DE3148618A1

DE3148618A1 - Polymers of polyketene acetals and polyols

Info

Publication number: DE3148618A1
Application number: DE813148618A
Authority: DE
Inventors: J Heller; R Helwing; D Penhale
Original assignee: Stanford Research Institute
Current assignee: SRI International Inc
Priority date: 1980-05-15
Filing date: 1981-05-08
Publication date: 1982-07-15
Also published as: WO1981003278A1; GR74902B; SE8200068L; ES502255A0; AT384615B; CH657369A5; ATA904081A; EP0051667B1; JPH03732A; IE811098L; ES8207564A1; DE3148618C2; PT73035A; PT73035B; JPH02218719A; SE455791B; JPH0216930B2; AU543991B2; JPS60214745A; EP0051667A1

Description

Polyol- und Ketenazetal-Polymeri-s-ate

Die Erfindung bezieht sich auf Polymer ie-ante , die biologisch auswaschbar sind und die sich als Träger oder Grundmaterial für Arzneimittel und andere Heilmittel, die für therapeutische Zwecke eingesetzt werden, eignen und sich bei Kontakt mit der Umgebung, in der sie eingesetzt werden, zersetzen und das Arzneimittel oder das biologisch wirksame Mittel freisetzen. Ferner bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung solcher Polymer i-e-a^fee , auf St of f zusammensetzungen, die das Polymerisat und biologisch wirksame Mittel aufweisen, sowie auf Fertigprodukte , ζ. B. Implantate, in denen das Polymerisat das Grundmaterial bildet und einen biologischen Wirkstoff enthält.

Es gibt bereits Arzneimittelträger (vgl. z. B. die US-PS W 069 307), bei denen ein Arzneimittel in einem polymeren Grundmaterial enthalten ist, aus dem es sich ausbreitet. Auch gibt es Arzneimittelträger, bei denen ein Arzneimittel in einer Kapsel enthalten ist, deren Wan-

-Ji--

düngen wasserdurchlässig sind und die bei Eindringen von Wasser einen inneren osmotischen Druck erzeugen, so daß das Arzneimittel durch eine Öffnung gepreßt wird. Beide Arten von Arzneimittelträgern sind Implantate und erfordern ein späteres Entfernen.

In der US-PS Λ 093 709 ist ein Arzneimittelträger angegeben, wobei ein biologisch auswaschbares Polymer irs-a* verwendet wird, in dem ein Arzneimittel vorhanden ist und das sich zersetzt (biologische Erosion bzw. biologisches Auswaschen), so daß das Arzneimittel freigegeben wird. Unter der Voraussetzung, daß die Zersetzungsprodukte unschädlich sind, hat ein solches Implantat den Vorteil, daß es nicht entfernt werden muß. Die biologisch auswaschbaren Polymer i-&e-£e gemäß dieser US-PS sind Poly ( or thioester ) oder Polykarbonate.

Ein typisches Beispiel für ein derartiges Polymeri-s** und dessen Syntheseverfahren ist in Beispiel 1 der genannten US-PS angegeben und ist ein aus trans-1 ,k-Cyclohexandikarbinol und 2 ,2-Diäthoxytetrahydrofuran hergestelltes Pο 1 ymeri-s-a4 mit der folgenden Formel:

0— CH.

mit η .- eine ganze Zahl von 10-1000. Wie in dem genannten Beispiel 1 angegeben ist, wird dieses Polymer irs-a* hergestellt durch Erwärmen eines Gemischs der Monomeren und von Polyphosphorsäure auf 110-115 C für 1,5-2 h unter langsamer Destillation aller sich bildenden Flüssigkeit

'^:..^: .=. 3U8&18

sowie anschließend bei 0,01 mm Hg unter langsamer Erhöhung der Temperatur auf 18'
für 2k h fortgesetzt.

der Temperatur auf 180 °C. Die Reaktion wird bei 180 ⁰C

Bei diesen Vorgehen treten mehrere Nachteile auf, die für eine Umesterungsreaktion und die daraus resultierenden polymeren Endprodukte typisch sind; diese Nachteile sind u. a. folgende:

Die Reaktion dauert sehr lang, in diesem Fall mehr als Zk h. Außerdem müssen die durch Kondensation gebildeten leichtflüchtigen Produkte unter Hochvakuum durch Destillation entfernt werden. Dadurch, daß das leichtflüchtige Material entfernt werden muß, wird die Bildung nichtporöser, dichter vernetzter Produkte, die durch den Einsatz von Alkoholen mit Funktionalitäten von mehr als zwei erhalten werden, ausgeschlossen.

Ein weiterer Nachteil dieses Vorgehens liegt in der Schwierigkeit, sehr hohe relative Molekülmassen zu erzielen. Es ist bekannt, daß durch Kondensationsreaktion hergestellte typische PolymerärS-*te , wobei eine Umesterungsreaktion stattfindet, relative Molekülmassen von ca. 30 000 haben. Da dies eine durchschnittliche relative Molekülmasse ist, ist ersichtlich, daß das Produkt einen Erheblichen Anteil von Polymerisiert mit wesentlich niedrigerer relativer Molekülmasse enthält. In vielen Fällen hat die Anwesenheit von PolymerA-e-e-fc-ketten mit niedriger relativer Molekülmasse einen nachteiligen Einfluß auf die mechanischen Eigenschaften.

Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß eine Umesterungsreaktion eine Gleichgewichtsreaktion ist, die durch Entfernen eines leichtflüchtigen Nebenprodukts mit dementsprechender Gleichgewichtsverschiebung auf eine hohe relative

Molekülmasse getrieben wird. Normalerweise ist es aber nicht möglich, das Diol-Nebenprodukt vollständig zu entfernen, und im POlymerirS^fe-Endprodukt werden häufig noch ■, unterschiedliche Mengen dieses Diols gefunden.

Ferner ergibt sich der Nachteil, daß wegen der hohen Reaktionstemperaturen und langen Reaktionszeiten Nebenreaktionen auftreten können, und üblicherweise ist das Produkt nicht rein, da eventuell Fremd verbindungen gebildet werden .

Ein weiterer Nachtei1 ergibt sich aus der Neigung von Diolen mit weniger als fünf Kohlenstoffatomen, monomere Spirogefüge zu bilden, die dann in einem gesonderten Schritt polymerisiert werden müssen.

