ES2546888T3 - Plaguicidas mesoiónicos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula 2**Fórmula** en donde R2 es piridinilo, pirimidinilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo de C1-C4; siempre que el compuesto no sea**Fórmula**
Description
E13184419
08-09-2015
DESCRIPCIÓN
Plaguicidas mesoiónicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de piridinilo, útiles como compuestos intermedios en la sínteis de
5 ciertos compuestos de pirimidinio, que son adecuados para usos agronómicos, no agronómicos y para la salud de animales, para el control de plagas de invertebrados, tales como artrópodos, tanto en ambientes agronómicos como no agronómicos, y para el tratamiento de infecciones por parásitos en animales o infestaciones en el ambiente general.
Antecedentes de la invención
El control de plagas de invertebrados es muy importante para obtener cultivos altamente eficientes. Los daños
10 causados por plagas de invertebrados a cosechas agronómicas en crecimiento y almacenadas pueden causar una disminución significativa de la productividad y de ese modo ocasionar mayores costos para el consumidor. También es importante controlar las plagas de invertebrados en silvicultura, cultivos de invernaderos, plantas ornamentales, cultivos de viveros, productos alimentarios y de fibras almacenados, ganado, hogares, pastos, productos de madera y en la salud pública. Existe un gran número de productos que están comercialmente disponibles para estos fines, pero
15 persiste la necesidad de contar con nuevos compuestos que sean más eficaces, menos costosos, menos tóxicos, más seguros para el hábitat o que tengan distintos sitios de acción.
El control de parásitos en animales es esencial para la salud de estos, particularmente, en las áreas de producción de alimentos y animales de compañía. La resistencia cada vez mayor de los parásitos a varios parasiticidas comerciales actuales pone en peligro la eficacia de los métodos de tratamiento y el control de
20 parásitos. Por ello es imprescindible descubrir formas más eficaces para controlar parásitos en animales.
La patente de los Estados Unidos Nº 5.151.427 describe compuestos mesoiónicos de pirimidinio de la Fórmula i como antihelmínticos
en donde, entre otros, R1 y R2 son independientemente alquilo de C1–C6, R3 es un anillo heteroaromático de 6 miembros y
25 R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1–C4. La patente de los Estados Unidos Nº 5.089.501 y el documento WO 2009/699929 describen ciertos compuestos de pirimidilo útiles como pesticidas.
El documento WO 2007/131764 describe compuestos tiazolilo fenil-sustituidos útiles como inhibidores de integrina. 30 Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula 2:
E13184419
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en donde A es C(R3c)=C(R3d);
R3a, R3b y R3c son H;
R3d es CH3;
R2 es piridinilo, pirimidinilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo de C1–C4; R4y R5son H; y a es 1, siempre que el compuesto no sea
Estos compuestos son compuestos intermedios útiles en la síntesis de compuestos de Fórmula 1 ((incluyendo todos los estereoisómeros), sus N-óxidos y sales, que son útiles para controlar plagas de invertebrados
en donde
15 A, R3a, R3b, R3c, R3d, R2, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, y en donde X es O o S; Y es O o S;
R3d
el resto A C(R3c)=C(R3d) está orientado de modo que el átomo de carbono unido a esté conectado directamente al anillo de pirimidinio de Fórmula 1;
20 Z es un enlace directo, O, S(O)n, NR6, C(R7)2O, OC(R7)2, C(=X1), C(=X1)E, EC(=X1), C(=NOR8) o C(=NN(R6)2);
X1 es O, S o NR9;
E es O, S o NR9a;
R1 es H, halógeno, ciano, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, o C(=S)NH2, o alquilo de C1–C8, alquenilo de C2–C8, alquinilo de C2–C8, cicloalquilo de C3–C10, alquilcicloalquilo de C4–C10, cicloalquilalquilo de C4–C10, cicloalquilcicloalquilo de C6–C14, 25 alquilcicloalquilalquilo de C5–C10, o cicloalquenilo de C3–C6, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, CHO,
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=O)R10, C(=O)OR11, C(=O)NR12R13, C(=O)NR21NR22R23, OR11, S(O)nR10, SO2NR12R13, S(=O)(=NR21)R22, Si(R10)3 y Z1Qt, o un anillo de 3 a 10 miembros o un sistema de anillos de 7 a 11 miembros, conteniendo cada anillo o sistema de anillos miembros de anillos seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 O, hasta 2 S y hasta 4 N, en donde hasta 3 miembros de anillos de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=O) y C(=S) y los miembros de anillos de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S(=O)u(=NR24)z, estando cada anillo o sistema de anillos sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R14; siempre que cuando R1 sea halógeno, entonces Z sea un enlace directo, S(=O), S(=O)2, OC(R7)2, C(=X1), EC(=X1), C(=NOR8) o C(=NN(R6)2);
cada R6 es independientemente H; o alquilo de C1–C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3–C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5– C10, cicloalquenilo de C3–C6, alquilcarbonilo de C2–C6 o alcoxicarbonilo de C2–C6, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=O)R10, C(=O)OR11, C(=O)NR12R13, OR11, S(O)nR10, SO2NR12R13 y Si(R10)3; o
dos sustituyentes R6 se consideran junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos que forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene miembros de anillos seleccionados de átomos de carbono y hasta 2 heteroátomos seleccionados independientemente de un O, un S y hasta 2 N, en donde hasta 2 miembros de anillos de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=O) y C(=S) y el miembro de anillo de átomos de azufre se selecciona de S, S(O) o S(O)2, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano y alquilo de C1–C4;
cada R7 y R8 es independientemente H; o alquilo de C1–C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3–C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10, cicloalquenilo de C3–C6, alquilcarbonilo de C2–C6 o alcoxicarbonilo de C2–C6, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=O)R10, C(=O)OR11, C(=O)NR12R13, OR11, S(O)nR10, SO2NR12R13 y Si(R10)3;
siendo cada R9 independientemente alquilo de C1-C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3–C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5– C10, cicloalquenilo de C3–C6, alquilcarbonilo de C2–C6 o alcoxicarbonilo de C2–C6, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=O)R10, C(=O)OR11, C(=O)NR12R13, OR11, S(O)nR10, SO2NR12R13 y Si(R10)3;
cada R9a es independientemente H; o alquilo de C1–C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3– C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10, cicloalquenilo de C3–C6, alquilcarbonilo de C2–C6 o alcoxicarbonilo de C2–C6, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=O)R10, C(=O)OR11, C(=O)NR12R13, OR11, S(O)nR10, SO2NR12R13 y Si(R10)3;
cada R10 y R11 es independientemente alquilo de C1–C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3–C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10 o cicloalquenilo de C3–C6, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, alcoxi de C1–C4, haloalcoxi de C1–C4, alquiltio de C1–C4, alquilsulfinilo de C1–C4, alquilsulfonilo de C1–C4, haloalquiltio de C1–C4, haloalquilsulfinilo de C1–C4, haloalquilsulfonilo de C1–C4, alquilamino de C1–C4, dialquilamino de C2–C8, cicloalquilamino de C3–C6, alcoxialquilo de C2–C4, alquilcarbonilo de C2–C4, alcoxicarbonilo de C2–C6, alquilcarboniloxi de C2–C6, alquilcarboniltio de C2–C6, alquilaminocarbonilo de C2–C6, dialquilaminocarbonilo de C3–C8 y trialquilsililo de C3–C6; o fenilo
o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1–C6, haloalquilo de C1–C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3–C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10, cicloalquenilo de C3–C6, halógeno, ciano, nitro, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, alcoxi de C1–C4, haloalcoxi de C1–C4, alquiltio de C1–C4, alquilsulfinilo de C1–C4, alquilsulfonilo de C1–C4, haloalquiltio de C1–C4, haloalquilsulfinilo de C1–C4, haloalquilsulfonilo de C1–C4, alquilamino de C1–C4, dialquilamino de C2–C8, cicloalquilamino de C3–C6, alcoxialquilo de C2–C4, alquilcarbonilo de C2–C4, alcoxicarbonilo de C2– C6, alquilcarboniloxi de C2–C6, alquilcarboniltio de C2–C6, alquilaminocarbonilo de C2–C6, dialquilaminocarbonilo de C3–C8 y trialquilsililo de C3–C6;
