DE3318569C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft gereinigtes, entgiftetes Endotoxin
(RDE), das in Verbindung mit Zellwandgerüst (CWS)
eine bei der Behandlung von Krebstumoren therapeutisch
wirksame Zusammensetzung ohne die normalerweise mit
Endotoxin in Verbindung gebrachten schädlichen Nebenwirkungen
ergibt.
Endotoxische Extrakte, die aus Enterobacteriaceae einschließlich
verwandten Organismen und Mutanten erhalten
werden, sind bekannt. Solche Extrakte sind in der Immunotherapie
bei verschiedenen immunogenen Tumoren (s.
Peptides as Requirement for Immunotherapy of the Guinea
Pig Line-10 Tumor with Endotoxins; Ribi, et al, Cancer
Immunol. Immunother., Band 7, S. 43-58, 1979) verwendet
worden. Diese Endotoxinextrakte sind jedoch erwiesenermaßen
hochtoxisch, weshalb ihre Verwendung auf die Behandlung
von Krebstumoren beschränkt ist. Es sind Versuche
unternommen worden, die Endotoxine zu entgiften,
ohne deren tumorrückbildende Eigenschaft zu beeinträchtigen.
Wie von Ribi, et al, aufgezeigt, führten die zur
Entgiftung von Endotoxin bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung
seiner Adjuvantizität bekannten chemischen Verfahren,
wie z. B. Succinylierung und Phthalylierung, zum
Verlust der Endotoxizität als auch der tumorrückbildenden
Eigenschaften. Demzufolge blieben die bisher unternommenen
Versuche zur Herstellung eine Endotoxinprodukts
mit hoher tumorrückbildender Eigenschaft und
geringer oder keiner Toxizität ohne Erfolg.
Unter Zellwandgerüst versteht man im wesentlichen eine
Zellwand, aus der ein großer Anteil der normalerweise
darin enthaltenen Proteine entfernt wurden.
Es handelt sich dabei um ein polymeres Mycolsäurearabinogalactanmucopeptid,
das Trehalosemycolatreste ("P3")
und unverdaute Tuberculoproteine enthält. Zellwandgerüst
erhält man aus den Mycobakterien M. smegmatis, M.
phlei, Nocardia rubra, Nocardia asteroides, Corynebacterium
diphteriae, Corynebacterium parvum, M. kansasii,
M. tuberculosis (Stamm H 37 RV und Ayoma B), und M.
bovis Stamm BCG, jedoch nicht ausschließlich nur aus
diesen. Außerdem kann es auch noch aus Nicht-Mycobakterien
wie E. coli, B. abortus und Coxiella burnettii hergestellt
werden.
Das Zellwandgerüst wird hergestellt, indem man zuerst
Bakterien, wie z. B. M. bovis, Stamm BCG (bacillus Calmette-
Guerin) züchtet und aberntet. Der erhaltene Vollzellrückstand
wird dann auf einen Zellfraktionator (Ribi
Cell Fractionator (Sorvall, Modell FR-1)) aufgegeben,
der die Zellen aufbricht und die äußere Umhüllung bzw.
Zellwand von protoplasmatischen Verunreinigungen abtrennt.
Die erhaltenen Zellwände werden danach einer
Reihe von Lösungsmittelextraktionen und enzymatischen
Behandlungen (z. B. mit Trypsin und/oder Chymotrypsin)
unterworfen, wodurch man dann das gereinigte Zellwandgerüst
erhält.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines
hervorragenden, gereinigten und entgifteten Endotoxinprodukts
mit hoher tumorrückbildender Wirksamkeit ohne die
normalerweise damit verbundenen toxischen Nebenwirkungen.
Diese Aufgabe wird wie aus den vorstehenden Ansprüchen
ersichtlich gelöst.
Endotoxinextrakte des als Ausgangsmaterial für die Herstellung
von gereinigtem, entgiftetem Endotoxin (RDE)
verwendeten Typs können, wie eingangs bereits erwähnt,
aus Enterobacteriaceae einschließlich verwandten Organismen
und Mutanten erhalten werden. Die nachfolgenden Gattungen
sind Beispiele für verwendbare Mikroorganismen:
Salmonella, Shigella, Escherichia, Brucella, Bordetella,
Citrobacter, Pseudommas, Pasturella, Neisseria, Proteus,
Klebsiella und Serratia.