Die vorgenannten Nachteile sind für biologisch abbau- bzw. auswaschbare Polymerisate , die durch Kondensation von Monomeren erzeugt werden, typisch.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von Verbesserungen bei biologisch abbaubaren oder auswaschbaren Polymerisaten, die zur Verwendung als Grundmaterial für Arzneimittel und andere Heilmitte 1 geeignet sind; dabei soll ein biologisch abbaubares Polymer ir&e-fe geschaffen werden, das für solche Zwecke gut geeignet ist und durch ein verbessertes Verfahren herstellbar ist, das nur wenige oder keine der genannten Nachteile aufweist; ferner sollen Polymersrs^fee geschaffen werden, die mittels eines Verfahrens herstellbar sind, das sehr schnell bei niedrigen Temperaturen, üblicherweise unter ^O C, abläuft, ohne daß irgendwelche Nebenprodukte erzeugt werden; daher sind entweder lineare oder dichte vernetzte Grundmaterialien in einfacher Weise herstellbar; ferner soll ein Polymerisationsverfahren angegeben werden, das keine Gleichgewichtsreaktion ist und bei dem routinemäßig relative Molekülmassen von bis zu 200

· ■· - '"■■■'· :-.. 3U8618

-J-L-

erzielbar sind; die Polymergefüge sollen dabei keine erheblichen Anteile nichtumgesetzter Monomeren oder Fremdverbindungen aufweisen; dabei soll ferner ein Verfahren geschaffen werden, bei dem die Anzahl Kohlenstoffatome im Diol keiner Beschränkung unterliegt, wodurch Polyole mit weniger als fünf Kohlenstoffatomen einsetzbar sind; solche Diole bilden keine monomeren Spirogefüge.

Gemäß der Erfindung wird ein Ketenazetal mit einer Funktionalität von zwei oder mehr mit einem Polyol (wobei dies Alkohole und Phenole einschließt) umgesetzt.

"Funktionalität" in bezug auf ein Ketenazetal bedeutet die Ketenazetal-Gruppe

or

< or : J>c = crf

So hat ein Diketenazetal eine Funktionalität von zwei, ein Triketenazetal hat eine Funktionalität von drei etc. Wenn "Funktionalität" in Verbindung mit einem Po lyo'L ■ verwendet wird, beriftfit dies die Hydroxylgruppen.

Derartige Polymerisate weisen eine Anzahl Vorteile als Grundmaterial oder Träger für Arzneimittel auf, die später noch erläutert werden.

Die monomeren Polyole können allgemein durch die Formel HOROH dargestellt werden,

mit y ~ Null oder <;Ine positive (j<*in/<! Zahl. Diese werden nachstehend erläutert.

3U86I8

Es gibt zwei Arten monomerer Ketenazetale Monomere vom Typ I

1 ^C

wobei die endständigen R-Gruppen gleich oder verschieden sind und H- oder im wesentlichen Kohlenwasser stoffgruppen, insbesondere Alkyl-, Aryl-, zykloaliphatische oder Aralkylgruppen sein können und entweder gesättigt oder ungesättigt sind, und (r) eine vierwertige Gruppierung bzw. ein solches Atom ist.

Die Gruppierung

kann ein Spirogefüge oder eine spirofreie , Gruppierung sein. Eine Untergruppe des Monomeren vom Typ I ist beispielsweise durch die Verbindungen XIII-XVIII in der Tabelle II angegeben.

"Im wesentlichen Kohlenwasserstoff" bedeutet, daß die R-Gruppen Heteroatome enthalten, vorausgesetzt, daß sie nicht die Polymerisation mit einem Polyol in unannehmbarem Maß verhindern, die Zersetzung des Polymerisats nicht in unannehmbarem Maß blockieren und nicht zur Bildung toxischer oder schwer metabolisierbarer Zersetzungsprodukte führen.

Die Formulierung R--R bedeutet, daß die beiden R-Gruppen miteinander verbindbar sind zur Bildung einer zyklischen Gruppe oder daß sie gesonderte, nicht miteinander verbundene Gruppen sein können.

Monomere vom Typ II

R O

JjC = C R"—-C=rC

N>—

endständige R-Gruppen = gleiche oder verschiedene im

wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppen,

R'-Gruppen = Kohlenwasserstoff- oder im wesentli

chen Koh lenwasserstoffgruppen (wie oben definiert) und

R" = eine zweiwertige organische Gruppie

rung, die ebenfalls im wesentlichen Kohlenwasserstoff (wie oben definiert) ist.

Die Monomeren vom Typ I sind mit Diolen HO R OH kondensierbar, wobei R eine im wesentlichen Kohlenwasserstoff umfassende zweiwertige Gruppe ist; dabei werden lineare Polymerisate wie folgt erzeugt:

-JlO-

3U8618

mit Fl = aus dem Polyol stammend und

η = eine ganze Zahl größer als 1 und normalerweise 100-300mal größer .

Die Monomeren vom Typ II sind mit Diolen HO R OH

polymerisierbar zur Erzeugung linearer Polymerisate wie folgt:

A U

-O R-

mit R und η = definiert wie oben.

Es ist ersichtlieh , daß vernetzte Polymerisate resultieren, wenn das Polyöl und/oder das Ketenazetal Funktionalitäten von mehr als zwei hat. Wie nachstehend angegeben, kann die Vernetzung auch durch andere Vernetzungsmittel erfolgen.

-W -

3U8618

Bestimmte der gemäß der Erfindung einsetzbaren Diketenazetale sind in der einschlägigen Literatur beschrieben, z. B. folgende:

Diketenazetale Typ I

„O CH

CU.

C = CH.

Diese Verbindung und ihre Synthese sind von Yasnitskii u. a in Zhurnal obshchei Khimii 34, 1940-45 (1964), beschrieben.

Ketenazetale Typ II

.OR

CH CH

(R = Methyl, Äthyl, η-Butyl, CH₃-CH-CH₂-)

CH₃

(Scheeren und Aben , Tetrahedron Letters, 12, S. 1019-1020 (1974)).

CH

JC = CH CH = CH CH =

CH₃O'

.OCH,

^SOCH.

3Η861Θ

- AJL-

(Scheeren et al., 3. Royal Netherlands Chemical Society, 9^ , 196-8 (1975)). Die zentrale Doppelbindung kann dazu eingesetzt werden, die Vernetzung von linearen Ketendiol polymerisaten zu bewirken. Geeignete Vernetzungsmittel für diesen Zweck sind radikalische Vernetzungsmittel wie Benzoylperoxid.

Verfahren zur Herstellung weiterer polyfunktioneHer Ketenazetale, die in der Literatur nicht angegeben sind und als neu angesehen werden, sind in den folgenden Beispielen erläutert. Beispiele solcher Ketenazetale und allgemeine Syntheseverfahren sind folgende:

Br

f2«5

- CH I

Br

CH.

:CH.

3U8618

-JtT- -

.^ A3 '

2. HO CH.

HO—CH

CH₂OH CH—OH +

CH₂-CH₂ CH.

Cl

OC₂H₅

CH

I OC₂H₅

CH.

Cl

O—CH

— Ο.

■ι ⁴

Cl

CH₂ - CH₂

f»

Ο—

CH-O

CH

HO-/' "N-OH

CH

HO-¹

'OC₂H₅

CH.=

CH.

