DE3012233A1 - Verfahren zum einkapseln von lebensfaehigem gewebe in eine membran - Google Patents

Verfahren zum einkapseln von lebensfaehigem gewebe in eine membran

Info

Publication number
DE3012233A1
DE3012233A1 DE19803012233 DE3012233A DE3012233A1 DE 3012233 A1 DE3012233 A1 DE 3012233A1 DE 19803012233 DE19803012233 DE 19803012233 DE 3012233 A DE3012233 A DE 3012233A DE 3012233 A1 DE3012233 A1 DE 3012233A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tissue
membrane
capsules
solution
droplets
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19803012233
Other languages
English (en)
Other versions
DE3012233C2 (de
Inventor
Franklin Lim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Biotech Inc
Original Assignee
Damon Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Damon Corp filed Critical Damon Corp
Publication of DE3012233A1 publication Critical patent/DE3012233A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3012233C2 publication Critical patent/DE3012233C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N11/00—Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
    • C12N11/02—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier
    • C12N11/04—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier entrapped within the carrier, e.g. gel or hollow fibres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts
    • A01N1/0205—Chemical aspects
    • A01N1/0231—Chemically defined matrices, e.g. alginate gels, for immobilising, holding or storing cells, tissue or organs for preservation purposes; Chemically altering or fixing cells, tissue or organs, e.g. by cross-linking, for preservation purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/022—Artificial gland structures using bioreactors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/37—Digestive system
    • A61K35/39—Pancreas; Islets of Langerhans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/44—Antibodies bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/08—Simple coacervation, i.e. addition of highly hydrophilic material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
    • B01J13/16—Interfacial polymerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M25/00—Means for supporting, enclosing or fixing the microorganisms, e.g. immunocoatings
    • C12M25/16—Particles; Beads; Granular material; Encapsulation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/0012—Cell encapsulation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/067—Hepatocytes
    • C12N5/0671—Three-dimensional culture, tissue culture or organ culture; Encapsulated cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0676—Pancreatic cells
    • C12N5/0677—Three-dimensional culture, tissue culture or organ culture; Encapsulated cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K2035/126—Immunoprotecting barriers, e.g. jackets, diffusion chambers
    • A61K2035/128—Immunoprotecting barriers, e.g. jackets, diffusion chambers capsules, e.g. microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
    • C12N2533/30—Synthetic polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
    • C12N2533/30—Synthetic polymers
    • C12N2533/32—Polylysine, polyornithine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
    • C12N2533/70—Polysaccharides
    • C12N2533/74—Alginate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)

