NL8120177A

NL8120177A - Polymeren van polyketeenacetalen en polyolen.

Info

Publication number: NL8120177A
Application number: NL8120177A
Authority: NL
Original assignee: Stanford Res Inst Int
Priority date: 1980-05-15
Filing date: 1981-05-08
Publication date: 1982-04-01
Also published as: AT384615B; NZ197036A; BE888829A; JPS57500613A; US4304767A; JPH03732A; ZA813269B; PT73035B; IE51287B1; JPH0355492B2; CH657369A5; AU543991B2; EP0051667B1; JPH039127B2; GB2086404B; DE3148618A1; GR74902B; EP0051667A4; CA1186438A; DE3148618C2

Description

. 812 0 1 7 7- 'C' v I Polymeren van polyketeenacetalen en polyolen.

ACHTERGROND VAN DE UITVINDING ! 1. Uitvindlngsoorsprong ; 5 ; De hierin beschreven openbaarmaking van de uitvinding werd gedaan j ! in het verloop van of onder National Institute of Health Contract No.

! | l-HD-7-2826 met het United States Department of Health, Education and

Welfare.

i 2. Het technische gebied van de uitvinding |10 Deze uitvinding heeft betrekking op polymeren, die biologisch ero- • deerbaar zijn en geschikt zijn als dragers of matrices voor geneesmid-i delen of andere heilzame middelen, die voor therapeutische doeleinden 1 worden gebruikt en die, na contact met de omgeving, waarin zij worden gebruikt, afbreken en het geneesmiddel of een ander biologisch actief 15 middel vrijmaken. De uitvinding heeft eveneens betrekking op werkwijzen voor de bereiding van dergelijke polymeren, op voortbrengsels, die het polymeer en biologisch actieve middelen bevatten en op vervaardigde voortbrengsels, zoals implantaten, waarin het polymeer de matrix vormt en een biologisch actief materiaal bevat.

20 3. Stand der techniek

Er zijn afgifteinrichting voor geneesmiddelen beschikbaar, zoals die beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.069.307, waarin een geneesmiddel is opgenomen in een polymere matrix, waaruit het diffundeert. Er zijn eveneens afgifteinrichtingen voor geneesmiddelen, waarin 25 een geneesmiddel aanwezig is in een capsule, waarvan de wanden voor wa- I . j ter permeabel zijn en die, na infusie van water, een inwendige osmotische druk ontwikkelen, zodat het geneesmiddel door een opening wordt j ! gedwongen. Beide typen worden geïmplanteerd en vereisen een latere verwijdering.

30; Een andere benadering voor afgifteinrichtingen voor geneesmiddelen : wordt getypeerd door Choi and Heller in het Amerikaanse octrooischrift 4.093.709, waarbij een biologisch erodeerbaar polymeer wordt toegepast, [ waarin een geneesmiddel is opgenomen en dat afbraak (bioërosie genoemd) ondergaat om het geneesmiddel vrij te maken. Op voorwaarde dat de af-35 braakprodukten onschadelijk zijn, heeft een dergelijk implantaat het voordeel, dat het geen verwijdering vereist. De biologisch erodeerbare polymeren van dat octrooischrift zijn poly(ortho-esters) of polycarbo-naten.

|i Een kenmerkend voorbeeld van een dergelijk polymeer en de synthe- 40 semethode ervan wordt gegeven in voorbeeld 1 van het octrooischrift van 8120177 2 s r.....-.................... .................................... ..................... .

Choi en Heller en is een polymeer bereid uit trans-1,4-cycïohexaandi- I : carbinol en 2,2-diethoxytetrahydrofuran. Het polymeer heeft de formule ij P°\/0 ch2 < o i ! j | | waarin n een geheel getal van 10 tot 1000 is. Zoals beschreven in voor- I10 beeld 1 van het octrooischrift van Choi en Heller wordt dit polymeer i bereid door een mengsel van de monomeren en polyfosforzuur eerst bij 110-115°C gedurende 1,5 tot 2 uren onder langzame destillatie van eventueel gevormde vloeistof, daarna bij 0,01 mm kwik te verhitten, terwijl de temperatuur langzaam op 180°C wordt verhoogd. De reactie wordt gedu-15 rende 24 uren bij 180°C voortgezet.

Er zijn verschillende nadelen aan deze methode, die kenmerkend zijn voor een omesteringsreactie en aan de daaruit verkregen polymere eindprodukten, waaronder de volgende zijn:

De reactie duurt een aanzienlijke tijdsperiode, in dit bijzondere 20 geval meer dan 24 uren. Voorts is het noodzakelijk door destillatie onder hoog vacuum de vluchtige produkten, gevormd als resultaat van de condendatie, te verwijderen. De noodzaak het vluchtige materiaal te verwijderen sluit vorming van niet poreuse, dichte verknoopte produkten, verkregen door toepassing van alcoholen met functionaliteiten gro- I 25 ter dan twee, uit.

Een verder nadeel van deze methode is de moeilijkheid zeer hoge molecuulgewichten te bereiken. Het is bekend, dat kenmerkende polymeren bereid door condensatiereacties, die een omesteringsreactie inhouden, molecuulgewichten van ongeveer 30000 hebben. Aangezien dit een gemid- j 30 deld molecuulgewicht is, is het duidelijk, dat het produkt een aanzienlijke hoeveelheid polymeer van veel lager molecuulgewicht bevat. In vele gevallen beïnvloedt de aanwezigheid van polymeerketens met laag molecuulgewicht nadelig de mechanische eigenschappen.

Nog een verder nadeel is het feit, dat een omesteringsreactie een I 35 evenwichtsreactie is, die naar een polymeer met hoog molecuulgewicht ί ; gestuurd wordt door verwijdering van een vluchtig bijprodukt met een evenwichtsverschuiving. Het is echter gewoonlijk niet mogelijk het diol bijprodukt volledig te verwijderen en variërende hoeveelheden van dit diol worden veelaal aangetroffen in het uiteindelijke polymere pro-40 dukt.

: S 1 2 9 1 7 7.................................

01402?LC

> ' ........ ............ 3

Nog een ander nadeel is het feit, dat vanwege de hoge reactietem- i peraturen en lange reactietijden nevenreacties kunnen voorkomen en het produkt is gewoonlijk niet zuiver omdat vreemde bindingen gevormd kun-; nen worden.

5 Nog een ander nadeel is toe te schrijven aan de geneigdheid van : diolen met minder dan vijf koolstofatomen monomere spirostructuren te ! vormen, die vervolgens in een afzonderlijke trap gepolymeriseerd moeten | worden.

! De voorafgaande nadelen zijn kenmerkend voor biologisch erodeerba- .

10 re polymeren bereid door condensatie van monomeren, die hiervoor geoctrooieerd zijn. 1

OPENBARING VAN DE UITVINDING EN OOGMERKEN

; 1. Oogmerk I 1

Het is een oogmerk van de onderhavige uitvinding verbeteringen te j | 15 verschaffen bij biologisch erodeerbare polymeren, die geschikt zijn voor toepassing als matrices voor geneesmiddelen en andere heilzame i ; middelen.

Meer in het bijzonder is het oogmerk van de onderhavige uitvinding een biologisch erodeerbaar polymeer te verschaffen, dat geschikt is 20 voor dergelijke doeleinden en dat bereid kan worden volgens een verbe-! terde werkwijze met weinig of geen van de hiervoor vermelde nadelen.