Folgende Spezies eignen sich besonders für den Einsatz
in vorliegender Erfindung:
S. minnesota, S. typhimurium, B. pertussis, B. abortus,
S. enteritidis, E. coli, S. typhi, S. marcescens, S. typhosa,
Shigella flexni und S. abortus equi.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten endotoxischen Extrakte
können durch eines der nachfolgenden bekannten
Verfahren hergestellt werden:
- Webster, M. E., Sagin, J. F., Landy, M., and Johnson, A. G., J Immunol. 1955, 744, 55;
- Westphal, O., Luderitz, O., and Bister, F., Z., Naturforsch, 76 148 (1952);
- Westphal, O., Pyrogens, Polysaccharides in Biology, Tr. Second Macy, Conference (George F. Springer, ed.), Madison, N. J. Madison Printing Co., 1957, 115;
- Galanos, C., Luderitz, O., Westphal, O., Eur., J. Biochem. 9, 245 (1969);
- Chen, C. H., Johnson, A. G., Kasai, N., Key, B. A., Levin, J., Nowotny, A., J. Infect., Dis. 128 543 (1973);
- Ribi, E., Haskins, W. T., Landy, M., Milner, K. C., The Journal of Experimental Medicine 114 647 (1961);
- Leive, L., Biochem. Biophy. Res., Comm. 21 290 (1965);
- Ribi, E., Milner, K. C., and Perrine, T., J., Immunol. 82 75 (1959).
Das von Chen et al beschriebene Verfahren, nämlich die
Methanol-Chloroform-Ausfällung, stellt die bevorzugte
Methode zur Gewinnung des endotoxischen Extrakts dar.
Das Methanol-Choroform-Präzipitat (MCP) wird mit einer
organischen oder anorganischen Säure umgesetzt und anschließend
lyophilisiert, um ein hydrolysiertes Roh-Lipid
A mit verringerter Toxizität und Pydrogenizität, verglichen
mit dem Ausgangsmaterial Endotoxin, zu erhalten.
Das erhaltene Produkt wird daraufhin mit einem Lösungsmittel
behandelt, welches besonders Fettsäuren und andere
Verunreinigungen, jedoch nicht das Roh-Lipid A, zu
lösen vermag. Das bevorzugte Lösungsmittel für diesen
Zweck ist Aceton. Der Phosphatgehalt im entgifteten,
gereinigten Lipid A beträgt etwa die Hälfte der im toxischen
Gegenstück festgestellten Konzentration, was darauf
schließen läßt, daß der Phosphatgehalt mit den
toxischen Wirkungen von Endotoxinen in Beziehung steht.
Die für die Reaktion mit MCP bevorzugt verwendeten anorganischen
Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure;
die bevorzugten organischen Säuren sind
Toluolsulfonsäure oder Trichloressigsäure. Die Reaktion
kann bei einer beliebigen Temperatur zwischen
90°C und 130°C während einer für die Durchführung der
Hydrolyse ausreichenden Zeitspanne, gewöhnlich zwischen
15 und 60 Minuten, durchgeführt werden.
Die Herstellung von rohem, entgiftetem Endotoxin kann
durch Umsetzung des Ausgangsmaterials mit der Säure in
Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie z. B.
Chloroform, Methanol, Ethanol oder Gemische davon
erfolgen.
Das erhaltene Roh-Lipid A wird in Aceton, dem für die
Lösung von Fettsäuren und anderen Verunreinigungen bevorzugten
Lösungsmittel, gelöst. Das Lösungsmittel wird
daraufhin entfernt, um rohes, entgiftetes Endotoxin
zu erhalten.
