SE455791B - Biologiskt nedbrytbara sampolymerer av en polyol och en ketenacetal, forfarande for framstellning derav samt anvendning av dessa som berare for biologiskt aktiva medel - Google Patents

Description

455 791 nyttjar en biologiskt sönderfrätbar polymer, i vilken ett läkemedel inkluderas och vilken undergâr nedbrytning (be- nämnd bioerosion) för att frigöra läkemedlet. Förutsatt att nedbrytningsprodukterna är ofarliga, har en sådan insättnings- produkt den fördelen att den inte kräver någon borttagning.

De bioeroderbanapolymererna enligt detta patent är poly(orto- estrar) eller polykarbonater.

Ett typiskt exempel på en sådan polymer och dess syntešmetod anges i exempel 1 i Choi och Hellers patent och är en polymer som framställes av trans-1,4-cyklohemæfiükarbinol och 2,2-di- etoxitetrahydrofuran. Polymeren har formeln o o-cflz-Ücflz n O vari n är ett helt tal från 10 till 1000. Såsom beskrivits i exempel 1 i Choi och Hellers patent framställes denna polymer genom upphettning av en blandning av monomererna och polyfos- forsyra, först vid 110-115°C i 1% till 2 timmar med långsam destillering av eventuell bildad vätska, sedan vid 0,01 mm Hg medan temperaturen långsamt ökas till 18000. Reaktionen får fortgå vid 180°C i 24 timmar.

Det finns flera nackdelar med detta förfarande, vilka är ty- piska för en transesterifieringsreaktion och med de därav erhållna, polymera slutprodukterna, bland vilka kan nämnas följande.

Reaktionen tar en avsevärd tid, i detta speciella fall över 24 timmar. Vidare är det nödvändigt att genom destillation under högt vakuum avlägsna de flyktiga produkter som bildas som ett resultat av kondensering. Nödvändigheten att avlägs- na det flyktiga materialet hindrar bildning av icke-porösa, täta, tvärbundna produkter, erhållna genom användning av al- 455 791 koholer med funktionaliteter över 2.

En annan nackdel med detta förfarande är svårigheten att uppnå mycket höga molekylvikter. Det är välkänt att typiska polymerer som framställes genom kondensationsreaktioner inbegripande en transesterifieringsreaktion har molekylvikter av omkring 30 000. Då detta är en medelmolekylvikt, är det tydligt att produkten innehåller en avsevärd andel polymer med mycket lägre molekylvikt. I många fall påverkar närvaron av lågmolekylära polymerkedjor ogynnsamt de mekaniska egen- skaperna.

Ytterligare en annan nackdel är det faktum, att en transester- fieringsreaktion är en jämviktsreaktion, som drives till hög polymermolekylvikt genom avlägsnande av en flyktig biprodukt med åtföljande förskjutning av jämvikten. Det är emellertid vanligen inte möjligt att fullständigt avlägsna diolbipro- dukten och varierande mängder av denna diol âterfinnes mycket ofta i den slutliga polymerprodukten. Ännu en annan nackdel är det faktum, att på grund av de höga reaktionstemperaturerna och långa reaktionstiderna kan sido- reaktioner förekomma och produkten är vanligen inte ren på grund av att främmande bindningar kan bildas. Ännu en annan nackdel är beroende av benägenheten hos dioler med färre än 5 kolatomer att bilda monomera spirostrukturer, vilka sedan behöver polymeriseras i ett separat steg.

Ovan redovisade nackdelar är typiska för bioeroderbara poly- merer framställda genom kondensation av monomerer, vilka hit- intills patenterats.

Beskrivning av uppfinningen och dess ändamål 1. Ändamål Det är ett ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkom- ma förbättringar på bioeroderbara polymerer som är lämpliga för användning som matriser för läkemedel och andra välgöran- 455 791 de medel.

Närmare bestämt är det ett syfte med föreliggande uppfinning att åstadkomma en bioeroderbar polymer, som är användbar för sådana ändamål och som kan tillverkas med hjälp av en för- bättrad process med få eller inga av de ovan nämnda nackdelarna.

Ett speciellt syfte är att åstadkomma polymerer, vilka kan tillverkas med hjälp av ett förfarande som förlöper snabbt vid låga temperaturer, vanligen under 40°C, utan utveckling av några biprodukter. Därför kan antingen linjära eller tä- ta, tvärbundna matriser lätt framställas.

Ett annat särskilt ändamål är att ge anvisning på ett förfa- rande för polymerisering, som inte är någon jämviktsreaktion och varmed så höga molekylvikter som 200 000 rutinmässigt kan åstadkommas.

Ett annat ändamål är att få fram polymerstrukturer utan nå- gon väsentlig mängd oreagerade monomerer eller främmande bind- ningar.

Ett annat syfte är att ge anvisning på ett förfarande, vid vilket det inte finns någon begränsning vad gäller antalet kolatomer i diolen, varvid polyoler med färre än 5 kolatomer kan utnyttjas, och dylika dioler bildar inte monomera spiro- strukturer.

De ovan redovisade och andra ändamål med uppfinningen kommer att framgå av följande beskrivning och âtföljande patentkrav. 2. Beskrivning av uppfinningen och den (de) bästa utförings- formen (-erna) därav Föreliggande uppfinning avser polymerer, som är biologiskt nedbrytbara, vilka är kännetecknade av att de är sampolyme- rer av en polyol och en ketenacetal med en funktionalitet av två eller däröver och att ingående mer-enheter erhållits av 1 mol polyol och 1 mol ketenacetal och återkommer n gånger, -455 791 varvid n överstiger 10.

I enlighet med föreliggande uppfinning omsättes sålunda en ketenacetal med en funktionalitet av två eller däröver med en polyol, vilket uttryck inkluderar alkoholer och fenoler, för framställning av ovannämnda polymerer. Närmare bestämt hänför sig således uppfinningen i dess metodaspekt till ett förfarande för framställning av de biologiskt nedbrytbara po- lymererna, vilket förfarande är kännetecknat av att man poly- meriserar en blandning av en polyol och en ketenacetal med en funktionalitet överstigande ett, varvid eventuellt ett välgö- rande medel inkluderas i blandningen av monomerer, innan de polymeriseras.

Med "funktionalitet" avses, såsom uttrycket tillämpas på en ketenacetal, ketenacetalgruppen .ll O / P-c v \\ / eller / \ ~ O .r\ :=::C(//” \\ \. 0______ m--- c w--~m En diketenacetyl har sålunda en funktionalitet av två, en triketenacetal har en funktionalitet av tre etc.