cada R12 y R13 es independientemente alquilo de C1–C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3–C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10 o cicloalquenilo de C3–C6, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, alcoxi de C1–C4, haloalcoxi de C1–C4, alquiltio de C1–C4, alquilsulfinilo de C1–C4, alquilsulfonilo de C1–C4, haloalquiltio de C1–C4,
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haloalquilsulfinilo de C1–C4, haloalquilsulfonilo de C1–C4, alquilamino de C1–C4, dialquilamino de C2–C8, cicloalquilamino de C3–C6, alcoxialquilo de C2–C4, alquilcarbonilo de C2–C4, alcoxicarbonilo de C2–C6, alquilcarboniloxi de C2–C6, alquilcarboniltio de C2–C6, alquilaminocarbonilo de C2–C6, dialquilaminocarbonilo de C3–C8 y trialquilsililo de C3–C6; o fenilo
o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1–C6, haloalquilo de C1–C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3–C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10, cicloalquenilo de C3–C6, halógeno, ciano, nitro, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, alcoxi de C1–C4, haloalcoxi de C1–C4, alquiltio de C1–C4, alquilsulfinilo de C1–C4, alquilsulfonilo de C1–C4, haloalquiltio de C1–C4, haloalquilsulfinilo de C1–C4, haloalquilsulfonilo de C1–C4, alquilamino de C1–C4, dialquilamino de C2–C8, cicloalquilamino de C3–C6, alcoxialquilo de C2–C4, alquilcarbonilo de C2–C4, alcoxicarbonilo de C2– C6, alquilcarboniloxi de C2–C6, alquilcarboniltio de C2–C6, alquilaminocarbonilo de C2–C6, dialquilaminocarbonilo de C3–C8 y trialquilsililo de C3–C6; o
R12 y R13 se consideran junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos que forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene miembros de anillos seleccionados de átomos de carbono y hasta 2 heteroátomos seleccionados independientemente de un O, un S y hasta 2 N, en donde hasta 2 miembros de anillos de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=O) y C(=S) y el miembro de anillo de átomos de azufre se selecciona de S, S(O) o S(O)2, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano y alquilo de C1–C4;
cada R14 es independientemente halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, SF5, OCN, SCN, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2,
NR18R19
C(=S)NH2, SO2NH2, C(=O)R18, C(=O)OR18, NHR18, , C(=O)NR21R19, C(=O)NR21NR22R23, C(=S)NR21R19, SO2NR21R19, OC(=O)R21, OC(=O)OR18, OC(=O)NR21R19, N(R21)C(=O)R21, N(R21)C(=O)OR19, N(R21)C(=O)NR21R22, OSO2R18, OSO2NR21R22, NR21SO2R18, NR21SO2NR21R22, Si(R18R19R20), C(=NR21)R22, C(=NOR21)R22, C(=NNR21R22)R23, C(=NN(C(=O)R19)R21)R22, C(=NN(C(=O)OR19)R21)R22, ON=CR21R22, ONR21R22, S(=O)(=NR21)R22, SO2NR21C(=O)NR22R23, P(=X2)R18R19, OP(=X2)R18R19, OP(=X2)(OR18)R19, OP(=X2)(OR18)OR19, N=CR21R22, NR21N=CR22R23, NR21NR22R23, NR21C(=X2)NR22R23, NR21C(=NR21)NR22R23, NR21NR21C(=X2)NR22R23, NR21NR21SO2NR22R23, Z1Qt o Z1QiZ1Qt; o alquilo de C1–C8, alquenilo de C2–C8, alquinilo de C2–C8, cicloalquilo de C3– C10, alquilcicloalquilo de C4–C10, cicloalquilalquilo de C4–C10, cicloalquilcicloalquilo de C6–C14, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10, cicloalquenilo de C3–C8, alcoxi de C1–C8, cicloalcoxi de C3–C8, cicloalquilalcoxi de C4–C10, alqueniloxi de C2–C8, alquiniloxi de C2–C8, alquiltio de C1–C8, alquilsulfinilo de C1–C8, alquilsulfonilo de C1–C8, cicloalquiltio de C3–C8, cicloalquilsulfinilo de C3–C8, cicloalquilsulfonilo de C3–C8, cicloalquilalquiltio de C4–C10, cicloalquilalquilsulfinilo de C4– C10, cicloalquilalquilsulfonilo de C4–C10, alqueniltio de C2–C8, alquenilsulfinilo de C2–C8, alquenilsulfonilo de C2–C8, alquiniltio de C2–C8, alquinilsulfinilo de C2–C8 o alquinilsulfonilo de C2–C8, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de R17; o
dos sustituyentes R14 en átomos de anillos adyacentes se consideran junto con los átomos de anillos adyacentes que forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, conteniendo cada anillo miembros de anillos seleccionados de átomos de carbono y hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 O, hasta 2 S y hasta 3 N, en donde hasta 2 miembros de anillos de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=O) y C(=S) y los miembros de anillos de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S(=O)n, estando cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro, C(=O)OH, C(=O)NH2, SO2NH2, alquilo de C1–C4, haloalquilo de C1– C4, alquenilo de C2–C4, haloalquenilo de C2–C4, alquinilo de C2–C4, haloalquinilo de C2–C4, cicloalquilo de C3–C7, halocicloalquilo de C3–C7, alquilcicloalquilo de C4–C8, haloalquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, halocicloalquilalquilo de C4–C8, alcoxi de C1–C6, haloalcoxi de C1–C6, alcoxicarbonilo de C2–C6, haloalcoxicarbonilo de C2–C6, alquilcarbonilo de C2–C6 y haloalquilcarbonilo de C2–C6;
cada X2 es independientemente O o S;
cada Z1 es independientemente un enlace directo, O, S(O)n, NR6, C(R7)2, C(R7)=C(R7), CΞC, C(R7)2O, OC(R7)2, C(=X1), C(=X1)E, EC(=X1), C(=NOR8) o C(=NN(R6)2);
cada Qi es independientemente un anillo de 3 a 10 miembros o un sistema de anillos de 7 a 11 miembros, conteniendo cada anillo o sistema de anillos miembros de anillos seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 O, hasta 2 S y hasta 4 N, en donde hasta 3 miembros de anillos de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=O) y C(=S) y los miembros de anillos de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S(=O)u(=NR24)z, estando cada anillo o sistema de anillos sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=O)R10, C(=O)OR11, C(=O)NR12R13, OR11, S(O)nR10, SO2NR12R13, Si(R10)3 y R16;
cada Qt es independientemente un anillo de 3 a 10 miembros o un sistema de anillos de 7 a 11 miembros, conteniendo cada anillo o sistema de anillos miembros de anillos seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 O, hasta 2 S y hasta 4 N, en donde hasta 3 miembros de anillos de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=O) y C(=S) y los miembros de anillos de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S(=O)u(=NR24)z, estando cada anillo o sistema de anillos sustituido opcionalmente con
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hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=O)R10, C(=O)OR11, C(=O)NR12R13, C(=O)NR21NR22R23, OR11, S(O)nR10, SO2NR12R13, S(=O)(=NR21)R22, Si(R10)3 y R16;
cada R16 es independientemente alquilo de C1–C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3–C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10 o cicloalquenilo de C3–C6, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, alcoxi de C1–C4, haloalcoxi de C1–C4, alquiltio de C1–C4, alquilsulfinilo de C1–C4, alquilsulfonilo de C1–C4, haloalquiltio de C1–C4, haloalquilsulfinilo de C1–C4, haloalquilsulfonilo de C1–C4, alquilamino de C1–C4, dialquilamino de C2–C8, cicloalquilamino de C3–C6, alcoxialquilo de C2–C4, alquilcarbonilo de C2–C4, alcoxicarbonilo de C2–C6, alquilcarboniloxi de C2–C6, alquilcarboniltio de C2–C6, alquilaminocarbonilo de C2–C6, dialquilaminocarbonilo de C3–C8 y trialquilsililo de C3–C6; o fenilo
o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1–C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3–C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10, cicloalquenilo de C3–C6, halógeno, ciano, nitro, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, alcoxi de C1– C4, haloalcoxi de C1–C4, alquiltio de C1–C4, alquilsulfinilo de C1–C4, alquilsulfonilo de C1–C4, haloalquiltio de C1–C4, haloalquilsulfinilo de C1–C4, haloalquilsulfonilo de C1–C4, alquilamino de C1–C4, dialquilamino de C2–C8, cicloalquilamino de C3–C6, alcoxialquilo de C2–C4, alquilcarbonilo de C2–C4, alcoxicarbonilo de C2–C6, alquilcarboniloxi de C2–C6, alquilcarboniltio de C2–C6, alquilaminocarbonilo de C2–C6, dialquilaminocarbonilo de C3–C8 y trialquilsililo de C3–C6;