Das rohe, entgiftete Endotoxin wird anschließend in einem
Lösungsmittel gelöst und die Lösung durch eine geeignete
Chromatographiesäule, wie z. B. Molekularausschluß-
Chromatographiesäule, geschickt, um die RDE-
Fraktionen abzutrennen, welche nach der Entfernung des
Lösungsmittels miteinander vereinigt werden. Gemäß einer
Ausführungsform wird die rohe, entgiftete Endotoxinlösung
in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie z. B. Chloroform,
Methanol, Aceton, Pyridin, Ether, Essigsäure oder Gemische
davon, durch eine Sephadexsäule® geschickt. Der
Säulendruck kann variieren, er liegt jedoch vorzugsweise
im Bereich zwischen Atmosphärendruck und 70 N/cm², und
die Fließgeschwindigkeit liegt zwischen 0,1 und 10
ml/Min.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die rohe, entgiftete
Endotoxinlösung unter den gleichen Druckbedingungen
wie bei der oben beschriebenen Sephadexsäule® durch
eine DEAE-Zellulosesäule geschickt. Die Fließgeschwindigkkeit
wird zwischen 2 und 15 ml/Min gehalten. Die
Lösungsmittel sind ebenfalls die gleichen, wie sie bei
der Sephadexsäule® verwendet werden, obgleich allen Gemischen
Wasser und/oder Diäthylamin in Konzentrationen
bis zu 1% zugegeben werden kann.
Bei weiteren Verfahren zur Herstellung von RDE aus rohem,
entgiftetem Endotoxin wird unter anderem die Lösung durch
eine Niederdruck-60-Säule mit Silikagelteilchen mit einer
Teilchengröße zwischen 25 und 63 µm unter Verwendung
eines Lösungsmittels, ausgewählt aus Chloroform, Methanol,
Wasser und Ammoniumhydroxyd, geschickt. Das bevorzugte
Volumenverhältnis der Lösungsmittelkomponenten beträgt
etwa 50 : 25 : 4 : 2.
Das erfindungsgemäß hergestellte RDE und CWS werden vereinigt,
um eine wirksame antitumorale Zusammensetzung
zu erhalten. Mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
können unter anderem Krebsarten, wie die folgenden tierischen
Tumore, z. B. Rinder-Schuppenzell-Karzinom, Rinder-
Fibrosarkom, Pferde-Sarkoid, Pferde-Melanom, Pferde-
Schuppenzell-Karzinom, Hunde-Mamma-Tumore, Hunde-Adenom
und Hunde-Melanom, sowie menschliche Tumore, wie z. B.
Brusttumore, Coleo-Rectal-Tumore, malignes Melanom, Schuppenzell-
Karzinome und Ovarial-Tumore, behandelt werden.
Die Zusammensetzung wird durch Injektion in einem pharmazeutisch
geeigneten Mittel, z. B. in einer Öltröpfchenemulsion,
verabreicht. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung
direkt in den Tumor unter den nachfolgend näher
beschriebenen Bedingungen. Sie kann, beispielsweise
mittels eines Lyophilisationsverfahrens,
stabilisiert und nachfolgend ohne Verlust an Wirksamkeit
in dem ursprünglichen Zustand zurückversetzt werden.
Die RDE-Menge in einer einzelnen Injektion für die Behandlung
von Tieren liegt zwischen 6,25 und 250 µg/ml.
Die Menge an CWS beträgt zwischen 125 und
750 µg/ml. Die Anzahl an Millilitern des biologisch
in den Tumor injizierten Präparats wird von der Tumorgröße
bestimmt, wobei im Einzelnen auf die Werte in
der nachstehenden Tabelle verwiesen wird.
Durchmesser des Tumors
(cm)Menge des zu injizierenden
biologischen Präparats 0-1 cmbis zu 0,5 ml 1-2 cm 0,5 bis 2,5 ml 2-3 cm 2,5 bis 5 ml 3-5 cm 5 bis 10 ml 5-8 cm10 bis 15 ml größer als 8 cm15 bis 20 ml
(cm)Menge des zu injizierenden
biologischen Präparats 0-1 cmbis zu 0,5 ml 1-2 cm 0,5 bis 2,5 ml 2-3 cm 2,5 bis 5 ml 3-5 cm 5 bis 10 ml 5-8 cm10 bis 15 ml größer als 8 cm15 bis 20 ml
Die maximale Dosis pro Injektion beträgt 1500 µg
RDE und 4500 µg CWS. Die Behandlung sieht bis zu
5 Injektionen vor, die in 1-Wochenintervallen verabreicht
werden.
Die Verabreichungen der RDE-CWS-Zusammensetzung in einem
geeigneten injizierbaren Mittel, wie z. B. einer Öltröpfchenemulsion,
kann direkt in den menschlichen Tumor erfolgen.
