CN114341131A - 用于控制或预防植物致病性真菌的，包含5-元杂芳环的新型噁二唑化合物 - Google Patents

用于控制或预防植物致病性真菌的，包含5-元杂芳环的新型噁二唑化合物 Download PDF

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CN114341131A CN202080056722.2A CN202080056722A CN114341131A CN 114341131 A CN114341131 A CN 114341131A CN 202080056722 A CN202080056722 A CN 202080056722A CN 114341131 A CN114341131 A CN 114341131A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，
Figure DDA0003499794880000011
其中，R1、A、A5、A6、A7、A8、R12、n和Q如详述中所定义；和制备式(I)化合物的方法；本发明还涉及控制或预防植物病原性真菌的方法。

Description

用于控制或预防植物致病性真菌的，包含5-元杂芳环的新型 噁二唑化合物
技术领域
本发明涉及可用于防治植物病原性真菌的新型噁二唑化合物、制备噁二唑、包含新型噁二唑的组合和组合物的方法。本发明还涉及控制或预防植物病原性真菌的方法。
背景技术
噁二唑已在文献中公开。例如在EP3165093、WO2017076740、WO2017093019、WO2017093348、WO2017118689、WO2017162868、WO2017220485、WO2018118781、WO2018158365、WO2018184970、WO2018187553、WO2018202491、WO2019011923、WO2019012003、WO2019011926、WO2019011928、WO2019011929、WO2019012001和WO2019012011中公开了各种噁二唑类化合物。
在上述文献中报导的噁二唑化合物在某些方面具有缺点，例如它们表现出狭窄的活性谱或它们不具有令人满意的杀真菌活性(特别是在低施用率下)。
因此，本发明的目的是提供对植物病原性真菌具有改善/增强的活性和/或更宽的活性谱的化合物。
该目的可以通过使用本发明的式(I)的化合物来控制或预防植物病原性真菌来实现。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA0003499794870000011
其中,
R1、A、A5、A6、A7、A8、R12、n和Q如详细描述中所定义。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。
现已发现与文献报导的化合物相比，式(I)的化合物具有改善的杀真菌活性、更宽的生物活性谱、更低的施用率、更有利的生物学或环境特性或增强的植物兼容性。
本发明进一步涉及用以有效地控制或预防难以防治的植物病原性真菌的组合，其包含本发明的式(I)化合物和至少一种另外的杀虫活性物质。
本发明还涉及一种农业化学组合物，其包含式(I)化合物本身或式(I)化合物与其他杀虫活性物质的组合物。
本发明还进一步涉及式(I)化合物本身、其组合或组合物在控制和/或预防植物疾病(特别是植物致病真菌)的方法和用途。
具体实施方式
定义:
本文提供的用于本公开中使用的术语的定义仅用于说明目的，决不限制本发明公开的本发明的范围。
本文所用的“包含”、“包括”、“具有”、“拥有”、“以...为特征”或其任何其他变体旨在涵盖非排他性包含，但须受明确指明的除外。例如，组合、混合、过程或方法包含的要素表不一定局限于这些要素，但可以包括没有明确列出的该组合、混合、步骤或方法固有的其他要素。
过渡词“由...组成”排除任何未指定的元素、步骤或成分。如果在权利要求中(除了通常与之相关的杂项之外)，这样的权利要求将包含除所述材料之外的材料。当“由…组成”一词出现在权利要求正文的一个条款中，而不是紧接在序言之后时，它只限制该条款所规定的要素；其他因素也未从整个权利要求中排除。
过渡词“基本上由...组成”用于定义包括材料、步骤、特征、成分或要素的组合物或方法，条件是这些附加材料、步骤、特征、成分或要素不实质上影响权利要求保护的发明的基本要素和新颖特征。术语“基本上由...组成”在“包含”和“由...组成”之间占据中间地带。
此外，除非有相反的明确说明，否则“或”是指包含性的“或”而不是排他性的“或”。例如，条件A“或”B满足以下任何一个：A为真(或存在)且B为假(或不存在)，A为假(或不存在)且B为真(或现在)，A和B都为真(或存在)。
此外，在本发明的要素或成分之前的不定冠词“a”和“an”不限制该要素或成分的实例(即出现次数)的数量。因此，“a”或“an”应该被理解为包括一个或至少一个，并且要素或成分的单数单词形式也包括复数，除非该数明显是单数的。
本发明所提及的术语“无脊椎有害生物”包括节肢动物、腹足动物和线虫等具有经济重要性的害虫。术语“节肢动物”包括昆虫、螨虫、蜘蛛、蜈蚣、千足虫、球潮虫和综合纲。术语“腹足动物”包括蜗牛、蛞蝓和其他柄眼亚目类。术语“线虫”是指线形动物门的活生物体。术语“蠕虫”包括蛔虫、犬恶丝虫、食草线虫、吸虫、棘头虫和绦虫类。
在本发明中，“无脊椎有害生物控制”是指抑制无脊椎动物害虫的发展(包括死亡率，进食减少和/或交配中断)，并且相关表达的定义与此类似。
术语“农业的”一词是指农作物如食物、饲料和纤维的生产，包括种植玉米、大豆和其他豆类、大米、谷物(如小麦、燕麦、大麦、黑麦、水稻、玉米)、绿叶蔬菜(如生菜、卷心菜和其他油菜作物)、果实蔬菜(如西红柿、胡椒、茄子、十字花科植物和葫芦)、土豆、红薯、葡萄、棉花、树木果实(如梨果和柑橘)，小水果(草莓、樱桃)和其他特种作物(如油菜、向日葵、橄榄)。
术语“非农的”一词指的非农作物，例如园艺作物(例如，花房、苗圃或不在田间生长的观赏植物)、住宅、农业、商业和工业结构、草皮(例如，草皮农场、牧场、高尔夫球场、草坪、运动场等)、木制品、储藏物、农林业和植被管理、公共卫生(即人类)和动物健康(例如宠物、牲畜和家禽等驯养动物，野生动物等非驯养动物)应用。
非农学应用包括通过向要保护的动物施用杀寄生虫有效量(即生物学上有效)的本发明化合物(通常以配制用于兽医用途的组合物的形式)来保护动物免受无脊椎动物寄生虫的侵害。在本公开和权利要求书中所提及术语“杀寄生虫的”和“寄生杀虫的”是指为保护动物免受害虫的侵害而杀死无脊椎动物寄生虫的显著效果。杀寄生虫效果通常涉及减少目标无脊椎动物寄生虫的出现或活动。对害虫的这种效果包括坏死、死亡、生长迟缓，活动性降低或在动物身上的寄宿能力降低、进食减少和繁殖受到抑制。这些对无脊椎动物寄生虫害虫的效果可控制(包括预防、减少或消除)动物的寄生虫侵染或感染。
本发明的化合物可以以纯的形式或作为不同可能的异构形式的混合物存在，例如立体异构体或结构异构体。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、手性异构体、阻转异构体、构象异构体、旋转异构体、互变异构体、光学异构体、多晶型物和几何异构体。这些异构体的任何所需混合物都属于本发明的权利要求的范围。本领域技术人员将理解，当相对于其他异构体富集时或当与其他异构体分离时，一种立体异构体可以更具活性和/或可以表现出有益效果。另外，本领域技术人员知道分离、富集和/或选择性制备所述异构体的过程或方法或技术。
现就本说明中使用的各种术语的含义给予说明:
术语“烷基”，独立使用或在“烷基硫”或“卤代烷基”或-N(烷基)或烷基羰基烷基或烷基磺酰胺基等复合词中使用，包括直链或支链C1到C24烷基，优选C1到C15烷基，优选C1到C10烷基，更优选C1到C6烷基。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、2-甲基丙基、1-甲基戊基、1-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基，1-乙基1-甲基丙基和l-乙基2-甲基丙基或不同异构体。如果烷基在复合取代基的末端，例如，在烷基环烷基中，起始的复合取代基的部分，例如环烷基，可以以相同或不同方式且独立地被烷基单取代或多取代。这同样适用于其他自由基如烯基、烷基、羟基、卤素、羰基、羰基氧基等位于末端的复合取代基。
术语“烯基”，独立使用或在复合词中使用，包括直链或C2到C24烯烃、优选C2到C15烯烃、更优选C2到C10烯烃、更优选C2到C6烯烃的支链。烯烃的非限制性例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-1-二甲-2-丁烯基、1,2-二甲基-2-丙烯、1-乙基-1-丙烯、1-乙基-2-丙烯、1-乙基-2-戊烯、3-甲基-1-戊烯、2-甲基-1-戊烯、3-甲基-2-戊烯、3-甲基-2-戊烯、3-甲基-3-戊烯、3-甲基-3-戊烯、4-甲基-4-戊烯、3-甲基-4-戊烯、3-甲基-4-戊烯、1,1-二甲基-2-丁烯基、l,l-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、l-乙基-2-甲基-l-丙烯和l-乙基-2-甲基-2-丙烯及其异构体。烯烃也包括多烯，如1,2-丙二烯和2,4-己二烯。除非在其他地方有明确的定义，这个定义也适用于烯烃作为复合取代基的一部分，例如卤代烯烃等。
炔基的非限制性例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基，4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基和不同的异构体。除非在别处明确限定，否则该定义也适用于作为复合取代基的一部分的炔基，例如卤代炔基等。术语“炔基”还可包括由多个三键组成的部分，例如2,5-己二炔基。
术语“环烷基”是指闭合形成环的烷基。非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非在别处明确限定，否则该定义也适用于作为复合取代基的一部分的环烷基，例如环烷基烷基等。
术语“环烯基”是指烯基封闭形成环，包括单环、部分不饱和的烃基。非限制性实例包括但不限于环戊烯基和环己烯基。除非在别处明确限定，否则该定义也适用于作为复合取代基的一部分的环烯基，例如环烯基烷基等。
术语“环炔基”是指炔基封闭形成环，包括单环、部分不饱和的基团。除非在别处具体限定，否则该定义也适用于作为复合取代基的一部分的环炔基，例如环炔基烷基等。
“环烷氧基”，“环烯氧基”等类似词具有类似的定义。环烷氧基的非限制性实例包括环丙氧基，环戊氧基和环己氧基。除非在别处明确限定，否则该定义也适用于环烷氧基作为复合取代基的一部分，例如环烷氧基烷基等。
术语“卤素”，独立或以复合词如“卤代烷基”，包括氟、氯、溴或碘。此外，当用于诸如“卤代烷基”的复合词时，所述烷基可以部分或完全被卤素原子取代，所述卤素原子可以相同或不同。“卤代烷基”的非限制性实例包括氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、1,1,2-二氟乙基-二氯-2,2,2-三氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。除非在别处明确限定，否则这个定义也适用于卤代烷基作为复合取代基的一部分，例如卤代烷基氨基烷基等。
“卤代烯基”和“卤代炔基”的定义类似，不同的是烯基和炔基代替烷基作为取代基的一部分存在。
“卤代烷氧基”是指直链或支链烷氧基，其中这些基团中的一些或所有氢原子可以被如上所述的卤素原子取代。卤代烷氧基的非限制性实例包括氯甲氧基，溴甲氧基，二氯甲氧基，三氯甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯氟甲氧基，二氯氟甲氧基，氯二氟甲氧基，1-氯乙氧基，1-溴乙氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2,2-二氟乙氧基，2 2,2-三氟乙氧基，2-氯-2-氟乙氧基，2-氯-2,2-二氟乙氧基，2,2-二氯-2-氟乙氧基，2,2,2-三氯乙氧基，五氟乙氧基和1,1,1-三氟丙-2-氧基。除非在别处明确限定，否则该定义也适用于卤代烷氧基作为复合取代基的一部分的基团，例如卤代烷氧基烷基等。
术语“卤代烷硫基”是指直链或支链烷硫基团，其中这些基团中至少一个至多所有氢原子可被如上所述的卤素原子取代。卤代烷硫基的非限制性实例包括氯甲硫基，碘甲硫基，溴甲硫基，二氯甲硫基，三氯甲硫基，氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，氯氟甲硫基，二氯氟甲硫基，氯二氟甲硫基，1-氯乙硫基，1-溴乙硫基，1-氟乙硫基，2-氟乙硫基，2,2-二氟乙硫基2,2,2-三氟乙硫基，2-氯-2-氟乙硫基，2-氯-2,2-二氟乙硫基，2,2-二氯-2-氟乙硫基，2,2,2-三氯乙硫基，五氟乙硫基和1,1，1-三氟-2-基硫基。除非在别处明确限定，否则该定义也适用于卤代烷硫基作为复合取代基的一部分的基团，例如卤代烷硫基烷基等。
“卤代烷基亚磺酰基”的非限制性实例包括CF3S(O)、CCl3S(O)、CF3CH2S(O)。“卤代烷基磺酰基”的非限制性实例包括CF3S(O)2、CCl3S(O)2、CF3CH2S(O)2和CF3CF2S(O)2。
术语“羟基”表示-OH，氨基表示-NRR，其中R可以是H或任何可能的取代基，例如烷基。羰基表示-C(O)-，羰基氧基表示-OC(O)-，亚磺酰基表示SO，磺酰基表示S(O)2。
术语“烷氧基”(单独使用或以复合词的形式使用)包括C1至C24烷氧基，优选C1至C15烷氧基，更优选C1至C10烷氧基，最优选C1至C6烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基和不同的异构体。除非在别处具体限定，否则该定义也适用于烷氧基作为复合取代基的一部分，例如卤代烷氧基、炔基烷氧基等。
术语“烷氧基烷基”表示烷基被烷氧基取代。“烷氧基烷基”的非限制性实例包括CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基被烷氧基取代。
术语“烷硫基”包括支链或直链烷硫基基团，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲硫基硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-二甲基丁硫基、2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基和1-乙基-2-甲基丙硫基以及不同的异构体。
卤代环烷基、卤代环烯基、烷基环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、卤代烷基羰基、环烷基羰基、卤代烷氧基烷基等的定义与上述例子类似。
术语“烷基硫代烷基”表示烷基被烷硫基取代。“烷基硫代烷基”的非限制性实例包括-CH2SCH2、-CH2SCH2CH2、CH3CH2SCH2、CH3CH2CH2CH2SCH2和CH3CH2SCH2CH2。“烷基硫代烷氧基”表示烷氧基被烷硫基取代。“环烷基代烷基氨基”表示烷基氨基被环烷基取代。
烷氧基烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、环烷基氨基羰基等的定义与“烷基硫代烷基”或“环烷基代烷基氨基”类似。
“烷氧基羰基”是通过羰基(-CO-)与骨架键合的烷氧基。除非在别处具体限定，否则该定义也适用于烷氧基羰基作为复合取代基的一部分，例如环烷基烷氧基羰基等。
术语“烷氧基羰基烷基氨基”表示烷基氨基被烷氧基羰基取代。“烷基羰基烷基氨基”表示烷基氨基被烷基羰基取代。术语烷硫基烷氧基羰基、环烷基烷基氨基烷基等的定义与此类似。
“烷基亚磺酰基”的非限制性例子包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、1-甲基乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、1-甲基丙基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、1-2-二甲基丙基亚磺酰基、2-甲基戊基磺酰、3-甲基戊基磺酰、4-甲基戊基磺酰、1,1-二甲基丁基磺酰、1,3-二甲基丁基磺酰、2,3-二甲基丁基磺酰、3,3-二甲基丁基磺酰、1-乙基丁基磺酰、1,1,2-三甲基丙基磺酰、1-乙基1-甲基丙基磺酰和1-乙基2-甲基丙基磺酰及其异构体。“芳基亚磺酰基”一词包括Ar-S(O)，其中Ar可以是任何羧基或杂环。除非另有专门定义，否则这一定义也适用于烷基亚磺酰基作为复合取代基的一部分，例如卤代烷基亚磺酰基等。
“烷基磺酰基”的非限制性例子包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、1-甲基乙基磺酰基、丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2,2-甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基磺酰基、2-甲基戊基磺基、3-甲基戊基磺基、4-甲基戊基磺基、1,1-二甲基丁基磺基、1,2-二甲基丁基磺基、2,2-二甲基丁基磺基、2,3-二甲基丁基磺基、3,3-二甲基丁基磺基、1-乙基丁基磺基、1,1,2-三甲基丙基磺基、1-乙基1-甲基丙基磺基、l-乙基2-甲基丙基磺基及其异构体。“芳基磺酰基”一词包括Ar-S(O)2，其中Ar可以是任何羧基或杂环。除非另有定义，这个定义也适用于烷基磺酰基作为复合取代基的一部分，例如烷基磺基烷基等。
“烷基胺基”、“二烷基胺基”等术语的定义与上述示例类似。
术语“碳环”或“碳环的”或“碳环基的”包括“芳族碳环系”和“非芳族碳环系”或多环或双环(螺环、稠合、桥连、非稠合)环化合物，其中环可以是芳族的或非芳香族(其中芳香族表示符合休克尔规则，非芳香族表示不满足休克尔规则)。
术语“杂环”或“杂环的”包括“芳香杂环”或“杂芳基环系”和“非芳香杂环系”或多环或双环(螺环，稠合，桥连，非稠合)环化合物，环可以是芳香族的或非芳香族，其中杂环含有至少一个选自N、O、S(O)0-2的杂原子，和/或杂环的C环成员可以被C(＝O)、C(＝S)、C(＝CR*R*)和C＝NR*取代(*表示整数)。
术语“非芳族杂环”或“非芳族杂环”是指含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的三至十五元(优选三至十二元)饱和或部分不饱和的杂环：单环，双环或三环杂环，除碳环成员外，还含有1-3个氮原子和/或一个氧或硫原子或一个或两个氧和/或硫原子；如果环含有多个氧原子，则它们不直接相邻；例如(但不限于)环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、1,2,4-噁二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-噁二唑烷-2-基、1、3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、吡咯啉基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯-3-基、3-吡咯-2-基、3-吡咯-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2、3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4、5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2、3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3、4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、呱啶基、2点二乙烯基、3-呱啶基、4-呱啶基、吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噁烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-呱嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三嗪-3-基、环丝氨酸、2,3,4,5-四氢[1H]氮杂卓-1-或-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、3,4,5,6-四氢[2H]氮杂卓-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂卓-1-或-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂卓-1-或-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、六氢氮杂-1-或-2-或-3-或-4-基、四-和六氢氧杂环庚烯基、如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂环庚烷-2-或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氧杂-2-酮或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂-2-酮或-3-或-4-或-5-或-6-或-7-基、六氢氮杂-1-或-2--或-3-或-4-基、四-和六氢-1,3-二氮杂基、四-和六氢-1,4-二氮杂基、四-和六氢-1,3-氧氮杂基、四-和六氢-1,4-氧氮杂基、四-和六氢-1,3-二氧杂环庚烯基、四氢和六氢-1,4-二氧杂环庚烯基。除非在别处具体限定，否则该定义也适用于杂环烷基作为复合取代基的一部分，例如杂环基烷基等。
术语“杂芳基”是指包含氧、氮和硫族中的一至四个杂原子的5或6元全不饱和单环系；如果该环含有一个以上的氧原子，它们并不直接相邻；5元杂芳基包含一至四个氮原子或一至三个氮原子及一个硫或氧原子：除了碳原子外，五元杂芳基还可含有一至四个氮原子或一至三个氮原子及一个硫或氧原子作为环成员，例如(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基1,2,4,4-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-三唑基、四唑基；含有一至四个氮原子的氮键合的5-元杂芳基，或含有一至三个氮原子的苯并稠合的氮键合的5-元杂芳基：除碳原子外，可含有一至四个氮原子的五元杂芳基或者一至三个氮原子作为环成员并且其中两个相邻的碳环成员或一个氮和一个相邻的碳环成员可以通过丁-1,3-二烯-1,4-二基桥接，其中一个或两个碳原子可被氮原子取代，其中这些环通过一个氮环成员与骨架连接，例如(但不限于)1-吡咯基，1-吡唑基，1,2,4-三唑-1-基，1-咪唑基，1,2,3-三唑-1-基和1,3,4-三唑-1-基。
含有1-4个氮原子的6-元杂芳基：6-元杂芳基，其除碳原子外，还可分别含有1-3个和1-4个氮原子作为环成员，例如(但不限于)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基和1,2,4,5-四嗪-3-基；含有一至三个氮原子或一个氮原子和一个氧或硫原子的苯并稠合的5-元杂芳基：例如(但不限于)吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-l-基、吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、吲唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、1-苯并呋喃-7-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基基团、1-苯并噻吩-4-基、1-苯并噻吩-5-基、1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩-7-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基和1,3-苯并噁唑-7-基；含有一至三个氮原子的苯并稠合的6-元杂芳基：例如(但不限于)喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉啉-8-基。
术语“三烷基甲硅烷基”包括3个支链和/或直链烷基自由基，它们附属于并连接在硅原子上，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。“卤代烷基甲硅烷基”表示三个烷基中的至少一个被卤素原子部分或完全取代，所述卤素原子可以相同或不同。“烷氧基三烷基甲硅烷基”表示三个烷基中的至少一个被一个或多个可以相同或不同的烷氧基取代。“三烷基甲硅烷氧基”表示通过氧连接的三烷基甲硅烷基部分。
“烷基羰基”的非限制性实例包括C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和和C(O)CH(CH3)2。“烷氧基羰基”的实例包括CH3OC(＝O)、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)、(CH3)2CHOC(＝O)和不同的丁氧基或戊氧基羰基异构体。“烷基氨基羰基”的实例包括CH3NHC(＝O)、CH3CH2NHC(＝O)、CH3CH2CH2NHC(＝O)、(CH3)2CHNHC(＝O)和不同的丁氨基-或戊基氨基羰基异构体。“二烷基氨基羰基”的实例包括(CH3)2NC(＝O)、(CH3CH2)2NC(＝O)、CH3CH2(CH3)NC(＝O)、CH3CH2CH2(CH3)NC(＝O)和(CH3)2CHN(CH3)C(＝O)“烷氧基烷基羰基”的实例包括CH3OCH2C(＝O)、CH3OCH2CH2C(＝O)、CH3CH2OCH2C(＝O)、CH3CH2CH2CH2OCH2C(＝O)和CH3CH2OCH2CH2C(＝O)。“烷基硫代烷基羰基”的实例包括CH3SCH2C(＝O)、CH3SCH2CH2C(＝O)、CH3CH2SCH2C(＝O)、CH3CH2CH2CH2SCH2C(＝O)和CH3CH2SCH2CH2C(＝O)。卤代烷基磺酰基羰基、烷基磺酰基氨基羰基、烷基硫代烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基氨基等的定义与此类似。
“烷基氨基烷基羰基”的非限制性实例包括CH3NHCH2C(＝O)、CH3NHCH2CH2C(＝O)、CH3CH2NHCH2C(＝O)、CH3CH2CH2CH2NHCH2C(＝O)和CH3CH2NHCH2CH2C(＝O)。
“酰胺”指的是A-R'C＝ONR”-B，其中R'和R”表示取代基，A和B表示任何基团。
“硫代酰胺”是指A-R'C＝SNR”-B，其中R'和R”表示取代基，A和B表示任何基团。
取代基中的碳原子总数由“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j是1至21的数。例如，C1-C3烷基磺酰基表示甲基磺酰基至丙基磺酰基；C2烷氧基烷基表示CH3OCH2；C3烷氧基烷基表示例如CH3CH(OCH3)、CH3OCH2CH2 or CH3CH2OCH2；C4烷氧基烷基表示被含有总共四个碳原子的烷氧基取代的烷基的各种异构体，实例包括CH3CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。在上述叙述中，当式(I)化合物由一个或多个杂环组成时，所有取代基通过任何可用的碳或氮通过取代所述碳或氮上的氢而连接到这些环上。
当化合物被带有下目标取代基取代时，所述取代基表示所述取代基的数目可以超过1，所述取代基(当它们超过1时)独立地选自所定义的取代基。此外，当(R)m中的下标m表示范围从例如0到4的整数时，则取代基的数目可以从0和4之间的整数中选择。