. : ' .:.»:.Ό 1 3H8618

- -MT -

CH CH J ^{2 3} 4. CH₂-= C CH

^no

OC₂H₅ HO CH₂^ ^XCH₂ OH

^^H2^CH3 0-CH₂ CH₂- O_v C^H2^C

CH₂ C -CH ^c CH-C=« CH₂

^XO~CH₂ ^{/ X}CH₂ O

CH₃ C ■—«r C \^ /C⁵^-C -CH₃ -j

Die Kondensation eines Glykols mit Diäthylbromazetalen ist von R. M. Roberts, 3. Corse, R. Boschaw, D. Seymour und S. Winstein in 3. Am. Chem. Soc. 80, 12^7-1254 (1958) und die Halogenwasser stoff abspaltung von F. Beyerstedt und S. M. McElvain in 3. Am. Chem. Soc. 58, 529-53 (1936), beschrieben worden. Die Isomerisation der Doppelbindung wurde von F. 3. Corey und 3. W. Suggs in 3. Org. Chem. 38,3224 (1973) beschrieben.

Es gibt ein weiteres, etwas weniger befriedigendes Verfahren, bei dem eine Iminoätherhydrochlorid-Zwischenverbindung entsteht:

3148518

ι^J I!

-^ CH, CH—C ι

5. | ■* CH,OH

CH, CH CN - ^ CH, CH—C—OCH₃

^J HCl

CH₃ NH-HCl I Il

I CH₃ CH- C—OCH₃

ph CH,

OCH₃

CH, ^CH-

CH₃ " ^CH3

Die Reaktion von Iminoätherhydrochloriden mit Diolen wurde von S. M. McElvain und C. C. Aldridge in 3. Am. Chem. Soc. 75, 3993-3996 (1975) angegeben. Die Entalkoholisierung wurde von S. M. McElvain und 3. T. Venerable in 3. Am. Chem. Soc. 72, 1661-1669 (1950) beschrieben.

Die in der genannten Literatur beschriebenen Verfahren können für die synthetische Herstellung der vorgenannten und der nachstehend angegebenen Diketenazetale angepaßt werden.

Der Zusatz einwertiger Alkohole zu Monoketenazetalen wurde von McElvain und Mitarbeitern intensiv untersucht und beschrieben, und zwar in 3. Am. Chem. Soc. 1936, z. B. Beyerstedt und McAlvain; j.A.C.S. 58, 529 (1936), McElvain und Weyna 3.A.C.S. 81, 2579 (1979), sowie in vielen Berichten, die zwischen diesen Daten in der gleichen Zeitschrift ver-

3ΗΘ61Θ

öffentlieht wurden. Bei den meisten dieser Untersuchungen handelt es sich um den Zusatz eines einwertigen Alkohols zu einem Monoketenazetal. Scheeren und Aben, Tetrahedron Letters 12, 1019-1020 (1974 ) beschrieben den Zusatz einiger einwertiger Alkohole zu Diketenazetalen; vgl. oben. Eine Beschreibung von Polymerisaten von Polyolen und polyfunkt ioneilen Ketenazetalen ist nicht bekannt, und diese werden als neu angesehen.

Als Reaktionsmittel geeignete beispielsweise Polyole sind Diole, Triole u. dgl., die in die Polymerisationsreaktion eintreten können, ohne diese oder die polymeren Produkte nachteilig zu beeinflussen. Die Polyole sind dem Fachmann in angegebener Synthese bekannt und sind handelsüblich. Normalerweise umfassen sie CX,OJ-aliphatische Diole, Triole u. dgl. vom gerad- oder verzweigtkettigen Typ. Repräsentative Polyole sind Alkanpolyole mit einer endständigen Hydroxylgruppe am Ende einer Alkylenkette der Formel

HO R OH

I (OH )_y

mit R = eine Alkylenkette mit 2-12 iC-Atomen und

y = 0-6. f

Typische Diole, die als Glykole bezeichnet werden, sind z. B. 1,5-Pentylenglykole; 1,6-Hexylenglykol; 1,7-Heptylenglykol; 1,9-Nonylenglykol; 2,3-Dimethyl-l,6-hexylenglykol;

i, ·

3,6-Diäthyl-l,9-nonylenglykol; 1,112 -Dodekamethylenglykol

u.dgl. _i

Polyole mit mehr als 2 reaktiven Hydroxylradikalen, die für die Erfindung geeignet sind, sind z. B. Polyhydroxy 1-verbindungen wie 1,2 ,3 ,4-,5 ,6-Hexarihexol; 1, 2 , 3-Pr opantr iol; 1,2 ,5-Pentantriol; 1, 3,5-Pentantriol; 1,2,4-Butantriol;

3Η861Θ

- Al

2-Methyl-l,2,3-propantriol; 2-Methyl-2(hydroxymethyl)-1,2-propandiol; 1,4,7-Heptantriol; 1,5,10-Dekantriol; 1,5,12-Dodekantriol u. dgl.

Weitere Polyole, die für die synthetische Herstellung der Polymerisate geeignet sind , umfassen Polyglykole mit einem sich wiederholenden Glykolmonoäther-Anteil --OCH-(CH₂) OH, mit ρ = 1-5, und die Polyglykole sind Di-, Tri-, Tetraglykole u. dgl. Typische Polyglykole sind z. B. Diäthylen-, Triäthylen-, Tetraäthylenglykol, Bis(4-hydroxybutyl)äfcher, Bis(3-hydroxypropy 1)äther u. dgl.

Weitere Polyole, die gemäß der Erfindung einsetzbar sind, sind Polyhydroxyverbindungen mit 2 oder mehr reaktiven Hydroxylgruppen, ;z. B. Pentaerythrit; Dipentaerythr it; ß-Methylglyzerol; 1,4-Zyklohexandikarbinol in der cistrans-isomer ischein Form oder Gemische davon; 2 , 2 ,4 -4-Tetramethylzyklobutan-1 ,3-diol; Adonit; Mannit; 2 ,5-Dipropy1-1,4-Phenyldipropanol; 1,3-Zyklopropanol; 2-Propenyl-l ,4-Zyklohexandipropanol; Trimethylolpropan;Sorbit; Penacol; 2-Methyl-l,^-zyklohexandikarbinol; 3-Isopropoxy-1,kzyklohexandipropa.nol; 2-A't he nyl-l,3-zyklope η tand ikarbinol; 1,4-Phenyldikarbinol; 2-Propyl-l,4-phenyldiäthanol; 3-Butoxy-l ,4-phen yld ibutanol; u. dgl. Die Herstellung der vorgenannten Polyole ist dem Fachmann bekannt aus Acta Pharm. Jugoslav., Bd . 2, 134-139 (1952); Ann. Bd. 594, 76-88 (1955); 3. Am. Chem. Cox . , Bd. 71, 3618-3621 (1949); 3. Am. Chem. Soc. Bd. 74, 2674-2675 (1952); Chem. Abst., Bd. 42, 8774-8775 (1948); ibd . , Bd. 43, 571-573 und 6652 (1949); ibd., Bd. 44, 2554 und 7231 (1950); ibd. Bd. 46, 9585 (1952); ibd. Bd. 47, 7575 (1953); ibd. Bd. 48, 106 (1954); ibd. Bd. 49, 6098-6099 (1955); Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othmer, Bd. 10, 638-678 (1966), verlegt von Interscience Publishers, New York.