cada R17 es independientemente halógeno, ciano, nitro, OH, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=O)R10, C(=O)OR11, C(=O)NR12R13, OR11, S(O)nR10, SO2NR12R13, Si(R10)3 o Z1Qt;
cada R18, R19 y R20 es independientemente Qt; o alquilo de C1–C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3–C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10 o cicloalquenilo de C3–C6, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de R17;
cada R21 es independientemente Qt o H; o alquilo de C1–C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3–C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10 o cicloalquenilo de C3–C6, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de R17;
cada R22 y R23 es independientemente Qt o H; o alquilo de C1–C6, alquenilo de C2–C6, alquinilo de C2–C6, cicloalquilo de C3–C8, alquilcicloalquilo de C4–C8, cicloalquilalquilo de C4–C8, cicloalquilcicloalquilo de C6–C10, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10 o cicloalquenilo de C3–C6, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de R17; o
R22 y R23 se consideran junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos que forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene miembros de anillos seleccionados de átomos de carbono y hasta 2 heteroátomos seleccionados independientemente de un O, un S y hasta 2 N, en donde hasta 2 miembros de anillos de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=O) y C(=S) y el miembro de anillo de átomos de azufre se selecciona de S, S(O) o S(O)2, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano y alquilo de C1–C4;
R24
cada es independientemente H, ciano, OCN, SCN, CHO, C(=O)OH, C(=O)NH2, C(=S)NH2, SO2NH2, C(=O)R18, C(=O)OR18, NHR18, NR18R19, C(=O)NR21R19, C(=S)NR21R19, SO2NR21R19, OC(=O)R21, OC(=O)OR18, OC(=O)NR21R19, N(R21)C(=O)R21, N(R21)C(=O)OR19, N(R21)C(=O)NR21R22, OSO2R18, OSO2NR21R22, NR21SO2R18, NR21SO2NR21R22, Si(R18R19R20) o Z1Qt; o alquilo de C1–C8, alquenilo de C2–C8, alquinilo de C2–C8, cicloalquilo de C3–C10, alquilcicloalquilo de C4–C10, cicloalquilalquilo de C4–C10, cicloalquilcicloalquilo de C6–C14, alquilcicloalquilalquilo de C5–C10, cicloalquenilo de C3–C8, alcoxi de C1–C8, cicloalcoxi de C3–C8, cicloalquilalcoxi de C4–C10, alqueniloxi de C2–C8, alquiniloxi de C2–C8, alquiltio de C1–C8, alquilsulfinilo de C1–C8, alquilsulfonilo de C1–C8, cicloalquiltio de C3–C8, cicloalquilsulfinilo de C3–C8, cicloalquilsulfonilo de C3–C8, cicloalquilalquiltio de C4– C10, cicloalquilalquilsulfinilo de C4–C10, cicloalquilalquilsulfonilo de C4–C10, alqueniltio de C2–C8, alquenilsulfinilo de C2–C8, alquenilsulfonilo de C2–C8, alquiniltio de C2–C8, alquinilsulfinilo de C2–C8 o alquinilsulfonilo de C2–C8, estando cada uno de ellos no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de R17;
cada n es independientemente 0, 1 o 2; y
u y z en cada caso de S(=O)u(=NR24)z son independientemente 0, 1 o 2, siempre que la suma de u y z en cada caso de S(=O)u(=NR24)z sea 0, 1 o 2;
Detalles de la invención
Como se usa en la presente memoria, los términos “comprende”, “que comprende”, “incluye”, “que incluye”, “tiene”, “que tiene”, “contiene”, “que contiene”, “caracterizado por” o cualquier otra de sus variaciones, pretenden cubrir una
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inclusión no exclusiva, sometida a cualquier limitación explícitamente indicada. Por ejemplo, una composición, una mezcla, un proceso o un método que comprenda una lista de elementos está limitada necesariamente solo a esos elementos, sino que puede incluir otros que no estén expresamente enumerados o sean inherentes a dicha composición, mezcla, proceso o método.
La frase de transición “que consiste en” excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado. En las reivindicaciones, dicha frase limitará la reivindicación a la inclusión de materiales diferentes a los citados excepto r las impurezas usualmente asociadas a ellos. Cuando la frase “que consiste en” aparece en una cláusula del cuerpo de una reivindicación, en lugar de inmediatamente después del preámbulo, dicha frase limita solamente el elemento que se expone en esa cláusula; otros elementos no están excluidos de la reivindicación como un todo.
La frase de transición “que consiste esencialmente en” se usa para definir una composición o método que incluye materiales, etapas, características, componentes o elementos, además de los descritos literalmente, siempre y cuando estos materiales, etapas, características, componentes o elementos adicionales no afecten materialmente a la(s) característica(s) básica(s) y nueva(s) de la invención reivindicada. El término “que consiste esencialmente en” ocupa un punto medio entre “que comprende” y “que consiste en”.
Cuando los solicitantes han definido una invención o una de sus porciones con un término abierto, tal como “que comprende”, se debe entender fácilmente que (a menos que se indique de cualquier otra forma) la descripción debe interpretarse como que también describe una invención por medio del uso de los términos “que consiste esencialmente en” o “que consiste en”.
Además, a menos que se especifique expresamente lo contrario, “o” se refiere a un "o" incluyente y no excluyente. Por ejemplo, una condición A o B se cumple por uno cualquiera de lo siguiente: A es verdadero (o está presente) y B es falso (o no está presente), A es falso (o no está presente) y B es verdadero (o está presente), y tanto A como B son verdaderos (o están presentes).
Además, los artículos indefinidos “un(a)” y “unos(as)” que preceden a un elemento o componente de la invención se pretende que no sean restrictivos con respecto al número de casos (es decir, apariciones) del elemento o componente. Por consiguiente, “un(a)” o “unos(as)” deben interpretarse que incluyen uno o al menos uno, y la forma singular de la palabra del elemento o componente incluye, además, el plural, a menos que el número obviamente indique que es singular.
Como se usa en la presente descripción, el término “plaga de invertebrados” incluye artrópodos, gastrópodos y nemátodos de importancia económica como plagas. El término “artrópodo” incluye insectos, ácaros, arañas, escorpiones, centípedos, milípedos, cochinillas y sínfilos. El término “gastrópodo” incluye caracoles, babosas y otros estilomatóforos. El término “nemátodo” se refiere a un organismo vivo del Philum Nematoda. El término “helmintos” incluye lombrices intestinales, gusanos del corazón, nemátodos fitófagos (Nematoda), tremátodos (Tematoda), acantocéfalos y tenias (Cestoda).
En el contexto de esta descripción “control de plagas de invertebrados” significa la inhibición del desarrollo de plagas de invertebrados (que incluye mortalidad, reducción de la alimentación y/o alteración del apareamiento), y se definen análogamente expresiones relacionadas.
El término “agronómico” se refiere a la producción de cultivos en campo, tales como para alimentos y fibras, e incluye el cultivo de maíz, soja y otras legumbres, arroz, cereales (por ejemplo, trigo, avena, cebada, centeno, arroz y maíz), verduras de hojas (por ejemplo, lechuga, repollo y otros cultivos de coles), vegetales de aspecto de frutos (por ejemplo, tomates, pimientos, berenjenas, crucíferas y cucurbitáceas), patatas, batatas, uvas, algodón, frutos de árboles (por ejemplo, frutas de pepita, de hueso y cítricos), frutos pequeños (bayas, cerezas) y otros cultivos especializados (por ejemplo, colza, girasol y olivos).
El término “no agronómico” se refiere a otros cultivos distintos de los cultivos en campo, tales como cultivos hortícolas (por ejemplo, plantas de invernadero, de viveros u ornamentales no cultivadas en un campo), estructuras residenciales, agrícolas, comerciales e industriales, pastos (por ejemplo, granja de pastos, pastizales, campos de golf, prados, campos de deportes, etc.), productos de madera, aplicaciones en productos almacenados, agrosilvicultura y gestión de vegetación, salud pública (es decir, de los seres humanos) y salud animal (por ejemplo, animales domésticos, tales como mascotas, ganado y aves de corral, animales no domésticos, tales como animales de caza).