Die Menge an RDE bzw. CWS in einer einzigen Injektion
liegt zwischen 50 und 1000 µg, wobei die
bevorzugte einfache Dosis für jede Komponente jeweils
zwischen 275 und 325 µg bei einem Durchschnittspatienten
mit 70 kg beträgt. Die Injektionen werden bis zu
15 Mal in Intervallen von etwa einer Woche verabreicht.
Gewöhnlich empfiehlt sich die Verabreichung einer zwischen
50 ud 500 µg/ml RDE und zwischen 50 und
500 µg/ml CWS enthaltenden Zusammensetzung pro Injektion.
Wie oben beschrieben, kann die Zusammensetzung bei der
Behandlung von Warmblütern und Menschen in Form einer
Öltröpfchenemulsion verwendet werden. Die verwendete
Ölmenge liegt zwischen 0,5 und 3,0 Vol.-%, bezogen
auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung. Die bevorzugte
Menge des zu verwendeten Öls beträgt zwischen
0,75 und 1,5 Vol.-%. Beispiele für solche Öle sind
leichtes Mineralöl, Squalane, 7-n-Hexyloctadecan, Conoco®
Superöl und Drakeol® 6 VR Mineralöl.
Das homogenisierte Öl enthaltende Gemisch wird anschließend
mit einem Detergent, das vorher gegebenenfalls
in einer Salzlösung gelöst wird, vermischt. Die
durchschnittliche Menge des Detergents beträgt zwischen
0,02 und 0,2 Vol.-%, und die bevorzugte Menge beträgt
zwischen 0,10 und 0,20 Vol.-%, bezogen auf
das Gesamtvolumen der Zusammensetzung. Es können alle
üblichen Detergentien verwendet werden, wie z. B. Tween®-80
und Arlacel®.
Das nach dem Zusatz des Detergents erhaltene Gemisch
wird dann homogenisiert, wodurch man eine Suspension mit
einem hohen Prozentsatz an mit RDE und CWS überzogenen
Öltröpfchen erhält, was sich unter dem Mikroskop nachweisen
läßt.
Eine 650 mg-Probe eines gemäß dem Verfahren von Chen,
et al J. Infect. Dis. 128 543 (1973) hergestellten Methanol-Chloroform-
Präzipitats wurde in 150 ml
0,1N HCl in einem mit einem Kondensator versehenen
Dreihals-Rundboden-Kolben suspendiert und in ein Beschallungsgerät
getaucht. Nach der Beschallung wurde die Glasvorrichtung
in ein Ölbad, dessen Temperatur bei 120°C gehalten
wurde, versenkt, wodurch die Innentemperatur des
Kolbens sich dem Siedepunkt der Lösung näherte oder ihn
überschritt. Durch Anbringen eines mit einer Stickstoffgasquelle
verbundenen Kapillarröhrchens am Kolben
durch einen der Hälse wurde die Überhitzungsgefahr so
gering wie möglich gehalten. Während des Hydrolyseverfahrens
erfolgte ein kontinuierlicher Stickstofffluß.
Die Hydrolyse dauerte 30 Minuten. Die Lösung wurde in einem
Eisbad gekühlt, schallbehandelt, um die Feststoffe
zu dispergieren, und in Corex-Röhrchen verteilt.
Der Kolben wurde mit destilliertem Wasser gewaschen, um
all den Seitenwänden des Kolbens anhaftenden Feststoffe
zu beseitigen, und die Waschflüssigkeit der Suspension in
den Corex-Röhrchen zugegeben. Anschließend wurde bei
12 000 Upm während 80 Minuten zentrifugiert. Der Überstand
wurde abdekantiert und verworfen. Der Feststoffrückstand
wurde erneut in destilliertem Wasser suspendiert,
schallbehandelt, bis eine gute Verteilung der Suspension
erreicht war, und erneut zentrifugiert. Die Zentrifugierung
wurde daraufhin wiederholt. Der Rückstand wurde
in destilliertem Wasser aufgenommen; gefriergetrocknet und
lyophilisiert, wodurch 382 mg rohes Lipid A erhalten wurden.
150 mg dieser Substanz wurden zwecks Entfernung der Fettsäuren
mit kaltem (0°C) Aceton behandelt, schallbehandelt
und durch eine Whatmann Nr. 1-Gravitationsfiltriervorrichtung
bei 5°C abfiltriert. Nach dem Trocknen
blieben 100 mg rohes, entgiftetes Endotoxin zurück.