3Η861Θ

Ferner können Phenolpolyole (zwei oder mehr phenolische Hydroxylgruppen) und gemischte Phenolalkoholpolyole eingesetzt werden. Auch Gemische von zwei oder mehr Polyolen sind einsetzbar. Beispiele für Polyole und gemischte Phenolalkoholpolyole sind folgende:

4,k '-Isopropylidendiphenol (Bisphenol A); 4-Hydroxybenzylalkohol;
it-Hydr oxy-3-methoxybenzylalkohol; p-Hydroxyphenäthylalkohol;
Λ ,4 ' -Dihydroxydiphenyl;
k ,k ' -Dihydroxydiphenylmethan ;

2 ,k-Dihydroxybenzaldehyd; Katechin; Resorzin; Hydrochinon;
2 , 2'-Dihydroxybenzophenon;

2 ,4-Dihydroxybenzophenon; und

3 ,¹^-Dihydroxymethylzinnamat; ferner

nichtphenolische Polyole mit aromatischen Bindungsgruppen zwischen den Hydroxylgruppen, z. B.

1 ,if-Dihydr oxymethyIbenzol.

Außerdem sind drei- (und höher- )weritige Phenole einsetzbar, z. B. Pyrogallol; Hydroxyhydrochinon; Phlorogluzin; und Propylgallat.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die nachstehende Tabelle I identifiziert die Ketenazetale der Beispiele (Verbindungen I-XII) und identifiziert ferner Ketenazetale einer Untergruppe des Typs I, die ebenfalls einsetzbar sind.

-yfi -

TABELLE !·>■

Strukturen von Ketenazetalen des Typs I

Verbindung I

,0 CH.

CH-

,CH

\ C=" CH

CH.

Verbindung II

CH-=-= c ;

,C==: CH.

Verbindung III

CH

•Ο CH.

•Ο CH

CH,- O-

-CH O'

Verbindung IV CH.

CH-

Ό ^

S₀-

. -CH.

Verbindung V

CH₂CH

-c;

Ό CH-

S₀—-CH. CH₂CH₃

:c==c

™,_r, —·—τη

-J2A -

3148619

Verbindung VI
CH ι

Ό CH.

CH

CH ——O'

Strukturen von Ketenazetalen des Typs II

Verbindung VII

CH₃O

OCH.

C = CH CH=C

CH₃O

Verbindung VIII

OCH-

O-

o-

0 0

I I

C ---=-=- CH CH=- C

0 · Ö

-O -O

Verbindung IX

CH₃O-

Verbindung X
₂ 0>

CH₂ O'

OCH.

,0— CH-

CH,

• *

314861Θ

Die Verbindungen XI und XII sowie Herstellungsverfahren sind wie folgt:

Verbindung XI

CH₀ CH

OCH-

CH

Cl

CH,

CH.

I
Cl

Kalium-tert.-butoxid/ 2 tert.-butanol

η-

Verb	indung XII	OH

	/^0CH3
CH₂-	-CH +
ι·²		HO-I^ J
Cl	^OCH₃

— OH OH

OU

CH CH, Cl

A ²

O O

Kalium-tert.-butoxid

tert. -butanol

Cl

3ΗΘ618

Beispiel 1

10,00 g (0,054-3 mol) der Verbindung I und 6,4-0 g (0,054-3 mol) 1,6-Hexandiol wurden unter streng wasserfreien Bedingungen in einen 200 ml fassenden Dreihalskolben mit Balkenrührer abgewogen. Die wasserfreien Bedingungen wurden aufrechterhalten, während 50 ml Tetrahydrofuranpulver in den Kolben zugesetzt wurden, und der Rührer wurde eingeschaltet. Nach einer sehr kurzen Induktionsperiode erwärmte sich das Reaktionsgemisch spontan bis auf 4-3 C und kehrte dann allmühlich auf Raumtemperatur zurück. Nach Rühren bei Raumtemperatur während ca. 1 h wurde der Poly(orthoester) mit hoher relativer Molekülmasse isoliert, und zwar entweder durch Ausfällen in η-Hexan, das eine geringe Menge Triäthylamin enthielt, mit anschließender Filtration des weißen Feststoffs, oder durch Verdampfen des Tetrahydrofuran in eine teflonbeschichtete Schale, die in einer Unterdruckkammer angeordnet war.

Das Polymerisat hatte die folgende Struktur:

CH₃ O C

- CH.

CH₀ - q

CH.

-O D- (CH-)

Fig. 1 zeigt das Infrarotspektrum, und Fig. 2 zeigt das magnetische C -Kernresonanzspektrum. Das durch Lichtstreuung bestimmte gemittelte Molekulargewicht war 166,000,

3U8618

und die durch Ge1-Permeations-Chromatografie bestimmte Polydispersität war 1,52. Der Polymerisationsgrad η war 3 35 .

Beispiele 2-5

Unter Wiederholung der Schritte nach Beispiel 1, wobei aller· dings 1,6-Hexandiol ersetzt wurde durch trans-1,^-Zyklohexandikarbinol; 1,2-Propandiol; Äthyleng Iykol; 2-Methyl-1 , 3-propandiol, wurden die folgenden Polymerisate gebildet:

CH₃

-O

0 —

C

\

0

χ
C

0

CH₂

\

CH₂

C

CH₂

0

V
C

C

/

/^H3

0—CH

0 C

CH,

ο

\

/

\

/'

/

CH₇

/

\.
\

/ ³

CH₂

0

\

-θ'

CH-

/
C

CH —

0

\

CH₂-

0

CH

^l2 — ι

Jⁿ

CH, 0—CH- CH-—0

\ A

-0 0 — CH₂ CH₂— 0 0—<CH₂)·

CH, 0 — CH.

, 0 CH.

CH₂ CH₂ 0

0—CH- CH—CH.

² I

CH,

- tr -

3U8619

Beispiel 6

Unter Anwendung derselben Bedingungen wie in Beispiel 1
wurden 15,00 g (0,0781 mol) der Verbindung II und 9,22 g
(0,0781 mol) 1 ,6-Hexandiol in 90 ml Tetrahydrofuran gelöst, und

3 ml einer Lösung, die 1

10

mol 3od je ml Pyridin ent

hielt, wurden zugefügt. Es erfolgte ein sofortiger Temperaturanstieg auf 52 C, wonach die Temperatur allmählich auf
Raumtemperatur zurückkehrte. Nach Rühren bei Raumtemperatur während ca. 1 h wurde das Polymerisat wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert und hatte folgende Struktur, wobei
η = 10-1000:

O -

(CH₂)

B e i s ρ i e 1

Unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1
wurden 4-2 g (0,1567 mol) der Verbindung V und 1^,1 g
(0,1567 mol) 1 ,k-Butandiol in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan
gelöst, und 1 ml Lösung, die 1 · 10 mol p-ToluolsuIfonsäuremonohydrat je ml Tetrahydrofuran enthielt, wurde zugefügt. Nach dem Abklingen der geringen Temperaturerhöhung wurde das Gemisch bei Raumtemperatur während ca. 1 h gerührt, und das Polymerisat wurde in der beschriebenen Weise (vgl. Beispiel 1) isoliert. Das Polymerisat hatte; dir folgende Struktur,

wobei M

196,000 und M /M ' w I

I ,'4 H :

3Η861Θ

CH₃ CH₂CH₃

O ^XO — CH.