Las aplicaciones no agronómicas incluyen proteger a un animal contra una plaga de invertebrados parásítos administrando una cantidad eficaz como parasiticida (es decir, biológicamente eficaz) de un compuesto de la invención, típicamente, en forma de una composición formulada para uso veterinario, al animal que se ha de proteger. Cuando se hace referencia en la descripción y reivindicaciones de la presente memoria, los términos “parasiticida” y “eficaz como parasiticida” se refieren a los efectos que pueden observarse en una plaga de invertebrados parásitos para proporcionar a un animal protección frente a la plaga. Los efectos parasiticidas se refieren, típicamente, a la disminución de la aparición o actividad de la plaga de invertebrados parásitos objetivo. Dichos efectos sobre la plaga incluyen necrosis, muerte, crecimiento retardado, movilidad disminuida o capacidad reducida para permanecer sobre o en el animal hospedante, alimentación reducida e inhibición de la reproducción. Estos efectos sobre las plagas de
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invertebrados parásitos permiten controlar (que incluye prevenir, reducir o eliminar) la infección o infestación parasitaria del animal.
En las menciones anteriores, el término “alquilo”, usado solo o en palabras compuestas tales como “haloalquilo” incluye alquilo de cadena lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o los distintos isómeros de butilo, pentilo
o hexilo. “Alquenilo” incluye alquenos de cadena lineal o ramificada, tales como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y los distintos isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo. “Alquenilo” incluye, además, polienos, tales como 1,2-propadienilo y 2,4-hexadienilo. “Alquinilo” incluye alquinos de cadena lineal o ramificada, tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y los distintos isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo. “Alquinilo” puede incluir, además, restos que comprenden múltiples enlaces triples, tales como 2,5-hexadiinilo.
“Cicloalquilo” incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término “cicloalquilalquilo” designa una sustitución de cicloalquilo en un resto alquilo. Los ejemplos de “cicloalquilalquilo” incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo y otros restos de cicloalquilo unidos a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada. “Cicloalquenilo” incluye grupos tales como ciclopentenilo y ciclohexenilo además de grupos con más de un enlace doble tal como 1,3-y 1,4-ciclohexadienilo. El término “cicloalcoxi” designa cicloalquilo unido a través de un átomo de oxígeno y enlazado a su través, tales como ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. “Alquilcicloalquilalquilo” designa un grupo alquilo sustituido con alquilcicloalquilo. Los ejemplos de “alquilcicloalquilalquilo” incluyen 1-, 2-, 3-o 4-metil-o -etil-ciclohexilmetilo. El término “cicloalquilcicloalquilo” designa una sustitución de cicloalquilo en otro anillo de cicloalquilo, en donde cada anillo de cicloalquilo tiene independientemente de 3 a 7 miembros de anillos de átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilcicloalquilo incluyen ciclopropilciclopropilo (tal como 1,1'biciclopropil-1-ilo, 1,1'-biciclopropil-2-ilo), ciclohexilciclopentilo (tal como 4-ciclopentilciclohexilo) y ciclohexilciclohexilo (tal como 1,1'-biciclohexil-1-ilo), y los distintos isómeros cis-y trans-cicloalquilcicloalquilo (tales como (1R,2S)-1,1'-biciclopropil-2-ilo y (1R,2R)-1,1'-biciclopropil-2-ilo). “Cicloalquilamino” designa un radical NH sustituido con cicloalquilo. Los ejemplos de “cicloalquilamino” incluyen ciclopropilamino y ciclohexilamino. El término “cicloalquilaminoalquilo” designa una sustitución de cicloalquilamino en un grupo alquilo. Los ejemplos de “cicloalquilaminoalquilo” incluyen ciclopropilaminometilo, ciclopentilaminoetilo y otros restos de cicloalquilamino unidos a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada.
El término “halógeno”, ya sea solo o en palabras compuestas, tales como “haloalquilo”, o cuando se usa en descripciones tales como “alquilo sustituido con halógeno” incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como “haloalquilo” o cuando se usa en descripciones tales como “alquilo sustituido con halógeno”, dicho alquilo puede estar parcial o totalmente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de “haloalquilo” o “alquilo sustituido con halógeno” incluyen CF3, CH2Cl, CH2CF3 y CCl2CF3. Los términos “haloalquenilo”, “haloalquinilo”, “haloalcoxi”, “haloalquiltio”, “haloalquilamino”, “haloalquilsulfinilo”, “haloalquilsulfonilo”, “halocicloalquilo” y similares se definen de forma análoga al término “haloalquilo”. Los ejemplos de “haloalquenilo” incluyen (Cl)2C=CHCH2 y CF3CH2CH=CHCH2. Los ejemplos de “haloalquinilo” incluyen HC≡CCHCl, CF3C≡C, CCl3C≡C y FCH2C≡CCH2. Los ejemplos de “haloalcoxi” incluyen CF3O, CCl3CH2O, HCF2CH2CH2O y CF3CH2O. Los ejemplos de “haloalquiltio” incluyen CCl3S, CF3S, CCl3CH2S y ClCH2CH2CH2S. Los ejemplos de “haloalquilamino” incluyen CF3(CH3)CHNH, (CF3)2CHNH y CH2ClCH2NH. Los ejemplos de “haloalquilsulfinilo” incluyen CF3S(=O), CCl3S(=O), CF3CH2S(=O) y CF3CF2S(=O). Los ejemplos de “haloalquilsulfonilo” incluyen CF3S(=O)2, CCl3S(=O)2, CF3CH2S(=O)2 y CF3CF2S(=O)2. Los ejemplos de “halocicloalquilo” incluyen 2-clorociclopropilo, 2-fluorociclobutilo, 3-bromociclopentilo y 4clorociclohexilo. El término “halodialquilo”, solo o en palabras compuestas, tales como “halodialquilamino” significa que al menos uno de los dos grupos alquilo está sustituido con al menos un átomo de halógeno e independientemente cada grupo alquilo halogenado puede estar parcial o totalmente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser los mismos
o diferentes. Los ejemplos de “halodialquilamino” incluyen (BrCH2CH2)2N y BrCH2CH2(ClCH2CH2)N.
El término “alcoxi” incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y los distintos isómeros de butoxi, pentoxi y hexiloxi. “Alcoxialquilo” designa una sustitución alcoxi en alquilo. Los ejemplos de “alcoxialquilo” incluyen CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH2CH3 y CH2CH2OCH2CH3. “Alqueniloxi” incluye alquenilo de cadena lineal o ramificada unido a de un átomo de oxígeno y enlazado a su través. Los ejemplos de “alqueniloxi” incluyen H2C=CHCH2O, (CH3)2C=CHCH2O, (CH3)CH=CHCH2O, (CH3)CH=C(CH3)CH2O y CH2=CHCH2CH2O. “Alquiniloxi” incluye restos de alquiniloxi de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de “alquiniloxi” incluyen HC≡CCH2O, CH3C≡CCH2O y CH3C≡CCH2CH2O.
El término “alquiltio” incluye restos de alquiltio de cadena lineal o ramificada, tales como metiltio, etiltio y los distintos isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. “Alquilsulfinilo” incluye ambos enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo. Los ejemplos de “alquilsulfinilo” incluyen CH3S(=O), CH3CH2S(=O), CH3CH2CH2S(=O), (CH3)2CHS(=O) y los distintos isómeros de butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo. Los ejemplos de “alquilsulfonilo” incluyen CH3S(=O)2, CH3CH2S(=O)2, CH3CH2CH2S(=O)2, (CH3)2CHS(=O)2, y los distintos isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo. Las abreviaturas químicas S(O) y S(=O), tal como se usan en la presente memoria, representan un resto sulfinilo. Las abreviaturas químicas SO2, S(O)2 y S(=O)2, tal como se usan en la presente memoria, representan un resto sulfonilo.
“Alquilamino” designa un radical NH sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de “alquilamino” incluyen NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, y NHCH2CH(CH3)2. “Dialquilamino” designa un radical N sustituido independientemente con dos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de
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“dialquilamino” incluyen N(CH3)2, N(CH3CH2CH2)2 y N(CH3)CH2CH3. “Halodialquilamino” designa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada y un resto haloalquilo de cadena lineal o ramificada unido a un radical N o dos restos de haloalquilo de cadena lineal o ramificada independientes unidos a un radical N, en donde “haloalquilo” es tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de “halodialquilamino” incluyen N(CH2CH3)(CH2CH2Cl) y N(CF2CF3)2.
