CH657369A5 - Lineare biologisch abbaubare poly-(orthoester). - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Poly-(orthoester) die biologisch abbaubar sind und die sich als Träger oder Grundmaterial für Arzneimittel und andere Heilmittel, die für therapeutische Zwecke eingesetzt werden, eignen und sich bei Kontakt mit der Umgebung, in der sie eingesetzt werden, zersetzen und das Arzneimittel oder das biologisch wirksame Mittel freisetzen. Ferner bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung solcher Polymerisate, auf Stoffzusammensetzungen, die das Polymerisat und biologisch wirksame Mittel aufweisen.
Es gibt bereits Arzneimittelträger (vgl. z.B. die US-PS 4 069 307), bei denen ein Arzneimittel in einem polymeren Grundmaterial enthalten ist, aus dem es sich ausbreitet.
Auch gibt es Arzneimittelträger, bei denen ein Arzneimittel in einer Kapsel enthalten ist, deren Wandungen wasserdurchlässig sind und die bei Eindringen von Wasser einen mit n = eine ganze Zahl von 10-1000. Wie in dem genannten Beispiel 1 angegeben ist, wird dieses Polymerisat hergestellt 30 durch Erwärmen eines Gemisches der Monomeren und von Polyphosphorsäure auf 110-115°C für 1,5-2 h unter langsamer Destillation aller sich bildenden Flüssigkeit sowie anschliessend bei 0,01 mm Hg unter langsamer Erhöhung der Temperatur auf 180°C. Die Reaktion wird bei 180°C für 35 24 h fortgesetzt.
Bei diesen Vorgehen treten mehrere Nachteile auf, die für eine Umesterungsreaktion und die daraus resultierenden polymeren Endprodukte typisch sind; diese Nachteile sind u.a. folgende:
40 Die Reaktion dauert sehr lang, in diesem Fall mehr als 24 h. Ausserdem müssen die durch Kondensation gebildeten leichtflüchtigen Produkte unter Hochvakuum durch Destillation entfernt werden. Dadurch, dass das leichtflüchtige Material entfernt werden muss, wird die Bildung nichtpo-45 röser, dichter vernetzter Produkte, die durch den Einsatz von Alkoholen mit Funktionalitäten von mehr als zwei erhalten werden, ausgeschlossen.
Ein weiterer Nachteil dieses Vorgehens liegt in der Schwierigkeit, sehr hohe relative Molekülmassen zu erzielen. Es ist so bekannt, dass durch Kondensationsreaktion hergestellte typische Polymerisate, wobei eine Umesterungsreaktion stattfindet, relative Molekülmassen von ca. 30 000 haben. Da dies eine durchschnittliche relative Molekülmasse ist, ist ersichtlich, dass das Produkt einen erheblichen Anteil von ss Polymerisat mit wesentlich niedrigerer relativer Molekülmasse enthält. In vielen Fällen hat die Anwesenheit von Polymerisatketten mit niedriger relativer Molekülmasse einen nachteiligen Einfluss auf die mechanischen Eigenschaften.
60 Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass eine Umesterungsreaktion eine Gleichgewichtsreaktion ist, die durch Entfernen eines leichtflüchtigen Nebenprodukts mit dement-sprechender Gleichgewichtsverschiebung auf eine hohe relative Molekülmasse getrieben wird. Normalerweise ist es aber 6s nicht möglich, das Diol-Nebenprodukt vollständig zu entfernen, und im Polymerisat-Endprodukt werden häufig noch unterschiedliche Mengen dieses Diols gefunden.
Ferner ergibt sich der Nachteil, dass wegen der hohen
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Reaktionstemperaturen und langen Reaktionszeiten Nebenreaktionen auftreten können, und üblicherweise ist das Produkt nicht rein, da eventuell Fremdverbindungen gebildet werden.
Ein weiterer Nachteil ergibt sich aus der Neigung von Diolen mit weniger als fünf Kohlenstoffatomen, monomere Spirogefüge zu bilden, die dann in einem gesonderten Schritt polymerisiert werden müssen.
Die vorgenannten Nachteile sind für biologisch abbaubare Polymerisate, die durch Kondensation von Monomeren erzeugt werden, typisch.
Aufgabe der Erfindung ist die Überwindung der obigen Nachteile durch Verbesserungen bei biologisch abbaubaren Polymerisaten, die zur Verwendung als Grundmaterial für Arzneimittel und andere Heilmittel geeignet sind; dabei soll ein biologisch abbaubares Polymerisat zur Verfügung gestellt werden, das für solche Zwecke gut geeignet ist und durch ein verbessertes Verfahren herstellbar ist, das nur wenige oder keine der genannten Nachteile aufweist; ferner sollen Polymerisate ermöglicht werden, die mittels eines Verfahrens herstellbar sind, das sehr schnell bei niedrigen Temperaturen, üblicherweise unter 40°C, abläuft, ohne dass irgendPO.
l
RO'
= cC -oJer welche Nebenprodukte erzeugt werden ; daher sind entweder lineare oder dichte vernetzte Grundmaterialien in einfacher Weise herstellbar; ferner sollte ein Polymerisationsverfahren angegeben werden, das keine Gleichgewichtsreaktion ist und s bei dem routinemässig relative Molekülmassen von bis zu 200 000 erzielbar sind; die Polymergefüge sollten dabei keine erheblichen nicht-umgesetzten Monomere oder Fremdverbindungen aufweisen; dabei sollte ferner ein Verfahren geschaffen werden, bei dem die Anzahl Kohlenstoffatome im io Diol keiner Beschränkung unterliegt, wodurch Polyole mit weniger als fünf Kohlenstoffatomen einsetzbar sind; solche Diole bilden keine monomeren Spirogefüge.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst. Die neuen linearen, vernetzten oder unvernetzten bio-ls logisch abbaubaren Poly-(orthoester) sind in Patentanspruch 1 definiert, ein Verfahren zu ihrer Herstellung ist in Patentanspruch 23 definiert.
Gemäss der Erfindung wird ein Ketenazetal mit einer Funktionalität von zwei oder mehr mit einem Polyol (wobei 20 dies Alkohole und Phenole einschliesst) umgesetzt.
Die «Funktionalität» in bezug auf ein Ketenazetal bezieht sich auf die Anzahl Ketenazetal-Gruppen.
?
1/
So hat ein Diketenazetal eine Funktionalität von zwei, ein Triketenazetal hat eine Funktionalität von drei etc. Die «Funktionalität» in Verbindung mit einem Polyol bezieht sich auf die Anzahl der Hydroxylgruppen.
Derartige Polymerisate weisen eine Anzahl Vorteile als Grundmaterial oder Träger für Arzneimittel auf, die später noch erläutert werden.
Die monomeren Polyole können allgemein durch die
Formel HOROH
I
(OH) y
35 dargestellt werden, mit y = Null oder eine positive ganze Zahl.
Diese werden nachstehend erläutert.
Es gibt zwei Arten monomerer Ketenazetale:
Monomere vom Typ I
N,
wobei die endständigen R-Gruppen gleich oder verschieden sind und H- oder im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppen, insbesondere Alkyl-, Aryl-, zykloaliphatische oder Aralkylgruppen sein können und entweder gesättigt oder ungesättigt sind, und ® eine vierwertartige organische Gruppierung ist.
Die Gruppierung
— O
X
nehmbarem Mass verhindern, die Zersetzung des Polymerisats nicht in unannehmbarem Mass blockieren und nicht zur so Bildung toxischer oder schwer metabolisierbarer Zersetzungsprodukte führen.
Die Formulierung R—R bedeutet, dass die beiden R-Grupen miteinander verbindbar sind zur Bildung einer zyklischen Gruppe oder dass sie gesonderte, nicht mitein-55 ander verbundene Gruppen sein können.
Monomere vom Typ II
R O
60 •
kann ein Spirogefüge oder eine spirofreie Gruppierung sein. Eine Untergruppe des Monomeren vom Typ I ist beispielsweise durch die Verbindungen XIII-XVIII in der Tabelle II angegeben.
«Im wesentlichen Kohlenwasserstoff» bedeutet, dass die R-Gruppen Heteroatome enthalten können, vorausgesetzt, dass sie nicht die Polymerisation mit einem Polyol in unan\._r ./
• •• •©* î /
C = C—R" C=rC
\o.
es mit endständigen-R-Gruppen = gleiche oder verschiedene im wesentlichen Kohlenwasserstoffgruppen,
R'-Gruppen = Kohlenwasserstoff- oder im wesentlichen
5
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Kohlenwasserstoffgruppen (wie oben definiert) und Die Monomeren vom Typ I sind mit Diolen HO-R-OH R" = eine zweiwertige organische Gruppierung, die eben- kondensierbar, wobei R eine im wesentlichen Kohlenwasserfalls im wesentlichen Kohlenwasserstoff (wie oben definiert) stoff umfassende zweiwertige Gruppe ist ; dabei werden ist. lineare Polymerisate wie folgt erzeugt:
/V/\
"KA/-"
.CH r "r mit
R = aus dem Polyol stammend und n = eine ganze Zahl grösser als 1 und normalerweise 100-300 folgt: mal grösser.
ch
20 Die Monomeren vom Typ II sind mit Diolen HO—R—OH polymerisierbar zur Erzeugung linearer Polymerisate wie
J n mit R und n = definiert wie oben. 35 Vernetzung auch durch andere Vernetzungsmittel erfolgen.