Description

Damon Corporation
Needham Heights, Massachusetts, V.St.A.
Verfahren zum Einkapseln von lebensfähigem Gewebe in eine Membran
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Einkapseln von Gewebe oder Einzelzellen derart, daß sie lebensfähig und in geschütztem Zustand in einer Membran enthalten sind, die für Nährstoffe, Ionen, Sauerstoff und andere Stoffe, die zur Unterhaltung des Gewebes und Unterstützung seiner normalen Stoffwechselfunktionen notwendig sind, durchlässig, aber für Bakterien, Lymphozyten und große Proteine, wie sie für immunochemische Reaktionen, die in einer Abstoßung resultieren, verantwortlich sind, undurchlässig ist. Mit diesem Verfahren wird die Erzeugung von z. B. einem insulinerzeugenden System oder anderen hormonerzeugenden Systemen ermöglicht, da das Verfahren die Einkapselung pankreatischer Alpha-Zellen, Beta-Zellen, intakter Langerhansscher Inseln und anderer Gewebe oder Gewebefraktionen von Säugern, die Hormone ausscheiden, ermöglicht. Die Kapseln sind in einem Kulturmedium suspendierbar und scheiden über einen langen Zeitraum Hormone aus. Die Kapseln können auch als künstliche
INSPECTED
Bauchspeicheldrüse verwendet werden, die z. B. durch Injektion in einen diabetischen Sauger einpflanzbar ist und im lebenden Körper Insulin und andere Hormone entsprechend der Zuckerkonzentration ihrer Umgebung abscheidet.
Bisher gibt es kein Verfahren zum Einkapseln von lebendem Gewebe derart, daß das Gewebe lebensfähig bleibt. Versuche, dies zu erreichen, werden durch die für Kapsel-Membranbildung notwendigen Bedingungen, die typischerweise für lebende Systeme schädlich sind, zunichte gemacht. In der US-Patentanmeldung Nr. 606 166 vom 20. August 1975 ist ein Verfahren zum Einkapseln labiler biologischer Stoffe in eine halbdurchlässige Membran angegeben. Mit diesem Verfahren können z. B. Enzyme in eine Membran eingekapselt werden, aus der das Enzym nicht entweichen kann, während gleichzeitig der freie Durchtritt des Kultur Substrats des Enzyms möglich ist. Das Verfahren umfaßt zwar Reaktionsbedingungen, die die hochempfindliche Wirksamkeit biologischer Stoffe bewahren, über die Möglichkeit einer Einkapselung von lebendem Gewebe ist jedoch nichts gesagt.
Eingekapselte lebende Zellen, Zellorgane oder Gewebe sind potentiell in vielfacher Weise einsetzbar. Z. B. kann in einer halbdurchlässigen Membran der eingekapselte lebende Stoff in einer dauernd sterilen Umgebung bewahrt und vor direktem Kontakt mit großen, potentiell zerstörerischen molekularen Arten geschützt werden, während aber gleichzeitig der freie Durchtritt von niedrigermolekularen Gewebenährstoffen und StoffWechselprodukten möglich ist. Somit könnte die Entwicklung eines solchen Einkapselungsverfahrens zu Systemen führen, die nützliche Hormone wie Insulin erzeugen. In solchen Systemen würde das für die Produktion des jeweiligen Stoffs einsetzbare Säuger-Gewebe in einer Weise eingekapselt, daß ein freier Durchtritt von Nährstoffen und
030ÖÄ7/066Ö
StoffWechselprodukten durch die Membran möglich, der Durchtritt von Bakterien hingegen unmöglich ist. Wenn die Membran-Durchlässigkeit kontrollierbar ist, könnte ein solches Verfahren auch zu künstlichen Organen führen, die in einen Säugerkörper, z. B. einen Diabetiker, einpflanzbar sind, ohne daß sie abgestoßen werden, wobei ein kontrollierter Hormonaustritt, z. B. der Austritt von Insulin, dessen Erzeugung durch die Glukosekonzentration ausgelöst wird, möglich wäre.
Es wurde verschiedentlich versucht, künstliche Organe herzustellen, die für die Einpflanzung in Säugerkörper geeignet sind, indem eine mechanische halbdurchlässige Sperrschicht, z. B. eine Millipore(Wz)-Diffusionskammer oder eine Kapillarrohrkammer, um Gewebe, das von einem Spender entnommen wurde, vorgesehen wird. Derartige künstliche Organe erfordern normalerweise eine chirurgische Einpflanzung. Außerdem werden durch die Schutzmechanismen von Säugerkörpern die Implantate isoliert, und zwar typischerweise durch Verstopfen von Poren mit fibroblastischen Wucherungen.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zum Einkapseln lebender Zellen, Zellkörper oder von Gewebe in eine Membran, die für Nährstoffe und andere für die Unterhaltung und den Stoffwechsel erforderliche Substanzen sowie für StoffWechselprodukte durchlässig, jedoch für Bakterien und Stoffe mit einem Molekulargewicht oberhalb eines bestimmten Werts undurchlässig ist, so daß für eine immunologische Abstoßung des fremden Gewebes verantwortliche Stoffe ausgeschlossen sind. Ferner soll eingekapseltes lebendes Gewebe vorgesehen werden, das für die Erzeugung von Hormonen wie Insulin nutzbar ist und komplexe chemische Änderungen, die für das im lebenden Körper befindliche Gewebe charakteristisch sind, bewirkt; ein Insulin-Erzeugungssystem sowie ein Körpersaft-Entgiftungssystem sollen geschaffen werden, und ferner
03ÖÖ47/Q6S0
soll eingekapselte Aktivkohle vorgesehen werden. Weiter soll ein Verfahren zum Einpflanzen von lebendem Gewebe in Säugerkörper und ein nichtchirurgisches Gewebe-Einpflanzungsverfahren geschaffen werden sowie außerdem ein Verfahren zum Einkapseln von lebendem Gewebe, das die Herstellung von Kapseln mit großem Verhältnis von Oberflächenbereich zu Volumen ermöglicht, wobei Membranen mit einer vorbestimmten Lebensdauer im lebenden Körper vorgesehen werden. Ferner soll eine künstliche Bauchspeicheldrüse geschaffen werden.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zum Einkapseln von Kernmaterial, z. B. lebendem Gewebe, Einzelzellen oder biologisch aktiven Stoffen, in eine halbdurchlässige Membran geschaffen. Dabei wird das einzukapselnde Gewebe in einem physiologisch verträglichen Medium suspendiert, das einen wasserlöslichen Stoff enthält, der wasserunlöslich gemacht, d. h. geliert werden kann, um für das Gewebe eine vorübergehende schützende Umhüllung zu schaffen. Dann wird das Medium zu Tröpfchen geformt, die das Gewebe enthalten, und z. B. durch Ändern der Temperatur-Bedingungen, des pH-Werts oder der Ionen geliert. Die so erzeugten temporären Kapseln werden dann einer Behandlung, z. B. einer bekannten Behandlung, unterzogen, die in der Erzeugung von Membranen mit kontrollierter Durchlässigkeit (einschließlich Undurchlässigkeit) um die formhaltigen temporären Kapseln resultiert.
Die temporären Kapseln sind aus jedem nichtgiftigen wasserlöslichen Stoff herstellbar, der gelierbar ist zur Bildung einer formhaltigen Masse durch eine Änderung der Bedingungen im Medium, in dem er sich befindet, und der ferner mehrere Gruppen umfaßt, die in einfacher Weise ionisierbar sind zur Bildung anionischer oder kationischer Gruppen. Die Anwesenheit solcher Gruppen im Polymerisat ermöglicht die Vernetzung
Ö3ÖÖ47/065Ö
von Oberflächenschichten der Kapsel zur Bildung einer "dauerhaften" Membran, wenn diese Gruppen Polymerisaten ausgesetzt werden, die Mehrfach-Funktionalitäten entgegengesetzter Ladung aufweisen.
Die bevorzugten Stoffe zum Bilden der temporären Kapseln sind entweder natürliche oder synthetische Polysaccharid-Gummiharze der Art, die a) gelierbar sind zur Bildung einer formhaltigen Masse, indem sie einer Änderung der Bedingungen, etwa des pH-Werts, oder mehrwertigen Kationen wie Ca++ ausgesetzt werden, und die b) dauernd "vernetzbar" oder härtbar sind durch Polymerisate, die reaktionsfähige Gruppen wie Amin- oder Imingruppen enthalten, die mit sauren PoIysaccharid-Bestandteilen reagieren können. Das derzeit bevorzugte Gummiharz ist Alkalimetallalginat. Andere verwendbare wasserlösliche Gummiharze sind Guargummiharz, Gummiarabikum, Carrageen, Pektin, Tragantgummiharz, Xanthangummiharz oder saure Fraktionen derselben. Wenn warmfeste Stoffe einzukapseln sind, kann anstelle der Gummiharze Gelatine oder Agar-Agar eingesetzt werden.
Bevorzugt wird zum Bilden der Tröpfchen die Gummiharz-Nährstoff-Gewebe-Suspension durch ein vibrierendes Kapillarrohr gepreßt, das im Zentrum eines durch schnelles Rühren einer Lösung aus mehrwertigen Kationen erzeugten Wirbels angeordnet ist. Von der Spitze des Kapillarrohrs geschleuderte Tröpfchen gelangen sofort mit der Lösung in Kontakt und gelieren als kugelige Körper. Bevorzugt werden bei dem Verfahren zum Formen einer dauerhaften halbdurchlässigen Membran um die temporären Kapseln Oberflächenschxchten eines gelierten Gummiharzes, das freie Säuregruppen aufweist, mit Polymerisaten vernetzt, die reaktionsfähige Säuregruppen wie Amin- oder Imingruppen enthalten. Typischerweise erfolgt dies in einer verdünnten Lösung des jeweils ausgewählten Polymerisats. Normalerweise gilt: je niedriger das Molekular-
030047/0650
gewicht des Polymerisats, desto größer seine Eindringtiefe in die Oberfläche der temporären Kapsel, und je größer die Eindringtiefe, desto weniger durchlässig ist die erhaltene Membran. Dauernde Vernetzungen werden infolge von Salzbildung zwischen den reaktionsfähigen Säuregruppen des Vernetzungs-Polymerisats und den Säuregruppen der PoIysaccharid-Gummiharze erzeugt. In gewissen Grenzen ist die Halbdurchlässigkeit dadurch kontrollierbar, daß das Molekulargewicht des Vernetzungs-Polymerisats, seine Konzentration und die Reaktionsdauer eingestellt werden. Vernetzungs-Polymerisate, die erfolgreich einsetzbar sind, sind PoIyethylenimin und Polylysin. Das Molekulargewicht kann in Abhängigkeit vom erwünschten Durchlässigkeitsgrad zwischen ca. 3000 und 100 000 oder mehr schwanken. Gute Ergebnisse werden "bei Einsatz von Polymerisaten mit einem mittleren Molekulargewicht von 35 000 erzielt.
Durch entsprechende Wahl des Vernetzungs-Polymerisats können die Kapseln mit einer vorbestimmten Lebensdauer im lebenden Körper ausgestattet werden. Proteine oder Polypeptid-Vernetzungsmaterialien, z. B. Polylysin, werden im lebenden Körper leicht angegriffen, so daß sich eine relativ schnelle Zerstörung der Membran ergibt. Vernetzungsmaterialien, die in Säugerkörpern nicht leicht verdaubar oder aufnehmbar sind, z. B. Polyethylenimin, ergeben Membranen mit größerer Lebensdauer. Durch Wahl des Vernetzungs-Polymerisats oder durch gleichzeitiges oder aufeinanderfolgendes Vernetzen mit zwei oder mehr derartigen Materialien kann die Zeit, während der das eingepflanzte Gewebe geschützt bleibt, bestimmt werden.
Bei Einsatz bestimmter Stoffe zur Bildung der temporären Kapseln kann gegebenenfalls die Massenübertragung innerhalb der Kapsel nach Bildung der dauernden Membran dadurch verbessert werden, daß die Bedingungen wiederhergestellt werden, unter denen der Stoff flüssig ist, z. B. durch Entfernen des
Ö3ÖÖÄ7/06SÖ
mehrwertigen Kations. Dies kann durch Ionenaustausch erfolgen, z. B. durch Einbringen in phosphatgepufferte Salzlösung oder Citratpufferlösung. In manchen Fällen, wenn es z. B. erwünscht ist, das eingekapselte Gewebe zu bewahren, oder wenn die temporäre gelierte Kapsel durchlässig ist, kann bevorzugt das eingekapselte Gummiharz im vernetzten gelierten Zustand belassen werden.
Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens zur Membranbildung erfolgt eine Grenzflächen-Polykondensation oder Polyaddition ähnlich derjenigen nach der eingangs genannten US-Patentanmeldung. Dabei wird eine Suspension temporärer Kapseln in einer wäßrigen Lösung des wasserlöslichen Reaktionsteilnehmers von zwei komplementären Monomeren, die ein Polymerisat bilden können, hergestellt. Dann wird die wäßrige Phase in einer hydrophoben Flüssigkeit suspendiert, in der der komplementäre Reaktionsteilnehmer löslich ist. Wenn der zweite Reaktionsteilnehmer dem Zweiphasensystem zugesetzt wird, erfolgt die Polymerisation an der Grenzfläche. Die Durchlässigkeit ist durch Einstellen der Zusammensetzung des hydrophoben Lösungsmittels und der Konzentration der Reaktionsteilnehmer kontrollierbar. Es ist auch möglich, die halbdurchlässige Membran dadurch zu bilden, daß in der temporären Kapsel eine bestimmte Proteinmenge vorgesehen wird, wonach die Kapsel d,urch Einbringen in eine Lösung eines Vernetzungsmittels wie Glutaraldehyd in ihren Oberflächenschichten vernetzt wird.
Das vorstehend angegebene Verfahren wird dazu genutzt, lebensfähige Langerhanssche Inseln einzukapseln, die in einem Medium, das die zur Unterhaltung der Lebensfähigkeit und Unterstützung des Gewebe-Stoffwechsels im Versuch notwendigen Nährstoffe und andere Stoffe enthält, Insulin in Anwesenheit von Glukose ausscheiden. Eingekapseltes Gewebe wurde für drei
Monate in lebensfähigem Zustand gehalten. Auch wurden Leberzellen eingekapselt, und es wurde demonstriert, daß sie sich in einem physiologisch aktiven Zustand befanden.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Gewebe-Einpflanzungsverfahren vorgeschlagen, das nichtchirurgisch ist und viele Probleme der Immunitäts-Abstoßung überwindet. Nach der Erfindung werden die Kapseln in eine geeignete Stelle eines Säugerkörpers injiziert und funktionieren normal, bis entweder das Gewebe stirbt oder bis natürliche Vorgänge im Körper dafür sorgen, daß die Kapseln isoliert werden, so daß für die Lebensfähigkeit des Gewebes notwendige Stoffe nicht länger zur Verfügung stehen. Zu diesem Zeitpunkt kann, da die Einpflanzung nichtchirurgisch ist, neues Gewebe durch eine weitere Injektion vorgesehen werden. Dem Säugerkörper kann somit die spezielle Funktion des Gewebes für eine erwünschte Zeitspanne vermittelt werden.
Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung werden Langerhanssche Inseln von Säugern oder Inselpräparate, die ausgewählte Mengen von Alpha-, Beta- und/oder Delta-Zellen von Inseln enthalten, in mit Polylysin und Polyethylenimin vernetzten Alginatmembranen eingekapselt. Diese können periodisch z. B. in die Bauchhöhle eines diabetischen Säugerkörpers injiziert werden und funktionieren als künstliche Bauchspeicheldrüse.
Durch die Erfindung ist es also möglich, lebensfähiges Gewebe, z. B. Langerhanssche Inseln oder Lebergewebe von Säugern, in eine halbdurchlässige Membran einzukapseln, die den Durchtritt von Sauerstoff, Aminosäuren und Nährstoffen erlaubt, die für die Unterhaltung und den weitergehenden Stoffwechsel des Gewebes notwendig sind, aber für Bakterien, Lymphozyten und Proteine, die ein über einem vorbestimmten Wert liegendes
Ö30Ö47/06SÖ
Molekulargewicht haben, undurchlässig ist, so daß potentiell schädliche große Moleküle wie Immunoglobuline ausgeschlossen sind. Durch das Verfahren kann ein Insulin-Erzeugungssystem geschaffen werden, wobei Säuger-Inseln in der Kapsel in lebensfähigem und geschütztem Zustand unterhalten werden und Hormone ausscheiden. Auch kann Säuger-Lebergewebe eingekapselt werden und als Körpersaft-Entgiftungssystem eingesetzt werden. Das eingekapselte Lebergewebe ist gegen Bluteiweiß des Typs, der für immunologische Abstoßung verantwortlich ist, und gegen Leukozyten und Bakterien geschützt, aber Giftstoffe und für die Unterhaltung und den weiteren normalen Stoffwechsel des Gewebes erforderliche Nährstoffe treten ungehindert durch die Membran. Die Kapseln sind in eine geeignete Stelle in einen Säugerkörper injizierbar und wirken als künstliches Organ, z. B. als künstliche Bauchspeicheldrüse .
Bei dem Verfahren wird der einzukapselnde Stoff in einem physiologisch verträglichen Medium, z. B. einem Kulturmedium, das einen wasserlöslichen Stoff enthält, suspendiert, und die Suspension wird zu Tröpfchen geliert, so daß einzelne formhaltige temporäre Kapseln gebildet werden; dann wird um die temporären Kapseln eine halbdurchlässige Membran gebildet, und gegebenenfalls wird das gelierte Kapselinnere wiederverflüssigt. Das Verfahren ist auch einsetzbar zum Einkapseln chemisch aktiver Stoffe wie Aktivkohleteilchen und biologisch labiler Stoffe.
Anhand der Zeichnung wird die Erfindung beispielsweise näher erläutert. Die Zeichnung zeigt schematisch ein bevorzugtes Vorgehen beim Einkapseln von lebendem Gewebe, das zur Verwendung bei dem Verfahren nach der Erfindung geeignet ist, sowie das Mikrokapsel-Produkt.
030Ö47/06S0
Das einzukapselnde Gewebe, Zellorgan oder die Zelle wird gemäß bekannten Verfahren in feinverteilter Form vorbereitet und in einem wäßrigen Medium suspendiert, das zur Unterhaltung und Unterstützung der weitergehenden Stoffwechselvorgänge des betreffenden Gewebes geeignet ist. Zu diesem Zweck geeignete Medien sind handelsüblich. Der mittlere Durchmesser des einzukapselnden Stoffs kann in einem weiten Bereich zwischen weniger als 1 um und mehreren mm liegen. Langerhanssche Inseln von Säugern haben typischerweise einen Durchmesser von 14-0-200 um. Selbstverständlich können erwünschtenfalls einzelne Zellen wie Alpha-, Betaoder Delta-Zellen der Bauchspeicheldrüse oder verschiedene Anteile dieser Zellen, ganze Langerhanssche Inseln, einzelne Hepatozyten, Zellorgane oder andere Gewebeeinheiten eingekapselt werden. Auch können Mikroorganismen sowie nichtlebende Substanzen, etwa biologische Stoffe, eingekapselt werden.
Die weitergehende Lebensfähigkeit von solchen lebenden Stoffen hängt u. a. davon ab, daß die erforderlichen Nährstoffe verfügbar sind, sowie von der Sauerstoffzufuhr, der Abwesenheit von Giftstoffen im Medium und dem pH-Wert des Mediums. Bisher ist es nicht möglich gewesen, solche lebenden Gewebe in einer physiologisch verträglichen Umgebung zu unterhalten, während gleichzeitig eine Einkapselung erfolgte. Das Problem dabei ist, daß die für die Membranbildung notwendigen Bedingungen für das Gewebe tödlich oder schädlich sind, und es ist bisher kein Verfahren der Membranbildung bekannt, das von Gewebe in gesundem Zustand überlebt werden könnte. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte wasserlösliche Stoffe, die mit lebendem Gewebe physiologisch verträglich sind und wasserunlöslich gemacht werden können, um eine formhaltige kohärente Masse zu bilden, zur Bildung einer temporären Kapsel oder einer Schutzschicht um die Gewebeteilchen einsetzbar sind,
030047/0880
Ein solcher Stoff wird typischerweise in geringer Konzentration dem Gewebekultursubstrat oder -medium zugefügt. Die Lösung wird dann zu Tröpfchen gemacht, die Gewebe zusammen mit seinem Kultursubstrat enthalten, und wird zumindest in einer Oberflächenschicht sofort wasserunlöslich gemacht und geliert. Dann erhalten die formhaltigen temporären Kapseln eine dauerhafte halbdurchlässige Membran. Wenn der zur Bildung der temporären Kapseln eingesetzte Stoff es erlaubt, kann das Kapselinnere nach Bildung der dauerhaften Membran wiederverflüssigt werden. Dies erfolgt durch Wiederherstellen der Bedingungen im Medium, bei denen der Stoff löslich ist.
Der zur Bildung der temporären Kapseln eingesetzte Stoff kann jeder ungiftige wasserlösliche Stoff sein, der durch eine Änderung der Umgebungstemperatur, des pH-Werts oder seiner Ionenkonzentration in eine formhaltige Masse umsetzbar ist. Bevorzugt enthält der Stoff auch mehrere leicht ionisierbaro Gruppen, z. B. Carboxyl- oder Aminogruppen, die durch SdIzbildung mit Polymerisaten reagieren können, die mehrere Gruppen enthalten, die ionisieren und Arten entgegengesetzter Ladung bilden. Wie noch erläutert wird, ermöglicht diese Stoffart die Bildung einer dauerhaften Membran mit vorbestimmter Porosität sowie Lebensdauer im lebenden Körper in Oberflächenschichten der temporären Kapsel.
Die derzeit bevorzugten Stoffe zur Bildung der temporären Kapseln sind wasserlösliche Polysaccharid-Natur- oder -Kunstgummiharze. Viele dieser Stoffe sind handelsüblich. Typischerweise werden sie aus pflanzlichen Stoffen gewonnen und häufig als Zusätze zu verschiedenen Nahrungsmitteln eingesetzt. Natriumalginat ist ein bevorzugtes wasserlösliches Gummiharz. Andere einsetzbare Gummiharze sind Guargummiharz, Gummiarabikum, Carrageen, Pektin, Tragant- und Xanthangummiharz oder ihre sauren Fraktionen.
030047/0850
Diese Stoffe enthalten glykosidgekoppelte Saccharidketten. Viele enthalten freie Säuregruppen, die häufig in Form von Alkalimetallionen, z. B. in Form von Natrium, anwesend sind. Wenn ein mehrwertiges Ion wie Calcium oder Strontium für das Alkalimetallion ausgetauscht wird, werden die flüssigen wasserlöslichen Polysaccharidmoleküle vernetzt, so daß ein wasserunlösliches formhaltiges Gel gebildet wird, das bei Entfernung der Ionen durch Ionenaustausch oder über einen Komplexbildner resolubilisierbar ist. Zwar kann im wesentlichen jedes ein Salz bildendes mehrwertiges Ion eingesetzt werden, bevorzugt werden aber physiologisch verträgliche Ionen, z. B. Calcium, eingesetzt. Dieses tendiert dazu, das Gewebe lebend zu bewahren. Für weniger empfindliche Stoffe können andere, mehrwertige Kationen eingesetzt werden.
Andere Gummiharze sind zwischen dem zwasserlöslichen und dem gelierten, wasserunlöslichen Zustand umstellbar, indem einfach der pH-Wert des Mediums, in dem sie gelöst sind, geändert wird.
Eine typische Zusammensetzung einer Gewebe-Gewebemedium-Gummiharz-Lösung umfaßt gleiche Volumenanteile von Gewebe in seinem Medium und eine ein- bis zweiprozentige Lösung von Gummiharz in physiologischer Kochsalzlösung. Bei Einsatz von Natriumalginat wird eine 1,0-1,5 % Lösung erfolgreich eingesetzt .
Beim Einkapseln von Stoffen, die Temperaturänderungen standhalten können, kann zur Bildung der temporären Kapseln Gelatine oder Agar-Agar eingesetzt werden. Diese können durch Injektion in eine Niedrigtemperatur-Umgebung geliert werden. Andere wasserlösliche Stoffe wie Hydroxyethylmethacrylat sind ebenfalls verwendbar.
0300*7/0660
Beim nächsten Schritt des Einkapselungsverfahrens wird die Gummiharzlösung, die das Gewebe enthält, zu Tröpfchen einer erwünschten Größe geformt. Anschließend werden die Tröpfchen sofort geliert, so daß sie formhaltige kugelige oder kugelähnliche Massen bilden. Eine Vorrichtung zur Durchführung dieser späteren Schritte ist bei BC in der Zeichnung dargestellt. Ein Becherglas 10, das eine wäßrige Lösung eines mehrwertigen Kations, z. B. 1,5 % CaCl~-Lösung, enthält, ist mit einem magnetischen Rührstab 11 und einem Rührwerk 12 ausgestattet. Die Rührvorrichtung erzeugt einen Wirbel oder Strudel 14- mit einem hohlen Zentrum 16. Ein Kapillarrohr 18 mit einem ausgewählten Innendurchmesser ist in dem hohlen Zentrum 16 des Wirbels positioniert und mit einem Vibrator 20 versehen. Die Gewebe und das solubilisierte Gummiharz enthaltende Lösung wird durch das Kapillarrohr zugeführt. Die Auswirkung von Oberflächenspannungen, die die Bildung relativ großer Tropfen fördern würde, wird durch den Vibrator minimiert, so daß Tröpfchen 22 einer Größe, die dem Innendurchmesser des Kapillarrohrs entspricht, von der Spitze desselben geschleudert werden. Diese Tröpfchen gelangen in sofortigen Kontakt mit der Lösung, aus der sie Calciumionen absorbieren. Dies resultiert in einer Vernetzung des Gels und in der Bildung einer formhaltigen hochviskosen schützenden temporären Kapsel, die das suspendierte Gewebe und sein Kultursubstrat oder Medium enthält. Die Kapseln sammeln sich in der Lösung als getrennte Phase und werden durch Ansaugen von der Lösung getrennt.
Bei einem anderen Ausführungsbeispiel des Verfahrens wird eine geringe Menge eines Polymerisats, wie es zum dauernden Vernetzen des Gummiharzes eingesetzt wird, in der Lösung zusammen mit den mehrwertigen Ionen (oder in einer anderen Lösung, die das jeweils verwendete Gummiharz gelieren kann) verwendet. Dadurch werden dauernde Vernetzungen gebildet.
0300*7/0680
Kapseln dieser Art bieten gewisse Vorteile, wenn die Erhaltung des Gewebes erwünscht ist.
Beim nächsten Verfahrensschritt wird um die Oberfläche der temporären Kapseln eine halbdurchlässige Membran gebildet. Zur Durchführung dieses Schritts sind mehrere Verfahren anwendbar, von denen einige bekannt sind. Z.B. können Grenzflächen-Polymerisationsverfahren angewandt werden. Dabei werden zwei zumindest bifunktionelle miteinander umsetzbare Monomeren oder ein Monomeres und ein relativ niedrigmolekulares Polymerisat, wobei das eine in polaren Lösungsmitteln wie Wasser und das andere in hydrophoben Lösungsmitteln wie Hexan löslich ist, an der Grenzfläche einer Wasser-in-Öl-Emulsion zur Reaktion gebracht. Entsprechend dem Vorgehen nach der eingangs genannten US-Patentanmeldung wird der einzukapselnde Stoff zusammen mit der wasserlöslichen Komponente der Reaktion in Wasser suspendiert oder gelöst, die wäßrige Phase wird in einem hydrophoben Lösungsmittel emulgiert, und das komplementäre Monomere wird der kontinuierlichen Phase des Systems zugesetzt, so daß eine Polymerisation um die wäßrigen Tröpfchen herum erfolgt. Durch Kontrolle der Art des Lösungsmittels mit kontinuierlicher Phase und der Konzentration des darin enthaltenen Reaktionsmittels kann die Porengröße eingestellt und können halbdurchlässige Mikrokapseln erzeugt werden.
Dieses Verfahren kann bei der Erfindung angewandt werden, wenn der wasserlösliche Reaktionsteilnehmer in einer wäßrigen Lösung gelöst und die Lösung zur Suspension der temporären Kapseln verwendet wird. Diese flüssige Suspension wird dann z. B. in Hexan oder einem Hexan-Chloroform-Gemisch emulgiert. Anschließend wird das komplementäre Monomere vorzugsweise nach und nach zugefügt, um die Grenzflächen-Polymerisation an der Oberfläche der wäßrigen Tröpfchen hervorzurufen. Auf-
030Ö47/08SÖ
grund der gelierten Polysaccharidmasse, die das suspendierte Gewebe umgibt, und insbesondere bei Einsatz von geeignet gepufferten, polyfunktionelle Aminogruppen enthaltenden Polymerisaten wie bestimmten Proteinen als wasserlösliche Reaktionsteilnehmer geht das Verfahren so vor sich, daß das Gewebe die Einkapselung in gesundem Zustand überlebt. Die bei der Bildung von Membranen mit den polyfunktionellen Aminen brauchbaren Stoffe sind zweisäurige Stoffe, zweisäurige Halogenide und multifunktionelle SuIfonylhalogenide. Zusätzlich zu den Polyaminen können Diamine, Polyole und Diole eingesetzt werden. Mehrere Amingruppen enthaltende Moleküle können ebenfalls mit Glutaraldehyd zur Bildung einer Membran vernetzt werden. Ein weiteres einsetzbares Verfahren zur Membranbildung besteht in der Grenzflächen-Polymerisation unter Einsatz von Polyadditionsreaktionen. In diesem Fall werden z. B. multifunktionelle Amine, die in Oberflächenschichten der temporären Kapseln absorbiert sind, mit Epichlorhydrin, epoxidierten Polyestern oder Diisocyanat umgesetzt.
Bei dem als Schritt D in der Zeichnung dargestellten bevorzugten Schritt zur Bildung der Membran werden Oberflächenschichten der Tröpfchen dadurch dauernd vernetzt, daß sie einer wäßrigen Lösung eines Polymerisats ausgesetzt werden, das Gruppen enthält, die mit Funktionalitäten in den Gelmolekülen reaktionsfähig sind. Zu diesem Zweck können in manchen Fällen bestimmte langkettige quaternäre Ammoniumsalze eingesetzt werden. Bei Verwendung von sauren Gummiharzen können Polymerisate eingesetzt werden, die saure reaktive Gruppen wie Polyethylenimin und Polylysin enthalten. In diesem Fall werden die Polysaccharide durch Wechselwirkung zwischen den Carboxylgruppen und den Amingruppen vernetzt. Vorteilhafterweise ist die Durchlässigkeit dadurch kontrollierbar, daß das Molekulargewicht des eingesetzten Vernetzungs-Polymerisats entsprechend gewählt wird. Z. B„ dringt
030047/08SO
eine Lösung eines niedrigmolekularen Polymerisats in einem bestimmten Zeitraum weiter in die temporären Kapseln ein als ein hochmolekulares Polymerisat. Der Eindriggrad des Vernetzungsmittels wird mit der resultierenden Durchlässigkeit korreliert. Im allgemeinen gilt, daß die Porengröße umso größer ist, je höher das Molekulargewicht und je geringer die Eindringtiefe sind. Allgemein sind Polymerisate innerhalb eines Molekulargewichts-Bereichs von 3000-100 000 Dalton oder höher einsetzbar, je nach der Dauer der Reaktion, der Konzentration der Polymerisatlösung und dem erwünschten Durchlässigkeitsgrad. Ein erfolgreich angewandter Satz Reaktionsbedingungen unter Einsatz von PoIylysin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 35 000 Dalton war die 2 min dauernde Reaktion, unter Rühren, einer physiologischen Kochsalzlösung mit 0,0167 % Polylysin. Optimale Reaktionsbedingungen, die zur Kontrolle der Durchlässigkeit bei einem bestimmten System geeignet sind, sind ohne Anwendung einer erfinderischen Tätigkeit leicht empirisch zu ermitteln .
Die Wahl des Vernetzungsmittels bestimmt ebenfalls die Verweilzeit der Kapseln im lebenden Körper. Bei dem vorstehend angegebenen System umfaßt die dauerhafte Kapselmembran Polysaccharid (einen leicht aufnehmbaren Stoff), das mit einem Polypeptid oder Protein, z. B. Polylysin, und/oder einem synthetischen Stoff, z. B. Polyethylenimin, vernetzt ist. Die einzelnen Polymerisate unterscheiden sich hinsichtlich der Geschwindigkeit, mit der sie im lebenden Körper verteilbar sind. Manche werden ohne Schwierigkeiten verdaut, z. B. Proteine; andere zersetzen sich langsam, und wieder andere verbleiben unbegrenzt. Das Verfahren nach der Erfindung sieht eine Vernetzung mit einem oder mehreren Polymerisaten vor zur Bildung von Kapseln, die eine vorbestimmte Auflösegeschwindigkeit im lebenden Körper haben, die im allgemeinen zwischen einigen Stunden oder Tagen und praktisch Dauerverbleib liegt. Das folgende Beispiel zeigt, wie Kapseln herzu-
stellen sind, die wenigstens ca. zwei Monate in der Bauchhöhle von Ratten funktionstüchtig bleiben. Die Erfindung ist jedoch weder auf diese bestimmten Kapselmembranen noch auf Kapseln mit dieser Lebensdauer im lebenden Körper beschränkt. Tatsächlich hängt die optimale Lebensdauer der Mikrokapseln im lebenden Körper von ihrer beabsichtigen Verwendung und ihrem Einpflanzungsort ab. Der Fachmann wird aufgrund der hier gemachten Erläuterungen in der Lage sein, Mikrokapseln mit einer vorbestimmten Lebensdauer im lebenden Körper empirisch herzustellen, ohne dabei erfinderisch tätig sein zu müssen.
Zu diesem Zeitpunkt der Einkapselung können Kapseln entnommen werden, die eine dauerhafte halbdurchlässige Membran aufweisen, die eine gelierte Lösung von Gummiharz, gewebe verträglichem Kultursubstrat und Gewebeteilchen umgibt. Wenn es nur erwünscht ist, das Gewebe in einer schützenden Umgebung zu bewahren, brauchen keine weiteren Schritte durchgeführt zu werden. Wenn aber in den Kapseln und durch die Membranen eine Stoffübertragung stattfinden soll, wird bevorzugt das Gel zu seiner wasserlöslichen Form wiederverflüssigt. Dies kann durch Wiederherstellen der Bedingungen erfolgen, unter denen das Gummiharz flüssig ist, z. B. durch Ändern des pH-Werts des Mediums oder durch Entfernen des Calciums oder anderer eingesetzter multifunktioneller Kationen. Bei den Gelen, die in Anwesenheit mehrwertiger Kationen unlöslich sind, kann das Medium in der Kapsel einfach dadurch resolubilisiert werden, daß die Kapseln in phosphatgepufferte Kochsalzlösung gebracht werden, die Alkalimetallionen und Wasserstoffionen enthält. Einwertige Ionen werden gegen das Calcium oder andere multifunktionelle Ionen im Gummiharz ausgetauscht, wenn (vgl. Stufe E in der Zeichnung) die Kapseln in die Lösung unter Rühren eingebracht werden. Andere Salze wie Natriumeitrat können für den gleichen Zweck eingesetzt werden. Schließlich kann es in Abhängigkeit von der
030Q67/Q3SQ
Art der zur Bildung der halbdurchlässigen Membran angewandten Technik erwünscht sein, die Kapseln so zu behandeln, daß freie Aminogruppen od. dgl., die sonst den Kapseln eine Tendenz zur Zusammenballung verleihen wurden, unwirksam gemacht werden. Das kann z. B. durch Einbringen der Kapseln in eine Natriumalginatlösung geschehen.
Nach der Erfindung ist die Injektion von eingekapseltem feinverteiltem Gewebe, vielzelligen Fraktionen desselben oder einzelnen Zellen an einen geeigneten Ort im Körper eines Säugers vorgesehen, um den Körper zumindest vorübergehend mit den speziellen physiologischen Funktionen des Gewebes zu versehen. Das Verfahren bietet den doppelten Vorteil, daß einerseits die Notwendigkeit einer chirurgischen Einpflanzung entfällt (obwohl Kapseln erwünschtenfalls auch chirurgisch eingepflanzt werden können) und andererseits die Probleme von Immunitätsabstoßungen und natürlicher körperlicher Isolierung beseitigt werden. Bevorzugt bestehen die Kapselmembranen aus Stoffen, die nach dem Absterben des Gewebes vom Körper aufgenommen werden. Wie erwähnt, kann dies durch Einsatz eines Vernetzungsmittels geschehen, das der Zerrüttung im lebenden Körper widersteht, so daß eine bestimmte nützliche Lebensdauer im lebenden Körper erzielbar ist.
Aus der vorstehenden Erläuterung ist ersichtlich, daß das Einkapselungsverfahren und die Einpflanzungstechnik unter Einsatz einer großen Vielzahl von Reagenzien und eingekapselten Stoffen durchführ und in vielen Modifikationen abwandelbar ist. Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
030047/06SO
Beispiel 1
Langerhanssche Inseln wurden von Ratten-Bauchspeicheldrüsen entnommen und einer kompletten Gewebekultur (CMRL-1969 der Connaught Laboratories, Toronto, Kanada) in einer Konzentration von ca. 10 Inseln je ml zugesetzt. Die Gewebekultur enthält alle für die fortgesetzte Lebensfähigkeit der Inseln erforderlichen Nährstoffe sowie die von den Beta-Zellen zur Insulinerzeugung eingesetzten Aminosäuren. 0,4 ml der Insel-Suspension wurde dann 0,5 ml von 1,2 % Natriumalginat (Sigma Chemical Company) in physiologischer Kochsalzlösung zugesetzt.
Anschließend wurden 80 ml einer 1,5 % Calciumchloridlösung in ein 150 ml-Becherglas auf einem Rührwerk eingebracht und mit solcher Geschwindigkeit gerührt, daß ein Wirbel mit einem konischen Hohlraum im Zentrum entstand. Ein Glas-Kapillarrohr mit stetig abnehmendem Durchmesser, das in einer Spitze mit einem Innendurchmesser von ca. 300 um endete, wurde dann mit einem Vibrator (60 Hz) versehen. Die Kapillarspitze wurde in das Zentrum des Wirbels eingebracht, der Vibrator eingeschaltet, und die Natriumalginat-Kulturmedium-Gewebe-Suspension wurde mit einer Infusionspumpe durch die Spitze gedrückt. Tröpfchen in der Größenordnung von 300-400 um Durchmesser werden von der Kapillarspitze abgeschleudert und treten sofort in die Calciumlösung ein.
Nach 10 min wurde das Rührwerk abgeschaltet, und der Lösungsüberstand wurde durch Absaugen entfernt. Dann wurden die gelierten Kapseln in einen Becher verbracht, der 15 ml einer Lösung aus 1 Teil 2 % Z-(Cyclohexylamino-Jethan-Sulfonsäurelösung in 0,6 % NaCl (isotonisch, pH-Wert 8,2), verdünnt mit 20 Teilen 1 % CaCl,,, enthielt. Nach einer Eintauchzeit von 3 min wurden die Kapseln zweimal in 1 % CaCl2 gewaschen.
030047/06S0
Dann wurden die Kapseln in 32 ml einer Lösung überführt, die 0,0125 % Polylysin (mittleres Molekulargewicht 35 000 atomare Masseeinheiten) in physiologischer Kochsalzlösung enthielt. Nach 3 min wurde die Polylysinlösung dekantiert. Dann wurden die Kapseln mit 1 % CaCl- gewaschen und dann während 3 min in einer Polyethyleniminlösung (Molekulargewicht A-O 000-60 000) suspendiert, die durch Verdünnen einer 3r3 % Stammlösung von Polyethylenimin in Morpholinopropan-Sulfonsäurepuffer (0,2 mol, pH-Wert 6) mit genügend 1 % CaCl2 zum Erhalt einer schließlichen Polymerisatkonzentration von 0,12 % hergestellt wurde. Die resultierenden Kapseln, die dauernde halbdurchlässige Membranen hatten, wurden dann zweimal mit 1 % CaCl2 und zweimal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und mit 10 ml einer 0,12 % Alginsäurelösung vermischt.
Die Kapseln widerstehen einer Zusammenballung, und viele von ihnen enthalten Langerhanssche Inseln. Gel im Inneren der Kapseln wird wiederverflüssigt durch Einbringen der Kapseln in ein Gemisch aus Kochsalz- und Citratpufferlösung (pH-Wert 7,k) für 5 min. Schließlich werden die Kapseln in CMLR-69-Medium suspendiert.
Unter dem Mikroskop haben die Kapseln das in der Zeichnung wiedergegebene Aussehen. Sie umfassen eine sehr dünne Membran 24, die eine Insel 26 umschließt, in der Einzelzellen 28 zu sehen sind. Moleküle mit einem Molekulargewicht bis zu ca. 100 000 können die Membran Zk passieren. Somit können Sauerstoff, Aminosäuren, Nährstoffe und Plasmakomponenten, die in Kulturmedien eingesetzt werden (-z. B. Plasmakomponenten von fötalem Kalb), die Inseln erreichen und ermöglichen die Absonderung von Insulin.
030047/06SÖ
Beispiel 2
Nach wiederholtem Waschen in physiologischer Kochsalzlösung wurden Mikrokapseln, die entsprechend dem Beispiel 1 hergestellt waren und ca. 15 Inseln enthielten, in 3 ml CMRL-1969-Medium suspendiert. Nach acht Tagen sonderten die Kapseln in Anwesenheit von 600 mg/dl Glukose in einer Versuchsreihe 67 Einheiten/ml Insulin in 1,5 h ab. In einer zweiten Versuchsreihe wurden während der gleichen Zeit 68 Einheiten/ml Insulin erzeugt. Einwöchige Kapseln, die im gleichen Medium suspendiert waren, wobei jedoch 100 mg/dl Glukose vorhanden war, sonderten in einer ersten Versuchsreihe 25 Einheiten/ml Insulin in 1,2 h und in einer zweiten Versuchsreihe 10 Einheiten/ml Insulin ab.
Beispiel
An Diabetes erkrankte Ratten mit Blutglukosespiegeln im Bereich von 500-700 mg/dl wurden jeweils mit ca. 10 Inseln behandelt, die entsprechend dem Beispiel 1 eingekapselt und in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren. Die Kapseln wurden durch Injektion in die Bauchhöhle eingebracht, wobei eine Nadel Nr. 19, die an eine Injektionsspritze angesetzt war, verwendet wurde. Der Blutzuckerspiegel wurde täglich ausgewertet, und es wurde festgestellt, daß die Werte gleichmäßig unter 300 mg/dl lagen. Tiere, die nach Ablauf von zwei Monaten getötet wurden, zeigten um die Einpflanzungsstelle keine Anzeichen toxischer Reaktion. Aus den getöteten Tieren entfernte Kapseln waren nach einer zweimonatigen Lebensdauer im Körper intakt und zeigten keine Anzeichen von Abbau.
030CU7/065Ö
Beispiel 4
Einkapselung von Hepatozyten:
Das Verfahren nach dem Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 0,5 ml einer Leberzellensuspension in Hankscher Lösung anstelle der 0,4- ml Insel-Suspension eingesetzt wurde. Die weitergehende Lebensfähigkeit des Lebergewebes wurde durch das Farbstoffausschlußverfahren (Ausschluß von Trypanblau) demonstriert. Es ist bekannt, daß Lebergewebe im Versuch Giftstoffe aus seiner Umgebung aufnehmen kann. Infolgedessen werden Toxine mit einem ausreichend niedrigen Molekulargewicht, um die halbdurchlässigen Membranen zu passieren, aufgenommen und vom Gewebe zerstört. Im wesentlichen alle durch die Leber behandelten Giftstoffe sind niedrigmolekular. Die Toxine können jedoch protein-komplexiert sein. Die Durchlässigkeit der Kapseln kann nach Bedarf geändert werden.
Beispiel
Das Verfahren nach dem Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch teilchenförmige Aktivkohle direkt in der Natriumalginatlösung suspendiert wird, die 0,5 ml Gewebesuspension entfallen und als Vernetzungsmittel Polylysin mit einem mittleren Molekulargewicht von 35 000 eingesetzt wird. Solange die Aktivkohlepartikel kleiner als der kleinste Innendurchmesser des zum Erzeugen der Tröpfchen verwendeten Kapillarrohrs sind, resultiert Aktivkohle mit großem Oberflächenbereich, die von einer halbdurchlässigen Membran umschlossen ist. Diese verhindert in wirksamer Weise das Entweichen von Aktivkohleteilchen oder -staub, kann jedoch dazu verwendet werden, Stoffe mit in einem mittleren Bereich liegenden Molekulargewicht (bis zu ca. 2000 Dalton) aus um die Kapseln vorhandenem Fluid zu absorbieren.
030047/0650
Die Wirksamkeit des Verfahrens wurde mit anderen lebenden Zellen einschließlich roter Blutkörperchen unter Einsatz von Blutserum als Medium, Samenzellen unter Einsatz von Sperma als Medium und Bäckerhefe demonstriert. Selbstverständlich kann eine Vielzahl von anderen als den angegebenen Stoffen eingekapselt werden, und die Durchlässigkeit kann in erwünschter Weise für den jeweiligen Anwendungszweck kontrolliert werden.
030047/0650
-W-
Leerseite