Eine 120 mg-Probe eines MCP (Methanol-Chloroform-Präzipitats)
wurde in 12 ml absolutem Methanols suspendiert,
zwecks Dispersion der Feststoffe schallbehandelt
und in 6 1 × 10 cm große Schraubverschlußampullen verteilt.
Jeder Ampulle wurden 2 ml 0,2N HCl zugegeben, und die
erhaltene Suspension wurde während 45 Minuten in einem
Bad mit kochendem Wasser bebrütet. Nach der Hydrolyse
wurden die Ampullen in einem Eiswasserbad gekühlt und
bei 2500 Ump während 10 Minuten zentrifugiert. Der
Überstand wurde abdekantiert und dem Rückstand wurden
5 ml eines Chloroform-Methanol-Gemisches (2 : 1) zugegeben,
um die Auflösung zu bewerkstelligen. Jeder Ampulle wurden
2 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde vermischt. Die
Zweiphasen-Lösung wurde erneut bei 2500 Upm während 10
Minuten zentrifugiert. Die obere wäßrige Phase wurde verworfen,
und jeder Ampulle wurde 1 ml eines Chloroform-
Methanol-Gemisches (4 : 1) zugegeben, woraufhin klare Lösungen
erhalten wurden. Die Lösungen wurden anschließend
vereinigt, und das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer
eingedampft. Der Rückstand wurde unter
Hochvakuumbedingungen getrocknet und lyophilisiert, worauf
man 45 mg rohes Lipid A erhielt. 20 mg davon wurden
mit kaltem (0°C) Aceton behandelt, schallbehandelt
und durch eine Whatmann Nr. 1-Gravitationsfiltriervorrichtung
bei 5°C abfiltriert. Nach dem Trocknen blieben 13 mg
rohes, entgiftets Endotoxin zurück.
110 g LH-20-100 (Teilchengröße: 25-100 µm nach Pharmacia)
wurden mit 600 ml einer Chloroform-Methanol-Lösung (2 : 1)
vermischt und anschließend 30 Minuten stehengelassen. Die
dadurch erhaltene Aufschlämmung wurde in eine 25 × 1000 mm
große, mit Druckfittings ausgestattete Glaschromatographiesäule
(BRL Laboratories) gegeben. Nach erfolgter Beschickung
wurde die Säule durch ein Teflon®-Druckrohr an eine
Pumpe (ISCO Model 132) angeschlossen. 400 ml eines Chloroform-
Methanol-Gemisches (4 : 1) wurden mit einer Geschwindigkeit
von 3 ml/min durch die Säule gepumpt. 100 mg des
nach Beispiel 1 hergestellten rohen, entgifteten Endotoxins
wurden über ein Rohr zur Probenvolumenbestimmung in
2,5 ml Chloroform-Methanol-Gemisches (4 : 1) auf die
Säule aufgegeben. Der Zufluß wurde auf 1 ml/min reduziert,
und, nachdem eine Menge von 150 ml Eluierungsmittel erhalten
worden war, wurde der Abfluß mit einem Fraktionssammler
verbunden. Es wurden 4 ml Fraktionen gesammelt und
gereinigte, entgiftete Endotoxinfraktionen durch Dünnschicht-
Chromatographie-Analyse ermittelt (E. Merck, Dicke:
0,25 mm, Chloroform/Methanol/H₂O/NH₄OH (50 : 25/4 : 2) als
Eluierungsmittel).
Die gereinigten, entgifteten Endotoxinfraktionen wurden
vereinigt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wonach
30 mg gereinigtes, entgiftetes Endotoxin in Form eines
weißen Pulvers zurückblieben.
33 g DEAE-Zellulose (Whatmann DE-32) wurden in 150 ml
Eisessig suspendiert und während 10 Minuten schwach gerührt,
woraufhin eine pulverige Aufschlämmung erhalten
wurde. Das Gemisch wurde über Nacht beiseite gestellt.
Die Aufschlämmung wurde in eine 25 × 400 mm große Säule
gegossen, wo sie sich unter Beklopfen absetzte, und
anschließend der Säureüberschuß abgezogen. Die Säule
wurde zuerst mit 2000 ml Methanol und dann mit 200 ml
eines Chloroform-Methanol-Gemisches (4 : 1) gewaschen.
