KR20170110574A - 조직 보강, 생의학 및 화장품 적용을 위한 유리 복합체 - Google Patents

조직 보강, 생의학 및 화장품 적용을 위한 유리 복합체 Download PDF

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KR20170110574A
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hollow glass
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microsphere
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KR1020177015319A
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폴 엠. 와인버거
윌리암 디. 힐
조지 지. 윅스
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오거스타 유니버시티 리서치 인스티튜트, 인크.
어플라이드 리서치 센터, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 조직 보강, 생의학 및 화장품용으로 적합한 유리 복합체의 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 복합체의 유리 마이크로스피어 성분은 생물학적으로 불활성이고, 비-반응성이며, 거의 영구적인 조직 필러(filler)로서 작용한다.
일 실시예는 환자에게 주사되었을 때 벌크제로서 작용하는 적합한 생체 적합성 매트릭스와 함께 고형 유리 마이크로스피어, 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어 또는 이의 조합을 함유하는 조직 보강 복합체를 제공한다. 상기 조성물은 주문시 카고의 전달 뿐만 아니라 연질 또는 경질 조직 보강을 위하여 사용될 수 있다.

Description

조직 보강, 생의학 및 화장품 적용을 위한 유리 복합체{GLASS COMPOSITES FOR TISSUE AUGMENTATION, BIOMEDICAL AND COSMETIC APPLICATIONS}
본 출원은 2014 년 12 월 5 일자로 출원된 미국 가출원 제62/088,027호에 대한 우선권을 주장하며, 허용되는 한 그 전체가 본 출원에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 임플란트, 그 키트 및 그 사용 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 임플란트는 유리 마이크로스피어(microspheres) 및 생체 적합성 매트릭스로 구성된 복합체이다.
주사가능한 필러로 연질 조직 보강은 미용 개선 및 다양한 의료 응용 분야에 널리 사용된다. 성형 과정에서 필러는 흉터 교정, 주름 감소, 상실된 피부 볼륨의 회복 및 오목홈 또는 함몰의 제거를 포함하여 미적 외관을 향상시키는 데 주로 사용된다. 다른 화장품 절차에는 외부에서 보이는 색소 침착 또는 착색을 일으키는 착색제, 염료 또는 잉크 주입 또는 주사가 포함된다. 의료 응용 분야에서 생의학 필러(biomedical fillers)는 후두의 연질 조직 볼륨을 증가시키기 위해 사용된다(발성을 향상시키고 및/또는 불완전한 성문 폐쇄로 인한 흡기를 줄이기 위해). 그것들은 상부 또는 하부 식도 괄약근, 항문 괄약근 및 요도 괄약근과 같은 천연 생물학적 밸브의 기능을 보완하기 위해 신체의 다른 영역에서 사용된다. 생의학 필러의 다른 의학적 적용에는 뼈 결함이나 골절부분의 연결 또는 강화를 포함되며, 특히 붙지 않음(non-union)의 경우에 그러하다.
미용 및 의학적 개선에 사용되는 당업자에게 공지된 충진제는 히알루론산, 칼슘 하이드록실아파타이트 및 폴리-L-락트산을 포함한다(Vleggaar 등, Journal of drugs in dermatology, 13(4 Suppl): s40-43(2014)). 널리 사용되는 반면, 이러한 피부 필러는 영구적이지 않으며 히알루론산의 경우 6-9 개월, 칼슘 하이드록시아파타이트의 경우 10-14 개월의 재 신청이 필요하다(Emer and Sundaram, Journal of Drugsology, 12(12): 1345-54(2013)(Vleggaar 등, Journal of drugs in dermatology, 13(4 Suppl): s40-43(2014), Vleggaar 외, Journal of drugs in dermatology, 13 4 Suppl): s44-51(2014), Mest and Humble, Dermatologic Surgery, 35(Suppl l): 350-359(2009)).
벼 결손 또는 골절을 개선시키기 위해 당업자에게 일반적으로 공지된 다른 충전제로는 탈세포화되고 가공된 동종 뼈파테, 무기화되고 가공된 콜라겐 입자, 인산염 입자 및 칼슘 하이드록시아파타이트 및/또는 황산 칼슘의 다양한 혼합물이 포함된다(예: Cerament™).
위의 모든 범주에서, 이러한 필러의 대부분은 용납할 수 없는 염증 반응을 일으켜 미용 또는 외과 수술에 이상적이지 않게 한다(Cecchi, et al, Dermatology, 228(1): 14-17(2014)). 또한 이 물질들 중 많은 것들은 점도가 높아 임상 적용에 사용되는 얇은 바늘을 통과시키기가 어렵다.
본 발명의 목적은 오래 지속되고, 투여가 용이하며, 제한된 염증 반응을 유발하는 조직 보강, 착색 및/또는 카고 전달의 복합체(composite) 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제어되고 감소된 점도를 갖는 생의학 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 조직 강화, 생의학 또는 화장용으로 미리 포장된, 즉시 사용 가능한 복합체를 제공하는 것이다.
조직 보강, 생의학적 또는 화장 용도의 목적으로 유용한 복합체의 조성물 및 방법이 제공된다. 일 실시예에서, 복합체는 생물학적으로 비활성이고 비 반응성이며 소정의 위치에서 견딜 수 있도록 설계된 영구적인 영구 조직 충전제로서 작용한다. 또 다른 실시예는 유효량의 고체 유리 마이크로스피어, 중공 유리 마이크로스피어, 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어 또는 이들의 조합을 함유하는 조직 보강제복합체를 제공하여 환자에게 주입될 때 벌크화제로서 작용한다. 복합체는 연질 조직 또는 경조직 보강, 성형 수술 및 기타 생의학 분야에 유용하다.
유리 마이크로스피어는 또한 개선된 특성을 위해 코팅될 수 있다. 특정 실시예에서, 마이크로스피어는 합성 중합체, 천연 중합체 또는 이들의 배합물로 코팅된다. 코팅제는 중합체 또는 다른 물질의 혼합물일 수 있다. 코팅제는 코팅제가 마이크로스피어에 제공하는 기능에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 마이크로스피어는 대상, 예를 들어 인간 대상에 투여될 때 마이크로스피어에 대한 면역 반응을 감소, 저해 또는 방지하는 작용제로 코팅될 수 있다. 마이크로스피어의 기계적 및/또는 화학적 특성을 개선시키기 위해 다른 코팅이 사용될 수 있다. 다른 코팅은 또한 마이크로스피어에 탑재된 경우 활성 물질의 방출을 늦추거나 지연시키는 것으로 선택할 수 있다. 예시적인 활성제는 성장 인자, 주 화성 물질, 케모카인, 사이토카인, 리보핵산(RNA), 데옥시리보핵산(DNA), 스테로이드, 화학 요법 제, 골 형성 약제, 항생제및 항체를 포함 하나 이에 한정되지 않는다.
카고 또는 페이로드의 전달 뿐 아니라 연질 및 경질 조직 보강에서 개시된 유리 마이크로스피어 조성물을 사용하는 방법이 또한 제공된다.
다양한 조합의 유리 마이크로스피어를 포함하는 복합체를 포함하는 키트 및 미리 적치된 주사기에서 맞춤형 점도의 수성 매트릭스가 또한 기재되어 있다.
첨부된 도면은 본 명세서에 통합되어 본 명세서의 일부를 구성하며, 이하에서 설명되는 몇 가지 양상을 도시한다.
도 1a 및 도 1b는 마이크로 사진이다. 도 1a는 유리 마이크로스피어의 크기 및 유형의 전형적인 분포를 도시한다. 도 1b는 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어상에 전형적으로 상호 연결된 벽 다공성을 나타내는 유리 마이크로스피어의 단면도이다. 도 2a 및도 2b는 현미경 사진이다. 40 % 체적의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자(종종 "마이크로스피어"로 부적절하게 지칭 됨)(도 2a)가 포함된 일반적으로 사용되는 피부 필러의 형태상의 차이는 개시된 복합체(도 2b)의 유리 마이크로스피어와 비교된다.
도 3은 칼슘 하이드록시아파타이트(CaHa), 40 % 마이크로스피어 및 60 % 메틸하이드록시셀룰로오스겔(Sph 40/60)을 갖는 유리 마이크로스피어 조성물, 80 % 마이크로스피어를 갖는 유리 마이크로스피어 조성물에 대한 충전제1 ml를 추출하는 힘(N) 및 20 %
메틸하이드록시셀룰로오스겔(Sph 80/20) 및 메틸 하이드록시 셀룰로스 겔 단독(겔).
도 4a, 도 4b 및 도 4c는 일반적인 수성 매질에서 고체 및 중공 유리 마이크로스피어 사이의 점도 측정(Pa/s)의 선 그래프를 하중 및 전단 속도의 함수로서 도시한다.
도 5a 내지 5d는 의도된 용도에 대한 특성을 미세 조정하기 위해 다양한 코팅으로 코팅된 마이크로스피어의 형광 현미경 사진이다. 폴리-2 비닐 피리딘(도 5a), 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(도 5b) 및 양자점 나노입자(도 5c 및 5d)의 순응을 보여주는 형광 현미경 사진이 표시된다.
도 6의 M 내지 T는 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(POSS)이 복합체의 특성에 영향을 주는 마이크로스피어를 코팅하는데 도움이된다는 것을 보여주는 형광 현미경 사진이다. 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어를 다양한 농도의 POSS로 코팅하고 순차적인 시점에서 이미지화 하였다. 비 코팅(Ohrs)(도 6의 M), 비 코팅(24시간)(도 6의 N), 1:2 POSS(0시간)(도 6의 O), 1:2 POSS(24시간)(도 6의 P), 1:4 POSS(0시간)(도 6의 Q), 1:4 POSS(24시간)(도 6의 R), 1:6 POSS(0시간)(도 6의 S), 1:6 POSS(24시간)(도 6의 T).
도 7a는 2 개의 코팅(■), 4 개의 코팅(A) 및 8 개의 코팅(X)을 갖는 P2VP(■) 코팅이 없는 마이크로스피어에 대한 형광(AFU) 대 시간(시간)의 선 그래프이다 마이크로스피어를 코팅하는 것은 복합체의 마이크로스피어 부분 내에서의 카고 방출에 영향을 미칠 수 있다. P2VP로 두 번 피복된 마이크로스피어는 코팅되지 않은 마이크로스피어와 유사하게 행동하는 반면, P2VP의 4 또는 8 피막으로 코팅된 마이크로스피어는 형광화물의 잔류를 보였다.
도 7b는 코팅되지 않은 마이크로스피어가 사후 3 일째에 상이한 양의 카고를 보유한 것을 보여주는 형광 현미경 사진이다. 형광 이미지를 명 시야 이미지(인 세트)와 비교하여 적재된 및 방출되지 않은 마이크로스피어 뿐 아니라 비어 있는 마이크로스피어도 표시된다.
도 7c는 탑재 후 7 일째에 P-2VP로 코팅된 마이크로스피어의 형광 현미경 사진으로, 상이한 정도의 카고 방출을 나타낸다. 적재되지 않은 구멍이 없는 마이크로스피어는 형광 이미지에서 볼 수 없으며, 일단 뱃짐을 포함하고 비어 있는 마이크로스피어 만이 바깥 껍질의 형광 링 표시를 보여준다. 예는 빨간색 선으로 표시되어 있다.
도 8은 P-2VP 코팅(■), 두 개의 코팅(A) 또는 여덟 개의 코팅(V)이 없는 다공성 벽으로 둘러싸인 중공 유리 마이크로스피어에 대한 채워진 백분율 대 시간(일)의 선 그래프이다. 코팅된 마이크로스피어는 코팅되지 않은 마이크로스피어 보다 오래 동안 분자를 보유하는 것으로 결정되었으며, 코팅의 수는 보유와 관련되어 있었다.
도 9a 및 9b는 마이크로스피어 대 시간(일)의 선 그래프이다. P-2VP 코팅의 수에 따라 비 채워진, 부분적으로 비어 있는(껍질로 표지된) 미세 채워진 미세 입자의 수를 시간에 따라 변화시킨다. 8 회 코팅된 마이크로스피어(도 9b)는 13 일에 걸쳐 카고가 비워지고 그 시간 동안 카고로 채워진 마이크로스피어가 비슷한 감소를 보였으며 2 회 코팅된 마이크로스피어보다 컸다(도 9b).
도 10은 ELISA 분석으로부터 코팅된 마이크로스피어(제1 및 제2 컬럼을 각각 왼쪽에서 오른쪽, 1 일 및 5 일) 및 코팅되지 않은 마이크로스피어(마지막 컬럼, 1 일)로부터 회수 한 SDF-1의 막대 그래프이다 SDF-1으로 채워진 마이크로스피어의 사이토카인 SDF-1이 P-2VP로 코팅된 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어 내에 적어도 5 일 동안 유지될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 마이크로스피어는 SDF-1을 수성 매질에 넣고 P2VP로 코팅 하였다. 마이크로스피어가 로딩된 1일 또는 5일 후에, 임의의 방출된 SDF-1을 세척하기 위해 세척하고, 미소 입자가 분쇄된 새로운 배지에 넣고 그 내용물을 방출하여 보유된 SDF-1의 양을 평가할 수 있었다. 상기 데이타는 코팅되지 않은 마이크로스피어가 24 시간까지 코팅된 마이크로스피어보다 적게 보유하고, 모든 것이 아닌 SDF-1이 5 일째에 방출된다는 것을 제시한다.
도 11은 생체 적합성 매트릭스(티올 개질된 히알루론산/콜라겐 하이드로겔)와 결합된 50 체적 %의 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어로 이루어지고 동결 건조되고 쥐 모델에서 수술적으로 이식된, 개시된 복합체의 하나의 제형의 밝은 현미경 사진이다. 현미경 사진은 삽입 후 7 일째에 찍은 것으로, 수술 부위에서 마이크로스피어의 유지를 보여준다.
I. 정의(definitions)
용어 "벌크 제(bulking agent)"는 조직 내로 주입될 때 조직의 두께 또는 체적을 증가시키는 작용제를 의미한다.
벌 킹제와 관련하여 "영구적인"이란 용어는 상대적으로 비 생분해성, 비 흡착성 벌킹 제형, 예를 들어 상용성이 있는 맞춤형 점도 매질의 유리 마이크로스피어를 가리킨다.
"유리 마이크로스피어(glass 마이크로스피어)"란 용어는 직경이 1 mm 미만인 유리 구를 지칭하며, 패킹 및 전달을 용이하게 하고 면역학 반응을 최소화하기 위해 매끄러운 표면을 갖는 솔리드 유리 마이크로스피어, 중공 유리 마이크로스피어 및/또는 다공성 벽의 중공 유리 마이크로스피어를 포함한다. 바람직한 직경은 10 내지 100 ㎛, 보다 바람직한 직경은 20 내지 60 ㎛이다.
"복합체"는 원하는 용도에 최적화된 생체 적합성 유체 또는 겔 매트릭스와 결합된 최적화된 비율, 크기 분포 및 양으로 다양한 유형의 유리 마이크로스피어로 이루어진 조합을 의미한다. 이 조합은 개별 구성 요소 각각의 특성과 비교하여 복합체의 고유한 특성을 초래한다.
"생물학적 분자"는 임의의 탄수화물, 지질, 단백질, 리보핵산, 데옥시리보핵산, 항체 또는 그의 단편, 프로테오글리칸, 당 단백질 또는 이들의 조합을 의미한다.
본 출원에서 사용되는 용어, "연질 조직 보강"은 얼굴 윤곽(예를 들어, 보다 뺨이나 턱), 유방 확대술 또는 유방 절제술 후 재건, 교정(예: 외상 후, HIV 관련 지방위축) 및 깊은 노화와 관련된 얼굴 주름의 교정을 의미한다. 따라서, 연질 조직 보강은 외상 또는 퇴행성 질환과 같은 의학적 목적 또는 미용 목적만을 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "연질 조직(soft tissue)"은 신체의 다른 구조물 및 기관을 연결, 지지 또는 둘러싸는 조직을 의미한다. 연질 조직에는 근육, 섬유질 조직 및 지방이 포함된다.