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zum Einkapseln von lebensfähigem Gewebe in eine Membran,
    gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:
    A) Suspendieren von feinverteiltem lebendem Gewebe in einem wäßrigen Medium, das mit dem Gewebe physiologisch verträglich ist und einen wasserlöslichen Stoff enthält, der
    a) mit dem Gewebe physiologisch verträglich und
    b) gelierbar ist, so daß er eine kohärente formhaltige Masse bildet;
    B) Formen der Suspension zu Tröpfchen einer für das Umhüllen von Gewebe ausreichenden Größe;
    C) Gelieren der Tröpfchen zur Bildung von einzelnen formhaltigen temporären Kapseln; und
    D) Bilden einer dauerhaften Membran um die temporären Kapseln.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die in Schritt D gebildete Membran halbdurchlässig ist.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
    - den weiteren Schritt der Wiederverflüssigung des Gels in der Membran.
    65-DAH 378 CF-Schö
    030047/0850
    4-. Verfahren zum Einkapseln eines chemisch aktiven Kernmaterials in eine halbdurchlässige Membran, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:
    A) Einbringen des Materials in feinverteilter Form in eine Lösung aus wasserlöslichem Gummiharz;
    B) Bilden von Tröpfchen aus der Lösung;
    C) Kontaktieren der Tröpfchen mit einer Lösung, in der Bestandteile gelöst sind, die eine Gelierung des Gummiharzes zur Erzeugung einzelner formhaltiger temporärer Kapseln bewirken; und
    D) Bilden halbdurchlässiger Membranen um die temporären Kapseln.
    5. Verfahren nach Anspruch 4,
    gekennzeichnet durch
    - den weiteren Verfahrensschritt der Resolubilisierung des Gummiharzes nach Bilden der Membranen.
    6. Verfahren nach Anspruch ή·,
    dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Gummiharz freie Säuregruppen enthält, und
    - daß die Membranbildung durch Kontaktieren der temporären Kapseln mit einem Polymerisat erfolgt, das ein Molekulargewicht zwischen 3000 und 100 000 Dalton hat und freie Aminogruppen enthält,
    - wobei durch die Kontaktierung dauerhafte Polymerisat-Vernetzungen zwischen Säuregruppen in einer Oberflächenschicht der Kapseln gebildet werden.
    7. Verfahren nach Anspruch 6,
    dadurch gekennzeichnet,
    - daß als Vernetzungs-Polymerisat Polylysin oder PoIyethylenimin verwendet wird,
    - wobei das Polymerisat ein mittleres Molekulargewicht von ca. 35 000 Dalton hat.
    030047/OeSO
    8. Verfahren nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die Membran durch Grenzflächen-Polymerisation gebildet wird,
    - wobei die temporären Kapseln als Kernmaterial in der wäßrigen Phase einer Wasser-in-Öl-Emulsion eingesetzt werden.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    - daß als Reaktionsmittel für die Polymerisation wasserlösliche Polyole, Diole, Polyamine oder Diamine sowie nicht mit Wasser mischbare zweisäurige Halogenide, Doppelsäuren oder multifunktionelle Sulfonylhalogenide eingesetzt werden.
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die Grenzflächen-Polymerisation eine Polyadditions-Reaktion ist.
    11. Verfahren nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet,
    - daß als Material ein Enzym, ein Immunoprotein, Aktivkohleteilchen oder lebensfähiges Gewebe bzw. Bruchteile derselben verwendet wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet,
    - daß als wasserlösliches Gummiharz ein Alkalimetallalginat verwendet wird.
    13. Verfahren nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet,
    Ü3QÖ47/G6BQ
    - daß als wasserlösliches Gummiharz ein freie Säuregruppen enthaltendes Polysaccharid eingesetzt wird.
    14. Verfahren zum Einkapseln von lebendem Gewebe in eine Membran,
    wobei die Membran für Proteine mit einem nicht mehr als ca. 100 000 Ualton betragenden Molekulargewicht durchlässig ist, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:
    A) Suspendieren des Gewebes in einem wäßrigen Medium, das mit dem Gewebe physiologisch verträglich ist und ein saures wasserlösliches Gummiharz enthält;
    B) Formen der Suspension zu Tröpfchen;
    C) Einbringen der Tröpfchen in eine Lösung aus mehrwertigen, physiologisch verträglichen Kationen zum Gelieren der Tröpfchen zu einzelnen formhaltigen wasserunlöslichen temporären Kapseln; und
    D) dauerndes Vernetzen von Oberflächenschichten der temporären Kapseln zum Erzeugen einer halbdurchlässigen Membran um die Tröpfchen durch Einbringen derselben in ein freie Aminogruppen enthaltendes Polymerisat mit einem Molekulargewicht im Bereich von 3000-100 000 Dalton.
    15. Verfahren nach Anspruch 14·,
    gekennzeichnet durch
    - den weiteren Verfahrensschritt der Resolubilisierung des Gels in den Kapseln.
    16. Verfahren nach Anspruch 14,
    dadurch gekennzeichnet,
    - daß als wasserlösliches Gummiharz Natriumalginat und als mehrwertige Kationlösung eine Calciumlösung verwendet werden.
    030047/OiBO
    17. Verfahren nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch
    - den zusätzlichen Verfahrensschritt des Entfernens der
    in den Kapseln enthaltenen Calciumionen zur Resolubilisierung des gelierten Alginat-Inneren der Membranen der Kapseln.
    18. Verfahren nach Anspruch 14 oder 16, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das lebende Gewebe ein Säuger-Gewebe, und zwar Langerhanssche Inseln, Lebergewebe oder Einzelzellen derselben ist.
    19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das wäßrige physiologisch verträgliche Medium ein komplettes Gewebekultur-Medium ist, das zur Unterhaltung des Gewebes im Versuch ausreicht.
    20. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
    - daß als Vernetzungs-Polymerisat Polylysin oder PoIyethylenimin verwendet wird.
    21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das mittlere Molekulargewicht des Polymerisats ca. 35 000 Dalton ist.
    22. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
    - daß Schritt B durch Pressen von Tröpfchen der Suspension aus einem Kapillarrohr unter Vibration desselben im Zentrum eines Wirbels durchgeführt wird,
    0300^7/0650
    ORIGINAL INSPECTED
    - wobei der Wirbel durch kreisförmiges Bewegen einer mehrwertige Kationen enthaltenden wäßrigen Lösung gebildet wird.
    23. Insulin-Erzeugungssystem,
    gekennzeichnet durch
    - eine Langerhanssche Insel bzw. eine Fraktion derselben von einem Säuger, die in einer kugeligen Membran eingekapselt ist, die für von den Zellen der Inseln erzeugtes Insulin sowie niedrigermolekulare Stoffe durchlässig, jedoch für Moleküle mit einem Molekulargewicht von mehr als ca. 100 000 Dalton sowie Bakterien undurchlässig ist,
    - wobei die kugelige Membran ferner ein wäßriges Medium von Nährstoffen in ausreichender Menge zur Unterhaltung der Insel und zur Zufuhr der für die Synthetisierung von Insulin notwendigen Aminosäuren enthält.
    ZA-. System nach Anspruch 23,
    dadurch gekennzeichnet,
    - daß es in einem die Inseln lebensfähig haltenden Kulturmedium suspendiert ist.
    25. System nach Anspruch 24-,
    dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Medium in der Kapsel in einem gelierten PoIysaccharid-Gummiharz vorhanden ist.
    26. Körpersaft-Entgiftungssystem,
    gekennzeichnet durch
    - Säuger-Lebergewebe oder eine Fraktion davon, das in einer kugeligen Membran eingekapselt ist, die für Blut-Giftstoffe und Hepytozyten unterhaltende Nährstoffe durchlässig, aber für Serum-Immunoglobuline, Lymphozyten und Bakterien undurchlässig ist,
    03ÖÖ47/06SÖ
    - wobei die kugelige Membran ferner ein wäßriges Nährstoffmedium in ausreichender Menge zur Unterhaltung des Gewebes und für dessen normalen Stoffwechsel enthält.
    27. Für die Einpflanzung in einer Säuger-Körper geeignetes künstliches Organ,
    gekennzeichnet durch
    - eine lebendes Gewebe enthaltende Mikrokapsel mit einem Durchmesser von höchstens 0,5 mm, die eine das Gewebe umgebende Membran aufweist, die für immune Systemproteine undurchlässig, aber für Gewebenährstoffe und vom Gewebe produzierte StoffWechselprodukte durchlässig ist.
    28. Künstliches Organ nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Gewebe eine oder mehrere pankreatische endokrine Zellen umfaßt.
    29. Verfahren zum Formen kugeliger Kapseln aus ein Kernmaterial enthaltendem wasserunlöslichem Gummiharz, gekennzeichnet durch
    - Pressen von Kernmaterial in einer Lösung eines wasserlöslichen Gummiharzes durch ein Kapillarrohr, dessen Spitze in dem leeren Raum auf der Rotationsachse eines Wirbels in einer Lösung, die das Gummiharz gelieren kann, liegt, und
    - Vibrieren des Kapillarrohrs zum Abschleudern von Tröpfchen in die Lösung.
    30. Verfahren nach Anspruch 29,
    dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Gummiharz Säuregruppen und die Lösung mehrwertige Kationen enthalten.
    03ÖÖ47/0650
    31. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Kernmaterial ein in der Lösung suspendiertes lebendes Gewebefragment ist.
    32. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,
    - data das Kernmaterial ein biologisch aktiver Stoff ist.
    33. GeWebeeinpflanzungsverfahren, gekennzeichnet durch
    a) Einkapseln von Gewebe in eine Mikrokapsel mit einer Membran, die für immune Systemproteine undurchlässig, jedoch für Gewebenährstoffe und vom Gewebe erzeugte Stoffwechselprodukte durchlässig ist, - wobei die Mikrokapsel einen Durchmesser von höchstens
    ca. 2 mm hat,
    und
    b) Einbringen der Mikrokapsel in den Körper eines Säugers.
    34. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die Mikrokapsel durch Injektion eingeführt wird.
    35. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Gewebe eine oder mehrere lebende Zellen umfaßt, die pankreatische Beta-Zellen, Alpha-Zellen oder Gemische derselben sind.
    36. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Gewebe eine Langerhanssche Insel oder einen Teil davon umfaßt.
    830047/0660
    37. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die Kapseln im lebenden Körper eine vorbestimmte Lebensdauer haben.
    38. Verfahren nach Anspruch 34·, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die vorbestimmte Lebensdauer im lebenden Körper durch natürliche Aufnahme der Membranen beendet wird.
    39. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die Kapselmembranen ein Polysaccharid umfassen, das mit einem Stoff vernetzt ist, der ein Protein, ein PoIypeptid oder Polyethylenimin ist.
    40. Verfahren nach Anspruch 34, gekennzeichnet durch
    - den weiteren Verfahrensschritt einer Wiederholung der Injektion zur Versorgung des Körpers mit frischem Gewebe.
    41. Verfahren zum Einkapseln eines Kernmaterials, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:
    A) Formen von Tröpfchen aus einem das Kernmaterial enthaltenden Vehikel;
    B) Unterziehen der so gebildeten Tröpfchen einer Behandlung, die in der Bildung formhaltiger schützender Kapseln um diese resultiert; und
    C) Bilden einer dauernden Membran um die schützenden Kapseln.
    030CU7/06SO
    ή-2. Verfahren nach Anspruch 4-1, dadurch gekennzeichnet,
    - daß das Kernmaterial durch biologische Stoffe oder lebende Zellen gebildet wird.
    43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet,
    - daß die biologischen Stoffe Hormone, Enzyme, Antikörper oder andere biologisch aktive Proteine sind.
DE19803012233 1979-03-28 1980-03-28 Verfahren zum einkapseln von lebensfaehigem gewebe in eine membran Granted DE3012233A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/024,600 US4352883A (en) 1979-03-28 1979-03-28 Encapsulation of biological material