当基团含有可以是氢的取代基时，则当该取代基被认为是氢时，可以认为所述基团未被取代。
本文中的实施方案及其各种特征和有利的细节将参照描述中的非限制性实施方案进行说明。为避免不必要地模糊本文实施方案，省略了对已知成分和处理技术的描述。这里使用的示例仅旨在便于理解可以实践本文的实施方案的方式，并且进一步使本领域技术人员能够实践本文的实施方案。因此，这些实施方案不应被解释为限制本文实施方案的范围。
具体实施方案的描述将充分地揭示本文实施方案的大致性质，使其他人可以通过应用当前知识，能够修改和/或适应应用这些具体实施方式而不脱离一般概念，因此,这种适应和修改,应被理解为具有本发明同样地意义和范围。需要理解的是，这里使用的词组或术语是为了描述的目的，而不是为了限制。因此，虽然这里的实施方案是以首选实施方案的形式描述的，但那些精通该技术的人将认识到，在这里描述的实施方案的精神和范围内，通过修改可以实践这里的实施方案。
在本详述中包含的对文档、步骤、材料、装置、物品等的任何讨论仅仅是为了提供本发明的背景。不得视为承认这些事项构成现有技术基础的一部分，或是本申请的最先日期之前存在的本发明领域的一般常识。
尽管在描述和描述/权利要求中提到的数值可能构成本发明的本发明的关键部分，但是如果该偏差遵循相同的科学，则与这些数值的任何偏差仍然是本发明的范围内。
如果合适，本发明的发明化合物可以作为不同可能的异构形式的混合物存在，尤其是立体异构体的混合物，例如E和Z、苏式和赤型、光学异构体，还有互变异构体(如果合适)。E和Z异构体以及苏型和赤型异构体和光学异构体的任何所需混合物和可能的互变异构形式都被是本公开和权利要求的范围。用于本发明目的的术语“害虫”包括但不限于真菌、原生藻菌(卵菌纲)、细菌、线虫、螨虫、蜱虫、昆虫和啮齿动物。
术语“植物”在此应理解为意指所有植物和植物种群，例如需要的和不需要的野生植物或作物植物(包括天然存在的作物植物)。作物植物可以是通过常规育种和优化方法或通过生物技术和基因工程方法或这些方法的组合获得的植物，包括转基因植物和植物育种者权利受保护和不受保护的植物栽培种。
用于本发明的目的的术语“植物”包括以树木、灌木、草本植物、草、蕨类植物和苔藓这些通常在田间生长，通过其根部吸收水和所需物质，以及通过光合作用合成叶片中的营养成分的活生物体。
用于本发明目的的“植物”的实例包括但不限于农作物，例如小麦、黑麦、大麦、黑小麦、燕麦或大米；甜菜；水果和果树，例如梨果、核果或软果，例如苹果、梨、李子、桃子、杏仁、樱桃、草莓、覆盆子、黑莓或醋栗；豆科植物，如扁豆、豌豆、苜蓿或大豆；油菜、芥菜、橄榄、向日葵、椰子、可可豆、蓖麻油植物、油棕榈、花生或大豆等油料植物；葫芦，如南瓜、黄瓜或甜瓜；纤维植物，如棉花、亚麻、大麻或黄麻；柑橘类水果和柑橘树，如橙子、柠檬、葡萄柚或柑橘；任何园艺植物、蔬菜，如菠菜、生菜、芦笋、卷心菜、胡萝卜、洋葱、西红柿、土豆、葫芦或辣椒粉；月桂科属植物，如鳄梨、肉桂或樟脑；葫芦科植物；含油植物；能源和原料植物，如谷物、玉米、大豆、其他豆科植物、油菜、甘蔗或油棕；烟草；坚果；咖啡；茶；可可；香蕉；胡椒；葡萄藤(鲜食葡萄和葡萄汁、葡萄藤)；跳；草皮；甜叶(也称甜叶菊)；天然橡胶植物或观赏植物和林业植物，例如花、灌木、阔叶树或常绿植物，例如针叶树；以及植物繁殖材料，例如种子，以及这些植物的作物材料。
优选地，用于本发明目的的植物包括但不限于谷类、玉米、大米、大豆和其他豆科植物、水果和果树、葡萄、坚果和坚果树、柑橘和柑橘树、任何园艺植物、葫芦科、含油植物、烟草、咖啡、茶、可可、甜菜、甘蔗、棉花、马铃薯、西红柿、洋葱、辣椒和蔬菜、观赏植物、任何供人类和动物使用的花卉植物和其他植物。
术语“植物部分”应理解为是指植物地上和地下的所有部分和器官。为了本发明的目的，术语植物部分包括但不限于插条、叶、枝、块茎、花、种子、分枝、根，包括主根、侧根、根毛、根尖、根冠、根状茎、幼枝、芽、果实、子实体、树皮、茎、芽、辅助芽、分生组织、节和节间。
术语“其位点”包括土壤、植物或植物部分的周围环境以及在播种/种植植物或植物部分之前、期间或之后使用的设备或工具。
本发明化合物或组合物(由本发明化合物和任意其它相容化合物组成的)中的本发明化合物在植物或植物材料或其所在位点上的应用包括通过本领域技术人员已知的技术施用，包括但不限于喷洒、涂料、浸渍、熏蒸、浸渍、注射和撒粉。
术语“施用”是指物理或化学性粘附于植物或植物部分，包括浸渍。
因此，本发明提供了式(I)的新型噁二唑化合物,
Figure BDA0003499794870000141
其中,
R1为C1-C2-卤代烷基；
A为
Figure BDA0003499794870000151
A1、A2、A3和A4独立地选自CR9或N；
A5、A6、A7和A8独立地选自C或N；条件是A5、A6、A7和A8中的至少一个为C；
R9和R12独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6硫烷基和C3-C6环烷氧基；
两个相邻的R9及其与之相连的C原子可形成5至6元芳族或非芳族碳环；
Q选自Q1至Q12；
Figure BDA0003499794870000152
其中,
R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；或者
R2和R3与它们所连接的C原子一起可以形成3至6元的非芳族碳环或3至6元的非芳族杂环；其中杂原子选自O、S或N；所述非芳族碳环或所述非芳族杂环的C原子可任选地被C(＝O)或C(＝S)取代；所述非芳族碳环或所述非芳族杂环可任选被卤素或C1-C3烷基或C1-C3-烷氧基取代；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-(CR10R11)0-4C3-C6非芳香族碳环基环、-(CR10R11)0-4C6-C10芳香族碳环基环、-(CR10R11)0-4C3-C6非芳香族杂环基环、-(CR10R11)0-4C6-C10芳香族杂环基环、-S(O)0-2C3-C6非芳香族碳环基环、-S(O)0-2C6-C10芳香族碳环基环、-S(O)0- 2C3-C6非芳香杂环基环和-S(O)0-2C6-C10芳香杂环基环；或者
R4和R5、R8和R7、R4和R6、R5和R6、R4和R7与它们所连接的原子一起可以代表4至8元非芳族杂环；其中杂原子选自O、S(＝O)0-2或NR13；所述非芳族杂环的C原子可以任选地被C(＝O)或C(＝S)取代；
R4、R5、R6、R7和R8任选、独立地被卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基；C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和C1-C6三烷基氨基取代；
R10、R11和R13独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基；
n为选自0、1、2或3的整数；
和/或N-氧化物、金属络合物、异构体、多晶型物或其农业上可接受的盐。
在优选的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中
R1选自-CF3、-CHF2和-CF2Cl；
A为苯基或吡啶基；
Figure BDA0003499794870000161
选自B1至B5；
Figure BDA0003499794870000171
其中,#表示A的附着物。
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物,
Figure BDA0003499794870000172
其中,R1为CF3；A、R12、n和Q如上文详述中所定义。在另一个实施方案中，本发明提供式(Iaa)化合物,
Figure BDA0003499794870000173
其中,R1为CF3；R12、n和Q如上文详述中所定义。在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ib)化合物,
Figure BDA0003499794870000174
其中,R1为CF3；A、R12、n和Q如上文详述中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Iba)化合物,
Figure BDA0003499794870000181
其中,R1为CF3；R12,n和Q如上文详述中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ic)化合物,
Figure BDA0003499794870000182
其中,R1为CF3；A、R12、n和Q如上文详述中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ica)化合物,
Figure BDA0003499794870000183
其中,R1为CF3；R12、n和Q如上文详述中所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供以下式(I)化合物：2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯,N-(4-甲氧基苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,1-(吡咯烷-1-基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙烷-1-酮,N-苄基-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,N-(4-甲氧基苄基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,N-(4-氟苄基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,N-(2-氟苄基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,N-(对甲苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,N-(4-氯苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,N-(3-氟苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,1-(呱啶-1-基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙烷-1-酮,N-(3-甲氧基苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,N-(吡啶-3-基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,N-(2-溴苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,N-苯基-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺,N-(4-氧负离子基-1,4-λ6-噁噻烷-4-亚基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-(甲基(氧基)(邻甲苯基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-((2-甲氧基苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-((4-甲氧基苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-(甲基(氧基)(苯基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-((3-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-(甲基(氧基)(间甲苯基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺,N-((2-甲氧基乙基)(氧基)(吡啶-2-基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺,N-(甲基(氧基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺,N-((4-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧胺,N-((3-氟吡啶-4-基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧胺,N-((4-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺,N-(二甲基(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺,N-((4-甲氧基苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺,N-((2,4-二甲氧基苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-((2,6-二氯苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-(甲基(氧基)(吡啶-4-基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-((2-甲氧基乙基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-(二乙基(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-(二甲基(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-((4-氯苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺,N-((3-溴苯基)(异丙基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺,N-(甲基(氧基)(噻唑-2-基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺,3-(4-(4-(呱啶-1-基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯,N-(4-氟苯基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,N-乙烷基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,N-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,3-(4-(4-(杂氮环丁烷-1-基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,N-甲基-N-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,N-甲基-N-(对甲苯基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,N-(3-氟苯基)-N-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,N-(3-氯苯基)-N-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,3-(4-(4-((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,N-甲基-N-(吡啶-2-基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)吗啉,N-环丙基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,N-苄基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺,3-(4-(4-(((4-甲氧基苯基)硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-((异丙基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-(((2-氟苯基)硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-(((3-氯苯基)硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-(((4-甲氧基苄基)硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-((吡啶-2-基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-((苯基磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-((异丙基磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-(((2-氟苯基)磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-(((3-氯苯基)磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-(((4-甲氧基苄基)磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,亚氨基(苯基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-λ6-磺胺酮,(2-氟苯基)(亚氨基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-λ6-磺胺酮,4-甲基-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯磺酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯磺酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)乙酰胺,4-氟-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯磺酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丙烷磺酰胺,4-(三氟甲基)-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯甲酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)异丁酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丁烷羧酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯甲酰胺,4-甲氧基-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯甲酰胺,2-氟-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯甲酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)甲烷磺酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻唑-2-羧酰胺,2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-苯基乙酰胺,N-(4-氯苯基)-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺,2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰胺,2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺,2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺,N-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺,N-(4-氯苄基)-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺,4-氯-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)丙酰胺,2-氟-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺,4-氟-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺,2-甲基-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)环丁烷羧酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)烟酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)甲烷磺酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙烷磺酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)环丙烷磺酰胺,2-氟-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯磺酰胺,5-氯-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-磺酰胺,4-氟-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯磺酰胺,N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺,1-(吡啶-3-基)-3-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)脲,1-(2-氟苯基)-3-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)脲,(4-氟苯基)(亚氨基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-λ6-磺胺酮,(3-氯苯基)(亚氨基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-λ6-磺胺酮,2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺,N-(环丙基甲基)-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺,N-环丙基-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺,3-(4-(4-(((4-氟苯基)亚磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,3-(4-(4-((苯基亚磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑,(2-氟苯基)(甲基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮,(4-甲氧基苯基)(甲基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮,甲基(噻唑-2-基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮,甲基(吡啶-4-基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮和甲基(苯基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮。
在一个实施方案中，本发明提供式(II)化合物,
Figure BDA0003499794870000231
其中,
G为-CN或-C(NH2)＝N-OH；
A、A5、A6、A7、A8、R12、n和Q如上文所定义。
在一个实施方案中，本发明提供式(III)化合物,
Figure BDA0003499794870000241
其中,
R1为C1-C2卤代烷基；
A5、A6、A7和A8独立地选自CR9或N；条件是A5、A6、A7和A8中的至少一个是CR9；
R9选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基和C3-C6环烷氧基；-S(O)2Cl、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和C1-C6三烷基氨基。
本发明的化合物可以作为一种或多种立体异构体存在，包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域技术人员将理解，当相与其他立体异构体富集时或当与其他立体异构体分离时，一种立体异构体可以更具活性和/或可以表现出有益效果。另外，技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。本发明化合物可以作为立体异构体的混合物、单独的立体异构体或作为光学活性形式存在。
在式I化合物是阳离子或能够形成阳离子的情况下，盐的阴离子部分可以是无机或有机的。或者，在式I化合物是阴离子或能够形成阴离子的情况下，盐的阳离子部分可以是无机或有机的。盐的无机阴离子部分的实例包括(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐。盐的有机阴离子部分的实例包括(但不限于)甲酸盐、链烷酸盐、碳酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、硫氰酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基膦酸盐、芳基膦酸盐、芳基二膦酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐。盐的无机阳离子部分的实例包括(但不限于)碱金属和碱土金属。盐的有机阳离子部分的实例包括(但不限于)吡啶、甲胺、咪唑、苯并咪唑、呱啶、磷腈、四甲基铵、四丁基铵、胆碱和三甲胺。
式I化合物的金属配合物中的金属离子最常见的有第二主族元素的离子，尤其是钙和镁；第三和第四主族的，尤其是铝、锡和铅；还有第一至第八过渡族的，特别是铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌等。优选为第四周期的元素和第一至第八过渡族的金属离子。这里，金属可以以它们可以呈现的各种价态存在。