"대상자 또는 환자"라는 용어는 포유 동물, 영장류 및 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "표피하에 투여" 또는 "피하 투여"는 진피, 피하 또는 피하 조직과 같은 더 깊은 곳으로 또는 적용 가능한 경우 골막 내로의 투여를 포함하여 피부의 표피 아래에서의 투여를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "임플란트"는 임의의 유형의 이식 또는 이식 가능한 이물질 또는 재료를 광범위하게 지칭한다. 임플란트는 또한 이물이 아닌 물건이나 재료와 거의 동일한 물건이나 물건을 포함한다. 본 발명에 따른 임플란트는 임의의 특정 형상으로 제한되지 않는다. 신체에서의 임플란트의 최종 형상은 치료 목적으로 숙련된 의사에 의해 결정된다.
"유동 용이성"이라는 용어는 주사기와 바늘을 통해 주사하여 이식할 수 있도록 고안된 재료로 주사기에서 재료를 꺼내는 데 필요한 낮은 점도 및/또는 낮은 힘을 가짐으로써 필요한 노력이 입원자가 편안하게 주입할 수 있도록 한다.
벌크 제와 관련하여 "거의 영구적인"이란 용어는 구성 성분의 실질적인 분해 또는 파괴가 정상적인 인간의 상황 내에서 발생하지 않도록 비 생분해성 비 흡수성인 하나 이상의 성분을 갖는 물질을 의미한다. 예를 들어 유리 마이크로스피어를 양립 가능한 맞춤형 점도 매질에 넣었다. 바람직하게는 상대적으로 비 생분해성 성분은 복합체의 대부분(>50% vol/vol), 보다 바람직하게는 복합체의 > 75 %를 구성한다.
II. 유리 마이크로스피어 복합체(Glass Microsphere Composites)
개시된 복합체는 고체 유리 마이크로스피어, 중공 유리 마이크로스피어, 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어 또는 이들의 조합을 생체 적합성 매트릭스와 함께 함유한다. 일부 실시예에서, 이 매트릭스는 유체(졸)이다. 다른 실시예에서, 이 매트릭스는 겔이고, 또 다른 실시예에서는이 매트릭스는 졸상과 겔상 사이에서 전환 가능하다. 일 실시예는 1mm 미만 및 1㎛ 초과의 직경을 갖는 유리 마이크로스피어를 제공한다. 일부 실시예에서, 유리 마이크로스피어는 약 2 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 또는 2 내지 300 μm 또는 10 내지 100 μm 범위의 직경을 갖는다. 바람직한 직경은 10 내지 50㎛ 또는 10 내지 60 ㎛이고, 보다 바람직한 직경은 5 내지 20 ㎛, 20 내지 40 ㎛, 20 내지 60 ㎛ 또는 40 내지 60 ㎛이다. 유리 마이크로스피어의 직경은 전형적으로 복합체가 환자에게 용이하게 이식될 수 있는 치수를 갖는다. 일 실시예에서, 복합체는 주입에 의해 주입된다. 바람직한 실시예에서, 주입은 약 30 내지 약 18 게이지 범위의 직경을 갖는 바늘을 통해 수행된다.
보다 바람직한 실시예에서, 주사는 21, 23, 또는 25 게이지 바늘을 통해 수행된다.
유리 마이크로스피어는 모두 동일한 직경일 수 있거나 기술된 범위의 다중 직경을 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 마이크로스피어는 모두 하나의 타입이고, 다른 실시예에서는, 다수 타입의 마이크로스피어가 조합된다.
특정 실시예에서, 유리 마이크로스피어가 코팅된다. 유리 마이크로스피어는 화학 물질, 요소, 약물, 생물학적 분자, 중합체 또는 이들의 조합으로 코팅될 수 있다. 코팅은 유리 마이크로스피어를 특정 장기, 조직 또는 세포 유형으로 표적화할 수 있는 모이어티(moiety)를 포함하거나 부착시킬 수 있다.
중공 유리 마이크로스피어 및 다공성 벽 중공 마이크로스피어(이하, 중공 마이크로스피어로 총칭함)는 생물학적 분자, 화학 물질, 요소 또는 다른 물질을 포함하지만 이에 한정되지 않는 카고(cargo)로 적재될 수 있다. 일 실시예에서 카고는 안료 또는 착색제일 수 있다. 중공 마이크로스피어에는 항생제, 항염증제, 성장 인자, 사이토카인, 케모카인, 화학 요법 제, 세포 독성 제, 항체 또는 이들의 조합과 같은 하나 이상의 치료제가 담지될 수 있다. 중공 마이크로스피어는 세포, 박테리아, 바이러스 또는 이들의 조합과 같은 살아있는 생물학적 요소의 카고로 적재될 수 있다. 위의 카고는 단독으로 또는 다양한 조합으로 존재할 수 있다. 유리 마이크로스피어가 피험자에게 투여되면, 로딩된 유리 마이크로스피어를 변형시켜 유리 마이크로스피어로부터의 카고 방출을 지연시키거나 연장시킬 수 있다.
유리 마이크로스피어 복합체는 조직 보강용 및 치료 물질 전달 수단으로서의 벌크 제형으로서 유용하다. 생체 적합성 매트릭스 및 마이크로스피어 대 매트릭스의 다양한 유형 및 비는 종래의 기술을 사용하여 제형화될 수 있다. 마이크로스피어의 밀도, 크기 및 크기 분포, 용액의 점도는 원하는 용도로 조절할 수 있다.
A. 고체 유리 마이크로스피어
1. 상업적으로 입수 가능한 고체 유리 마이크로스피어
일부 실시예는 고체 유리 마이크로스피어를 단독으로 또는 다른 마이크로스피어와 함께 포함한다. 고체 유리 마이크로스피어의 제조 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 고체 유리 마이크로스피어는 예를 들어, Potters Industries LLC, CoSpheric Innovations and Microtechnology, 및 MoSci Corp. 및 Polysciences, Inc.를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예시적인 고체 유리 마이크로스피어는 붕규산 또는 소다-석회로 제조된다. 마이크로스피어는 전형적으로 특정 직경 범위로 체질되며, 이들은 분말 형태로 제공된다.
2. 제조 방법
구형 유리체를 작은 크기로 제조하기 위해 많은 공정이 고안되어 왔다. 이들은 일반적으로 각 입자가 표면 장력에 의해 구형으로 되는 시간 및 온도에서 고온 영역에서 입자의 자유 현탁을 수반한다. 경제적인 유리 생산을 위한 마이크로스피어의 유리 점도는 일반적으로 적당한 용융 온도(예를 들어, 약 1350℃ 이하)에서 비교적 낮다는 것이 중요하다. 일반적으로, 알칼리 및 불소의 첨가는 점도 및 용융 온도를 감소시키는데 사용된다; 그러나, 플루오르의 사용은 용융 과정 중에 쉽게 손실되고, 알칼리의 첨가는 전형적으로 화학적 내구성이 보다 낮고 소수성이며 덩어리지고 불충분하게 유동하는 마이크로스피어를 초래하는 환경 문제를 야기한다(미국 특허 제6,765,720 호). 그러나, 마이크로스피어의 '유동성'을 높이거나 향상시키기 위해 다른 약제를 첨가할 수 도 있다.
생체 활성 마이크로스피어 유리는 미국 특허 제5,251,302 호에 교시된 바와 같은 당업계의 방법에 따라 제조될 수 있다. Nos., 4, 159, 358; 4,234,972; 4, 103,002; 4,189,325; 54, 171, 544; 4,775,646; 4,857,046, 5,074,916 및 5,840,290에 개시되어 있다. 예를 들어, 원료(예: SiO2, CaO, Na20 및 P2O5)를 볼 밀(ball mill)의 Nalgeneㄾ 플라스틱 용기에서 4 시간 동안 혼합한다. 이 혼합물을 1350℃의 백금 도가니에서 녹여 24 시간 동안 균질화한다. 용융된 유리는 증류된 탈 이온수에 부어 유리 프릿을 생성한다. 유리 재는 모르타르 및 유봉에서 분쇄되고 필요한 입자 크기 범위를 생성하기 위해 ASTM 체를 통과한다.
B. 중공 유리 마이크로스피어(Hollow Glass Microspheres)
1. 상업적으로 입수 가능한 중공 유리 마이크로스피어
몇몇 실시예는 중공 유리 마이크로스피어를 함유하는 복합체를 제공한다. 중공 유리 마이크로스피어의 제조는 당업자에게 잘 알려져 있으며 중공 유리 마이크로스피어는 예를 들어 3M(St. Paul, MN), Bariteworld(Rockleigh, NJ) 및 다른 공급원으로부터 상업적으로 입수 가능하다.
2. 중공 유리 마이크로스피어 제조 방법
중공 유리 마이크로스피어는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 하나의 접근법에서, 발포제와 함께 유리 분말은 용광로의 고온 영역에 공급되며, 이는 유리를 연화시켜 구형 입자를 형성시킨다. 발포제가 가열됨에 따라 발포제가 불안정 해져 중공 유리 마이크로스피어를 생성하도록 팽창하는 유리 거품을 생성한다. 재료는 열처리되고, 부유 공정(flotation process)은 원하는 초기 제품을 회수하는데 사용된다.
C. 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어(Methods of Making Hollow Glass Microspheres)
적합한 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어는 미국 특허 제7,666,807 호 및 제8,535,725 호에 교시된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이들 모두는 그 전체가 참고 문헌으로 인용된다. 이러한 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어는 MoSci Corp(Rolla, MO)와 같은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 간략하게, 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어를 제조하기 위한 공급 물은 20 내지 40㎛ 소듐 보로 실리케이트 유리 분말이며, 황산염 발포제를 함유한다. 분말은 제어된 가스-공기 화염에 의해 생성된 고온 영역으로 공급되며, 이는 유리를 연화시켜 구형 입자를 형성하게 한다. 발포제가 가열됨에 따라 발포제가 불안정 해져 중공 유리 마이크로스피어를 생성하도록 팽창하는 유리 거품을 생성한다. 재료는 켄칭되고, 부유 공정(flotation process)은 원하는 초기 제품을 회수하는데 사용된다. 중공 유리 마이크로스피어는 열처리에 의해 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어로 전환되어 얇은 외벽에 2 개의 유리 상을 생성하며, 하나는 실리카가 풍부하고 다른 하나는 나트륨 및 붕소가된다. 그 다음 이들은 염산으로 침출되고, 나트륨 및 붕소가 풍부한 상을 형성하고, 실리카가 풍부한 상 및 벽의 다공성을 통해 상호 연결된 채널을 남긴다.
이어서, 균일 한 특정 크기를 생성하기 위해 건식 체질(dry sieving)이 수행될 수 있거나, 또는 원하는대로 더 넓은 크기 분포를 생성할 수 있다.
예시적인 중공 유리 마이크로스피어는 내부 체적을 둘러싸는 다공성 벽을 갖는다. 다공성 벽은 약 1 나노 미터(nm) 내지 100 나노 미터의 고유한 기공 형태 및 직경을 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 다공성 벽은 약 10 나노 미터(nm)의 공극 직경을 갖는다. 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어의 벽 내의 공극은 게이팅제(gating agents)로 게이팅(gating)될 수 있다. 일 실시예에서 게이팅제는 졸-겔 유리이다. 또 다른 실시예에서, 게이팅제는 기본 유리 조성물에 첨가된 도펀트이다. 또 다른 실시예에서, 게이팅제는 중합체, 생물학적 분자, 콜로이드성 전분, 중합된 피브린 또는 화학 물질이다.
다양한 형태의 마이크로스피어의 외부 표면은 특성 및 용도를 향상시키기 위해 코팅될 수 있으며, 아래에서 더 설명된다. 일 실시예에서, 마이크로스피어는 화합물, 생물학적 분자 또는 중합체로 코팅된다. 하나의 바람직한 실시예에서 코팅은 폴리비닐피롤리돈이다.
강조하기 위해, 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어의 독특한 특징은 유리 조성과 열처리로 인해 얇은 외부 껍질을 통해 관통 벽, 상호 연결된 다공성을 생성하고 제어할 수 있다는 점이다. 바깥 쪽 껍질에 2 개의 서로 다른 유리상. 이 단계들 중 하나는 상대적으로 가용성 인 조성의 서로 얽혀있는 벌레 모양의 구조로, 침출시 약 1 ~ 100 nm의 크기로 조절할 수 있는 매우 독특한 벽 통과 다공성을 생성할 수 있다. 다공성은 다양한 잠재적 응용을 위한 다양한 카고(액체, 기체 또는 고체)로 마이크로스피어를 채울 수 있게 한다.
1. 카고(Cargo)
다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어는 예를 들어 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어를 카고 용액에 담그거나 "보호막(protecitve cocoons)"에 용액을 강제로 주입함으로써 하나 이상의 조직 보강, 치료, 예방 또는 진단제형으로 로딩될 수 있다. 내부에 고체를 침전시킨다. 예를 들어, 마이크로스피어는 건조한 제형으로부터 채취하고 용액(지방족 또는 수성)에 넣고 밀봉한다. 대안 적으로, 침전제는 과포화 및 유도된 결정 형성 또는 캐리어의 건조/증발에 의해 구체 내에 유도될 수 있다. 이러한 제형은 염료, 안료 또는 착색제, 단백질, 펩타이드, 아미노산, 핵산, 탄수화물, 지질, 소분자, 항생제, 화학 치료제, 조영제(금속, 강자성제또는 탄소 나노입자) 또는 조합 그것의. 일부 실시예에서, 상이한 마이크로스피어에는 마이크로스피어의 이종 혼합물을 형성하는 상이한 치료제가 로딩된다.
예시적인 치료제에는 항생제, 항염증제, 화학 요법 제, 진통제, 호르몬, 스테로이드, 세포 독성 제, 성장 인자, 사이토카인 및 이들의 조합이 포함 되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유리 마이크로스피어는 iRNA, RNA, DNA 및 siRNA와 같은 올리고 뉴클레오타이드로 탑재할 수 있다. 올리고 뉴클레오타이드는 단일 또는 이중 가닥일 수 있다. 올리고 뉴클레오타이드는 표적화된 유전자의 발현을 억제또는 감소시키거나 또는 표적화된 유전자의 발현을 활성화시키도록 설계될 수 있다. 하나의 실시예에서, 올리고 뉴클레오타이드는 조직 재생, 상처 치유 또는 둘 다를 포함하는 유전자의 발현을 유도하도록 고안된다.
유리 마이크로스피어는 하나 이상의 성장 인자로 로딩될 수 있다. 성장 인자는 Adrenomedullin(AM), Angiopoietin(Ang), autocrine 운동성 인자, BMPs, BDNF, EGF, EPO, 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구 대식 세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 성장 분화 인자-9(GDF9) 간세포 성장 인자(HDGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 케 라티노 사이트 성장 인자(KGF), 이동 자극 인자, 미오 스타틴(GDF-8), 신경 성장 인자 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 트롬 보포 이에 틴(TPO), 형질 전환 성장 인자 알파(TGF-a), 형질 전환 성장 인자 베타(TGF-) 유형 1,2 또는 3, 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF), Wnt 및 Wnt 신호 전달 경로 IL-3, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-6에 대한 IL-1-Cofactor, IL-6 및 IL-7을 포함한다.
중공 유리 마이크로스피어는 CC 케모카인, CXC 케모카인, C 케모카인 및 CXC3 케모카인을 포함한다. CC 케모카인은: CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9/CCL10, CCL1, CCL12, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23 , CCL24, CCL25, CCL26, CCL27 및 CCL28을 포함한다.
CXC 케모카인은, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16 및 CXCL17을 포함한다. C 케모카인은 XCL1과 XCL2를 포함한다. CXC3 케모카인은 CX3CL1을 포함한다.
다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어에는 항균제가 채워질 수 있다. 대표적인 항균제에는 항생제, 항균제, 항 원생 생물 및은,은 결정,은 나노 결정 및은 이온과 같은 항균성 금속을 포함한다.