Een bijzonder oogmerk is het verschaffen van polymeren, die bereid | kunnen worden volgens een werkwijze, die snel bij lage temperaturen, I , gewoonlijk beneden 40°C zonder ontwikkeling van eventuele bijprodukten | 25 verloopt. Daarom kunnen, hetzij lineaire hetzij dichte, verknoopte ma-! trices gemakkelijk worden voortgebracht.

Een bijzonder oogmerk is het verschaffen van een polymerisatie-werkwijze, die geen evenwichtsreactie is en waarbij molecuulgewichten | tot 200000 als vaste regel bereikt kunnen worden.

| 30! Een ander oogmerk is het verschaffen van polymeerstructuren zonder 1 wezenlijke hoeveelheden niet omgezette monomeren of vreemde bindingen.

Een verder oogmerk is het verschaffen van een werkwijze, waarbij j ; er geen beperking is aan het aantal koolstofatomen in de diol, waarbij I polyolen met minder dan vijf koolstofatomen kunnen worden toegepast en j . 35! dergelijke diolen vormen geen monomere spirostructuren. j

De voorafgaande en andere oogmerken van de uitvinding zullen dui-i delijk worden uit de volgende beschrijving en de bijgevoegde conclu-! sies.

2. Beschrijving van de uitvinding en de beste wijze(n) voor de uitvoe-40 ring ervan.

8120177

OKO^l.C

y .. . .............................................................___ 4..........................................................................................................

Volgens de onderhavige uitvinding wordt een keteenacetaal met een functionaliteit van twee of meer omgezet met een polyol, welke uitdruk-i king alcoholen en fenolen omvat.

, ij 1 | Onder "functionaliteit" zoals toegepast op een keteenacetaal wordt 5 de keteenacetaalgroep ! / K /°— | I — or of 1 , c_a Ot \ R(T N k x0- verstaan.

Derhalve heeft een diketeenacetaal een functionaliteit van twee, ; 15 een triketeenacetaal heeft een functionaliteit van drie, enz. Op soort-j gelijke wijze heeft, wanneer de uitdrukking "functionaliteit” gebruikt I : wordt in verband met een polyol, dit betrekking op de hydroxylgroepen.

Dergelijke polymeren hebben een aantal voordelen als matrices of dragers voor geneesmiddelen, zoals hierna toegelicht.

20 De monomere polyolen kunnen in het algemeen worden voorgesteld door de formule j :

HO^OH

(ÓH)y I 25' waarin y nul of een positief geheel getal is. Deze worden hierna be-! schreven.

De monomere keteenacetalen zijn van de twee hierna volgende ty- ; pen:

30 Monomeren van het type I

Ί >=<X>=< 35 i i ' waarin de eindstandige groepen R gelijk of verschillend zijn en H of in hoofdzaak koolwaterstofgroepen, in de eerste plaats alkyl-·, aryl-, cy-cloalifatische of aralkylgroepen kunnen zijn en verzadigd of onverzadigd kunnen zijn en^^een vierwaardige groepering of een vierwaardig 40 atoom is.

8120177

GH022LC

5 ' j I De groepering i; -v /-»- | 5 -0 O- kan een spirostructuur zijn of kan een non-spirogroepering zijn. Een j subgroep van het monomeer van het type I wordt toegelicht door de ver- i bindingen XIII tot en met XVIII in tabel II hierna.

10 Onder "in hoofdzaak koolwaterstof" wordt verstaan, dat de groepen R heteroatomen kunnen bevatten, op voorwaarde dat zij niet de polymerisatie met een polyol tot een onaanvaardbare mate remmen, afbraak van j het polymeer tot een onaanvaardbare mate niet remmen en geen aanleiding geven tot toxische of moeilijk metaboliseerbare afbraakprodukten. De I i i 15; formulering R—R geeft aan, dat de beide groepen R met elkaar verenigd kunnen zijn onder vorming van een cyclische groep of afzonderlijke, niet verbonden groepen kunnen zijn.

Monomeren van het type II

>: r-°\ r......r /°~f ; XC = C— R"-C=C :

R-CT X0-R

waarin de eindstandige groepen R dezelfde of verschillende in hoofdzaak 25; koolwaterstofgroepen zijn, de groepen R’ waterstof of in hoofdzaak i · I koolwaterstofgroepen (zoals hiervoor gedefinieerd) zijn en R" een twee-j waardige organische groep is, die in hoofdzaak eveneens koolwaterstof is (op soortgelijke wijze gedefinieerd). i

De monomeren van het type I condenseren met diolen H0-R-0H, waar-: 30; bij R een tweewaardige in hoofdzaak koolwaterstof (op soortgelijke wij-I ze gedefinieerd) groep is tot de volgende lineaire polymeren:

0 „O

/ V/ \ --O c' ® C O—R-- !35 K/ \/\

CH CH

R---'---‘R R^~-^R

; ^ _ |n 8120177

0V1092LC

6 , waarin R is afgeleid van de polyol en n een geheel getal is groter dan | één en gewoonlijk 100 tot 300 of hoger.

De monomeren van het type II polymeriseren met diolen HO-R-OH (ge-i definieerd zoals hiervoor) onder het voortbrengen van lineaire polyme-I 5 ren als volgt: 1 I r 13 1 LI u J n 15; Ren n worden soortgelijk gedefinieerd.

; Het zal duidelijk zijn, dat wanneer de polyol en/of het keteenace- taal functionaliteiten heeft of hebben groter dan twee, verknoopte po- ; j i lymeren zullen resulteren. Zoals hierna vermeld kan verknoping ook be-! reikt worden met andere verknopingsmiddelen.

20 Bepaalde diketeenacetalen, die gebruikt kunnen worden bij de on derhavige uitvinding, zijn in de literatuur beschreven, waaronder de volgende:

J Diketeenacetalen van het type I

! j

25 O-CH- JCH j-O

CH2=<^ N:=CH2

^0-CH£ ^CH2-U

; i : ! 1 30 Deze verbinding en de synthese ervan zijn beschreven in Yasnitskii [ c.s. in Zhurnal obshchei Khimii j34, 1940-45 (1964).

Keteenacetalen van het type II

Ra m

\ 35 >C = CH-CH

I (R = methyl, ethyl, n-butyl, CH3-CH-CH2-) CH3 40 i 81 20 1 77 .............-

01-102.7.LC

7

Scheeren en Aben, Tetrahedron Letters, 12, 1019-1020 (1974) CHoO OCHo ! i J \ /

C — CH — CH ~ CH — CH — C

5 C^O^ ^00% J Scheeren c.s., J.Royal Netherlands Chemical Society, _94, 196-8 (1975).

De centraal geplaatste dubbele binding kan worden toegepast om verkno- ; 1 ; ping van lineaire keteen-diolpolymeren teweeg te brengen. Geschikte 10 verknopingsmiddelen voor dit doel zijn verknopingsmiddelen van het vrije radicaaltype zoals benzoylperoxide.

Werkwijzen ter bereiding van andere polyfunctionele keteenaceta-len, die niet in de literatuur zijn beschreven en verondersteld worden nieuw te zijn, worden in de voorbeelden hierna beschreven. Voorbeelden 15 van dergelijke keteenacetalen en algemene synthesewerkwijzen zijn als volgt: ; i 20 <*2Β5 1. HO —/N— OH CH2 - CH —_) H0 — 0H Br OC2H5 25 CH, - Ok \rH „ 1 12

Br ® Br 30 “*=< i J >=CBa 1 40 8 1 2 0 1 7 7 -......