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3012233A1 true DE3012233A1 (de) 1980-11-20
DE3012233C2 DE3012233C2 (de) 1988-03-31

Family

ID=21821422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803012233 Granted DE3012233A1 (de) 1979-03-28 1980-03-28 Verfahren zum einkapseln von lebensfaehigem gewebe in eine membran

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4352883A (de)
JP (2) JPS55157502A (de)
BE (1) BE882476A (de)
CA (1) CA1145258A (de)
CH (2) CH653914A5 (de)
DE (1) DE3012233A1 (de)
DK (1) DK130580A (de)
FR (2) FR2452285B1 (de)
GB (1) GB2046209B (de)
IT (1) IT1133081B (de)
NO (1) NO160380C (de)
SE (1) SE448060B (de)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3209098A1 (de) * 1981-03-13 1982-11-04 Damon Corp., 02194 Needham Heights, Mass. Verfahren zur kultivierung verankerungsabhaengiger zellen
DE3209127A1 (de) * 1981-03-13 1982-12-09 Damon Corp., 02194 Needham Heights, Mass. Verfahren und system zur herstellung von durch lebende zellen erzeugten substanzen
EP0211626A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-25 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Verfahren zur Herstellung immobilisierter Enzyme und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
EP0246469A1 (de) * 1986-05-03 1987-11-25 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Verkapselung von biologisch aktivem Material
EP0173915B1 (de) * 1984-09-07 1992-08-12 Joachim Prof. Dr. Klein Biokatalysator und Verfahren zu seiner Herstellung
DE4426396A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Ulrich Prof Dr Zimmermann Verfahren zur Herstellung konzentrierter Lösungen von mikroverkapselten Zellen oder von suspendierten Wirkstoffen in mikroverkapselter Form
DE19644343A1 (de) * 1996-10-25 1998-04-30 Privates Inst Bioserv Gmbh Geschmacksneutrale Mikrokapseln, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE102007059939A1 (de) 2007-12-12 2009-06-18 Müller-Schulte, Detlef, Dr. Auflösbare, magnetische und unmagnetische Polymerträger zur Abtrennung und Wiedergewinnung von Zellen und Biosubstanzen