항진균제( Anti-fungal Agents)
다양한 공지된 항진균제를 사용하여 기재된 조성물을 제조할 수 있다. 잠재적인 항진균제목록은 "Martindale-Complete Drug Reference", 32nd Ed., Kathleen Parfitt,(1999) 367-389 페이지에 나와 있다. 적합한 항진균제는 암포테리신, 아모롤핀, 비포나졸, 브로모클로로살리시아닐리드, 부클로사미드, 부테나핀, 부토코나졸, 칸디시딘, 클로르도안토인, 클로르미다졸, 클로르페난틴, 클로르페네신, 클로록시네놀, 시크로필록스 올아민, 실로푼긴, 클로트리마졸, 크로코나졸, 플루코나졸, 플루시토신, 그리세오풀빈, 하치마이신, 할로프로신, 옥시코나졸, 펜타마이신, 프로피온산, 프로피오페네이트, 피롤니트린, 라부코나졸, 사페르나졸, 사르늄설파이드, 아스코르브산, 아스코르브산, 옥살레이트, 트라이시클라트, 트라나페이트, 트리아세틴, 티티다졸, 운데세논산, 보리코나졸 및 이들의 조합을 포함한다. 이들 중 일부는 항균 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 한 실시예에서, 항진균제(들)은 아졸(azole)이다. 적합한 이미다졸 및 트리아졸 항진균제는 플루코나졸, 티미다졸, 세닐나졸, 미코나졸나이트레이트, 에코나졸, 할로프로신, 메트로니다졸, 이트라코나졸, 테르나졸, 포사코나졸, 라부코나졸, 케토코나졸, 클로티마졸, 사피코나졸 및 이들의 조합이다.
대안적인 실시예에서, 항진균제(들)는 클로르시레놀, 운데시클리닉산, 셀레늄 설파이드, 요오도클로로히드록시퀴논, 브로모클로로살리시아닐리드, 트리아세틴 또는 이들의 조합이다.
다른 항진균제에는 벤살다진산, 벤조산, 비페난민, 클로코아졸, 클로옥퀸, 디아 틴틴, 할로세아졸, 몬신소, 옥시코나졸, 질산염, 페길로신, 피리티온, 루비제르빈, 터비나핀, 티코나졸 및 운데실린산이 포함된다.
항균제( Antibacterial Agents)
다양한 공지된 항균제가 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어에 적재될 수 있다. 잠재적인 항균제목록은 "Martindale-The Complete Drug Reference", 32nd Ed., Kathleen Parfitt(1999)의 1 12-270쪽에 나와 있다. 유용한 항균제의 종류로는 아미노글리코시드, 항미코박테리아, 세팔로스포린과 베타 락탐, 클로람페니콜, 글리코 펩티드, 링코사미데드, 매크로라이드, 페니실린, 퀴놀론, 술폰아미드와 디아미노피리딘, 테트라사이클린 및 기타가 있다. 바람직한 실시예에서, 항균제는 메트로니다졸, 티닐다졸, 세바마이드, 에리스로마이신, 박 토반, 뮤피로신, 네오마이신, 바시트라신, 시클로프록스, 플루오로키놀론, 오브록 사신, 세팔렉신, 디클로크실릴, 미노사이클린, 리팜피린, 파시시클로빌, 클린다마이신, 테트라 사이클린 및 겐타마이신을 포함한다.
적합한 아미노글리코시드는 다음으로부터 유도된 항생제를 포함한다: 스트렙토마이세스 및 스트렙토마이신, 프롤라세틴, 카나마이신, 네오마이신, 파라머마이신 및 토브라마이신을 비롯한 기타 방선균 뿐만 아니라 겐타마이신, 시소미신, 네틸미신, 이세파미신 및 마이크로미신.
적합한 항 미코 박테리아는 리팜마이신, 리팍시민, 리팜피신, 리파부틴 소이자이드, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 티아세타존, 아미노 살리실산, 카프레오마이신, 사이클로세린, 클로파지미네, 에티온아미드, 프로티온 아미드, 오브록시신 및 미노시클린을 포함한다.
세팔로스포린 및 베타-락탐은 일반적으로 그람 양성균에 대한 활성을 가지며, 새로운 세대의 화합물은 그람 음성 박테리아에 대한 활성을 갖는다. 적합한 세 팔로 스포린 및 베타-락탐은 하기를 포함한다:
1세대; 세팔로틴, 세팔로딘, 세파롤록, 세팔린, 세팔린신, 피세세팔렉신, 세파클로르 및 세프프로틸.
2 세대; 세파만돌(cephamandole), 세푸록시메 아세틸(cefuroxime axetil), 세포니시드(cefonicid), 세포라니드(ceforanide), 세포티암(cefotiam) 및 세파미신(cephamycin).
3 세대; 세포타시메(cefotaxime), 세페마시메(cefemaxime), 세포디지메(cefodizime), 세프티조시메(ceftizoxime), 세프트리아소네(ceftriaxone), 세피시메(cefixime), 세프디니르(cefdinir), 세페타메트(cefetamet), 세프포도시메(cefpodoxime), 세프티부텐(ceftibuten), 라타모세프(latamoxef),세프타지디메(ceftazidime),세포페라조네(cefoperazone), 세프피라미데(cefpiramide) 및 세프술로딘(cefsulodin).
제4 세대: 세페피메(cefepime)과 세프피로메(cefpirome).
다른 세팔로스포린은 세폭시딤, 세프메타졸, 세푸테탄, 세이부페론, 세피녹스, 이미펨, 메로페넴, 아즈트레오남, 카루남남 및 로라카르브를 포함한다.
클로람페니콜은 그람 양성균과 그램 음성 박테리아를 억제한다. 적합한 클로람페니콜은 클로람페니콜, 그 숙신산 나트륨 유도체, 티암 페니콜 및 아지뎀 페니콜을 포함한다.
적합한 글리코 펩타이드는 반코마이신, 테이코플라닌 및 라모플라닌을 포함한다. 적합한 리코사미드(lincosamides)에는 호기성 감염을 치료하는 데 사용되는 린코마이신(lincomycin)과 클린다마이신(clindamycin)이 포함된다.
마크로라이드에는 당이 붙어 있는 락탐 고리가 있다. 적합한 마크로라이드는 에리스로마이신 뿐만 아니라 스피로마이신, 올레온드마이신, 호사마이신, 키타마이신, 미카마이마이신, 루티타마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 로지스로마이신, 플루리트로마이신, 타이로신; 및 프리티나 마이신(pristinamycin) 및 버진아이마이신(virginiamycin)을 포함하는 스트렙토 그램(synergistins); 및 이들의 조합을 포함한다.
적절한 페니실린에는 천연 페니실린과 F, G, X, K 및 V의 반합성 페니실린이 포함된다. 페니실린, 프로피실린, 메티실린, 클로복실실린, 디클로록실실린, 옥시 실린, 나프실린, 암피실린, 아목시실린, 바칸피시린, 헤타실린, 메탐피실린, 카르 베실실린, 술베네시린, 티칼시린, 아즐로실린, 메즐로실린, 피페라실린, 템모실린, 메실론 및 피브메실리엄이 포함된다. 클라부란 산(clavulanic acid), 술박탐(sulbactam) 및 타조바시탐(tazobacytam)과 같은 락타아제 억제형은 종종 병용 투여된다.
적합한 퀴놀론는 날리딕스 산, 옥솔린산(Oxolinic acid), 시노삭신(cinoxacin), 아크로소사신(acrosoxacin), 피페메딕 술폰산 및 플루오로 퀴놀론에 플루메퀸(flumequine), 시프로플록사신, 에녹 사신, fleroxacin, grepafloxacin, 레보플록사신, 로메플로사신(lomefloxacin), 나디플로사신(nadifloxacin), 노르 플록 사신, 오플록사신, 페플로사신(pefloxacin), 루플로사신(rufloxacin), 스파르플로사신(sparfloxacin), 트로바플로사신(trovafloxacin), 다노플로사신(danofloxacin), 엔로플로사신(enrofloxacin) 및 마르보플로사신(marbofloxacin)을 포함한다.
술폰아미드와 디아미노피리딘은 "술파" 약물의 최초 성분인 술파닐아미드와 술파 피리딘, 술파디아진, 술푸라자졸, 술파메톡사졸, 술파디메톡신(sulfadimethoxine), 술파디메톡시디아진(sulfadimethoxydiazine), 술파독신(sulfadoxine), 술파메토메토피라진(sulfametopyrazine)은 술파디아진(sulfadiazine), 메페니드 아세테이트 및 술파살리진(sulfasalazine) 뿐만 아니라 트리메토프림(trimethoprim), 바퀼로프림(baquiloprim), 브로디모프림(brodimoprim), 오르메토프림(ormetoprim), 테트로소프림(tetroxoprim) 및 코-트리모사졸(co-trimoxazole)과 같은 다른 약물과의 조합을 포함한 관련 화합물을 포함한다.
테트라 사이클린은 일반적으로 넓은 스펙트럼이며 천연물인 클로르테트라 사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 데메클로시클린 및 반합성 메타 시클린, 독시싸이클린 및 미노사이클린을 포함한다.
위의 범주 중 하나에 부합하지 않는 적합한 항균제는 스펙티노마이신, 뮤피로신, 뉴마이신, 포스포마이신, 푸시딘산, 폴리믹신, 콜리스틴, 바시트라신, 그라미시딘, 타이로트리신, 클로퀴놀, 클로로퀸날돌, 할로키랄, 니트로퓨란톡신, 니트로이미 다졸(메트로니다졸, secnidazole), 헥사민(hexamine) 등이 있다.
항생제 및 항진균제는 유리산 또는 유리 염기, 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 또는 다른 가수분해 가능한 기와의 불안정한 접합체로서 존재할 수 있으며, 이온성 수지와 복합체를 형성하여 레지네이트를 생성시키는데 적합하다.
국소 마취약 또는 항히스타민제( Local Anesthetics or Antihistamines )
국소 마취약 또는 항히스타민제를 통증과 가려움을 줄이기 위해 중공 유리 마이크로스피어에 넣을 수도 있다. 적합한 국소 마취제 및 항히스타민제로는 벤조카인, 리도카인, 디부카인, 에티드카인, 벤질 알코올, 장뇌, 레조르시놀, 멘톨 및 디펜히드라민 하이드로클로라이드를 포함한다.
항염증제( Anti-inflammatory Agents)
다른 적합한 치료제는 항염증제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 항염증제는 비 스테로이드성, 스테로이드성 또는 이들의 조합일 수 있다. 한 실시예는 약 1 %(w/w) 내지 약 5 %(w/w), 전형적으로 약 2.5 %(w/w) 또는 항염증제를 함유하는 조성물을 제공한다. 비 스테로이드계 항염증제의 대표적인 예로는 피록시캄, 아이소시카캄, 테녹시캄, 스도옥시캄과 같은 옥시캄(oxicams); 살리실산 염, 예를 들어 아스피린, 디칼시드, 베노릴레이트, 삼엽화물, 사파프린, 솔프리린, 디푸루니살 및 펜도살; 옥시피나크, 옥시피낙, 펠비나크 및 케토라락과 같은 아세트산 유도체; 및 아세트산 유도체, 예컨대 디클로페낙, 펜클로페낙, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 이속사팍, 푸로페낙, 티오피나크, 자이데메타신, 아세마마타신, 펜타아잔, 조메피락, 클리다낙, 옥세피낙, 펠비닉 및 케토로막과 같은 세트산 유도체; 메크로페나믹, 플루페나믹, 니플루믹 및 톨레나믹 산과 같은 페나메이트; 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르베로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 인돌프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미프로펜 및 티아프로 페닉과 같은 프로벤 유도체; 페닐부타존, 옥시페닐부타존, 포프라존, 아자프로 파존 및 트리메사존과 같은 피라졸. 이들 비 스테로이드계 항염증제의 혼합물을 사용할 수도 있다.
스테로이드성 항염증 약물의 대표적인 예로는 히드로코르티존, 히드록시트리암 시노론, 알파-메틸 덱사메타손, 덱사메타손-포스페이트, 베크로메타존 디프로피오네이트, 클로베타솔 발레레이트, 데소니드, 데소시메타손, 데소시코르티코스테론 아세테이트, 덱사메타손, 디클로리손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르토론 벨라레이트, 플루아드레노론, 플루클로로론, 플루클로론 아세토니드, 플루드로코르티손, 플루메타손 피발레이트, 플루시노론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루코르틴 부틸레스테르, 플루오코르토론, 플루프레드니덴(플루프레드리덴) 아세테이트, 플로란드레노론, 할시노니드, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 코르티손, 코르도독손, 플루세토니드, 플루드코르티손, 디플루오로존 디아세테이트, 플루라드레놀론, 플루드코르티손, 디프로로손 디아세테이트, 플루라드레노놀 아세토니드, 메드리손, 암시나펠, 암시나피데, 베타메타손 및 그 에스테르 발란스, 클로로프레드니손, 클로르프레드니손 아세테이트, 클로코르테론, 클레스시노론, 디클로리손, 디플루프레드네이트, 플루클로로니드, 플루니솔리드, 플루로메타론, 플루페로론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손 벨레레이트, 하이드로코르티손 사이크로펜틸프로피오네이트, 하이드로코르티메이트, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드니소론, 프레드니손, 베크로메타손 디프로피오네이트, 트리암시노론, 및 그 혼합물을 포함한다.
염료, 안료 및 착색제
중공 유리 마이크로스피어는 염료, 안료, 착색제및 이들의 조합으로 로딩될 수 있다. 염료, 안료 또는 착색제는 단백질계, 화학 화합물, 금속, 잉크, 형광 물질, 조영제및 이들의 조합을 포함한다.
예시적인 염료는 이에 한정되지 않지만, 알칸 황색 GXS, 알리자린, 알리자린 레드 S, 알리자린 옐로우 GG, 알리자린 옐로우 R, 아조필록신, 비스마르크 브라운 R, 비스마르크 브라운 Y, 브릴리언트 크레실 블루, 크리소시딘 R, 크리소시딘 Y, 콩고 레드, 크리스탈 바이올렛, 퓨틴산, 젠슨 바이올렛, 야누스 그린, 리사민 패스트 옐로, 마르티 우스 옐로우, 멜돌라 블루, 메타닐 옐로, 메틸 오렌지, 메틸 레드, 나프탈렌 블랙 12B, 나프톨 그린 B, 나프톨 옐로 S, 오렌지 G, 로즈 벵갈, 수단 II, 티탄 엘로, 트로파에오린 O, 트로파에오린 OOO, 빅토리아 블루4R, 빅토리아 블루 B, 빅토리아 블루 R 및 크실렌 시아나놀FF로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함한다.
예시적인 안료는 울트라 마린 바이올렛을 포함 하나 이에 한정되지는 않는다:(PV15) 황 및 황 함유 알루미늄 실리케이트, 한 보라색: BaCuSi2O6, 코발트 바이올렛:(PV14) 코발트 오르토 인산염, 망간 바이올렛: NH4MnP2O7(PV16) 망간 황산 암모늄, 울트라마린(PB29): 유황 함유 실리케이트(Na8-10Al6Si6024S2-4), 코발트 블루(PB28) 및 세룰란 블루(PB35)의 복합 자연 생성 안료: 코발트(II) 주석산염, 이집트 블루: BaCuSi4O10, 프루시안 블루(PB27): 헥사시아노페레이트(Fe7(CN)18), 망간 산화물 블루:(YIn1-xMnxO3), 카드뮴 그린의 합성 안료: 산화 크롬(Cr2O3), 비리디언(PG18), 크롬 그린(PG17)의 혼합물을 구성하는 밝은 초록색 안료: 수화된 산화 크롬(Cr2O3ㅇH2O)의 짙은 녹색 안료, 파리 그린: 구리 아세토아르 세카나이트(Cu(C2H3O2)2ㅇ3Cu(AsO2)2), Scheele's Green(Schloss Green이라고도 함): 구리 아세토아르세나이트, CuHAsO3, 카드뮴 옐로우(PY37): 카드뮴 황화물(CdS), 아우렐린(코발트 황색)(PY40): 칼륨 코발트 이철석(Na3Co(NO2)6), 황토(PY43): 일산화탄소(Fe2O3ㅇH2O), 티타늄 옐로우(PY53), 몰리브덴 금: 황화 주석(SnS2), 카드뮴 레드(PR108), 카드뮴 셀레니드(CdSe), 사우딘, 카푸트 모르투움, 베네치안 레드, 옥시드레드(PR102), 레드오처(PR102), 무수 Fe2O3, Burnt Sienna(PBr7), Clay earth 안료(자연적으로 형성된 산화철), Raw Umber(PBr7): 산화철, 산화 망간 및 산화 알루미늄으로 구성된 천연 점토 안료. 카본 블랙(PBk7), 아이보리 블랙(PBk9), 덩굴 블랙(PBk8), 램프 블랙(PBk6), 티타늄 블랙, 안티 모니 화이트: 산화 바륨(Sb203), 황산 바륨(PW5), 티타늄 화이트(PW6)(TiO2), 아연 화이트(PW4): 아연 산화물(ZnO) 및 이들의 조합을 포함한다.