Es ist ersichtlich, dass vernetzte Polymerisate resultieren, Bestimmte der gemäss der Erfindung einsetzbaren Dikete-wenn das Polyol und/oder das Ketenazetal Funktionalitäten nazetale sind in der einschlägigen Literatur beschrieben, z.B. von mehr als zwei hat. Wie nachstehend angegeben, kann die folgende :
Diketenazetale Typ I
ch.
c =c h.
Diese Verbindung und ihre Synthese sind von Yasnitskii u.a. inZhurnal obshchei Khimii 34,1940-45 (1964), beschrieben.
KetenazetaleTyp II rcx or ch ch — c<^
ro" ^or
(R = Methyl, Äthyl, n-Butyl, CH3-CH-CH2)
CHs
(Scheeren und Aben, Tetrahedron Letters, 12, S. 1019-1020 (1974)).
ch.
.och,
ch ch m ch ch ch.
"och.
657369
(Scheeren et al., J. Royal Netherlands Chemical Society, 94, 196-8 (1975)). Die zentrale Doppelbindung kann dazu eingesetzt werden, die Vernetzung von linearen Ketendiolpolyme-risaten zu bewirken. Geeignete Vernetzungsmittel für diesen Zweck sind radikalische Vernetzungsmittel wie Benzoylperoxid.
Verfahren zur Herstellung weiterer polyfunktioneller Ketenazetale, die in der Literatur nicht angegeben sind und als neu angesehen werden, sind in den folgenden Beispielen erläutert. Beispiele solcher Ketenazetale und allgemeine Syn-5theseverfahren sind folgende:
ch, -
I 2
Br f2«5 ch
I
oc2h5
f2
Br ch.
ch.
2. ho-
hoch.
I 4
ch
/
ch,oh
I 2
ch—oh ch, ch.
ch.
1 ^
Cl f2»S
ch i
oc2h5
:h—o.
f2~cf i i /h-f2
Cl 0 ch ch—o' i,
ch2 - ch2
ch.
CH2=<\
o—CH ch—ö
ch,—
3. ch.
ch.
i ^
C—
-ch
/
oc2h5
HO-/ ^y-Oh*
ho- . —oh oc2h5
7
657369
CH,CH,
I 1 3 CH2
CH2=*=C
CH
X,
/CH2-
\
xo—CH2/ VCH2-
/
CH-
CH,CH,
i 3->
•C«=CH2
CH.
CH-CH,
I 2 3
/°~CH2v /CH2-
: xc
^ 0 CH2// ^CHj-
\
/£
CH^CH,
I 3
C CH.
Die Kondensation eines Glykols mit Diäthylbromazetalen ist von R.M. Roberts, J. Corse, R. Boschaw, D. Seymour und S. Winstein in J. Am. Chem. Soc. 80,1247-1254 (1958) und die Halogenwasserstoffabspaltung von F. Beyerstedt und S.M. McElvain in J. Am. Chem. Soc. 58,529-53 (1936), beschrieben worden. Die Isomerisation der Doppelbindung wurde von F. J. Corey und J.W. Suggs in J. Org. Chem. 38, 3224 (1973) beschrieben.
Es gibt ein weiteres, etwas weniger befriedigendes Ver-45 fahren, bei dem eine Iminoätherhydrochlorid-Zwischenver-bindung entsteht:
5.
CH.
T:
CH-
CN
CH3OH HCl
CH3 NH'HCl
CH
1 !
CH— C-
OCH.
CH
CH-
NH
i j ii
CH— C —
HCl
OCH-
HO.
HO-
-OH •OH
657369
8
ch.
ch.
\
/
\
ch.
ch.
Die Reaktion von Iminoätherhydrochloriden mit Diolen wurde von S.M. McElvain und C.C. Aldridge in J. Am.
Chem. Soc. 75,3993-3996 (1975) angegeben. Die Entalkoho-lisierung wurde von S.M. McElvain und J.T. Venerable in J. Am. Chem. Soc. 72,1661-1669 (1950) beschrieben.
Die in der genannten Literatur beschriebenen Verfahren können für die synthetische Herstellung der vorgenannten und der nachstehend angegebenen Diketenazetale angepasst werden.
Der Zusatz einwertiger Alkohole zu Monoketenazetalen wurde von McElvain und Mitarbeitern intensiv untersucht und beschrieben, und zwar in J. Am. Chem. Soc. 1936, z.B. Beyerstedt und McAlvain; j.A.C.S. 58,529 (1936), McElvain und Weyna J.A.C.S. 81,2579 (1979), sowie in vielen Berichten, die zwischen diesen Daten in der gleichen Zeitschrift veröffentlicht wurden. Bei den meisten dieser Untersuchungen handelt es sich um den Zusatz eines einwertigen Alkohols zu einem Monoketenazetal. Scheeren und Aben, Tetrahedron Letters 12,1019-1020 (1974) beschrieben den Zusatz einiger einwertiger Alkohole zu Diketenazetalen ; vgl. oben. Eine Beschreibung von Polymerisaten von Polyolen und polyfunktionellen Ketenazetalen ist nicht bekannt, und diese werden als neu angesehen.
Als Reaktionsteilnehmer geeignete beispielsweise Polyole sind Diole, Triole u. dgl., die in die Polymerisationsreaktion eintreten können, ohne diese oder die polymeren Produkte nachteilig zu beeinflussen. Die Polyole sind dem Fachmann in angegebener Synthese bekannt und sind handelsüblich. Normalerweise umfassen sie a,(»-aliphatische Diole, Triole u. dgl. vom gerad- oder verzweigtkettigen Typ. Repräsentative Polyole sind Alkanpolyole mit einer endständigen Hydroxylgruppe am Ende einer Alkylenkette der Formel
HO-R-OH
I
(OH) y mit
R = eine Alkylenkette mit 2-12 C-Atomen und y = 0-6.
Typische Diole, die als Glykole bezeichnet werden, sind z.B.
1.5-Pentylenglykole; 1,6-Hexylenglykol; 1,7-Heptylenglykol; 1,9-Nonylenglykol ; 2,3-Dimethyl-l ,6-hexylenglykol ;
3.6-Diäthyl-1,9-nonylenglykol ; 1,12-Dodekamethylenglykol u. dgl.
Polyole mit mehr als 2 reaktiven Hydroxylradikalen, die für die Erfindung geeignet sind, sind z.B. Polyhydroxylverbin-dungen wie 1,2,3,4,5,6-Hexanhexol; 1,2,3-Propantriol; 1,2,5-Pentantriol; 1,3,5-Pentantriol; l,2,4-Butantriol;2-Methyl-1,2,3-propantriol ; 2-Methyl-2(hydroxymethyl)-l,2-propan-diol; 1,4,7-Heptantriol; 1,5,10-Dekantriol; 1,5,12-Dodekan-triol u. dgl.
Weitere Polyole, die für die synthetische Herstellung der Polymerisate geeignet sind, umfassen Polyglykole mit einem sich wiederholenden Glykolmonoäther-Anteil —OCH2(CH2)pOH, mit p = 1-5, und die Polyglykole sind io Di-, Tri-, Tetraglykole u. dgl. Typische Polyglykole sind z.B. Diäthylen-, Triäthylen-, Tetraäthylenglykol, Bis(4-hydroxy-butyl)äther, Bis(3-hydroxypropyl)äther u. dgl.
Weitere Polyole, die gemäss der Erfindung einsetzbar sind, sind Polyhydroxylverbindungen mit 2 oder mehr reaktiven 15 Hydroxylgruppen, z.B. Pentaerythrit; Dipentaerythrit; ß-Methylglyzerol; 1,4-Zyklohexandikarbinol in der cis-trans-isomerischen Form oder Gemische davon; 2,2,4-4-Tetramet-hylzyklobutan-1,3-diol ; Adonit ; Mannit ; 2,5-Dipropyl-1,4-Phenyldipropanol; 1,3-Zyklopropanol; 2-Propenyl-l,4-Zyklo-20 hexandipropanol ; Trimethylolpropan ; Sorbit ; Penacol ;
2-Methyl-1,4-zyklohexandikarbinol ; 3-Isopropoxy-1,4-zyklo-hexandipropanol ; 2-Äthenyl-1,3-zyklopentandikarbinol ;
1,4-Phenyldikarbinol ; 2-Propyl-l ,4-phenyldiäthanol ;
3-Butoxy-l,4-phenyldibutanol; u. dgl. Die Herstellung der 25 vorgenannten Polyole ist dem Fachmann bekannt aus Acta
Pharm. Jugoslav., Bd. 2,134-139 (1952); Ann. Bd. 594,76-88 (1955); J. Am. Chem. Cox., Bd. 71,3618-3621 (1949); J.Am. Chem. Soc. Bd. 74,2674-2675 (1952); Chem. Abst., Bd. 42, 8774-8775 ( 1948) ; ibd., Bd. 43,571 -573 und 6652 ( 1949) ; ibd., so Bd. 44,2554 und 7231 ( 1950) ; ibd. Bd. 46,9585 ( 1952) ; ibd. Bd. 47,7575 (1953);ibd. Bd. 48,106 (1954); ibd. Bd. 49, 6098-6099 ( 1955) ; Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othmer, Bd. 10,638-678 (1966), verlegt von Interscience Publishers, New York.