014022LC

8 5 2. HO-CH, CH,OH OC2H5 HO—CH CH—OH + CH- CH _>> \ / i2 i ch2 — ch2 Cl oc2H5 10 —ch2 ch—o f2—CH I CH — CH, —>

Cl °-CHx /CH-o/ lcl CH, - CH, 15

o— CH2 CH,—O

ch2=\ I V=:»2

O—CH CH — O

20, \h2—c< CHn OC.Hc

| 3 / 2 5 HO_j^\-OH

3. CH2=C-CH + I -* 25 z \ ηοΛ^Λοη oc2h5 ch7 o _ o ch3 1 / V I .

30 CH2=C — CH CH—C = CH2 —> —o % 0-/Ν-Οχ /¾ 35 ^C==C\_ /C=C\ CH, O--K^y--o Ch3 40 : 8 1 2 0 1 7 7 .........

4 9 ί - ! ; 5 I,

ch2ch3 ^oc2h5 ho — ch2 ^ch2 OH

4. CH,— C-CH + >

10 N°C2H5 ho CH2 CH2 0H

Ch2CH3 — CH — 0 ?H2CH3 CH2=C CH NC .CH— C—CH, 15 \ / \ / 2

No — ch2 ^ CH2—o ?H2CH3 O — CH2 CH-,—O ?H2CH3

I / 2X / 2 \ I

CH- c == C XC C= C CH, 20 3 \ / \ / 3 O CH2 ch2—o 25 30 35 40 "8120177 10

De condensatie van een glycol met diethylbroomacetalen is beschre-; ven door R.M.Roberts, J.Corse, R.Boschaw, D.Seymour en S.Winstein in J.Am.Chem.Soc. J30, 1247-1254 (1958) en de debydrobalogenering door F.Beyerstedt en S.M.McElvain in J.Am.Chem.Soc. J58, 529-53 (1936). Iso- j 5 merisatie van de dubbele binding is beschreven door F.J.Corey en J.W.Suggs in J.Org.Chem. _38, 3224 (1973).

Er is een andere, enigszins minder bevredigende werkwijze, die een iminoetherhydrochloride tussenprodukt inhoudt.

10 ' j 15 : ......

CH, CH, NH*HC1 I 3 ch3oh I 3 |1 CH CH CN ---> CH, CH—C OCH,

\'. HC1 3 J

20 ^Η3 |H,HC1 + HO-/N-OH >

CH3-CH—C—OCH3 HO-l^J-OH

f3 Γ3 --> : C8_CH_c/onr 1 o^c-ch-ch3 och3 v och 3 : CH\ /H3 CH3 CH3 ; 35 i i 40 8120177 < 11

De reactie van iminoetherhydrochloriden met diolen is beschreven door S.M.McElvain en C.C.Aldridge in J.Am.Chem.Soc. 75.» 3993-3996 (1975). De dealcoholisering is beschreven door S.M.McElvain en J.T.Venerable in J.Am.Chem.Soc. _7_2_, 1661-1669 (1950). j 5 De aldus in de geciteerde literatuur beschreven methoden kunnen i worden aangepast om de diketeenacetalen zoals hiervoor en hierna vermeld te bereiden.

De additie van éénwaardige alcoholen aan monoketeenacetalen is grondig bestudeerd en in de literatuur beschreven door McElvain en me- 10 dewerkers, in J.Am.Chem.Soc. beginnende in 1936, bijvoorbeeld

Beyerstedt en McElvain, J.A.C.S. 5i5, 529 (1936), McElvain en Weyna J.A.C.S. jü, 2579 (1979) en in vele artikelen in hetzelfde tijdschrift tussen deze data. De meeste van deze onderzoekingen houden de additie in van een éénwaardige alcohol aan een monoketeenacetaal. Scheeren en 15 Aben, Tetrahedron Letters _12, 1019-1020 (1974) beschrijven de additie van verschillende éénwaardige alcoholen aan diketeenacetalen; zie hier- voor. Geen beschrijving van polymeren van polyolen en polyfunctionele keteenacetalen is bekend en deze worden verondersteld in ruime zin : nieuw te zijn.

20 Tot voorbeelden van als reagentia geschikte polyolen behoren dio- ; I . ’ len, triolen en dergelijke, die een polymerisatiereactie kunnen aangaan : zonder deze of de polymere produkten nadelig te beïnvloeden. De poly-: olen zijn in de techniek voor vermelde syntheses bekend en zij zijn in de handel verkrijgbaar. In het algemeen omvatten zij α,ω-alifatische | : 25 diolen, triolen en dergelijke met rechte of vertakte keten. Representatieve polyolen zijn alkaanpolyolen met een eindstandige hydroxylgroep aan het einde van een alkyleenketen met de formule

HO-R-OH

30 (0H)y waarin R een alkyleenketen met 2 tot 12 koolstofatomen is en y 0 tot 6 is. Tot kenmerkende diolen, benoemd als de glycolen, behoren 1,5-pen-tyleenglycolen; 1,6-hexyleenglycol; 1,7-heptyleenglycol; 1,9-nonyleen- 35 glycol; 2,3-dimethyl-1,6-hexyleenglycol; 3,6-diethyl-l,9-nonyleengly-col; 1,12-dodecamethyleenglycol en dergelijke.

Tot polyolen, die meer dan twee reactieve hydroxylgroepen bevatten, geschikt voor gebruik hierin behoren polyhydroxylverbindingen zoals 1,2,3,4,5,6-hexaandiol; 1,2,3-propaantriol; 1,2,5-pentaantriol; 40 1,3,5-pentaantriol; 1,2,4-butaantriol; 2-methyl-l,2,3-propaantriol; 2- 8 1 2 0 1 7 7 ................... ' 12 methyl-2(hydroxymethyl)l,2-propaandiol; 1,4,7-heptaantriol; 1,5,10-de- caantriol; 1,5,12-dodecaantriol; en dergelijke.

Tot andere polyolen, die geschikt zijn voor de bereiding van de : ' ! polymeren behoren polycolen, die een zich herhalende glycolmonoether- 5 eenheid-OCH2(CH2)pOH bevatten, waarin p 1 tot 5 is en de polygly- colen zijn diglycolen, triglycolen, tetraglycolen en dergelijke. Tot kenmerkende polyglycolen behoren diethyleenglycol, triethyleenglycol, tetraethyleenglycol, bis(4-hydroxybutyl)ether, bis(3-hydroxypropyl)- ether en dergelijke, 10 Additionele polyolen, die volgens de uitvinding gebruikt kunnen worden, zijn polyhydroxylverbindingen met twee of meer reactieve hydro-xylgroepen zoals pentaerytritol; dipentaerytritol; β-methylglycol; 1,4-cyclohexaandicarbinol in de cis, transisomere configuratie of mengsels daarvan; 2,2,4,4-tetramethylcyclobutaan-l,3-diol; adonitol; mannitol; 15 2,5-dipropyl-l,4-fenyldipropanol; 1,3-cyclopropanol; 2-propenyl-l,4-cy-clohexaandipropanol; trimethylolpropaan; sorbitol; penacol; 2-methyl- 1.4- cyclohexaandicarbinol; 3-isopropoxy-l,4-cyclohjexaandipropanol; 2-ethenyl-l,3-cyclopentaandicarbinol; 1,4-fenyldicarbinol; 2-propyl-l,4-fenyldiethanol; 3-butoxy-l,4-fenyldibutanol, en dergelijke. De berei- 20 ding van de hiervoor vermelde polyolen is aan de techniek bekend in Acta Pharm.Jugaslav. _2, (1952), 134-139; Ann. 594, (1955), 76-88; J.Am. Chem.Soc._71, (1949), 3618-3621; ibid., 74, (1952), 2674-2675; Chem. Abstr., 42, (1948), 8774-8775; ibid., 43, (1949) 571-573 en 6652; ibid., 44, (1950), 2554 en 7231; ibid., 46, (1952), 9585; ibid., 47, 25 (1953), 7575; ibid., 48, (1954), 106; ibid., 49, (1955), 6098-6099; En- j cyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othmer, _10, (1966) 638-678, gepubliceerd door Interscience Publishers, New York.