예시적인 방사성 동위 원소는, 몰리브덴-99, 테크네튬-99m, 크롬-51, 코발트-60, 구리-64, 이테르븀-169, 요오드-131, 이리듐-192, 철-59, 크세논-133, 크세논-127, 포타시움-42, 사마륨-153(및 스트론튬-89, 셀레늄-75, 나트륨-24, 이트륨-90, 갈륨-67 및 이들의 조합)를 포함한다.
예시적인 조영제는 디아트리아조에이트, 메트리조에이트, 이옥사글레이트, 이오 파미돌, 이오헥솔, 이오실란, 이오푸로미드, 아이오다이사놀, 이오버솔, 황산 바륨 및 이들의 조합을 포함 하나 이에 한정되지 않는다.
세포, 박테리아 및 바이러스
중공 유리 마이크로스피어에는 세균 또는 포유류 세포와 같은 세포를 넣을 수도 있다. 세포는 단백질과 같은 치료 인자를 발현하도록 유전적으로 조작될 수 있다. 다르게는, 세포는 단백질, 성장 인자, 사이토카인, 케모카인 및 면역 조절제와 같은 치료제를 분비하도록 유전적으로 조작될 수 있다. 예시적인 세포는 줄기 세포, 유도된 다능성 줄기 세포, 체세포, 제대혈 세포, 배아 줄기 세포, 심장 세포, 신경 세포, 근육 세포, 골 세포 및 이들의 조합을 포함 하나 이에 한정되지 않는다.
단백질을 발현하기 위한 벡터는 또한 중공 유리 마이크로스피어로 도입될 수 있다. 이들 벡터는 레트로 바이러스, 아데노 바이러스 및 알몸 DNA와 같은 바이러스 벡터를 포함한다.
D. 코팅된 유리 마이크로스피어
유리 마이크로스피어를 코팅할 수 있다. 코팅은 약물, 단백질, 펩티드, 중합체, 사카라이드, 세라믹, 금속, 원소, 화학적, 나노입자 또는 이들의 조합일 수 있다. 코팅은 카고로 적재된 중공 유리 마이크로스피어 또는 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어의 내용물의 딜리버리를 지연시키거나 지연시키도록 작용할 수 있다. 일부 실시예에서, 코팅은 유리 마이크로스피어를 특정 조직, 기관 또는 세포 유형으로 표적화하기 위한 표적 부분을 함유하거나 그 표적 부분에 연속적으로 부착된다. 코팅은 또한 마이크로스피어의 기계적 보전성, 화학적 내구성 및 기능성을 더욱 향상시키는데 사용될 수 있다.
1. 중합체
일 실시예는 하나 이상의 중합체로 둘러싸인, 또는 예를 들어 리포솜 또는 미셀 내에 캡슐화된 중합체의 하나 이상의 층에 함유된 하나 이상의 중합체로 코팅된 유리 마이크로스피어를 제공한다. 친수성 중합체는 전분 및 다당류와 같은 셀룰로스 중합체; 친수성 폴리 펩타이드; 폴리-L-글루탐산(PGS), 감마-폴리 글루탐산, 폴리-L-아스파르트 산, 폴리-L-세린 또는 폴리-L-라이신과 같은 폴리(아미노산); 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 및 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO)와 같은 폴리알킬렌 글리콜 및 폴리알킬렌 옥사이드; 폴리(옥시에틸화 폴리올); 폴리(올레핀계 알코올); 폴리비닐피롤리돈); 폴리(히드록시알킬메타크릴아미드); 폴리(히드록시알킬메타크릴레이트); 폴리(당류); 폴리(히드록시 산); 폴리(비닐 알콜) 및 이들의 공중합체를 포함한다.
유리 마이크로스피어는 하나 이상의 소수성 중합체로 코팅될 수 있다. 적합한 소수성 중합체의 예는, 폴리(락트산), 폴리(글리콜 산) 및 폴리(락트산-코-글리콜 산)과 같은 폴리하이드록시 산; 폴리하이드록시부티레이트 또는 폴리 4-하이드록시 부티레이트와 같은 폴리하이드록시알카노에이트; 폴리카프로락톤; 폴리(오르토에스테르); 폴리안하이드라이드; 폴리(포스파젠); 폴리(락티드-코-카프로락톤); 티로신폴리카보네이트와 같은 폴리카보네이트; 폴리아미드(합성 및 천연 폴리아미드 포함), 폴리펩타이드 및 폴리(아미노산); 폴리에스테르아미드; 폴리에스테르; 폴리(디옥사논); 폴리(알킬렌알킬레이트); 소수성 폴리에테르; 폴리우레탄; 폴리에테르에스테르; 폴리아세탈; 폴리시아노아크릴레이트; 폴리 에일라트; 폴리메틸메타크릴레이트; 폴리실록산; 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시 프로필렌) 공중합체; 폴리케탈; 폴리 인산염; 폴리히드록시발레르산 염; 폴리 알킬렌옥살레이트; 숙신산 폴리알킬렌; 폴리(말레산), 및 이들의 공중합체를 포함한다.
특정 실시예에서, 소수성 중합체는 지방족 폴리에스테르이다. 바람직한 실시예에서, 소수성 중합체는 폴리(락트산), 폴리(글리콜 산) 또는 폴리(락트산-코-글리콜 산)이다.
유리 마이크로스피어는 코팅되거나 중공 유리 마이크로스피어는 하나 이상의 생분해성 폴리머를 포함할 수 있다.
생분해성 고분자는 체내에서 화학적 또는 효소적으로 수용성 물질로 전환되는 물 또는 다른 액체 매질에 불용성 또는 거의 용해되지 않는 중합체를 포함할 수 있다.
생분해성 중합체는 가수 분해성 가교 결합기에 의해 가교 결합된 가용 중합체를 포함하여 가교 중합체를 물에 불용성 또는 저용량으로 만들 수 있다.
유리 마이크로스피어를 코팅하는 예시적인 생분해성 중합체는 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬 렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리글리콜라이드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 그의 코폴리머, 셀룰로오스 에스테르, 니트로 셀룰로스, 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 중합체, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 설페이트 나트륨 염, 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리(에틸메타크릴 레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸메트아크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산페닐), 폴리(메타크릴산페닐), 폴리(아크릴산메틸), 폴리(아크릴산이소프로필), 폴리 아크릴산 이소부틸, 폴리 아크릴산 옥타데실, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리스티렌 및 폴리비닐 피롤리돈, 이들의 유도체, 선형 또는 분지형 공중합체 및 이들의 블록 공중합체, 그것의 혼합물을 포함한다. 예시적인 생분해성 중합체는 폴리 에스테르, 폴리(오르토 에스테르), 폴리(에틸렌 이민), 폴리(카프로락톤), 폴리(히드록시 부티레이트), 폴리(히드록시 발레 레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리아크릴산, 폴리글리콜라이드, 폴리우레탄, 폴리포스페이트 에스테르, 폴리포스파젠, 그의 유도체, 선형 및 분지형 공중합체 및 이들의 블록 공중합체 및 이들의 블렌드를 포함한다.
유리 마이크로스피어는 하나 이상의 양극성 중합체로 코팅되거나 둘러싸일 수 있다. 양친매성 중합체는 소수성 중합체 블록 및 친수성 중합체 블록을 함유하는 중합체일 수 있다. 소수성 중합체 블록은 하나 이상의 상기 소수성 중합체 또는 이의 유도체 또는 공중합체를 함유할 수 있다. 친수성 중합체 블록은 하나 이상의 상기 친수성 중합체 또는 이의 유도체 또는 공중합체를 함유할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 양극성 중합체는 소수성 중합체로 형성된 소수성 말단 및 친수성 중합체로 형성된 친수성 말단을 함유하는 디블록 중합체이다. 일부 실시예에서, 잔기는 소수성 말단, 친수성 말단 또는 둘 다에 부착될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 유리 마이크로스피어는 소수성 중합체 블록, 친수성 중합체 블록 및 친수성 중합체 블록에 접합된 표적 부분을 갖는 제1 양친매성 중합체로 코팅되거나 둘러싸여 있고; 및 소수성 중합체 블록 및 친수성 중합체 블록을 가지지 만 표적 부분을 갖지 않는 제2 양친매성 중합체를 포함한다. 제1 양친매성 중합체의 소수성 중합체 블록 및 제2 양친매성 중합체의 소수성 중합체 블록은 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, 제1 양친매성 중합체의 친수성 중합체 블록 및 제2 양친매성 중합체의 친수성 중합체 블록은 동일하거나 상이할 수 있다.
특히 바람직한 실시예에서, 유리 마이크로스피어는 폴리(락트산), 폴리(글리콜 산) 및 폴리(락트산-글리콜 산)과 같은 생분해성 폴리에스테르 또는 폴리안 하이드라이드로 코팅된다. 유리 마이크로스피어는 다음 폴리에스테르 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 폴리-D-락트산, 폴리-D, L-락트산, 폴리-L-락 티드, 폴리-L-락티드 및 폴리-L-락트산과 같은 락트산 유닛을 포함하는 폴리올레핀, 폴리-D-락티드 및 폴리-D, L-락티드(본 명세서에서 "PLA"로 총칭 됨) 및 폴리(카프로락톤)과 같은 카프로락톤 단위(본 출원에서 집합적으로 "PCL"로 지칭됨); 및 총칭하여 본 출원에서 락트산: 글리콜산의 비율로 특징되는 폴리(락트산-코-글리콜 산) 및 폴리(락티드-코-글리콜라이드)의 다양한 형태와 같은 락트산 및 글리콜산 단위를 포함하는 공중합체 "PLGA"; 및 폴리 아크릴레이트, 및 이들의 유도체를 포함한다. 예시적인 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 전술한 폴리 에스테르의 공중합체, 예컨대 총칭하여 본 출원에서 "PEG 화 중합체"로 지칭되는 다양한 형태의 PLGA-PEG 또는 PLA-PEG 코 폴리머를 포함한다. 특정 실시예에서, PEG 영역은 절단 가능한 링커에 의해 "PEG 화 중합체"를 생성하기 위해 중합체와 공유 결합될 수 있다.
유리 마이크로스피어는 또한 중합체와 표적 부분 또는 검출 가능한 표지 사이의 말단-말단 연결을 함유하는 하나 이상의 중합체 접합체로 코팅되거나 둘러 싸여질 수 있다. 예를 들어, 개질된 중합체는 PLGA-PEG-펩타이드 블록 중합체일 수 있다.
유리 마이크로스피어는 2 종 이상의 중합체의 혼합물 또는 블렌드로 코팅되거나 둘러 싸여질 수 있다. 유리 마이크로스피어는 표적 부분을 갖는 제1 중합체 및 표적 부분을 갖지 않는 제2 중합체를 함유할 수 있다. 표적 지향성 및 비 표적화된 중합체의 비율을 조정함으로써, 입자 외부의 표적 부분의 밀도를 조절할 수 있다. 일부 실시예에서, 비율은 뼈와 같은 원하는 조직에 대한 유리 입자의 표적화 및/또는 부착을 향상시키도록 최적화된다.
유리 마이크로스피어는 소수성 말단, 친수성 말단 및 친수성 말단에 부착된 표적 부분을 갖는 양친매성 중합체에 의해 둘러싸여 있거나 포함될 수 있다. 일부 예에서, 양친매성 거대 분자는 소수성 중합체 블록, 소수성 중합체 블록에 공유 결합된 친수성 중합체 블록 및 친수성 중합체 블록에 공유 결합된 표적 부분을 갖는 블록 공중합체이다. 예를 들어, 양극성 중합체는 A가 소수성 분자 또는 소수성 중합체, 바람직하게는 소수성 중합체, B가 친수성 분자 또는 친수성 중합체, 바람직하게는 친수성 중합체이고, X가 표적 부분 인 구조 A-B-X를 갖는 접합체를 가질 수 있다. 바람직한 양친매성 중합체는 A가 소수성 생분해성 중합체이고, B가 PEG이고, X가 뼈 또는 다른 원하는 조직을 표적으로 하고, 결합하고 및/또는 부착하는 표적 부분 인 것들을 포함한다.
유리 마이크로스피어는 중합된 섬유소에 둘러싸여 있거나 중합된 피브린에 함유되어 있을 수 있다. 피브린은 생물학적 응고 캐스케이드의 최종 산물이며, 이로써 가용성 피브리노겐이 트롬빈에 의해 피브린으로 전환된다. 피브리노겐은 척추 동물(사람을 포함하여)에서 생산되어 혈장을 순환하는 당 단백질이다. 피브리노겐은 생체 내에서 3 개의 상이한 서브 유닛의 2 세트의 6 량체로서 존재한다. 트롬빈에 의해 피브리노겐이 절단되면(피브린을 형성하기 위해), 피브린은 말단과 말단을 중합하여 불용성 섬유를 형성하고, 그 다음에 가교 결합되어 바이오겔을 형성한다. 코팅제로서의 피브린은 인간 혈장으로부터의 정제에 의해 통상적으로 유도되는 생물학적 활성 코팅제이며, 따라서 인간 혈장에 통상적으로 존재하는 부착 성장 인자 및 사이토카인을 함유한다. 이러한 사이토카인 및 성장 인자는 당업자에게 공지되어 있다. Mann KG, Lundblad RL, Fenton J. Chemistry and Biology of Thrombin참조. AnnArbor Science Publishers, and Mosesson MW. Fibrinogen and fibrin structure and functions.. J Thromb Haemost 2005; 3: 1894-904, 이들 모두는 본 출원에 참고 문헌으로 인용된다.
바람직한 실시예에서, 유리 마이크로스피어는 와류 혼합에 의해 처리되어 섬유를 전단시키고 점도를 감소시키는 중합된 섬유소로 이루어진 하이드로겔 내에 코팅되고 그 내부에 함유된다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 유리 마이크로스피어는 얇은(1000 nm 미만) 중합된 피브린 껍질에 코팅되고 이어서 피브린 섬유를 가교시키기 위해 인자 XIII와 반응한다.
일부 실시예에서, 유리 마이크로스피어는 전술한 바와 같은 구조 ABX를 갖는 제1 양친매성 중합체 및 구조 AB를 갖는 제2 양친매성 중합체에 의해 둘러싸이거나 이에 포함되며, 여기서 제2 양친매성 거대 분자의 A 및 B는 A 및 B 첫 번째 양친매성 거대 분자에서, 비록 동일할 수 도 있다.
일 실시예는 원하는 조직 또는 기관에 대한 유리 마이크로스피어의 반감기 및 표적화를 최대화하기 위한 코팅제로 코팅된 유리 마이크로스피어를 제공한다.