Families Citing this family (519)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743545A (en) * 1984-08-09 1988-05-10 Torobin Leonard B Hollow porous microspheres containing biocatalyst
US4621053A (en) * 1980-07-30 1986-11-04 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Process for the production of human peptide hormones
JPS5852634B2 (ja) * 1980-12-05 1983-11-24 株式会社林原生物化学研究所 ウロキナ−ゼの製造法
US4430760A (en) * 1981-12-18 1984-02-14 Collagen Corporation Nonstress-bearing implantable bone prosthesis
FR2501229A1 (fr) * 1981-03-06 1982-09-10 Rhone Poulenc Ind Procede d'inclusion de micro-organismes du groupe des mycorhizes et des actinorhizes
NO158284C (no) * 1981-03-13 1988-08-17 Damon Biotech Inc Fremgangsmaate for selektiv oppbrytning av en permeabel membran.
US4495288A (en) * 1981-03-13 1985-01-22 Damon Biotech, Inc. Method of culturing anchorage dependent cells
US4505266A (en) * 1981-10-26 1985-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Method of using a fibrous lattice
US4458678A (en) * 1981-10-26 1984-07-10 Massachusetts Institute Of Technology Cell-seeding procedures involving fibrous lattices
US4418691A (en) * 1981-10-26 1983-12-06 Massachusetts Institute Of Technology Method of promoting the regeneration of tissue at a wound
US4659655A (en) * 1981-11-25 1987-04-21 Bio-Response, Inc. Method for isolating product-producing cells
FR2519022A1 (fr) * 1981-12-29 1983-07-01 Rhone Poulenc Sa Preparation d'inoculums a longue viabilite et resistance a la temperature amelioree et produits ainsi obtenus
SE441009B (sv) * 1982-03-08 1985-09-02 Kjell Nilsson Sett att immobilisera levande biomaterial i perlformiga polymerer
US4798786A (en) * 1982-05-06 1989-01-17 Stolle Research And Development Corporation Living cells encapsulated in crosslinked protein
US4886664A (en) * 1982-06-18 1989-12-12 Rhone-Poulenc, S.A. Low-water-activity inocula for biological control
US4530900A (en) * 1982-09-13 1985-07-23 Seragen Diagnostics Inc. Soluble insoluble polymers in enzymeimmunoassay
US4562663A (en) * 1982-10-12 1986-01-07 Plant Genetics, Inc. Analogs of botanic seed
US4789516A (en) * 1983-04-15 1988-12-06 Damon Biotech, Inc Production of sustained released system
US4690682A (en) * 1983-04-15 1987-09-01 Damon Biotech, Inc. Sustained release
US4582799A (en) * 1983-04-15 1986-04-15 Damon Biotech, Inc. Process for recovering nonsecreted substances produced by cells
AU567155B2 (en) * 1983-04-15 1987-11-12 Damon Biotech Inc. Capsules for releasing core material at constant rate
CA1196862A (en) * 1983-06-01 1985-11-19 Anthony M.F. Sun Microencapsulation of living tissue and cells
EP0127989A3 (de) * 1983-06-01 1986-03-26 Connaught Laboratories Limited Mikroverkapselung von lebenden Gewebe und Zellen
US4689293A (en) * 1983-06-06 1987-08-25 Connaught Laboratories Limited Microencapsulation of living tissue and cells
US4806355A (en) * 1983-06-06 1989-02-21 Connaught Laboratories Limited Microencapsulation of living tissue and cells
JPS6025929A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 ザ・スト−ル・リサ−チ・アンド・デイベロツプメント・コ−ポレ−シヨン カプセル化細胞、その製造方法および用途
US4803168A (en) * 1983-09-01 1989-02-07 Damon Biotech, Inc. Microencapsulation with polymers
IL72787A (en) * 1983-09-01 1987-12-31 Damon Biotech Inc Polyionic microencapsulation of viable cells
JPS60141281A (ja) * 1983-12-28 1985-07-26 Meiji Milk Prod Co Ltd 菌体顆粒の製造方法及び装置
US4715143A (en) * 1984-01-13 1987-12-29 Plant Genetics, Inc. Artificial seed coat for botanic seed analogs
NL8500351A (nl) * 1984-02-13 1985-09-02 Damon Biotech Inc Kweken van cellen met behulp van inborrelen van gas.
US4663286A (en) * 1984-02-13 1987-05-05 Damon Biotech, Inc. Encapsulation of materials
US4724206A (en) * 1984-02-13 1988-02-09 Damon Biotech, Inc. Protein production using hypertonic media
EP0152898B1 (de) * 1984-02-15 1990-01-17 Massachusetts Institute Of Technology Verfahren zur Verkapselung und Systeme mit verkapseltem Aktivmaterial
US4649109A (en) * 1984-02-16 1987-03-10 Brandeis University Methods for isolating mutant microorganisms from parental populations
US4837285A (en) * 1984-03-27 1989-06-06 Medimatrix Collagen matrix beads for soft tissue repair
IL74715A0 (en) * 1984-03-27 1985-06-30 Univ New Jersey Med Biodegradable matrix and methods for producing same
JPS60237054A (ja) * 1984-05-10 1985-11-25 Nippon Kayaku Co Ltd アミノ酸の晶析法
US4680174A (en) * 1984-05-24 1987-07-14 Damon Biotech, Inc. Induction of immune response by immunization with encapsulated antigen-producing cells
SE8405105L (sv) * 1984-05-24 1985-11-25 Damon Biotech Inc Sett for screening av celler
US4956128A (en) * 1984-05-25 1990-09-11 Connaught Laboratories Limited Droplet generation
US5387522A (en) * 1984-06-01 1995-02-07 Schering Corporation Apparatus having a biphasic spray head for entrapping biological material in a hydrophilic gel
US4778749A (en) * 1984-06-01 1988-10-18 Karyon Technology, Inc. Tissue culture and production in permeable gels
WO1985005630A1 (en) * 1984-06-01 1985-12-19 Karyon Technology, Incorporated Tissue culture and production in permeable gels
CA1241598A (en) * 1984-07-11 1988-09-06 Connaught Laboratories Limited Droplet generation
AU567374B2 (en) * 1984-10-03 1987-11-19 Leonard B. Torobin Hollow inorganic microspheres
US5167812A (en) * 1984-11-28 1992-12-01 Trustees Of The Univ. Of Penna. Affinity chromatogry using dried calcium alginate-magnetite separation media in a magnetically stabilized fluidized bed
US5167811A (en) * 1984-11-28 1992-12-01 Trustees Of The University Of Pennsylvania Affinity chromatography using dried calcium alginate-magnetite separation media in a magnetically stabilized fluidized bed
US4954443A (en) * 1984-12-27 1990-09-04 The Nisshin Oil Mills, Ltd. Method of immobilizing biochemically active substance with xanthan gum
NO166836C (no) * 1985-03-14 1991-09-11 Univ California Fremgangsmaate for behandling av et organtransplantat.
US4921757A (en) * 1985-04-26 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology System for delayed and pulsed release of biologically active substances
US4900556A (en) * 1985-04-26 1990-02-13 Massachusetts Institute Of Technology System for delayed and pulsed release of biologically active substances
EP0199362A3 (de) * 1985-04-26 1987-10-07 Massachusetts Institute Of Technology System und Vorrichtung zur verzögerten und stossweisen Freisetzung biologisch aktiver Substanzen
US4801529A (en) * 1985-06-18 1989-01-31 Brandeis University Methods for isolating mutant microoganisms using microcapsules coated with indicator material
WO1987000197A1 (en) * 1985-06-24 1987-01-15 Karyon Technology, Incorporated Entrapment of anchorage-dependent cells
US4774093A (en) * 1985-06-25 1988-09-27 Fmc Corporation Polysaccharide compositions, preparation and uses
US4615883A (en) * 1985-10-23 1986-10-07 Plant Genetics, Inc. Hydrogel encapsulated nematodes
US4753799A (en) * 1985-10-23 1988-06-28 Plant Genetics, Inc. Production of hydrogel encapsulated nematodes
US4701326A (en) * 1985-10-23 1987-10-20 Plant Genetics, Inc. Membrane-coated hydrogel encapsulated nematodes
CH666131A5 (fr) * 1985-10-31 1988-06-30 Battelle Memorial Institute Support a phase solide muni d'un composant destine a participer a une reaction dans une phase liquide.
US4898733A (en) * 1985-11-04 1990-02-06 International Minerals & Chemical Corp. Layered, compression molded device for the sustained release of a beneficial agent
DE3545237A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Juergen Dr Med Schrezenmeir Vorrichtung fuer die aufnahme und zum einbringen von geweben in den menschlichen koerper sowie hierfuer verwendbares instrument
JPH0773491B2 (ja) * 1986-03-17 1995-08-09 森下仁丹株式会社 生細胞カプセル
US4673650A (en) * 1986-03-28 1987-06-16 Damon Biotech, Inc. Protein harvesting system
JPS62234005A (ja) * 1986-04-02 1987-10-14 Seikaken:Kk 農林水産業用微生物製剤
US4692284A (en) * 1986-04-30 1987-09-08 Damon Biotech, Inc. Method and apparatus for forming droplets and microcapsules
IL79052A0 (en) * 1986-06-06 1986-11-30 Univ Ramot Device and process for production of alginate-shell beads containing biologically active material
US4925673A (en) * 1986-08-18 1990-05-15 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
USRE35862E (en) * 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
US4840891A (en) * 1986-09-03 1989-06-20 Genetic Engineering, Inc. Encapsulation of sperm for artificial insemination
USRE34326E (en) * 1986-09-03 1993-07-27 British Technology Group, USA, Inc. Encapsulation of sperm for artificial insemination
US4933185A (en) * 1986-09-24 1990-06-12 Massachusetts Institute Of Technology System for controlled release of biologically active compounds
SE8604684L (sv) * 1986-11-03 1988-05-04 Excorim Kommanditbolag Sett att belegga fasta partiklar med en hydrofil gel samt genom settet belagda partiklar
US5567612A (en) * 1986-11-20 1996-10-22 Massachusetts Institute Of Technology Genitourinary cell-matrix structure for implantation into a human and a method of making
US5759830A (en) * 1986-11-20 1998-06-02 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional fibrous scaffold containing attached cells for producing vascularized tissue in vivo
JPH07110182B2 (ja) * 1986-11-26 1995-11-29 ぺんてる株式会社 菌根菌の菌根形成法
JPH0763607B2 (ja) * 1987-02-13 1995-07-12 麒麟麦酒株式会社 ビ−ズ製造方法およびその装置
GB8705464D0 (en) * 1987-03-09 1987-04-15 Atomic Energy Authority Uk Composite material
US5026365A (en) * 1987-04-29 1991-06-25 The University Of Massachusetts Method and apparatus for therapeutically treating immunological disorders and disease states
US4808707A (en) * 1987-06-08 1989-02-28 University Of Delaware Chitosan alginate capsules
US5427935A (en) * 1987-07-24 1995-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Hybrid membrane bead and process for encapsulating materials in semi-permeable hybrid membranes
EP0301777A1 (de) * 1987-07-28 1989-02-01 Queen's University At Kingston Multiple Membran-Mikroenkapselung
US4942129A (en) * 1987-07-28 1990-07-17 Queen's University At Kingston Multiple membrane microencapsulation
US4923645A (en) * 1987-11-16 1990-05-08 Damon Biotech, Inc. Sustained release of encapsulated molecules
US5182111A (en) * 1987-11-17 1993-01-26 Boston University Research Foundation In vivo delivery of active factors by co-cultured cell implants
US4892538A (en) * 1987-11-17 1990-01-09 Brown University Research Foundation In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells
US5283187A (en) * 1987-11-17 1994-02-01 Brown University Research Foundation Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion
US5418154A (en) * 1987-11-17 1995-05-23 Brown University Research Foundation Method of preparing elongated seamless capsules containing biological material
US5487739A (en) * 1987-11-17 1996-01-30 Brown University Research Foundation Implantable therapy systems and methods
US5106627A (en) * 1987-11-17 1992-04-21 Brown University Research Foundation Neurological therapy devices
US5158881A (en) * 1987-11-17 1992-10-27 Brown University Research Foundation Method and system for encapsulating cells in a tubular extrudate in separate cell compartments
US5156844A (en) * 1987-11-17 1992-10-20 Brown University Research Foundation Neurological therapy system
US5441878A (en) * 1987-12-08 1995-08-15 Thies Technology, Inc. Preparation of uniform droplets by using gas pressure to force liquid from a syringe and flowing gas to detach droplets
US4898734A (en) * 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
US5264359A (en) * 1988-04-18 1993-11-23 Nitta Gelatin Inc. Methods for large-scale cultivation of animal cells and for making supporting substrata for the cultivation
EP0649637A1 (de) 1988-08-24 1995-04-26 SLEPIAN, Marvin J. Werkstoff zum endoluminalen Verpflastern und Abdichten
US5055402A (en) * 1989-01-04 1991-10-08 Bio-Recovery Systems, Inc. Removal of metal ions with immobilized metal ion-binding microorganisms
EP0460057A4 (en) * 1989-02-21 1992-05-20 Biosys Method and medium for packaging entomogenous nematodes
DE3908997A1 (de) * 1989-03-18 1990-09-20 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur herstellung immobilisierter hefen fuer die sektgaerung
US5204111A (en) * 1989-04-07 1993-04-20 L'oreal Process for the preparation of alginate capsules, apparatus for producing said capsules and cosmetic compositions containing said capsules
FR2645439B1 (fr) * 1989-04-07 1991-06-21 Oreal Procede de preparation de capsules d'alginate(s) particulierement adaptees a un usage cosmetique, appareil pour sa mise en oeuvre et composition cosmetique contenant lesdites capsules
US5116747A (en) * 1989-08-11 1992-05-26 University Of Waterloo Immobilization of biologically active material in capsules prepared from a water-soluble polymer and chitosan acetate
US5190041A (en) * 1989-08-11 1993-03-02 Palti Yoram Prof System for monitoring and controlling blood glucose
US5101814A (en) * 1989-08-11 1992-04-07 Palti Yoram Prof System for monitoring and controlling blood glucose
CA2044167C (en) * 1989-10-18 1995-09-19 Don C. Seidel Polymer bead containing immobilized metal extractant
US5093253A (en) * 1989-11-06 1992-03-03 Monsanto Company Method for microbial immobilization by entrapment in gellan gum
US5175093A (en) * 1989-11-07 1992-12-29 Lehigh University Bioactive cells immobilized in alginate beads containing voids formed with polyethylene glycol
US5459054A (en) * 1989-12-05 1995-10-17 Neocrin Company Cells encapsulated in alginate containing a high content of a- l- guluronic acid
JPH05502863A (ja) * 1989-12-05 1993-05-20 トランセル・コーポレイション 生体内適用および埋め込み用コーティング組成物同種グルロン酸―アルギン酸塩およびその使用方法
WO1991009119A1 (en) * 1989-12-13 1991-06-27 Trancel Corporation Improved alginate microcapsules, methods of making and using same
US5084350A (en) * 1990-02-16 1992-01-28 The Royal Institution For The Advance Of Learning (Mcgill University) Method for encapsulating biologically active material including cells
US5269785A (en) * 1990-06-28 1993-12-14 Bonutti Peter M Apparatus and method for tissue removal
US6990982B1 (en) 1990-06-28 2006-01-31 Bonutti Ip, Llc Method for harvesting and processing cells from tissue fragments
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US6099856A (en) * 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5714167A (en) * 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5541155A (en) * 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5443841A (en) * 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5578323A (en) * 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5227298A (en) * 1990-08-17 1993-07-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for microencapuslation of cells or tissue
US8067149B2 (en) * 1990-09-12 2011-11-29 Lifecell Corporation Acellular dermal matrix and method of use thereof for grafting
US5562099A (en) * 1990-10-05 1996-10-08 Massachusetts Institute Of Technology Polymeric microparticles containing agents for imaging
US5149543A (en) * 1990-10-05 1992-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Ionically cross-linked polymeric microcapsules
US5487390A (en) * 1990-10-05 1996-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging
US5529914A (en) 1990-10-15 1996-06-25 The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
US5380536A (en) * 1990-10-15 1995-01-10 The Board Of Regents, The University Of Texas System Biocompatible microcapsules
US5626863A (en) * 1992-02-28 1997-05-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5462990A (en) * 1990-10-15 1995-10-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Multifunctional organic polymers
FR2668081B1 (fr) * 1990-10-19 1994-11-18 Lvmh Rech Procede et appareil de fabrication de particules solides a partir d'un materiau solidifiable en presence d'un agent de solidification en de bons rendements.
US5545223A (en) * 1990-10-31 1996-08-13 Baxter International, Inc. Ported tissue implant systems and methods of using same
DE69119748T2 (de) * 1990-10-31 1996-12-05 Baxter Int Vaskularisation erlaubendes implantatmaterial
US5344454A (en) * 1991-07-24 1994-09-06 Baxter International Inc. Closed porous chambers for implanting tissue in a host
US5314471A (en) * 1991-07-24 1994-05-24 Baxter International Inc. Tissue inplant systems and methods for sustaining viable high cell densities within a host
US5713888A (en) * 1990-10-31 1998-02-03 Baxter International, Inc. Tissue implant systems
PL172912B1 (en) * 1990-12-31 1997-12-31 Pioneer Hi Bred Int Method of producing animal fodder additive in the form of fine capsules
US5292657A (en) * 1990-12-31 1994-03-08 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Process for preparing rotary disc fatty acid microspheres of microorganisms
FR2673122B1 (fr) * 1991-02-25 1994-09-09 Moet & Chandon Gel ionotrope deficient en entite ionique de gelification, procede de preparation d'un tel gel et utilisation de celui-ci notamment dans un procede d'elaboration de vin effervescent.
US5800829A (en) * 1991-04-25 1998-09-01 Brown University Research Foundation Methods for coextruding immunoisolatory implantable vehicles with a biocompatible jacket and a biocompatible matrix core
DK0585368T3 (da) * 1991-04-25 1998-03-16 Univ Brown Res Found Implanterbart biokompatibelt immunisolatorisk vehikel til afgivelse af udvalgte terapeutiske produkter
US5736371A (en) * 1991-06-04 1998-04-07 A Et S Biovecteurs Biodegradable particulate vector for transporting molecules having biological activity
US5232712A (en) * 1991-06-28 1993-08-03 Brown University Research Foundation Extrusion apparatus and systems
US6773458B1 (en) * 1991-07-24 2004-08-10 Baxter International Inc. Angiogenic tissue implant systems and methods
US6503277B2 (en) * 1991-08-12 2003-01-07 Peter M. Bonutti Method of transplanting human body tissue
JP3199405B2 (ja) * 1991-08-30 2001-08-20 生化学工業株式会社 肝細胞球状集塊化剤及び球状集塊化肝細胞の製造方法
WO1993004732A1 (en) 1991-09-09 1993-03-18 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Methods and devices for treating hemophilia and aids
JP3252361B2 (ja) * 1991-10-02 2002-02-04 ミルトン・エイチ・リプスキー インビボにおける癌の治療のアッセイ
AU2900792A (en) * 1991-10-24 1993-05-21 Children's Medical Center Corporation Neomorphogenesis of urological structures in vivo from cell culture
US5545423A (en) * 1991-11-25 1996-08-13 Vivorx, Inc. Cytoprotective, biocompatible, retrievable macrocapsule containment systems for biologically active materials
US5610753A (en) * 1991-12-12 1997-03-11 Eastman Kodak Company Optical design of laser scanner to reduce thermal sensitivity
US5170744A (en) * 1991-12-13 1992-12-15 Biosys Corporation Long-term storage of infective juvenile nematodes in pseudoplastic layers
WO1993011660A2 (en) 1991-12-19 1993-06-24 University Of Saskatchewan Maturation, desiccation and encapsulation of gymnosperm somatic embryos
US6340594B1 (en) 1991-12-19 2002-01-22 Cellfor, Inc. Production of desiccation-tolerant gymnosperm embryos
US5260002A (en) * 1991-12-23 1993-11-09 Vanderbilt University Method and apparatus for producing uniform polymeric spheres
CA2109065C (en) * 1992-02-24 2004-03-30 Anton-Lewis Usala Bioartificial endocrine device
EP0627911B1 (de) * 1992-02-28 2000-10-25 Board Of Regents The University Of Texas System Photopolymerinierbare, biologisch abbaubare hydrogele als gewebekontaktmaterialien und trägerstoffe für kontrollierte freisetzung
US5573934A (en) * 1992-04-20 1996-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
US5453270A (en) * 1992-03-30 1995-09-26 Hypermetabolic Therapies, Inc. Pharmaceutical composition and method for hypermetabolic weight loss
WO1993019701A1 (en) * 1992-04-01 1993-10-14 Baxter International Inc. Angiogenic tissue implant systems and methods
US5334640A (en) * 1992-04-08 1994-08-02 Clover Consolidated, Ltd. Ionically covalently crosslinked and crosslinkable biocompatible encapsulation compositions and methods
US5286495A (en) * 1992-05-11 1994-02-15 University Of Florida Process for microencapsulating cells
CA2135769A1 (en) * 1992-05-29 1993-12-09 Kent C. Cochrum Coated transplant and method for making same
US5429821A (en) * 1992-05-29 1995-07-04 The Regents Of The University Of California Non-fibrogenic high mannuronate alginate coated transplants, processes for their manufacture, and methods for their use
US5578314A (en) * 1992-05-29 1996-11-26 The Regents Of The University Of California Multiple layer alginate coatings of biological tissue for transplantation
AU4396893A (en) * 1992-05-29 1994-07-04 Regents Of The University Of California, The Novel electrostatic process for manufacturing coated transplants and products
US5521079A (en) * 1994-01-24 1996-05-28 The Regents Of The University Of California Microcapsule generating system containing an air knife and method of encapsulating
US5643594A (en) * 1992-05-29 1997-07-01 The Regents Of The University Of California Spin encapsulation apparatus and method of use
US5762959A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 Vivorx, Inc. Microencapsulation of cells
US6001387A (en) * 1992-05-29 1999-12-14 The Reguents Of The University Of California Spin disk encapsulation apparatus and method of use
US5792451A (en) * 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
JPH08500033A (ja) * 1992-07-29 1996-01-09 ワシントン・ユニバーシティ 生細胞移植のためのポーチの使用
US5401516A (en) * 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
JPH08507747A (ja) * 1992-12-30 1996-08-20 クローバー コンソリデイテッド，リミテッド 生物学的活性物質用の細包を保護し生体に適合する、再利用可能なマクロカプセル封入システム
US6689608B1 (en) 1993-02-01 2004-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Porous biodegradable polymeric materials for cell transplantation
FR2703927B1 (fr) * 1993-04-13 1995-07-13 Coletica Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une polyamine pour former en milieu aqueux une membrane au moins en surface de particules gélifiées.
US5643957A (en) * 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1025840B1 (de) * 1993-04-22 2005-06-29 Emisphere Technologies, Inc. Orale Dareichungsform
US5958457A (en) * 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5709861A (en) * 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
EP2025353A2 (de) 1993-04-30 2009-02-18 Massachusetts Institute of Technology Injizierbare Polysaccharid-Zell-Zusammensetzungen
US5709854A (en) * 1993-04-30 1998-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Tissue formation by injecting a cell-polymeric solution that gels in vivo
US5698413A (en) * 1993-05-05 1997-12-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of evaluating chemotherapeutic agents in vivo
EP0708670A4 (de) * 1993-06-23 1998-07-01 Cytotherapeutics Inc Verfahren und vorrichtung zum abdichten von implantierbaren membranen aufweisenden einkapselungsvorrichtungen
DK0802800T3 (da) * 1993-08-12 2002-10-07 Neurotech Sa Biokompatible immunoisolatoriske kapsler indeholdende genetisk ændrede celler for levering af biologisk aktive molekyler
US5908623A (en) 1993-08-12 1999-06-01 Cytotherapeutics, Inc. Compositions and methods for the delivery of biologically active molecules using genetically altered cells contained in biocompatible immunoisolatory capsules
US5965149A (en) * 1993-08-13 1999-10-12 Thermo Trilogy Corporation Granular formulation of biological entities with improved storage stability
US5453368A (en) * 1993-08-27 1995-09-26 Brown University Research Foundation Method of encapsulating biological substances in microspheres
US5500161A (en) * 1993-09-21 1996-03-19 Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute Method for making hydrophobic polymeric microparticles
EP0670738A1 (de) * 1993-09-24 1995-09-13 Baxter International Inc. Verfahren zur verbesserung der vaskularistion von implantaten
US5712161A (en) * 1993-12-30 1998-01-27 Nitta Gelatin Inc. Method for culturing animal cells in collagen drops on a support
USRE39542E1 (en) * 1994-01-13 2007-04-03 The Rogosin Institute Preparation of agarose coated, solid agarose-collagen beads containing secretory cells
PT1418228E (pt) * 1994-01-13 2006-09-29 Rogosin Inst Processo de preparacao de uma biblioteca multicombinatoria de vectores de expressao de genes de anticorpos.
CA2180826A1 (en) 1994-01-13 1995-07-20 Richard J. Ii Stoner Organic disease control system
US5876742A (en) * 1994-01-24 1999-03-02 The Regents Of The University Of California Biological tissue transplant coated with stabilized multilayer alginate coating suitable for transplantation and method of preparation thereof
US5459258A (en) * 1994-03-01 1995-10-17 Massachusetts Institute Of Technology Polysaccharide based biodegradable thermoplastic materials
US5514377A (en) * 1994-03-08 1996-05-07 The Regents Of The University Of California In situ dissolution of alginate coatings of biological tissue transplants
JP2848515B2 (ja) * 1994-03-31 1999-01-20 矢崎総業株式会社 種子類似物作成装置
US5620883A (en) * 1994-04-01 1997-04-15 The Johns Hopkins University Living cells microencapsulated in a polymeric membrane having two layers
US5585183A (en) * 1994-04-13 1996-12-17 National Science Council Preparation of liquid-core microcapsules for cell cultures
US6531156B1 (en) 1994-04-15 2003-03-11 Temple University Aqueous solven encapsulation method, apparatus and microcapsules
US5651980A (en) * 1994-04-15 1997-07-29 Biohybrid Technologies, Inc. Methods of use of uncoated gel particles
CA2187768A1 (en) * 1994-04-15 1995-10-26 Moser, Charlotte A. Aqueous solvent encapsulation method, apparatus and microcapsules
US5550050A (en) * 1994-04-15 1996-08-27 Cytotherapeutics, Inc. Method for implanting encapsulated cells in a host
US5578547A (en) * 1994-05-26 1996-11-26 Aero-Terra-Aqua Technologies Corp. Bead for removing dissolved metal contaminants
US5602071A (en) * 1994-05-26 1997-02-11 Aero-Terra-Aqua Technologies Corporation Bead for removing dissolved metal contaminants
US6156305A (en) * 1994-07-08 2000-12-05 Baxter International Inc. Implanted tumor cells for the prevention and treatment of cancer
US5531735A (en) * 1994-09-27 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices containing triggerable disintegration agents
US6281015B1 (en) 1994-12-16 2001-08-28 Children's Medical Center Corp. Localized delivery of factors enhancing survival of transplanted cells
US5716404A (en) * 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
CA2146098A1 (en) * 1995-01-12 1996-07-13 Ray V. Rajotte Bulk cryopreservation of biological materials and uses for cryopreserved and encapsulated biological materials
CA2214088A1 (en) * 1995-03-03 1996-09-12 Metabolex Inc. Novel encapsulation process by a gelling polymer
US5916790A (en) * 1995-03-03 1999-06-29 Metabolex, Inc. Encapsulation compositions, and methods
US7008634B2 (en) * 1995-03-03 2006-03-07 Massachusetts Institute Of Technology Cell growth substrates with tethered cell growth effector molecules
JP3830986B2 (ja) * 1995-03-07 2006-10-11 日本化学工業株式会社 ジ（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ホスフィン及びその製造方法
US5906934A (en) * 1995-03-14 1999-05-25 Morphogen Pharmaceuticals, Inc. Mesenchymal stem cells for cartilage repair
CN1151836C (zh) * 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5965121A (en) * 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) * 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) * 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) * 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5795570A (en) * 1995-04-07 1998-08-18 Emory University Method of containing core material in microcapsules
US5820881A (en) * 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
US5855610A (en) 1995-05-19 1999-01-05 Children's Medical Center Corporation Engineering of strong, pliable tissues
US5827707A (en) * 1995-06-07 1998-10-27 Neocrin Company Method for manufacturing minimal volume capsules containing biological materials
US5824345A (en) * 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US6051258A (en) * 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US6129761A (en) * 1995-06-07 2000-10-10 Reprogenesis, Inc. Injectable hydrogel compositions
US5667806A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US5741685A (en) * 1995-06-07 1998-04-21 Children's Medical Center Corporation Parenchymal cells packaged in immunoprotective tissue for implantation
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
JPH0928722A (ja) * 1995-07-19 1997-02-04 Kajiwara Hiroshi 長期保存可能な肝補助体及びその製造方法
GB2320248B (en) * 1995-09-11 1999-04-14 Emisphere Tech Inc Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
EP0822857A1 (de) * 1996-02-23 1998-02-11 Circe Biomedical, Inc. Neuartige künstliche bauchspeicheldrüse
AU2595697A (en) 1996-03-29 1997-10-22 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6224912B1 (en) 1996-04-03 2001-05-01 The Rogo Institute Cancer-cell proliferation-suppressing material produced by cancer cells restricted by entrapment
US5888497A (en) * 1996-04-03 1999-03-30 The Rogosin Institute Agarose coated agarose beads containing cancer cells that produce material which suppresses cancer cell proliferation
US7297331B2 (en) * 1996-04-03 2007-11-20 The Rogosin Institute Beads containing restricted cancer cells producing material suppressing cancer cell proliferation
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US20020052310A1 (en) * 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
WO1997047288A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US5976780A (en) * 1996-07-16 1999-11-02 Shah; Kumarpal A. Encapsulated cell device
US5945100A (en) 1996-07-31 1999-08-31 Fbp Corporation Tumor delivery vehicles
US5718717A (en) 1996-08-19 1998-02-17 Bonutti; Peter M. Suture anchor
HU220588B1 (hu) * 1996-09-05 2002-03-28 Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Alapítvány Biotechnológiai Intézet Eljárás és bioreaktortöltet L(-)-almasav előállítására fumársavból
US5919702A (en) * 1996-10-23 1999-07-06 Advanced Tissue Science, Inc. Production of cartilage tissue using cells isolated from Wharton's jelly
EP0968284B1 (de) * 1996-11-20 2006-12-13 Introgen Therapeutics, Inc. Ein verbessertes verfahren zur produktion und reinigung von adenoviralen vektoren
US7732129B1 (en) 1998-12-01 2010-06-08 Crucell Holland B.V. Method for the production and purification of adenoviral vectors
EP0944403A2 (de) 1996-12-10 1999-09-29 Reprogenesis, Inc Verbessertes hydrogel für die gewebetechnologie
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) * 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) * 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5990166A (en) * 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) * 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) * 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) * 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6656508B2 (en) * 1997-04-17 2003-12-02 Amgen Inc. Sustained-release alginate gels
US5863944A (en) * 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) * 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
GB2327074B (en) * 1997-07-07 2001-09-12 Norsk Hydro As Improvements in or relating to capsules
US6096303A (en) * 1997-07-31 2000-08-01 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Method to enhance treatment of cystic tumors
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
US6368612B1 (en) 1997-12-12 2002-04-09 Biohybrid Technologies Llc Devices for cloaking transplanted cells
US6958148B1 (en) * 1998-01-20 2005-10-25 Pericor Science, Inc. Linkage of agents to body tissue using microparticles and transglutaminase
US6045551A (en) 1998-02-06 2000-04-04 Bonutti; Peter M. Bone suture
DE19813011A1 (de) * 1998-03-25 1999-10-14 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln
US6171610B1 (en) 1998-04-24 2001-01-09 University Of Massachusetts Guided development and support of hydrogel-cell compositions
US6933326B1 (en) 1998-06-19 2005-08-23 Lifecell Coporation Particulate acellular tissue matrix
US6593133B1 (en) 1998-07-06 2003-07-15 Nsgene A/S Neurotrophic factors
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
US7662409B2 (en) * 1998-09-25 2010-02-16 Gel-Del Technologies, Inc. Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof
US20050147690A1 (en) * 1998-09-25 2005-07-07 Masters David B. Biocompatible protein particles, particle devices and methods thereof
WO2000029206A1 (en) * 1998-11-13 2000-05-25 Sensor Technologies Inc. Monodisperse preparations useful with implanted devices
US6689600B1 (en) 1998-11-16 2004-02-10 Introgen Therapeutics, Inc. Formulation of adenovirus for gene therapy
US6248321B1 (en) * 1999-01-14 2001-06-19 Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of Natural Resources, Canadian Forestry Service Encapsulation of microparticles in teardrop shaped polymer capsules of cellular size
US6495161B1 (en) * 1999-03-09 2002-12-17 Vivorx, Inc. Cytoprotective biocompatible containment systems for biologically active materials and methods of making same
WO2000054786A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Modex Therapeutiques, S.A. Methods and compositions for tolerizing hosts for long term survival of tissue transplants
US6365385B1 (en) 1999-03-22 2002-04-02 Duke University Methods of culturing and encapsulating pancreatic islet cells
US6303355B1 (en) 1999-03-22 2001-10-16 Duke University Method of culturing, cryopreserving and encapsulating pancreatic islet cells
US6368343B1 (en) 2000-03-13 2002-04-09 Peter M. Bonutti Method of using ultrasonic vibration to secure body tissue
US6447516B1 (en) 1999-08-09 2002-09-10 Peter M. Bonutti Method of securing tissue
ATE324588T1 (de) * 1999-08-17 2006-05-15 Luminex Corp Verkapselung von fluoreszierenden partikeln
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
AU763041B2 (en) * 1999-08-25 2003-07-10 Alkermes, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US6395678B1 (en) 1999-09-01 2002-05-28 Aero-Terra-Aqua Technologies Corporation Bead and process for removing dissolved metal contaminants
US6878543B1 (en) * 1999-10-25 2005-04-12 Nsgene Sa Cultures of GFAP+ nestin+ cells that differentiate to neurons
IL134009A (en) 2000-01-12 2011-07-31 Bo2 Technologies Ltd Transplant device
US8012500B2 (en) * 2000-01-01 2011-09-06 Beta-O2 Technologies Ltd. Implantable device
US6635073B2 (en) 2000-05-03 2003-10-21 Peter M. Bonutti Method of securing body tissue
WO2001064329A1 (de) * 2000-02-29 2001-09-07 Rainer Pommersheim Mikrokapsel insbesondere zur immobilisierung von organischen oder anorganischen feststoffen, flüssigkeiten und/oder gasen
EP1272213B1 (de) 2000-04-06 2006-03-08 SEER Pharmaceuticals, LLC. Microbielles wirkstoffabgabesystem
US6656470B2 (en) 2000-05-12 2003-12-02 Pharmacia & Upjohn Company Vaccine composition, method of preparing the same, and method of vaccinating vertebrates
US6991652B2 (en) * 2000-06-13 2006-01-31 Burg Karen J L Tissue engineering composite
AU2001273234A1 (en) 2000-07-05 2002-01-14 Islet Technology, Inc. Method and system for consistent and effective encapsulation of biological material
US6703127B2 (en) * 2000-09-27 2004-03-09 Microtek Laboratories, Inc. Macrocapsules containing microencapsulated phase change materials
WO2002038202A1 (en) * 2000-11-09 2002-05-16 Kenneth Allan De Luca Fat extraction
EP1345629A2 (de) * 2000-12-29 2003-09-24 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalationspartikel mit verzögerter freigabe
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US7442370B2 (en) 2001-02-01 2008-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Polymer conjugates of mutated neublastin
US20070082052A1 (en) * 2001-02-23 2007-04-12 Bonassar Lawrence J Tympanic membrane repair constructs
WO2002067856A2 (en) * 2001-02-23 2002-09-06 University Of Massachusetts Injection molding of living tissues
US20040191246A1 (en) * 2003-02-26 2004-09-30 Connelly Patrick R. Process for in vivo treatment of specific biological targets in bodily fluid
US7276580B2 (en) * 2001-03-12 2007-10-02 Biogen Idec Ma Inc. Neurotrophic factors
US20040009160A1 (en) * 2001-06-22 2004-01-15 Villamar Daniel F Bioactive food complex, method for making bioactive food complex product and method for controlling disease
EP1438413A4 (de) * 2001-10-03 2006-06-07 Selective Genetics Inc Einen flüssigkeitsraum durchquerende nukleinsäuremoleküle und expression in reparaturzellen
AU2002361601A1 (en) * 2001-11-06 2003-05-19 Mark C. Fishman Stem and progenitor cell capture for tissue regeneration
US20030129250A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-10 Advanced Inhalation Research Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
AU2002352836B2 (en) * 2001-11-20 2005-09-29 Alkermes, Inc. Improved particulate compositions for pulmonary delivery
US6719765B2 (en) 2001-12-03 2004-04-13 Bonutti 2003 Trust-A Magnetic suturing system and method
US8529956B2 (en) * 2002-03-18 2013-09-10 Carnell Therapeutics Corporation Methods and apparatus for manufacturing plasma based plastics and bioplastics produced therefrom
WO2003079985A2 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Carnegie Mellon University Method and apparatus for preparing biomimetic scaffold
US8293530B2 (en) * 2006-10-17 2012-10-23 Carnegie Mellon University Method and apparatus for manufacturing plasma based plastics and bioplastics produced therefrom
US8623393B2 (en) * 2002-04-29 2014-01-07 Gel-Del Technologies, Inc. Biomatrix structural containment and fixation systems and methods of use thereof
BRPI0311182A2 (pt) * 2002-05-16 2016-06-21 Absorber Ab método para isolar uma célula endotelial e método para realizar provas cruzadas específicas para o doador
US7299805B2 (en) * 2002-06-07 2007-11-27 Marctec, Llc Scaffold and method for implanting cells
US6793678B2 (en) 2002-06-27 2004-09-21 Depuy Acromed, Inc. Prosthetic intervertebral motion disc having dampening
FR2843302B1 (fr) * 2002-08-09 2004-10-22 Centre Nat Rech Scient Forme galenique pour la delivrance colique de principes actifs
CA2496918A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Introgen Therapeutics Inc. Chromatographic methods for adenovirus purification
JPWO2004026457A1 (ja) * 2002-09-18 2006-06-15 中嶋　光敏 マイクロカプセルの製造方法
JP4571776B2 (ja) * 2002-11-05 2010-10-27 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 潤滑油組成物
DE10254636A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-09 Capsulution Nanoscience Ag Verfahren zum Modifizieren von Mikropartikeln sowie Vorrichtung zum Modifizieren von Mikropartikeln
JP2006516134A (ja) * 2002-12-24 2006-06-22 アン−ゴ−ゲン・インコーポレイテッド 封入化細胞療法
US7560276B2 (en) 2003-06-27 2009-07-14 Ethicon, Incorporated Soft tissue repair and regeneration using postpartum-derived cells
CN1446833A (zh) * 2003-02-08 2003-10-08 复旦大学 一种温敏性可降解微凝胶及其制备方法
DE602004018903D1 (de) 2003-02-14 2009-02-26 Depuy Spine Inc In-situ hergestellte intervertebrale fusionsvorrichtung
CA2522364C (en) 2003-04-18 2014-12-09 Biogen Idec Ma Inc. Polymer-conjugated glycosylated neublastin
US20040229335A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-18 Introgen Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the production of adenoviral vectors
GB0311664D0 (en) * 2003-05-21 2003-06-25 Univ Manchester Polymeric hollow nanospheres
US8465537B2 (en) * 2003-06-17 2013-06-18 Gel-Del Technologies, Inc. Encapsulated or coated stent systems
US8518390B2 (en) 2003-06-27 2013-08-27 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Treatment of stroke and other acute neural degenerative disorders via intranasal administration of umbilical cord-derived cells
US9592258B2 (en) 2003-06-27 2017-03-14 DePuy Synthes Products, Inc. Treatment of neurological injury by administration of human umbilical cord tissue-derived cells
US8790637B2 (en) 2003-06-27 2014-07-29 DePuy Synthes Products, LLC Repair and regeneration of ocular tissue using postpartum-derived cells
US9572840B2 (en) 2003-06-27 2017-02-21 DePuy Synthes Products, Inc. Regeneration and repair of neural tissue using postpartum-derived cells
US8491883B2 (en) 2003-06-27 2013-07-23 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using umbilical derived cells
US7875272B2 (en) 2003-06-27 2011-01-25 Ethicon, Incorporated Treatment of stroke and other acute neuraldegenerative disorders using postpartum derived cells
US20040267367A1 (en) 2003-06-30 2004-12-30 Depuy Acromed, Inc Intervertebral implant with conformable endplate
DE10334237A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-24 Robert Bosch Gmbh Aktiver Sensorkanal
US20050053586A1 (en) 2003-09-04 2005-03-10 Bryan Conn Entrapped stem cells and uses thereof
US7897384B2 (en) * 2003-09-08 2011-03-01 Ethicon, Inc. Chondrocyte therapeutic delivery system
US7927599B2 (en) * 2003-09-08 2011-04-19 Ethicon, Inc. Chondrocyte therapeutic delivery system
US8257963B2 (en) * 2007-06-01 2012-09-04 Depuy Mitek, Inc. Chondrocyte container and method of use
US20090325859A1 (en) * 2003-09-19 2009-12-31 Northwestern University Citric acid polymers
US20050063939A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Northwestern University Novel biodegradable elastomeric scaffold for tissue engineering and light scattering fingerprinting methods for testing the same
WO2005033297A1 (en) * 2003-09-19 2005-04-14 The Rockefeller University Compositions, methods and kits relating to reprogramming adult differentiated cells and production of embryonic stem cell-like cells
US20050067341A1 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 Green Dennis H. Continuous production membrane water treatment plant and method for operating same
WO2005055945A2 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 Gel-Del Technologies, Inc. Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof
ATE442195T1 (de) * 2004-02-23 2009-09-15 Novartis Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung von mikrokugeln auf basis von ionisch vernetztem polysaccharid
JP2007528222A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 アブソルバー， アーベー 内皮前駆細胞およびその使用方法
US20050234336A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-20 Beckman Andrew T Apparatus and method for marking tissue
CA2561577A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Nsgene A/S Therapeutic use of a growth factor, nsg33
DE102004019241A1 (de) * 2004-04-16 2005-11-03 Cellmed Ag Injizierbare vernetzte und unvernetzte Alginate und ihre Verwendung in der Medizin und in der ästhetischen Chirurgie
KR101297145B1 (ko) 2004-06-01 2013-08-21 크와라타 트레이딩 리미티드 줄기세포를 사용한 시험관내 기술
EP1786834B1 (de) * 2004-07-14 2016-02-17 Glusense Ltd. Implantierbare Stromquellen und -Sensoren
US20090136552A1 (en) * 2004-07-30 2009-05-28 Mette Gronborg Growth factors nsg28, nsg30, and nsg32
CA2577690C (en) 2004-08-19 2013-08-06 Biogen Idec Ma Inc. Refolding transforming growth factor beta family proteins
SI1786454T1 (sl) * 2004-08-19 2010-10-29 Biogen Idec Inc Variante neoblastina
CN101506355B (zh) 2004-09-24 2012-06-27 成血管细胞系统公司 多能扩增间充质前体细胞子代（memp）及其应用
EP2361970A1 (de) 2004-09-24 2011-08-31 Angioblast Systems Incorporated Verfahren zur Verbesserung der Vermehrung und/oder des Überlebens von Mesenchymalvorläuferzellen (MPC)
EP1807506B1 (de) * 2004-10-08 2013-04-17 Georgia Tech Research Corporation Mikroverkapselung von zellen in hydrogelen durch elektrostatische potentiale
JP2008518632A (ja) * 2004-11-03 2008-06-05 イントロゲン セラピューティックス， インコーポレイテッド アデノウイルスベクターの製造および精製のための新規方法
DE102004055729A1 (de) * 2004-11-18 2006-05-24 Cellmed Ag Herstellung von zwei-oder mehrschichtig aufgebauten Mikrokapseln
ES2621847T3 (es) 2004-12-23 2017-07-05 DePuy Synthes Products, Inc. Células posparto derivadas de tejido de cordón umbilical, y métodos de elaboración y uso de las mismas
PL1835924T3 (pl) 2004-12-23 2014-01-31 Ethicon Incorporated Leczenie choroby Parkinsona i zaburzeń związanych z tą chorobą z użyciem komórek uzyskiwanych po porodzie
AU2006210425A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-10 Cognate Therapeutics, Inc. Adipose derived adult stromal cells exhibiting characteristics of endothelial cells
US20060205081A1 (en) * 2005-02-18 2006-09-14 Linhong Li Use of methyltransferase inhibitors to enhance transgene expression
EP1863404A2 (de) * 2005-03-30 2007-12-12 Cartilix, Inc. Beschichtete medizinische vorrichtung
KR101617319B1 (ko) * 2005-04-12 2016-05-02 메소블라스트, 아이엔씨. 조직 비특이적인 알카리 포스파타제에 의한 다분화성 성체 세포의 분리
JP4932832B2 (ja) * 2005-06-02 2012-05-16 アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・アリゾナ 血管予形成デバイスおよび関連する方法
TW200726474A (en) * 2005-07-15 2007-07-16 Cognate Therapeutics Inc The immunophenotype and immunogenicity of human adipose derived cells
CA2616865C (en) 2005-07-28 2014-07-08 Carnegie Mellon University Biocompatible polymers and methods of use
US8357666B2 (en) * 2005-08-01 2013-01-22 Nupotential, Inc. Reprogramming a cell by inducing a pluripotent gene through RNA interference
ES2336575T3 (es) * 2005-09-22 2010-04-14 Biocompatibles Uk Limited Polipeptidos de fusion glp-1 (peptido-1 similar al glucagon) con resistencia aumentada a la peptidasa.
US20070071790A1 (en) * 2005-09-28 2007-03-29 Northwestern University Biodegradable nanocomposites with enhance mechanical properties for soft tissue
PL1971681T3 (pl) 2005-12-16 2018-01-31 Depuy Synthes Products Inc Kompozycje oraz sposoby do hamowania niepożądanej odpowiedzi immunologicznej w przypadku transplantacji z brakiem zgodności tkankowej
WO2007073552A1 (en) 2005-12-19 2007-06-28 Ethicon, Inc. In vitro expansion of postpartum derived cells in roller bottles
US9125906B2 (en) 2005-12-28 2015-09-08 DePuy Synthes Products, Inc. Treatment of peripheral vascular disease using umbilical cord tissue-derived cells
US20070208420A1 (en) 2006-02-08 2007-09-06 Northwestern University Functionalizing implantable devices with a poly (diol co-citrate) polymer
CN100571779C (zh) * 2006-02-24 2009-12-23 沈炳谦 海藻酸盐纳米胶囊及其制备方法
TWI501774B (zh) * 2006-02-27 2015-10-01 Biogen Idec Inc 神經性病症之治療
US20100056440A1 (en) * 2006-03-01 2010-03-04 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and methods for administering gdnf ligand family proteins
TW200734462A (en) 2006-03-08 2007-09-16 In Motion Invest Ltd Regulating stem cells
DE602006009631D1 (de) * 2006-05-10 2009-11-19 Biocompatibles Uk Ltd GLP-1 Peptide enthaltende kugelförmige Mikrokapseln, deren Produktion und deren Verwendung
DK2035549T3 (da) 2006-05-31 2014-10-13 Childrens Medical Center Abcb5-positive mesenkymale stamceller som immunmodulatorer
US20080003205A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 University Of Massachusetts Tympanic Membrane Repair Constructs
WO2008011006A2 (en) 2006-07-18 2008-01-24 University Of Utah Research Foundation Methods for treating pain and screening analgesic compounds
US8034110B2 (en) 2006-07-31 2011-10-11 Depuy Spine, Inc. Spinal fusion implant
US8529959B2 (en) 2006-10-17 2013-09-10 Carmell Therapeutics Corporation Methods and apparatus for manufacturing plasma based plastics and bioplastics produced therefrom
WO2008127423A2 (en) * 2006-11-14 2008-10-23 Cornell Research Foundation, Inc. Microencapsulated catalyst systems
US20100047311A1 (en) * 2006-11-22 2010-02-25 Beta O2 Technologies Ltd. Protecting algae from body fluids
CA2671094C (en) * 2006-11-28 2015-02-17 Beta O2 Technologies Ltd. Oxygen supply for cell transplant and vascularization
WO2008070863A2 (en) 2006-12-07 2008-06-12 Interventional Spine, Inc. Intervertebral implant
EP1972324A1 (de) * 2007-03-21 2008-09-24 Cognis IP Management GmbH Verkapselte Liposomen
EP1972349A1 (de) * 2007-03-21 2008-09-24 Biocompatibles UK Limited Mit Polymer(en) konjugierte GLP-1-Fusionspeptide, ihre Herstellung und Verwendung
EP1975176A1 (de) * 2007-03-27 2008-10-01 Biocompatibles UK Limited Neue GLP-1-Fusionspeptide, ihre Herstellung und Verwendung
CN104480140B (zh) 2007-04-03 2019-12-31 奥克西雷恩英国有限公司 分子的糖基化
CA2685686A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-13 Biogen Idec Ma Inc. Neublastin polypeptides for use increasing vascularization in a tissue
US20080279833A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-13 Matheny Robert G Laminate sheet articles for tissue regeneration
US9034367B2 (en) * 2007-05-10 2015-05-19 Cormatrix Cardiovascular, Inc. Articles for tissue regeneration with biodegradable polymer
US20080281419A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-13 Matheny Robert G Breast implants and compositions of extracellular matrix
US20080318314A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Valentin Fulga Production from blood of cells of neural lineage
US8900307B2 (en) 2007-06-26 2014-12-02 DePuy Synthes Products, LLC Highly lordosed fusion cage
CA2691793A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Cellular Dynamics International, Inc. Automated method and apparatus for embryonic stem cell culture
WO2009018613A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Angioblast Systems, Inc. Methods of generating, repairing and/or maintaining connective tissue in vivo
WO2009020964A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Biogen Idec Ma Inc. Anti-neublastin antibodies and uses thereof
MX2010001993A (es) 2007-08-23 2010-03-11 Intrexon Corp Metodos y composiciones para diagnosticar una enfermedad.
WO2009031154A2 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Beta O2 Technologies Ltd. Air gap for supporting cells
CA2715080C (en) 2007-09-28 2021-09-28 Intrexon Corporation Therapeutic gene-switch constructs and bioreactors for the expression of biotherapeutic molecules, and uses thereof
JP5323845B2 (ja) 2007-10-05 2013-10-23 エシコン・インコーポレイテッド ヒト臍帯組織由来細胞を用いた腎組織の修復および再建
US8236538B2 (en) 2007-12-20 2012-08-07 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Methods for sterilizing materials containing biologically active agents
PL2231209T3 (pl) * 2007-12-20 2019-08-30 Ethicon, Incorporated Enkapsulowana tkanka nerkowa
EP2237770A4 (de) 2007-12-26 2011-11-09 Gel Del Technologies Inc Biokompatible proteinteilchen, teilchenvorrichtungen und verfahren dafür
KR101552476B1 (ko) 2008-01-17 2015-09-11 신세스 게엠바하 팽창가능한 추간 임플란트 및 관련된 그 제조 방법
US20090196854A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-06 Kytos Biosystems S.A. Methods and compositions for use of crl 5803 cells for expression of biotherapeutics and encapsulated cell-based delivery
CN102036623A (zh) 2008-04-05 2011-04-27 斯恩蒂斯有限公司 可膨胀的椎间植入体
AU2009233845A1 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Nupotential, Inc. Reprogramming a cell by inducing a pluripotent gene through use of a small molecule modulator
EP2163243A1 (de) * 2008-09-12 2010-03-17 Biocompatibles UK Limited Behandlung akuter Herzinfarkte mithilfe eingekapselter Zellen, welche GLP-1-Peptide oder deren Analoga kodieren und absondern
US9540630B2 (en) * 2008-09-17 2017-01-10 Beta O2 Technologies Ltd. Optimization of alginate encapsulation of islets for transplantation
US20100111919A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Tyco Healthcare Group Lp Delayed gelation compositions and methods of use
US8043271B2 (en) * 2008-11-26 2011-10-25 Beta 02 Technologies Ltd. Apparatus for transportation of oxygen to implanted cells
US10179900B2 (en) 2008-12-19 2019-01-15 DePuy Synthes Products, Inc. Conditioned media and methods of making a conditioned media
WO2010071864A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Ethicon, Incorporated Treatment of lung and pulmonary diseases and disorders
WO2010075500A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Stemcells California, Inc Target populations of oligodendrocyte precursor cells and methods of making and using same
US20100160749A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Glusense Ltd. Implantable optical glucose sensing
WO2010111278A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 The Texas A&M University System Compositions of mesenchymal stem cells to regenerate bone
EP2411504B1 (de) 2009-03-26 2017-05-10 DePuy Synthes Products, Inc. Humane nabelschnur gewebezellen in der alzheimer therapie
US9526620B2 (en) 2009-03-30 2016-12-27 DePuy Synthes Products, Inc. Zero profile spinal fusion cage
BRPI0902039B8 (pt) 2009-06-09 2021-05-25 Anhanguera Educacional Ltda composição farmacêutica e uso de composição farmacêutica para o tratamento, profilaxia ou prevenção de doenças neoplásicas em humanos e animais
CN104651428A (zh) 2009-09-29 2015-05-27 根特大学 水解甘露糖-1-磷酸-6-甘露糖连接为磷酸-6-甘露糖
CA2778678A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Cns Therapeutics, Inc. Improved neurturin molecules
BR112012011183A2 (pt) 2009-11-12 2015-09-15 Vbi Technologies Llc sub-população isolada de células similares a esporos e método para isolar uma sub-população de células similares a esporos
BR112012011980A2 (pt) 2009-11-19 2021-09-08 Oxyrane Uk Limited Métodos de produzir células transformadas de yarrowia lipolytica e proteínas-alvocompreendendo n-glicanos, células transformadas de yarrowia lipolytica e suas culturas, bem como composição compreendendo glicoproteínas
US9168138B2 (en) 2009-12-09 2015-10-27 DePuy Synthes Products, Inc. Aspirating implants and method of bony regeneration
US9393129B2 (en) 2009-12-10 2016-07-19 DePuy Synthes Products, Inc. Bellows-like expandable interbody fusion cage
EP2563907B1 (de) 2010-04-28 2019-06-19 The J. David Gladstone Institutes Verfahren zur erzeugung von kardiomyozyten
WO2011154941A2 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Beta-O2 Technologies Ltd. Multiple-layer immune barrier for donor cells
EP2580320B1 (de) 2010-06-14 2018-08-01 The Scripps Research Institute Neuprogrammierung von zellen für ein neues zellschicksal
US8845733B2 (en) 2010-06-24 2014-09-30 DePuy Synthes Products, LLC Lateral spondylolisthesis reduction cage
US8979860B2 (en) 2010-06-24 2015-03-17 DePuy Synthes Products. LLC Enhanced cage insertion device
AU2011271465B2 (en) 2010-06-29 2015-03-19 Synthes Gmbh Distractible intervertebral implant
WO2012027494A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 Regents Of The University Of Minnesota Bispecific targeting reagents
US9689015B2 (en) 2010-09-29 2017-06-27 Oxyrane Uk Limited De-mannosylation of phosphorylated N-glycans
CN103328646B (zh) 2010-09-29 2021-06-18 奥克西雷恩英国有限公司 能够使甘露糖-1-磷酸-6-甘露糖连接脱帽并使磷酸化的n-聚糖脱甘露糖基化的甘露糖苷酶及促进糖蛋白的哺乳动物细胞摄取的方法
AU2011307488B2 (en) 2010-10-01 2015-08-20 Hoba Therapeutics Aps Use of meteorin for the treatment of allodynia, hyperalgesia, spontaneous pain and phantom pain
US9402732B2 (en) 2010-10-11 2016-08-02 DePuy Synthes Products, Inc. Expandable interspinous process spacer implant
WO2012112982A2 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Massachusetts Institute Of Technology Hydrogel encapsulated cells and anti-inflammatory drugs
GB2489320A (en) * 2011-03-21 2012-09-26 Univ Reading Transport of cells by encapsulating in a hydrogel
US9422373B2 (en) 2011-06-02 2016-08-23 Massachusetts Institute Of Technology Modified alginates for cell encapsulation and cell therapy
JP6250536B2 (ja) 2011-06-06 2017-12-20 ケイ・ブイ・１．３・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｓｈｋベースの薬学的組成物とその製造方法および使用方法
WO2013003722A1 (en) * 2011-06-29 2013-01-03 The University Of Akron Method of encapsulation and immobilization
US9037205B2 (en) 2011-06-30 2015-05-19 Glusense, Ltd Implantable optical glucose sensing
WO2013023013A1 (en) 2011-08-09 2013-02-14 Wake Forest University Health Sciences Co-encapsulation of live cells with oxygen-generating particles
DK3501558T3 (da) 2011-12-20 2021-03-01 Lifecell Corp Flydbare vævsprodukter
ES2729712T3 (es) 2011-12-20 2019-11-05 Lifecell Corp Productos de tejido de lámina
SG11201403465PA (en) 2011-12-23 2014-10-30 Atrm Llc Detection of human umbilical cord tissue-derived cells
EP2806907B1 (de) 2012-01-24 2018-11-21 LifeCell Corporation Längliche gewebematrizen
US9249399B2 (en) 2012-03-15 2016-02-02 Oxyrane Uk Limited Methods and materials for treatment of pompe's disease
WO2013151725A1 (en) 2012-04-05 2013-10-10 The Regents Of The University Of California Regenerative sera cells and mesenchymal stem cells
AU2013252673C1 (en) 2012-04-24 2017-01-19 Lifecell Corporation Functionalized tissue matrices
EP2854883B1 (de) 2012-05-17 2019-06-12 Cartiheal (2009) Ltd Biomatrixhydrogele und verfahren zur verwendung davon
US9752164B2 (en) 2012-06-15 2017-09-05 Microvi Biotech, Inc. Enhanced efficiency ethanol and sugar conversion processes
CA2876484A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Microvi Biotech Inc. Novel biocatalyst compositions and processes for use
US9334507B2 (en) 2012-06-15 2016-05-10 Microvi Biotech, Inc. Bioprocesses for making butanol
US9255281B2 (en) 2012-06-15 2016-02-09 Microvi Biotech Inc. Bioconversion processes using water-insoluble liquids
ES2713988T3 (es) 2012-08-01 2019-05-24 United Therapeutics Corp Tratamiento de hipertensión arterial pulmonar con células progenitoras endoteliales tratadas con prostaciclina
AU2013296611B2 (en) 2012-08-01 2017-11-23 United Therapeutics Corporation Treatment of pulmonary arterial hypertension with mesenchymal stem cells
CN105025720B (zh) 2013-01-09 2019-06-14 联合治疗公司 利用前列环素和间充质干细胞对血管病变的治疗
US9717601B2 (en) 2013-02-28 2017-08-01 DePuy Synthes Products, Inc. Expandable intervertebral implant, system, kit and method
WO2014136065A2 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Oxyrane Uk Limited Production of catalytically active type i sulfatase
US9522070B2 (en) 2013-03-07 2016-12-20 Interventional Spine, Inc. Intervertebral implant
US9555007B2 (en) 2013-03-14 2017-01-31 Massachusetts Institute Of Technology Multi-layer hydrogel capsules for encapsulation of cells and cell aggregates
US10172791B2 (en) 2013-03-14 2019-01-08 Massachusetts Institute Of Technology Multi-layer hydrogel capsules for encapsulation of cells and cell aggregates
US20160075976A1 (en) * 2013-05-03 2016-03-17 Novozymes A/S Microencapsulation of Detergent Enzymes
EP3003344B1 (de) 2013-05-31 2020-11-25 University of Utah Research Foundation Conotoxinpeptide, pharmazeutische zusammensetzungen damit und verwendungen davon
WO2014198994A1 (es) 2013-06-13 2014-12-18 Biomedal, S.L. Método para el análisis rápido de actividad celular
WO2015042580A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and methods for treatment of neuropathic pain
CN106795225B (zh) 2014-08-01 2021-03-19 麻省理工学院 用于抗纤维化材料的修饰的藻酸盐以及应用
WO2016059635A1 (en) 2014-10-13 2016-04-21 Glusense Ltd. Analyte-sensing device
KR20170110574A (ko) 2014-12-05 2017-10-11 오거스타 유니버시티 리서치 인스티튜트, 인크. 조직 보강, 생의학 및 화장품 적용을 위한 유리 복합체
US11426290B2 (en) 2015-03-06 2022-08-30 DePuy Synthes Products, Inc. Expandable intervertebral implant, system, kit and method
EP3277328B1 (de) 2015-04-01 2023-06-07 Yale University An polymerimplantate gebundene ferromagnetische teilchen
EP3297693A1 (de) 2015-05-17 2018-03-28 Massachusetts Institute of Technology Mehrschichtige hydrokapseln zur verkapselung von zellen und zellverbänden
EP3368085B1 (de) 2015-11-01 2024-01-03 Massachusetts Institute Of Technology Modifizierte alginate für antifibrotische materialien und anwendungen
EP3167911A1 (de) 2015-11-10 2017-05-17 Oniris In si-hpmc-eingekapselte insulinerzeugende zellen zur behandlung von typ-1-diabetes
CA3004450A1 (en) 2015-11-18 2017-05-26 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Neural cell extracellular vesicles
WO2017183030A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Glusense Ltd. Fret-based glucose-detection molecules
JP6920681B2 (ja) * 2016-04-27 2021-08-18 株式会社クラレ 移植用デバイス及びその製造方法並びにバイオ人工臓器の製造方法
GB201610101D0 (en) * 2016-06-09 2016-07-27 Attenborough Dental Laboratories Ltd Multicellular lay-up process
AU2017287886B2 (en) 2016-06-28 2022-07-28 Eit Emerging Implant Technologies Gmbh Expandable, angularly adjustable intervertebral cages
WO2018002715A2 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Eit Emerging Implant Technologies Gmbh Expandable and angularly adjustable articulating intervertebral cages
JP2019528248A (ja) * 2016-07-18 2019-10-10 ティシュージェン， インク． 生体分子の立体配座及び構造健全性を維持するための方法及び組成物
IL266175B2 (en) 2016-10-24 2024-01-01 United Therapeutics Corp Enhancement of immunomodulatory properties of MSC using treprostinil
US10888433B2 (en) 2016-12-14 2021-01-12 DePuy Synthes Products, Inc. Intervertebral implant inserter and related methods
US10398563B2 (en) 2017-05-08 2019-09-03 Medos International Sarl Expandable cage
US11344424B2 (en) 2017-06-14 2022-05-31 Medos International Sarl Expandable intervertebral implant and related methods
US10940016B2 (en) 2017-07-05 2021-03-09 Medos International Sarl Expandable intervertebral fusion cage
WO2019133828A1 (en) * 2017-12-31 2019-07-04 Papazian Mihran Spherificated dental medicament compositions
WO2020038954A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Immundiagnostik Ag Sorbent composition for pre-analytical treatment of samples
US11446156B2 (en) 2018-10-25 2022-09-20 Medos International Sarl Expandable intervertebral implant, inserter instrument, and related methods
CN114302749A (zh) 2019-06-28 2022-04-08 持田制药株式会社 使用了化学交联海藻酸的移植用器件
US11426286B2 (en) 2020-03-06 2022-08-30 Eit Emerging Implant Technologies Gmbh Expandable intervertebral implant
FR3107901A1 (fr) 2020-03-09 2021-09-10 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Procédé de perfusion micro-fluidique d'un sphéroïde et dispositif adapté pour mettre en œuvre ledit procédé
KR20230123959A (ko) 2020-12-22 2023-08-24 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 화학 가교 알긴산을 사용한 이식용 디바이스
US11850160B2 (en) 2021-03-26 2023-12-26 Medos International Sarl Expandable lordotic intervertebral fusion cage
US11752009B2 (en) 2021-04-06 2023-09-12 Medos International Sarl Expandable intervertebral fusion cage
CN117940149A (zh) 2021-05-06 2024-04-26 霍巴治疗公司 化疗诱导的神经性疼痛的预防和治疗
WO2023104960A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Hoba Therapeutics Aps Treatment of nociceptive pain
CN114504561B (zh) * 2022-03-01 2023-08-11 陕西科技大学 一种用于制备药物渗透泵制剂的水性包衣方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2766478A (en) * 1951-10-15 1956-10-16 Gasoline Res Ind And Commercia Encapsulating method and apparatus
US3650900A (en) * 1968-09-27 1972-03-21 Yeda Res & Dev Insoluble polymer-enzyme products
DE2334900B2 (de) * 1972-07-12 1978-11-23 Pfizer Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung eines immobilisierten Enzyms