“Alquilcarbonilo” designa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada unido a un resto C(O). Las abreviaturas químicas C(O) y C(=O), como se usan en la presente memoria, representan un resto carbonilo. Los ejemplos de “alquilcarbonilo” incluyen C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 y C(O)CH(CH3)2. Los ejemplos de “haloalquilcarbonilo” incluyen C(O)CF3, C(O)CCl3, C(O)CH2CF3 y C(O)CF2CF3.
“Alcoxicarbonilo” designa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada unido a un resto CO2. Las abreviaturas químicas CO2, C(O)O y C(=O)O, tal como se usan en la presente memoria, representan un resto oxicarbonilo. Los ejemplos de “alcoxicarbonilo” incluyen C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, C(O)OCH2CH2CH3 y C(O)OCH(CH3)2.
“Alquilaminocarbonilo” designa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada unido a un resto C(O)NH. Las abreviaturas químicas C(O)NH, y C(O)N, tal como se usan en la presente memoria, representan un resto amida (es decir, un grupo aminocarbonilo). Los ejemplos de “alquilaminocarbonilo” incluyen C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH2CH3 y C(O)NHCH(CH3)2. “Dialquilaminocarbonilo” designa dos restos de alquilo de cadena lineal o ramificada independientes unidos a un resto C(O)N. Los ejemplos de “dialquilaminocarbonilo” incluyen C(O)N(CH3)2 y C(O)N(CH3)(CH2CH3).
“Trialquilsililo” incluye 3 radicales alquilo de cadena lineal y/o ramificada unidos a un átomo de silicio y enlazados a su través, tal como trimetilsililo, trietilsililo y terc-butildimetilsililo.
“CHO” significa formilo, “OCN” significa -O-C≡N y “SCN” significa -S-C=N.
Cuando A es C(R3c)=C(R3d), y el resto C(R3c)=C(R3d) está orientado de modo que el átomo de carbono unido a R3d esté conectado directamente al anillo de pirimidinio de Fórmula 1, tal como se muestra a continuación.
El número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica con la frase de “Ci–Cj”, en donde i y j son números de 1 al 14. Por ejemplo, alquilo de C1–C4 designa metilo a butilo; alcoxialquilo de C2 designa CH2OCH3; alcoxialquilo de C3 designa, por ejemplo, CH3CH(OCH3), CH2CH2OCH3 o CH2OCH2CH3; y alcoxialquilo de C4 designa los diversos isómeros de un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi que contiene un total de cuatro átomos de carbono, incluyendo los ejemplos CH2OCH2CH2CH3 y CH2CH2OCH2CH3.
Cuando un grupo contiene un sustituyente que puede ser hidrógeno, por ejemplo, R3a, entonces cuando este sustituyente considerado como hidrógeno, se reconoce que este grupo equivale a un grupo no sustituido. Cuando un grupo variable se muestra unido opcionalmente a una posición, por ejemplo (Rv)r en U-36 de la Presentación 1, en donde r puede ser 0, entonces el hidrógeno puede estar en la posición aun cuando no se mencione en la definición del grupo variable. Cuando se dice que una o más posiciones en un grupo “no están sustituidas” o son “no sustituidas”, entonces los átomos de hidrógeno están unidos ocupando cualquier valencia libre.
A menos que se indique de cualquier otra forma, un “anillo” o “sistema de anillos” como un componente de Fórmula 1 es carbocíclico o heterocíclico. El término “sistema de anillos” designa dos o más anillo conectados. El término “sistema de anillos bicíclico” designa un sistema de anillos que consiste en dos anillos que comparten dos o más átomos comunes.
Un anillo o un sistema de anillos bicíclico pueden ser parte de un sistema de anillos extendido que contiene más de dos anillos, en donde los sustituyentes del anillo o sistema de anillos bicíclico se consideran que juntos forman los anillos adicionales que pueden estar en relaciones bicíclicas con otros anillos en el sistema de anillos extendido.
El término “miembro de anillo” se refiere a un átomo (por ejemplo, C, O, N o S) u otro resto (por ejemplo, C(=O), C(=S) o S(=O)u(=NR24)z) que forma la cadena principal de un anillo o sistema de anillos. El término “aromático” indica que cada uno átomos del anillo está esencialmente en el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular al plano del anillo y que (4n + 2)n
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electrones, en donde n es un entero positivo, se asocian con el anillo o sistema de anillos para cumplir con la regla de Hückel.
“Parcialmente saturado” y “parcialmente no saturado” con referencia a un anillo o sistema de anillos significa que el anillo o sistema de anillos contiene al menos un doble enlace, pero el anillo o sistema de anillos no es aromático. Un sistema de anillos es aromático si al menos uno de los anillos que lo componen es aromático.
El término “anillo carbocíclico” designa un anillo, en donde los átomos que forman la cadena principal del anillo se seleccionan solo de carbono. A menos que se indique de cualquier otra forma, un anillo carbocíclico puede ser un anillo saturado, parcialmente no saturado o totalmente no saturado. Cuando un anillo carbocíclico totalmente no saturado cumple la regla de Hückel, entonces ese anillo se denomina, además, “anillo aromático”. “Anillo carbocíclico saturado” se refiere a un anillo que tiene una cadena principal que consiste en átomos de carbono unidos entre sí por enlaces sencillos; a menos que se especifique de cualquier otra forma, las valencias de carbono restantes están ocupadas por átomos de hidrógeno.
Los términos “anillo heterocíclico” o “heterociclo” designan un anillo, en donde al menos uno de los átomos que forman la cadena principal del anillo es distinto de carbono. A menos que se indique de cualquier otra forma, un anillo heterocíclico puede ser un anillo saturado, parcialmente no saturado o totalmente no saturado. “Anillo heterocíclico saturado” se refiere a un anillo heterocíclico que contiene solamente enlaces sencillos entre los miembros del anillo. “Anillo heterocíclico parcialmente saturado” se refiere a un anillo heterocíclico que contiene al menos un doble enlace, pero que no es aromático. El término “anillo heteroaromático” designa un anillo aromático totalmente no saturado en el cual al menos un átomo que forma la cadena principal del anillo no es carbono. Típicamente, un anillo heteroaromático contiene no más de 4 4 nitrógenos, no más de 1 oxígeno y no más de 1 azufre. A menos que se indique de cualquier otra forma, los anillos heteroaromáticos pueden estar unidos a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible por sustitución de un hidrógeno en dicho carbono o nitrógeno. El término “sistema de anillos bicíclico heteroaromático” designa un sistema de anillos que consiste en dos anillos fusionados, en donde al menos uno de los dos anillos es un anillo heteroaromático tal como se definió anteriormente.
Cuando un radical (por ejemplo, un anillo de 3 a 10 miembros en la definición de R1) está sustituido opcionalmente con los sustituyentes enumerados con el número de sustituyentes indicado (por ejemplo, “hasta 5”), entonces el radical puede estar no sustituido o sustituido con un número de sustituyentes que llegan hasta el número más alto indicado (por ejemplo, “5”), y los sustituyentes unidos se seleccionan independientemente de los sustituyentes enumerados.
Cuando un sustituyente (por ejemplo, R1) es un anillo o sistema de anillos, puede estar unido al resto de la Fórmula 1 a través de cualquier miembro del anillo disponible, a menos que se describa de cualquier otra forma.
Como se mencionó anteriormente, R1 es, entre otros, un anillo de 3 a 10 miembros o un sistema de anillos de 7 a 11 miembros, conteniendo cada anillo o sistema de anillos miembros de anillos seleccionados de átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de hasta 2 O, hasta 2 S y hasta 4 N, en donde hasta 3 miembros de anillos de átomos de carbono se seleccionan independientemente de C(=O) y C(=S) y los miembros de anillos de átomos de azufre se seleccionan independientemente de S(=O)u(=NR24)z, estando cada anillo o sistema de anillos sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R14. En esta definición, los miembros de anillos seleccionados de hasta 2 O, hasta 2 S y hasta 4 N son opcionales, porque el número de miembros heteroátomos del anillo puede ser cero. Cuando en el anillo no están presentes miembros heteroátomos, el anillo o sistema de anillos es carbocíclico. Si en el anillo está presente al menos un miembro heteroátomo, el anillo o sistema de anillos es heterocíclico. La definición de S(=O)u(=NR24)z permite hasta 2 miembros de azufre en el anillo que pueden ser restos de azufre oxidado (por ejemplo, S(=O) o S(=O)2) o átomos de azufre sin oxidar (es decir, cuando u y z son ambos cero). Los miembros de anillos de átomos de nitrógeno pueden estar oxidados como N-óxidos, porque los compuestos relacionados con la Fórmula 1 también incluyen derivados de Nóxido. Los miembros del anillo de hasta 3 átomos de carbono seleccionados de C(=O) y C(=S) están además de hasta los 4 heteroátomos seleccionados de hasta 2 O, hasta 2 S y hasta 4 N. Dado que los sustituyentes R14 son opcionales, puede estar presentes de 0 a 5 sustituyentes, limitados solamente por el número de puntos de unión disponibles.