2. 타겟팅 모이어티(Moieties)
유리 마이크로스피어는 특정 조직 또는 기관을 표적으로 할 수 있다. 표적 부분은 유리 마이크로스피어 상에 코팅될 수 있거나 또는 유리 마이크로스피어를 코팅하는 중합체에 부착될 수 있다. 유리 마이크로스피어의 표적 부분은 항체 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다. 표적 부분은 표적과 특이적으로 상호 작용하도록 형성된 RNA 또는 단백질(예를 들어, RNA-또는 펩티드-앱 타머)일 수 있다. 표적 부분은 특이적 결합 친화력을 갖는 작은 분자 또는 요소(예를 들어, 스트렙타비딘에 결합하는 비오틴 또는 트랜스페린 수용체에 의해 결합되는 철)일 수 있다. 표적 부분은 표적 조직에 특이적인 세포 표면 수용체, 세포 표면 항원 또는 다른 리간드에 대한 친화성을 가져야 한다.
표적 부분은 세포 유형, 조직 유형 또는 기관에 특이적인 표적 분자를 특이적으로 인식하고 결합할 수 있다. 표적 분자는 세포 표면 폴리펩타이드, 지질 또는 당지질일 수 있다. 표적 분자는 특정 세포 표면, 조직 또는 기관에서 선택적으로 발현되는 수용체일 수 있다. 세포 특이적인 마커는 줄기 세포, 피부 세포, 혈액 세포, 면역 세포, 근육 세포, 신경 세포, 암 세포, 바이러스 감염 세포 및 기관 특이적 세포를 포함 하나 이에 한정되지 않는 특정 유형의 세포에 사용될 수 있다. 세포 마커는 내피 세포, 외배엽 세포 또는 간엽 세포에 특이적일 수 있다. 대표적인 세포 특이적 마커는 암 특이적 마커를 포함 하나 이에 한정되지는 않는다.
표적 부분에 의해 인식될 수 있는 추가 표적은 VEGF/KDR, Tie2, 혈관 세포 부착 분자(VCAM), 엔도그린 및 α-5, β-3 인테그린/비투로 틴을 포함한다. 표적 펩타이드는 외부 껍질의 중합체와 공유 결합될 수 있고, 공유 결합은 링커에 의해 매개될 수 있다.
a. 펩티드 표적화 모이어티(Moieties)
바람직한 실시예에서, 표적 부분은 펩타이드이다.
구체적으로, 펩타이드는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다: 표피 성장 인자(EGF), 간세포 성장 인자 및 α4 인테그린(혈관 세포 접착 분자-1에 결합 됨), 또는 표적 다양한 인테그린(예: Integrin 리간드, matrikines 및 matricryptins).
b. 항체 표적 모이어티
표적 모이어티는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 항체는 당업계에 공지된 임의의 유형의 면역 글로불린일 수 있다. 예를 들어, 항체는 임의의 이소 타입, 예를 들어, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM 등일 수 있다. 항체는 단클론성 또는 다 클론성일 수 있다. 항체는 자연 발생 항체, 예를 들어 포유류, 예를 들어 마우스, 토끼, 염소, 말, 닭, 햄스터, 인간 등으로부터 분리 및/또는 정제된 항체일 수 있다. 다르게는, 항체는 유전적으로 조작된 항체, 예를 들어, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체는 단량체 또는 중합체 형태일 수 있다. 항체의 항원 결합 부분은 Fab, F(ab ') 2, dsFv, sFv, 디아바디 및 트리아바디와 같은 적어도 하나의 항원 결합 부위를 갖는 임의의 부분일 수 있다. 특정 실시예에서, 항체는 단일 사슬 항체이다.
c. 압타머(Aptamer) 표적 모이어티
아프타머(aptamer)는 올리고 뉴클레오타이드 또는 펩타이드 서열로서, 높은 친화도 및 특이성을 갖는 실질적으로 임의의 부류의 표적 분자를 인식할 수 있는 능력을 갖는다. 아프타머는 작은 유기물, 펩타이드, 단백질, 세포 및 조직과 같은 표적에 결합한다. 항체와 달리, 일부 아프타머는 입체 선택성을 나타낸다. aptamers는 세포, 조직 또는 장기에 표현된 특정 표적에 결합하도록 고안될 수 있다.
d. 추가 모이어티
유리 마이크로스피어는 중합체와 잔기 사이의 말단-말단 연결을 함유하는 하나 이상의 중합체 접합체를 함유할 수 있다. 상기 모이어티는 표적 모이어티, 검출 가능한 표지 또는 치료제, 예방제 또는 진단제일 수 있다. 예를 들어, 중합체 접합체는 PLGA-PEG-포스포네이트일 수 있다. 추가적인 표적 요소는 유리 마이크로스피어를 특정 로케일에 결합시키거나 다른 위치에 국한시키는 요소를 지칭할 수 있다. 로케일(locale)은 조직, 특정 세포 유형 또는 세포 내 구획일 수 있다. 유리 마이크로스피어의 표적 요소는 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 앱 타머, 또는 작은 분자(500 달톤 미만)일 수 있다.
유리 마이크로스피어는 또한 방사성 동위 원소, 형광 물질(예: 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 피코에리트린(PE)), 효소(예: 알칼라인 포스파타제, 호르세라디쉬 퍼옥시다아제), 원소 입자(예 금 입자) 또는 조영제를 함유할 수 있다. 이들은 중합체 내에 캡슐화되거나, 중합체 내에 분산되거나, 중합체에 접합될 수 있다.
예를 들어, 형광 라벨을 유리 마이크로스피어의 폴리머에 화학적으로 접합시켜 형광 라벨링된 폴리머를 수득할 수 있다. 다른 실시예에서, 표지는 조영제이다. 조영제는 의학 이미징에서 신체 내의 구조 또는 체액의 대비를 향상시키는 데 사용되는 물질을 의미한다. 조영제는 당업계에 공지되어 있으며, X 선 감쇠 및 자기 공명 신호 강화에 기초하여 작용하는 약제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적합한 조영제는 요오드, 바륨 및 다른 재료를 포함한다.
E. 생체 적합성 매트릭스(겔화제 및 하이드로겔)
유리 마이크로스피어는 하나 이상의 겔화제(gelelling agent) 및 하이드로겔(hydrogels)과 같은 생체 적합성 매트릭스는 새로운 복합체 그룹을 생성한다. 이러한 복합체는 현재 상업 부문에 있는 많은 고유한 시스템 및 복합체에서 보여 지듯이 개별 구성 요소 단독에 비해 향상될 수 있는 특성을 가지고 있다. 많은 겔화제가 있다. 일반적인 것들은 아카시아, 알긴산, 벤토나이트, 카보 폴리스(Carbopolsㄾ, 현재 카르 보머로 알려져 있음), 카르복시메틸 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegumㄾ), 메틸셀룰로스, 폴록사머(Pluronicsㄾ), 폴리비닐 알콜, 나트륨 알기네이트, 트라가칸트 및 크산탄 검이 포함된다. 각 겔화제는 몇 가지 고유한 특성을 갖지만 몇 가지 일반화가 가능하다.
일부 겔화제는 뜨거운 물보다 냉수에 용해된다. 메틸 셀룰로오스와 폴록 사머는 찬물에 더 잘 용해되며 벤토나이트, 젤라틴 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스는 뜨거운 물에 더 잘 녹다. Carbomers, tragacanth 및 알긴산 젤은 미지근한 물로 만들어진다.
일부 겔화제(카르 보머)는 겔화제형이 분산 매질에서 적셔 진 후에 겔을 생성시키는 "중화제" 또는 pH 조절 화학 물질을 필요로 한다.
1. 카보머(Carbomer)
카보머는 Carbopolㄾ으로 알려진 고분자 제품군의 총칭이다. Carbopolsㄾ는 1950 년대 중반에 처음 사용되었다. 그룹으로, 그들은 높은 체적 밀도를 가진 건조 분말이고, 산성 수용액(pH 약 3.0)을 형성한다. 그들은 더 높은 pH(약 5 또는 6)에서 두껍게 한다. 그들은 또한 그 pH의 수용액에서 원래 용량의 1000 배만큼 팽창한다. 용액의 점도는 0에서 80,000 cps이다.
겔화제의 이 그룹의 일부 실시예는 다음과 같다:
Carbopolㄾ 910은 3,000-7,000 cps의 점도를 가지며 저농도에서는 효과적이며 저점도 제형을 제공한다.
Carbopolㄾ 934는 점도가 30,500-39,400 cps이며 유제, 현탁액, 지속 방출 제형, 경피 흡수제및 국소 용제와 같은 두꺼운 제형에 효과적이다.
Carbopolㄾ 934P의 점도는 9,434와 동일한 29,400-39,400 cps이지만 약제학적 제형용이다.
Carbopolㄾ 940은 40,000-60,000 cps의 점도를 가지며 두꺼운 제형에서 효과적이며 물 또는 수 알콜성 국소 겔에서 매우 선명하다.
Carbopolㄾ 941은 4,000-11,000 cps의 점도를 가지며 낮은 점도의 젤을 매우 선명하게 생성한다.
카보머 폴리머는 신속하게 교반하여 생성된 볼텍스에 체질된 파우더를 천천히 뿌리는 것이 가장 좋다. 이것은 응집을 방지해야 한다. 일단 모든 분말이 첨가되면, 제형 내에 공기 방울이 포획될 가능성을 줄이기 위해 교반 속도를 감소시켜야 한다.
언급한 바와 같이, 카르 보머가 분산될 때, 용액은 낮은 pH를 가질 것이다. "중화제"는 pH를 증가시키고 분산액을 두껍게 하고 겔화시키도록 첨가된다. 일부 중화제는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 트리에탄올 아민이다. 무기 염기가 용액을 중화시키는데 사용되면, 안정한 수용성 겔이 형성된다. 트리에탄올 아민을 사용하면 겔은 높은 알코올 농도를 견딜 수 있다. 겔의 점도는 프로필렌 글리콜 및 글리세린(점도를 증가시키기 위해) 또는 전해질을 첨가함으로써(점도를 감소시키기 위해) 추가로 조작될 수 있다.
2. 셀룰로오스 유도체
셀룰로오스 유도체(메틸 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스)가 일반적으로 사용된다. 이 화합물에는 몇 가지 공통점이 있으며, 각 화합물에는 고유한 특성이 있다. 메틸 셀룰로오스는 점도가 1500 cps이며 첨가제 및 염분에 대한 내약성이 더 높은 더 얇은 젤을 만든다. 그것은 물, 알콜(70 %) 및 프로필렌 글리콜(50 %)과 호환되며 온수에서 수화물과 팽창한다. 분말은 80℃ ~ 90℃에서 필요한 물량의 약 1/3로 고 전단력으로 분산된다. 일단 분산되면, 나머지 물(냉수 또는 얼음물로서)을 적당히 교반하면서 첨가한다. 최대 투명도, 수화 및 점도는 겔을 약 1 시간 동안 0-10℃로 냉각하면 얻을 수 있다.
하이드록시 에틸 셀룰로오스는 물과 알코올(30 %)과 호환되는 더 얇은 젤을 만든다. 시원한 물에서 수화되고 팽창한다(약 8-12 시간). 가볍게 피부에 바르고 건조할 때 가려주는 드레싱을 형성한다.
하이드록시 프로필 셀룰로오스는 첨가제 및 염에 대한 내약성이 우수한 겔을 얇게 만들고 알코올 및 글리콜과 양립할 수 있다. 그것은 물 또는 hydroalcoholic 솔루션에서 수화와 팽창. 분말을 교반없이 물 또는 수성 알코올 용액에 부분적으로 뿌리고 완전히 젖게 한다. 모든 분말을 첨가하고 수화시킨 후(약 8-12 시간), 제형을 교반하거나 진탕할 수 있다. 활성 약제를 용해시키기 위해 15 % 이상의 유기 용제가 필요하면 좋은 겔화제이다.
하이드록시프로필렌메틸셀룰로오스는 두꺼운 젤을 만들지만 양전하를 띤 이온에 대해서는 낮은 내성을 가지고 있다. 그것은 물, 알콜(80 %)와 호환이 가능하며 차가운 물에 분산된다. 그것은 시간 출시 공식에 좋은 겔화제이다.
카르복시메틸셀룰로오스는 일반적으로 나트륨 염으로 사용된다. 두꺼운 젤을 만들지 만 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스보다 내성이 낮다. pH 7 ~ 9에서 최대 안정성을 가지며 물과 알코올과 상용성이 있다. 차가운 물에 분산되어 수화되고 팽창한다. 그런 다음 약 60℃로 가열한다. 최대 겔화는 1-2 시간 안에 일어난다.
폴록사머(Pluronicsㄾ)는 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 코 폴리머이다. 그들은 15 %에서 50 %의 농도로 열 가역 겔을 형성할 것이다. 이것은 차가운(냉장고) 온도에서 액체이지만 실내 또는 체온에서 젤인 것을 의미한다. 폴록사머 공중합체는 차가운 물에 분산되거나 0-10℃로 밤새 냉각될 때 맑은 액체를 형성하는 흰색 밀랍 과립이다.
Pluronicㄾ F-127은 종종 레시틴과 이소프로필팔미테이트 용액과 결합하여 소위 "PLO 젤"을 만든다. 이것은 최종 제품이 실제로 에멀젼이므로 약간의 부적절한 명칭이다. 혼란은 에멀젼의 성분 중 하나로서 젤을 사용하는 데 있다. Pluronicㄾ F-127 겔과 레시틴/이소프로필팔미테이트 시럽을 혼합하여 주사기 어댑터 "PLO gel"을 만든다. 두 구성 요소는 별도로 만들어지고 저장된다. 제형을 혼합할 시간이 되면 수용성 약물이 Pluronicㄾ 겔에 용해되거나 오일 가용성 약물이 레시틴 시럽에 용해된다. 소량의 제형을 제조하는 경우, 각 성분을 주사기에 넣고 두 개의 주사기를 어댑터로 연결할 수 있다. 혼합물은 두 개의 주사기 사이에 가해지며 어댑터를 통해 혼합물을 통과시킴으로써 발생하는 전단력은 "PLO 겔"을 생성한다.
3. 이오니아 하이드로겔
알긴산 염 또는 키토산과 같은 이온 폴리사카라이드는 개시된 유리 마이크로스피어를 현탁시키는데 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 하이드로겔은 칼슘 양이온과 같은 이온으로 해조류로부터 분리된 탄수화물 중합체인 알긴산의 음이온성 염을 가교 결합시킴으로써 제조된다. 하이드로겔의 강도는 칼슘 이온 또는 알긴산 염의 농도가 증가함에 따라 증가한다. 예를 들어, 미국 특허 제4,352,883 호에는 하이드로겔 매트릭스를 형성하기 위해 실온에서 물에서 2 가의 양이온을 갖는 알기 네이트의 이온 가교가 기술되어 있다.
유리 마이크로스피어를 알긴산 용액과 혼합하고, 용액을 대상의 원하는 부위에 전달한 다음 생체 내 칼슘 이온 농도의 존재로 인해 단시간에 응고시킨다. 대안 적으로, 용액은 주입 전에 지지 구조체에 전달되고 칼슘 이온을 함유하는 외부 용액에서 응고된다. 또한, 지지 구조체 자체는 적당한 이온, 예를 들어, 칼슘 양이온으로 코팅되거나 포함될 수 있어 이온성 하이드로겔이 일단 지지 구조체 내로 도입되면 응고되게 한다.
일반적으로, 이들 중합체는 수용액, 예를 들어 물, 또는 하전된 측쇄를 갖는 수성 알코올 용액, 또는 이의 1가 이온성 염에 적어도 부분적으로 가용성이다. 양이온, 예컨대 폴리(포스파젠), 폴리(아크릴산) 및 폴리(메타크릴 산)과 반응할 수 있는 산성 측쇄를 갖는 중합체의 많은 예가 존재한다.
산성 기의 예는 카르복실산기, 술폰산 기 및 할로겐화(바람직하게는 플루오르 화된) 알콜기를 포함한다. 음이온과 반응할 수 있는 염기성 측쇄를 갖는 중합체의 예는 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐 피리딘) 및 폴리(비닐 이미 다졸)이다.
폴리 포스파젠(polyphosphazene)은 교대 단일 및 이중 결합에 의해 분리된 질소와 인 원자로 구성된 주쇄를 갖는 중합체이다. 각 인 원자는 두 개의 측쇄에 공유 결합되어 있다. 사용될 수 있는 폴리 포스파젠은 산성이고 2가 또는 3가 양이온과의 염교를 형성할 수 있는 대부분의 측쇄를 갖는다. 산성 측쇄의 예는 카르복실산기 및 술폰산 기이다.