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB931532A (en) * 1958-12-22 1963-07-17 Upjohn Co Injectable preparations comprising encapsulated medicaments and processes for making them
FR1345565A (fr) * 1962-01-19 1963-12-13 Rolland Lab A Procédé pour l'obtention d'extraits totaux plus généralement orginaires de tissus viants
DD36655A3 (de) * 1964-06-12 1965-11-05
US3522346A (en) * 1968-05-31 1970-07-28 Research Corp Nonthrombogenic microcapsules
GB1236885A (en) * 1968-09-28 1971-06-23 Fuji Photo Film Co Ltd Method of making multi-wall capsules
US3734851A (en) * 1969-12-29 1973-05-22 K Matsumura Method and device for purifying blood
US3733205A (en) * 1970-08-07 1973-05-15 Pfizer Enzymatic removal of diacetyl from fermented beverages
US3725113A (en) * 1970-12-17 1973-04-03 Research Corp Blood compatible microencapsulated detoxicants and method for making
US3730841A (en) * 1971-03-24 1973-05-01 American Cyanamid Co Encapsulated carrier bound enzymes
US3860490A (en) * 1972-02-11 1975-01-14 Nat Patent Dev Corp Process of subjecting a microorganism susceptible material to a microorganism
JPS4930582A (de) * 1972-07-17 1974-03-19
JPS5128589A (en) * 1974-09-04 1976-03-10 Matsushita Electric Ind Co Ltd Denbahatsukokeikotainoseizohoho
GB1540461A (en) * 1975-08-20 1979-02-14 Damon Corp Chemical processes
US4324683A (en) * 1975-08-20 1982-04-13 Damon Corporation Encapsulation of labile biological material
JPS6025117B2 (ja) * 1976-03-31 1985-06-17 北海道糖業株式会社 菌体酵素の固定化法
JPS5851758B2 (ja) * 1976-06-11 1983-11-18 日本ペイント株式会社 酵素もしくは菌体固定化物およびその製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2766478A (en) * 1951-10-15 1956-10-16 Gasoline Res Ind And Commercia Encapsulating method and apparatus
US3650900A (en) * 1968-09-27 1972-03-21 Yeda Res & Dev Insoluble polymer-enzyme products
DE2334900B2 (de) * 1972-07-12 1978-11-23 Pfizer Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung eines immobilisierten Enzyms