CH

CH.

>—\ ^CH-CH₂-j O O (CH₂)

CH.

Beispiel

Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Beispiel 7, wobei jedoch die Verbindung V und 1,4- -Butandiol durch 4-0 g (0,1667 mol) der Verbindung VI und 19,67 g (0,1667 mol) 1,6-Hexandiol ersetzt wurden, wurde das folgende Polymerisat erhalten:

CH.

CH

CH.

'°~"^CH2_N /^CH2— ° C

"Ο — CH₂ ^{κ X}CH₂-

Be i s ρ i

Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Beispiel 6, wobei jedoch die Verbindung II und 1 ,6-Hexandiol durch 12 g (0,0652 mol) der Verbindung I und 7,4-3 g (0,0652 mol) trans-1 ,k-Zyklohexandiol ersetzt wurden, wurde das folgende Polymerisat erhalten:

3K8618

-η

Beispiel

10

Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Beispiel 6, jedoch Ersatz der Verbindung II und von 1,6-Hexandiol durch 35 g (0,1768 mol) der Verbindung III und 25,11. g (0,1768 mol) tr ans-1,4--Zyklohexandikarbinol wurde das folgende Polymerisat erhalten:

ο-CH.

CH₂- O

-CH-CH₂-CH₂-CH -O

—CH

Be i s ρ i e 1

11

Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Beispiel 6, wobei aber die Verbindung II und 1 ,6-Hexandiol durch 25 g (0,14-37 mol) der Verbindung VII und 20,4-1 g (0,14-37 mol) tr ans-1,4--Zyklohexand ikarbinol ersetzt wurden, wurde das folgende Polymerisat erhalten:

314861 θ

OCH.

c —CH

OCH

OCH-

CH

OCH,

CH.

Beispiel

12

Unter Wiederholung der Schritte entsprechend dem Beispiel 6, aber Ersatz der Verbindung II und von 1,6-Hexandiol durch 30 g (0,0673 mol) der Verbindung VIII und 6,06 g (0,0673 mol) 1 ,4-Butandiol wurde das folgende Polymerisat erhalten:

-O

0 — _c CH.,--CH, C— 0 —

0 —

-O

— O— ι -O

Be i spiel

13

Unter Wiederholung der Schritte gemäß dem Beispiel 6, wobei die Verbindung II durch 28 g (0,1228 mol) der Verbindung IX ersetzt und 14· ,^ g (0,1228 mol) 1,6-Hexandiol eingesetzt wurde, wurde das folgende Polymerisat erhalten:

CH,0

³I

CH₃O

OCH₃ C — 0-

OCH-

Be i s ρ i e 1

Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Beispiel 7, wobei die Verbindung V und 1 ,k -Butand iol durch 30 "g (0,1220 mol) der Verbindung X und 9,27 g (0,1220 mol) 1 ,2-Propandiol ersetzt wurden, wurde das folgende Polymerisat erhalten:

— C— CH,-// \S— CH, — C — O —CH--

Beispiel 15

Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Beispiel 1, wobei ein Gemisch (jeweils 0,02715 mol) aus 1,6-Hexandiol und trans-1,4-Zyklohexandikarbinol eingesetzt wurde, wurde das folgende Polymerisat erhalten:

'2 ^Ch2

ο ο—au 'CH,— ο

CH₃ .0-

CH

0— CH

CH.

,-CH₂-Q-

CH₂ 0 CH₃ I

CH₂ O

O (CH₂) ₆-j

T.

3ΊΛΘ61Θ

* 3ο -

Die beiden Diolreste sind in der Kette willkürlich angeordnet und sind nur der Einfachheit halber als alternierend dargestellt.

Be i spie 1

16

Unter Wiederholung des Beispiels 6, wobei die Verbindung II und 1,6-Hexandiol durch ein Gemisch auf 7 g (0,0380 mol) der Verbindung I und 7,3 g (0,0380 mol) der Verbindung II und 4,71 g (0,0760 mol) A'thylenglykol ersetzt wurden, wurde das folgende Polymerisat erhalten:

Dabei sind die von den beiden Diketenazetalen abstammenden Gruppen ebenfalls willkürlich orientiert.

Be ispie 1

17

Unter Wiederholung von Beispiel 6, wobei jedoch die Verbindung II und 1,6-Hexandiol durch 25 g (0,1359 mol) der Verbindung I und 30,98 g (0,1359 mol) Bisphenol A ersetzt wurden , wurde das folgende Polymerisat erhalten:

3Η861Θ

°\ Ζ"⁰⁰² ν /"'"% A

C C C_% CH₃

-θ' Λο— CH.' CH.-O ^Χ Ο — {/ S-C-

^₂ CH₂-O Ο —^

CH

B e i s ρ i e 1

18

Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei aber kein Lösungsmittel eingesetzt wurde, sondern das Reaktionsgemisch stattdessen zum Erreichen einer homogenen Lösung auf 70 C erwärmt wurde. Die Verbindung V und 1 ,k-Butandiol gemäß Beispiel 7 wurden ersetzt durch 33,06 g (0,1333 mol) der Verbindung IV und ein Gemisch aus 9,6 g (0,1000 mol) 1 ,^-Butandiol und 5,39 g (0,0333 mol) 1,2,6-Hexantriol. Es wurde das folgende vernetzte Polymerisat erhalten:

O CH, — CH(CH,)

2 2

3U8618

Wie im Fall der Beispiele 15 und 16 sind die Diol- und Triolreste willkürlich angeordnet. Der kombinierte Einsatz eines Diols und eines Triols ermöglichen die Steuerung der Vernetzungsdichte.

Beispiel

19

Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei jedoch kein Lösungsmittel eingesetzt wurde, sondern stattdessen das Reaktionsgemisch zur Erzielung einer homogenen Lösung auf 65 C erwärmt wurde. Die Verbindung II und 1,6-Hexand iol gemäß Beispiel 6 wurden ersetzt durch 25 g (0,1263 mol) der Verbindung III und 16,92 g (0,1263 mol) Trimethylolpropan. Es wurde das folgende vernetzte Polymerisat erhalten:

CH.

• Ο ο—-CH

CH.

CH-

0 O

CH.

C-CH₂-

CH

^(CH2>2

T CH.

^CH

CH₂-

3U8618

- JL? -

In den Beispielen 18 und 19 bedeuten die anhängenden Valenzbindungen eine Quervernetzung mit gleichartigen Ketten.