생체 내에서 침식되는 폴리 포스파젠은 다가 양이온과 염 다리를 형성할 수 있는 산성 측쇄 및 생체 조건 하에서 가수 분해하는 측쇄 그룹, 예를 들어 이미 다졸 그룹, 아미노산 에스테르, 글리세롤 및 글루코 실과 같은 적어도 2 개의 상이한 유형의 측쇄를 갖는다. 분해 가능한 중합체, 즉 목적하는 용도(통상적으로 생체 내 치료)에서 수용 가능한 기간 내에 용해되거나 분해되는 중합체는 일단 생리학적으로 노출되면 약 5 년 이내에, 가장 바람직하게는 약 1 년 이내에 분해될 것이다 약 25℃ 내지 38℃의 온도를 갖는 pH 6-8의 용액. 측쇄의 가수 분해는 중합체의 침식을 초래한다. 수화 라이징 측쇄의 예는 측쇄가 아미노 결합을 통해 인 원자에 결합된 비치환되거나 치환된 이미딘 및 아미노산 에스테르이다.
다양한 유형의 폴리 포스파젠의 합성 및 분석 방법이 미국 특허 제5,002,301 호에 기재되어 있다. 미국 특허 제4,440,921 호, 제4,495,174 호 및 제4,880,622 호에 기재되어 있다. 본 출원에 기술된 다른 중합체의 합성 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, J. 1. Kroschwitz, editor (John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1990)참조. 폴리(아크릴산), 알긴산 염 및 PLURONICS ™와 같은 많은 중합체가 시판 중이다. 대전된 측쇄를 갖는 수용성 중합체는 중합체가 산성 측쇄를 갖는 경우 다가 양이온 또는 중합체가 염기성 측쇄를 갖는 경우 다가 음이온 중 어느 하나의 반대 전하의 다가 이온을 함유하는 수용액과 중합체를 반응시킴으로써 가교 결합된다. 하이드로겔을 형성하기 위해 산성 측 그룹으로 중합체를 가교 결합시키는 양이온은 구리, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘 및 스트론튬과 같은 2가 및 3 가의 양이온을 포함한다. 이들 양이온의 염의 수용액을 중합체에 첨가하여 부드럽고 고 팽윤된 하이드로겔을 형성시킨다.
하이드로겔을 형성하기 위해 중합체를 가교 결합시키는 음이온은 저 분자량 디카 르 복실 레이트 이온, 테레 프탈레이트 이온, 황산 이온 및 탄산 이온과 같은 2가 및 3가 음이온을 포함한다. 이들 음이온의 염의 수용액을 양이온에 대해 기술된 바와 같이 중합체에 첨가하여 부드럽고, 고도로 팽윤된 하이드로겔을 형성한다.
4. 온도-의존성 하이드로겔
온도 의존성 또는 열 민감성 하이드로겔은 개시된 유리 마이크로스피어와 함께 사용될 수 있다. 이러한 하이드로겔은 소위 "역 겔화"(reverse gelation) 특성을 가지며, 즉 상온 이하에서 액체이며, 고온, 예를 들어, 체온으로 가온될 때 겔화한다. 따라서, 이러한 하이드로겔은 액체로서 상온 또는 실온 이하에서 쉽게 도포될 수 있으며, 체온으로 가온될 때 자동적으로 반고체 겔을 형성한다. 이러한 온도 의존성 하이드로겔의 예로는 PLURONICS ™(BASF-Wyandotte),
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 F-108, F-68 및 F-127, 폴리(N-이소 프로필아크릴아미드) 및 N-이소프로필아크릴아미드 공중합체가 있다.
이러한 공중합체는 다공성, 분해 속도, 전이 온도 및 강성도와 같은 물리적 특성을 변경하기 위한 표준 기술로 조작할 수 있다. 예를 들어, 염의 존재 및 부재하에 저 분자량 사카라이드를 첨가하는 것은 전형적인 감온 폴리머의 임계 용액 온도(LCST)에 영향을 미친다. 또한, 이 겔을 4℃에서의 분산으로 5 ~ 25 %(W/V) 범위의 농도로 조제할 때 점도와 겔-졸 전이 온도가 영향을 받으며 겔-졸 전이 온도는 농도. 이 젤은 세포가 생존하고 영양을 공급할 수 있는 확산 특성을 가지고 있다.
미국 특허 제4,188,373 호에는 열 겔화 수성 시스템을 제공하기 위한 수성 조성물 중의 PLURONIC ™ 폴리올의 용도가 기술되어 있다. 미국 특허. 미국 특허 제4,474,751 호, 제 '752 호, 제 '753 호 및 제4,478,822 호에는 열경화성 폴리옥시알킬렌 겔을 사용하는 약물 전달 시스템이 기재되어 있다. 이러한 시스템으로, 겔 전이 온도 및/또는 겔의 강성은 중합체의 농도뿐만 아니라 pH 및/또는 이온 강도를 조절함으로써 변형될 수 있다.
5. pH 의존성 하이드로겔
개시된 유리 마이크로스피어와 함께 사용하기에 적합한 다른 하이드로겔은 pH 의존적이다. 이러한 하이드로겔은 특정 pH 값 이하, 또는 이하의 액체이며, 인체 내의 세포 외액의 정상 pH 범위인 특정 pH 값, 예를 들어 7.35 내지 7.45에 노출될 때 겔화된다. 따라서, 이러한 하이드로겔은 액체로서 쉽게 투여될 수 있고, 신체 pH에 노출될 때 반고체 겔을 자동적으로 형성할 수 있다. 이러한 pH 의존성 하이드로겔의 예로는 에틸렌 디아민, 폴리(디에틸 아미노에틸 메타크릴레이트-g-에틸렌 글리콜) 및 폴리(2-하이드록시메틸 메타크릴레이트)의 TETRONICS ™(BASF-Wyandotte) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체가 있다. 이러한 공중합체는 물리적 특성에 영향을 주는 표준 기술로 조작할 수 있다.
6. 경량 고형화된 하이드로겔(Light Solidified Hydrogels)
유리 마이크로스피어에 사용될 수 있는 다른 하이드로겔은 가시 광선 또는 자외선에 의해 응고된다. 이러한 하이드로겔은 수용성 영역, 생분해성 영역, 및 미국 특허 제 제5,410,016 호에 기재된 바와 같은 적어도2 이상의 중합 가능한 영역을 포함하는 매크로머로 제조된다. 예를 들어, 하이드로겔은 코어, 코어의 각 단부상의 연장부 및 각각의 연장부의 단부 캡을 포함하는 생분해성 중합 가능한 매크로머(macromer)로 시작할 수 있다. 코어는 친수성 폴리머이고, 연장부는 생분해성 폴리머이고, 단부 캡은 가시광 또는 자외선, 예를 들어, 장파장 자외선에 노출시 매크로머를 가교 결합시킬 수 있는 올리고머이다.
이러한 경량 고형화된 하이드로겔의 예는 폴리에틸렌 옥사이드 블록 공중합체, 아크릴레이트 말단 그룹을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 폴리 락트산 공중합체, 및 양쪽 말단에 아크릴레이트로 캡핑된 10K 폴리에틸렌 글리콜-글리콜라이드 공중합체를 포함한다. PLURONIC ™ 하이드로겔과 마찬가지로, 이러한 하이드로겔을 포함하는 공중합체는 분해 속도, 결정성 차이 및 강성 정도와 같은 물리적 특성을 변경하기 위한 표준 기술로 조작할 수 있다. 경량 고형화된 하이드로겔은 예를 들어, 손상된 조직 상에 하이드로겔-세포 혼합물을 직접 도장하는데 유용하다.
유형에 관계없이, 유리 마이크로스피어와 함께 사용되는 하이드로겔은 생체 적합성이어야 하고, 바람직하게는 생체 내에서 신속하게 응고될 수 있어야 한다(즉, 지지 구조체에 전달된 후 약 5 분 정도).
III. 제형(Formulations)
유리 마이크로스피어 복합체는 벌크화제, 화장품 제형, 착색제또는 병상, 질병 또는 증후군을 치료하기 위해 필요로 하는 개인에게 투여하기에 적합한 생체 적합성 매트릭스 중에 유리 마이크로스피어의 유효량을 함유하도록 제형화될 수 있다.
복합 제형을 변경하여 주사 또는 주입과 같은 비경구 전달을 위해 복합체를 제형화할 수 있다. 이 시스템의 점도는 원하는 응용 분야에 맞출 수 있다. (도 2a, 2b 및 2c에서, 고체 및 중공 유리 마이크로스피어의 점도는 여러 가지 상이한 매트릭스 부하비의 함수로서 도시됨). 제형은 주사에 의해 직접 투여될 수 있다.
비경구 제형은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 수성 조성물로서 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 조성물은 주사 가능한 제형, 예를 들어, 용액 또는 현탁액; 주사 전에 재구성 배지를 첨가할 때 용액 또는 현탁액을 제조하는데 사용하기에 적합한 고체 형태; 유중 수형(유중성) 유제, 수 중유(유중성) 유제 및 그의 마이크로 에멀젼, 리포좀 또는 에토로머이다.
매트릭스는 예를 들어 물, 에탄올, 하나 이상의 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일(예: 땅콩 오일, 옥수수 기름, 참깨 유 등) 및 이들의 조합을 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 및/또는 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 설탕 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 것이다.
나노입자의 용액 및 분산액은 계면 활성제, 분산제, 유화제, pH 개질제 및 이들의 조합을 포함 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 적절하게 혼합된 물 또는 다른 용매 또는 분산 매질에서 제조될 수 있다.
적합한 계면 활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 계면 활성제일 수 있다. 적합한 음이온성 계면 활성제는 카복실레이트, 설포네이트 및 설페이트 이온을 함유하는 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
음이온성 계면 활성제의 예로는 장쇄 알킬 술폰산 염의 나트륨, 칼륨, 암모늄 및 도데실벤젠 술폰산 나트륨과 같은 알킬 아릴 술폰산 염; 소듐 도데실벤젠 술포 네이트와 같은 디알킬 소듐 술포숙신산염; 나트륨 비스-(2-에틸티옥실)-술포숙시네이트와 같은 디알킬 나트륨 술포숙신산염; 및 라우릴 황산나트륨과 같은 알킬 설페이트를 포함한다. 양이온성 계면 활성제는 염화 벤즈알코늄, 염화 벤제토늄, 브롬화 세트리몰늄, 염화 스테아릴 디메틸벤질 암모늄, 폴리옥시에틸렌 및 코코넛 아민과 같은 4 차 암모늄 화합물을 포함 하나 이에 한정되지 않는다. 비이온성 계면 활성제의 예로는 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴-4-올레에이트, 소르비탄 아실레이트, 수크로스 아실레이트, PEG-150 라우레이트, PEG-400 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐에테르, PEG 폴리옥시에틸렌 트리데실에테르, 폴리프로필렌 글리콜 부틸 에테르, Poloxamerㄾ 401, 스테아로일 모노 이소프로판올 아미드 및 폴리옥시에틸렌 경화 탈로우 아미드를 포함한다.
양쪽성 계면 활성제의 예로는 소듐 N-도데실-알라닌, 소듐 N-라우릴-이미노디프로피오네이트, 미리스토아암포아아세테이트, 라우릴 베타인 및 라우릴 설포베타인이 포함된다.
제형은 미생물의 성장을 막기 위한 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 제형은 또한 활성제(들) 또는 나노입자의 분해를 방지하기 위한 항산화제를 함유할 수 있다.
제형은 전형적으로 재구성시 비경구 투여를 위해 pH 3 내지 8로 완충된다. 적절한 완충제는 인산염 완충액, 아세테이트 완충액 및 시트르산 완충액을 포함 하나 이에 한정되지 않는다.
수용성 중합체는 종종 비경구 투여용 제형에 사용된다. 적합한 수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란, 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함 하나 이에 한정되지 않는다.
멸균된 주사 가능한 물질은 유리 마이크로스피어 및 매트릭스 복합체를 필요에 따라 상기 나열된 부형제중 하나 이상으로 적절한 용매 또는 분산 매질 중에 필요한 양으로 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 주사가능한 물질은 배합 전 또는 후에 멸균될 수 있다. 일반적으로 분산액은 원하는 멸균 유리 마이크로스피어를 분산매를 함유할 수 있는 멸균 매트릭스에 넣고 상기 열거된 다른 성분을 필요로 하여 제조한다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술로, 그것의 이전에 멸균 여과된 용액에서 유리 마이크로스피어 및 매트릭스 복합체의 분말과 추가적인 원하는 첨가물의 분말을 생산한다.
또한, 복합체는 제형의 등장성 범위를 조정하기 위해 하나 이상의 긴장체를 함유할 수 있다. 적합한 긴장체는 당업계에 잘 알려져있다. 글리세린, 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨 및 기타 전해질을 예로들 수 있다.
복합체는 또한 제형의 세균 오염을 방지하기 위해 하나 이상의 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 당업계에 공지되어 있으며 폴리헥사메틸렌비구아니딘(PHMB), 염화 벤잘코늄(BAK), 안정화된 옥시클로로 복합체(퓨리트(등록 상표)로도 공지 됨), 페닐메르캅틴 아세테이트, 클로로부탄올, 소르브산, 클로르헥시딘, 벤질 알코올, 파라벤, 티메로살 이들의 혼합물을 포함한다.
복합체는 또한 분산제, 습윤제 및 현탁 제와 같은 공지된 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다.
바람직한 실시예는 유리 마이크로스피어는 전술한 바와 같이 겔 매트릭스 내에 존재한다. 예를 들어, 일 실시예에서, 복합체는 Pluronicㄾ F-127 겔 및 레시틴/이소프로필 팔미테이트 시럽을 혼합하여 제조된 겔 매트릭스 "PLO 겔"과 유리 마이크로스피어를 결합시키는 것으로 이루어진다. 두 구성 요소는 별도로 만들어지고 저장된다. 제형을 혼합할 시간이 되면 수용성 약물이 Pluronicㄾ 겔에 용해되거나 오일 가용성 약물이 레시틴 시럽에 용해된다. 소량의 제형을 제조하는 경우, 각 성분을 주사기에 넣고 두 개의 주사기를 어댑터로 연결할 수 있다. 혼합물은 2 개의 주사기 사이에 가해지고 어댑터를 통해 혼합물을 통과시킴으로써 야기된 전단력은 최종 복합체를 생성할 것이다. 일 실시예에서, 복합체를 방출시키는데 필요한 힘은 10N보다 작고, 바람직하게는 2N과 8N을 포함한다.
IV. 유리 마이크로스피어 복합체에 임플란트를 사용하는 방법
A. 연질 조직 보강
쉰 목소리는 삶의 어느 시점에서 인구의 거의 1/3에 영향을준다. 목소리가 가사(예: 가수, 교사, 관리자 등)와 관련이 있는 환자의 경우 소득 잠재력에 위협이 될 수 있다. 때때로 외과 개입이 필요하다. 가장 보편적인 치료법은 보컬 폴드를 물리적으로 증가시켜 보다 쉽게 함께 가져와 진동과 목소리를 얻는 것이다. 이것은 바늘을 통해 연질 조직 필러를 주입함으로써 가장 흔히 이루어진다. 기존의 주사가능한 필러 재료는 부적절하며, 특히 오래 견딘 필러가 바람직하다. 수개월에 걸친 재흡수(반복 수술의 필요성)가 있는 단명 한 필러를 사용할 수 있다. 본질적으로 하나의 생존 가능한 제품 만이 더 오래 지속되는 조직 보강용으로 존재하는데, 즉 칼슘 하이드록시아파타이트 입자이다. 이들은 12 개월에서 수년까지 다양한 비율로 재흡수되지만 영구적인 것은 아니다. 현미경 수준에서이 칼슘 하이드록시아파타이트 입자는 구형이 아니며 거친 표면을 가지고 있다.