El término “no sustituido” en relación con un grupo, tal como un anillo o sistema de anillos, significa que el grupo no tiene sustituyentes distintos de sus una o más uniones al resto de la Fórmula 1. El término “sustituido opcionalmente” significa que el número de sustituyentes puede ser cero. A menos que se indique de cualquier otra forma, los grupos sustituidos opcionalmente pueden estar sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como se puedan adaptar mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno con un sustituyente no hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Usualmente, el número de sustituyentes opcionales (cuando están presentes) varía de 1 a 3.
El número de sustituyentes opcionales puede estar restringido por una limitación expresa. Por ejemplo, la frase “sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R15” significa que pueden estar presentes 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (si lo permite el número de puntos de conexión potenciales). Cuando un intervalo especificado para el número de sustituyentes excede del número de posiciones disponibles para los sustituyentes en un anillo, el extremo mayor real del intervalo se reconoce como el número de posiciones disponibles.
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Cuando el número de sustituyentes opcionales no está restringido por una limitación expresa (por ejemplo, las frases “sustituido opcionalmente con halógeno” o “no sustituido o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de”), se entiende que significa que el número de sustituyentes opcionales puede variar de 0 hasta el número de posiciones disponibles. Una experto en la técnica apreciará que mientras algunos sustituyentes, tales como halógeno, pueden estar presentes en cada posición disponible (por ejemplo, el sustituyente C2F5 es un grupo alquilo de C2 sustituido con el número máximo de 5 átomos de flúor), los factores prácticos tales como el coste y la accesibilidad de síntesis pueden limitar el número de posibilidades de otros sustituyentes. Estas limitaciones son parte del conocimiento de síntesis general accesible a los expertos en la técnica. Destacan las Realizaciones en donde en ausencia de una limitación expresa del número de sustituyentes opcionales, el número de sustituyentes opcionales es hasta 3 (es decir, 0, 1, 2 o 3) si tienen cabida en función del número de posiciones disponibles.
R2 pueden ser opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de un grupo de sustituyentes tal como se definió en el apartado Sumario de la invención. Ejemplos de grupos R2 son los anillos U-12 a U-14, U22 a U-24, U-49 a U-51 y U-54 a U-56 ilustrados en la Presentación 1, en donde Rv es cualquier sustituyente tal como se definió en el apartado Sumario de la invención para R2 y r es un número entero de 0 a 3, limitado por el número de posiciones disponibles en cada grupo U.
Presentación 1
Aunque los grupos Rv se muestran en las estructuras de la Presentación 1, debe mencionarse que no es necesario que estén presentes dado que son sustituyentes opcionales. Se destaca que cuando el punto de unión entre (Rv)r y el grupo U se ilustra no unido a una posición concreta, (Rv)r puede estar unido a cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno disponible del grupo U.
En la técnica se conoce una gran variedad de métodos de síntesis para facilitar la preparación de anillos y sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos; para un análisis detallado, véase la serie de ocho volúmenes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees editores en jefe, Pergamon Press, Oxford, 1984 y la serie de doce volúmenes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C.
W. Rees and E. F. V. Scriven, editores en jefe, Pergamon Press, Oxford, 1996,
Los compuestos de Fórmula 1 son sales internas mesoiónicas. Las “sales internas”, también conocidas en la técnica como “iones híbridos”, son moléculas eléctricamente neutras pero que portan cargas formales positivas y negativas en átomos diferentes en cada estructura de enlace de valencia de acuerdo con la teoría del enlace de valencia. Además, la estructura molecular de los compuestos de Fórmula 1 puede ser representada por las seis estructuras de enlace de valencia mostradas a continuación, estando colocadas cada de las cargas formales positivas y negativas sobre diferentes átomos. Debido a esta resonancia, los compuestos de Fórmula 1 también se describen como “mesoiónicos”. Aunque en aras de simplicidad, la estructura molecular de Fórmula 1 se representa en la presente memoria como una
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estructura de enlace de valencia sencilla, entendiéndose que esta estructura de enlace de valencia particular es representativa de las seis estructuras de enlace de valencia relevantes para la unión en las moléculas de los compuestos de Fórmula 1. Por lo tanto, la referencia a la Fórmula 1 en la presente descripción se refiere a las seis estructuras de enlaces de valencias aplicables y otras estructuras (por ejemplo, teoría de orbitales moleculares) a menos que se especifique de cualquier otra forma.
Las Realizaciones de la presente invención, tal como se describen en el apartado Sumario de la invención, incluyen las que se describen a continuación. En las siguientes Realizaciones de la Fórmula 2, la referencia a “un compuesto de Fórmula 2” incluye las definiciones de los sustituyentes que se especifican en el apartado Sumario
10 de la invención, salvo otras definiciones en las Realizaciones.
En las siguientes Realizaciones la mención de la palabra “independientemente” antes de más de una variable definida significa que la definición puede aplicarse a cada variable independientemente de las otras variables. Realización 1. Un compuesto de la Fórmula 2 en donde R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo de C1-C4.
15 Realización 2. Un compuesto de la Realización 1, en donde R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno. Realización 3. Un compuesto de la Realización 2 en donde R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con Cl. Realización 4. Un compuesto de la Realización 3 en donde R2 es 6-cloro-3-piridinilo. Realización 5. Un compuesto de Fórmula 2 en donde R2 es tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno o alquilo de C1-C4.
20 Realización 6. Un compuesto de la Realizacón 5, en el que R2 es tiazolilo opcionalmente sustituido con halógeno. Realización 7. Un compuesto de la Realización 6, en el que R2 es tiazolilo opcionalmente sustituido con Cl. Realización 8. Un compuesto de la Realizacón 7, en el que R2 es 2-cloro-5-tiazolilo. Realización 9. Un compuesto de Fórmula 2, en el que R2 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de
C1-C4. 25 Realización 10. Un compuesto de Fórmula 2 en el que R2 es 6-cloro-3-piridinilo o 2-cloro-5-tiazolilo.
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Se pueden usar uno o más de los siguientes métodos y variaciones como los descritos en los Esquemas 1–5 para preparar compuestos de Fórmula 1 a partir de compuestos de Fórmula 2. El Esquema 13 describe un método para la preparación de compuestos de Fórmula 2. Las definiciones de R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, X, Y, Z y A en los compuestos de las Fórmulas 1-3 y 12 siguientes, son como se definieron anteriormente en el apartado Sumario de la invención, a menos que se indique de cualquier otra forma. Las Fórmulas 1a–1e son varios subconjuntos de Fórmula 1, y todos los sustituyentes para las Fórmulas 1a–1e son como se definieron anteriormente para la Fórmula 1, a menos que se indique de cualquier otra forma. La temperatura ambiente se define aproximadamente 20–25ºC.
Los compuestos de Fórmula 1a (es decir, la Fórmula 1, en donde X e Y son O) se pueden preparar por condensación de compuestos adecuadamente sustituidos de Fórmula 2 con ácidos malónicos opcionalmente sustituidos (3a) en presencia de agentes de condensación como se muestra en el Esquema 1. Los agentes de condensación pueden ser carbodiimidas, tales como diciclohexil-carbodiimida (véase, por ejemplo, Koch, A. et al., Tetrahedron 2004, 60, 10011-10018) u otros agentes bien conocidos en la técnica para formar enlaces amida con o sin agentes de activación, tales N-hidroxibenzotriazol como se describe en Science of Syntheses 2005, 21, 17–25 y Tetrahedron 2005, 61, 10827–10852. Esta reacción se lleva a cabo, típicamente en un disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano, a temperaturas de aproximadamente 0 a aproximadamente 80ºC durante un período de 10 minutos a varios días.