Ook kunnen fenolische polyolen (twee of meer fenolische hydroxyl-groepen) en gemengde fenolische-alcoholische polyolen worden toegepast.

30 Ook kunnen mengsels van twee of meer polyolen worden toegepast. Voorbeelden van polyolen en gemengde fenolische-alcoholische polyolen zijn als volgt: 4,4'-isopropylideendifenol (bisfenol A); 4-hydroxybenzylalcohol; 35 4-hydroxy-3-methoxybenzylalcohol; p-hydroxyfenethylalcohol; 4,4'-dihydroxydifenyl; 4,4'-dihydroxydifenylmethaan; 2.4- dihydroxybenzaldehyde; catechol; resorcinol; :40 hydrochinon; 8120177

0i<:0T7l.C

13 2,2*-dihydroxybenzofenon; 2.4- dihydroxybenzofenon en 3.4- dihydroxymethylcinnamaat; eveneens niet-fenolische polyolen met aromatische bindingsgroepen tus-5 sen de hydroxylgroepen, bijvoorbeeld 1,4-dihydroxymethylbenzeen.

Voorts kunnen tri- (en hoger) waardige fenolen gebruikt worden zo- J als pyrogallol; hydroxyhydrochinon; floroglucinol en propylgallaat.

De volgende specifieke voorbeelden zullen dienen om de praktijk van de uitvinding verder toe te lichten. De onmiddellijk volgende tabel 10 I identificeert keteenacetalen van de voorbeelden (verbinding I tot en met XII) en identificeert voorts keteenacetalen van de subgroep van type I, die gebruikt kunnen worden.

: i : j ! | i 8120177 14 TABEL 1

Structuren van keteenacetalen van type I 5 Verbinding I

O-ch2N^ ,ch2-CK

CH2 = C ^ )C=CH? \ / \ / xo-CHj/ xch2-cr 10

Verbinding II

ch,=c ^ Cr \.

2 \ I I /C=CH2 15

Verbinding III

/0-CH2 CH2-Ov 20 CH2~ C v _ C=CH2 \0-CH -O/ ^CH2-CH-

Verbinding IV

25 “3\ /CS3 /c=\ 1 1 >-c\ ch3/ \ch3

Verbinding V

30 '........------..........

CH2CH3 /0 CH2v /CH2 0\^ ch2ch3 CH3 c = C. c \C=C — ch3

X0-CH2^ xCH2-QS

35 Verbinding VI

; “°\C_C/CH3 N

/ \ /\ / \ CH/ X0-CH2^ \cH2-O' xCH3 40 8120177 15

Structuren van keteenacetalen van type II Verbinding VII 5

C = CH-CH=C

1 1 ch3o och3

Verbinding VIII

Ö-? °~0

C = CH- CH= C

o-1 J-o

15 Verbinding IX

/ CH,0\ /0CH3 >=o=< 20 “3θ/ X0CH3

Verbinding X CH--0\ 2 \ j-v /°-CH, \C = CH f\. CH=C/ 25 CH,-O' \=/ \ 2 xO-ch2

Verbindingen XI en XII en bereidingswerkwijzen zijn als volgt: Verbinding XI

30 35 i 8120177 40 16 ^^OCH3 η© CH2-CH -> CH,-CH CH-CH,

Ml \ I I » I 2

Cl OCH, Cl O O Cl

Μ .I

CH,C1

| ; A

M k tert. butanolaat ! ! tert. butanol I i ▼ i J*2

! ; X

I i ,0-C

: / \ | ; cb2=c o ! Ό—c' ^CIi2

Verbinding HL

' r ! /OCH /v

| | / 3 HO — f \ — 0H

I 2 \ + HO-L J-OH

Cl 'OCH, N/

Oil 1 F2

CH-CH, Cl C

A 2 A

M °\ I oo j_I K tert. butanolaat | | !: /Q\ — Λλ 1 *1 s ^ $ o o o )o

i CH CH c C

All |] 1|

Ch2 CH, CH2 CH2 | ci ci «lij177......................................................

17 : Voorbeeld 1 10,00 g (0,0543 mol) van verbinding I en 6,40 g (0,0543 mol) 1,6-! ; hexaandiol werden onder streng watervrije omstandigheden afgewogen in

i I

| ; een met een schoep geroerde driehalskolf van 200 ml. De watervrije om- I 5 standigheden werd gehandhaafd terwijl 50 ml gedroogde tetrahydrofuran aan de kolf werden toegevoegd en de roerder werd aangezet. Na een zeer korte inductieperiode verwarmde zich het reactiemengsel spontaan op 43°C en keerde vervolgens geleidelijk tot kamertemperatuur terug. Na gedurende ongeveer 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd de poly(or-10 tho-ester) met hoog molecuulgewicht afgescheiden door hetzij precipita-tie in n-hexaan, dat een kleine hoeveelheid triethylamine bevatte, gevolgd door filtratie van de witte vaste stof, hetzij door verdamping van het tetrahydrofuran in een met Teflon beklede pan, die in een va-cuumruimte is geplaatst.

15 Het polymeer bezat de volgende structuur : κ/-%/αί;Λ/Η3 t C c c 20 ---0^ ^0 - CH2 \H - / \ - (CH,)-- L Jn

Het infrarood spectrum is in fig. 1 getoond en het jjmr 25 spectrum in fig. 2. Het gewichtsgemiddelde molecuulgewicht verkregen door lichtverstrooiing was 166000 en de polydispersieteit verkregen uit gelpermeatiechromatografie 1,52. De polymerisatiegraad, n, was 335. Voorbeeld 2-5

Volgens de methode van voorbeeld 1, evenwel onder vervanging van 30 1,6-hexaandiol door trans-1,4-cyclohexaandicarbinol; 1,2-propaandiol; ethyleenglycol; 2-methyl-l,3-propaandiol worden de volgende polymeren gevormd: 35 40 8120177 18 1 [“3 /-CE2 ,CH2-°n ,% 1 :

V V

5- ~"° °—CH2 CH2— </ \— ch2 - ^ ^ -ch2-- — _Jn

CH_ OCH. CH,-O CH CH

N? / \ / 2 \ / 3 CH 3

x c c C

_/ -\ /\ / \ 10 ”L. 0 CH2 CH2 0 0-CH2 — CH-- n [\ /0-04 /CH2— 0^ /CH3 - 15 _0/\ /c\ /\ - o o —CH2 CH2— o o—(CH_)-- U * 2 n : 20: /~CH2 /CH2-\/»3 Ί C c c O 0 CH2 CH2 ^0—CH, — CH—CH,-- L 2 I 2 CH3 25 Voorbeeld 6 J n

Onder toepassing van dezelfde omstandigheden als in voorbeeld 1 worden 15,00 g (0,0781 mol) van verbinding II en 9,22 g (0,0781 mol) 1,6-hexaandiol opgelost in 90 ml tetrahydrofuran en worden 3 ml van een oplossing, die 1 x 10-^ mol jood per ml pyridine bevat, toegevoegd.