选自式(I)的化合物(包括其所有立体异构体，N-氧化物和盐)通常可以以多于一种形式存在。因此，式(I)包括式(I)表示的化合物的所有结晶和非结晶形式。非结晶形式包括固体(如蜡和胶)的实施方案以及液体(如溶液和熔体)的实施方案。结晶形式包括实质上表示单晶型的实施方案和表示多晶型混合物(即不同的晶型)的实施方案。术语“多晶型物”是一种特定结晶形式——化学化合物可以以不同结晶形式结晶，这些形式在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。尽管多晶型物可以具有相同的化学组成，但由于存在或不存在共结晶水或其他分子(这些共结晶水或其他分子可以在晶格中弱或强地结合)，它们在组成上也可以不同。晶型在晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、悬浮性、溶解速度和生物利用度等化学、物理和生物特性上存在差异。本领域技术人员将理解，式(I)表示的化合物的多晶型物相对于另一种多晶型物或式I表示的相同化合物的多晶型物的混合物可显示出有益效果(例如，适合制备有用的制剂、改善的生物学性能)。由式(I)表示的化合物的特定多晶型物的制备和分离可以通过本领域技术人员已知的方法实现，包括例如选择溶剂在合适的温度下结晶。
在一个实施方案中，本发明提供了合成式(I)化合物的方法。
合成(I)式化合物的方法至少包括如下步骤(a)至(m)中的一项:
a)使式3化合物与羟胺反应，得到式4化合物；
Figure BDA0003499794870000251
其中,R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q3、Q6、Q7、Q11、H、CR2R3N(Boc)2或CR2R3SR7，条件是R12不为氰基；
b)使式4化合物与式5的合适的羧酸酐反应，得到式(I)的化合物；
Figure BDA0003499794870000261
其中,R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q3、Q6、Q7、Q11、H、CR2R3N(Boc)2或CR2R3SR7；条件是R12不为氰基；
c)使式6化合物与式7化合物反应，得到式(I)化合物；
Figure BDA0003499794870000262
其中,R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q1；
d)使式12化合物与式2d化合物反应，得到式(I)化合物；
Figure BDA0003499794870000263
其中,R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q4；
e)使式16化合物与氯磺酸反应，得到式17化合物；
Figure BDA0003499794870000264
其中,R1、R12、A、A5、A6和A8如上面的详述中所定义；A7为CH；且R12不为氰基；
f)使式17化合物与合适的式NHR4R5的胺反应，得到式(I)化合物；
Figure BDA0003499794870000271
其中,R1、R4、R5、R12、A、A5、A6和A8如上面的详述中所定义；Q为Q6；A7为CH；且R12不为氰基；
g)使式21化合物与式2h的化合物反应，得到式22化合物；
Figure BDA0003499794870000272
其中,R7、R8、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；
h)使式22化合物与羟胺反应，得到式23化合物；
Figure BDA0003499794870000273
其中,R7、R8、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；
i)使式23化合物与式5化合物反应，得到式(I)化合物；
Figure BDA0003499794870000274
其中,R1、R7、R8、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q5；
j)使式26化合物与合适的酸反应，得到式27化合物；
Figure BDA0003499794870000281
其中,R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；
k)使式27化合物与式2e或2f的化合物反应，得到式(I)化合物；
Figure BDA0003499794870000282
其中,R1、R6、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q2；
l)使式27化合物与式2g化合物反应，得到式(I)化合物；
Figure BDA0003499794870000283
其中,R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q8；
m)在合适的氧化剂存在下，使式30化合物与氨源试剂反应，得到式(I)化合物；
Figure BDA0003499794870000284
其中,R1、R7、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q3。
由式(I)和/或表1至16所定义的本发明化合物可以以已知的方式，按方案1-9中所述的各种方式来制备。
通用方案1
Figure BDA0003499794870000291
其中,R1、R7、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q1，条件是R12不为氰基。
第1步
Figure BDA0003499794870000292
式3a化合物可通过在CuI催化剂存在下(L-脯氨酸作为配体)，使式1化合物与式2a化合物(其中X为Cl、Br或I)反应来获得。该反应通常在50至120℃下，在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在极性非质子溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中进行。
或者，式3a的化合物也可通过在碱(例如碳酸铯、碳酸钾、氢化钠等)存在下，使式1化合物与式2a化合物(其中A为Aa、X为F)反应来获得。该反应通常在50至120℃下于极性非质子溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中进行。
第2步
Figure BDA0003499794870000301
式4a化合物可以通过在质子惰性溶剂(如乙醇、甲醇等)中使式3a的腈化合物与羟胺反应来制备。或者，该反应也可以通过在有机和无机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠等)存在下使用盐酸羟胺来进行。
第3步
Figure BDA0003499794870000302
式6的化合物可通过使式4a的化合物与式5的羧酸酐反应来获得。这些反应通常在0-50℃下，在非质子溶剂(如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷等)中，任选地在碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等)存在下进行。
第4步
Figure BDA0003499794870000303
式(I)化合物(其中Q为Q1)可以通过在三甲基铝的存在下使式6化合物与式7化合物反应来获得。该反应可以在20-80℃下，在非质子溶剂(例如甲苯)中进行。
通用方案2
Figure BDA0003499794870000311
其中,R1、R7、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q4；R12不为氰基。
第1步
Figure BDA0003499794870000312
式9化合物可通过在CuI催化剂(L-脯氨酸作为配体)存在下使式8化合物与式2a化合物(其中X为Cl、Br或I)反应获得。该反应通常可在50至120℃下，在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在极性非质子溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中进行。
或者，式9化合物也可通过在碱(例如碳酸铯、碳酸钾、氢化钠等)存在下，使式8化合物与式2a化合物(其中A为Aa且X为F)反应来获得。该反应通常在50至120℃下，在极性非质子溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中进行。
第2步
Figure BDA0003499794870000321
式10化合物可以通过在质子惰性溶剂(如乙醇、甲醇等)中使式9的腈化合物与羟胺反应来制备。或者，该反应也可以通过在有机和无机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠)等存在下使用盐酸羟胺来进行。
第3步
Figure BDA0003499794870000322
式11化合物可以通过在0-30℃下，在碱(例如氢氧化钠，氢氧化锂或氢氧化钾)的存在下，在乙醇、甲醇、四氢呋喃等水性混合溶剂中水解式10化合物来获得。
第4步
Figure BDA0003499794870000323
式12化合物可以通过使式11化合物与式5的羧酸酐反应来获得。该反应通常在0-50℃下，在碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等)存在下，在非质子溶剂(如四氢呋喃、1,4-二噁烷，二氯甲烷等)中进行。
第5步
Figure BDA0003499794870000331
式(I)化合物(其中Q为Q4，n为0)可以通过在氨基偶联剂例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶的存在下使12化合物与式2d化合物反应来获得。该反应通常在0-30℃下在溶剂(如二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中进行。
通用方案3
Figure BDA0003499794870000332
其中,R1、R4、R5、R12、A、A5、A6和A8如上面的详述中所定义；Q为Q6；A7为CH；且R12不为氰基。
第1步
Figure BDA0003499794870000333
式14化合物可以通过在CuI催化剂(L-脯氨酸作为配体)存在下使式13化合物与式2a化合物(其中X为Cl、Br或I)反应来获得。该反应通常在50至120℃下，在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在极性非质子溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中进行。
或者，式9a化合物也可以通过在碱(例如碳酸铯、碳酸钾、氢化钠等)存在下，使式8化合物与式2a化合物(其中A为Aa、X为F)反应来获得。该反应通常在50至120℃下，在极性非质子传递溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中进行。
第2步
Figure BDA0003499794870000341
式15化合物可以通过在20-60℃下，在极性质子溶剂(如乙醇、甲醇等)中，使式14的腈化合物与羟胺反应来制备。或者，该反应也可以通过在有机和无机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或碳酸氢钠等)的存在下使用羟胺盐酸盐来进行。
第3步
Figure BDA0003499794870000342
式16化合物可以通过使式15的化合物与式5的羧酸酐反应来获得。该反应通常在0-50℃下，在碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等)存在下，在非质子溶剂(如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷等)中进行。
第4步
Figure BDA0003499794870000351
式17化合物可通过在50-110℃下使式16化合物与氯磺酸反应来获得。
第5步
Figure BDA0003499794870000352
式(I)化合物(其中，Q为Q6的)可通过在碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等)存在下使式17化合物与式NHR4R5化合物反应来获得。该反应通常在0-40℃下，在非质子溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃等)中进行。
通用方案4
Figure BDA0003499794870000361
其中,R1、R7、R8、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q5；条件是R12不为氰基。
第1步
Figure BDA0003499794870000362
式19的化合物可以通过在CuI催化剂(L-脯氨酸作为配体)存在下使式18化合物与式2a化合物(其中X为Cl、Br或I)反应来获得。该反应通常在50至120℃下，在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在极性非质子溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中进行。
或者，式9化合物也可以通过在碱(例如碳酸铯、碳酸钾、氢化钠等)的存在下使式8化合物与式2a的化合物(其中A为Aa、X为F)反应来获得。该反应通常在50至120℃下，在极性非质子溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中进行。
第2步
Figure BDA0003499794870000363
式20化合物可以通过使式19化合物与硼氢化钠等还原剂反应来获得。该反应可以在0-30℃下在四氢呋喃和甲醇等混合溶剂中进行。
第3步
Figure BDA0003499794870000371
式21化合物可以通过使式20化合物与亚硫酰氯等试剂反应来获得。该反应是在40至70℃下，在氯仿等溶剂中进行的。
第4步
Figure BDA0003499794870000372
式22化合物可以通过在叔丁醇钾等碱存在下使式21化合物与式2h化合物反应来获得。该反应通常在0-30℃下在四氢呋喃或二甲基甲酰胺等溶剂中进行。
第5步
Figure BDA0003499794870000373
式23化合物可以通过在20-60℃下在极性质子溶剂(如乙醇、甲醇等)中使式22的腈化合物与羟胺反应来制备。或者，该反应也可以通过在有机和无机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠等)的存在下使用盐酸羟胺来进行。
第6步
Figure BDA0003499794870000381
式(I)化合物(其中Q为Q5，n为1)可以通过使式23化合物与式5的羧酸酐反应来获得。该反应通常在0-50℃下，任选在碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等)的存在下，在非质子溶剂(如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷等)中进行
通用方案5
Figure BDA0003499794870000382
其中,R1、R6、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q2,R12不为氰基。
第1步
Figure BDA0003499794870000383
式24化合物可以通过在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下使式21化合物与二叔丁基亚氨基二羧酸酯反应来制备。该反应通常在70至100℃下，在N,N-二甲基甲酰胺等极性非质子溶剂中进行。
第2步
Figure BDA0003499794870000391
式25化合物可以通过在20-60℃下，在极性质子溶剂(如乙醇、甲醇等)中使式24的腈化合物与羟胺反应来制备。或者，该反应也可以通过在有机和无机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，碳酸氢钠等)的存在下使用盐酸羟胺来进行。
第3步
Figure BDA0003499794870000392
式26化合物可通过使式25化合物与式5的羧酸酐反应来获得。该反应通常在0-50℃下，任选地碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等)的存在下，在非质子溶剂(如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯己烷等)中进行。
第4步
Figure BDA0003499794870000393
式27的化合物可以通过在4M盐酸的1,4-二噁烷溶液等酸的存在下使式26化合物脱保护来获得。该反应是在0-30℃下在二氯甲烷或四氢呋喃等溶剂中进行的。
第5步
Figure BDA0003499794870000401
式(I)化合物(其中Q为Q2)可通过在碱(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)存在下使式27化合物与式2e化合物反应来获得。该反应是在0-30℃下在非质子溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃等)中进行的。
或者，式(I)化合物(其中Q为Q2)也可以通过在酰胺偶联剂(如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、N-(3-二甲基氨丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基等)存在下使式27化合物与式2f化合物反应来获得。该反应是在0-40℃下下碱(如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)的存在下，在二氯甲烷或二甲基甲酰胺等溶剂中进行的。
通用方案6
Figure BDA0003499794870000402
其中,R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q8；条件是R12不为氰基。
式(I)的化合物(其中Q为Q8)可以通过在0-30℃下在碱(例如三乙胺或N,N-二甲苯基乙胺)的存在下，在二氯甲烷等溶剂中使式27化合物与式2g的磺酰氯反应来获得。
通用方案7
Figure BDA0003499794870000411
其中,R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q9；条件是R12不为氰基。
式(I)的化合物(其中Q为Q9)可以通过在0-30℃下,在碱(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)的存在下，在乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃等溶剂中使式27化合物与式2i的磺酰氯反应来获得。
通用方案8
Figure BDA0003499794870000412
其中,R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q3；条件是R12不为氰基。
第1步
Figure BDA0003499794870000413
式28化合物可以通过在0-80℃下，在碱(如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾)的存在下在二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等溶剂中使式21化合物与式R7SH的硫基化合物反应来制备。
第2步
Figure BDA0003499794870000421
式29化合物可以通过在20-60℃下在极性质子溶剂(如乙醇、甲醇等)中使式28的腈化合物与羟胺反应来制备。或者，该反应也可以通过在有机和无机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠等)的存在下使用盐酸羟胺来进行。
第3步
Figure BDA0003499794870000422
式30化合物可以通过使式29化合物与式5的羧酸酐反应来获得。该反应通常在0-50℃下，任选地在碱(例如三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等)存在下，在非质子溶剂(如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷等)中进行。
第4步
Figure BDA0003499794870000423
式(I)化合物可以通过在0-30℃下在合适的溶剂例如甲醇中使式30化合物与合适的氧化剂(例如氧杂环丁烷)反应而获得。
通用方案9
Figure BDA0003499794870000431
其中,R1、R7、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为
Figure BDA0003499794870000432
条件是R12不为氰基。
式(I)的化合物(其中Q为
Figure BDA0003499794870000433
)可以通过在合适的氧化剂(例如碘氧基苯二乙酸酯)存在下使式30化合物与氨源试剂(例如氨基甲酸铵)反应来制备。该反应通常在0-40℃下，在甲醇等溶剂中进行。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含式(I)的化合物，或其农业上可接受的盐、金属络合物、结构异构体、立体异构体、非对映异构体、对映异构体、手性异构体、阻转异构体、构象异构体、旋转异构体、互变异构体、光学异构体、多晶型物、几何异构体或N-氧化物，和任选一种或多种其他活性成分以及辅助成分(例如惰性载体)或任何其他必要成分(例如表面活性剂、添加剂、固体稀释剂和液体稀释剂)。
本发明式(I)化合物和组合物分别适合作为杀真菌剂。它们对广泛的植物病原真菌(包括土生真菌)具有显著的抑制作用，这些真菌主要来自于疟原虫孢子菌、嗜麦芽孢杆菌(卵菌纲)、壶菌纲、接合菌纲、子囊菌纲、担子菌纲和半知菌纲(不完全菌纲)。有些是全系有效的，它们可以在作物保护中作为叶面杀真菌剂、拌种用杀菌剂和土壤杀菌剂。此外，它们适用于防治有害真菌(尤其是在木材或植物根部的真菌)。
式(I)化合物和本发明组合物在控制各种种植植物上的多种植物致病真菌有很好的效果，这些植物包括谷物，如小麦、黑麦、大麦、黑小麦、燕麦或大米；甜菜，例如甜菜；水果和果树，例如梨果、核果或软果，例如苹果、梨、李子、桃子、杏仁、樱桃、草莓、覆盆子、黑莓或醋栗；豆科植物，如扁豆、豌豆、苜蓿或大豆；油菜、芥菜、橄榄、向日葵、椰子、可可豆、蓖麻油植物、油棕榈、花生或大豆等油料植物；葫芦，如南瓜、黄瓜或甜瓜；纤维植物，如棉花、亚麻、大麻或黄麻；柑橘类水果和柑橘树，如橙子、柠檬、葡萄柚或柑橘；任何园艺植物、蔬菜，如菠菜、生菜、芦笋、卷心菜、胡萝卜、洋葱、西红柿、土豆、葫芦或辣椒粉；月桂科属植物，如鳄梨、肉桂或樟脑；葫芦科植物；含油植物；能源和原料植物，如谷物、玉米、大豆、其他豆科植物、油菜、甘蔗或油棕；烟草；坚果；咖啡；茶；可可；香蕉；胡椒；葡萄藤(鲜食葡萄和葡萄汁、葡萄藤)；跳；草皮；甜叶(也称甜叶菊)；天然橡胶植物或观赏植物和林业植物，例如花、灌木、阔叶树或常绿植物，例如针叶树；以及植物繁殖材料，例如种子，以及这些植物的作物材料。
特别地，本发明式I化合物和组合物在控制大豆和植物繁殖材料(例如种子)和大豆作物材料上的植物致病真菌方面有很好的效果。因此，本发明还包括含有至少一种式I化合物和种子的组合物，该组合物中式I化合物的量为每100kg种子0.1g至10kg活性成分。
优选地，式I化合物及其组合物分别用于控制农作物上的多种真菌，这些农作物包括马铃薯甜菜、烟草、小麦、黑麦、大麦、燕麦、大米、玉米、棉花、大豆、油菜、豆类、向日葵、咖啡或甘蔗；水果；藤蔓；观赏植物；或黄瓜、西红柿、豆类或南瓜等蔬菜。
术语“植物繁殖材料”应理解为表示植物的所有生殖或繁殖部分，例如可用于植物的繁殖的种子和营养植物材料，例如插条和块茎(如马铃薯)。这包括种子、根、果实、块茎、鳞茎、根茎、枝条、芽、枝、花和植物的其他部分，包括它们在萌发后或从土壤中出苗后移植的籽苗和幼苗。
这些幼苗也可以在移植前通过浸渍或浇灌进行整体或部分处理来保护。
优选地，可分别用式I化合物、其组合和/或组合物处理植物繁殖材料用于控制谷物上的大量真菌，这些谷物包括小麦、黑麦、大麦和燕麦；大米、玉米、棉花、水果，咖啡、甘蔗和大豆。
术语“栽培植物”应理解为包括通过育种，诱变或基因工程改进的植物，包括但不限于市场上或开发中的农业生物技术产品(参见http://cera-gmc.org/,见其中的转基因作物数据库)。转基因植物是在自然环境下不能通过杂交育种，突变或自然重组很容易地获得，因此通过使用重组DNA技术进行改进的植物。通常，一种或多种基因已整合到转基因植物的基因材料中，用以改善植物的某些特性。此类基因改进还包括但不限于蛋白质，寡肽或多肽的靶向翻译后修饰，例如通过糖基化或聚合物如异戊烯化的添加，乙酰化或法呢基化的部分或PEG部分。通过育种，诱变或基因工程进行修饰的植物能够耐受特定种类的除草剂，如生长素除草剂，如麦草畏或2,4-D；漂白剂除草剂，如羟基苯丙酮酸双加氧酶(HPPD)抑制剂或八氢西红柿红素去饱和酶(PDS)抑制剂；乙酰乳酸合酶(ALS)抑制剂如磺酰脲或咪唑啉酮；磷酸合成酶(EPSPS)抑制剂，如草甘膦；谷氨酰胺合成酶(GS)抑制剂，如草铵膦；原卟啉原-IX氧化酶抑制剂；脂质生物合成抑制剂如乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂；通过常规育种或基因工程方法的结果，或者是含氧化合物(即溴苯腈或碘苯腈)除草剂。此外，通过多种基因修饰使植物对多种除草剂具有抗性，例如对草甘膦和草铵膦的抗性，或对草甘膦和来自另一类如ALS抑制剂，对羟苯基丙酮酸氧化酶(HPPD)抑制剂，生长素除草剂或乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂的除草剂的抗性。这些除草剂抗性技术在PestManagem.Sci.61,2005,246；61,2005,258；61,2005,277；61,2005,269；61,2005,286；64,2008,326；64,2008,332；Weed Sci.57,2009,108；Austral.J.Agricult.Res.58,2007,708；Science 316,2007,1 185中有描述；和其中引用的参考文献。通过常规育种方法(诱变)使几种栽培植物对除草剂具有耐受性，例如
Figure BDA0003499794870000451
夏季油菜(Canola，巴斯夫，德国)耐受咪唑啉酮，如甲氧咪草烟或，
Figure BDA0003499794870000452
向日葵(杜邦，美国)耐受磺酰脲，如苯磺隆。基因工程方法已经使栽培植物，例如大豆，棉花，玉米，甜菜和油菜，耐受除草剂如草甘膦和草铵膦，其中一些商品已经可以商购，如
Figure BDA0003499794870000453
(草甘膦耐受性，孟山都，USA)，
Figure BDA0003499794870000454
(咪唑啉酮耐受性，BASF SE，德国)和
Figure BDA0003499794870000455
(草铵膦耐受性，BayerCropScience，德国)。