När uttrycket "funktionalitet" användes i samband med en po- lyol, hänför det sig på liknande sätt till hydroxylgrupperna.

Sådana polymerer har ett antal fördelar som matriser eller bärmaterial för läkemedel såsom beskrives nedan.

De monomera polyolerna kan generellt åskàdliggöras med hjälp av formeln HOROH O ( H)y 455 791 där y är noll eller ett positivt heltal. Dessa beskrives nedan.

De monomera ketenacetalerna är av följande tvâ typer: Typ I monomerer \c-__-c / O \I®/O\ ïc/ / \o \ w--w / \O/C ï-U"“"'“"'IU där de terminala R-grupperna är lika eller olika och kan vara H eller väsentligen kolvätegrupper, i första hand alkyl-, aryl-, cykloalifatiska eller aralkylgrupper, och kan vara mättade eller omättade, och C) är en fyrvärd gruppering eller atom.

Grupperingen .___ 0 0 ___..

\\\ GD/,/ /// \\ ___J0 Q_____ kan vara en spirostruktur eller också kan den vara en icke- spírogruppering. En undergrupp av typ I monomer är exemp- lifierad genom föreningar XIII till och med XVIII i tabell II nedan. ' Med uttrycket "väsentligen kolvätegrupper" avses, att grupperna R kan innehålla heteroatomer, förutsatt att de inte förhindrar polymerisation med en polyol i någon icke godtagbar utsträckning, inte förhindrar nedbrytning av po- lymeren i någon oacceptabel grad och inte ger upphov till toxiska eller svårmetaboliserbara nedbrytningsprodukter. 455 791 Formuleringen R -- R anger, att de två R~grupperna kan vara bundna tillsammans under bildning av en cyklisk grupp eller vara åtskilda, ej förbundna grupper.

T p II monomerer C:=šC--Hm-(3==C _0/ w--w där de ligen kolvätegrupper, R'-grupperna är väte eller väsent- terminala R~grupperna är lika eller-olika, väsent- ligen kolvätegrupper (definierade såsom ovan) och R" är en tvåvärd, organisk gruppering, vilken också är väsent- ligen kolväte (definierad på likartat sätt).

Typ I-monomererna kondenserar med dioler HO - R - OH, där R är en tvåvärd väsentligen kolväte-(likartad definie- rad) grupp, under bildning av linjära polymerer enligt 'nedani o-c/O\®/o\c~0-R \O/ \O/ - /ca\ /H\ R-------n n - - - - - “R där R härstammar från polyolen och n är ett helt tal över- stigande ett och vanligen lOO till 300 eller däröver.

Typ II-monomererna polymeriserar med dioler HO - R - OH (definierade såsom ovan) under bildning av linjära poly- merer enligt nedan: f55 791 ' 55 R - - - - - --R O-- C-CH-IV-*Clb- C_ O-- jl_ / \ \ ~ o o o . o I I l l R-~-R R---R § och n är definierade på likartat sätt.

I de fall där polyolen och/eller ketenacetalen har funk- tionalíteter över två bildas givetvis tvärbundna polyme- rer. Såsom framhålles nedan kan även bryggbildning åstad- komma med hjälp av andra bryggbildare.

Vissa av diketenacetalerna som kan användas i samband med föreliggande uppfinning, finns beskrivna i litteraturen, bland vilka kan nämnas följande: Typ I diketenacetaler o-- cH2 cH2-- o cH2====c::: ;::c ¿/, c-==:cH2 o--CH2 \\*cH2-- o Denna förening och syntesen därav finns beskriven i Yasnítskii et al. i Zhurnal obshchei Khímii âï, l9HO-H5 (l96ü).

T p II ketenacetaler \\\ I//on CIIICH'_“'CH===C RO RO OR l5 455 791 (R = metyl, etyl, n-butyl, CH -çfi-CH2-) CH3 3 Scheeren och Aben, Tetrahedron Letters, 12, 1019-1020 (1974) OCH CH O 3 \ __ __ / / C-- CH-- CH-- CH--- CHT- C\ CHBO OCH3 Scheeren et al., J. Royal Netherlands Chemical Society, gå, 196-8 (1975). Den centralt placerade dubbelbindningen kan utnyttjas för att åstadkomma tvärbindning av linjära keten-diolpolymerer. Lämpliga bryggbildare för detta ända- mål är bryggbildare av typen med fria radikaler, som t.ex. bensoylperoxid.

Metoder för framställning av andra polyfunktionella keten- acetaler, vilka inte finns beskrivna í litteraturen och vilka förmodas vara nya, finns beskrivna i exemplen nedan.

Exempel på sådana ketenacetaler och allmänna syntesmeto- der är de följande: 1 ?C2H5 Ho ___ oH + C142 - CH -_-> | I Ho ___i on Br 002115 /O 0 \ CHQ - CH CH - clïnz ___-g \ Br *o o Br o o //// \\\ eng-___ c\ / c -- CBE '455 791 2. Hof-'íznz Ho-cH cH-- oH + eng-_- cH __) * / I l 0112-- cnz c1 002115 o-__cH2 c1~1_- o\ ' cH _cH . i I 'cH-cH Cl o- CH cH-o Cl \ / C112 - CHZ o - cH CH -o / 2 2 \ CH2:== \\ C==;CH2 o»- cH CH- o - CH2 *' CHQ 455 791 11 en oc H 1 3 ,// 2 5 Ho on cH2:=:.c-- CH + '“1> *\\ Ho on øc2H5 CH 3 CH; CHï- Ci H CH:C~__'_.CH 2 ¶O 0/ 2 % 455 791 12 H.

CH en ___ I 2 3 oc2H5 Ho cH2\\ //,cH2--oH cH¿===c»--CH + c -e oc2H5 Ho--CHZ \\“cH2-JoH CH CH TH2CH3 o--eng cH2__.o } 2 5 __) \\ cH2=c ___ en c cH-c=cH / / i 2 \ o _cH2 \ GHz __o den CH CH CH 2 3 o--cH H--o 2 3 | / 2 /C 2 \ I \\ CH3-- C i C C /C-=-C_^ CHB o -cng \^ cnz-o Kondensationen av en glykol med dietylbromacetaler finns beskrivna av R. M. Roberts, J. Corse, R. Boschaw, D.