30 Er is een onmiddellijke temperatuurstijging tot 52°C, waarna deze ge-' leidelijk tot kamertemperatuur terugkeert. Na ongeveer 1 uur roeren bij kamertemperatuur wordt het polymeer afgescheiden zoals beschreven in voorbeeld 1 en heeft de volgende structuur, waarin n 10 tot 1000 is.

Z"3 Ί _ _Jn : 40 8120177 19

Voorbeeld 7

Onder toepassing van dezelfde omstandigheden als in voorbeeld 1 worden 42,00 g (0,1567 mol) van verbinding V en 14,10 g (0,1567 mol) 1,4-butaandiol opgelost in 200 ml 1,2-dimethoxyethaan en wordt 1 ml op-5 lossing, dat 1 x 10“^ mol p-tolueensulfonzuurmonohydraat per ml te-trahydrofuran bevat, toegevoegd. Nadat de lichte temperatuurstijging afneemt wordt het mengsel bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 1 uur geroerd en wordt het polymeer afgescheiden zoals beschreven in voorbeeld 1. Het polymeer heeft de volgende structuur, waarbij 10 Mw 196.000 is en Mw/Mn 1,48 is.

Het polymeer heeft de volgende structuur: CH3 /CH2CH3 CH,

15 \.e^ I

\ /°“CH2\ /CH2—°\ vCH-CH2”CH3

X cx cN

--t/ ^0 — CE^ CH2-O O— (CH2)4-- n 20

Voorbeeld 8

Onder herhaling van de methode van voorbeeld 7, evenwel onder vervanging van verbinding V en 1,4-butaandiol door 40,00 g (0,1667 mol) van verbinding VI en 19,67 g (0,1667 mol) 1,6-hexaandiol wordt het vol- 25 gende polymeer verkregen: [=»3 -CH CH, -1

V'CH/ I

30 \ /°~CH2n XCH2-°\/CH-CH3 C c c --O Xo—CH2/ \h2—o/V^o (ch2)6-- *— _j n 35 Voorbeeld 9

Onder herhaling van de methode van voorbeeld 6, evenwel onder vervanging van verbinding II en 1,6-hexaandiol door 12,00 g (0,0652 mol) van verbinding I en 7,43 g (0,0652 mol) trans-1,4-cyclohexaandiol wordt het volgende polymeer verkregen: 40 8120177 20 CH, ~Ί χ ,0—CH, CH,— 0. CH, 5 2\ / 2 \ / 3 s C C C r~" v --0^ Ό—CH^ 'CH2 — 0^ ^0—/ \- — U V——/ |n 10 Voorbeeld 10

Onder herhaling van de methode van voorbeeld 6, evenwel onder vervanging van verbinding II en 1,6-hexaandiol door 35,00 g (0,1768 mol) ; van verbinding III en 25,11 g (0,1768 mol) trans-1,4-cyclohexaandicar-binol wordt het volgende polymeer verkregen: 15 ' CH, O -CH, CH,— O CH, \/ I I v ’ 20 -“0^ NsO-CH-CH2-CH2-CH -ζ/ \-CH2-/ N-CH-- i ! ; i :

Voorbeeld 11 j

Onder herhaling van de methode van voorbeeld 6, evenwel onder ver-25 vanging van verbinding II en 1,6-hexaandiol door 25,00 g (0,1437 mol) van verbinding VII en 20,41 g (0,1437 mol) trans-1,4-cyclohexaandicar-binol wordt het volgende polymeer verkregen: ; i

30 |— H

OCH, OCH, ._.

I I / \ —- O — C — CH2—CH2 — C—o — ch2—< >-CH2 -- OCH3 t>CH3 n 35

Voorbeeld 12

Onder herhaling van de methode van voorbeeld 6, evenwel onder vervanging van verbinding II en 1,6-hexaandiol door 30,00 g (0,0673 mol) van verbinding VIII en 6,06 g (0,673 mol) 1,4-butaandiol wordt het vol-40 gende polymeer verkregen: 812 0 17 7 21

1 Γ rO rO

5 —ο —c—ch2 — ch2—c—o— (ch2)4-- L J-o Lo ]„

Voorbeeld 13 10 Onder herhaling van de methode van voorbeeld 6, evenwel onder ver vanging van verbinding II door 28,00 g (0,1228 mol) van verbinding IX en onder toepassing van 14,40 g (0,1228 mol) 1,6-hexaandiol wordt het volgende polymeer verkregen: 15 CH,0 OCH,

I /~\ I

-_o—c—( )—c—o—(ch,);—

I V_/ I

20 CH3° 0CH3 — ·_In

Voorbeeld 14

Onder herhaling va.n de methode van voorbeeld 7, evenwel onder ver-25 vanging van verbinding V en 1,4-butaandiol door 30,00 g (0,1220 mol) van verbinding X en 9,27 g (0,1220 mol) 1,2-propaandiol wordt het volgende polymeer verkregen: j 30 _ CH3 --O—C — CH2—U x%—CH2—c — O — CH—CH.--- Λ ^ Λ 00 0 0

1 I I_I

35 L Jn

Voorbeeld 15

Onder herhaling van de methode van voorbeeld 1, evenwel onder vervanging van een mengsel (0,02715 mol van elk) 1,6-hexaandiol en trans-40 1,4-cyclohexaandicarbinol wordt het volgende polymeer verkregen: £120177 22 CH, /0-CH- .CH,-Ov .CH- ·</ ^ / 2 \ / 3 5 / \ / \ / \ f—\ -o o—CH2 ch2—o o— ch2—( y- CH3 yO— CH- .CH,— Ov ,CH_ X / ^ / 2 \ / 3 ;C > c 10 /\ /\ /\ -ch2-O O—CH2 ch2-O O (CH2)6-- __jn 15 De twee diolresiduën zijn willekeurig in de keten gelocaliseerd en worden louter gemakshalve als alternerend aangegeven.

Voorbeeld 16

Onder herhaling van de methode van voorbeeld 6, evenwel onder vervanging van verbinding II en 1,6-hexaandiol door een mengsel van 7,00 g

20 (0,0380 mol) van verbinding I en 7,30 g (0,0380 mol) van verbinding II

en 4,71 g (0,0760 mol) ethyleenglycol wordt het volgende polymeer verkregen: 25 CH, 0-CHo CH--0 CH,

<«/ V V

— ^O—ch2 ^ch2—/ \) (CH2)2— -O O (ch2)2-- |n I 35 Op soortgelijke wijze zijn de groepen afkomstig van de twee dike- teenacetalen willekeurig gelocaliseerd.