此外，使用重组DNA技术还能够使植物合成一种或多种杀虫蛋白，尤其是从芽孢杆菌属细菌，特别是从苏云金芽孢杆菌的，例如δ-内毒素，如CrylA(b),CrylA(c),CrylF,CrylF(a2),CryllA(b),CrylllA,CrylllB(bl)或Cry9c的植物；营养性杀虫蛋白(VIP)，如VIP1，VIP2，VIP3或VIP3A；细菌定殖线虫，如线虫，如发光杆菌或致病杆菌属的杀虫蛋白；动物产生的毒素，如蝎毒素，蜘蛛毒素，黄蜂毒素或其他昆虫特异性神经毒素；由真菌产生的毒素，如链霉菌毒素，植物凝集素，如豌豆或大麦凝集素；凝集素；蛋白酶抑制剂，如胰蛋白酶抑制剂，丝氨酸蛋白酶抑制剂，马铃薯糖蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制剂或木瓜蛋白酶抑制剂；核糖体失活蛋白(RIP)，如蓖麻毒蛋白，玉米-RIP，相思蛋白，松脂，皂草素或布尔定；类固醇代谢酶，如3-羟基类固醇氧化酶，蜕皮类固醇-IDP-糖基转移酶，胆固醇氧化酶，蜕皮激素抑制剂或HMG-CoA-还原酶；离子通道阻滞剂，如钠或钙通道阻滞剂；保幼激素酯酶；利尿激素受体；二苯乙烯合成酶，联苄合酶，几丁质酶或葡聚糖酶。在本发明的背景下，这些杀虫蛋白或毒素也应明确地理解为预毒素，杂合蛋白，截短的或以其他方式修饰的蛋白质。杂合蛋白的特征在于蛋白质结构域的新组合(参见如WO02/015701)。有发明公开了能够合成这种毒素或基因修饰植物的其他实例。例如，在EP374753,WO93/007278,WO95/34656,EP427529,EP451 878,WO03/18810和WO03/52073中。用于生产这种基因修饰植物的方法通常是本领域技术人员已知的，并且如上述出版物中所述。转基因植物中含有的这些杀虫蛋白赋予产生这些蛋白质的植物耐受来自节肢动物的所有分类群的害虫，特别是甲虫(鞘翅目)，双翅昆虫(双翅目昆虫)和飞蛾(鳞翅目)和线虫(线虫纲)。能够合成一种或多种杀虫蛋白的基因修饰植物，在上述出版物中有描述，其中一些可商购，例如产率
Figure BDA0003499794870000461
(产生Cry1Ab毒素的玉米栽培种),产率
Figure BDA0003499794870000462
(产生Cry1Ab和Cry3Bb1毒素的玉米栽培种)，
Figure BDA0003499794870000463
(产生Cry9c毒素的玉米栽培种)，
Figure BDA0003499794870000464
RW(产生Cry34Ab1，Cry35Ab1和酶膦丝菌素-N-乙酰转移酶[PAT]的玉米栽培种)；
Figure BDA0003499794870000465
(产生Cry1Ac毒素的棉花品种)，
Figure BDA0003499794870000466
(产生Cry1Ac毒素的棉花品种)，
Figure BDA0003499794870000467
(产生Cry1Ac和Cry2Ab2毒素的棉花品种)；
Figure BDA0003499794870000468
(生产VIP毒素的棉花品种)；
Figure BDA0003499794870000469
(生产Cry3A毒素的马铃薯栽培品种)；
Figure BDA00034997948700004610
来自法国SyngentaSeeds SAS的Bt11(如
Figure BDA00034997948700004611
)和Bt176生产CrylAb毒素和PAT enyzme的玉米品种)，来自法国先正达种子的MIR604(产生Cry3A毒素的玉米栽培种，参见WO 03/018810)，来自比利时孟山都公司欧洲的MON 863(产生Cry3Bb1毒素的玉米栽培种)，来自比利时孟山都公司欧洲的IPC 531(产生Cry1Ac毒素的棉花栽培品种)，来自比利时先锋海外公司1507(产生Cry1F毒素和PAT酶的玉米栽培种)。
此外，还涵盖了通过使用重组DNA技术能够合成一种或多种蛋白质的来增加这些植物对细菌，病毒或真菌病原体的抗性或耐受性的植物。这种蛋白质的实例是所谓的“发病相关蛋白”(PR蛋白，参见EP392225)，植物抗病基因(如马铃薯栽培品种：表达抗性基因，起源于来自墨西哥野生马铃薯的致病疫霉或T4-溶菌酶(如能够合成这些蛋白质的马铃薯栽培品种，其对细菌如欧文氏菌的抗性增加)。用于生产这种遗传修饰植物的方法通常是本领域技术人员已知的，也如上述出版物中有描述。
此外，还涵盖了通过使用重组DNA技术能够合成一种或多种蛋白质以提高生产力(如生物量产量、谷物产量、淀粉含量、油含量或蛋白质含量)，提高对干旱、盐度或其他生长限制的环境因素耐受性或提高对这些植物的害虫和真菌、细菌或病毒病原体的耐受性的植物。
此外，还涵盖了通过使用重组DNA技术含有一定数量的含量物质或新的含量物质，特别是用于改善人类或动物营养的植物，如产生促进健康的长链ω-3脂肪酸或不饱和的ω-9脂肪酸的油料作物(如
Figure BDA0003499794870000471
油菜，陶氏益农，加拿大)。
此外，还涵盖了通过使用重组DNA技术含有一定数量的含量物质或新的含量物质，特别是用于改善原料生产的植物，如产生更高支链淀粉的马铃薯(如
Figure BDA0003499794870000472
马铃薯，巴斯夫，德国)。
本发明还涉及用有效量的至少一种本发明式I化合物或本发明组合或其组合物施用于植物种子，以控制或预防农作物和/或园艺作物免受植物病原微生物侵染的方法。本发明的化合物、组合和组合物可用于控制或预防植物疾病。式I化合物及其组合和组合物都特别适用于控制以下植物疾病：
观赏植物、蔬菜(如念珠菌)和向日葵(如金龟子甲)上的(白锈病)；蔬菜、油菜(油菜或芸苔)、甜菜(细链格孢)、水果、大米、大豆、马铃薯(如龙葵链格孢)、西红柿(如龙葵链格孢)和小麦上的链格孢属；在甜菜和蔬菜上壳二胞菌；谷物和蔬菜上的丝囊霉菌，例如，小麦上的小麦赤霉病(炭疽病)和大麦上的黑麦赤霉病；蠕孢霉和内脐蠕孢属(异形体：旋孢腔菌属)，例如玉米/谷物上的南方叶枯病(玉米灰斑病菌)或玉米大斑病(玉米圆斑病菌)，例如谷物上的叶斑病(麦根腐病)和稻谷和草皮上的稻瘟病；在谷类作物(例如小麦或大麦)的白粉病菌(以前是白粉菌)禾本科植物(白粉病)；在水果和浆果(例如草莓)、蔬菜(如莴苣、胡萝卜、芹菜和卷心菜)、油菜、花卉、葡萄、林业植物和油菜上的灰霉病菌(异形体：灰葡萄孢霉：灰色霉菌)小麦；莴苣上的霜霉病；阔叶树和常绿植物上的长喙壳，例如榆树上的尺蠖(荷兰榆病)；在玉米上(例如灰斑：玉米-玉米斑病)、大米、甜菜(例如槟榔)、甘蔗、蔬菜、咖啡、大豆(例如大豆斑病)菊苣)和大米上的紫斑病；西红柿和和谷类上的枝孢霉(例如叶霉)，例如小麦上的草茎点霉(黑穗)；谷物上的麦角菌(麦角)；玉米(玉米圆斑病菌)、谷类(例如圆叶槐，异形体：根腐病菌)和水稻(例如叶斑病，异形体：稻瘟病)的旋孢腔菌(异形体：两极线虫)；在棉花、玉米(例如大草莺属：炭疽病茎腐烂)、软水果、马铃薯(例如炭疽病菌：黑点)、豆类(例如豆刺盘孢)和大豆(例如平头刺盘孢或胶孢炭病菌)上的炭疽菌(异形体：小丛壳属)(炭疽病)；大米上的伏革菌属，例如纹枯病(鞘枯病)；大豆和观赏植物上的叶斑；橄榄树上的雀斑病；果树、葡萄藤(例如鹅掌藤属，有性型，黑脚病)和观赏植物上的柱孢属(果树溃疡病或幼年藤蔓衰退，异形体：坏死或初生孢子)；大豆上的脱毒植物(变形虫：蔷薇属)坏死菌(根和茎腐烂)；大豆上的菜豆轮斑病菌；玉米、谷物如大麦(如圆柱菌、网斑病)和小麦(如小麦：褐斑病)、大米和草坪上的内脐蠕孢属(蠕虫孢子，远距形成层:核孔虫)；葡萄藤上由蚁生(层孔菌)、马鞭草、地黄、厚垣褐指藻(早熟的厚垣褐指藻)、嗜绿指藻和/或钝顶芽孢杆菌引起的回枯；梨果、软果(炭疽病)和藤本植物(炭疽病)上的痂囊腔菌属病；稻子上的稻黑肿病；小麦黑霉病；甜菜(甜菜黑霉病)、蔬菜(如豌豆)，如葫芦(如菊苣)、卷心菜、油菜(如十字花科植物)上的白粉病；果树、藤蔓和观赏林上的白桦上的顶枯病(无性溃疡或枯梢病，无性生殖：胞孢菌。睑球菌)；在玉米(例如姜黄)上的寄生虫；各种植物上的镰刀菌(萎蔫、根腐或茎腐)，如谷类(例如小麦或大麦)上的禾本科或仓鼠(根腐、痂或头疫)，西红柿上的氧化孢子菌，茄上的茄子枯萎病菌(现为甘氨酸杆菌)。病毒型和图库曼原虫和巴西原虫分别在大豆上引起猝死综合症，和玉米上引起轮状芽孢杆菌；禾谷类作物(如小麦或大麦)和玉米上引起禾本科芽孢杆菌；在谷类作物上(如玉米属)和水稻上(巴卡那病)的赤霉菌属；葡萄、柚子和其他植物上的扣带小球藻；棉花上的棉铃虫；水稻上的禾本科复合体；葡萄上的吉格纳氏菌(黑腐病)；蔷薇科植物和杜松上的裸子孢子菌，例如梨上的莎比纳(锈菌)；玉米、谷物和水稻上的蠕虫孢子菌；咖啡上的驼孢锈菌属，如咖啡锈菌(咖啡叶锈)；葡萄腾上的枝孢霉；大豆和棉花上的巨噬细胞病(根和茎腐烂)；谷类(例如小麦或大麦)上的小孢子菌(粉色雪霉)；大豆上的小孢子菌(白粉病)；结石水果和其他蔷薇科植物上的链核盘菌属，例如开花和嫩枝枯萎病，褐腐病；在谷类、香蕉、软水果和碎坚果上的叶斑病，比如小麦上的麦粒可乐(变形体：小麦纹枯病菌，壳针孢叶斑病)或香蕉上的斐济霉菌(黑穗病)；甘蓝(例如甘蓝)、油菜(例如寄生虫)、洋葱(例如破坏磷)、烟草(烟粉虱)和大豆(例如满洲青霉)上的霜霉属(霜霉)；大豆上的大豆锈；葡萄上(如气管线虫)和大豆(如灰霉茎腐病)的瓶霉属；油菜和卷心菜上的根朽病(根腐和茎腐)，甜菜上的蛇眼病菌(根腐、叶斑和阻尼)；向日葵、葡萄藤(葡萄霜霉病和叶斑病)和大豆(茎腐病：赤小豆，有性型：大豆茎溃疡病菌)上的拟茎点霉属；玉米上的麦芽疫霉(褐斑)；各种植物上的疫霉(枯萎病、根、叶、果和茎根)，如辣椒和葫芦(如辣椒疫霉)，大豆(如巨豆疫霉，同源物)大豆疫霉、马铃薯和西红柿(例如晚疫病)和阔叶树(例如栎树疫霉：突然死亡)；甘蓝、油菜、萝卜和其他植物上的甘蓝(球根)疟原虫；等离子体寄生虫，例如葡萄上的玻璃体疟原虫(葡萄霜霉)，向日葵上的哈氏疟原虫；蔷薇科植物、酒花、石榴和软果上的叉丝单囊壳属(白粉病)，例如苹果上的白背飞虱；多粘菌，例如谷类，如大麦和小麦(多粘菌)和甜菜(甜菜蛇眼病)和传播病毒病；禾谷类，如小麦或大麦上的假小尾孢属；各种植物上的假单孢菌(霜霉病)，如葫芦上的楔形芽孢杆菌或啤酒花上的腐霉；在葡萄上气管假单孢菌(红火病或轮虫病，变形体：瓶霉属)；各种植物上的柄锈菌属(锈)，例如小麦(棕色或叶锈)、条锈菌(条锈或黄锈)、矮生锈菌(矮生锈)、禾本科锈菌(茎或黑锈)或禾本科锈菌(褐色或叶锈)，例如小麦、大麦或黑麦、甘蔗和芦笋上屈恩柄锈菌(橙锈)；小麦上的焦粒病菌(变形体：内脐蠕孢属)，小麦赤霉病菌(褐斑病)或大麦上的赤霉病菌(网斑病)；稻谷上的稻瘟病菌(远形：稻瘟)和大米上的稻瘟病菌(稻瘟)，草坪、水稻、玉米、小麦、棉花、葡萄、向日葵、大豆、甜菜、蔬菜和各种其他植物(例如极致疫霉或无疫霉)上的稻瘟病菌(阻尼)；柱隔孢属，如大麦上的叶斑(生理叶斑)和甜菜上的灰白斑长隔孢霉；棉花、水稻、马铃薯、草坪、玉米、油菜、马铃薯、甜菜、蔬菜以及各种其他植物上的丝核菌属，例如大豆上的立枯丝核菌(根茎腐烂)、水稻上的立枯丝核菌(纹枯病)或小麦或大麦上的麦子纹枯病(纹枯病)；黑霉、胡萝卜、卷心菜、藤蔓和西红柿上的匍匐根霉(黑霉、软腐病)；大麦、黑麦和小黑麦上的大麦云纹病菌(烫伤)样；水稻上的稻瘟病菌和稀疏链球菌(鞘腐)；蔬菜和大田作物上的菌核病菌(茎腐或白霉)，如油菜、向日葵(例如菌核病菌)和大豆(例如罗氏菌核病菌)；各种植物上的壳针孢属，如大豆上的甘氨酸链球菌(褐斑)、小麦上的小麦斑点杆菌(壳针孢斑点叶枯病)和谷物上的壳多胞菌属；葡萄藤上的钩丝壳属(变形体：白粉病)和板口线虫属(白粉病，无性型：粉孢属)；玉米(如姜黄，同源异株.叶蠕孢菌)和草坪上的叶枯病菌；玉米(如玉米丝黑穗病菌：丝黑穗病)、高粱和甘蔗上的轴黑粉菌属(黑穗病)；葫芦上的球形孢菌(粉状霉)；马铃薯上的海绵孢菌(粉状疥疮)，从而传播病毒疾病；谷物类上的壳多胞菌属，如小麦上的颖枯壳针孢(壳多胞菌属，有性型：小球腔菌属)[异形体：钩端螺旋体]；马铃薯上的内生合胞体(马铃薯疣病)；例如桃上的变形杆菌(叶卷曲病)和李子上的李外囊菌(李袋)；烟草、柚子、蔬菜、大豆和棉花上的根串珠霉(黑根腐烂)，例如根黑腐病(变形体.雅致暗内孢)；谷物上的腥黑粉菌属(普通茴香或臭黑穗病)，如小麦上的小麦腥黑粉菌(异形体.小麦光腥黑穗病)和小麦矮腥黑穗病菌(矮腥黑穗病)；大麦或小麦上的肉孢核瑚菌(灰雪霉病)；条黑粉菌属，如黑麦上的茎黑穗病；蔬菜，如豆类(菜豆锈菌)和甜菜上的单胞锈菌属(锈病)；谷物类(如，黑穗病)、玉米(如，玉米黑粉菌：玉米黑穗病)和甘蔗上的黑粉菌属；苹果(如，黑星病)和梨上的黑星菌属(疮痂病)；以及各种植物，如水果、观赏植物、葡萄藤、软性水果、蔬菜和大田作物上的黄萎病(枯萎病)，例如草莓、油菜，马铃薯和西红柿上的大丽轮枝菌。
式I化合物、其组合或组合物可用于治疗几种真菌病原体。可根据本发明处理的真菌致病病原体的非限制性实例包括：
黑粉菌目，如稻曲病菌、小麦散黑穗病、小麦散黑粉病菌、玉米黑粉菌,引起锈病的，例如，柄锈菌，如蜡锈属、云杉帚锈病菌、担子菌亚门鞘锈菌属、咖啡锈菌、花生柄锈菌、卡卡巴塔锈菌、小麦锈菌、叶锈病、玉米锈病菌、大麦柄锈菌、条锈菌、禾草云斑病、膨痂锈菌,或锈菌目，如松疱锈病菌、胶锈菌属、杨树叶锈病菌、亚洲锈病、病原为多胞锈菌、疣双胞锈菌属和蚕豆单胞锈菌；还有引起其他的腐烂和疾病的，如隐球菌属、茶饼病菌、绒毛革盖菌、小菇属、丝黑穗病菌、核瑚菌属、条黑粉菌、伏革菌属、银耳孢子、立枯丝核菌、大理菌斑叶病毒、黑粉菌和小麦网腥黑穗病菌。芽枝霉纲,如玉米褐斑病菌。毛霉纲,如瓜笄霉；毛霉属；和少根根霉。
在另一个实施方案中，引起的病害的是锈病病原体，例如，胶锈菌种，如褐色胶锈菌；驼孢锈菌种，如咖啡锈菌；层锈菌属，例如大豆锈菌或层锈菌；柄锈属，例如小麦叶锈菌、禾柄锈菌和条形柄锈菌；单胞锈种，例如单胞锈属；
特别是生柱锈菌(白松疱锈病)；胶锈菌(雪松-苹果锈病)；咖啡锈菌(咖啡锈)；层锈菌和大豆锈菌(大豆锈病)；禾冠柄锈菌(燕麦和黑麦草的冠锈)；禾秆锈菌(小麦和肯塔基蓝草的茎锈病，或谷物的黑锈病)；柄锈菌属(黄花菜锈病)。小麦叶锈菌(小麦锈病或褐色或红锈)；玉米锈病菌(玉米锈病)；条形柄锈菌(谷物中的黄锈病)；菜豆锈病菌(豆类锈病)；菜豆单胞锈菌(豆锈)；黑顶柄锈菌(甘蔗中的褐锈病)；屈恩柄锈菌(甘蔗中的橙锈)。
可根据本发明处理的植物包括：棉花，亚麻，葡萄，水果，蔬菜，例如蔷薇科(例如梨果，例如苹果，梨，杏，樱桃，杏仁和桃子)；里贝西科、核桃科、桦木科、漆树科、壳斗科、桑科、木犀科、放线科、樟科、麝香科(例如香蕉树和种植园)、茜草科(例如咖啡)、山茶科、梧桐科、芸香科(例如柠檬、桔子和葡萄柚)；维他科(例如葡萄)；茄科(例如西红柿、辣椒)、百合科、菊科(例如生菜)、伞形科、十字花科、藜科、葫芦科(如黄瓜)、大蒜科(如韭菜、洋葱)、乳突科(如豌豆)；主要农作物，如禾本科/禾本科(如玉米、草坪、小麦、黑麦、大米、大麦、燕麦、小米和小黑麦等谷类)、菊科(如向日葵)、巴西仙人掌属(例如白卷心菜、红卷心菜、花椰菜、花椰菜、芽甘蓝、小白菜、大头菜、萝卜和油籽油菜、芥末、辣根和水芹)、蚕豆科(例如大豆、花生)、蝶形花科(例如大豆)、茄科(例如土豆)、藜科(例如甜菜、饲料甜菜，瑞士甜菜，甜菜根)；锦葵科(例如棉花)；花园和树木繁茂地区的有用植物和观赏植物；以及每种植物的转基因品种。
更优选的是控制大豆的下列疾病：叶、茎、荚和种子上的真菌病，例如由叶斑病(链格孢属)、炭疽病(赤叶枯刺盘孢菌)、褐斑病(大豆壳针孢)、和枯萎病引起的。黑叶病、白叶病、三孢白叶病、大花叶斑病、霜霉病、大花叶斑病、蛙眼斑病、薄叶斑病、叶斑病、叶枯病、豆荚和茎枯病、白粉病、皮诺查埃塔叶斑病、地上丝核菌、叶枯病和网枯病、锈病层孢菌、赤霉病、茎叶枯病、靶斑病。
根和茎基上的真菌性疾病，例如黑根腐病(赤连菌属)、木炭腐病(巨孢子虫属)、镰刀菌枯萎病或枯萎病、根腐病以及荚和衣领腐病(枯萎镰刀菌属、直立镰刀菌属、半覆盖镰刀菌属、等长镰刀菌属)、钩端镰刀菌根腐病(陆生镰刀菌属)、新大陆渗透孢子虫(新赤壳)、豆荚和茎枯萎病(大豆茎溃疡病菌)、茎溃疡病(大豆茎溃疡病菌)、疫霉腐病(大雄疫霉)、褐色茎腐病(大豆茎褐腐病菌a)、腐霉腐病(瓜果腐霉菌、不规则腐霉菌、德巴利腐霉、群结腐霉、腐霉菌)、丝核菌根腐烂、茎腐烂和衰减(丝核菌属)、菌核病茎腐烂(菌核病)、菌核病南部枯萎(菌核病)、藤蔓根腐烂(藤蔓)。
本发明还涉及式I化合物、其组合或组合物用于控制或预防以下植物疾病的用途：各种植物上的柄锈属(锈病)，例如但不限于小麦叶锈菌(褐色或叶锈病)，条形柄锈菌(条纹或黄锈)，大麦柄锈菌(矮锈病)，黑痣病(茎或黑锈)或谷物上，如小麦，大麦或黑麦的小麦叶锈病(褐色或叶锈病)和在各种植物上斑潜蝇科，特别是大豆豆薯层锈菌和大豆锈病(大豆锈病)，咖啡锈菌(咖啡锈病)，菜豆锈病菌，蚕豆单胞锈菌和菜豆单胞锈菌(豆锈病)。
本发明进一步涉及式I化合物、其组合或组合物在控制或预防农作物和/或园艺作物中植物病原性真菌如豆薯层锈菌的用途。
式I化合物、其组合和组合物也分别适用于防治有害真菌以保护储存的产品或收获物，以及保护材料。术语“材料保护”应理解为表示对技术的以及非活体材料，例如粘合剂、胶水、木材、纸和纸板、纺织品、皮革、涂料分散体、塑料、冷却润滑剂、纤维或织物的保护，以防止有害微生物如真菌和细菌的侵染和破坏。
在木材和其他材料的保护方面，特别注意以下有害真菌:蛇孢属、角孢囊藻属、普鲁兰金杆菌属、巩膜菌属、毛霉属、胡米科拉菌属、石化菌属、旋毛虫属；担子菌，如分生孢子菌属、真皮层菌属、舌苔菌属、香菇属、侧耳菌属、茯苓属、龙介虫属和酪酵母菌属,半知菌纲，如曲霉属、枝孢菌属、青霉属、木霉菌属、链霉菌属、拟青霉属，以及合子菌类，如毛霉属。此外，在贮藏产品和收获物的保护方面，值得注意的下列酵母菌:念珠菌属和酵母菌属。
在一个实施方案中，式I化合物、其组合和组合物分别特别适用于控制大豆豆薯层锈菌和大豆锈病。
本发明进一步涉及控制或预防植物致病真菌的方法。该方法包括用有效量的至少一种式I化合物或包含至少一种式I的化合物的组合或组合物处理真菌或材料、植物、植物部分、其部位、土壤或种子以防止真菌侵袭。
根据本发明的处理方法还可以用于保护储存物或收获物以抵抗真菌和微生物的侵袭。根据本发明，术语“储存物”应理解为表示植物或动物来源的天然物质及其加工形式，其取自自然生命周期并且需要长期保护。农作物来源的储存物，如植物或其部分(如茎、叶、块茎、种子、果实或谷物)，可以以新鲜收获的状态或加工形式保护，例如烘干、湿润、粉碎、研磨、压榨或烤制，这种过程也称为收获后处理。木材(无论是原木形式，如建筑木材、电塔和栅栏，还是成品，如家具或木制品)也同样属于储存物的定义范畴。动物来源的存储产品包括兽皮、皮革、毛皮、毛发等。根据本发明的组合可以防止诸如腐烂、变色或霉菌的不利影响。优选地，“储存物”应理解为表示植物来源的天然物质及其加工形式，更优选的为水果及其加工形式，例如梨果、核果、软果和柑橘类水果及其加工形式。
式I化合物，其组合和组合物可分别用于改善植物的健康。本发明还涉及通过分别用有效量的化合物I及其组合物处理植物、其繁殖材料和/或植物生长或将要生长的场所来改善植物健康的方法。
术语“植物健康”应理解为表示植物和/或其产品的状况，其由单独的指标或几个指标结合测定，这些指标有产量(例如增加的生物量和/或增加的有价值成分的含量)、植物活力(例如植物的生长更好和/或叶子更绿(“绿化效果”))、质量(例如改善的某些成分的含量或组成)和对非生物和/或生物胁迫的耐受性等。以上确定的植物健康状况指标可能是相互依赖的，也可能是相互产生的。
式I化合物可以以不同的晶体变体或多晶型存在，其生物活性可能不同。它们同样是本发明的主题。
式(Ⅰ)化合物可以以原样或以组合物的形式，用杀真菌有效量的其活性物质处理植物、植物繁殖材料，如种子、土壤、表面、材料或空间，防止真菌侵袭。可以在植物、植物繁殖材料(例如种、土壤、表面、材料或空间)被真菌感染之前和之后施用。
植物繁殖材料可以在种植或移植时或之前用式I的化合物、其组合和组合物进行保护性处理。
本发明还涉及包含一种辅助剂和至少一种式I化合物的农业化学组合物。
农业化学组合物包含杀真菌有效量的式(I)化合物。术语“有效量”表示组合物或式(I)化合物的量足以控制栽培植物上的有害真菌或保护材料并且不会对处理的植物造成实质性损害。这种量可以在很大范围内变化，并且取决于各种因素，例如待控制的真菌物种、处理过的栽培植物或材料、气候条件和所用的具体式(I)化合物。
式I化合物、它们的N氧化物、金属络合物、异构体、多晶型物或农业上可接受的盐可以转化成常规类型的农业化学组合物，如溶液、乳液、悬浮液、粉剂、粉末、糊剂、颗粒、压制剂、胶囊及其混合物。组合物类型的实例有悬浮液(例如SC、OD、FS)、可乳化浓缩物(例如EC)、乳液(例如EW、EO、ES、ME)、胶囊(例如CS、ZC)、糊剂、锭剂、可湿性粉剂或粉剂(例如WP、SP、WS、DP、DS)、压制剂(例如BR、TB、DT)、颗粒(例如WG、SG、GR、FG、GG、MG)、杀虫制品(例如LN)，以及用于处理植物繁殖材料如种子(例如GF)的凝胶制剂。这些和其他组合物类型在《农药制剂类型和国际编码系统》(技术专论第2号.第6版.2008年5月.国际作物生命协会)有定义。
该组合物以已知的方式制备，制备方法在例如莫列特和格鲁伯贝恩(Mollet andGrube mann)的《制剂技术》(Wiley VCH出版社，魏因海姆，2001)；或诺尔斯(Knowles)的《作物保护产品制剂的新发展》(Agrow Reports DS243，T&F lnforma，伦敦，2005)中有描述。
合适的助剂有溶剂、液体载体、固体载体或填料、表面活性剂、分散剂、乳化剂、湿润剂、佐剂、增溶剂、渗透促进剂、保护胶体、粘合剂、增稠剂、保湿剂、驱虫剂、引诱剂、喂食兴奋剂、增容剂、杀菌剂、抗-冻结剂、消泡剂、着色剂、增粘剂和粘合剂。
合适的溶剂和液体载体有水和有机溶剂，例如中沸点至高沸点的矿物油馏分，例如煤油、柴油；植物油或动物油；脂族、环状和芳族烃，例如甲苯、石蜡、四氢化萘、烷基化萘；醇类，例如乙醇、丙醇、丁醇、苯甲醇、环己醇；乙二醇；二甲基亚砜；酮类，例如环己酮；酯类，例如乳酸、碳酸酯、脂肪酸酯、γ-丁内酯；脂肪酸；膦酸酯；胺；酰胺类，例如N-甲基吡咯烷酮、脂肪酸二甲基酰胺；及其混合物。合适的固体载体或填料有矿物土，例如，硅酸盐、硅胶、滑石、高岭土、石灰石、石灰、白垩、粘土、白云石、硅藻土、膨润土、硫酸钙、硫酸镁、氧化镁；多糖，例如纤维素、淀粉；肥料，例如硫酸铵、磷酸铵、硝酸铵、脲；植物来源的产品，例如谷物粉、树皮粉、木粉，坚果壳粉及其混合物。
合适的表面活性剂有表面活性化合物，例如阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂、嵌段聚合物、聚电解质及其混合物。这些表面活性剂可用作乳化剂、分散剂、增溶剂、润湿剂、渗透增强剂、保护胶体或佐剂。表面活性剂的实例列于麦克卡森(McCutcheon)，第1卷：乳化剂和洗涤剂，《麦克卡森目录》(McCutcheon's Directories)，格兰岩市，美国，2008(国际版或北美版)中。
合适的阴离子表面活性剂有磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、羧酸盐及其混合物的碱金属、碱土金属或铵盐。磺酸盐的实例有烷基芳基磺酸盐、二苯基磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、木质素磺酸盐、脂肪酸和油的磺酸盐、乙氧基化烷基酚的磺酸盐、烷氧基化芳基酚的磺酸盐、缩合萘的磺酸盐、十二烷基和十三烷基苯磺酸盐、萘磺酸盐和烷基萘、磺基琥珀酸盐或磺基琥珀酰胺酸盐。硫酸盐的实例有脂肪酸和油的硫酸盐、乙氧基化烷基酚、醇、乙氧基化醇或脂肪酸酯的硫酸盐。磷酸酯的实例有磷酸酯。羧酸盐的实例有烷基羧酸盐和羧化醇或烷基酚乙氧基化物。
合适的非离子表面活性剂有烷氧基化物，N-取代的脂肪酸酰胺、氧化胺、酯、糖基表面活性剂、聚合物表面活性剂，以及它们的混合物。烷氧基化物的实例有1至50当量烷氧基化醇类、烷基酚类、胺类、酰胺类、芳基酚类、脂肪酸或脂肪酸酯化合物。环氧乙烷和/或环氧丙烷可用于烷氧基化，优选环氧乙烷。
N-取代的脂肪酸酰胺的实例有脂肪酸葡糖酰胺或脂肪酸链烷醇酰胺。酯的实例有脂肪酸酯，甘油酯或甘油单酯。糖基表面活性剂的实例有脱水山梨糖醇，乙氧基化脱水山梨糖醇、蔗糖和葡萄糖酯或烷基聚葡糖苷。聚合物表面活性剂的实例有乙烯基吡咯烷酮、乙烯醇或乙酸乙烯酯的均聚物或共聚物。
合适的阳离子表面活性剂有季铵表面活性剂，例如具有一个或两个疏水基团的季铵化合物，或长链伯胺的盐。合适的两性表面活性剂有烷基甜菜碱和咪唑啉。合适的嵌段聚合物有包含聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段的A-B或A-B-A型嵌段聚合物，或包含链烷醇、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的A-B-C型嵌段聚合物。合适的聚电解质有多元酸或多元醇。多元酸的实例有聚丙烯酸或聚酸梳状聚合物的碱盐。多碱的实例有聚乙烯胺或聚乙烯胺。
合适的佐剂为本身几乎没有杀虫活性能够提高式(I)化合物对目标的生物性能的化合物。实例有表面活性剂、矿物质或植物油以及其他助剂。其他例子列于诺尔斯的《佐剂和添加剂》(Agrow报告DS256,T&F lnforma英国，2006年，第5章)。
合适的增稠剂有多糖(例如黄原胶，羧甲基纤维素)，无机粘土(有机改性或未改性的)，多羧酸盐和硅酸盐。
合适的杀菌剂有溴硝醇和异噻唑啉酮衍生物，例如烷基异噻唑啉酮和苯并异噻唑啉酮。
合适的防冻剂有乙二醇、丙二醇、尿素和甘油。
合适的消泡剂有硅氧烷，长链醇和脂肪酸盐。
合适的着色剂(如红色、蓝色或绿色)有低水溶性颜料和水溶性染料。实例是无机着色剂(如氧化铁、氧化钛、六氰基铁酸铁)和有机着色剂(如茜素-、偶氮-和酞菁着色剂)。
合适的增粘剂或粘合剂有聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、生物或合成蜡和纤维素醚。
组合物类型及其制备的实例有:
i)水溶性浓缩物(SL,LS)
将重量比为10-60％的式(I)化合物和重量比为5-15％的润湿剂(例如醇烷氧基化物)溶解在重量比为100％的水和/或水溶性溶剂(例如醇)中。
活性物质在用水稀释即溶解
ii)分散性浓缩物(DC)
将重量比为5-25％的式(I)化合物和重量比为1-10％的分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)溶解在重量比为100％的有机溶剂(例如环己酮)中。用水稀释得到分散性浓缩物。
iii)可乳化浓缩物(EC)
将重量比为15-70％的式(I)化合物和重量比为5-10％的乳化剂(例如十二烷基苯磺酸钙和蓖麻油乙氧基化物)溶解在重量比为100％的水不溶性有机溶剂(例如芳族烃碳)中。用水稀释得到乳液。
iv)乳液(EW,EO,ES)
将重量比为5-40％的式(I)化合物和重量比为1-10％的乳化剂(例如十二烷基苯磺酸钙和蓖麻油乙氧基化物)溶解在重量比为20-40％的水不溶性有机溶剂(例如芳烃)中。通过乳化机将该混合物溶在重量比为100％的水中并制成均相乳液。用水稀释得到乳液。
v)悬浮液(SC,OD,FS)
在搅拌球磨机中，将重量比为20-60％的式(I)化合物粉碎，加入重量比为2-10％的分散剂和润湿剂(例如木质素磺酸钠和醇乙氧基化物)，重量比为0.1-2％的增稠剂(例如，黄原胶)和重量比为100％的水，得到细活性物质悬浮液。用水稀释得到活性物质的稳定悬浮液。对于FS型组合物，加入重量比高达40％的粘合剂(例如聚乙烯醇)。
vi)水分散性颗粒和水溶性颗粒(WG,SG)
将重量比为50-80％的式(I)化合物粉碎，加入重量比为100％的分散剂和润湿剂(例如木质素磺酸钠和醇乙氧基化物)，并通过技术器具(例如挤压、喷雾塔、流化床)作为水分散性或水溶性颗粒制备。用水稀释可得稳定的具有活性物质的分散体或溶液。
vii)水分散性粉末和水溶性粉末(WP,SP,WS)
将重量比为50-80％的式(I)化合物在转子-定子磨机中研磨并添加重量比为1-5％的分散剂(例如木质素磺酸钠)、重量比为1-3％的润湿剂(例如醇乙氧基化物)和重量比为100％固体载体(例如硅胶)。用水稀释得到稳定的具有活性物质的分散体或溶液。
viii)凝胶(GW,GF)
在搅拌球磨机中，将重量比为5-25％的式(I)化合物粉碎，加入重量比为3-10％分散剂(例如木质素磺酸钠)，重量比为1-5％增稠剂(例如羧甲基纤维素)和重量比为100％的水，得到有活性物质的细悬浮液。用水稀释得到有活性物质的稳定悬浮液。
ix)微乳剂(ME)
将重量比为5-20％的式(I)化合物加入到重量比为5-30％的有机溶剂混合物(例如脂肪酸二甲基酰胺和环己酮)，重量比为10-25％的表面活性剂混合物(例如醇乙氧基化物和芳基酚乙氧基化物)，和重量比为100％的水。将该混合物搅拌1小时，自发产生热力学稳定的微乳液。
x)微胶囊(CS)