Seymour och S. Winstein i J. Am. Chem. Soc. §Q, l2Ä7-l25U (1958) och dehydrohalogeneringen av F. Beyerstedt och s. M. Mcmvain i J. Am. Chem. soc. gg, 529-53 (1936). Iso- merisering av dubbelbindningen har beskrivits av F. J.

Corey och J. W. Suggs i J. Org. Chem. ââ, 322H (1973).

Det finns en annan något mindre tillfredsställande metod, som inbegriper en iminoeterhydroklorid-mellanprodukt.

BO 455 791 ' C143 cn3 NH-Hci I cflšon \ U cH3-__ cH--CN ---¿> cn3-- CH-_ c ___ ocnš Hcl CHE En-Hcl HO OH 'f cH-- cH-- c-_- ocH Ho-- on = 5 - CH; CH3 f , 0 __ a 1 cH5_-_-cn--?.\_O O/,f__.cH___cH3 -_fi ocnš ocnš CH cn 3 5 \\ /, O -- O\\ /// c===c\\ c===c ,// O --- O'/ QHB cH3 Omsättningen av iminoeterhydrokloríder med dioler har be- skrivits av S. M. McElvain och C. C. Aldridge i J. Am.

Chem. Soc. lå, 3993-3996 (1975). Dealkoholiseringen har beskrivits av S. M. McElvain och J. T. Venerable i J. Am.

Chem. Soc. lå, 1661-1659 (1950).

De i den angivna litteraturen beskrivna förfarandena kan sålunda avpassas för syntetisering av de diketenacetaler som anges ovan och i det följande.

Tillsättningen av envärda alkoholer till monoketenaceta- ler har studerats intensivt och beskrivits i litteraturen 4555 BO 7591 lä av McElvain och medarbetare i J. Am. Chem.Soc. med början år 1936, t.ex. Beyerstedt och McElvain, J.A.C.S. âå, 529 (1936), McElvain och Weyna J.A.C.S. ål, 2579 (1979) och i många artiklar i samma tidskrift mellan dessa tidpunkter.

De flesta av dessa studier inbegriper tillsättningen av en envärd alkohol till en monoketenacetal. Scheeren och Aben, Tetrahedron Letters lg, 1019-1020 (l97U) beskriver tillsättningen av flera envärda alkoholer till diketen- acetaler; se ovan. Ingen beskrivning av polymerer av pply- oler och polyfunktionella ketenacetaler är känd och så- dana polymerer förmodas vara allmänt sett nya.

Som exempel på polyoler, vilka är lämpliga som reaktan- ter, kan nämnas dioler, trioler och liknande som kan in- föras i polymerisationsreaktionen utan att ogynnsamt på- verka densamma eller de polymera produkterna. Polyolerna är förut kända i angiven syntes och de är tillgängliga kom- N¿UJ-alifatiska dioler, trioler och liknande av typen med rak eller gre- mersiellt. I allmänhet inkluderar de nad kedja. Representativa polyoler är alkanpolyoler med en terminal hydroxylgrupp vid slutet av en alkylenkedja med°formeln Ho - R - on c I (0H)y där R betecknar en alkylenkedja med 2 till 12 kolatomer och y är O till 6. Typiska dioler, benämnda som glykoler, inkluderar 1,5-pentylenglykoler, 1,6-hexylenglykol, 1,7- heptylenglykol, 1,9-nonylenglykol, 2,3-dímetyl-l,6- hexylenglykol, 3,6-dietyl-l,9-nonylenglykol, l,l2-dodeka- metylenglykol etc.

Polyoler innehållande mer än 2 reaktiva hydroxylradikaler, vilka är lämpliga för användning häri, inkluderar poly- 455 791 hydroxylföreningar, som t.ex. 1,2,3,4,5,6-hexanhexol, l,2,3,-propantriol, 1,2,5-pentantriol, l,3,5-Pentantriol, l,2,U-butantriol, 2-metyl-l,2,3-propantriol, 2-metyl-2- ( hydroximetyl)l,2~propandiol, l,U,7-heptantriol, l,5,l0- dekantriol, l,5,l2-dodekantriol och liknande föreningar.

Andra polyoler som är lämpliga för syntesering av poly- mererna inkluderar polyglykoler innehållande en återkom- mande glykolmonoetergruppering -OCH2(CH2)pOH, där p är l till 5, och polyglykolerna utgöres av diglykoler, tri- glykoler, tetraglykoler och liknande. Typiska polygly- koler inkluderar dietenglykol, trietenglykol, tetraeten- glykol, bis(U-hydroxibutyl)eter, bis(3-hydroxipropyl)- eter och liknande föreningar.

Ytterligare polyoler, som kan användas i enlighet med uppfinningen, är polyhydroxylföreningar med 2 eller flera reaktiva hydroxylgrupper, som t.ex. pentaerytritol, di- pentaeyytritol, /5 -metylglycerol, l,H-cyklohexandi- karbinol i dencis-, transisomera formen eller blandning- ar därav, 2,2,U,U-tetrametylcyklobutan-l,3-diol, adonitol, mannitol, 2,5-dipropyl-l,U-fenyldipropanol, l,5-cyklo- propanol, 2-propenyl-l,Ä-cyklohexandipropanol, trimetylol- propan, sorbitol, penakol, 2-metyl-l,U-cyklohexandikarbinol, 3-isopropoxi-1,U-cyklohexan-dipropanol, 2-etenyl-l,5- cyklopentandikarbinol, l,H-fenyldikarbinol, 2-propyl-l,U- fenyldietanol, 3-butoxi-l,U-fenyldibutanol och liknande föreningar. Framställningen av de ovan angivna polyolerna är förut känd genom Acta Pharm. Jugaslav. vol. 2 sid. 13A till 139, 1952, Ann. vol. 599 sid. 76 till 88, 1955, J. Am. Chem. Soc. vol. 71, sid. 3618 till 3621, l9A9, ibià., voi. 7A, sia. 267u till 2675, 1952, cnem. Abst., voi. A2 sid. 877% till 8775, 19A8, ibid., voi. A5 sid. 571 till 573 och 6652, l9U9, ibid; vol. AH sid. 2554 och 7231, 1950; ibid., vol. A6, sid. 9585, 1952; ibid., vol; H7, sid. 7575, 1953; ibid., vol. 48, sid. 106, l95H, 455 791 16 íbíd., vol. H9, sid. 6098 till 6099, 1955; Éncyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othmer, vol. 10, sid. 638 till 678, 1966, publicerad av Interscience Publishers, New York. Även fenoliska polyoler (två eller flera fenoliska hydr- oxylgrupper) och blandade fenoliska-alkoholiska polyoler kan utnyttjas. Även blandningar av två eller flera poly- oler kan begagnas. Som exempel på polyoler och pâ blan: dade fenoliska-alkoholiska polyoler kan följande nämnas: Ä,U'-ísopropylídendifenol (bisfenol A), Ä-hydroxibensylalkohol, 4-hydroXí-3-metoxibensylalkohol, p-hydroxifenetylalkohol, ü,U'-dihydroxidifenyl, ü,U'-dihydroxidifenylmetan, 2,H-dihydroxibensaldehyd, katekol, resorcinol, hydrokinon, 2,2'-dihydroxibensofenon, 2,H-dihydroxibensofenon och 3,Ä-díhydroxímetylcinnamat, även icke-fenoliska polyoler med aromatiska hopkopplande grup- per mellan hydroxylgrupperna, t.ex. l,U-dihydroximetyl- bensen. Vidare kan trevärda (och mera högvärda) fenoler användas, som t.ex. pyrogallol, hydroxihydrokinon, floruglucinol och propylgallat.