Voorbeeld 17

Onder herhaling van de methode van voorbeeld 6, evenwel onder vervanging van verbinding II en 1,6-hexaandiol door 25,00 g (0,1359 mol) 40 van verbinding I en 30,98 g (0,1359 mol) bisfenol-A wordt het volgende 81 20177 23 polymeer verkregen: CH O-CH CH.-o' CH, 3\ / 2\ / 2 \ / 3 5 C CC CH·, v°' x“-0-l"Of ch3 __ ü π 10

Voorbeeld 18

De methode van voorbeeld 7 wordt herhaald, behalve dat geen oplosmiddel wordt gebruikt en in plaats daarvan het reactiemengsel op 70°C wordt verwarmd om een homogene oplossing te bereiken. Verbinding V en 15 1,4-butaandiol, gebruikt in voorbeeld 7, worden vervangen door 33,06 g (0,1333 mol) van verbinding IV en een mengsel van 9,60 g (0,1000 mol) 1,4-butaandiol en 5,39 g (0,0333 mol) 1,2,6-hexaantriol. Het volgende verknoopte polymeer wordt verkregen: 20 R C\ /“3 /°"· ^ °\ /8

Xc c - c/^ ^0-CH, — CH(CH-) - v 2 | 24

25 L I

0 ; j 30 CH, CH, CH ΓΗ "Ί \l 3 C\ /CH3 νγγνβ -0^ f/' ^0.-(CH,).-- 35 .Jn j Zoals in het geval van voorbeelden 15 en 16 zijn de resten van de I · .

. diol en de triol willekeurig gelocaliseerd. Het verenigde gebruik van een diol en een triol maakt het mogelijk de verknopingsdichtheid te re-: 40 gelen.

8120177 24

Voorbeeld 19

De methode van voorbeeld 6 wordt herhaald, behalve dat geen oplos-, middel wordt gebruikt en in plaats daarvan het reactiemengsel op 65°C wordt verwarmd om een homogene oplossing te bereiken. Verbinding II en 5 1,6-hexaandiol, gebruikt in voorbeeld 6, worden vervangen door 25,00 g (0,1263 mol) van verbinding III en 16,92 g (0,1263 mol) trimetholpro-paan. Het volgende verknoopte polymeer wordt verkregen: 10 CH, O-CH0 CH,-Ov CH_ CH.

'•l / 2 2 \/ 3 i 3

XC C CH

/ \ / \ I 2 -—O O-CH .CH-0 O-CH,— C — CH , — \ / 2 i 2 15 (CH2>2 f2

I : L I

20 ^ λ CH-i CH — ς«3 /°-ch2 ch2 \ / 3 i3 -</ 'Nj-ch ca—o' o-ch2-c ch2-- f2 25; o I J, 30 In voorbeelden 18 en 19 wijzen de aanhangende valentiebindingen op | verknoping aan soortgelijke ketens.

Voorbeeld 20

De methode van voorbeeld 6 wordt herhaald, behalve dat geen oplos-: middel wordt gebruikt en in plaats daarvan het mengsel op 60°C wordt 1 35 verwarmd om een homogene oplossing te bereiken. Verbinding II en 1,6-hexaandiol worden vervangen door 10,00 g (0,0794 mol) van verbinding XI en 7,38 g (0,1191 mol) ethyleenglycol. Het volgende polymeer wordt verkregen: 8120177 25 f3 I ~ : o—C—O—CH2—CHj

jS' —“2-CH-O^ N

ch3 o-C—O—CH2—CH2-- CH3 — _|n

Voorbeeld 21 10 De methode van voorbeeld 6 wordt herhaald, behalve dat geen oplos middel wordt gebruikt en in plaats daarvan het mengsel op 85°C wordt verwarmd om een homogene oplossing te bereiken. Verbinding II en 1,6-hexaandiol worden vervangen door 15,00 g (0,049 mol) van verbinding XII en 6,62 g (0,0731 mol) 1,4-butaandiol. Het volgende polymeer wordt ver-| 15 kregen: Γ CH- I 3 C-O (CH-) 4- /\ 2 4 0 0 20 j

. I

— (CH2)4 o—cC0__U^i_o>c-° ‘CH2>4-- 25 L -J"

Het volgende voorbeeld is illustratief voor het gebruik van de polymeren van de onderhavige uitvinding als dragers of matrices voor een geneesmiddel.

30 Voorbeeld 22

Afgifteinrichtingen werden vervaardigd door 7,2 g van het polymeer van voorbeeld 1 op een met Teflon beklede pan te brengen, die verhit is ί op een oppervlaktetemperatuur van ongeveer 150°C, om voor een smelthoe-danigheid te zorgen, die menging mogelijk maakt voor het teweeg brengen 35 van een grondige dispersie van 0,8 g zeer fijn gemaakt ^2^03 en 2,0 g zeer fijn gemaakt norethindron in de polymeersmelt. Vellen van het polymeermengsel met een dikte van 500 ym en 1000 ym van 7,5 cm x 7,5 cm werden bij 135°C en 69000 KPa samengeperst tussen vellen van met ; Teflon beklede foelie onder toepassing van vormafstandsstukken van ge-: 40 schikte dikte. Schijven van 6,35 mm werden uit deze vellen geponst. De- 8120177 26 ze schijven zijn geschikt als implantaten.

Ook kan het geneesmiddel worden opgenomen in het mengsel van mono-meren vödr polymerisatie. In het geval van verknoopte polymeren, zoals die van de voorbeelden 18 tot 21, zal dit worden gedaan omdat de poly-5 meren niet smeltbaar en in oplosmiddelen onoplosbaar zijn.

j

Dezelfde methode kan worden toegepast met elk van de polymeren van de onderhavige uitvinding, zoals die van de voorbeelden 2 tot 21.

Andere geneesmiddelen kunnen op soortgelijke wijze in de polymeren van de uitvinding worden opgenomen. Onder andere omvatten deze genees-10: middelen of heilzame middelen elk van de middelen vermeld in het Amerikaanse octrooischrift 4.093.709, kolom 29, regel 45 tot kolom 30, regel 37; ook insecticiden en andere biologisch actieve middelen.

De voorbeelden 18 en 19 lichten het gebruik toe van polyolen met een functionaliteit groter dan 2 en de voorbeelden 20 en 21 lichten het 15 gebruik toe van keteenacetalen met een functionaliteit groter dan 2.

Zoals hiervoor vermeld verdient het, wanneer verknoping gewenst is, de | voorkeur polyolen met een 3- en hogere functionaliteit te gebruiken I vanwege hun grotere beschikbaarheid. Mengsels van polyolen van ver- schillende functionaliteit, bijvoorbeeld 2 en 3 en/of mengsels van ke-; 20 teenacetalen van verschillende functionaliteit, bijvoorbeeld 2 en 3, ; kunnen gebruikt worden. Door toepassing van bijvoorbeeld een mengsel van diol en triol kan de verknopingsdichtheid geregeld worden door de verhouding diol tot triol.