将其含有重量比为5-50％的式(I)化合物、重量比为0-40％的水不溶性有机溶剂(例如芳烃)、重量比为2-15％的丙烯酸单体(例如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸和二-或将三丙烯酸酯)油相分散在保护胶体(例如聚乙烯醇)的水搅拌溶液中。自由基聚合形成聚(甲基)丙烯酸酯微胶囊。或者，将含有重量比为5-50％的根据本发明的式(I)的化合物，重量比为0-40％的水不溶性有机溶剂(例如芳烃)和异氰酸酯单体(例如二苯基甲烷-4,4'-二异氰酸酯)的油相分散到保护胶体(例如聚乙烯醇)的水搅拌溶液中。加入多胺(例如六甲基苯二胺)形成聚脲微胶囊。单体量占重量的1-10％。wt％为占微胶囊组合物总重量百分比。
xi)可撒粉的粉末(DP,DS)
将重量比为1-10％的式(I)化合物细碎研磨并与重量比为100％的固体载体(例如细碎的高岭土)充分混合。
xii)颗粒(GR,FG)
将重量比为0.5-30％的式(I)化合物细碎研磨并与重量比为100％的固体载体(例如硅酸盐)混合。通过挤制加工，喷雾干燥或流化床实现造粒。
xiii)超低量液(UL)
将重量比为1-50％的式(I)化合物溶于重量比为100％的有机溶剂(例如芳烃)中。
i)至xiii)的组合物可任选地包含其他助剂，例如重量比为0.1-1％的杀菌剂，重量比为5-15％的防冻剂，重量比为0.1-1％的消泡剂和重量比为0.1-1％的着色剂。
农业化学组合物通常包含重量比为0.01至95％，优选0.1至90％，特别是0.5至75％的活性物质。活性物质的纯度为90％-100％，优选95％-100％(根据NMR光谱)。
处理植物繁殖材料(特别是种子)时，常使用种子处理溶液(LS)、悬浮乳液(SE)、可流动浓缩物(FS)、干燥处理粉末(DS)、浆液处理用水分散性粉末(WS)通常使用水溶性粉末(SS)、乳液(ES)、可乳化浓缩物(EC)和凝胶(GF)。在二至十倍稀释后，所述组合物在即用制剂中产生重量比为0.01至60％(优选0.1至40％)的活性物质浓度。
将式(I)化合物及其组合物分别施用到植物繁殖材料(特别是种子)上的方法包括敷料、涂覆、造粒、撒粉和浸泡以及犁沟施用方法。优选地，分别通过拌种、造粒、涂覆和撒粉这些不诱导发芽的方法将式I化合物、其组合、组合物施用于植物繁殖材料上。
当用于植物保护时，根据所需效果，施用的活性物质的量为每公顷0.001至2千克，优选每公顷0.005至1千克，更优选每公顷0.1至1.0千克。
在处理植物繁殖材料如种子时，例如，通过撒粉、涂覆或浸透种子，活性物质的量为每100千克植物繁殖材料(通常需要优选种子)0.1至1000克，优选1至1000克，更优选1至100克，最优选5至100克。
当用于材料或储存物的保护时，所施加的活性物质的量取决于施用的类型和所需的效果。通常用于保护材料的量为每立方米经处理的材料施用0.001g至2kg(优选0.005g至1kg)活性物质。
可以将各种类型的油、湿润剂、佐剂、肥料或微量营养素以及其他农药(例如除草剂、杀虫剂、杀真菌剂、生长调节剂、安全剂、生物杀虫剂)添加到活性物质或包含它们的组合物中作为预混物，或者如果合适的话使用前再加(罐装混合)。这些试剂可以按照本发明的组合物以1：100至100：1(优选1:20至20：1)的重量比混合。
杀虫剂通常是化学或生物制剂(例如杀虫活性成分，化合物，组合物，毒素，细菌，抗微生物剂或消毒剂)，通过其效果阻止、使丧失能力、杀死或以其他方式阻止害虫。目标害虫可包括昆虫、植物病原体、杂草、软件动物、鸟类、哺乳动物、鱼类、线虫(蛔虫)和破坏财产、引起滋扰、传播疾病或是疾病传播媒介的微生物。术语“农药”还包括改变植物预期生长、开花或繁殖率的植物生长调节剂；导致叶子或其他叶子从植物上掉落的落叶剂(通常是为了促进收获)；促进活组织(如不需要的植物顶部)干燥的干燥剂；启动植物生理学以防御某些害虫的植物启动剂；减少杀虫剂对作物植物不必要的除草活性的安全剂；以及影响植物生理学以增加作物植物的可收获物的植物生长、生物量、产量或任何其他质量参数的植物生长促进剂。
用户通常从预剂量装置、背负式喷雾器、喷雾罐、喷雾飞机或灌溉系统施用根据本发明的组合物。通常，农业化学组合物由水、缓冲剂和/或其它助剂配制成所需的施用浓度，从而获得即用型喷雾液或根据本发明的农业化学组合物。通常，每公顷农业有用区域施用20至2000升(优选50至400升)即用型喷雾液。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的各个成分，例如部分试剂或部分二元或三元混合物可以由用户自己在喷雾罐或用于施用的任何其他种类的容器(如种子处理器鼓、种子造粒机械、背负式喷雾器)中混合，而且可以选择添加其他辅助剂。
因此，本发明的一个实施方案是用于制备可用的杀虫组合物的试剂盒，该试剂盒包含a)包含如本文定义的组分1)和至少一种助剂的组合物；b)包含如本文所定义的组分2)和至少一种助剂的组合物；和任选地c)包含至少一种助剂和任选的另外一种本文所定义活性成分3)的组合物。
式I化合物，其组合及其组合物在用作与其它杀真菌剂的杀真菌剂的用途中可以获得更广的杀真菌活性谱或防止杀真菌剂抗性的发展。此外，在许多情况下都可以获得很好的效果。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和至少一种选自杀真菌剂、杀虫剂、杀线虫剂、杀螨剂、生物杀虫剂、除草剂、安全剂、植物生长调节剂、抗生素、肥料和营养素的其他杀虫活性物质的组合。WO2015185485第36-43页和WO2017093019第42-56页中报导的杀虫活性物质可与式I化合物一起使用。
被称为成分2的活性物质，它们的制备和它们对抗有害真菌的活性是已知的(参见：http：//www.alanwood.net/pesticides/)；这些物质是可商购的。IU PAC命名法描述的化合物，它们的制备和它们的杀虫活性也是已知的(参见Can.J.Plant Sci.48(6),587-94,1968；EP141317；EP152031；EP226917；EP243970；EP256503；EP428941；EP532022；EP1028125；EP1035122；EP1201648；EP1122244,JP2002316902；DE19650197；DE10021412；DE102005009458；US3296272；US3325503；WO9846608；WO9914187；WO9924413；WO9927783；WO0029404；WO0046148；WO0065913；WO0154501；WO 0156358；WO0222583；WO0240431；WO0310149；WO0311853；WO0314103；WO0316286；WO0353145；WO0361388；WO0366609；WO0374491；WO0449804；WO0483193；WO05120234；WO05123689；WO05123690；WO0563721；WO0587772；WO0587773；WO0615866；WO0687325；WO0687343；WO0782098；WO0790624；WO11028657；WO2012168188；WO2007006670；WO201177514；WO13047749；WO10069882；WO13047441；WO0316303；WO0990181；WO13007767；WO1310862；WO13127704；WO13024009；WO13024010；WO13047441；WO13162072；WO13092224和WO11135833)。
本发明还涉及可用于植物保护农业化学混合物，其包含至少一种式I化合物(组分1)和至少一种的其他活性物质。
通过将式I化合物与至少一种杀虫活性化合物一起施用，可以获得额外的效果。
要获得这种效果，可通过同时施用(如罐混)，或单独施用或连续施用式I化合物和至少一种其他杀虫活性物质，其中在各个施用之间的时间间隔选择上，要确保在施用其他杀虫活性物质时，在作用部位首先施用的活性物质仍然有足够的量。施用顺序不会影响本发明的有效性。
当连续施用式I化合物和杀虫活性物质时，两次施用之间的时间可以在2小时至7天之间。更宽的范围也可以是0.25小时至30天，优选0.5小时至14天，特别是1小时至7天或1.5小时至5天，甚至更优选2小时至1天。在根据本发明的二元混合物和组合物中，组分1)和组分2)的重量比通常取决于所用活性组分的性质，通常在1：100至100：1的范围内，经常在1:50至50：1的范围内，优选在1:20至20：1的范围内，更优选在1:10至10：1的范围内，甚至更优选在1：4至4：1，特别是1：2至2：1的范围内。
在使用二元混合物及其组合物的另一实施方案中，组分1)和组分2)的重量比通常在1000：1至1：1000的范围内，经常在100：1至1：100的范围内，通常在50：1至1:50的范围内，优选在20：1至1:20的范围内，更优选在10：1至1:10的范围内，甚至更优选在4：1至1：4，特别是2：1至1：2的范围内。
在三元混合物，即根据本发明包含组分1)和组分2)和化合物III(组分3)的组合物中，组分1)和组分2)的重量比取决于所用活性物质的性质，通常在1：100至100：1的范围内，经常在1:50至50：1的范围内，优选在1:20至20：1的范围内，更优选在1:10至10:1，特别是在1：4至4：1的范围内。组分1)和组分3)的重量比通常在1：100至100：1的范围内，常常在1:50至50：1的范围内，优选1:20至20：1，更优选在1:10至10：1，特别是在1：4至4：1的范围内。
如果需要，任何其他要添加的活性组分与组分1)的比例范围为20：1至1:20。
这些比例也适用于用于种子处理的本发明混合物。
现在将借助于非限制性实施例来详细说明本公开中公开的发明。
【化学实例】:
例1:-N-(4-甲氧基苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺(化合物2号)的制备
第1步:-2-(1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯
向2-(1H-咪唑-4-基)乙酸(7g，55mmol)的乙醇(50mL)搅拌溶液中加入硫酸(0.27mL，5.1mmol)，并将反应物料回流，保持2小时，将所得反应混合物冷却至25℃，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，使用二氯甲烷(80mL)和甲醇(15mL)的混合物萃取反应混合物。用无水硫酸钠干燥含有产物的有机层，并减压浓缩，得到2-(1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯(7.7g,90％产率)。
第2步:-2-(1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯
向碳酸钾(0.15g，1.1mmol)和2-(1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯(80mg，0.5mmol)的二甲基亚砜(脱气后的，2mL)搅拌混合物中加入的4-碘苄腈(0.1g，0.44mmol)、L-脯氨酸(30mg，0.36mmol)和碘化亚铜(I)(0.025g，0.1mmol)，将反应混合物加热至80℃并搅拌24小时。将反应混合物冷却至25℃，并通过硅藻土床过滤，将硅藻土床用乙酸乙酯(10mL)洗涤，将合并的乙酸乙酯滤液用水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。所得粗产物用硅胶柱色谱(用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到2-(1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯(56mg,50％产率)。
第3步:-2-(1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯
将2-(1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯(7.5g，29mmol)，盐酸羟胺(4.1g，59mmol)和碳酸氢钠(4.9g,59mmol)的乙醇(100mL)搅拌悬浮液回流16小时，将反应混合物减压浓缩，将所得残余物用冷水(200mL)稀释。滤出所得沉淀，用冷水(50mL)洗涤，然后在减压干燥，得到2-(1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯(6.2g,73％产率)。
第4步:-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯(化合物1号)
在0-5℃下，在氮气环境中向2-(1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯(7.5g，26mmol)的四氢呋喃(40mL)搅拌溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(4.04mL，27mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物缓慢倒入冰中。用冷的碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)和乙酸乙酯(350mL)萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱法(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯(3.5g,37％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,1H),8.16(dt,2H),7.91(dt,2H),7.73(t,1H),4.10(q,2H),3.61(s,2H),1.20(t,3H)；LCMS(M+H):367.35。
第5步:N-(4-甲氧基苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺(化合物2号)
在0-5℃下，在氮气环境中向4-甲氧基苯胺(0.1g，0.8mmol)的二氯甲烷(4mL)搅拌溶液中逐滴加入三甲基铝(重量比为25％的己烷溶液)(0.18mL，2.56mmol)。将获得的反应混合物在0-5℃下搅拌1.5小时，然后在0-5℃下逐滴加入2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯(4mL)的三氯甲烷(0.3g，0.82mmol)。在25℃下将所得的反应混合物搅拌16小时。将反应混合物在0-5℃下用甲醇(5mL)淬灭，萃取至乙酸乙酯(20mL)中，再用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，将乙酸乙酯层浓缩，得到乙酸乙酯。使用制备型高效液相色谱法纯化获得的粗产物，得到N-(4-甲氧基苯基)-2-(1-(4-(5-(三(三氟甲基))-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺(122mg，34％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.38(d,1H),8.17(dt,2H),7.92(dt,2H),7.73(s,1H),7.54-7.50(m,2H),6.89-6.85(m,2H),3.71(s,3H),3.59(s,2H)；LCMS(M+H):444.15。
表1中所列的化合物可通过例1中所述的类似方法制备。
表1
Figure BDA0003499794870000631
Figure BDA0003499794870000641
Figure BDA0003499794870000651
Figure BDA0003499794870000661
Figure BDA0003499794870000671
例2:-N-((3-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(化合物23号)的制备
第1步:1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在25℃下向4-氟苄腈(1g，8.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)搅拌溶液中加入1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.157g，8.3mmol)和碳酸铯(4.04g，12.38mmol)。将所得反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至25℃并过滤。将滤液倒在碎冰(30g)上。将获得的沉淀物过滤并用冰冷的水(40mL)洗涤，并在减压下干燥，得到1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.4g,70％产率)。
第2步:1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.5g，2.1mmol)的乙醇(10mL)搅拌悬浮液冷却至5℃。逐滴加入50％的羟胺水溶液(0.137g，2.1mmol)，并在55℃下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物以除去挥发物，得到1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.57g,100％产率)。
第3步:1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
在25℃下将1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(8g，29.2mmol)的甲醇(80mL)搅拌悬浮液中加入氢氧化钠(2.92g，72.9mmol)的水(8mL)溶液中，并将得到的悬浮液在55℃下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物以除去挥发物，并将所得残余物溶于水(50mL)中，在10℃下用10％盐酸水溶液酸化至pH 5，并将所得沉淀物过滤。将获得的固体用水(30mL)洗涤，并在减压下干燥，得到1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(7.2g,100％产率)。
第4步:1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
在0℃下，在氮气环境中向1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(7.1g，28.8mmol)和二氯甲烷(10mL)的搅拌悬浮液中加入三氟乙酸酐(6.11mL，43.3mmol)，将得到的反应混合物在25℃搅拌14小时。将反应混合物在减压下浓缩以完全除去挥发物。在25℃下将获得的残余物在二氯甲烷和己烷的1：1混合物(40mL)中搅拌30分钟。将获得的沉淀物过滤并在减压下干燥。将固体产物在水(40mL)中搅拌1小时，并在25℃下向该溶液中加入碳酸氢钠(1.696g，20.2mmol)和水(10mL)的溶液。将沉淀物过滤并在减压下干燥，得到1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(9g,96％产率)。
第5步:N-((3-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺
在5-10℃下向(3-氟苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺胺酮(0.107g，0.6mmol)、1-(4-(5-(三氟甲基)-1 2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.20g，0.6mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.269mL，1.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的搅拌溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(0.352g，0.9mmol)，并将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并在25℃下搅拌30分钟。过滤得到的沉淀，用水(5mL)洗涤，干燥，通过制备型高效液相色谱法纯化粗产物，得到N-((3-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(0.096g,33％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,1H),8.19(s,4H),8.13(d,1H),7.91-7.93(m,2H),7.74-7.79(m,1H),7.63-7.68(m,1H),3.65(s,3H)；LCMS(M+H):479.75。
表2中所列的化合物可通过例2中所述的类似方法制备。
表2
Figure BDA0003499794870000691
Figure BDA0003499794870000701
Figure BDA0003499794870000711
Figure BDA0003499794870000721
例3:-4-氯-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物104号)的制备
第1步:4-(1H-吡唑-1-基)苄腈
在氮气环境中向冷却至0℃的1H-吡唑(10g，147mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)搅拌溶液中分批加入氢化钠(5.87g，147mmol)中。将形成的悬浮液在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将4-氟苄氨基(17.8g，147mmol)加入到反应混合物中。将所得反应混合物升至25℃并搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物倒在冰冷的水(500mL)上。过滤获得的固体，并在减压下干燥，得到4-(1H-吡唑-1-基)苄腈(22g，130mmol，89％产率)，为白色固体。
第2步:4-(4-甲酸基-1H-吡唑-1-基)苄腈
在氮气环境中向4-(1H-吡唑-1-基)苄腈(19g，112mmol)的三氟乙酸(147mL，1909mmol)搅拌溶液中分批加入六亚甲基四胺(47.2g，337mmol)。在氮气环境中将反应混合物加热至75℃，持续48小时。反应完成后，将反应混合物倒在冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)中，并用乙酸乙酯(225mL)萃取三次，合并的乙酸乙酯层用水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠将乙酸乙酯层干燥并减压蒸发，粗化合物通过快速柱色谱(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)法进行纯化，得到4-(4-甲苯基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(12.86g，65.2mmol，58％产率)。
第3步:4-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
在25℃下,在氮气环境中向4-(4-甲酸基-1H-吡唑-1-基)苄腈(12.9g，65.2mmol)的四氢呋喃(60mL)和甲醇(60mL)搅拌溶液中加入氯化锂(0.276g，6.5mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠(3.7g，98mmol)。将反应混合物升至25℃并搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，并向反应混合物中滴加水(50mL)。将产物在二氯甲烷(225mL)中萃取三次。合并的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗化合物经快速柱色谱法(用75％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱剂)纯化，得到4-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(10g,77％产率)。
第4步:4-(4-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
在25℃下，在氮气环境中向4-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(7g，35mmol)的氯仿(70mL)搅拌溶液中逐滴加入亚硫酰氯(3.1mL,42mmol)，将所得反应混合物在68℃下回流2-3小时，将反应混合物升至25℃，并用水(100mL)稀释。用二氯甲烷(150mL)萃取三次。将混合的二氯甲烷层用水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将二氯甲烷层减压蒸发，得到4-(4-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(7.48g,34.4mmol,98％产率)，为膏状固体，将所得的粗化合物直接用于下一步。
第5步:叔丁基(叔丁氧基羰基)((1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯
在氮气环境下，向二叔丁基亚氨基二羧酸酯(7.5g，34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(70mL)搅拌溶液中分批加入碳酸钾(5.7g，41mmol)。将4-(4-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(7.5g，34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并在25℃下在氮气环境中逐滴添加至反应混合物。将反应混合物在100℃下加热16小时。反应混合物用水(100mL)稀释。产物用乙酸乙酯(300mL)萃取三次。混合的乙酸乙酯层用冰冷的水(400mL)洗涤两次，用无水硫酸钠将乙酸乙酯层干燥并在减压下蒸发。将粗产物通过快速柱色谱法(使用65％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)纯化，得到叔丁基(叔丁氧基羰基)((1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(12g，30mmol，88％产率)，为无色胶。
第6步:叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯
在25℃下向叔丁基(叔丁基氧羰基)((1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(12g，30.1mmol)的乙醇(130mL)搅拌溶液中加入50％的羟胺水溶液(3.7mL，60mmol)，并将所得反应混合物在氮气环境中加热至80℃保持16小时。除去挥发物，得到叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(12.5g，29mmol，96％产率)，为奶油状固体。
第7步:叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯
在25℃下，向叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(12.5g，29.0mmol)的四氢呋喃(130mL)搅拌溶液中加入三乙胺(6mL，43mmol)。将反应混合物冷却至0℃。向该反应混合物中逐滴加入三氟乙酸酐(6.1mL，43mmol)并使其升温至25℃，然后在25℃下在氮气环境中搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释。产物用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，粗化合物经快速柱色谱(用18％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(10.5g，20.6mmol，71％产率)，为白色固体。
第8步:(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲胺盐酸盐
向冷却至0℃的叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(10.5g,20.6mmol)(10.5g，20.6mmol)的二氯甲烷(100mL)搅拌溶液中滴加4M盐酸的二噁烷(70mL，280mmol)溶液，将反应混合物在25℃下在氮气环境中搅拌12小时，反应完成后，过滤反应混合物中形成的固体，用正己烷(150mL)洗涤三次，减压干燥，得到(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲胺盐酸盐(6.5g，18.7mmol，91％产率)，为白色固体。
第9步:4-氯-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物104号)
在25℃下向(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲胺盐酸盐(0.11g，0.32mmol)和4-氯苯甲酸(0.05g，0.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.28mmol)，然后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸钾(HATU)(0.24g，0.6mmol)。将所得反应混合物在25℃在氮气环境中搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，将产物萃取三次。用乙酸乙酯(60mL)洗涤合并的乙酸乙酯层，用冰冷的水(60mL)洗涤三次，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，粗产物通过快速柱色谱法(用51％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)纯化，得到4-氯-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺(0.065g,0.15mmol,46％产率)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9(t,1H),8.57(s,1H),8.17-8.14(m,2H),8.08-8.02(m,2H),7.92-7.86(m,2H),7.79(s,1H),7.56-7.51(m,2H),4.43(dd,2H)；LCMS:m/e448(M+H)。
表3中所列的化合物可通过例3中所述的类似方法制备。
表3
Figure BDA0003499794870000751
Figure BDA0003499794870000761
Figure BDA0003499794870000771
例4:-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)甲烷磺酰胺(化合物112号)的制备
在25℃下向(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲胺盐酸盐(0.2g，0.58mmol)的二氯甲烷(10mL)搅拌溶液中加入三乙胺(0.24mL，1.7mmol)。将反应混合物冷却至0℃。在0℃下逐滴加入甲磺酰氯(0.045mL，0.6)，将所得反应混合物升至25℃，在氮气环境中搅拌16小时，反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释。用二氯甲烷(60mL)萃取三次，将合并的二氯甲烷层用水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，将粗化合物通过快速柱色谱法(使用60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)甲烷磺酰胺(0.14g,0.4mmol,62％产率)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.17(dt,9.2,2.1,2H),8.07(dt,9.1,2.1,2H),7.81(s,1H),7.43(t,6.0,1H),4.13(d,6.1,2H),2.91(s,3H)；LCMS:m/e 388(M+H)。
表4中所列的化合物可通过例4中所述的类似方法制备。
表4
Figure BDA0003499794870000781
Figure BDA0003499794870000791
Figure BDA0003499794870000801
例5:-1-(吡啶-3-基)-3-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)脲(化合物119号)的制备
向(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲胺盐酸盐(0.2g，0.6mmol)的二氯甲烷(10mL)搅拌溶液中加入三乙胺(0.12mL，0.9mmol)，将所得混合物冷却至0℃，并加入3-异氰基吡啶(0.069g，0.6mmol)，将所得反应混合物升至25℃并在氮气环境中搅拌16小时，反应完成后，将反应混合物减压蒸发至干，将粗化合物通过制备高效液相色谱法进行纯化，得到1-(吡啶-3-基)-3-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)脲(0.15g，0.3mmol，58％产率)，为奶油色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,1H),8.54(s,2H),8.16(dt,2H),8.11(dd,1H),8.07(dt,2H),7.90(dq,1H),7.78(s,1H),7.25(q,1H),6.68(t,1H),4.25(d,2H)；LCMS:m/e 430(M+H)。
表5中所列的化合物可通过例5中所述的类似方法制备。
表5
Figure BDA0003499794870000802
Figure BDA0003499794870000811
例6:-N-(甲基(氧基)(间甲苯基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物24号)
第1步:1H-吡咯-3-羧酸甲酯
向1H-吡咯-3-羧酸(6g，54mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(8.96g，64.8mmol)，然后加入甲基碘(3.4mL，54mmol)，将得到的反应混合物在25℃下在氮气环境中搅拌2小时。反应完成后，将水(50mL)加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯(150mL)萃取三次。混合的乙酸乙酯层用冰冷的水(225mL)洗涤三次。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到1H-吡咯-3-羧酸甲酯(6.5g,52mmol,96％产率)。
第2步:1-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
向4-氟苄腈(6.5g，53.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)搅拌溶液中加入1H-吡咯-3-羧酸甲酯(6.7g，54mmol)和碳酸铯(44g，134mmol)。将得到的反应混合物在80℃下在氮气环境中加热12小时。反应完成后，将反应混合物用水(60mL)稀释，产物用乙酸乙酯(150mL)萃取三次。混合的乙酸乙酯层用冰冷的水(150mL)洗涤三次。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，并在减压下蒸发，得到1-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(8.8g，38.9mmol，72％产率)，为浅棕色固体。
第3步:1-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸
向冷却至0℃的1-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(8.8g，39mmol)的四氢呋喃(120mL)和甲醇(26mL)的混合物的搅拌溶液中逐滴加入氢氧化锂(2.8g，117mmol)水(26mL)溶液。将得到的反应混合物在氮气环境中加热至50℃，保持5小时。反应完成后，使用10％的盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH 4。过滤析出的固体，并减压干燥，得到1-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(7.2g，34mmol，87％收率)，为白色固体。粗化合物不经纯化直接用于下一步。
第4步:1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸
在25℃下向1-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(3.5g，16.5mmol)的乙醇(30mL)搅拌溶液中加入50％羟胺水溶液(1.52mL，24.7mmol))。将反应混合物在80℃下在氮气环境中搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物升至25℃并在减压下蒸发至干，得到1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(4g，16.3mmol，99％产率)，为白色固体。
第5步:1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸
在0℃下向1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(4g，16mmol)的四氢呋喃(50mL)搅拌溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(3.5mL，24.5mmol)。将所得反应混合物升至25℃，并在氮气环境中搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释，并将产物用乙酸乙酯(180mL)萃取三次。合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。通过快速柱色谱法(使用75％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化粗化合物，得到1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(5g,15.5mmol,95％产率)，为奶油色固体。
第6步:N-(甲基(氧基)(间甲苯基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物24号)
在25℃下向1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(0.4g，1.24mmol)的二氯甲烷(10mL)搅拌溶液中加入亚氨基(甲基)(间甲苯基)-λ6-磺胺酮(0.21g,1.2mmol)(0.21g，1.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.23g，1.9mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.36g，1.9mmol)加入反应混合物中，在25℃下在氮气环境中搅拌反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭，将产物用乙酸乙酯(60mL)萃取三次，将合并的乙酸乙酯层在室温下洗涤三次。用冰冷的水(60mL)洗脱，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，将粗化合物通过快速柱色谱法(使用80％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到N-(甲基(氧基)(间甲苯基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(0.1g,0.2mmol,18％产率)，为无色胶状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17-8.13(m,2H),8(dd,1H),7.94(dd,2H),7.83-7.81(m,2H),7.59-7.53(m,3H),6.64(q,1H),3.52(s,3H),2.43(s,3H)；LCMS:m/e 475(M+H)。
表6中所列的化合物可通过例6中所述的类似方法制备。
表6
Figure BDA0003499794870000831
例7:-N-(甲基(氧基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(化合物26号)的制备
在0℃下，在氮气环境中向1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(0.3g，0.93mmol)的二氯甲烷(10mL)搅拌溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(3.6μL，0.05mmol)和草酰氯(0.09mL，1.0mmol)。将混合物加热至48℃，保持30分钟，将反应混合物降温至25℃。在氮气环境中将该混合物逐滴添加至先前搅拌的亚氨基(甲基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-λ6-磺胺酮(0.21g,0.9mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.24mL,1.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.01g,0.09mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后，用水(10mL)淬灭反应混合物，用二氯萃取三次混合物(60mL)。混合的硫酸镁层用冰冷的水(40mL)洗涤两次，碳酸氢钠层用无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发，粗化合物通过快速柱色谱法(使用70％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)，得到N-(甲基(氧基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(0.1g,0.2mmol,21％产率)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(q,1H),8.64(dd,1H),8.48-8.44(m,1H),8.14(dt,2H),8.01-7.99(m,1H),7.95-7.92(m,2H),7.53(dd,1H),6.60(q,1H),3.57(s,3H)；LCMS:m/e 530(M+H)。
表7中所列的化合物可通过例7中所述的类似方法制备。
表7
Figure BDA0003499794870000841
Figure BDA0003499794870000851
Figure BDA0003499794870000861
例8:-N-(4-氟苯基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(化合物47号)的制备
第1步:-4-(1H-吡唑-1-基)苄腈
在0℃下在氮气环境中向1H-吡唑(10g，147mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)搅拌溶液中分批加入氢化钠(5.90g，147mmol)。搅拌30分钟后，在0℃下将4-氟苄腈(17.80g，147mmol)加入到反应混合物中，并将得到的反应混合物在25℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(500mL)中。将沉淀出的固体过滤并减压干燥，得到4-(1H-吡唑-1-基)苄腈(22g,130mmol,89％产率)，为白色固体。
第2步:-N'-羟基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲脒
在25℃下向4-(1H-吡唑-1-基)苄腈(13g，77mmol)的乙醇(130mL)搅拌溶液中加入50％的羟胺水溶液(9.40mL，154mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌16小时，反应完成后，减压蒸发至干，得到N'-羟基-4-(1H-吡唑-1-基))苯甲脒(15g，74.2mmol，97％产率)，直接用于下一步。
第3步:-3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
在0℃下向N'-羟基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲苯(15g，74.2mmol)的四氢呋喃(100mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸酐(18.90mL，134mmol)。将得到的反应混合物在25℃下搅拌12小时，反应完成后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)。分离乙酸乙酯层，用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，将乙酸乙酯减压蒸发，得到粗化合物，将其通过柱色谱法纯化，得到3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(17g,60.7mmol,82％产率)。
第4步:-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰氯
在0℃下在15分钟内向氯磺酸搅拌溶液(14.30mL，214mmol)中分批加入3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(2g，7.1mmol)，将所得反应混合物在100℃下搅拌24小时，使反应混合物冷却至25℃并将反应混合物倒入滴入含有乙酸乙酯(100mL)的碎冰中，将得到的混合物在乙酸乙酯(60mL)中萃取三次，分离乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗制的1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(2g，5.28mmol，74％产率)。
第5步:-N-(4-氟苯基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(化合物47号)
在0℃下向4-氟苯胺(0.2g，1.80mmol)的甲苯(10mL)搅拌溶液中加入三乙胺(0.30mL，2.0mmol)，然后加入1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.25g,0.7mmol)。在25℃下搅拌8小时，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，并将粗产物用二氯甲烷(20mL)萃取，分离二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发得到粗产物，将其通过快速色谱(用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到N-(4-氟苯基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(160mg,0.35mmol,53.5％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.16(d,1H),8.20-8.16(m,2H),8.13(dt,2H),8.02(d,1H),7.20-7.16(m,2H),7.15-7.10(m,2H)；LCMS(M-H)＝452.2。
表8中所列的化合物可通过例8中所述的类似方法制备。
表8
Figure BDA0003499794870000881
Figure BDA0003499794870000891
Figure BDA0003499794870000901
Figure BDA0003499794870000911
Figure BDA0003499794870000921
例9:-3-(4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(化合物43号)的制备
第1步:-4-(4-甲酸基-1H-咪唑-1-基)苄腈
在25℃下向1H-咪唑-4-甲醛(9.52g，99mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(120mL)的搅拌溶液中加入4-氟苄腈(12g，99mmol)，然后加入碳酸钾(2.282g，16.5mmol)。将得到的混合物在100℃下加热16小时。用水(50mL)淬灭反应混合物，过滤获得的固体，进一步用水(20mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤两次。然后将得到的固体减压干燥，得到4-(4-甲酸基-1H-咪唑-1-基)苄腈(18g,91mmol,92％产率)。
第2步:-4-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)苄腈
在0℃下向4-(4-甲酸基-1H-咪唑-1-基)苄腈(15g，76mmol)的四氢呋喃(75mL)和甲醇(75mL)的混合物的搅拌溶液中分批加入硼氢化钠(5.76g，152mmol)，然后将所得混合物在25℃下搅拌16小时，反应完成后，将反应混合物浓缩并用二氯甲烷(20mL)萃取两次。用水(25mL)洗涤两次两次，再次用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取水层，将混合的有机层用100mL盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发，得到4-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)苄腈(13g,65.3mmol,86％产率)。
第3步:-4-(4-(氯甲基)-1H-咪唑-1-基)苄腈
在0℃下向4-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)苄腈(1g，5.0mmol)和氯仿(70mL)的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(0.440mL，6.0mmol)，并将所得反应混合物在68℃下回流2-3小时。将反应混合物降温至25℃并用水(100mL)稀释。将产物用二氯甲烷萃取三次。将混合的二氯甲烷层用水(15mL)洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥。将二氯甲烷层(10mL)用水(15mL)洗涤三次，然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发，得到4-(4-(氯甲基)-1H-咪唑-1-基)苄腈(1g,4.64mmol,92％产率)。
第4步:-4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苄腈
在0℃下向4-(4-(氯甲基)-1H-咪唑-1-基)苄腈(1g，4.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的搅拌溶液中加入苯硫酚(0.568mL,5.5mmol)和碳酸钾(1.587g，11.5mmol)，将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时，反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，然后用水(25mL)洗涤四次，将混合的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用80％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱液)纯化，得到4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苄腈(1.12g,3.8mmol,84％产率)。
第5步:-N'-羟基-4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲脒
在0℃下向4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苄腈(1.14g,3.9mmol)和乙醇(10mL)的搅拌溶液中加入50％的羟胺水溶(0.435mL，7.0mmol)并搅拌8小时，反应完成后，浓缩反应混合物，再次加入乙酸乙酯，搅拌，然后浓缩，得到N'-羟基-4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲脒(1.2g,3.70mmol,95％产率)。
第6步:-3-(4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(化合物43号)
在0℃下向N'-羟基-4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲脒(1.49g,4.5mmol)的四氢呋喃(7mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸酐(0.973mL，6.8mmol)，然后搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩，得到粗化合物，将粗残余物通过硅胶柱色谱法(用70％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)纯化，得到3-(4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(1.43g,3.55mmol,77％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,1.2,1H),8.16(dd,6.9,2.0,2H),7.87-7.90(m,2H),7.77(t,0.6,1H),7.38-7.40(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.15-7.19(m,1H),4.18(s,2H)-LCMS(M+H)＝403.35。
表9中所列的化合物可通过例9中所述的类似方法制备。