Be ispie 1

Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei jedoch kein Lösungsmittel eingesetzt wurde, sondern stattdessen das Gemisch zum Erzielen einer homogenen Lösung auf 60 C erwärmt wurde. Die Verbindung II und 1,6-Hexandiol wurden durch 10 g (0,0794 mol) der Verbindung Xl und 7,38 g (0,1191 mol) Äthylenglykol ersetzt. Es wurde das folgende Polymerisat erhalten:

Be ispie 1

21

Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei jedoch kein Lösungsmittel eingesetzt, sondern stattdessen das Gemisch zum Erzielen einer homogenen Lösung auf 85 C erwärmt wurde. Die Verbindung II und 1,6-Hexandiol wurden durch 15 g (0,0490 mol) der Verbindung XII und 6,62 g (0,0731 mol) 1,4-Butandiol ersetzt. Es wurde folgendes Polymerisat erhalten:

C — 0(CH,) _A-/\ ²

CH.

3H8618

C — 0 (CH₂)-

Das folgende Beispiel veranschaulicht den Einsatz der Polymerisate nach der Erfindung als Träger oder Grundmaterialien für ein Arzneimittel.

B e

ι s ρ ι e

22

Es wurden Arzneimittelträger hergestellt, indem 7,2 g des Polymerists nach Beispiel 1 auf eine teflonbeschichtete Schale verbracht wurden, die auf eine Oberflächentemperatur von ca. 150 C erwärmt war, um eine Schmelzekonsistenz zu erhalten, die ein Vermischen ermöglichte, so daß eine gründliche Dispersion von 0,8 g mikronisiertem Na-CO-. und 2,0 g mikronisiertem Norethindron in der Polymerisatschmelze erzeugt wurde. Folien des Polymerisatgemischs mit einer Dicke von 0,508 und 1,016 mm und einer Fläche von 7,62 · 7,62 cm wurden bei 135 °C und einem Druck von 703 kp/cm zwischen Bahnen von teflonbeschichteter Folie unter Verwendung der geeigneten Abstandsplatten gepreßt. Aus diesen Folien wurden 6,35 mm-Scheiben gestanzt. Diese Scheiben eignen sich als Implantate.

3ΗΘ61Θ

Alternativ kann das Arzneimittel vor der Polymerisation in das Gemisch der Monomeren eingebracht werden. Im Fall der vernetzten Polymerisate entsprechend den Beispielen 18-21 wird dies getan, da die Polymerisate nichtschmelzbar und in Lösungsmitteln nichtlöslich sind.

Das gleiche Verfahren kann mit jedem der Polymerisate der Erfindung entsprechend den Polymerisaten nach den Beispielen 2-21 angewandt werden.

Andere Arzneimittel können in gleicher Weise in die Polymerisate nach der Erfindung eingebracht werden. Diese Arzneimittel oder Heilmittel können u. a. diejenigen umfassen, die in der US-PS 4 093 209 (Sp. 29, Z. ^5 bis Sp. 30, Z. 37) genannt sind; auch kann es sich dabei um Insektizide und andere biologische Wirkstoffe handeln.

Die Beispiele 18 und 19 zeigen den Einsatz von Polyolen mit einer Funktionalität von mehr als 2 , und die Beispiele 20 und 21 zeigen den Einsatz von Ketenazetalen mit einer Funktionalität von mehr als 2. Wie bereits gesagt, wird im Fall einer erwünschten Vernetzung der Einsatz von trifunktionellen und höher-funktioneIlen Polyolen bevorzugt, da diese leichter verfügbar sind. Gemische aus Polyolen unterschiedlicher Funktionalität, z. B. 2 und 3, und/oder Gemische aus Ketenazetalen unterschiedlicher Funktionalität, z. B. 2 und 3, sind ebenfalls einsetzbar. Wenn man z. B. ein Gemisch aus Diol und Triol einsetzt, kann durch das Verhältnis des Diols zu dem Triol die Vernetzung kontrolliert werden.

Wie bereits erwähnt, wird eine Untergruppe von Polymerisaten des Typs I abgeleitet aus Ketenazetalen mit der folgenden Formel:

-Τι -

K .OR- -RO R

R^ ^ΝΟ- -R- -Ο^Χ

D. h., die Gruppe (R) darf keinen einzelnen Rest wie in Verbindung I enthalten, an den sämtliche vier inneren Azetal-Sauerstoffatome gebunden sind. Beispiele für solche Ketenazetale vom Typ I und für die resultierenden Polymerisate sind wie folgt:

- -Ti -

TABELLE II

3U8618

Verbindung XIII

OCH.

CH^O

CH, CH_

Verbindung	XIV	CH₂-
	0 —	-CH₂-
CH₂=C_n^	0 —
Verbindung	XV
	-0
-0

CH.

C = C

/°^CH:

.c= c:

0— CH₂ CH₂

Verbindung XVI CH. .0 CH^

' X

CH.

CH. CH:

-JkZ -

Verbindung XVII CH₂- ω

OCH. CH₃O

CH₅ CH.

CH₂ CH₂ 0 >

CH₂ CH₂

Verbindung XVIII CH

,0—CH₀ 0.

2 ^\2 >«—^n₂

^CH₂ CH.

c-c·

C C.

CH, CH.

.C=C

CH₂ 0'

CH₂ —-CH₂

Die entsprechenden Polymeren sind wie folgt, wobei Fl den Polyolrest bezeichnet::

Ketenazetal

XIII

Polymeres

OCH₃ Ο— C~ O —

CH. OCH.

CH₂- CH₂- 0— C 0— R-i-

c:

H₃

J-

XIV

■0—C Ο—CH₂-O

CH-

■0 R-

CH-

3Η861Θ

Ketenazetal

XV

Polymeres

XVI

XVII

XVIII

CH.

OCH-

o — ς — ο— CH₂— CH₂— ο— c— ο—R-

■?

CH

CH₃ 'CH₃

CH

CU, CH₃

/°— ^CH2— °v CH O CH ₂ O CH

:H₃ CHj

i r³ Γ³

j— O -C—O CH₂ CH₂—O C— ο— R-

i ,CH

^CH.

CH₂ -"₂

CH₂ CH₂

CH- CH.

CH₂ CH₂

J-

O C

,CH

O CH, O

N-CH, CT I

C 0

I CH₂-

CH_{2 r}

CH, CH

Es ist ersichtlich, daß vernetzte Polymerisate der Verbindungen XIII-XViI durch Einsatz von tri- und höherfunktioneIlen Polyolen und/oder durch Einsatz von tri- oder höherfunktione1-len Ketenazetalen hergestellt werden können.