Följande specifika exempel är ägnade att ytterligare il- lustrera tillämpningen av uppfinningen. Tabell I direkt härefter identifierar ketenacetalerna i exemplen (före- ningar I till och med XII) och daiidentifierar också ketenacetaler i en undergrupp av typ I, som kan utnytt- gas. "455 791 17 Tabell I Strukturer för ketenacetaler av typ I Förening I ' CH --o c'//I 2 \ CH2--O ' / 2\ \\ 2""' ~\ \\o ___cH2“//, C:::'CH2 Förening II 0 o cH2===-c/// :::::í:;::]:::: \\\c ==;cH2 \0 0/ Förening III o--cH CH --o 2 2 \ -- /// _\*c-~ cH CH2"" C //,/ '"_' 2 o-- CH cH-- o\ _ cná--cuz Förening IV on 3 o o H \\'c--c“/ \\\c--c*//C 5 __" \\ *\ cH¿// o ,»f"' o“// cH3 Förening V cH on e ___ en en 1 2 3/,.o cH2\\ //,cH2-_-o\\\ I 2 3 ca--c====c c - c==:c-___ CH 5 \\“o--cn // \\\cH -_ o”// 2 2 455 791 18 Förening VI CH5\ C/O'-_CH2\C/_CHf-0\ C 0:-. C1- \\ // CHE/ O- CH2 \CH2íO / Strukturer för ketenacetaler av typ II Förening VII CH O OCH 3\ [ 3 C_'-:___CH i Cflí (l) 1 CHBO _ OCH3 Förening VIII *__- CH'__' CH í o -o-c o -wa-c Föfeníng IX CH 0 ' och o'// _ ocn C53 3 Förening X CH -__ 0 2 \\Y:=== cH-- <åÉ:::>--cn¶====c'/// / \ CH 2"_°_ CH3 CH3 0 --CH 0 --CH 2 2 455 791 19 Föreningar XI och XII samt metoder för framställning därav anges nedan: Förening XI 6 OCH H O CH Cfi/// 3 --Q CH Cá//// \\\ 2 _ 2"" CH ""*"CH2 ål \\\~ocH I I I I - 3 Cl O ///O Cl CH I CH2C1 K-t.~butoxid/ t.-butanol 4%áCH2 o--c / \ CH2===(3 O \\\ o-~ c'// \ 455 791 Förening XII OCH / 5 Ho ((52 _"CH\ ' + Ho Cl OCHB CH _~CH2 Cl I \ O O K-t.butoxid -_-----9 I t.-butanol O O O O \ / \/ CH CH l I CH2 CH2 l 'Cl OH 455 791 21 Exempel l ,00 g (0,05Ä3 mol) av förening I och 6,UO g (0,05U5 mol) 1,6-hexandiol vägdes upp i en 200 ml trehalsad kolv med paddelomrörare under noggrant vattenfria betingelser. De vattenfria betingelserna bibehölls medan 50 ml torkad tetrahydrofuran tillfördes till kolven och omröraren i- gångsattes. Efter en mycket kort inledningsperiod värmdes reaktionsblandningen spontant upp till H30 C och återgick sedan gradvis till rumstemperatur. Efter omröring vid rumstemperatur i cirka l timme isolerades den högmoleky~ lära poly(ortoestern) genom antingen utfällning i n-hexan som innehöll en liten mängd trietylamin, med efterföljan- de filtrering av dèt vita fastämnet, eller genom avdrivning av tetrahydrofuranet i en teflonbelagd kittel placerad i en vakuumkammare.

Polymeren hade följande struktur O - CH 0 CH 'KC/mä _ \ / 3 \ / \CH2 - o o-cflz o Infrarödspektrat visas i fig. l och C15 NMR-spektrat i fig. 2. lekylvikten uppgick till 166.000 och polydispersiteten Den medelst ljusspridning erhållna, vägda medelmo- som_erhölls från gelgenomträngningskromatografi uppgick till 1,52. Polymerisationsgraden, n, var 335.