表9
Figure BDA0003499794870000941
Figure BDA0003499794870000951
Figure BDA0003499794870000961
例10:-3-(4-(4-((苯基磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(化合物71号)的制备
在0℃下向3-(4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(200mg，0.5mmol)的甲醇(5mL)搅拌溶液中加入硫酸氢钾(1.2g，1.9mmol)并搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物浓缩然后用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，将合并的乙酸乙酯层用盐水溶液(10mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到粗产物。粗产物经制备高效液相色谱法纯化，得到3-(4-(4-((苯基磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(138mg,0.318mmol,64％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,1.2,1H),8.17(dt,9.2,,2H),7.87(dt,2H),7.78-7.81(m,2H),7.75(d,1.2,1H),7.69-7.74(m,1H),7.58-7.62(m,2H),4.61(s,2H)–LCMS(M+H)＝434.95。
表10中所列的化合物可通过例10中所述的类似方法制备。
表10
Figure BDA0003499794870000971
Figure BDA0003499794870000981
Figure BDA0003499794870000991
例11:-亚氨基(苯基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-λ6-磺胺酮(化合物79号)的制备
在0℃下向3-(4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(200mg,0.4mmol)的甲醇(5mL)搅拌溶液中加入二乙酸碘苯(480mg，1.5mmol)和氨基甲酸铵(38.8mg，0.5mmol)，搅拌16小时。反应结束后将反应混合物浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物通过高效液相色谱法纯化，得到亚氨基(苯基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-λ6-磺胺酮(50mg,0.115mmol,23％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,1H),8.18(dt,2H),7.87(dt,2H),7.79-7.82(m,2H),7.72(d,1H),7.61-7.66(m,1H),7.52-7.56(m,2H),4.43(dd,18.8,14.2,2H),4.29(s,1H)；433.95。
表11中所列的化合物可通过例11中所述的类似方法制备。
表11
Figure BDA0003499794870000992
Figure BDA0003499794870001001
例12:4-甲基-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯磺酰胺(化合物81号)的制备
第1步:-叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯
在25℃下，向亚氨基二羧酸二叔丁酯(5g，23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(6.4g，46mmol)，并在相同的温度下搅拌15分钟。加入4-(4-(氯甲基)-1H-咪唑-1-基)苄腈(5.0g，23mmol)，并将所得反应混合物加热至90℃，持续16小时。反应完成后，将反应混合物用冰水(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。混合的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发至干。通过快速色谱法(使用2％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)纯化所得粗产物，得到叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(6.0g,66％产率)，为白色固体。
第2步:-叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯
在0℃下向叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(2g,5mmol)的甲醇(20mL)搅拌溶液中加入50％的羟胺水溶液(1.3mL，20mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。反应完成后，蒸发掉挥发物，将得到的粗化合物与10％乙酸乙酯的己烷溶液一起研磨，得到叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(2.1g,4.9mmol,97％产率)，为白色固体。
第3步:叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯
在0℃下向叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-(N'-羟基氨基甲酰亚胺基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(2.1g,4.8mmol)的四氢呋喃(20mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸酐(1.7mL，12mmol)，并将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。反应完成后，减压蒸馏除去挥发物，将所得粗化合物与10％乙酸乙酯的己烷溶液一起研磨，得到叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(2.4g,97％产率)，为粘性固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,1H),8.16(dd,2H),7.90(dd,2H),7.61(d,1H),4.64(s,2H),1.42(s,18H),；LCMS(M+H):510.10。
第4步:(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲胺盐酸盐
在0℃下向叔丁基(叔丁氧羰基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(2.5g,4.9mmol)的四氢呋喃(25mL)搅拌溶液中加入4M氯化氢的二噁烷(6.1mL，25mmol)溶液。将该混合物温热至25℃，再加热至70℃，持续4小时，反应完成后，减压蒸发挥发物，将所得粗化合物与甲苯(20mL)共蒸馏三次，得到(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲胺盐酸盐(1.5g,4.3mmol,88％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.59(s,3H),8.25(dt,2.1,2H),8.16(s,1H),7.96(dt,2H),4.06(q,2H),；LCMS(M+H):310.10。
第5步:4-甲基-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯磺酰胺(化合物81号)
在0℃下向(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲胺盐酸盐(0.16g,0.5mmol)的二氯甲烷(5mL)搅拌溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(0.088g，0.56mmol)，然后加入三乙胺(0.13mL，0.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(50mL)萃取两次，将混合的二氯甲烷层用硫酸钠干燥。将所得粗产物通过制备高效液相色谱法纯化，得到4-甲基-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯磺酰胺(0.16g,72％产率)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,1H),8.15-8.17(m,2H),7.94(t,1H),7.79-7.82(m,2H),7.67(d,2H),7.48(s,1H),7.33(d,2H),3.92(d,2H),2.30(s,3H)LCMS(M+H):464.40。
表12中所列的化合物可通过例12中所述的类似方法制备。
表12
Figure BDA0003499794870001021
Figure BDA0003499794870001031
例13:-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)乙酰胺(化合物85号)的制备
在0℃下向(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲胺盐酸盐(0.16g，0.45mmol)的二氯甲烷(5mL)搅拌溶液中加入乙酰氯(0.033mL，0.56mmol)，然后加入三乙胺(0.13mL，0.93mmol)。在0℃下搅拌所得的反应混合物，持续30分钟，反应完成后，用水(50mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(50mL)萃取两次，混合的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。通过制备高效液相色谱法纯化得到的粗产物，得到N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)乙酰胺(0.05g,31％产率)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,1H),8.15-8.21(m,3H),7.91(dd,2H),7.69(s,1H),4.18(d,2H),1.85(s,3H)LCMS(M-H):351.95。
表13中所列的化合物可通过例13中所述的类似方法制备。
表13
Figure BDA0003499794870001041
Figure BDA0003499794870001051
Figure BDA0003499794870001061
例14:2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-苯基乙酰胺(化合物96号)的制备
第1步:-3-乙酰基-4-氧戊酸叔丁酯
将氢化钠(0.320g，8mmol)和无水四氢呋喃(20mL)的悬浮液冷却至0℃。将戊烷-2,4-二酮(0.688mL，6.77mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液加入该悬浮液中，并将混合物搅拌1小时。将2-溴乙酸乙酯(0.811mL，7.3mmol)和无水四氢呋喃(10mL)的溶液加入其中，并将所得反应混合物搅拌18小时。通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(20mL)萃取产物。混合的乙酸乙酯层用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到3-乙酰基-4-氧戊酸叔丁酯(0.869g，98％产率)，为黄色的油。
第2步:-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯
在25℃下向3-乙酰基-4-氧戊酸叔丁酯(1.0g，4.67mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入80％的水合肼溶液(0.363mL，7mmol)，并将所得反应混合物搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(0.89g，4.23mmol，91％产率)，为无色油。
第3步:-2-(1-(4-(氰基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯
在25℃下向2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(8.5g，40.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入碳酸酯(14.37g，44.1mmol)并搅拌1小时。然后加入4-氟苯胺(4.45g，36.7mmol)，将所得反应混合物在100℃下搅拌8小时。用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷(50mL)萃取两次。将混合的硫酸钠层用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，将得到的粗残余物用硅胶快速柱色谱法(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)纯化，得到2-(1-(4-(氰基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(7.5g,66％产率)。
第4步:-2-(1-(4-(N'-羟基氨基甲酰胺基)苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯
在25℃下向2-(1-(4-氰基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(1g，3.21mmol)的乙醇(15mL)搅拌溶液中加入重量比为50％的羟胺水溶液(0.743mL，11.2mmol)，然后在60℃下搅拌3小时，将反应混合物减压浓缩，得到2-(1-(4-(N'-羟基氨基甲酰胺基)苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(1.08g,98％产率)。
第5步:-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(化合物44号)
0-5℃下，在氮气环境中向2-(1-(4-(N'-羟基氨基甲酰氨基)苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(1.1g，3.19mmol)的四氢呋喃(15mL)搅拌溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(0.812mL，5.7mmol)，然后在25℃下搅拌18小时。将其悬浮于50mL乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，分离乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，将粗残余物通过硅胶快速柱色谱法(用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(1.302g,3.08mmol,97％产率)。
第6步:-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酸
0-5℃下向叔丁基-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯的基)-1H-吡唑-4-基)乙酸酯(0.2g，0.5mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(3mL)的搅拌溶液中缓慢加入浓盐酸(2mL)，然后在60℃下搅拌8小时。将混合物浓缩至一半体积，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH8-9，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。乙酸乙酯层用水洗涤(20mL)。用10％盐酸水溶液将混合的水层酸化至pH 3，然后再用乙酸乙酯(30mL)萃取。将混合的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(0.135g,78％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.16(d,2H),7.77(d,2H),3.38(d,2H),2.31(d,3H),2.14(d,3H)；LCMS(M+H):367。
第7步:-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-苯基乙酰胺
在0-5℃下，在氮气环境中向2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酸(0.25g，0.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二甲基氨基吡啶(0.183g,1.5mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.288g，1.5mmol)和苯胺(0.076g，0.8mmol)，将所得反应混合物在25℃搅拌18小时。将该反应混合物在二氯甲烷(20mL)中稀释，用水(30mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过制备高效液相色谱法纯化，得到纯的2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-苯基乙酰胺(0.097g,32％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.16(dt,2H),7.80-7.76(m,2H),7.59(dd,2H),7.31-7.27(m,2H),7.05-7.01(m,1H),3.50(s,2H),2.38(d,3H),2.21(s,3H)；LCMS(M+H):442.15。
表14中所列的化合物可通过例14中所述的类似方法制备。
表14
Figure BDA0003499794870001091
Figure BDA0003499794870001101
Figure BDA0003499794870001111
例15:-3-(4-(4-(((4-氟苯基)亚磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(化合物126号)的制备
在0℃下向3-(4-(4-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(300mg,0.7mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入硫酸氢钾(263mg，0.4mmol)并搅拌16小时。反应完成后，浓缩反应混合物，用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL)萃取混合物三次。混合的乙酸乙酯层用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物。通过制备高效液相色谱法纯化粗化合物，得到3-(4-(4-(((4-氟苯基)亚磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(137mg,0.314mmol,44％产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,1H),8.18(dt,2H),7.86-7.90(m,2H),7.68(d,1H),7.53-7.62(m,5H),4.13-4.17(m,1H),4.06(d,1H)；LCMS(M+H)-418.90。
表15中所列的化合物可通过例15中所述的类似方法制备。
表15
Figure BDA0003499794870001121
例16:-(2-氟苯基)(甲基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮(化合物128号)
第1步:-4-(4-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
在0℃下向4-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(2.5g，12.55mmol)和氯仿(50mL)的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(1.191ml，16.31mmol)。将所得反应混合物在68℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用水(50mL)洗涤。将二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-(4-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(2.2g,81％产率)。
第2步:-4-(4-((((2-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈
在0℃下向(2-氟苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺胺酮(0.239g,1.380mmol)和二甲基甲酰胺(5mL)的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(0.178g，1.587mmol)。将得到的反应混合物在25℃下搅拌15分钟，在0℃下分批添加4-(4-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(0.300g，1.380mmol)。将得到的反应混合物在25℃下搅拌2小时，反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(用40％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱剂)纯化，得到4-(4-((((2-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(300mg,61％产率)。
第3步:-4-(4-((((2-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N'-羟基苯甲酰胺
在0℃下向4-(4-((((2-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苄腈(300mg,0.84mmol)和乙醇(15mL)的搅拌溶液中加入50％的羟胺水溶液(0.10ml，0.84mmol)，将所得反应混合物在65℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，得到4-(4-((((2-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N'-羟基苯甲脒(220mg,67％产率)。
第4步:-(2-氟苯基)(甲基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮
在0℃下向4-(4-((((2-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N'-羟基苯甲脒(220mg,0.568mmol)的四氢呋喃(15mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸酐(0.12mL，0.852mmol)，并在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，并用碳酸氢钠溶液(40mL)洗涤两次，将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，将粗残余物通过硅胶柱色谱法(使用38％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到(2-氟苯基)(甲基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮(188mg,71％产率)。
表16中所列的化合物可通过例16中所述的类似方法制备。
表16
Figure BDA0003499794870001141
Figure BDA0003499794870001151
【生物学实例】:
如本文所述，式(I)化合物显示出杀真菌活性——针对攻击重要农作物的多种植物致病真菌发挥作用。本发明化合物的活性经过以下测试评估：
体外试验
例1:稻瘟病菌(稻瘟病):
将化合物溶解在0.3％的二甲基亚砜中，加入土豆葡萄糖琼脂培养基中，然后将其放入皮氏培养皿中。将5ml培养基按要求浓度配制成60mm无菌皮氏培养皿。固化后，每片培养板播种5mm大小的菌丝盘，菌丝盘形成主动生长的毒力培养板皿的外围。将培养皿在温度为25℃和相对湿度为60％的生长室中温育7天，并测量径向生长。在这些测试中，与未处理的广泛发病的对照组相比，浓度为300ppm的化合物3 24 28 40 43给予了超过70％的控制。
例2:灰霉菌(灰霉病)
将化合物溶解在0.3％的二甲基亚砜中，加入土豆葡萄糖琼脂培养基中，然后将其放入皮氏培养皿中。将5ml培养基按要求浓度配制成60mm无菌皮氏培养皿。固化后，每片培养板播种5mm大小的菌丝盘，菌丝盘形成主动生长的毒力培养板皿的外围。将培养皿在温度为22℃和相对湿度为90％的生长室中温育7天，并测量径向生长。在这些测试中，与未处理的广泛发病的对照组相比，浓度为300ppm的化合物28给予了超过70％的控制。
例3:链格孢菌(西红柿/马铃薯早疫病):
将化合物溶解在0.3％的二甲基亚砜中，加入土豆葡萄糖琼脂培养基中，然后将其放入皮氏培养皿中。将5ml培养基按要求浓度配制成60mm无菌皮氏培养皿。固化后，每片培养板播种5mm大小的菌丝盘，菌丝盘形成主动生长的毒力培养板皿的外围。将培养皿在温度为25℃和相对湿度为60％的生长室中温育7天，并测量径向生长。在这些测试中，与未处理的广泛发病的对照组相比，浓度为300ppm的化合物1 24 25 28 36 37 38给予了超过70％的控制。
例4:黄色镰刀菌(谷物腐病):
将化合物溶解在0.3％的二甲基亚砜中，加入土豆葡萄糖琼脂培养基中，然后将其放入皮氏培养皿中。将5ml培养基按要求浓度配制成60mm无菌皮氏培养皿。固化后，每片培养板播种5mm大小的菌丝盘，菌丝盘形成主动生长的毒力培养板皿的外围。将培养皿在温度为25℃和相对湿度为60％的生长室中温育7天，并测量径向生长。在这些测试中，与未处理的广泛发病的对照组相比，浓度为300ppm的化合物28给予了超过70％的控制。
例5:颖枯壳针孢(PARANO)