Zoals hiervoor vermeld wordt een subgroep van polymeren van het 25 type I afgeleid van keteenacetalen met de formule: ; j

R. OR--RO. .R

i\-t/ \_c/: o V \ |

Dat wil zeggen, de groep^)kan geen enkele groep bevatten als in 35 verbinding I, waaraan alle vier inwendige acetaalzuurstofatomen zijn gebonden. Voorbeelden van dergelijke keteenacetalen van type I en verkregen polymeren zijn als volgt: 40 8120177 27

TABEL II

Verbinding XIII

/0CH3 CH3o 5 / 1 5 CH- = C C —CH, \ / o—CH2 CH2—o

Verbinding XIV

10 °_CH2—0^ CH_= C=-CH, 2 \ / O—CH2—o

15 Verbinding XV

i CH, ,OCH, CH O CH, / 3 3\ / 3 ^C~\ /C~C\ CH3 O—CH2—CH2— o CH3 20

Verbinding XVI

™ o_ch-0 ,ch3 ^0=0 NC==C^ / \ / \ 25 CH3 o CH2—er ch3

Verbinding XVII

CH.—‘•CH ^OCH. CH3° /CH2 CH2 2 / 3 ·< / /C-c\ C\ CH2 CH2 o CH2 CH2—o ch2 CH2

Verbinding XVIII

“2—^ ^0—CH2 —O CH2— CHj x C=r C c=c' / \ / \ CH2 CH2 o CH2 O CH2—CH2

De overeenkomstige polymeren zijn als volgt, waarin R het 40 polyolresidu voorstelt: 8120 177 28 ' Keteenacetaal Polymeer OCH- OCH- I 3 I 3 ffli “ 0 C—0 CH2 CH2 o C o— R-- 5 CH3 CH3 1_ n —CH2—0^

10 XIV --O—C -O—R

ΐν.,.,-.'Ί ' ch3 ch3 n K&t&enacetcicil Polvj meer 15 Γ ?Cli3 OCH, ~l XV I | 3 --o—j:—O—CHj—CH2—O—C—o—R—

^CH CH

ch3 CH3 CIL^ 'NsCH, 20 3 - |n XVI - — O— CH2— o --O C —O — R-- 25 l\ /1

CH N0-CH2-O CH

CH^^CHj CH3 CH3 XVII 1_ In Γ och3 och3 ~ 3*-* ___O-C—O--CH, — CH,— O—C—o—R-- I i α\ ./C\ f2 I 2 f2 fa ch2-ch2 ch2-ch2 XVIII |_ Jn 35 Γ o—ch,— o / 2 \ --O—C c—O — R--

^0-CH2-V I

/°\ /“\ «2 fi f2 f2 ch2-ch2 ch2 ch2 40 _ _n 8120177 29 I Het zal begrijpelijk zijn, dat verknoopte polymeren van de verbin- I dingen XIII tot en met XVII bereid kunnen worden door toepassing van polyolen met tri- en hogere functionaliteit en/of door toepassing van ! keteenacetalen met tri- of hogere functionaliteit.

5 Onder de voordelen van de nieuwe polymeren zijn de volgende:

Bereid zijnde door een reactie tussen een keteenacetaal en een po-| ! lyol vereisen zij geen verwijdering door warmte en destillatie van : kleine moleculen. Ook verloopt de reactie tot een hoge polymerisatie-graad bij lage temperaturen. Derhalve kan een geneesmiddel, zelfs een 10: geneesmiddel dat gevoelig is voor verhoogde temperaturen, in het mengsel van monomeren worden opgenomen en zal in het polymeer zonder afbraak optreden. Dit is bijzonder doelmatig in het geval van verknoopte polymeren. Deze zijn niet smeltbaar en onoplosbaar en zijn daarom niet vatbaar voor opname van geneesmiddel nadat het polymerisatieproces vol-15 tooid is, maar dit nadeel wordt overwonnen door het geneesmiddel toe te voegen aan het mengsel van monomeren en de reactie uit te voeren, indien noodzakelijk, in een vorm, die het polymeer met het opgenomen geneesmiddel tot de gewenste vorm en afmeting, zoals dit gevormd wordt, vormt. Ook is de polymeerstructuur zuiver en bevat het produkt geen 20 niet-omgezet monomeer.

Het zal uit de specifieke voorbeelden duidelijk zijn, dat de reacties van keteenacetalen met polyolen gemakkelijk zijn. Zij verlopen bij kamertemperatuur en exotherme zijnde, maken zij het mogelijk in tempe-; ratuur op te lopen, naarmate de reactie tot voltooiing voortschrijdt.

; 25 Geschikte oplosmiddelen zijn polaire aprotische oplosmiddelen, bijvoor-i beeld glyme, diglyme, dimethylaceetamide, dimethylsulfoxide, dimethyl-I ; formamide, acetonitrile, pyrrolidon en methylbutylether. Wanneer verknoping plaats heeft worden geen oplosmiddelen gebruikt, katalysatoren zijn niet vereist, maar indien toegepast, zijn geschikte katalysatoren 30 jood in pyridine, p-tolueensulfonzuur; ook Lewis-zuren zoals boortri-chloride, boortrifluoride, boortrichlorideetheraat, boortrifluoride-etheraat, stanni-oxychloride, fosforoxychloride, zinkchloride, fosfor-pentachloride, antimoonpentafluoride, stanni-octoaat, stannichloride, diethylzink en mengsels daarvan; eveneens, Bronsted katalysatoren naast 35 p-tolueensulfonzuur zoals polyfosforzuur, verknoopt polystyreensulfonzuur, zuur silicagel en mengsels daarvan. De hoeveelheid gebruikte katalysator kan ongeveer 1 deel katalysator op ongeveer 500 delen van het ; keteenacetaalmonomeer zijn. Kleinere of grotere hoeveelheden kunnen : eveneens gebruikt worden, zoals 0,005% tot ongeveer 2,0% op basis van 40 het gewicht van het uitgangsmonomeer.

8120177 30

Onder verwijzing naar polymeren van het type I en II, zijn er verschillende organische groepen zoals die in de R-O-groepen, die delen ; vormen van aanhangende groepen zoals i ! /\

: 5; r.....R

j 1 die, die bindingsgroepen of delen van bindingsgroepen vormen zoals^^ en

R-----R

II

-CH-R'-CH- i 10 en het polyolresidu R. Collectief verwijzende naar deze groepen als "R groepen”, zijn de volgende opmerkingen aan de orde: In sommige gevallen kunnen de ”R groepen” waterstof zijn. Wanneer zij geen waterstof zijn, | zijn zij in hoofdzaak koolwaterstofgroepen zoals hiervoor gedefinieerd; d.w.z. zij sluiten geen groepen uit, die heteroatomen bevatten, op 15 voorwaarde dat de aanwezigheid van het heteroatoom of de heteroatomen niet onverenigbaar is met het beoogde gebruik en met de biologische I erodeerbaarheid, en geen aanleiding geven tot toxische of niet-metabo-; liseerbare afbraakprodukten. Een voorbeeld van dergelijke toelaatbare groepen, die heteroatomen bevatten, is het geval waarin R (het polyol- 20 residu) is afgeleid van het polymeer van een epoxyalkaan (bijvoorbeeld epoxyethaan, epoxypropaan, epoxybutaan, tetrahydrofuran en dergelijke, in welk geval R de formule

R

25 I

--O-(CH,) —CH--

2 X

_ __ n 30 heeft, waarin X 1, 2 of 3 is, R waterstof of alkyl is en n een geheel getal gelijk aan éên of meer is. Een ander geval is dat van polyesters : met eindstandige hydroxylgroepen, voorgesteld door de algemene formule 35 8 o -

„II II

H O R—C—O--R' —- O—C—R--O-H

L Ja L _ b i 40 in welk geval R wordt voorgesteld door de formule 812017?

Ol'W.’J'.C

I . ............. ......- k- 31 !