Exempel 2 - 5 När man följer förfarandet enligt exempel l, men ersätter .'455 791 22 1,6-hexandiol med: trans-l,H-cyklohexandikarbinol, 1,2-propandiol, etylenglykol, 2-metyl-1,3-propandíol bil- das följande polymerer: CH o - CH CH - o cH K / 2\C/ 2 \C/ 3 o”// \\“o - cH// \\\cH - 0,/ \\\o - ca - -du -«- 2 2 2 2 1") on o - on on - o ca CH Ü Q\w// 2\c// 2 \¥// 3 |3 / \ \ / ff o o - eng cnz - o \\o - cH2 - CH n CH o - on en o en 3 //f 2\\ 2 \\ // 3 \\\*c c /\O /\ /\ 0 - cH2 cnz - o o - (cH2)2 n cfl o - on CH - o CH \å\ // 2\\ // 2 \\ // 3 c c c 50 /\ /\ /\ o o - eng CH2 - o o - CH2 - CH - CH? ' I CH3 455 791 23 Exempel 6 Under användande av samma betingelser som i exempel 1 lö- ses l5,00 g (0,07Bl mol) av förening II och 9,22 g (0,078l mol) 1,6-hexandiol i 90 ml tetrahydrofuran och 3 ml av en lösning innehållande 1 x lo'6 mol jod per ml pyriain till- sättes. Det sker en omedelbar temperaturhöjning till 520 C, varefter temperaturen gradvis återvänder till rumstempe- ratur. Efter omröring vid rumstemperatur i cirka l timme, isoleras polymeren såsom beskrivits i exempel l och har följande struktur, där n är 10 till 1000 ,.CH CH en _.O\/ ß C C / \o- o/\ O O - (CH2)6 L n Exempel 7 Under användande av samma betingelser som i exempel l lö- ses H2,00 g (0,l567 mol) av förening V och lH,l0 g (0,l567 mol) l,U-butandiol i 200 ml 1,2-dimetoxietan och 1 ml lösning, innehållande 1 x l0'u mol p-toluensulfon- syra-monohydrat per ml tetrahydrofuran tillsättes. Sedan den obetydliga temperaturhöjningen förklingat, omröres blandningen vid rumstemperatur i omkring l timme och poly- meren isoleras såsom beskrivits i exempel 1. Polymeren har följande struktur, där fiw är 196.000 och Üw/Én är l,u8' Polymeren har följande struktur: 455 791 2ü .CH CH CH CH _ CH O - CH2 CH2 - O CH - CH2 - CH5 \ / \ \ C C C ~O 0 - CH2 CH2 - O O - (CH2)u n Exemgel 8 _ Under upprepande av förfarandet i exempel 7, men ersät- tande förening V och l,Ä-butandíol med H0,00 g (0,l667 mol) av föreningen VI och 19,67 g (0,l667 mol) l,6-hexan- diol, erhålles följande polymer: CH CH CH \3 3 3 \\\ ,// _ _ I _ CH 0 CH2 CH2 O CH CH3 \C/ \C/ \C/ O O - CH2 CH2 - O O (CH2)6 Exemgel 9 Under upprepande av förfarandet i exempel 6 men ersät- tande förening II och 1,6-hexandiol med 12,00 g (0,0652 mol) av förening I och 7,U3 g (0,0652 mol) trans-l,U- 50 cyklohexandiol, erhålles följande polymer: __! 455 791 mic/o - cH2\ /CHQ - o\ /cfaš C C / \ /'\ /\ O 0 - CH2 CH2 - O O -<:::> Exempel 10 Upprepande förfarandet i exempel 6 av förening II och 1,6-hexandiol med 35,00 g (O,l768 mol) av förening III och 25,11 g (O,l768 mol) trans-l,U- cyklohexandikarbínol, erhålles följande polymer: men under ersättande O-CH CH -O CH \5 / 2 2 \ / 5 I \c I /c o/ o-cH-cnz-cna-cn- o \o-cH2<:>-c1¶2 . _ n Exempel ll Upprepande förfarandet i exempel 6, men under ersättande av förening II och 1,6-hexandiol med 25,00 g (O,lü37 mol) av förening VII och 20,Äl g (O,1H}7 mol) trans-l,4-cyklo- hexandikarbinol, erhålles följande polymer: OCH OCH I5 13 O - É - CH2 - CH2 - Y - O - CH2 ~ - CH2 OCH3 v OCH3 n Exempel 12 Förfarandet i exempel 6 upprepas, men förening II och 1,6-hexandiol ersättes med 30,00 g (0,0673 mol) av före- 455 791 26 ningen VIII och 6,06 g (0,0673 mol) l,H-butandiol och följande polymer erhålles: \<;O Ö' c | c I c m I o m I o--ca--<3 I o l /'\ O m FU à J: Exempel 13 Under upprepande av förfarandet i exempel 6 men ersät- tande förening II med 28,00 g (O,l228 mol) av förening IX och användande lü,H0 g (0,l228 mol) 1,6-hexandiol, erhål- les följande polymer: CH5? ?CH3 -- 0 - V -<:::>- ï - O - (CH2)6 CH30 OCH _ 3 n Exempel lä Upprepande förfarandet i exempel 7, men under ersättande av föreningen V och l,N-butandiol med 30,00 g (0,l220 mol) av förening X och 9,27 g (O,l220 mol) 1,2-propandiol, er- hålles följande polymer: _ ïfl; ___-O - C - CH - -CH - C - O - CH ~ CH /\ 2G 2/\ 2 (EJ °| ï l O }0 455 791 27 Exempel 15 Under upprepande av förfarandet i exempel l men utnytt- jande en blandning (0,027l5 mol av vardera) av l,6-hexan- diol och trans-l,U~cyklohexandíkarbinol, erhålles följan- de polymer: CH Û - CH CH - O ' CH flc/ 2\C/ 2 \C/ 3 / \ / \ / \ 0 O - CH2 CH2 - O Û - CH2 CH O - CH CH -'Û CH *ÅC/ flc/ 2 \C/ 5 / \ / \ / \ -CH2 - O O - CH2 CH2 - O O (CH2)6 De tvâ diolâterstoderna är slumpmässigt placerade i kedjan och är åskâdliggjorda som alternerande enbart av bekävm- lighetsskäl.

Exempel 16 Under upprepande av förfarandet i exempel 6 men ersät- tande förening II och 1,6-hexandiol med en blandning av 7,00 g (0,0380 mol) av förening I och 7,30 g (0,0580 mol) av förening II och U,7l g (0,076O mol) etylenglykol, er- hålles följande polymer: 455 771 28 on o - en en - o en / 2\ / 2 t 5 /C\ /C\ C\ o o - cnz eng - o o CH CH \5C,o_ o\c/ 5 \ / / 0 0 \ _ -o 0 (cH2)2 Pâ liknande sätt är grupperna som härstammar från de två díketenacetalerna slumpmässigt placerade.

Exempel 17 Förfarandet i exempel 6 upprepas, men förening II och 1,6- hexandiol ersättes med 25,00 g (0,l559 mol) av förening I och 50,98 g (0,1559 mol) bisfenol A och härvid erhålles följande polymer: - CH CH - O cH3\C//o 2\C// \\C//CH; C ~ - 1 o/ \o - 0:12/ \cH2 - 0/ \o-©- (i: - c 2 Exempel 18 Förfarandet i exempel 7 upprepas med undantag för att in- te något lösningsmedel användes och att i stället reak- tionsblandningen upphettas till 700 C för att uppnå en homogen lösning. Förening V och l,U-butandiol, som använ- des í exempel 7, ersättes med 33,06 g (0,l533 mol) av fö- BO 55 455 711 29 rening IV och en blandning av 9,60 g (O,l000 mol) l,U- butandiol och 5,39 g (0,0333 mol) 1,2,6-hexantriol. Föl- jande tvärbundna polymer erhålles: CH CH CH CH Q/ß i /3 cs O O CH \C/ \/ \ , \ -~-- '/I O “”' O o - CHZ - TH(cn2%q--*- 0 I CH CH "' 3 CH CH v.. acw \\\C,//O \\~ o\\Cf// ///P \\\ ,/'/ // o O O \\\o - (cH2)u n Såsom i samband med exemplen 15 och 16 är återstoderna av diolen och triolen slumpmässigt placerade. Den förenade användningen av en diol och en triol gör det möjligt att reglera bryggbildningens täthet.

Exempel 19 Förfarandet i exempel 6 upprepas med undantag för att inte något lösningsmedel användes och att i stället reaktions- blandningen uppvärmes till 65° c för att åstadkomma en no- mogen lösning. Förening II och 1,6-hexandiol, som användes i exempel 6, ersättes med 25,00 g (O,l265 mol) av före- ning III och l6,92 g (O,l263 mol) trimetylolpropan. Föl- jande tvärbundna polymer erhålles: 455 791 so c§å\ //o ïnz íuz o\\ //cH3 ca; c c ca 2 /\ /\ | o o - en ///on - o o - cH2 - c - on? - 1 \\*(cH2)2 CH2 I o l cH3 o-eng ca? - o CH CH \\ \\// 3 ,3 _ c c CH o'// o-cH CH - ó// \\o ca c 2 CH /f 2 I 2 (CH2)2 fiH2 o I exemplen 18 och 19 anger ningarna tvärbindníng till Exemgel 20 de utskjutande valensbind- likartade kedjor.

Förfarandet i exempel 6 upprepas med undantag för att in- te något lösningsmedel användes och att i stället bland- ningen uppvärmes till 600 C för att åstadkomma en homogen lösning. Föreningen II och 1,6-hexandiol ersättes med ,00 g (0,079Ä mol) av föreningen XI och 7,38 g (O,ll9l mol) etylenglykol. Följande polymer erhålles.

O.. // cnz - cH2 - 3/;,c cnš o - CH I 3 l C - O ~ CH2 - CH2 O CH C ~ 0 - CH - 2 I 2 CH3 455 791 Bl Exempel 21 Förfarandet i exempel 6 upprepas med undantag för att in- te något lösningsmedel användes och i stället uppvärmes blandningen till 850 C för att åstadkomma en homogen lös- ning. Förening II och 1,6-hexandiol ersättes med 15,00 g (0,0ü9O mol) av förening XII och 6,62 g (0,075l mol) l,ü- butandiol. Följande polymer erhålles: / C113 ° |° (m5 /o o\(l3H3 L a f* Följande exempel belyser användningen av polymererna en- ligt denna uppfinning som bärare eller matriser för ett läkemedel.

Exempel 22 Adminístreríngsanordningar bereddes genom att satsa 7,2 g av polymeren från exempel 1 på en till en yttemperatur av omkring 1500 C uppvärmd, teflonbelagd panna för att åstadkomma en smältkonsistens, vilket medger omblandning för tillverk- ning av en omsorgsfull dispergering av 0,8 g finfördelad Na2Q05 och 2,0 g finfördelad noretíndron i polymersmältan.

Ark av polymerblandningen med en tjocklek av 0,51 och l,O2 mm och 7,5 cm x 7,5 cm stora pressades vid 1350 C och 69 MPa mellan ark av teflonöverdragen folie under an- vändande av lämpligt avpassade tjockleksdistansbrickor vid formníngen. 5,35 mm plattor stansades*ut ur dessa ark.

Dessa plattor är lämpliga som så kallade ínplantat. 455 791 32 Alternativt kan läkemedlet inkluderas i blandningen av monomerer före polymerisering. I samband med tvärbundna polymerer, som t.ex. de i exemplen 18 till 21, göres det- ta därför att polymererna är osmältbara och olösliga i lösningsmedel.

Samma förfarande kan utnyttjas med vilken som helst av polymererna enligt föreliggande uppfinning, t.ex. de i exempel 2 till 21. _ Andra läkemedel kan på likartat sätt inarbetas i polyme- rerna enligt uppfinningen. Bland andra kan dessa läkeme- del eller välgörande medel inkludera vilka som helst av de som nämnes i Choi och Heller U.S. patentskrift 4 093 709 spalt 29, rad H5 till spalt 30, rad 57; även insekticider och andra biologiskt aktiva medel.

Exemplen 18 och 19 illustrerar användningen av polyoler med en funktionalitet överstigande två och exemplen 20 och 21 belyser användningen av ketenacetaler med en funktio- nalitet över två. Såsom framhållits ovan är det i de fall där'bryggbildning är önskad att föredraga att använda trefunktionella polyoler eller polyoler med högre funktio- nalitet på grund av deras större tillgänglighet. Bland- nimgu'avpolyoler av olika fuktionalitet, t.ex. 2 och 3 och/eller blandningar av ketenacetaler med olika funktio- nalitet, t.ex. 2 och 3 kan användas. Genom att t.ex. an- vända en blandning av diol och triol kan bryggbildningens täthet regleras med hjälp av förhållandet mellan diol och triol.