이러한 타입의 칼슘 하이드록시아파타이트 입자를 함유하는 주사가능한 제품은 점도가 높고 주사하기가 어렵다. 한 실시예는 유효량의 개시된 유리 마이크로스피어 복합체를 투여함으로써이를 필요로 하는 환자의 쉰 목소리를 치료하는 방법을 제공한다.
개시된 유리 마이크로스피어 복합체는 칼슘 하이드록시아파타이트 및 다른 입자보다 중요한 이점을 가지며, 이는 실리카계 유리 마이크로스피어 조성물이 보다 내구성이 있고 거의 영구적일 수 있기 때문이다. 그 결과 반복 수술의 필요성이 줄어 든다. 개시된 복합체의 또 다른 이점은 부드러운 외부 표면이며, 피검자에서의 염증 반응이 낮다. 또한, 겔 조성물을 포함하는 복합체는 부분적으로 마이크로스피어의 형태 및 매끄러운 표면으로 인하여 주입을 위한 보다 낮은 힘을 필요로 하는 사용 편의성이 상당히 중요하다. 마이크로스피어와 겔 복합체에 비해 칼슘 하이드록시아파타이트 임플란트를 분출하는데 필요한 힘의 비교가 도 4에 제시되어 있다.
한 실시예는 보강이 필요한 피험자의 연질 조직에 유리 마이크로스피어 복합체를 투여함으로써, 이를 필요로 하는 피험자에서 연질 조직 보강 방법을 제공한다. 유리 마이크로스피어 복합체는 고체 유리 마이크로스피어, 중공 유리 마이크로스피어, 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어 또는 이의 조합을 맞춤 크기 분포 및 혼합물로 포함하며, 매트릭스 비는 대상에서 염증 반응을 거의 또는 전혀 유발하지 않는다. 일 실시예에서, 실리카계 유리 마이크로스피어 조성물은 제한된 생체 흡수성 또는 생분해성을 가진다.
따라서, 유리 마이크로스피어 복합체는 보다 영구적인 조직 보강을 제공한다. 중공 유리 마이크로스피어는 또한 전술한 바와 같이 카고를 적재할 수 있다. 일 실시예에서, 치료될 연질 조직은 성대 옆 조직으로 구성되며; 이 영역에 다양한 화합물을 사용하는 보강은 일반적으로 음성을 개선하거나 불완전 성문 폐쇄로 인한 포부를 감소시키기 위해 당업자에 의해 수행된다. 다른 실시예에서, 치료될 연질 조직은 성대 코드들로 구성되며, 보다 적절하게 성대라고 불린다. 보다 바람직한 실시예에서, 연질 조직은 성대의 고유 판의 표면층으로 구성된다. 이것은 성대의 진동 기능의 대부분을 담당하는 성대의 영역이다. 성대 흉터의 경우 손상될 수 있으며 진동 장애로 인해 쉰 목소리가 들릴 수 있다. 현재, 라미나 프로프리아(lamina propria)의이 표면 층의 진동 및 질량/밀도 특성에 접근하는 기술 또는 임플란트 재료는 당업자에게 알려져 있지 않다.
기존 임플란트 및 재료는 대부분 고밀도 및 바람직하지 않은 진동 특성을 가지고 있다. 유추로서 기타 나 피아노 끈에 작은 무게를두면 진동 특성과 소리가 크게 변경된다. 중요하게는, 개시된 복합체의 특성은 생물학적으로 적절한 조직의 밀도 및 진동 특성과 일치하도록 밀도 및 진동 특성을 조정하도록 조정될 수 있다. 이 조정은 유리 마이크로스피어 및 크기 분포 유형의 다양한 조합 및 비율 뿐만 아니라 다양한 밀도의 코팅 또는 카고 및 매트릭스 조성을 선택하여 수행할 수 있다. 가장 바람직한 실시예에서, 라미나 프로프리아(lamina propria)의 표면층으로 구성된 연부 조직은 유리 마이크로스피어 복합체로 이식되어, 성대 흉터 또는 다른 의학적 상태를 치료하기 위한 유리한 질량 밀도 및 진동 특성을 제공하도록 최적화된다.
유리 마이크로스피어 조성물은 근육 또는 다른 생물학적 구획, 또는 점막하, 피하, 피내, 피하, 근육 내, 골막 주위 또는 피하 조직 내 투여에 적합하다. 일 실시예에서, 생물학적 구획은 관절 연골의 손실 또는 손상을 초래하는 퇴행성 또는 외상성 변화에 의해 영향을 받는 관절 공간을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 복합체는 저 마찰성, 고 내구성 관절면을 제공하도록 최적화된다. 보다 바람직한 예에서, 복합체는 약 5 미크론 내지 약 60 미크론, 보다 바람직하게는 10 내지 40 미크론의 크기를 갖는 유리 마이크로스피어를 포함한다. 보다 바람직한 예에서, 유리 마이크로스피어는 기계적 및 화학적 특성을 향상시키기 위해 코팅될 수 있다.
한 실시예에서, 복합체는 안면 조직과 같은 공개된 피부 또는 점막에 의해 덮인 조직에 투여하기에 적합하다. 바람직한 실시예에서, 유리 마이크로스피어 복합체는 경우에 따라 하나 이상의 층에서 심부 피하 또는 피하 조직/피하 조직에 투여된다.
조영제/선상부 정맥 투여는 원하는 부위로부터 멀리 떨어진 입자의 이동을 방지하거나 감소시킨다. 이 실시예에 따라, 복합체의 주요 체적, 또는 복합체의 50 %(v/v) 이상, 바람직하게는 60 %(v/v) 이상, 보다 바람직하게는 70 %(v/v) 유리 마이크로스피어는 생리 조건 하에서 원하는 크기 및 유형 분포 내에 존재한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 유리 마이크로스피어 복합체는 국소 마취제, 항염증제, 항생제 및 다른 적합한 지지체 약물, 예를 들어 항 염증성 약물과 같은 다른 적합한 첨가제를 추가로 포함한다. 줄기 세포 및/또는 유도된 다능성 줄기 세포 또는 혈통 재 프로그래밍된 세포를 포함하는 세포를 포함한다.
유리 마이크로스피어 복합체는 안면 윤곽 형성(예를 들어, 보다 뺨이나 턱), 오목한 기형(예: 외상 후, HIV 관련 지질 형성) 및 심부 연령 관련 얼굴의 교정을 위해 피검자에게 투여될 수 있다 주름. 부상, 상처, 물린, 수술 또는 사고로 인한 쇄선, 걱정 라인, 주름, 까마귀 발, 마리오네트 라인, 스트레치 마크 및 조직 손실과 같은 윤곽 결함은 공개된 유리 마이크로스피어 복합체로 처리할 수 있다. 유리 복합체는 뺨, 코, 이마 및 목과 같은 부위의 윤곽 결핍과 특히 잘 작동한다. 유리 마이크로스피어는 또한 유방암 유방 절제술, 또는 선천적으로 작은 유방(미세 증)과 같은 유방 부피의 회복 또는 보강에 효과적이다. 따라서, 유리 마이크로스피어 복합체는 미용 목적 또는 외상 또는 퇴행성 질환에 이은 의학적 용도로만 연질 조직 보강 용으로 사용될 수 있다.
유리 microsphere 복합체는 면역 반응을 거의 내지 전혀 나타내지 않다. 기존의 임플란트 재료(예: Teflonㄾ)은 이식 후 심한 섬유성 반응에 대한 경향이 주목할 만하다. 현재 널리 사용되는 임플란트 재료는 테플론보다 덜 강한 염증 반응을 나타내지 만 개선의 여지가 많은 염증 정도가 여전히 있다. 주제에 대한 리뷰 기사에서 Nicolau et al. 은 다공성 또는 불규칙적인 표면을 가진 마이크로스피어 임플란트에 대한 증가된 염증 반응을 나타내는 여러 연구를 강조했다. 칼슘 하이드록시아파타이트와 같은 기존의 "마이크로스피어" 임플란트는 실제로 배율 400 배에서 볼 때 매우 불규칙한 표면을 가지며 보다 적절하게 칼슘 하이드록시아파타이트 입자라고 한다. 대조적으로, 개시된 복합체의 유리 마이크로스피어들은 매끄럽고 표면이 진 형상이며, 이는 다양한 용도에 대한 전달 및 후속 성능을 도울 것이다.
단기간의 연질 조직 보강이 바람직한 경우가 있으며, 많은 필러 재료가 현재이 과제에 적합하다. 그러나 대부분의 경우, 오래 지속되는(또는 거의 영구적인) 수리 옵션이 표시된다. 미국에서 현재 상업적으로 입수할 수 있는 가장 보편적으로 사용되는 오래 지속되는 임플란트 재료는 캐리어 젤에서 전달되는 칼슘 하이드록시아파타이트 입자이다. 이 제품은 대식세포에 의해 삼켜지고 수개월에서 수년에 걸쳐 분해되는 것으로 생각되며 영구적이지 않다. 식세포 증식을 예방하기 위해 적절한 크기의 유리 마이크로스피어가 거의 영구적이어야 한다. 몇 달, 몇 년 또는 심지어 수십 년이 아니라, 불리한 환경에서도 수세기 동안 지속된 세라믹 복합체가 있어, 설명된 유리 마이크로스피어 임플란트은 거의 영구적이며 생물학적으로 불활성이다.
기존의 모든 제품에는 신속하게 재흡수된 주사가능한 재료의 상당 부분과 실제필 재료로 구성된 소수 부분이 있다. 예를 들어, 상업적으로 이용 가능한 칼슘 하이드록시아파타이트 제형은 40 % CAHA 및 60 % 메틸하이드록시셀룰로오스겔. 따라서 외과 의사는 주사 후 몇 일에서 몇 주가 지나면 얼마나 많은 재흡수가 일어날 지 추정해야 하고 그 양만큼 주사를 주입해야 한다. 이 방법은 부정확할 뿐만 아니라 추가적인 위험을 안겨주고 있다. 성대를 지나치게 늘리면기도가 손상될 수 있다. 따라서 외과의 사는 너무 적은 양을 주사하는면에서 종종 잘못을 저지 른다. 개시된 유리 마이크로스피어 복합체는 점도가 낮고 작은 바늘 크기에서도 쉽게 주입할 수 있다. 이것은 훨씬 더 높은 필러 조성을 허용한다(이론적으로 매트릭스 없이도 액체처럼 흐를 때 100 %까지). 이렇게 하면과 주입할 필요가 없다.
개시된 유리 마이크로스피어 조성물은 표준 의학 주사기 및 바늘(전형적으로 21 내지 27 게이지)을 사용하여 수리 또는 보강을 필요로 하는 연질 조직 영역으로 주입될 수 있다. 주입되는 조성물의 양은 환자를 치료하는 의사의 전문적인 판단에 따른다.
B. 경조직 보강(Hard Tissue Augmentation)
유리 마이크로스피어 복합체는 뼈, 연골, 결합 조직 등과 같은 경조직의 재생에 사용될 수 있다. 복합체는 임플란트로 형성될 수 있다. 뼈의 수리에 유리 microsphere 복합체를 이용하는 방법은 골수 및 비 골절 골절, 벼 결손, 뼈 조각, 뼈 침식, 뼈 손실 및 기타 뼈 질환 또는 결함을 포함하는 골절의 복구를 포함한다.
경조직 보강의 한 방법은 유리 마이크로스피어 복합체를 대상의 경조직에 투여하는 것을 제공하며, 대상의 경조직은 보강이 필요하다. 바람직한 실시예에서, 경조직은 뼈 또는 연골이다. 뼈는 골격 뼈(예: 얼굴 뼈 또는 두개골 뼈, 사지 뼈)를 비롯하여 대상의 모든 뼈가 될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 유리 마이크로스피어는 골 형성 인자, 예를 들어 골 형성 단백질, TGF-베타, 간질-유래 성장 인자 1(SDF1) 또는 비-코딩 RNA와 같은 골 형성 인자가 선택적으로 로딩된 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어이다: 골 형성 관련 유전자 발현을 조절한다.
C. 전달 시스템
중공 유리 마이크로스피어 및 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어는 전술한 다양한 치료제로 로딩될 수 있다. 로딩된 유리 마이크로스피어 체는 연질 또는 경질 조직에 투여될 수 있고, 이로써 조직을 보강시키는 한편 치료제를 조직에 전달할 수 있다. 유리 마이크로스피어 조성물은 상이한 치료제로 로딩된 상이한 유리 마이크로스피어를 함유할 수 있다. 따라서, 단일 유리 마이크로스피어 조성물은 다수의 치료제를 전달할 수 있다. 상기 한 바와 같이, 유리 마이크로스피어는 게이트 또는 코팅되어 카고의 지연 또는 즉시 방출이 가능하다.
V. 유리 마이크로스피어 복합체를 제공하는 키트
일 실시예는 유리 마이크로스피어를 함유하는 키트, 유리 마이크로스피어를 적재하기 위한 치료제, 유리 마이크로스피어 및 매트릭스를 함유하는 복합체를 형성하기 위한 겔화제, 중합체 또는 액체와 같은 생체 적합성 매트릭스를 제공한다. 키트에는 사용법이 인쇄되어 있다. 구성 요소는 단일 컨테이너에 보관할 수 있다. 바람직하게는, 키트의 성분은 멸균된다. 일 실시 형태에서, 키트는 유리 마이크로스피어 복합체를 함유하는 예비 적재된 주사기를 함유한다.
유리 마이크로스피어 복합체를 투여하는데 유용한 주사기는 점성의 피부 필러 조성물을 전달할 수 있는 당업계에 공지된 임의의 주사기를 포함한다. 주사기는 일반적으로 약 0.4 mL 내지 약 3 mL, 보다 바람직하게는 약 0.5 mL 내지 약 1.5 mL의 내부 체적을 갖는다. 이 내부 용적은 고점도 진피 충전제조성물을 주입하는데 필요한 압출력에 영향을 주는 주사기의 내부 직경과 관련된다. 내경은 일반적으로 약 4mm 내지 약 9mm, 보다 바람직하게는 약 4.5mm 내지 약 6.5mm이다.
또한, 주사기로부터 유리 마이크로스피어 조성물을 전달하는데 필요한 압출력은 니들 게이지에 의존한다. 의학적 목적을 위해 일반적으로 사용되는 바늘의 게이지는 약 16G 내지 약 31G, 보다 바람직하게는 약 21G 내지 약 27G의 게이지를 포함한다. 특정 압출력 요구 사항에서, 당업자는 정확한 주사기 치수 및 도달해야 하는 바늘 게이지를 결정할 수 있다.
전술된 바늘 치수를 사용하여 본 출원에 기술된 유리 마이크로스피어 복합체에 의해 표시된 압출력은 환자에게 편안한 사출 속도를 사용하여 적용된다. 환자에게 편안함은 부드러운 조직에 주사시 환자에게 손상을 주지 않거나 과도한 고통을 주지 않는 주입 속도를 정의하는 데 사용된다. 당업자는 본 출원에서 사용된 바와 같이 편안함은 환자 편안함뿐만 아니라 의사 또는 의료 기술자가 유리 마이크로스피어 복합체를 주사하는 편안함 및 능력을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 임의의 압출력이 임의의 주사 가능한 충전제(유리 마이크로스피어 복합체를 포함)로 달성될 수 있지만, 당업자는 높은 압출력이 주사 동안 제어의 부족을 초래할 수 있고 이러한 제어 부재는 환자. 압출력은 원하는 용도에 따라 복합체의 마이크로스피어 성분 및/또는 생체 적합성 매트릭스 성분의 양, 유형 및 크기를 변화시킴으로써 미세 조정될 수 있다.
본 발명의 유리 마이크로스피어 조성물의 압출력은 약 0.5N 내지 약 50N, 또는 보다 바람직하게는 약 0.5N 내지 약 2N, 또는 약 1N 내지 약 7N, 또는 약 20 내지 약 30N 일 수 있다.