O O

' II li I --O — R—C — O--R'— O-C—R-- 5! L J. L Jb waarin a en b positieve gehele getallen zijn. Voorbeelden van dergelijke polyesters zijn de glycoliden en lactiden. j 10 De "R groepen" zoals hiervoor gedefinieerd kunnen een laag mole- cuulgewicht hebben, bijvoorbeeld methyl, ethyl, -CH2“CH2“, enz.; of zij kunnen een hoog of middelmatig molecuulgewicht hebben. Praktische overwegingen zullen de keuze van het molecuulgewicht beïnvloeden. Bijvoorbeeld kunnen "R groepen" met hoog molecuulgewicht, die aanhangende 15 groepen zijn, of die bindingsgroepen of delen van bindingsgroepen vormen, of delen van R-O-groepen zijn, of die afkomstig zijn polyolen met hoog molecuulgewicht, alleen verkrijgbaar zijn uit dure uitgangsmaterialen, of kunnen minder gewenste eigenschappen aan het polymeer verlenen.

8120177

OMO?-LC

Claims

1. Polymeren van polyolen en keteenacetalen met een functionali- i ! teit van twee of meer.

2. Polymeren volgens conclusie 1, waarin de polyol en/of het ke- teenacetaal een functionaliteit heeft groter dan twee en het verkregen : polymeer verknoopt is.

3. Polymeren volgens conclusie 2, waarin ten minste een deel van het polyolreagens een functionaliteit heeft groter dan twee.

4. Polymeren volgens conclusie 3, waarin het polyolreagens een mengsel is van een diol en een polyol met een functionaliteit groter dan twee.

5. Polymeren volgens conclusie 2, waarin het keteenacetaal een functionaliteit heeft groter dan twee.

6. Lineaire polymeren volgens conclusie 1, waarin zowel de polyol als het keteenacetaal een functionaliteit van twee heeft.

7. Polymeren met de zich herhalende monomeereenheid: " X /V/\ CH CH R1 R2 R3 ^S^R4

8. Polymeren volgens conclusie 7, waarin(R)een enkelvoudige vier-40 waardige groep is, die aan alle inwendige acetaal vormende zuurstofato- 8120177 ▼ men gebonden is.

9. Polymeren volgens conclusie 8, waarin^j^een spirostructuur is.

10. Polymeren volgens conclusie 8, waarin^R^een alifatische groep met open keten is.

11. Polymeren volgens conclusie 8, waarin(R)een carbocyclische groep bevat.

12. Polymeren volgens conclusie 7, waarin R5 in ten minste een deel van de monomeereenheden alkyleen is of een carbocyclische groep bevat.

13. Polymeren volgens conclusie 7, waarin R5 in ten minste een dèel van de monomeereenheden is afgeleid van een polyol met een grotere functionaliteit dan drie en de polymeren verknoopt zijn.

14. Polymeren volgens conclusie 13, waarin een deel van de groepen R5 is afgeleid van diolen en andere zijn afgeleid van polyolen met 15 grotere functionaliteit.

15. Polymeren met de zich herhalende monomeereenheid R7*" Rft I7 18 20 --O-^C — CH-Rg—CH— C—O—R$-- <3 V I I I I Rx R2 R3_.---R4 n _ 25 waarin n een geheel getal aanzienlijk groter dan 10 is, waarin Rj, R2» R3 en R4 dezelfde of verschillende in hoofdzaak koolwaterstof groepen zijn, waarbij Rj en R£ afzonderlijke groepen of delen van een cyclische groep zijn en Rg en R4 afzonderlijke groepen of 30 delen van een cyclische groep zijn; R5 een in hoofdzaak koolwaterstof groep is, die het residu is van een polyol R5(0H)a, waarin a een geheel getal gelijk aan twee of meer is, waarbij een dergelijke polyol een enkelvoudige moleculaire soort of een mengsel van moleculaire soorten is; Rg een valentiebinding of een in hoofdzaak koolwaterstof-35 groep is; R7 en Rg waterstof of in hoofdzaak koolwaterstofgroepen zijn, die afzonderlijke groepen kunnen zijn of delen kunnen vormen van een cyclische groep en waarin dergelijke lineaire ketens verknoopt kun-; nen zijn aan soortgelijke ketens.

16. Polymeren volgens conclusie 15, waarin de groep 4° 8120177 η ! : ι7ΐ8 -CH — —CH— gekozen is uit de groep bestaande uit alkyleen en groepen die een car-bocyclische ring bevatten.

17. Polymeren volgens conclusie 15, waarin R5 in ten minste een ; - deel van de monomeereenheden alkyleen is of een carbocyclische groep bevat.

18. Polymeren volgens conclusie 15, waarin R5 in ten minste een deel van de monomeereenheden is afgeleid van een polyol met een grotere 10 functionaliteit dan drie en de polymeren verknoopt zijn.

19. Polymeren volgens conclusie 18, waarin sommige van de groepen R5 zijn afgeleid van diolen en andere zijn afgeleid van polyolen van grotere functionaliteit.

20. Werkwijze ter bereiding van poly(ortho-esters), die de polyme- 15 risatie van een mengsel van een polyol en een keteenacetaal met een functionaliteit groter dan 1 omvat.

21. Werkwijze volgens conclusie 20, waarbij de polymerisatie wordt : uitgevoerd bij een temperatuur, die niet veel hoger is dan de tempera- ' tuur, waartoe het reactiemengsel stijgt wegens de reactiewarmte.

22. Werkwijze volgens conclusie 20, waarbij de reactie wordt uit- gevoerd bij de wezenlijke afwezigheid van een oplosmiddel.

23. Werkwijze volgens conclusie 20, waarbij een heilzaam middel wordt opgenomen in het mengsel van monomeren voordat deze gepolymeri-seerd worden.

24. Werkwijze volgens conclusie 23, waarbij ten minste ëên van de monomeren een functionaliteit heeft, die groter is dan twee en het verkregen polymeer verknoopt wordt.

25. Polymeren volgens conclusie 1 gemengd met biologisch actieve middelen.

25. Jn waarin n een geheel getal aanzienlijk groter dan 10 is; waarin R^ en R2 waterstof of gelijke of verschillende in hoofdzaak koolwaterstof-groepen zijn en afzonderlijke groepen kunnen zijn of delen kunnen vor-30 men van een cyclische groep;(^een vierwaardige organische groep is; R3 en R4 waterstof of dezelfde of verschillende in hoofdzaak kool-waterstofgroepen zijn en afzonderlijke groepen kunnen zijn of delen kunnen vormen van een cyclische groep; R5 een in hoofdzaak koolwaterstof groep is, die het residu is van een polyol R5(0H)a, waarin a 35 een geheel getal gelijk aan twee of meer is, welke polyol een enkelvoudige moleculaire soort is of een mengsel is van moleculaire soorten en waarin een dergelijke lineaire keten verknoopt kan zijn met andere soortgelijke ketens.

26. Polymeren volgens conclusie 7 gemengd met biologisch actieve middelen.

27. Polymeren volgens conclusie 15 gemengd met biologisch actieve middelen.

28. Polymeren volgens conclusie 25 in gevormde vorm, die is aange- 35 past voor het eindgebruik.

29. Polymeren volgens conclusie 26 in gevormde vorm, die is aangepast voor het eindgebruik.

30. Polymeren volgens conclusie 27 in gevormde vorm, die is aangepast voor het eindgebruik. I 40 ----- J120 177