Los compuestos de la Fórmula 1a se pueden preparar también por condensación de los compuestos de Fórmula 2 con ésteres de ácido malónico (3b), en donde R es un grupo alquilo de C1–C5 como se muestra en el Esquema 2. Estas reacciones pueden realizarse sin disolventes o en presencia de disolventes inertes, como se describe en Bulletin of the Chemical Society of Japan 1999, 72(3), 503–509. Los disolventes inertes incluyen, aunque sin limitación, hidrocarburos de alto punto de ebullición, tales como mesitileno, tetralina o cimeno, o éteres de alto punto de ebullición, tal como difenil-éter. Las temperaturas típicas varían de 50 a 250ºC. Se recomiendan temperaturas de 150 a 200ºC, las cuales proporcionan típicamente tiempos de reacción cortos y altos rendimientos. Estas reacciones también se pueden realizar en reactores de microondas dentro de los mismos intervalos de temperatura. Los tiempos de reacción típicos varían de 5 minutos a varias horas.
Los compuestos de Fórmula 3a se pueden preparar por una variedad de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo por hidrólisis básica de los compuestos de la Fórmula 3b.
Los compuestos de la Fórmula 3b, en donde Z es un enlace directo y R1 es un anillo o sistema de anillos aromático (incluyendo heteroaromático) opcionalmente sustituido se pueden preparar por arilación de ésteres de malonato (usando compuestos de fórmula R1X1, en donde X1 es Cl, Br o I, ejemplos de los cuales se encuentran en las Tablas I-24a-24c) catalizada por paladio (J. Org. Chem 2002, 67, 541-555) o cobre (Org. Lett. 2002, 4, 269–272 y Org. Lett.
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2005, 7, 4693–4695). Alternativamente, los compuestos de Fórmula 3b se pueden preparar por el método mostrado en el Esquema 2a (véase, por ejemplo, J. Med. Chem 1982, 25(6), 745–747).
Los ésteres de Fórmula 4 se pueden preparar a partir de los ácidos correspondientes por métodos conocidos en 5 la técnica. Muchos de los ácidos de la Fórmula 4, en donde R es H, se encuentran disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos conocidos en la técnica (los ejemplos se enumeran en la Tabla I-1).
Los compuestos de la Fórmula 3b se pueden preparar también por el método mostrado en el Esquema 2b. La reacción de los nitrilos de Fórmula 3g con carbonatos de dialquilo produce ésteres de nitrilo de la Fórmula 3h, y la hidrólisis ácida posterior en presencia de un alcohol proporciona los compuestos de Fórmula 3b (véase, por ejemplo, Helvetica
10 Chimica Acta, 1991, 74(2), 309-314). Muchos de los nitrilos de Fórmula 3g se encuentran disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula 1a se pueden preparar también por tratamiento de los compuestos de la Fórmula 2 con ésteres activados de la Fórmula 3c, en donde LvO es un grupo eliminable activado como se muestra en el Esquema 3. 15 Los ejemplos de Lv preferidos para facilidad de síntesis o reactividad son fenilo, 4-nitrofenilo o fenilo sustituido con halógeno (por ejemplo, 2,4,6-triclorofenilo, pentaclorofenilo o pentafluorofenilo) como se describe en Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemania) 1991, 324, 863–866. Otros ésteres activados son muy conocidos en la técnica e incluyen, aunque sin limitación, ésteres de N-hidroxisuccinimida (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6872–6878). Las temperaturas típicas varían de 50 a 200ºC. Se recomiendan temperaturas de 50 a 150ºC, las cuales proporcionan
20 típicamente tiempos de reacción cortos y altos rendimientos. Estas reacciones se pueden realizar con o sin disolvente, tal como tolueno, y en reactores de microondas dentro del mismo intervalo de temperatura. Los tiempos de reacción típicos varían de 5 minutos a 2 horas.
Los compuestos de Fórmula 3c se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los compuestos de Fórmula 3a (véase, 25 por ejemplo, J. Het. Chem. 1980, 17, 337).
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Los compuestos de Fórmula 1a se pueden preparar también por condensación de compuestos de Fórmula 2 con compuestos de Fórmula 3d o 3e, o por condensación de compuestos de Fórmula 2 con mezclas de compuestos de Fórmulas 3d y 3e como se muestra en el Esquema 4. Estas reacciones se realizan típicamente en un disolvente inerte, tal como diclorometano, y opcionalmente en presencia de dos o más equivalentes de un aceptor de ácido (véase, por ejemplo, Zeitschrift für Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie 1982, 37B(2), 222–233). Los aceptores de de ácidos típicos incluyen, aunque sin limitación, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y piridinas sustituidas e hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos metálicos.
Los compuestos de Fórmula 1b (es decir, la Fórmula 1a, en donde Z es un enlace directo y R1 es H) se pueden preparar por condensación de compuestos de Fórmula 2 con subóxido de carbono (3f) (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 1972, 37(9), 1422–1425) como se muestra en el Esquema 5. Las reacciones se realizan típicamente en un disolvente inerte, tal como éter, y pueden incluir el uso de un catalizador tal como AlCl3.
Los compuestos de Fórmula 2 se pueden preparar por una variedad de formas conocidas en la técnica; véase, por ejemplo, Patai, S. The Chemistry of Functional Groups: The Chemistry of Amidines and Imidates; Wiley: Chichester, Reino Unido, 1975; The Chemistry of Amidines and Imidates; Patai, S.; Rappoport, Z., Eds.; Wiley: Chichester, Reino Unido, 1991; Vol. 2; Mega, T. et al. Bulletin of the Chemical Society of Japan 1988, 61(12), 4315–4321; Ife, R. et al., European Journal of Medicinal Chemistry 1989, 24(3), 249–257; Wagaw, S.; Buchwald, S., Journal of Organic Chemistry 1996, 61(21), 7240–7241; Shen, Q. et al. Angewandte Chemie, International Edition 2005, 44(9), 1371–1375; y Okano, K. et al. Organic Letters 2003, 5(26), 4987–4990.
Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de Fórmula 2 se pueden utilizar también en forma de sus sales de adición de ácidos (por ejemplo, sales hidrocloruros, sales de ácido acético) en los métodos de acoplamiento de los Esquemas 1–5.
Un método particularmente útil para la preparación de los compuestos de Fórmula 2 se muestra en el Esquema 13. En el método del Esquema 13, los compuestos de Fórmula 2a se protege con grupos de protección adecuados, tales como, aunque sin limitación, terc-butoxicarbonilo, acetilo o formilo para formar el producto intermedio de Fórmula 2b, en donde GP es un grupo protector. El compuesto de Fórmula 2b, se alquila después con un reactivo adecuado de Fórmula 12 (en donde R4 y R5 son hidrógeno y X es un grupo eliminable, tal como un halógeno) para dar un compuesto intermedio de Fórmula 2c. Se elimina el grupo protector para proporcionar un compuesto de Fórmula 2. Las condiciones para la formación y eliminación de los grupos protectores en una función amina son conocidas en la bibliografía (véase, por ejemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991).
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Los ejemplos de compuestos particularmente útiles de Fórmula 2 se muestran en la Tabla I-27. Algunos ejemplos de compuestos de Fórmula 2a se muestran en la Tabla I-28. Los compuestos de Fórmula 2a se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos generales bien conocidos en la técnica.
Un método alternativo para la preparación de compuestos de Fórmula 2 es la aminación reductora de compuestos 5 de carbonilo adecuados. Este método se muestra en la Etapa A del Ejemplo de síntesis 5.
Otro método alternativo para la preparación de compuestos de Fórmula 2 es la reacción de aminas adecuadamente sustituidas con compuestos heteroaromáticos sustituidos con halógeno análogos a los compuestos de Fórmula 2a (es decir, los compuestos de Fórmula 2a, en donde el grupo amino está reemplazado por halógeno) en presencia de un catalizador de paladio o cobre. Este método se muestra en la Etapa A del
10 Ejemplo de síntesis 2.
Los compuestos de Fórmula 2 también se pueden preparar por una variedad de formas conocidas en la técnica; véase, por ejemplo, Patai, S. The Chemistry of Functional Groups: The Chemistry of Amidines and Imidates; Wiley: Chichester, Reino Unido, 1975; The Chemistry of Amidines and Imidates; Patai, S.; Rappoport, Z., Eds.; Wiley: Chichester, Reino Unido, 1991; Vol. 2; Mega, T. et al. Bulletin of the Chemical Society of Japan 1988,
15 61(12), 4315–4321; Ife, R. et al., European Journal of Medicinal Chemistry 1989, 24(3), 249–257; Wagaw, S.; Buchwald, S., Journal of Organic Chemistry 1996, 61(21), 7240–7241; Shen, Q. et al. Angewandte Chemie, International Edition 2005, 44(9), 1371–1375; y Okano, K. et al. Organic Letters 2003, 5(26), 4987–4990.