35 Ferner können Phenolpolyole (zwei oder mehr phenolische Hydroxylgruppen) und gemischte Phenolalkohol-polyole eingesetzt werden. Auch Gemische von zwei oder mehr Polyolen sind einsetzbar. Beispiele für Polyole und gemischte Phenolalkoholpolyole sind folgende:
40
4,4'-Isopropylidendiphenol (Bisphenol A);
4-Hydroxybenzylalkohol ; 4-Hydroxy-3-methoxybenzylalkohol; p-Hydroxyphenäthylalkohol ;
45 4,4'-Dihydroxydiphenyl;
4,4'-Dihydroxydiphenylmethan ; 2,4-Dihydroxybenzaldehyd; Katechin; Resorzin; Hydrochinon;
2,2'-Dihydroxybenzophenon ; so 2,4-Dihydroxybenzophenon;und 3,4-Dihydroxymethylzinnamat; ferner nichtphenolische Polyole mit aromatischen Bindungsgruppen zwischen den Hydroxylgruppen, z.B. 1,4-Dihydroxymethylbenzol. Ausserdem sind drei- (und höherwertige Phenole einsetzbar, 55 z.B. Pyrogallol;Hydroxyhydrochinon;Phlorogluzin;und Propylgallat.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die nachstehende Tabelle I identifiziert die 60 Ketenazetale der Beispiele (Verbindungen I-XII) und identifiziert ferner Ketenazetale einer Untergruppe des Typs I, die ebenfalls einsetzbar sind.
9
Tabelle I
Strukturen von Ketenazetalen des Typs I
657 369
Verbindung I
0 ch.
ch-, == c
/
CH-^^ SSs-
ch_ 0
/
,c=ch2
Verbindung II
CH2= c
/
°\
c=ch.
Verbindung III
ch2=c
/
\
o ch.
0 ch ck 2' 0
.-ch 0
\ /
C--=^CH.
ch2 ch2
Verbindung IV ch ch
'\
./
c===r c
/'
V
^0
\ /a'3 ,/ \(
»CH,
Verbindung V
ch2ch3 /ü /
-/ c
\
'0 ch ch3 C==C
ch, 0
ch, 0
>
ch2ch3 ■ c ch.
Verbindung VI ch
\
/ \
\
0 CH2vV ^//CH2 0
C==C' /C\ra_o/CÄC\
ch3^ n0 ch2' ^ch2 cY nch3
657369
10
Verbindung VII ch,0
3I
Strukturen von Ketenazetalen des Typs II
och.
C
i ch30
ch ch=c
Ich.
Verbindung VIII
o-O
■0
i c.=ch ch= c
I I
■0 o rO
O
Verbindung IX
ch,0
ch,0
>
-O
./ \
och.
och.
Verbindung X ch2 o ch2 0
\ /
c = ch ch.
ch.
Die Verbindungen XI und XII sowie Herstellungsverfahren sind wie folgt: Verbindung XI
och3 h
©
ch, ch
I 2
Cl och-
■+ ch, ch
I 1 i
ch ch-
Cl O 0 Cl i
ch2c1
I
ch,= c
V-«/
v
Kalium-tert.-butoxid/ .ch2 tert.-butanol ch.
11
657369
Verbindung XII
ÏH:
ci
/0CH3
•ch
\
och.
Kalium-tert.-butoxid i
tert.-butanol
Beispiel 1
10,00 g (0,0543 mol) der Verbindung I und 6,40 g (0,0543 mol) 1,6-Hexandiol wurden unter streng wasserfreien Bedingungen in einen 200 ml fassenden Dreihalskolben mit Bal-kenriihrer abgewogen. Die wasserfreien Bedingungen wurden aufrechterhalten, während 50 ml Tetrahydrofuran-pulver in den Kolben zugesetzt wurden, und der Rührer wurde eingeschaltet. Nach einer sehr kurzen Induktionsperiode erwärmte sich das Reaktionsgemisch spontan bis auf
40 43 °C und kehrte dann allmählich auf Raumtemperatur zurück. Nach Rühren bei Raumtemperatur während ca. 1 h wurde der Poly-(-orthoester) mit hoher relativer Molekülmasse isoliert, und zwar entweder durch Ausfällen in n-Hexan, das eine geringe Menge Triäthylamin enthielt, mit 45 anschliessender Filtration des weissen Feststoffs, oder durch Verdampfen des Tetrahydrofuran in eine teflonbeschichtete Schale, die in einer Unterdruckkammer angeordnet war.
Das Polymerisat hatte die folgende Struktur:
\V°
c
</\
ch- ch,
\/ 2 /\
- O
- ch.
ch- - o
\/ 3 /\
1 o - (CH2)
n
Fig. 1 zeigt das Infrarotspektrum, urid Fig. 2 zeigt das Beispiele 2-5
magnetische C13-Kernresonanzspektrum. Das durch Licht- Unter Wiederholung der Schritte nach Beispiel 1, wobei
Streuung bestimmte gemittelte Molekulargewicht war 65 allerdings 1,6-Hexandiol ersetzt wurde durch trans-1,4-
166,000, und die durch Gel-Permeations-Chromatografie Zyklohexandikarbinol ; 1,2-Propandiol ; Äthylenglykol ; bestimmte Polydispersität war 1,52. Der Polymerisationsgrad 2-Methyl-l,3-propandiol, wurden die folgenden Polymerisate n war 335. gebildet:
657369
12
ch, 0-
•o' V
ch, 0-
ch, ch,-
V
ch2/ \h2.
ch, ch,-
2v / 2
c
/ \
•ch2 ch2-
0. ch.
\/
CN
o7 xo—ch2 -
0 ch,
\ / 3
c
/ \ o o ch-
O -chï"
ch 3"|
- rw X
-Jn ch.
t
0/ \
ch, ch,-
V
/ \
— ch.
ch.—
ch, 0
<e/
•o/\
ch2 ch2-
— ch.
X
ch.
o ch,
\ / 3
c
/\ o o ch.
ch— ch.
i ch,
n
Beispiel 6
Unter Anwendung derselben Bedingungen wie in Beispiel anstieg auf 52°C, wonach die Temperatur allmählich auf 1 wurden 15,00 g (0,0781 mol) der Verbindung II und 9,22 g 45 Raumtemperatur zurückkehrte. Nach Rühren bei Raumtem-(0,0781 mol) 1,6-Hexandiol in 90 ml Tetrahydrofuran gelöst, peratur während ca. 1 h wurde das Polymerisat wie in Bei-und 3 ml einer Lösung, die 1 -10-6 mol Jod je ml Pyridin ent- spiel 1 beschrieben isoliert und hatte folgende Struktur,
hielt, wurden zugefügt. Es erfolgte ein sofortiger Temperatur- wobei n = 10-1000:
Beispiel 7
Unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Bei- Nach dem Abklingen der geringen Temperaturerhöhung spiel 1 wurden 42 g (0,1567 mol) der Verbindung V und 14,1 g 65 wurde das Gemisch bei Raumtemperatur während ca. 1 h (0,1567 mol) 1,4-Butandiol in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan gerührt, und das Polymerisat wurde in der beschriebenen gelöst, und 1 ml Lösung, die 1 • 10-4 mol p-Toluolsulfonsäure- Weise (vgl. Beispiel I) isoliert. Das Polymerisat hatte die fol-monohydrat je ml Tetrahydrofuran enthielt, wurde zugefügt. gende Struktur, wobei M* = 196,000 und Mw/Mn = 1,48 :
13
657369
ch.
ch2ch3
\/
\ /C-CB2\ /CH2-
Cv CV
0 0 — ch2 ch2-
?H"
ov ch-
X
0 0 (ch2)4
ch2 ch3
Beispiel 8 durch 40 g (0,1667 mol) der Verbindung VI und 19,67 g
Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Bei- (0,1667 mol) 1,6-Hexandiol ersetzt wurden, wurde das fol-spiel 7, wobei jedoch die Verbindung V und 1,4-Butandiol gende Polymerisat erhalten :
ch3 /ch3
ch ch.
I
v 0—ch, .ch,— ov , ch—ch, \ / 1 \ / * \ / J
c c c
^0 — ch2/ ck2—o/ o (ch2)6-
Beispiel 9 durch 12 g (0,0652 mol) der Verbindung I und 7,43 g (0,0652
Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Bei- mol) trans-1,4-Zyklohexandiol ersetzt wurden, wurde das fol-spiel 6, wobei jedoch die Verbindung II und 1,6-Hexandiol gende Polymerisat erhalten:
feu-
\ /CH2 °\ ^CH3
/°-CH2
^ c "c
\>—CH^ ^CH2— O
c
/ \
-O
.n
Beispiel 10 diol durch 35 g (0,1768 mol) der Verbindung III und 25,11 g
Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Bei- 40 (0,1768 mol) trans-1,4-Zyklohexandikarbinol wurde das fol-spiel 6, jedoch Ersatz der Verbindung II und von 1,6-Hexan- gende Polymerisat erhalten:
\/
o -ch tO'
\
ch2— 0
o-ch-ch2— ch2-ch -0
ch,
\/ 3
A
--■-CK
Beispiel 11 durch 25 g (0,1437 mol) der Verbindung VII und 20,41 g
Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Bei- (0,1437 mol) trans-1,4-Zyklohexandikarbinol ersetzt wurden, spiel 6, wobei aber die Verbindung II und 1,6-Hexandiol wurde das folgende Polymerisat erhalten :
och,
I 3
o — c ch,— ch-
I
och,
och
ciï-
{>ch.