Såsom framhållits ovan härledes en undergrupp av typ I polymerer från ketenacetaler med formeln: 455 791 D.v.s. gruppen (3) kan innehålla inte en enda radikal så- som i föreníng I, till vilken alla fyra av de inre acetalsyraatomerna är bundna. Exempel på sådana typ I ketenacetaler och erhållna polymerer är de följande: Tabell II Förening XIII OCH CH O /// 3 3\ CH 3:: C C - CH 2 \\\ /, 2 O - CHQ - CHQ - O Förening XIV //»O - CH2 - O\\ CH2==='C C==F=CH2 / O - CH2 - O Förening XV Qëš\\ ///OCH5 CH5O CH5 /' c*_-_c\ c==c\ CH3 O - CH2 - CH2 - O CH3 455 791 55 BH Förening XVI CH O - CH - O CH 3 / 2 / 3 >c=c\ c=--c_\ CH3 0 - CH2 - O CH3 Förening XVII CH o _ CH2 - Cäš\\ ///OCH3 3 ///CH2 - CH2 /C__°í_(]\ / íC CH2 - CH2 O - CH2 - CH2 - O CH2 - CH2 Förening XVIII CH - CH O - CH ~ O CH - CH 2 2 /// 2 \\ /// 2 2 s/\c==c\ /c--":c\ CH2 - CH2 0 - CH2 - O CH2 - CH2 Motsvarande polymerer anges nedan, vari § betecknar poly- olåterstoden: Ketenacetal Polymer ?CH3 ïCH3 XIII O - C - O - CH2 - CH2 - O - C - O - Q CH5 CH3 n Ketenacetal Polymer XIV O ~ C C - O - R \\\o - cH2 ~ o I on cn 3 5 n T ocH3 xv o - ï - o - eng - eng - o - L - o - 5 ////cn /// ¶\\ CHB \\\bH3 CHB cH3 n ///0 - cH2 - o\\\ xvl o - c\\\ ///c - o - 3 Å o - cH2 - o I en ou /\ /\ CHB CHB CH3 cH5 n F. _ t ïcH3 ïcañ xvïl -«- o - c - o - CH2 - CH2 - o - c - o - R--- I _ cn CH /// \\ // \\ cH2 ïnâ CH2 ïnz I I cH2____cH2 CH2--CH2 n 455 791 36 Ketenacetal Polymer o-cH2-o\ I XVII: __o - c\ /c - o - 5--- I 0 - CH2 - 0 I ° CH CH / \ / CH2 H2 CH2 CH2 I í I I CH2--CH2 CH2--CH2 x f! Det torde stå klart, ningar XIII till och vändning av polyoler över och/eller genom att tvärbundna polymerer av före- med XVII kan framställas genom an- med funktionaliteten tre eller där- användning av ketenacetaler med funk- tionaliteten tre eller högre.

Bland fördelarna med de nya polymererna kan nämnas de föl- jande: dâ de framställes genom en reaktion mellan keten- acetal och polyol, kräver de inte borttagning genom värme och destillation av små molekyler. Dessutom fortlöper re- aktíonen till en hög polymerisationsgrad vid låga tempera- turer. Därför kan ett läkemedel, även ett som är känsligt för förhöjda temperaturer, inkluderas i blandningen av mo- nomerer och uppträder i polymeren utan nedbrytning. Detta är särskilt fördelaktigt i samband med tvärbundna poly- merer. Dessa är osmältbara och olösliga och medger därför inte inarbetning av ett läkemedel efter det att polymeri- sationsprocessen slutförts, men denna nackdel övervinnes genom tillsättning av läkemedlet till blandningen av mono- merer och genomförande av reaktionen, om så erfordras i en form, som formar polymeren tillsammans med det inarbe- tade läkemedlet till den önskade formen och storleken, 55 455 791 37 samtidigt som polymeren bildas. Dessutom är polymerstruk~ turen ren och den slutliga produkten innehåller inte nå- gon oreagerad monomer.

Det framgår av de specifika exemplen att reaktionerna av ketenacetaler med polyoler av lättgenomförda. De fort- sätter vid rumstemperatur och då de är exoterma, får de höja temperaturen alltefter som reaktionen fortgår och slutföres. Lämpliga lösningsmedel är polära aprotiska ' lösningsmedel t.ex. giym, digiym, dimetylacetamid, ai- metylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril, pyrrolidon och metylbutyleter. I de fall där tvärbindning inträffar, användes inte lösningsmedel. Katalysatorer erfordras in- te men när sådana användes, är lämpliga katalysatorer jod i pyridin, p-toluensulfonsyra; även Lewis-syror, som t.ex. bortriklorid, bortrifluorid, bortriklorideterat, bortrifluorideterat, stannioxiklorid, fosforoxiklorid, zinkklorid, fosforpentaklorid, antimonpentafluorid, stannooktoat, stanniklorid, dietylzink och blandningar därav; även Brönsted-katalysatorer förutom p-toluensul- fonsyra, t.ex. polyfosforsyra, tvärbunden polystyrensul- fonsyra, sur silikagel och blandningar därav. Den utnytt- jade mängden katalysator kan vara cirka 1 del katalysator till cirka 500 delar av ketenacetalmonomeren. Mindre el- ler större mängder kan även användas, som t.ex. 0,005 % till cirka 2,0 %, räknat på utgångsmonomerens vikt.

Beträffande polymererna av typ I och typ II förekommer det olika organiska grupper, som t.ex. de i R - O -grup- perna, de som bildar delar av utskjutande grupper, som t.ex. 455 791 38 de som bildar sammanlänkande grupper eller delar av sam- manlänkande grupper, som t.ex. Qä och och polyolåterstoden §. lektivt såsom "R-grupper" kan följande observationer vara Hänvisande till dessa grupper kol- på sin plats: I några fall kan "R-grupperna" vara väte.

I de fall där de inte utgöres av väte, är de väsentligen kolvätegrupper såsom definierats ovan, d.v.s. de uteslu- ter inte grupper som innehåller heteroatomer, förutsatt att närvaron av heteroatomen eller heteroatomerna inte är oförenligt med den avsedda användningen och med biolo- gisk sönderfrätbarhet, och inte ger upphov till toxiska eller ej metaboliserbara nedbrytningsprodukter. Ett fall med sådana tillåtliga grupper innehållande heteroatomer är det fall, där § (polyolåterstoden) är härledd från en polymer av en alkylenoxid (t.ex. etylenoxid, propylen- oxid, butylenoxid, tetrahydrofuran och liknande före- ningar), i vilket fall R har formeln R l 0 - (CH2)X - CH vari X är l, 2 eller 3, R betecknar väte eller alkyl och n är ett helt tal lika med ett eller däröver. Ett annat fall är detned.polyestrar med ändstående hydroxylgrupper, representerade av den allmänna formeln 455 791 39 0 O ”Jllull R - C - O R' 0 - C - R O - H a b i vilket fall B åskådliggöres med formeln O I O o-R-c-o H' o-c-H _{ n J' 4% u f ' E b där a och b är positiva hela tal. Exempel på sådana poly- H - O estrar är glykoliderna och laktiderna.

"R-grupperna" kan, såsom de definieras ovan, vara lågmo- lekylära, t.ex. metyl, etyl, - CH2 - CH2 - etc., eller också kan de vara högmolekylära eller medelhögmolekylära.