制备了含有PARANO(105孢子/ml)孢子悬浮液的马铃薯葡萄糖液体培养基。为了进行抑制测定，将每种测试化合物溶解在二甲基亚砜中。将100μl的测试培养基溶液添加到96孔微量滴定板中，最后将相同体积(100μl)的孢子悬浮液添加到孔中，以制作最终的测试浓聚物，并将该培养皿在18℃下孵育15-18天。通过测量OD600评估生长抑制。使用以下公式计算抑制百分比：
I＝(C-B)-(T-B)/(C-B)*100
其中T＝处理组,C＝对照组,B＝空白组
在这些测试中，与未处理的广泛发病的对照组相比，浓度为300ppm的化合物3 615 16 17 24 28 29 30 43 给予了超过70％的控制。
温室试验
例1:大豆锈菌实验
将化合物溶于2％二甲基亚砜/丙酮中，然后与水混合至50mL校准的喷雾量，并倒入喷雾瓶中用于进一步的应用。
为了测试化合物的防病活性，使用空心锥形喷嘴在喷雾柜内以所述的施用率往温室中培养的健康幼龄大豆植物喷洒活性化合物制剂。处理后一天，用含有2×105的大豆锈菌接种物的孢子悬浮液接种植物。然后将接种的植物保持在温度为22-24℃,相对湿度为80-90％的温室中以进行疾病表达。
通过在施用后3,7,10和15天对处理植物的疾病严重性(0-100％规模)进行评级来进行化合物性能的视觉评估。通过比较治疗中的疾病评级与未处理对照之一来计算化合物的功效(％控制率)。并通过记录坏死、萎黄和生长迟缓等症状评估喷过药剂的植物的化合物植物兼容性。在这些测试中，与未处理的广泛发病的对照组相比，浓度为500ppm的化合物1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 25 27 29 30给予了超过70％的控制。

Claims (14)

1.式(I)化合物，
Figure FDA0003499794860000011
其中，
R1为C1-C2-卤代烷基；
A为
Figure FDA0003499794860000012
A1、A2、A3和A4独立地选自CR9或N；
A5、A6、A7和A8独立地选自C或N；条件是A5、A6、A7和A8中的至少一个为C；
R9和R12独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6硫烷基和C3-C6环烷氧基；
两个相邻的R9及其与之相连的C原子可形成5至6元芳族或非芳族碳环；
Q选自Q1至Q12；
Figure FDA0003499794860000013
Figure FDA0003499794860000021
其中,
R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；或者
R2和R3与它们所连接的C原子一起可以形成3至6元的非芳族碳环或3至6元的非芳族杂环；其中杂原子选自O、S或N；所述非芳族碳环或所述非芳族杂环的C原子可任选地被C(＝O)或C(＝S)取代；所述非芳族碳环或所述非芳族杂环可任选被卤素或C1-C3烷基或C1-C3-烷氧基取代；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-(CR10R11)0-4C3-C6非芳香族碳环基环、-(CR10R11)0-4C6-C10芳香族碳环基环、-(CR10R11)0-4C3-C6非芳香族杂环基环、-(CR10R11)0-4C6-C10芳香族杂环基环、-S(O)0-2C3-C6非芳香族碳环基环、-S(O)0-2C6-C10芳香族碳环基环、-S(O)0- 2C3-C6非芳香杂环基环和-S(O)0-2C6-C10芳香杂环基环；或者
R4和R5、R8和R7、R4和R6、R5和R6、R4和R7与它们所连接的原子一起可以代表4至8元非芳族杂环；其中杂原子选自O、S(＝O)0-2或NR13；所述非芳族杂环的C原子可以任选地被C(＝O)或C(＝S)取代；
R4、R5、R6、R7和R8任选、独立地被卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基；C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和C1-C6三烷基氨基取代；
R10、R11和R13独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基；
n为选自0、1、2或3的整数；
和/或N-氧化物、金属络合物、异构体、多晶型物或其农业上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中
R1选自-CF3、-CHF2和-CF2Cl；
A为苯基或吡啶基；
Figure FDA0003499794860000031
选自B1至B5；
Figure FDA0003499794860000032
其中,#表示A的附着物。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物,其中所述式(I)化合物选自2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸乙酯,N-(4-甲氧基苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，1-(吡咯烷-1-基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙烷-1-酮，N-苄基-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，N-(4-甲氧基苄基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，N-(4-氟苄基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，N-(2-氟苄基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，N-(对甲苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，N-(4-氯苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，N-(3-氟苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，1-(呱啶-1-基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙烷-1-酮，N-(3-甲氧基苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，N-(吡啶-3-基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，N-(2-溴苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，N-苯基-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺，N-(4-氧负离子基-1,4-λ6-噁噻烷-4-亚基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-(甲基(氧基)(邻甲苯基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-((2-甲氧基苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-((4-甲氧基苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-(甲基(氧基)(苯基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-((3-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-(甲基(氧基)(间甲苯基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺，N-((2-甲氧基乙基)(氧基)(吡啶-2-基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺，N-(甲基(氧基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺，N-((4-氟苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧胺，N-((3-氟吡啶-4-基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧胺，N-((4-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺，N-(二甲基(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺，N-((4-甲氧基苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺，N-((2,4-二甲氧基苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-((2,6-二氯苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-(甲基(氧基)(吡啶-4-基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-((2-甲氧基乙基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-(二乙基(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-(二甲基(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-((4-氯苯基)(甲基)(氧基)-λ6-亚硫烷基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酰胺，N-((3-溴苯基)(异丙基)(氧基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺，N-(甲基(氧基)(噻唑-2-基)-λ6-亚磺酰基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡咯-3-羧酰胺，3-(4-(4-(呱啶-1-基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-((苯基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，叔丁基-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酸酯，N-(4-氟苯基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺，N-乙烷基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺，N-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺，N-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺，3-(4-(4-(杂氮环丁烷-1-基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，N-甲基-N-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺，N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺，N-甲基-N-(对甲苯基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺，N-(3-氟苯基)-N-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺，N-(3-氯苯基)-N-甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺，3-(4-(4-((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，N-甲基-N-(吡啶-2-基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺，4-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)吗啉，N-环丙基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺，N-苄基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-磺酰胺，3-(4-(4-(((4-甲氧基苯基)硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-((异丙基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-(((2-氟苯基)硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-(((4-氟苯基)硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-(((3-氯苯基)硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-(((4-甲氧基苄基)硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-((吡啶-2-基硫基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-((苯基磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-((异丙基磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-(((2-氟苯基)磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-(((4-氟苯基)磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-(((3-氯苯基)磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-(((4-甲氧基苄基)磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，亚氨基(苯基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-λ6-磺胺酮，(2-氟苯基)(亚氨基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-λ6-磺胺酮，4-甲基-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯磺酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯磺酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)乙酰胺，4-氟-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯磺酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丙烷磺酰胺，4-(三氟甲基)-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯甲酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)异丁酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)环丁烷羧酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯甲酰胺，4-甲氧基-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯甲酰胺，2-氟-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)苯甲酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)甲烷磺酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻唑-2-羧酰胺，2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-苯基乙酰胺，N-(4-氯苯基)-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺，2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酰胺，2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺，2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺，N-(4-氯-3-氟苯基)-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺，N-(4-氯苄基)-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺，4-氯-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)丙酰胺，2-氟-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺，4-氟-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺，2-甲基-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-羧酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)环丁烷羧酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)烟酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)甲烷磺酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙烷磺酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)环丙烷磺酰胺，2-氟-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯磺酰胺，5-氯-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-磺酰胺，4-氟-N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯磺酰胺，N-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺，1-(吡啶-3-基)-3-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)脲，1-(2-氟苯基)-3-((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)脲，(4-氟苯基)(亚氨基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-λ6-磺胺酮，(3-氯苯基)(亚氨基)((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)-λ6-磺胺酮，2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺，N-(环丙基甲基)-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺，N-环丙基-2-(3,5-二甲基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺，3-(4-(4-(((4-氟苯基)亚磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，3-(4-(4-((苯基亚磺酰基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑，(2-氟苯基)(甲基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮，(4-甲氧基苯基)(甲基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮，甲基(噻唑-2-基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮，甲基(吡啶-4-基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮和甲基(苯基)(((1-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)亚氨基)-λ6-磺胺酮。
4.一种组合，其包含如权利要求1所述的式I化合物和至少一种选自杀真菌剂、杀虫剂、杀线虫剂、杀螨剂、生物农药、除草剂、安全剂、植物生长调节剂、抗生素、肥料和营养素。
5.一种农业化学组合物，其包含如权利要求1所述的式(I)化合物和至少一种农业化学上可接受的助剂。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述组合物可以再包含至少一种另外的活性成分。
7.如权利要求5所述的组合物，其中将所述组合物施用于种子，并且在所述组合物中式(I)化合物的量为每100kg种子0.1gai至10kgai。
8.一种控制或预防植物致病真菌以防止真菌侵袭的方法，其中所述方法包括用至少一种如权利要求1所述的式I化合物或如权利要求4所述的组合或如权利要求5所述的组合物处理真菌或要保护的材料、植物、植物部分、其轨迹、土壤或种子。
9.一种控制或预防农作物和/或园艺作物中植物致病微生物侵扰植物的方法，其中有效量的至少一种如权利要求1所述的式I化合物或如权利要求4所述的组合或如权利要求5所述的组合物施用于植物、植物部分或其轨迹。
10.如权利要求9所述的方法，其中植物病害是选自由下列菌属组成的锈病致病菌：柄锈菌属(咖啡锈病)，包括谷物即小麦、大麦或黑麦上的叶锈菌(褐色或叶锈病)、条锈菌(条纹或黄锈)、大麦柄锈菌(矮锈病)，禾柄锈菌(茎或黑锈)或隐匿柄锈菌(棕色或锈病)，甘蔗上的黑顶柄锈菌；层绣菌属，包括大豆上的豆薯层锈菌、咖啡锈菌(豆锈)。
11.如权利要求1所述的式(I)化合物作为杀真菌剂的用途。
12.一种合成如权利要求1所述式(I)化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤(a)至(m)中的至少一个步骤：
a)使式3的化合物与羟胺反应，得到式4的化合物；
Figure FDA0003499794860000091
其中,R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q3、Q6、Q7、Q11、H、CR2R3N(Boc)2或CR2R3SR7，条件是R12不为氰基；
b)使式4化合物与式5的合适的羧酸酐反应，得到式(I)的化合物；
Figure FDA0003499794860000092
其中,R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q3、Q6、Q7、Q11、H、CR2R3N(Boc)2或CR2R3SR7；条件是R12不为氰基；
c)使式6化合物与式7化合物反应，得到式(I)化合物；
Figure FDA0003499794860000093
其中，R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q1；
d)使式12化合物与式2d化合物反应，得到式(I)化合物；
Figure FDA0003499794860000094
其中,R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如上面的详述中所定义；Q为Q4；
e)使式16化合物与氯磺酸反应，得到式17化合物；
Figure FDA0003499794860000101
其中,R1、R12、A、A5、A6和A8如上面的详述中所定义；A7为CH；且R12不为氰基；
f)使式17化合物与合适的式NHR4R5的胺反应，得到式(I)化合物；
Figure FDA0003499794860000102
其中,R1、R4、R5、R12、A、A5、A6和A8如上面的详述中所定义；Q为Q6；A7为CH；且R12不为氰基；
g)使式21化合物与式2h的化合物反应，得到式22化合物；
Figure FDA0003499794860000103
其中,R7、R8、R12、A、A5、A6、A7和A8如权利要求1所述；
h)使式22化合物与羟胺反应，得到式23化合物；
Figure FDA0003499794860000104
其中,R7、R8、R12、A、A5、A6、A7和A8如权利要求1所述；
i)使式23化合物与式5化合物反应，得到式(I)化合物；
Figure FDA0003499794860000111
其中,R1、R7、R8、R12、A、A5、A6、A7和A8如权利要求1所述；Q为Q5；
j)使式26化合物与合适的酸反应，得到式27化合物；
Figure FDA0003499794860000112
其中,R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如权利要求1所述；
k)使式27化合物与式2e或2f的化合物反应，得到式(I)化合物；
Figure FDA0003499794860000113
其中,R1、R6、R12、A、A5、A6、A7和A8如权利要求1所述；Q为Q2；
l)使式27化合物与式2g化合物反应，得到式(I)化合物；
Figure FDA0003499794860000114
其中,R1、R12、A、A5、A6、A7和A8如权利要求1所述；Q为Q8；
m)在合适的氧化剂存在下，使式30化合物与氨源试剂反应，得到式(I)化合物；
Figure FDA0003499794860000121
其中,R1、R7、R12、A、A5、A6、A7和A8如权利要求1所述；Q为Q3。
13.式(II)化合物,
Figure FDA0003499794860000122
其中,
G为-CN或-C(NH2)＝N-OH；
A、A5、A6、A7、A8、R12、n和Q如权利要求1所述。
14.式(III)化合物,
Figure FDA0003499794860000123
其中,
R1为C1-C2卤代烷基；
A5、A6、A7和A8独立地选自CR9或N；条件是A5、A6、A7和A8中的至少一个是CR9；
R9选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基和C3-C6环烷氧基；-S(O)2Cl、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和C1-C6三烷基氨基；
或其盐。
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