수명이 짧은 주사가능한 필러 중 몇몇은 양호한 유동 특성을 가지지 만(예를 들어, 외과의가 주입하기 쉽다), 장기간 지속되는 임플란트, 특히 칼슘
하이드록시아파타이트는 본질적으로 주입하기 어렵다. 칼슘 하이드록시아파타이트의 상용 제형은 실온 또는 체온에 비해 고온에서 점도가 더 낮다. 따라서 대부분의 외과 의사가 통상적으로 시행하는 경우,이 제품은 표적 조직 효과(이식 부위에서)가 결정되지는 않았지만, 주입을 위한 매끄러운 흐름을 가능하게 하기 위해 체온보다 유의하게 가열된다. 유리 마이크로스피어 복합체는 물리적 특성에서 특정 나노 유사 변경을 나타내며 마이크로스피어 재료보다 훨씬 더 액체처럼 작동한다. 따라서 주사기를 통한 유리 마이크로스피어 복합체의 주입은 기존 제품보다 훨씬 쉽다.
주사기 및 구성 요소는 일반적으로 사용 또는 판매 전에 멸균된다. 살균은 바람직하게는 유리 마이크로스피어 조성물 및 임의의 활성제를 실질적으로 변경시키거나 분해시키지 않으면서, 전달 가능한 제형을 효과적으로 사멸시키거나 제거하는 당업계에 공지된 임의의 방법을 포함한다.
충전된 주사기의 살균 방법 중 하나는 오토 클레이브(autoclave)에 의한 것이다. 고압 증기 멸균은 멸균이 필요한 시료에 열, 압력 및 습기의 혼합물을 적용하여 수행할 수 있다. 많은 다른 살균 온도, 압력 및 사이클 시간을이 단계에 사용할 수 있다. 예를 들어, 충전된 주사기는 적어도 약 120℃ 내지 약 130℃ 이상의 온도에서 멸균될 수 있다. 수분이 이용되거나 이용되지 않을 수 있다. 적용되는 압력은 일부 실시예에서 멸균 공정에서 사용되는 온도에 의존한다. 살균 사이클은 적어도 약 1 분 내지 약 20 분 이상일 수 있다.
살균은 또한 투과성 약제를 사멸시키거나 제거하는 것으로 당업계에 공지된 조사 원의 사용을 포함한다. 방사선 빔은 유리 마이크로스피어 복합체를 함유하는 주사기를 목표로 하며, 에너지의 파장은 원하지 않는 전달 물질을 죽이거나 쓸모 없게 만든다. 유용한 에너지는 자외선, 감마선 조사, 가시 광선, 마이크로 웨이브, 바람직하게는 캐리어 겔을 저하시키는 것을 실질적으로 변화시키지 않으면서 원하지 않는 전달 제를 사멸시키거나 제거하는 임의의 다른 파장 또는 밴드 띠를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다, 또는 임의의 활성 에이전트 페이로드를 포함할 수 있다. 많은 유형의 유리는 다양한 조건 및 용도에서 우수한 내 방사선성을 나타냈다.
마이크로스피어 조성물의 특성화
칼슘 히드록시 아파타이트 입자 및 메틸히드록시셀룰로오스 겔을 함유하는 상업적으로 입수 가능한 진피 충전제의 제조는 일정량의 수용성 실장 매질 및 커버 슬립과 함께 유리 슬라이드 상에 소량을 도포하여 제조 하였다. 메틸 하이드록시 셀룰로오스 매트릭스와 조합된 하나의 개시된 복합체, 즉 크기가 혼합되고 코팅되지 않은 중공 벽 유리 마이크로스피어의 유사한 제조가 이루어졌다. 슬라이드는 두 개의 충진제의 표면 특성을 조사하기 위해 위상 대비 및 명 시야 현미경(brightfield microscopy)의 조합을 사용하여 고배율로 시각화되었다.
시중에서 구입할 수 있는 필러는 도 2의 현미경 사진에서 볼 수 있듯이 칼슘 히드록시아페타이트(Calcium hydroxyapetite) "마이크로스피어"(인용 부호가 추가됨)가 포함되어 있는 것으로 설명되지만, 입자는 불규칙하고 비구면 모양이며 거친 외부 표면을 가진다(도 2a). 매끄럽고 구형인 유리 마이크로스피어(도 2b)와 비교된다.
다음으로 피부 필러를 표준 22 게이지 바늘을 부착 한 1ml 용량의 표준 의료용 주사기를 통해 여러 곳에 압출했다.
기계적 테스트는 실온에서 2 kN로드 셀(Instron, Norwood MS)이 장착된 단일 컬럼 탁상 형 Instron 5844 Universal Mechanical Testing System에서 수행되었다. 멀린 소프트웨어(Instron,
Norwood MS, 버전 5.53.00)을 사용하여 테스트 실행 및 데이터 수집을 제어했다. 하중(N) 대 변위(mm) 데이터는 각 실험에 대해 얻은 후 추가 분석을 위해 Microsoft Excel(Microsoft, Redmond WA, 버전 14.2.5)로 내보냈다. 하기 표 1에 요약된 동일한 양의 4 가지 제형을 함유하는 동일한 주사기를 제조 하였다:
Figure pct00001
도 3에 요약된 바와 같이, 개시된 복합체는 필요한 힘의 상당한 감소를 나타낸다. 흥미로운 발견은 보다 높은 vol %의 microsphere를 갖는 제형이 보다 적은 힘을 필요로 하는 것처럼 보인다는 것이다. 이 관찰은 건조된 마이크로스피어가 마이크로스피어가 아닌 액체처럼 흘러가는 거의 메타 속성을 갖는 것처럼 보이는 마이크로스피어를 가지고 작업할 때 다른 발견과 일치한다. 확실하게, 매끄러운 구형은 용이 한 유동 및 윤활성(여기에 개시된 실시예들 중 몇몇에 대해 중요 함)을 위한 유리한 상황을 생성한다.
쉬운 흐름은 환자 및 의사의 편의뿐만 아니라 환자 안전을 위한 이점을 제공한다. 현재 이용 가능한 충전제와 같은 높은 힘에 대한 필요성을 회피함으로써, 개시된 충전제는 더욱 정확하고 정확한 분배를 허용한다. 이는 성대 또는 주변 조직과 같은 미세한 수술 적 삽입시 특히 중요하다.
마이크로스피어 조성물의 점도.
개시된 복합체의 여러 가지 예시적인 제형의 점도 특성을 추가로 조사하기 위해, 다양한 수성 및 생체 적합성 매트릭스와 결합된 솔리드 유리 마이크로스피어, 중공 유리 마이크로스피어 및 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어를 함유하는 복합체를 제조하였다(표 2). 이 복합체는 37℃에서 800-1600 l/s의 다중 전단 램핑을 사용하여 Discovery Hybrid Rheometer(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 전단율의 함수로서 점도를 결정하기 위해 분석되었다.
Figure pct00002
예제 결과는 microsphere 유형, 크기 및 크기 분포의 다양한 조합의 점도 및 매트릭스에 대한 마이크로스피어의 비율을 측정하기 위해 이러한 복합체를 테스트하기 위해 제공된다. 이 매개 변수를 변경함으로써 '유동성'을 포함한 복합 속성을 다양한 응용 분야에 맞게 미세 조정할 수 있다. 도 4a에는, 전단율의 함수로서, 점도 5 및 10 vol%에서의 고체 유리 마이크로스피어의 점도 측정 및 차이가 나타나 있다. 도 4b는 유사한 조건 하에서 중공 유리 마이크로스피어에 대한 점도 측정을 요약한다. 도 4c에서, 동일한 매트릭스 내의 중공 유리 마이크로스피어에 대한 고체가 비교된다. 이 데이터는 복합체 내의 유리 마이크로스피어 유형 및 체적 %의 변화가 점도에 영향을 미치고 중공 유리 마이크로스피어가 고형 유리 마이크로스피어와 비교하여 점도가 낮고(유동성이 용이하다는) 가설을 뒷받침한다. 흥미로운 히스테리시스 효과는 모든 마이크로스피어 유형에 대해 더 낮은 전단 속도에서 나타나지만, 건조 분말 형태로 관찰되는 액체와 같은 유동 특성을 반복할 수 있는 중공 유리 마이크로스피어에 특히 명백하며 개시된 다양한 용도의 복합 소재의 효과를 개선하기 위해 지렛대역할을 할 수 있다.
마이크로스피어 조성물은 천천히 카고를 방출.
복합체의 유리 마이크로스피어 부분은 다양한 코팅을 사용하여 최적화될 수 있다. 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어가 생의학 응용 분야에서 안전하게 사용된, 폴리-2비닐피리딘(P-2VP-도 5a)으로 코팅될 수 있다는 것이 처음 발견되었다. 추가 예로서, 마이크로스피어가 다면 체형 올리고머 실세스퀴옥산(POSS-도 5b) 및 다양한 나노 물질, 이 실시예에서는 양자점(QDot) 나노입자(도 5c, 도 5d)로 코팅될 수 있음이 또한 입증되었다. 상기 코팅(예: Qdots, 도 5d)은 마이크로스피어 내에 카고를 포집할 수 있다.
P-2VP는 또한 마이크로스피어 내에 작은 분자, 화합물 및 생물 분자를 포집할 수 있다. 예를 들어, P-2VP가 형광 분자뿐만 아니라 간질 세포 유도 인자-1(Stromal Derived Factor-1)(SDF-1)과 같은 골 형성성 사이토카인을 포획하여 시간이 지남에 따라 지연되거나 연장된 방출을 가능하게 한다는 것이 입증되었다. P-2VP는 실리카 유리 평면 구조 상에 필름을 형성하기 위해 당업자에게 공지된 유기 중합체이다. P-2VP가 구형 유리 마이크로스피어 상에 막을 형성하고 마이크로스피어 공극을 밀봉하는데 효과적이라는 것이 증명되었다. P-2VP 코팅 두께 및/또는 농도를 증가시키면 시간이 지남에 따라 카고 보유량이 증가한다는 것이 추가로 입증되었다(도 4-6). 코팅된 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어의 내용물이 한번에 또는 시간이 지남에 따라 모두 방출되는지 여부를 아는 것은 흥미롭다. 코팅제를 사용하면 시간이 지남에 따라 점차적으로 안정되고 상대적으로 선형으로 나타난다(도 6 및 도 7). 녹색 형광 플루오레신 이소티오시아네이트(fluorescein isothiocyanate, FITC) 표지된 분자를 코팅의 효과를 시험하는 동안 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어를 채우는 데 사용하였으며, 8KDa 간질 세포 유도 인자 1(SDF-1, 또한 CXCL12로 알려짐)는 생체외(in vitro) 및 생체내(in vivo) 연구를 위한 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어를 채우는 데 사용되었다(도 10).
실제P-2VP 코팅의 형광은 마이크로스피어 또는 코팅에 부착된 FITC로부터의 형광으로부터 개별적으로 측정되었다. 중요하게는, 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어가 시간에 따라 비워지는 비율은 적용에 따라 코팅 양 및 배합물을 변화시킴으로써 미세 조정될 수 있다. 또한, 시간에 따른 제어 방출은 최적화된 코팅의 사용 또는 코팅의 상이한 정도의 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어의 혼합에 의해 달성될 수 있다. 중요하게, 카고 방출을 조절하기 위한 당업자에게 현재 알려진 다른 방법은 일반적으로 개시된 복합체의 경우와 같이 며칠 또는 수 일보다는 오히려 약 시간으로 제한된다. 후자의 며칠 또는 그 이상의 시간 프레임은 특히 뼈 복구 또는 다른 의료 응용과 같은 응용 분야에서 보다 번역상 관련이 있다.
마이크로스피어 조성물은 염증을 증가시키지 않는다.
50 % 중공 유리 마이크로스피어(Porous Walled) 및 생체 적합성 매트릭스(ESI-BIO의 HyStem-C 하이드로겔은 티올 개질된 히알루론산 및 티올 개질된 변성 콜라겐을 함유함)를 함유하는 복합체를 평평한 원형 4mm 직경 디스크로서 예정보다 빨리 준비하였다. 그 다음 마이크로스피어/매트릭스 디스크를 C57B6 마우스 다리의 근육 그룹들 사이에 복합체를 놓은 절개 부위에 삽입하였다. 절개를 봉합하고 마우스를 1 주일 후 조직학적으로 희생시켰다. 도 10은 근육 섬유와 결합 조직에 인접한 수많은 마이크로스피어(화살표)를 포함하는 매트릭스의 한쪽 가장자리(밝은 보라색)를 보여준다. 하이드로겔-유일한 대조군에 대한 반응으로 유사한 염증성 침윤이 관찰되어, 마이크로스피어가 염증 반응을 증가시키지 않는다는 아이디어를 지지한다.

Claims (29)

  1. 유리 마이크로스피어의 유효량; 및 생체 적합성 매트릭스를 포함하고, 상기 유리 마이크로스피어는 쉽게 유동하여 대상에서 염증 반응을 거의 또는 전혀 유발하지 않는, 거의 영구적인 복합체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유리 마이크로스피어 성분이 고형 유리 마이크로스피어, 다공성 벽 중공 유리 마이크로스피어를 포함하는 중공 유리 마이크로스피어 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 복합체.
  3. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유리 마이크로스피어 성분은 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 직경을 갖는 복합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스 성분이 겔화제인 것을 특징으로 하는 복합체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유리 마이크로스피어 성분이 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 복합체.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 마이크로스피어 성분은 게이팅제로 게이팅된 중공 유리 마이크로스피어인 것을 특징으로 하는 복합체.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 게이팅제가 중합체인 것을 특징으로 하는 복합체.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 게이팅제가 덱스트란, 콜로이드성 전분, 중합된 피브린, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 복합체.
  9. 제4항에 있어서,
    상기 겔화제가 메틸 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 복합체.
  10. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중공 유리 마이크로스피어 성분은 치료 약물, 요소, 생물학적 분자 또는 착색제로 이루어진 군으로부터 선택된 카고로 적재되는 복합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 복합체를 피험체의 조직을 보강하는데 유효한 양으로 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 조직을 보강하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 조직은 연질 또는 경질 조직인 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 조직 보강은 찡그림 라인, 걱정 라인, 주름, 까마귀 발, 인형 라인, 스트레치 마크 및 부상, 상처, 물림, 수술 또는 사고로 구성된 군에서 선택된 대상의 윤곽 결함을 치료하기 위하여 행해지는 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 조직 보강은 성대 상해, 결함 또는 질병을 치료하기 위해 행해지는 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 조직 보강은 괄약근 근육을 치료하기 위해 행해지는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 괄약근이 방광 괄약근인 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 괄약근 근육이 상부 식도 괄약근인 방법.
  18. 제11항에 있어서,
    상기 조직 보강은 골절, 골 결손, 뼈 손실 또는 뼈 침식을 치료하기 위해 수행되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 골절이 골유합 또는 비 골절인 방법.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 복합체를 대상의 적절한 조직의 진동 특성을 제공, 복원 또는 변형시키는데 유효한 양으로 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 복합체를 필요로 하는 대상체에 이식하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 조직은 성대의 하나 또는 양쪽 모두에 존재하는 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 조직은 하나 또는 두개의 성대의 고유판의 표면층인 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 복합체를 대상의 적절한 조직의 관절 윤활성을 제공, 복원 또는 변형시키는데 유효한 양으로 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 복합체를 필요로 하는 대상에 이식하는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 관절은 엉덩이, 팔꿈치, 어깨, 무릎, 손목 관절, 중수골, 족근, 중족골, 발목 관절 또는 척추 관절 중 어느 하나로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  25. 대상에게 치료제를 전달하는 방법이고, 치료제 및 생물학적으로 적합한 매트릭스가 로딩된 중공 유리 마이크로스피어를 포함하는 복합체를 투여하는 단계를 포함하는 대상에게 치료제를 전달하는 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 중공 유리 마이크로스피어 성분이 게이팅제로 게이팅되는 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    상기 게이팅제가 덱스트란, 콜로이드성 전분, 중합된 섬유소 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중공 유리 마이크로스피어 성분이 코팅되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 코팅이 상기 중공 유리 마이크로스피어로부터 치료제의 방출을 지연시키거나 연장시키는 것인 방법.
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