Praktiska avväganden påverkar valet av molekylvikt. T.ex. kan "R-grupper" med hög molekylyikt , vilka är utskju~ tande grupper, eller vilka bildar hoplänkande grupper.el- ler delar av hoplänkande grupper eller är delar av R - O - grupper, eller vilka härstammar från högmolekylära poly- oler, vara tillgängliga endast utgående från dyrbara ut- gångsmaterial, eller också kan de ge polymeren mindre önskvärda egenskaper.

Claims (25)

1. 455 791 Ho 10 15 20 25 BO 35 Patentkrav l. Polymerer, som är biologiskt nedbrytbara, k ä n n e t e c k- n a d e av att de är sampolymerer av en polyol och en keten- acetal med en funktionalitet av 2 eller däröver och att in- gående merenheter-erhållits av l mol polyol och l mol keten- acetal och återkommer n gånger, varvid n överstiger 10.

2. Polymerer enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att ingående polyol och/eller ketenacetal har en funktionalitet överstigande två och att den erhållna polymeren är tvärbunden.

3. Polymerer enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e av att åtminstone en del av polyolreaktanten har en funktionalitet överstigande två. av att polyolreaktanten är en blandning av en diol och en polyol med H.

4. Polymerer enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d e en funktionalitet överstigande två. av att

5. Polymerer enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e ketenacetalen har en funktionalitet överstigande två.

6. Linjära polymerer enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d e av att både polyolen och ketenacetalen har en funktionalitet av två.

7. Polymerer enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att de innehåller den återkommande merenhetcn: / \ \ o - c ®< - o - RS __ w of» /Cë få* alu-RE RB-"RÄ där n är ett helt tal väsentligen överstigande 10, El och R2 betecknar väte eller samma eller olika väsentligen kolväte- 10 15 20 25 30 55 Lu a " ~f14s5791 grupper och kan vara separata grupper eller bilda delar av en cyklisk grupp, C) är en fyrvärd organisk gruppering, R3 och Ru är väte eller samma eller olika väsentligen kolväte- grupper och kan vara separata grupper eller bilda delar i en cyklisk grupp, H5 är en väsentligen kolvätegrupp, vilken är återstoden av en polyol R5 (OH)a, vari a är ett helt tal lika med två eller däröver, varvid en sådan polyol utgöres av ett enda molekylslag eller av en blandning av molekylslag, och vari en sådan linjär kedja kan vara tvärbunden med andra lik- artade kedjor.

8. Polymerer enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d e av att C) är en ensam fyrvärd radikal, bunden till alla de inre acetalbildande syreatomerna.

9. Polymerer enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d e av att C) är en spirostruktur.

10. Polymerer enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d e av att C) är en alífatisk grupp med öppen kedja.

11. ll. Polymerer enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d e av att C) innehåller en karbocyklisk grupp.

12. Polymerer enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d e av att R5 i åtminstone en del av merenheterna är alken eller innehåller en karbocyklisk grupp. 15.

13. Polymerer enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d e av att R5 i åtminstone en del av merenheterna är härledd från en polyol med större funktionalitet än tre och polymererna är tvärbundna. lä.

14. Polymerer enligt krav 15, k ä n n e t e c k n a d e av att en del av R5-grupperna är härledda från dioler och andra är härledda från polyoler med högre funktionalitet.

15. Polymerer enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d e av att de innehåller den återkommande merenheten 4455 791 “så 10 15 20 25 SO 35 ?7 """""" "fß Ü - C - CH _ R6 - CH - C - Û ~ H5 - / . O O O O l ' I l i Rl ---- "H2 ._ 123 ----- “nu -n där n är ett helt tal väsentligen överstigande 10, Rl, R2, R3 och Ru är samma eller olika väsentligen kolvätegrupper, varvid Bl och H2 är separata grupper eller delar av en cyklisk grupp och RB och Ru är separata grupper eller delar av en cyk- lisk grupp, RS är en väsentligen kolvätegrupp, som utgöres av återstoden av en polyol R5(OH)a, vari a är ett helt tal lika med tvâ eller högre, varvid en sådan polyol utgöres av ett enda molekylslag eller en hlandning av molekylslag, H6 är en valensbindning eller en väsentligen kolvätegrupp, R7 och R8 betecknar väte eller väsentligen kolvätegrupper, vilka kan vara separata grupper eller kan bilda delar av en cyklisk grupp, och vari sådana linjära kedjor kan vara tvär- bundna till likartade kedjor.

16. Polymerer enligt krav 15, k ä n n e t e c k n a d e av att den ingående gruppen R ?7 la CH - H6 - CH är vald ur klassen bestående av alken och grupper innehållan- de en karhocyklisk ring.

17. l7. Polymerer enligt krav 15, k ä n n e-t e c k n a d e av att H5 i åtminstone en del av merenheterna är alken eller innehåller en karbocyklisk grupp.

18. Polymerer enligt krav lå, k ä n n e t e c k n a d e av att R5 i åtminstone en del av merenheterna är härledd från en polyol med en högre funktionalitet än tre och polymererna är tvärbundna. 10 15 20 25 30 H3 455 19:

19. Polymerer enligt krav 18, k ä n n e t e c k n a d e* av att en del av R5-grupperna är härledda från dioler och andra är härledda från polyoler med högre funktionalitet.

20. Förfarande för framställning av biologiskt nedbrytbara polymerer enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att man polymeriserar en blandning av en polyol och en ketenacetal med en funktionalitet överstigande ett, varvid eventuellt ett välgörande medel inkluderas i blandningen av monomerer, innan de polymeriseras.

21. 2l. Förfarande enligt krav 20, k ä n n e t e c k n a t -av att polymerisationen genomföres vid en temperatur endast något över den temperatur, till vilken reaktionsblandningen stiger på grund av reaktionsvärmet.

22. Förfarande enligt krav 20, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen genomföres i den huvudsakliga frånvaron av ett lösningsmedel.

23. Förfarande enligt krav 20, k ä n n e t e c k n a t av att ett välgörande medel inkluderas i blandningen av mono- merer, innan de polymeriseras. 2U.

24. Förfarande enligt krav 23, k ä n n e t e c k n a t av att åtminstone en av monomererna har en funktionalitet över- stigande två och att den erhållna polymeren är tvärbunden.

25. Användning av de biologiskt nedbrybara polymererna en- ligt krav l-l9 som bärare för biologiskt aktiva medel, t.ex. läkemedel, eventuellt i en lämpligt avpassad form.