Die Vorteile der angegebenen neuen Polymerisate sind u. a. folgende: Da sie durch eine Reaktion zwischen einem Ketenazetal und einem Polyol hergestellt werden, erfordern sie kein Entfernen durch Wärme und Destillation kleiner Moleküle. Außerdem geht die Reaktion bei niedrigen Temperaturen bis zu einem hohen Polymerisationsgrad vonstatten. Daher kann ein Arzneimittel, und zwar auch ein gegenüber hohen Temperaturen empfindliches Arzneimittel, in das Gemisch aus Monomeren eingebracht werden und erscheint in dem Polymerisat ohne Abbauerscheinungen. Dies ist im Fall vernetzter Polymerisate besonders vorteilhaft. Diese sind nichtschmelzbar und unlöslich, so daß nach Beendigung des Polymerisationsprozesses kein Arzneimittel in sie eingebracht werden kann; dieser Machteil wird jedoch dadurch überwunden, daß das Arzneimittel dem Gemisch aus Monomeren zugefügt wird und die Reaktion erforderlichenfalls in einer Form durchgeführt wird, in der das Polymerisat mit dem eingebrachten Arzneimittel zu erwünschter Form und Größe während der Bildung der Polymerisats geformt wird. Ferner ist das Polymergefüge rein, und das Fertigprodukt enthält kein nichtumgesetztes Monomeres.

Aus den angeführten Beispielen ist ersichtlich, daß die Reaktionen von Ketenazetalen mit Polyolen unschwierig sind. Sie laufen bei Raumtemperatur ab, und da sie exotherm sind, kann ein Temperaturanstieg gestattet werden, während die Reaktion bis zum Ende weitergeht. Geeignete Lösungsmittel sind polare aprotische Lösungsmittel, z. B. Glyme , Diglyme, Dimethylazetamid, Dimethyl, SuIf oxid, Dimethylformamid,

3Η861Θ

Azetonitril, Pyrrolidon und Methylbutyläther. Bei Durchführung einer Vernetzung werden keine Lösungsmittel eingesetzt. Katalysatoren sind nicht erforderlich; wenn sie jedoch verwendet werden, sind folgende Katalysatoren geeignet: 3od in Pyridin-p-toluolsulfonsäure; ferner Lewis-Säuren wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, Bortrichloridätherat, Bortrifluoridätherat, Zinn(IV)-oxidchlorid , Phosphoroxidchlorid, Zinkchlorid, Phosphorpentachlorid, Antimonpentafluorid, Zinn(II)-Octoat , Zinn (IV)-ch lor id , Diäthylzink, und Gemische derselben; ferner Bronsted-Katalysatoren zusätzlich zu p-Toluolsulfonsäure, ζ. B. Polyphosphorsäure, vernetzte Polystyrolsulfonsäure, Kieselsäuregel, und Gemische derselben. Die eingesetzte Katalysatormenge kann ca. 1 Teil Katalysator auf ca. 500 Teile des Ketenazetalmonomeren betragen. Es können auch kleinere oder größere Mengen eingesetzt werden, z. B. 0,005 % bis ca. 2,0 %, bezogen auf das Gewicht des Ausgang smonomere η.

In bezug auf die Polymerisate vom Typ I und vom Typ II gibt es verschiedene organische Gruppen wie diejenigen in den R 0 -Gruppen, die Teile von anhängenden Gruppen wie

R -R

bilden, die wiederum Verbindungsgruppen oder Teile von Verbindungsgruppen wie (R) und

! T

CH R¹ CH

und den Polyolrest R bilden. Wenn man diese Gruppen kollektiv als "R^Gr.uppen" bezeichnet, treffen folgende Beobachtungen zu: In manchen Fällen können die "R-Gruppen" Wasserstoff sein. Wenn sie nicht Wasserstoff sind, handelt es sich im wesentlichen um Kohlenwasser st offgruppe η der eingangs angegebenen Definition; d. h., sie schließen HcLcroat οmo enthaltende

3Η861Θ

Gruppen nicht aus, vorausgesetzt, daß die Anwesenheit des Heteroatoms oder der Heteroatome nicht mit der beabsichtigten Verwendung und mit biologischer Abbaubarkeit unverträglich ist und nicht zur Bildung giftiger oder vom Stoffwechsel nicht verarbeitbarer Abbauprodukte führt. Ein Beispiel für solche zulässigen Gruppen, die Heteroatome enthalten, ist der Fall, in dem R_ (der Polyolrest) von einem Polymerisat eines Alkylenoxide (ζ. Β. Äthylenoxid, Pr opy lenox id , Butylenoxid, Tetrahydrofuran u. dgl.) abstammt; in diesem Fall hat Fl die Formel:

(CH.) ■ ² X

CH-

mit X = 1, 2 oder 3, R= Wasserstoff oder Alkyl und

η - eine ganze Zahl gleich 1 oder höher.

Ein Weiterer Fall ist derjenige von Polyestern mit Hydroxy !endgruppe entsprechend der allgemeinen Formel!

Η— O-- R— C Ο·

R¹—1- 0— C— R-

0—H

3U8618

wobei R durch die folgende Formel gegeben ist

O—R— C — O

.8

C-

R--b

mit a und b = positive ganze Zahlen.

Beispiele für solche Polyester sind die Glykolide und Laktide.

Die "R-Gruppen" gemäß der oben angegebenen Definition können ein niedriges Molekulargewicht haben, z. B. Methyl, Äthyl,

-CH.

·, etc., oder sie können hohes oder im

'2 ^ 2

Zwischenbereich liegendes Molekulargewicht haben. Praktische Überlegungen beeinflussen die Wahl des Molekulargewichts. Z. B. ist es möglich, daß "R-Gruppen" mit hohem Molekulargewicht, die anhängende Gruppen sind oder die Verbindungsgruppen oder Teile von Verbindungsgruppen bilden

oder die Teile von R O -Gruppen sind oder die von

Polyolen mit hohem Molekulargewicht abstammen, nur aus teuren Ausgangsstoffen zu erhalten sind oder dem Polymerisat weniger erwünschte Eigenschaften verleihen.

Claims

3H8618 Patentanspruch e

1. Polymer toffee von Polyolen und Ketenazetalen mit einer Funktionalität von 2 oder mehr.

2. Polymerts-ate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyol und/oder das Ketenazetal eine Funktionalität von mehr als 2 hat und das resultierende Polymerisat vernetzt ist.

3. PolymerIrs-a-te nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Teil des Polyol-Reaktionsteilnehmers eine Funktionalität von mehr als 2 hat.

4 . Polymer t^a-te nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyol-Reaktionsteilnehmer ein Gemisch aus einem Diol und einem Polyol mit einer Funktionalität von mehr als 2 ist.

5. Polymer är&e-te nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ketenazetal eine Funktionalität von mehr als 2 hat.

6. Lineare Polymeräre-a4e nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl das Polyol als auch das Ketenazetal eine Funktionalität von 2 haben.