Los ejemplos de compuestos de esta invención se muestran en la Tabla I-27. Tabla I-27
- Rx
- Ry Rx Ry Rx Ry
- H
- 3-piridinilo H 6-metil-3-piridinilo H 2-cloro-5-tiazolilo
- H
- 6-fluoro-3-piridinilo H 6-cloro-3-piridinilo H 5-pirimidinilo
- H
- 6-bromo-3-piridinilo H 5-tiazolilo H 2-bromo-5-tiazolilo
- H
- 2-metil-5-tiazolilo H 2-fluoro-5-tiazolilo H 2-metil-5-pirimidinilo
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Tabla I-28
- R
- R
- R
- R
- R
- R
- NHCHO
- NHC(O)CH3 NHCO2CH2Ph NHCO2CH3 NH2 NHCO2CH2CH3 NH(CO2-t-Bu) NH(CO2-i-Pr)
Se reconoce que algunos reactivos y condiciones de reacción descritos anteriormente para la preparación de compuestos de Fórmula 2 pueden no ser compatibles con ciertas funciones presentes en los compuestos intermedios. En estos casos, la incorporación de secuencias de protección/desprotección o las interconversiones de grupos funcionales en las síntesis facilitarán la obtención de los productos deseados. El uso y la elección de los grupos protectores serán evidentes para un experto en síntesis de productos químicos (véase, por ejemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2º ed.; Wiley: New York, 1991). Un experto en la técnica reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo determinado, tal como se ilustra en cualquier esquema de reacción individual, puede ser necesario realizar etapas adicionales de síntesis de rutina no descritas en detalle, para completar la síntesis de los compuestos de Fórmula 1. Un experto en la técnica también reconocerá que puede ser necesario combinar las etapas ilustradas en los esquemas de reacción anteriores en un orden distinto al implicado la secuencia particular presentada para preparar los compuestos de Fórmula 2.
Un experto en la técnica reconocerá también que los compuestos de Fórmula 2 se pueden someter a varias reacciones electrófilas, nucleófilas, por radicales, órgano-metálicas, de oxidación y de reducción para añadir sustituyentes o modificar los sustituyentes existentes.
Sin entrar en otros detalles innecesarios, se cree que, basándose en la descripción precedente, un experto en la técnica puede usar al máximo la presente invención. Por consiguiente, los siguientes ejemplos de síntesis deben interpretarse como meramente ilustrativos, sin limitar la descripción en ningún sentido. La temperatura ambiente o local se define como aproximadamente 20–25ºC. Los porcentajes son en peso, excepto para las mezclas de disolventes para cromatografía o, en donde se indique de otra manera. Las partes y los porcentajes para las mezclas de disolventes para cromatografía son en volumen, a menos que se indique de otra manera. MPLC se refiere a cromatografía de líquidos a presión media sobre gel de sílice. Los datos de los espectros de RMN 1H se dan en ppm, en campo descendente, en tetrametilsilano; “s” significa singlete, “d” significa doblete, “dd” significa doblete de dobletes, “ddd” significa doblete de doblete de dobletes, “t” significa triplete, “m” significa multiplete, y “s ancho” significa singlete ancho. Para los datos de los espectros de masas, el valor numérico descrito es el peso molecular del ion molecular precursor (M) formado por adición de H+ (peso molecular de 1) a la molécula para dar un pico M+1 observado por espectrometría de masas por ionización química a presión atmosférica (AP+).
Ejemplo de síntesis 2
Preparación de la sal interna de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2a]pirimidinio (compuesto número 30)
Etapa A: Preparación de N-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-metil-2-piridinamina
Se calentó a 180ºC una mezcla de 2-amino-3-metilpiridina (2,16 g, 20 mmol) y 2-cloro-5-(clorometil)tiazol (1,68 g, 10 mmol) en N-metilpirrolidinona (10 mL) en un reactor de microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción enfriada se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 10 % en hexanos para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (2,0 g).
RMN 1H (CDCl3) δ 8,07 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 4,77 (d, 2H), 4,54 (s ancho, 1H).
Etapa B: Preparación de 1,3-bis(2,4,6-triclorofenil) 2-(2-fluorofenil)propanodioato
A una solución de ácido 2-(2-fluorofenil)propanodioico (0,60 g, 3 mmol, preparado por el método descrito en Eur. J. Biochem. 1992, 210, 475) en diclorometano (5 mL) se añadió cloruro de oxalilo (0,65 ml, 7,5 mmol) y una gota de N,Ndimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se añadió 2,4,6triclorofenol (1,47 g, 7,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo en bruto se trituró con una cantidad pequeña de metanol frío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (1,1 g).
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RMN 1H (CDCl3) δ 7,73 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 5,72 (s, 1H).
Etapa C: Preparación de la sal interna de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-9-metil-4-oxo-4Hpirido[1,2-a]pirimidinio
Una solución de N-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-metil-2-piridinamina (es decir, el producto de la Etapa A, 100 mg, 0.4 mmol) y 2-(2-fluorofenil)propanodioato de 1,3-bis(2,4,6-triclorofenilo) (es decir, el producto de la Etapa B, 300 mg, 0,5 mmol) en tolueno (1 mL) se calentó a 70ºC durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se enfrió y se filtró y el sólido filtrado se trituró con una cantidad pequeña de éter dietílico para dar el producto del epígrafe, un compuesto de la presente invención, en forma de un sólido amarillo (60 mg).
RMN 1H (CDCl3) δ 9,52 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7.1–7,35 (m, 4H), 5,62 (s, 2H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo de síntesis 5
Preparación de la sal interna de 2-hidroxi-9-metil-4-oxo-1-(5-pirimidinilmetil)-3-[3-(triflúorometoxi)fenil]-4Hpirido[1,2-a]pirimidinio (compuesto número 43)
Etapa A: Preparación de N-(5-pirimidinilmetil)-3-metil-2-piridinamina
A una solución de 5-pirimidincarboxaldehído (5,0 g, 46 mmol) en tolueno (100 mL) se añadió 2-amino-3-picolina (5,0 g, 46 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC en un evaporador rotatorio mientras se encontraba a presión reducida. Después de 10 minutos se añadieron 200 ml adicionales de tolueno. El calentamiento continuo bajo presión reducida dio como resultado un sólido blanco que se disolvió en metanol (200 mL). Esta solución se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadió en porciones borohidruro sódico granular (10,0 g, 265 mmol) dando como resultado un burbujeo vigoroso. La mezcla reacción se dejó con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente después de que se completó la adición del borohidruro sódico. Después, se añadió ácido acético (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, seguido por la adición de agua (100 mL). Se eliminaron los compuestos volátiles bajo presión reducida y la suspensión acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se reunieron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar un sólido blancuzco. El sólido en bruto se adsorbió en Celite® y se purificó por cromatografía en columna (gradiente de hexanos al 100 % hasta acetato de etilo al 100 % durante 30 minutos) para dar 8,848 g de un sólido blanco.
RMN 1H (CDCl3) δ 9,11 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,60 (dd, 1H), 4,73 (d, 2H), 4,59 (s ancho, NH), 2,12 (s, 3H).
Etapa B: Preparación de la sal interna de 2-hidroxi-9-metil-4-oxo-1-(5-pirimidinilmetil)-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4Hpirido[1,2-a]pirimidinio.
A una solución de éster del ácido 1,3-bis(2,4,6-triclorofenil)-2-[3-(triflúorometoxi)fenil]-propanodioico (100 mg, 0,16 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió N-(5-pirimidinilmetil)-3-metil-2-piridinamina (es decir, el producto de la Etapa A, 32 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 18 horas. El enfriamiento del recipiente de la reacción hasta 0ºC dio como resultado la precipitación de un sólido amarillo que se aisló por filtración para dar 13,2 mg del compuesto del epígrafe, un compuesto de la presente invención, en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (CD3C(O)CD3) δ 9,46 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,83 (s, 2H) 8,27 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,69 (s, 3H).
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Fórmula 2
imagen1 en dondeR2 es piridinilo, pirimidinilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo de C1–C4; siempre que el compuesto no seaimagen2 - 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en 6-cloro-3-piridinilo, 210 cloro-5-tiazolilo, 5-pirimidinilo, 6-fluoro-3-piridinilo, 5-tiazolilo y 2-metil-5-tiazolilo.
-
- 3.
- El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es 2-cloro-5-tiazolilo o 6-cloro-3-piridinilo.
-
- 4.
- El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es 2-cloro-5-tiazolilo.
-19
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