Eine 100 mg-Probe des gemäß Beispiel 1 hergestellten rohen,
entgifteten Endotoxins wurde in 3 ml eines Chloroform-
Methanol-Gemisches (4 : 1) oder eines Chloroform-
Methanol-Wasser-Gemisches (80 : 20 : 1) in die Säule gegeben.
Die Säule wurde zuerst mit 350 ml eines Chloroform-
Methanol-Gemisches (4 : 1) und dann mit 300 ml eines Methanol-
Wasser-Gemisches (99 : 1) eluiert. Unter Verwendung
eines Apparats mit linearem Gradienten wurde die Säule
mit 2000 ml eines linearen Gradienten, beginnend mit 100-%igem
Methanol und schließlich mit 0,2M Essigsäure in
Methanol, eluiert. Die Säule wurde bei einer Geschwindikgkeit
von 6 ml/min eluiert, und es wurden 15 ml an Fraktionen
gesammelt. Jede zweite Fraktion wurde gemäß dem
Verfahren von Bartlett, G. R., J. Biol. Chem. 234, 466-471
(1959) auf ihren Gesamtgehalt an Phosphor untersucht. Die
Fraktionen wurden vereinigt und an einem Rotationsverdampfer
fast bis zur Trockenheit abgedampft und in 10 ml
eines Chloroform-Methanol-Gemisches (2 : 1) und 40 ml einer
0,001M Essigsäure in einen Scheidetrichter aufgenommen.
Die untere Schicht wurde abgetrennt, durch ein Whatmann
Nr 2-Filterpapier abfiltriert und bis zur Trockenheit abgedampft,
wonach 19,2 mg gereinigtes, entgiftetes Endotoxin
erhalten wurden.
Dreizehn Schweinen vom 2-Guinea-Stamm mit Line-10 Tumorgewächsen
von etwa 9 mm wurde einmal eine 0,4 ml-Injektion
einer sterilen Öltröpfchenemulsion, d. h. Drakeol®
6 VR Mineralöl (Pennsylvania Refining Company, Butler,
Pennsylvania), enthaltend 50 µg RDE und 50 µg CWS
direkt in das Tumorgewebe verabreicht.
Nach Ablauf von 3 Monaten wurden die Tiere untersucht,
wobei festgestellt wurde, daß bei 12 der 13 Tiere eine
totale Rückbildung des Tumorwachstums stattgefunden
hatte. Bei einem Kontrollexperiment wurde 6 Schweinen
vom 2-Guinea-Stamm, die mit Line-10 Tumorwachstum mit
einer Größe von etwa 9 mm befallen waren, einmal eine
0,4 ml-Injektion, die nur 50 µg RDE enthielt, direkt
in das Tumorgewebe verabreicht. Nach drei Monaten konnte
man bei keinem der 6 Tiere Anzeichen einer Rückbildung
des Tumors feststellen.
Claims (4)
1. Gereinigtes, entgiftetes Endotoxin, das kein nachweisbares 2-Keto-3-
deoxyoctonat, zwischen 350 und 475 nM Phosphor/mg und zwischen
1700 und 2000 nM Fettsäuren/mg enthält,
dadurch gekennzeichnet,
daß es erhalten worden ist, in dem
- a) ein aus Mikroorganismen der Familie der Enterobacteriaceae erhaltenes Endotoxinextrakt mit einer Säure bei einer Temperatur zwischen 90 und 130°C hydrolysiert wurde,
- b) das hydrolisierte Produkt lyophilisisert wurde, um ein Roh-Lipid A zu erhalten,
- c) das Roh-Lipid A mit einem ersten Lösungsmittel behandelt wurde das die darin enthaltenden Fettsäuren löst,
- d) das erhaltene unlösliche Produkt in einem zweiten Lösungsmittel dafür gelöst wurde und
- e) die erhaltene Lösung durch eine Chromatographiesäule geschickt wurde um das gewünschte Produkt zu erhalten.
2. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine therapeutisch wirksame Menge des
gereinigten, entgifteten Endotoxins gemäß Anspruch 1 und zusätzlich
Zellwandgerüst und einen pharmazeutisch geeigneten Träger
enthält.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß sie in lyophilisierter Form
oder in Form einer Öltröpfchenemulsion vorliegt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß die therapeutisch wirksame Menge
an gereinigtem, entgiftetem Endotoxin bis zu 1500 µg und die
wirksame Menge an Zellwandgerüst bis zu 4500 µg pro Injektionseinheit
beträgt.
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