/ η

3U8618

7. Polymerisate mit der sich wiederholenden mer-Einheit

-fX>r

O —C

R₁ ^R₂

mit η = eine ganze Zahl, die erheblich größer als 10 ist; R,, R» = Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene, im

wesentlichen Kohlenwasserstoff gruppen , wobei sie gesonderte Gruppen sein können oder Teile einer zyklischen Gruppe bilden können; Qy = eine vierwertige organische Gruppierung; R-, R. = Wasserstoff oder die gleichen oder verschiedene

im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppen, wobei sie gesonderte Gruppen sein können oder Teile einer zyklischen Gruppe bilden können; Rc = eine im wesentlichen Koh lenwasserstoff gruppe , die der Rest eines Polyols R₁-(OH).

j a

mit a = eine ganze Zahl gleich 2 oder mehr,

ist, wobei das Polyol eine einzige molekulare Art oder ein Gemisch molekularer Arten ist; und

wobei die lineare Kette mit weiteren gleichartigen Ketten vernetzt sein kann.

3U8618

8. Polymer i-s-a-te nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß (r) ein einzelnes vierwertiges Radikal ist, das an sämtliche inneren azetalbildenden Sauerstoffstome gebunden ist.

9. Polymeri«-** nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Qy ein Spirogefüge ist.

10. Polymer i-fr**e nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß (?y eine offenkettige aliphatische Gruppe ist.

11. Polymerisate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß (TT) eine karbozyklische Gruppe enthält.

12. Polymerts-ate nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- in mindestens einigen der mer -Einhe iten entweder Alkylen ist oder eine karbozyklische Gruppe enthält.

13. Polymer4~&*te nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Rr in mindestens einigen der mer-Einheiten von einem Polyol mit einer Funktionalität von mehr als 3 abstammt und die Polymerts-a-te vernetzt sind.

14. Polymer ts-a-fee nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß einige der R₁- von Diolen und andere von Polyolen mit größerer Funktionalität abgeleitet sind.

3ΗΘ61Θ

15. Polymerts-a4e mit der sich wiederholenden mer-Einheit

O C-CK.

O C

R₁ R₂

I⁸

CH-C-- O

R₃ R₄

R3 ^und

η = eine ganze Zahl, die erheblich größer als 10 ist;

R^ = gleiche oder verschiedene im wesentlichen Kohlenwasser stoffgruppen, wobei R, und R-, gesonderte Gruppen oder Teile einer zyklischen Gruppe und

R~ und R^ gesonderte Gruppen oder Teile einer zyklischen Gruppe sind;

R₁- = eine im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppe, die der Rest eines Polyols R₁₁(OH)₃,

mit a = eine ganze Zahl gleich 2 oder mehr,

ist,

wobei das Polyol eine einzige molekulare Art oder ein Gemisch molekularer Arten ist; R. = eine Valenzbindung oder eine im

we sent lichen Koh Ie ηwasser stoffgruppe; = Wasserstoff- oder im wesentlichen Kohlenwasser stoffgruppen, die gesonderte Gruppen sein oder Teile einer zyklischen Gruppe; bilden können;

wobei die linearen Ketten mit gleichartigen Ketten vernetzt se in können.

R, und R_Q / ö

3U8618

8. Polymer ts-ante nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß (r) ein einzelnes vierwertiges Radikal ist, das an sämtliche inneren azetalbildenden Sauerstoffstome gebunden ist.

9. Pο1ymerι*** nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß (fT) ein Spirogefüge ist.

10. Polymer t^^Hfee nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß (r) eine offenkettige aliphatische Gruppe ist.

.11. Polymerirs-ate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß (r) eine karbozyklische Gruppe enthält.

12. Polymer±-fr**e nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- in mindestens einigen der mer -Einhe iten entweder Alkylen ist oder eine karbozyklische Gruppe enthält.

13. Polymer4rfr*te nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₅ in mindestens einigen der mer-Einheiten von einem Polyol mit einer Funktionalität von mehr als 3 abstammt und die Polymeri-e-ete vernetzt sind.

Ik . Polymerts*fee nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß einige der R₁- von Diolen und andere von Polyolen mit größerer Funktionalität abgeleitet sind.

314Θ61Θ

15. Polymer i-&*te mit der sich wiederholenden mer-Einheit

O~C CH-

O C

Γ⁸

CH-C-- O ΐ T

R₃ R

R- und R.

mit η = eine ganze Zahl, die erheblich größer

als 10 ist;

= gleiche oder verschiedene im wesentlichen Kohlenwasser stoffgruppen, wobei R, und R- gesonderte Gruppen oder Teile einer zyklischen Gruppe und

R-. und R, gesonderte Gruppen oder Teile einer zyklischen Gruppe sind;

= eine im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppe, die der Rest eines

Polyols R,(OH) ,
j a

mit a = eine ganze Zahl gleich 2 oder mehr,

ist,

wobei das Polyol eine einzige molekulare Art oder ein Gemisch molekularer Arten ist;

= eine Valenzbindung oder eine im

wesentlichen Kohlenwasser stoffgruppe;

= Wasserstoff- oder im wesentlichen Kohlenwasser stoffgruppen, die gesonderte Gruppen sein oder Teile einer zyklischen Gruppe bilden können;

wobei die linearen Ketten mit gleichartigen Ketten vernetzt se in können .

R₇ und R_Q

/ O

3148.61 β

16. Polymer irs-ete nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe

^R7

^, ι ι

aus der Alkylen und einen karbozyklischen Ring enthaltende Gruppen umfassenden Klasse ausgewählt ist.

17. Polymerisate nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- in mindestens einigen der mer-Einheiten Alkylen ist oder eine karbozyklische Gruppe enthält.

18. Polymerir&aHfee nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- in mindestens einigen der mer-Einhe iten von einem Polyol mit einer höheren Funktionalität als 3 abstammt und die Polymerisate vernetzt sind.

19. Polymerirs-äHfee nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß einige R₁- von Diolen und andere von Polyolen höherer Funktionalität abgeleitet sind.

20. Verfahren zum Herstellen von Poly(orthoester η), dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch eines Polyols und eines Ketenazetals mit einer Funktionalität von mehr als 1 polymerisiert wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerisation bei einer Temperatur durchgeführt wird, die nicht erheblich über der Temperatur liegt, auf die das Reaktionsgemisch infolge der Reaktionswärme steigt.

22. Verfahren nach Anspruch 20,
dadurch gekennzeichnet,

daß die Reaktion im wesentlichen in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 20,
dadurch gekennzeichnet,

daß in das Gemisch der Monomeren vor deren Polymerisation ein Heilmittel eingebracht wird.

2k. Verfahren nach Anspruch 23,

dadurch gekennzeichnet,

daß mindestens eines der Monomeren eine Funktionalität von mehr als 2 hat und daß das resultierende Polymer**** vernetzt ist.

25. Polymerärfreetee nach Anspruch 1 in Beimischung mit Heilmitteln.

26. Polymerisate nach Anspruch 7 in Beimischung mit Heilmitteln.

27. Polymerisate nach Anspruch 15 in Beimischung mit He ilmitteln.

28. Polymerisate nach Anspruch 25 in für den Endverbrauch passender Form.

29. Polymerisate nach Anspruch 26 in für den Endverbrauch passender Form.

30. Polymerisate nach Anspruch 27 in für den Endverbrauch passender Form.