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemtech., November 1973, 682 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3209098A1 (de) * 1981-03-13 1982-11-04 Damon Corp., 02194 Needham Heights, Mass. Verfahren zur kultivierung verankerungsabhaengiger zellen
DE3209127A1 (de) * 1981-03-13 1982-12-09 Damon Corp., 02194 Needham Heights, Mass. Verfahren und system zur herstellung von durch lebende zellen erzeugten substanzen
EP0173915B1 (de) * 1984-09-07 1992-08-12 Joachim Prof. Dr. Klein Biokatalysator und Verfahren zu seiner Herstellung
EP0211626A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-25 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Verfahren zur Herstellung immobilisierter Enzyme und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
EP0246469A1 (de) * 1986-05-03 1987-11-25 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Verkapselung von biologisch aktivem Material
DE4426396A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Ulrich Prof Dr Zimmermann Verfahren zur Herstellung konzentrierter Lösungen von mikroverkapselten Zellen oder von suspendierten Wirkstoffen in mikroverkapselter Form
DE19644343A1 (de) * 1996-10-25 1998-04-30 Privates Inst Bioserv Gmbh Geschmacksneutrale Mikrokapseln, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE102007059939A1 (de) 2007-12-12 2009-06-18 Müller-Schulte, Detlef, Dr. Auflösbare, magnetische und unmagnetische Polymerträger zur Abtrennung und Wiedergewinnung von Zellen und Biosubstanzen