T.
Beispiel 12 durch 30 g (0,0673 mol) der Verbindung VIII und 6,06 g
Unter Wiederholung der Schritte entsprechend dem Bei- (0,0673 mol) 1,4-Butandiol wurde das folgende Polymerisat spiel 6, aber Ersatz der Verbindung II und von 1,6-Hexandiol erhalten :
657369
14
î-O rO
— C CH,— CKj—C—O— (CH2) ^
I
-o s-o
Beispiel 13
Unter Wiederholung der Schritte gemäss dem Beispiel 6, dung IX ersetzt und 14,4 g (0,1228 mol) 1,6-Hexandiol einge-wobei die Verbindung II durch 28 g (0,1228 mol) der Verbin- setzt wurde, wurde das folgende Polymerisat erhalten :
CH,0
-°-rO-
ch30
OCH,
i ■ c —
OCH,
(ch2)6-
In
Beispiel 14 (0,1220 mol) der Verbindung X und 9,27 g (0,1220 mol)
Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Bei- 1,2-Propandiol ersetzt wurden, wurde das folgende Polyme-spiel 7, wobei die Verbindung V und 1,4-Butandiol durch 30 g risat erhalten :
/\
0 O
1 I
r"-0
r
CH2— c — O — CH— CH2-
/\
Beispiel 15
Unter Wiederholung der Vorgänge entsprechend dem Bei- 40 1,6-Hexandiol und trans-1,4-Zyklohexandikarbinol einge-spiel 1, wobei ein Gemisch (jeweils 0,02715 mol) aus setzt wurde, wurde das folgende Polymerisat erhalten:
CH
ch2 ^CH2-
c/N,
•CH- CH,
-C O,
/N
CH3 yO CH2 CH2 O
CH2—o
X / X /
.C ^C
0— CH.
ch2—o
"1
C t
/ \ , !
O (CHj)6-J-
Die beiden Diolreste sind in der Kette willkürlich angeordnet II und 1,6-Hexandiol durch ein Gemisch aus 7 g (0,0380 mol) und sind nur der Einfachheit halber als alternierend darge- 65 der Verbindung I und 7,3 g (0,0380 mol) der Verbindung II stellt. und 4,71 g (0,0760 mol) Äthylenglykol ersetzt wurden, wurde
Beispiel 16 das folgende Polymerisat erhalten :
Unter Wiederholung des Beispiels 6, wobei die Verbindung
15
657369
ch.
0 ch, ch,-
c/ V
O ch
/ \
o —ch
/\
V ./ \
ch.
ch2 o o (ch2)2
/ v°—
u
-0^\
o (ch2)2-
Dabei sind die von den beiden Diketenazetalen abstammenden Gruppen ebenfalls willkürlich orientiert.
Beispiel 17
Unter Wiederholung von Beipiel 6, wobei jedoch die Ver- 20 Verbindung I und 30,98 g (0,1359 mol) Bisphenol A ersetzt bindung II und 1,6-Hexandiol durch 25 g (0,1359 mol) der wurden, wurde das folgende Polymerisat erhalten :
CH ,°-CH2 CH,-0 CH, W \ / 2 V'3
C C C
-0 0—CH2' CH-— 0 0—
\ /
C
%
/ \
Beispiel 18
Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei aber kein Lösungs- Beispiel 7 wurden ersetzt durch 33,06 g (0,1333 mol) der Ver mittel eingesetzt wurde, sondern das Reaktionsgemisch statt- bindung IV und ein Gemisch aus 9,6 g (0,1000 mol)
dessen zum Erreichen einer homogenen Lösung auf 70°C 1,4-Butandiol und 5,39 g (0,0333 mol) 1,2,6-Hexantriol. Es erwärmt wurde. Die Verbindung V und 1,4-Butandiol gemäss 40 wurde das folgende vernetzte Polymerisat erhalten:
CH(CH,) -
t 2 4
O
Ç»,
657 369
16
Wie im Fall der Beispiele 15 und 16 sind die Diol- und Triol-reste willkürlich angeordnet. Der kombinierte Einsatz eines Diols und eines Triols ermöglichen die Steuerung der Vernetzungsdichte.
Beispiel 19
Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei jedoch kein Lösungsmittel eingesetzt wurde, sondern stattdessen das Reaktionsgemisch zur Erzielung einer homogenen Lösung auf 65°C erwärmt wurde. Die Verbindung II und 1,6-Hexandiol gemäss Beispiel 6 wurden ersetzt durch 25 g (0,1263 mol) der 5 Verbindung III und 16,92g(0,1263 mol)Trimethylolpropan. Es wurde das folgende vernetzte Polymerisat erhalten:
V
\>
■ch.
-ch ch.
\ /
ch-
0 ch
\ / 3
C
0/// ^0 ch.
<CH2>2
f3
— c —ch,—
ch.
I
0
ch o -ch.
-o' ^nj-ch
CH2-°V
ch.
ch.
ch.
ck
'(ch2)'2
— c/ ^o-CHj-C
f2
0
ch24-
In den Beispielen 18 und 19 bedeuten die anhängenden Valenzbindungen eine Quervernetzung mit gleichartigen Ketten.
Beispiel 20
Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei jedoch kein Lösungsmittel eingesetzt wurde, sondern stattdessen das Gemisch zum Erzielen einer homogenen Lösung auf 60°C erwärmt wurde. Die Verbindung II und 1,6-Hexandiol wurden durch 10 g (0,0794 mol) der Verbindung XI und 7,38 g (0,1191 mol) 45 Äthylenglykol ersetzt. Es wurde das folgende Polymerisat erhalten:
-ch, ch ■
2 2
-O ch
/
f3
•c
c^o
!
ch c c-—o ch, ch.
n
Beispiel 21
Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei jedoch kein Lösungsmittel eingesetzt, sondern stattdessen das Gemisch zum Erzielen einer homogenen Lösung auf 85°C erwärmt wurde.
65 Die Verbindung II und 1,6-Hexandiol wurden durch 15 g (0,0490 mol) der Verbindung XII und 6,62 g (0,0731 mol) 1,4-Butandiol ersetzt. Es wurde folgendes Polymerisat erhalten:
17
657369
o (ch2)4-
Das folgende Beispiel veranschaulicht den Einsatz der Polymerisate nach der Erfindung als Träger oder Grundmaterialien für ein Arzneimittel.
Beispiel 22
Es wurden Arzneimittelträger hergestellt, indem 7,2 g des Polymerisats nach Beispiel 1 auf eine teflonbeschichtete Schale verbracht wurden, die auf eine Oberflächentemperatur von ca. 150°C erwärmt war, um eine Schmelzekonsistenz zu erhalten, die ein Vermischen ermöglichte, so dass eine gründliche Dispersion von 0,8 g mikronisiertem Na2CÛ3 und 2,0 g mikronisiertem Norethindron in der Polymerisatschmelze erzeugt wurde. Folien des Polymerisatgemisches mit einer Dicke von 0,508 und 1,016 mm und einer Fläche von 7,62« 7,62 cm wurden bei 135°C und einem Druck von 703 kp/cm2 zwischen Bahnen von teflonbeschichteter Folie unter Verwendung der geeigneten Abstandsplatten gepresst. Aus diesen Folien wurden 6,35 mm-Scheiben gestanzt. Diese Scheiben eignen sich als Implantate.
Alternativ kann das Arzneimittel von der Polymerisation in das Gemisch der Monomeren eingebracht werden. Im Fall der vernetzten Polymerisate entsprechend den Beipielen 18-21 wird dies getan, da die Polymerisate nichtschmelzbar und in Lösungsmitteln nichtlöslich sind.
Das gleiche Verfahren kann mit jedem der Polymerisate der Erfindung entsprechend den Polymerisaten nach den Beispielen 2-21 angewandt werden.
Andere Arzneimittel können in gleicher Weise in die Polymerisate nach der Erfindung eingebracht werden. Diese Arzneimittel oder Heilmittel können u.a. diejenigen umfassen, die in der US-PS 4 093 209 (Sp. 29, Z. 45 bis Sp. 30,
Z. 37) genannt sind; auch kann es sich dabei um Insektizide und andere biologische Wirkstoffe handeln.
Die Beispiele 18 und 19 zeigen den Einsatz von Polyolen 20 mit einer Funktionalität von mehr als 2, und die Beispiele 20 und 21 zeigen den Einsatz von Ketenazetalen mit einer Funktionalität von mehr als 2. Wie bereits gesagt, wird im Fall einer erwünschten Vernetzung der Einsatz von trifunktio-nellen und höherfunktionellen Polyolen bevorzugt, da diese 25 leichter verfügbar sind. Gemische aus Polyolen unterschiedlicher Funktionalität, z.B. 2 und 3, und/oder Gemische aus Ketenazetalen unterschiedlicher Funktionalität, z.B. 2 und 3, sind ebenfalls einsetzbar. Wenn man z.B. ein Gemisch aus Diol und Triol einsetzt, kann durch das Verhältnis des Diols 30 zu dem Triol die Vernetzung kontrolliert werden.
Wie bereits erwähnt, wird eine Untergruppe von Polymerisaten des Typs I abgeleitet aus Ketenazetalen mit der folgenden Formel:
35
40
i>
or ro .r c/ X-t/i
\ / v.
x0- -r- -o r
D.h., die Gruppe ® darf keinen einzelnen Rest wie in Verbindung I enthalten, an den sämtliche vier inneren Azetal-45 Sauerstoffatome gebunden sind. Beispiele für solche Ketenazetale vom Typ I und für die resultierenden Polymerisate sind wie folgt:
Tabelle II
Verbindung XIII
ch2,
\
och.
o ch.
ch.
ch,0 C
= ch-
Verbindung XIV
o—ch2—0 ch-,— c c==-ch,
\ / 2
o ch2 0
657369
18
Verbindung XV ch,
c = c
/°CH:
ch.o ch-
3\ /
ch.
\
c=c.
o— ch2 ch2— o
\
ch.
Verbindung XVI ch
X
ch,
.0 ch2 ov ych3
0 ch2—o
><
ch-
Verbindung XVII
ch2—ch ch2—ch2
<
/ s och.
c= c
0 ch2 ch2 0
ch «0 ch.
c=cX ' / \
ch,
Verbindung XVIII
ch, ch.
X. _/
0 ch, o.
c— c ch-, ch
/ \
0 ch.
0/C \
o ch2
ch.
■ch.
Die entsprechenden Polymeren sind wie folgt, wobei R den Polyolrest bezeichnet:
Ketenazetal
XIII
Polymeres
O —
och,
i 3
c— o.
i ch,
och.
ch,—
ch2—0
— c-
ch3
.0—ch2—o.
XIV
•0 c c 0 r-
|N^ 0X] -
ch:
ch3
19
657369
Ketenazetal
XV
XVI
î
Polymeres ch.
o—ç —o ch.
?
och-
ch2 O Ç— o-
ch ch3 ch3
I
ch ch, ch.
3 j
^0—CH2—0
0 î\ /ï 0 -
ch 0— ch -, o ch
CH
ch-
n
XVII
XVIII
och.
o c— 0 ch, ch, 0— c— o— r
I
/"V
ft fi en 2 ch2
och.
I ■
c-i chv
/ \
ch- ch.
ch2-— ch2
o—c
/
IN /°\
o ch, o c o R-
o—ch.
ch.
CH.
I *
ch2
■o/i
/"N
ch.
ai.
i
I
CH, CH.
Es ist ersichtlich, dass vernetzte Polymerisate der Verbindungen XIII-XVII durch Einsatz von tri- und höherfunktio-nellen Polyolen und/oder durch Einsatz von tri- oder höher-funktionellen Ketenazetalen hergestellt werden können.
Die Vorteile der angegebenen neuen Polymerisate sind u. a. folgende: Da sie durch eine Reaktion zwischen einem Ketenazetal und einem Polyol hergestellt werden, erfordern sie kein Entfernen durch Wärme und Destillation kleiner Moleküle. Ausserdem geht die Reaktion bei niedrigen Temperaturen bis zu einem hohen Polymerisationsgrad vonstatten. Daher kann ein Arzneimittel, und zwar auch ein gegenüber hohen Temperaturen empfindliches Arzneimittel, in das Gemisch aus Monomeren eingebracht werden und erscheint in dem Polymerisat ohne Abbauerscheinungen. Dies ist im Fall vernetzter Polymerisate besonders vorteilhaft. Diese sind nichtschmelzbar und unlöslich, so dass nach Beendigung des Polymerisationsprozesses kein Arzneimittel «o in sie eingebracht werden kann; dieser Nachteil wird jedoch dadurch überwunden, dass das Arzneimittel dem Gemisch aus Monomeren zugefügt wird und die Reaktion erforderlichenfalls in einer Form durchgeführt wird, in der das Polymerisat mit dem eingebrachten Arzneimittel zu 65 erwünschter Form und Grösse während der Bildung des Polymerisats geformt wird. Ferner ist das Polymergefüge rein, und das Fertigprodukt enthält kein nichtumgesetztes Monomeres.
657369
20
Aus den angeführten Beispielen ist ersichtlich, dass die Reaktionen von Ketenazetalen mit Polyolen unschwierig sind. Sie laufen bei Raumtemperatur ab, und da sie exotherm sind, kann ein Temperaturanstieg gestattet werden, während die Reaktion bis zum Ende weitergeht. Geeignete Lösungsmittel sind polare aprotische Lösungsmittel, z.B. Glyme, Diglyme, Dimethylazetamid, Dimethyl, Sulfoxid, Dimethyl-formamid, Azetonitril, Pyrrolidon und Methylbutyläther. Bei Durchführung einer Vernetzung werden keine Lösungsmittel eingesetzt. Katalysatoren sind nicht erforderlich;
wenn sie jedoch verwendet werden, sind folgende Katalysatoren geeignet: Jod in Pyridin-p-toluolsulfonsäure; ferner Lewis-Säuren wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, Bortrichlorid-ätherat, Zinn(IV)-oxidchlorid, Phosphoroxidchlorid, Zinkchlorid, Phosphorpentachlorid, Antimonpentafluorid, Zinn(II)-Octoat, Zinn(IV)-chlorid, Diäthylzink und Gemische derselben; ferner Bronsted-Katalysatoren zusätzlich zu p-Toluolsulfonsäure, z.B. Polyphosphorsäure, vernetzte Polystyrolsulfonsäure, Kieselsäuregel und Gemische derselben. Die eingesetzte Katalysatormenge kann ca. 1 Teil Katalysator auf ca. 500 Teile des Ketenazetalmono-meren betragen. Es können auch kleinere oder grössere Mengen eingesetzt werden, z.B. 0,005% bis ca. 2,0%, bezogen auf das Gewicht des Ausgangsmonomeren.
In bezug auf die Polymerisate vom Typ I und vom Typ II gibt es verschiedene organische Gruppen wie diejenigen in den R—O—Gruppen, dieTeile von anhängenden Grupen wie
Verbindungsgruppen wie ® und
CH R'.
-R
I
CH •
CH
bilden, die wiederum Verbindungsgruppen oder Teile von und den Polyolrest R bilden. Wenn man diese Gruppen kollektiv als «R-Gruppen» bezeichnet, treffen folgende Beobachtungen zu: In manchen Fällen können die «R-Gruppen» io Wasserstoff sein. Wenn sie nicht Wasserstoff sind, handelt es sich im wesentlichen um Kohlenwasserstoffgruppen der eingangs angegebenen Definition; d.h., sie schliessen Heteroatome enthaltende Gruppen nicht aus, vorausgesetzt, dass die Anwesenheit des Heteroatoms oder der Heteroatome is nicht mit der beabsichtigten Verwendung und mit biologischer Abbaubarkeit unverträglich ist und nicht zur Bildung giftiger oder vom Stoffwechsel nicht verarbeitbarer Abbauprodukte führt. Ein Beispiel für solche zulässigen Gruppen, die Heteroatome enthalten, ist der Fall, in dem R (der Polyol-20 rest) von einem Polymerisat eines Alkylenoxids (z.B. Äthylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Tetrahydrofuran u. dgl.) abstammt; in diesem Fall hat R die Formel:
25
(CH,) • 2 X
R
i
CH-
30 mit X — 1,2 oder 3,
R = Wasserstoff oder Alkyl und n = eine ganze Zahl gleich 1 oder höher.
Ein weiterer Fall ist derjenige von Polyestern mit Hydroxy-35 lendgruppe entsprechend der allgemeinen Formel:
H-- O-
R— C— O-
0
H
R'—f O— C— R
■H
wobei R durch die folgende Formel gegeben ist:
S
R— C-
R'— 0
iv —
b mit a und b = positive ganze Zahlen.
Beispiele für solche Polyester sind die Glykolide und Lak-tide.
Die «R-Gruppen» gemäss der oben angegebenen Definition können ein niedriges Molekulargewicht haben, z.B. Methyl, Äthyl, — CH2—CH2— etc., oder sie können hohes oder im Zwischenbereich liegendes Molekulargewicht haben. Praktische Überlegungen beeinflussen die Wahl des
55 Molekulargewichts. Z.B. ist es möglich, dass «R-Gruppen» mit hohem Molekulargewicht, die anhängenden Gruppen sind oder die Verbindungsgruppen oder Teile von Verbindungsgruppen bilden oder dieTeile von R—O—Gruppen sind oder die von Polyolen mit hohem Molekulargewicht 60 abstammen, nur aus teuren Ausgangsstoffen zu erhalten sind oder dem Polymerisat weniger erwünschte Eigenschaften verleihen.
B
1 Blatt Zeichnungen
Claims (25)
- *1 *2• -r-n i8ck—c— 0-? Îr3 R4n worin n, Ri, R2, R3, R4 und Rs dieselbe Bedeutung wie in Patentanspruch 7 aufweisen, Rs = eine Valenzbindung oder eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe, R7 und Rs = Wasserstoff- oder gegebenenfalls Heteroatome aufweisende Kohlenwasserstoffgruppen, die auch Teile einer cyclischen Gruppe bilden können, bedeuten, wobei die linearen Ketten mit weiteren gleichartigen Ketten vernetzt sein können.11. Lineare unvernetzte oder vernetzte biologisch abbaubare Poly-(orthoester) mit Einheiten, die sich von Polyolen und Einheiten, die sich von Ketenazetalen ableiten, wobei die Polyole und die Ketenazetale solche einer Funktionalität von zwei oder mehr sind.
- 2. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyole und/oder das Ketenazetal eine Funktionalität von mehr als zwei hat und das Polymerisat vernetzt ist.2PATENTANSPRÜCHE
- 36573693. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Teil der Polyole eine Funktionalität von mehr als zwei hat.
- 4. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyol ein Gemisch aus einem Diol und einem Polyol mit einer Funktionalität von mehr als zwei ist.
- 5 5. Poly-(orthoester) nach Patenanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Ketenazetal eine Funktionalität von mehr als zwei hat.
- 6. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl das Polyol als auch das Ketena-io zetal eine Funktionalität von zwei haben.
- 7. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 1 mit sich wiederholenden mer-Einheiten der Formel:worin bedeuten:n = eine ganze Zahl, die grösser als 10 ist ;Ri, R2, Rj, R4 = Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls Heteroatome enthaltende Kohlenwasserstoffgruppen, wobei Ri und Ri bzw. R3 und R4Teile einer cycli-schen Gruppe bilden können;® = eine vierwertige organische Gruppierung;Rs = eine gegebenenfalls Heteroatome enthaltende Kohlenwasserstoffgruppe, die der Rest eines oder mehrerer Polyole R5(OH)a ist, wobei a = eine ganze Zahl gleich zwei oder mehr ist, und wobei die lineare Kette mit weiteren gleichartigen Ketten vernetzt sein kann.
- 8. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass ® ein vierwertiges Radikal ist, das an sämtliche innere azetalbildenden Sauerstoffatome gebunden ist.
- 9. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass ® ein Spirogefüge hat.
- 10. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 8, dadurch 30 gekennzeichnet, dass ® eine aliphatische Gruppe ist.
- 11. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass ® eine carbocyclische Gruppe ist.
- 12. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rs in mindestens einigen der mer-Ein-35 heiten entweder Alkylen oder eine carbocyclische Gruppe ist.
- 13. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rs in mindestens einigen der mer-Einheiten von einem Polyol mit einer Funktionalität von mehr als drei abstammt und die Polymerisate vernetzt sind.40
- 14. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass Rs in einigen mer-Einheiten von Diolen und in anderen von Polyolen mit grösserer Funktionalität abgeleitet ist.
- 15. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 1, mit sich 45 wiederholenden mer-Einheiten der Formel:f7"O— C CK-i0
- 16. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die GruppierungRr65.CH.R,CH.Alkylen oder eine carbocyclische Gruppe ist.
- 17. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Rs in mindestens einigen der mer-Einheiten Alkylen oder eine carbocyclische Gruppe ist.
- 18. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Rs in mindestens einigen der mer-Einheiten von einem Polyol mit einer höheren Funktionalität als drei abstammt und die Polymerisate vernetzt sind.
- 19. Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Rs in einigen mer-Einheiten von Diolen und in anderen von Polyolen höherer Funktionalität abgeleitet ist.
- 2020. Stoffgemisch, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 1 und biologisch aktive Mittel enthält.
- 21. Stoffgemisch nach Patentanspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 7 und biologisch aktive Mittel enthält.
- 22. Stoffgemisch nach Patentanspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 15 und biologisch aktive Mittel enthält.
- 23. Verfahren zum Herstellen von Poly-(orthoestern)nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Polyol mit mindestens einem Ketenazetal, wobei diese Monomeren eine Funktionalität von zwei oder mehr aufweisen, polymerisiert werden.
- 24. Verfahren nach Patentanspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisation bei einer Temperatur durchgeführt wird, die nicht erheblich über der Temperatur liegt, auf die das Reaktionsgemisch infolge der Reaktionswärme steigt.25. Verfahren nach Patentanspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.26. Verfahren nach Patentanspruch 23 zur Herstellung eines vernetzten Poly-(orthoesters), dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eines der Monomeren eine Funktionalität von mehr als zwei hat.27. Verfahren zur Herstellung eines Stoffgemisches nach einem der Patentansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Poly-(orthoester) nach Patentanspruch 1,7 oder 15 mit einem biologisch aktiven Mittel vermischt.28. Verfahren zur Herstellung eines Stoffgemisches nach einem der Patentansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 23 bis 26 arbeitet, wobei man in das Gemisch der Monomeren vor deren Polymerisation ein biologisch aktives Mittel einarbeitet.inneren osmotischen Druck erzeugen, so dass das Arzneimittel durch eine Öffnung gepresst wird. Beide Arten von Arzneimittelträgern sind Implantate und erfordern ein späteres Entfernen.s In der US-PS 4 093 709 ist ein Arzneimittelträger angegeben, wobei ein biologisch auswaschbares Polymerisat verwendet wird, in dem ein Arzneimittel vorhanden ist und das sich zersetzt (biologische Erosion bzw. biologisches Auswaschen), so dass das Arzneimittel freigegeben wird. Unter der io Voraussetzung, dass die Zersetzungsprodukte unschädlich sind, hat ein solches Implantat den Vorteil, dass es nicht entfernt werden muss. Die biologisch auswaschbaren Polymerisate gemäss dieser US-PS sind Poly-(-orthoester) oder Poly-karbonate.ls Ein typisches Beispiel für ein derartiges Polymerisat und dessen Syntheseverfahren ist in Beispiel 1 der genannten US-PS angegeben und ist ein aus trans-1,4-Cyclohexandikar-binol und 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran hergestelltes Polymerisat mit der folgenden Formel:
- 25t i y0— CH
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Families Citing this family (162)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4489056A (en) * | 1982-06-30 | 1984-12-18 | Merck & Co., Inc. | Acid anhydrides as rate controlling agent for the erosion of polymers which latter polymers have beneficial substances dispersed throughout their matrix or where the polymer matrix surrounds the beneficial substance |
US4513143A (en) * | 1982-12-01 | 1985-04-23 | Sri International | Preparation of ketene acetals |
US4532335A (en) * | 1983-03-07 | 1985-07-30 | Sri International | Preparation of ketene acetals by rearrangement of allyl and substituted allyl acetals |
US4639366A (en) * | 1984-06-06 | 1987-01-27 | Merck & Co., Inc. | Polymers containing pendant acid functionalities and labile backbone bonds |
US4549010A (en) * | 1984-06-27 | 1985-10-22 | Merck & Co., Inc. | Bioerodible poly(ortho ester) thermoplastic elastomer from diketene diacetal |
US4754745A (en) * | 1984-11-21 | 1988-07-05 | Horowitz Bruce S | Conformable sheet material for use in brachytherapy |
US4697575A (en) * | 1984-11-21 | 1987-10-06 | Henry Ford Hospital | Delivery system for interstitial radiation therapy including substantially non-deflecting elongated member |
US4780319A (en) * | 1985-07-08 | 1988-10-25 | Merck & Co., Inc. | Organic acids as catalysts for the erosion of polymers |
US4764364A (en) * | 1986-02-25 | 1988-08-16 | S R I International | Method of preparing bioerodible polymers having pH sensitivity in the acid range and resulting product |
US4855132A (en) * | 1986-02-25 | 1989-08-08 | S R I International | Method of preparing bioerodible polymers having pH sensitivity in the acid range and resulting product |
US4763642A (en) * | 1986-04-07 | 1988-08-16 | Horowitz Bruce S | Intracavitational brachytherapy |
EP0245840B1 (de) * | 1986-05-15 | 1993-12-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Biologisch abbaubare Polymere für Depotzubereitungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
US4713441A (en) * | 1986-08-01 | 1987-12-15 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Polyacetal hydrogels formed from divinyl ethers and polyols |
US4842868A (en) * | 1986-09-26 | 1989-06-27 | Helwing Robert F | Covalently bonded active agents with carbonium ion base groups |
DE3700128A1 (de) * | 1987-01-03 | 1988-07-14 | Hoechst Ag | Biologisch abbaubare poly- (hydroxyalkyl)- aminodicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe |
US4913903A (en) * | 1987-02-04 | 1990-04-03 | Alza Corporation | Post-surgical applications for bioerodible polymers |
US4957986A (en) * | 1988-08-02 | 1990-09-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Partially fluorinated polyesters from ketene acetals and fluorine monomers |
US4906714A (en) * | 1988-08-02 | 1990-03-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Partially fluorinated polyesters from ketene acetals and fluorinated vinyl monomers |
US4957998A (en) * | 1988-08-22 | 1990-09-18 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Polymers containing acetal, carboxy-acetal, ortho ester and carboxyortho ester linkages |
US5108755A (en) * | 1989-04-27 | 1992-04-28 | Sri International | Biodegradable composites for internal medical use |
US4946931A (en) * | 1989-06-14 | 1990-08-07 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Polymers containing carboxy-ortho ester and ortho ester linkages |
US5013821A (en) * | 1989-06-15 | 1991-05-07 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Ortho and thio-ortho ester polymer |
US5030457A (en) * | 1989-08-28 | 1991-07-09 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Bioerodible polymers useful for the controlled release of therapeutic agents |
WO1991003510A1 (en) * | 1989-08-28 | 1991-03-21 | Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. | Bioerodible polymers useful for the controlled release of therapeutic agents |
US5047464A (en) * | 1989-09-20 | 1991-09-10 | Merck & Co., Inc. | Bioerodible thermoset elastomers |
US5217712A (en) * | 1989-09-20 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Bioerodible thermoset elastomers |
DE4002736A1 (de) * | 1990-01-31 | 1991-08-01 | Hoechst Ag | Biologisch abbaubare polymere, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe |
NZ239370A (en) * | 1990-08-22 | 1994-04-27 | Merck & Co Inc | Bioerodible implantable controlled release dosage form comprising a poly(ortho ester) or a polyacetal with an active agent incorporated into the chain backbone |
JPH04120376U (ja) * | 1991-04-16 | 1992-10-28 | 横河電機株式会社 | リレ−検査回路 |
US5211951A (en) * | 1991-07-24 | 1993-05-18 | Merck & Co., Inc. | Process for the manufacture of bioerodible poly (orthoester)s and polyacetals |
US5254345A (en) * | 1991-10-11 | 1993-10-19 | Merck & Co., Inc. | Poly(orthocarbonate acetal) bioerodible polymers |
US5461140A (en) * | 1992-04-30 | 1995-10-24 | Pharmaceutical Delivery Systems | Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions |
DE69411844T2 (de) * | 1993-05-03 | 1999-02-25 | Loctite Corp | Polymerdispergierte flüssigkristalle in copolymeren aus thiolen und elektronenreichen alkenen |
US5401885A (en) * | 1993-06-01 | 1995-03-28 | Huls America, Inc. | Method of preparing ortho esters and 1.1-dialkoxycycloalkanes |
US5442033A (en) * | 1993-07-20 | 1995-08-15 | Ethicon, Inc. | Liquid copolymers of epsilon-caprolactone and lactide |
ES2109136B1 (es) * | 1994-04-22 | 1998-07-01 | Vita Invest Sa | Polimeros biodegradables de esqueleto carbonado de acetales de centeno y alcoholes, procedimiento para su obtencion y composicion y utilizacion correspondientes. |
US5811510A (en) * | 1995-04-14 | 1998-09-22 | General Hospital Corporation | Biodegradable polyacetal polymers and methods for their formation and use |
FI98136C (fi) | 1995-09-27 | 1997-04-25 | Biocon Oy | Kudosolosuhteissa hajoava materiaali ja menetelmä sen valmistamiseksi |
US5968543A (en) * | 1996-01-05 | 1999-10-19 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Polymers with controlled physical state and bioerodibility |
US5939453A (en) * | 1998-06-04 | 1999-08-17 | Advanced Polymer Systems, Inc. | PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers |
EP1104302A4 (de) * | 1998-07-10 | 2006-08-09 | Retmed Pty Ltd | Vorbeugende behandlung der neovaskularisierung bei makuladegeneration |
AUPQ496500A0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-02-03 | University Of Sydney, The | Kit |
US20050042194A1 (en) * | 2000-05-11 | 2005-02-24 | A.P. Pharma, Inc. | Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions |
US6613355B2 (en) | 2000-05-11 | 2003-09-02 | A.P. Pharma, Inc. | Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions |
WO2002020663A2 (en) | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Ap Pharma, Inc. | Degradable polyacetal polymers |
US6590059B2 (en) * | 2001-05-11 | 2003-07-08 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals |
WO2002092661A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Ap Pharma, Inc. | Peg-poe, peg-poe-peg, and poe-peg-poe block copolymers |
US6524606B1 (en) | 2001-11-16 | 2003-02-25 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters containing amine groups |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
US20040062778A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-01 | Adi Shefer | Surface dissolution and/or bulk erosion controlled release compositions and devices |
US7354574B2 (en) * | 2002-11-07 | 2008-04-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
US7045589B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-05-16 | A.P. Pharma, Inc. | Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them |
US6863782B2 (en) * | 2002-11-15 | 2005-03-08 | A.P. Pharma, Inc. | Method of preparing di(ketene acetals) |
KR20060002922A (ko) * | 2003-03-31 | 2006-01-09 | 알자 코포레이션 | 비수성 단일 상 비히클 및 이러한 비히클을 이용한 제형 |
US7056591B1 (en) * | 2003-07-30 | 2006-06-06 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Hydrophobic biologically absorbable coatings for drug delivery devices and methods for fabricating the same |
US7083802B2 (en) * | 2003-07-31 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
US7087237B2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-08-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
US20050181018A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-08-18 | Peyman Gholam A. | Ocular drug delivery |
US7083803B2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
US7329413B1 (en) | 2003-11-06 | 2008-02-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for drug delivery devices having gradient of hydration and methods for fabricating thereof |
US9114198B2 (en) | 2003-11-19 | 2015-08-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same |
US7220816B2 (en) | 2003-12-16 | 2007-05-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices based on poly(ester amides) and methods for fabricating the same |
US7435788B2 (en) | 2003-12-19 | 2008-10-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents |
EP1711186A4 (de) * | 2004-02-04 | 2009-03-18 | Retmed Pty Ltd | Langsam freigesetzte steroidzusammensetzung |
US20050192257A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-09-01 | Peyman Gholam A. | Predictors for patients at risk for glaucoma from steroid therapy |
US20050256081A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-11-17 | Peyman Gholam A | Tetracycline derivatives for the treatment of ocular pathologies |
US8685431B2 (en) | 2004-03-16 | 2014-04-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same |
US8778014B1 (en) | 2004-03-31 | 2014-07-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents |
ES2435398T3 (es) | 2004-04-08 | 2013-12-19 | Eye Co Pty Ltd. | Tratamiento de retinopatía exudativa con mineralocorticoides |
EP1740168A2 (de) * | 2004-04-21 | 2007-01-10 | Advanced Ocular Systems Limited | Antiprostaglandine zur behandlung von augenpathologien |
US20050288481A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-12-29 | Desnoyer Jessica R | Design of poly(ester amides) for the control of agent-release from polymeric compositions |
US7820732B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-10-26 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices |
US20050271700A1 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-08 | Desnoyer Jessica R | Poly(ester amide) coating composition for implantable devices |
US20050287184A1 (en) | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Hossainy Syed F A | Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque |
US7350479B2 (en) * | 2004-09-10 | 2008-04-01 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | System and method for controlling growth of aquatic plants utilizing bio-eroding means implanted in triploid grass carp |
US7166680B2 (en) | 2004-10-06 | 2007-01-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Blends of poly(ester amide) polymers |
US7390497B2 (en) | 2004-10-29 | 2008-06-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties |
US8609123B2 (en) | 2004-11-29 | 2013-12-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating |
US20060122152A1 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Peyman Gholam A | Heparin for the treatment of ocular pathologies |
US7419504B2 (en) | 2004-12-27 | 2008-09-02 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(ester amide) block copolymers |
US8007775B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-08-30 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same |
US7202325B2 (en) * | 2005-01-14 | 2007-04-10 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(hydroxyalkanoate-co-ester amides) and agents for use with medical articles |
JP2008537757A (ja) * | 2005-03-31 | 2008-09-25 | エーピー ファーマ, インコーポレイテッド | Peg−ポリ(オルトエステル)グラフトコポリマーおよび医薬組成物 |
CN101495149A (zh) * | 2005-03-31 | 2009-07-29 | 阿帕医药有限公司 | Peg-聚缩醛二嵌段和三嵌段共聚物以及药物组合物 |
WO2007011880A2 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Minu, L.L.C. | Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation |
US20070014760A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-18 | Peyman Gholam A | Enhanced recovery following ocular surgery |
US20070020312A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Desnoyer Jessica R | Method of fabricating a bioactive agent-releasing implantable medical device |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
US8377462B2 (en) * | 2005-07-29 | 2013-02-19 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | PEA-TEMPO/PEA-BZ coatings for controlled delivery of drug from implantable medical devices |
US20070066493A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-03-22 | Halliburton Energy Services, Inc. | Orthoester-based surfactants and associated methods |
US7713916B2 (en) | 2005-09-22 | 2010-05-11 | Halliburton Energy Services, Inc. | Orthoester-based surfactants and associated methods |
EP1943255A4 (de) * | 2005-10-11 | 2011-11-02 | Fujifilm Corp | Neue fluorhaltige spiroacetalverbindung und verfahren zu deren herstellung |
CN103071209A (zh) | 2005-11-17 | 2013-05-01 | 周吉尼克斯股份有限公司 | 用无针注射递送粘稠制剂 |
US7910152B2 (en) | 2006-02-28 | 2011-03-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(ester amide)-based drug delivery systems with controlled release rate and morphology |
PL2374472T3 (pl) | 2006-03-16 | 2018-11-30 | Dyax Corp. | Kompozycje i sposoby leczenia zaburzeń okulistycznych |
US20070265329A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-15 | Devang Shah T | Methods for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) |
US20070264339A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-15 | Ap Pharma, Inc. | Base-stabilized polyorthoester formulations |
US20070264338A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-15 | Shah Devang T | Base-stabilized polyorthoester formulations |
US20070281870A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-06 | Halliburton Energy Services, Inc. | Stimuli-degradable gels |
US7306040B1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-11 | Halliburton Energy Services, Inc. | Stimuli-degradable gels |
US8323676B2 (en) * | 2008-06-30 | 2012-12-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Poly(ester-amide) and poly(amide) coatings for implantable medical devices for controlled release of a protein or peptide and a hydrophobic drug |
US20090258028A1 (en) * | 2006-06-05 | 2009-10-15 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods Of Forming Coatings For Implantable Medical Devices For Controlled Release Of A Peptide And A Hydrophobic Drug |
US7458953B2 (en) * | 2006-06-20 | 2008-12-02 | Gholam A. Peyman | Ocular drainage device |
EP2044142A2 (de) * | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Medtronic, Inc. | Poly(orthoester)polymere sowie herstellungs- und verwendungsverfahren dafür |
US7771739B2 (en) * | 2006-06-30 | 2010-08-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable medical devices comprising semi-crystalline poly(ester-amide) |
US9028859B2 (en) | 2006-07-07 | 2015-05-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices |
JP2009542232A (ja) | 2006-07-10 | 2009-12-03 | エスバテック・アーゲー | 上皮および/または内皮層を通過するscFv抗体 |
US7731987B2 (en) * | 2006-07-13 | 2010-06-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Implantable medical device comprising a pro-healing poly(ester-amide) |
US8030436B2 (en) * | 2006-07-13 | 2011-10-04 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Poly(ester-amide) elastomers and their use with implantable medical devices |
US20090181063A1 (en) * | 2006-07-13 | 2009-07-16 | Michael Huy Ngo | Implantable medical device comprising a pro-healing poly(ester-amide) |
US20080014245A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Stephen Pacetti | Drug-eluting implantable medical device with free radical scavenger for protecting drugs during sterilization and related method |
US8268347B1 (en) | 2006-10-24 | 2012-09-18 | Aradigm Corporation | Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile |
AR063621A1 (es) | 2006-11-09 | 2009-02-04 | Alcon Res Ltd | Matriz polimerica insoluble en agua para la administracion de farmacos |
US20080114076A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Alcon Manufacturing Ltd. | Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix |
US20080175882A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-24 | Trollsas Mikael O | Polymers of aliphatic thioester |
US20080306584A1 (en) * | 2007-06-05 | 2008-12-11 | Pamela Kramer-Brown | Implantable medical devices for local and regional treatment |
US8252361B2 (en) * | 2007-06-05 | 2012-08-28 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable medical devices for local and regional treatment |
US9737638B2 (en) * | 2007-06-20 | 2017-08-22 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Polyester amide copolymers having free carboxylic acid pendant groups |
US7927621B2 (en) * | 2007-06-25 | 2011-04-19 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Thioester-ester-amide copolymers |
US8475823B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-07-02 | Medtronic, Inc. | Baclofen formulation in a polyorthoester carrier |
US8956642B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Medtronic, Inc. | Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier |
CN102014625A (zh) | 2008-04-28 | 2011-04-13 | 佐吉尼克斯股份有限公司 | 用于治疗偏头痛的新制剂 |
US8889172B1 (en) | 2008-04-30 | 2014-11-18 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Amorphous or semi-crystalline poly(ester amide) polymer with a high glass transition temperature |
US20110201869A1 (en) * | 2008-05-07 | 2011-08-18 | Obj Limited | Method and apparatus for enhanced transdermal diffusion |
US8765162B2 (en) | 2008-06-30 | 2014-07-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Poly(amide) and poly(ester-amide) polymers and drug delivery particles and coatings containing same |
EP2326304A2 (de) | 2008-07-17 | 2011-06-01 | Merial Limited | Verfahren zur verbesserung der stabilität von polyorthoestern und ihren formulierungen |
US20100047319A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Michael Huy Ngo | Biodegradable Poly(Ester-Amide) And Poly(Amide) Coatings For Implantable Medical Devices With Enhanced Bioabsorption Times |
CN102292076A (zh) * | 2008-12-11 | 2011-12-21 | 阿帕医药有限公司 | 增强聚原酸酯及其制剂的稳定性的方法 |
WO2011046515A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Nanyang Technological University | Antiproliferative agent |
EP2343046A1 (de) | 2010-01-08 | 2011-07-13 | Nirvana's Tree House B.V. | Funktionalisierte Triblockcopolymere und Zusammensetzungen, die solche Polymere enthalten |
WO2011146978A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | International Scientific Pty Ltd | Delivery of oral care products |
WO2011156869A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | International Scientific Pty Ltd | Delivery of skin care products |
WO2012116182A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Ams Research Corporation | Pelvic implant and therapeutic agent system and method |
CA2827956C (en) | 2011-02-23 | 2019-05-07 | Ams Research Corporation | Drug releasing pelvic treatment system and method |
CN103957898B (zh) | 2011-11-18 | 2016-02-24 | 瑞泽恩制药公司 | 聚合物蛋白微粒 |
US10220093B2 (en) | 2013-02-28 | 2019-03-05 | Mira Pharma Corporation | Long-acting semi-solid lipid formulations |
US9849180B2 (en) | 2014-09-15 | 2017-12-26 | Hui Rong Shen | Long-acting semi-solid lipid formulations |
CN111956598A (zh) | 2013-03-15 | 2020-11-20 | 赫伦治疗有限公司 | 聚原酸酯和质子惰性溶剂的组合物 |
PL3134068T3 (pl) | 2014-04-21 | 2021-12-20 | Heron Therapeutics, Inc. | Polimerowe układy do dostarczania leków o przedłużonym uwalnianiu |
EP3785700A1 (de) | 2014-04-21 | 2021-03-03 | Heron Therapeutics, Inc. | Zusammensetzungen aus einem polyorthoester und einem organischen sauren trägerstoff |
US9801945B2 (en) | 2014-04-21 | 2017-10-31 | Heron Therapeutics, Inc. | Long-acting polymeric delivery systems |
WO2018048460A1 (en) | 2014-04-21 | 2018-03-15 | Heron Therapeutics, Inc. | A pharmaceutical composition comprising a delivery system, an amide-type local anesthetic, and meloxicam |
US20170239286A1 (en) | 2014-06-11 | 2017-08-24 | International Scientific Pty Ltd. | Device and method to treat or prevent joint degeneration |
WO2017070612A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Lyndra, Inc. | Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof |
CN108697649A (zh) | 2015-12-08 | 2018-10-23 | 林德拉有限公司 | 用于胃驻留系统的几何构型 |
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TWI778052B (zh) | 2017-04-24 | 2022-09-21 | 美商共結晶製藥公司 | 流感病毒複製之抑制劑 |
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US11426418B2 (en) | 2017-12-06 | 2022-08-30 | Mira Pharma Corporation | Injectable long-acting semi-solid gel formulations |
US10561606B2 (en) | 2017-12-06 | 2020-02-18 | Mira Pharma Corporation | Injectable long-acting local anesthetic semi-solid gel formulations |
CN112638477B (zh) | 2018-07-27 | 2024-01-26 | 共晶制药公司 | 作为流感病毒复制的抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 |
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AU2019361038A1 (en) | 2018-10-17 | 2021-05-13 | Cocrystal Pharma, Inc. | Combinations of inhibitors of influenza virus replication |
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KR20220104797A (ko) | 2019-11-25 | 2022-07-26 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 비수성 에멀전을 이용한 지속 방출 제형 |
BR112022013784A2 (pt) | 2020-01-13 | 2022-10-11 | Durect Corp | Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados |
US20230151034A1 (en) | 2020-03-17 | 2023-05-18 | Cocrystal Pharma, Inc. | Peptidomimetic n5-methyl-n2-(nonanoyl-l-leucyl)-l-glutaminate derivatives, triazaspiro[4.14]nonadecane derivatives and similar compounds as inhibitors of norovirus and coronavirus replication |
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Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2687407A (en) * | 1951-07-18 | 1954-08-24 | Dynamit Nobel Ag | Production of resins from diallylidene pentaerythritol and a polyhydroxy alcohol |
US2909506A (en) * | 1956-07-10 | 1959-10-20 | Union Carbide Corp | Modified acrolein-pentaerythritol resins |
US3087918A (en) * | 1957-08-01 | 1963-04-30 | Union Carbide Corp | Modified acrolein-pentaerythritol resins |
US2957856A (en) * | 1958-08-29 | 1960-10-25 | Union Carbide Corp | Phosphorus-containing spirobi(metadioxane) resins |
US4069307A (en) * | 1970-10-01 | 1978-01-17 | Alza Corporation | Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug |
US4180646A (en) * | 1975-01-28 | 1979-12-25 | Alza Corporation | Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers |
US4093709A (en) * | 1975-01-28 | 1978-06-06 | Alza Corporation | Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates) |
US4066747A (en) * | 1976-04-08 | 1978-01-03 | Alza Corporation | Polymeric orthoesters housing beneficial drug for controlled release therefrom |
-
1980
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