Also Published As

Publication number Publication date
SE448060B (sv) 1987-01-19
DK130580A (da) 1980-09-29
FR2457688B1 (fr) 1986-12-05
FR2452285B1 (fr) 1986-12-05
JPS6239131B2 (de) 1987-08-21
SE8002357L (sv) 1980-09-29
GB2046209A (en) 1980-11-12
CA1145258A (en) 1983-04-26
CH657786A5 (de) 1986-09-30
JPS55157502A (en) 1980-12-08
FR2457688A1 (fr) 1980-12-26
GB2046209B (en) 1983-09-14
DE3012233C2 (de) 1988-03-31
FR2452285A1 (fr) 1980-10-24
NO800901L (no) 1980-09-29
US4352883A (en) 1982-10-05
JPS6242889B2 (de) 1987-09-10
NO160380C (no) 1989-04-19
IT1133081B (it) 1986-07-09
CH653914A5 (de) 1986-01-31
NO160380B (no) 1989-01-02
IT8067472A0 (it) 1980-03-27
JPS61293919A (ja) 1986-12-24
BE882476A (fr) 1980-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3012233C2 (de)
US4391909A (en) Microcapsules containing viable tissue cells
DE69634828T2 (de) Auffindbare künstliche bioimplantate
DE3209045C2 (de) Verfahren zum selektiven Aufbrechen permeabler Membranen
DE69531821T2 (de) Mehrlagige alginatbeschichtungen von biologischen geweben für die transplantation
DE69534083T2 (de) Brustgewebetechnologie
DE69534869T2 (de) Matrix für Gewebekultur, Verfahren zum Züchten von Gewebe, Verfahren zur Befestigung von gezüchtetem Gewebe und befestigte Kunsthaut
US4806355A (en) Microencapsulation of living tissue and cells
DE69333512T2 (de) Gele zur verkapselung von biologischen materialien
DE3209127A1 (de) Verfahren und system zur herstellung von durch lebende zellen erzeugten substanzen
DE102006024696A1 (de) Kollagenbeschichteter Träger und Verfahren zu dessen Herstellung
EP1025869B1 (de) Verfahren zur Herstellung von stabilem Alginatmaterial
CH628823A5 (en) Process for encapsulation of a material in a semipermeable membrane
DE3504724A1 (de) Verfahren zur einkapselung eines einzuhuellenden materials
DE3209098C2 (de)
DE2527884A1 (de) Verfahren zur immobilisierung von biologisch aktiven substanzen auf traegermaterialien
DE3432143A1 (de) Verfahren zur einkapselung eines einzuhuellenden materials
DE3414083C2 (de)
KR950703643A (ko) 캡슐화된 세포용 키토산 매트릭스(chitosan matrices for encapsulated cells)
DE69826119T2 (de) Heteropolysaccharid-konjugate, halbinterpenetrierende polysaccharidgele und verfahren zu deren herstellung
GB2119734A (en) Encapsulated living tissue
GB2119737A (en) Encapsulation of viable tissue
EP2268264A1 (de) Quervernetzte polymermatrix, insbesondere zur verabreichung von wirkstoffen
DE10026453A1 (de) Verfahren zur Herstellung magnetischer bzw. nicht magnetischer Calciumalginat-Beads
EP4324551A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur herstellung von hohlkugeln aus kollagen und kollagenderivaten und hohlkugeln aus kollagen und kollagenderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: DAMON BIOTECH, INC., NEEDHAM HEIGHTS, MASS., US

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: BEETZ SEN., R., DIPL.-ING. BEETZ JUN., R., DIPL.-I

8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee