DE2953723C2 - Neue carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittel - Google Patents

Neue carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittel

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DE2953723C2
DE2953723C2 DE2953723A DE2953723A DE2953723C2 DE 2953723 C2 DE2953723 C2 DE 2953723C2 DE 2953723 A DE2953723 A DE 2953723A DE 2953723 A DE2953723 A DE 2953723A DE 2953723 C2 DE2953723 C2 DE 2953723C2
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dihydrocarbostyril
propoxy
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phenylpiperazinyl
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Kazuo Tokushima Banno
Takafumi Itano Tokushima Fujioka
Kazuyuki Tokushima Nakagawa
Yasuo Oshiro
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Description

Es ist berichtet worden, dass 5-(3-tert.Butylamino-2-hydroxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid der folgenden Formel
eine Antihistaminwirkung zeigt (pA[tief]2 = 5,02), Angewandte Pharmacologie 11, 437-462 (1976), DE-OS 23 02 027 = US-PS 39 10 924.
Im Stammpatent DE-PS 29 12 105 werden Carbostyril-Derivate der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1 sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Carbostyril-Derivate enthalten, beschrieben.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eine starke Antihistaminwirkung aufweisen und deshalb zur Behandlung allergischer Erkrankungen geeignet sind. Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von Carbostyril-Derivaten der allgemeinen Formel (1) sowie deren Säureadditionssalze zur Behandlung allergischer Erkrankungen bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung allergischer Erkrankungen.
Wie es in verschiedenen Artikeln der medizinischen und pharmazeutischen Literatur beschrieben ist, beispielsweise in Goodman, Gilman: "Parmacology" (Band 1); "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Grundlagen und Klinisches der Pharmacotherapie), Seiten 781-835 [herausgegeben durch Hirokawa Shoten Co., (1974)]; "SHIN-OYO YAKURIGAKU" (Neue angewandte Pharmakologie) by Hisashi Uno, Seiten 307 bis 319 [herausgegeben durch Nagai Shoten Co., (1970)]; "SHIN´YAKU TO RINSHO" (Zeitschrift für neue Heilmittel & Klinik), Band 20, Nr. 11, Seiten 129-133 (1971); und "KISO TO RINSHO" (Laboratoriom und Klinik) Band 10, Nr. 10, Seiten 17-27 (1976), inhibiert im allgemeinen ein Antihistaminmittel die Isolierung eines kombinierten Histamintypus nicht, der durch die Antigen-Antikörperreaktion der Allergie gebildet wird, sondern inhibiert die Kombination (ein kompetitiver Antagonismus) eines aktiven Histamintypus mit einem Histaminakzeptor, wodurch sich die Antihistaminwirkung ergibt. Daher sind die Antihistaminica gemäß der vorliegenden Erfindung wirksam als Behandlungsmittel und prophylaktische Mittel für verschiedenartige allergische Erkrankungen und Symptome, die durch die Kombination von Histamin und Histamin-Akzeptor ergeben, wie chronisches Niesen bzw. Schnupfen, Brennen der Augen, Nase und Kehle, allergische Symptome der Atmungswege, Heuschnupfen, Polynosis, akute Uriticarie (Jucken, Ödeme, Schwellungen und dergleichen), vaskuläre Ödeme, Pruritus, atopische Dermatitis, Insektenstiche, Dermatitis der Berührungstypus, wie "Urushi Kabure", Zlticarie bei Serumkrankheit, ödemische Störungen, allergische Rhinitis, allergisches Conjuctivitis oder Corneitis. Darüber hinaus kann das Antihistaminmittel auch als ein Zusatzmittel zur Heilung der allgemeinen Anaphylaxe dienen, wobei Autocoide, die von Histamin verschieden sind, eine wichtige Rolle spielen können. Darüber hinaus kann ein Antihistaminmittel auch als ein Diagnoseagens zur Messung der gastrischen Acidität dienen.
Die Bezeichnung "eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" bedeutet eine Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Beispiele Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isobutylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, tert.-Butylgruppen, sec.-Butylpentylgruppen und Hexylgruppen umfassen.
Die Bezeichnung "eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" bedeutet eine Alkenylgruppe, die eine gerade oder verzweigte Kette aufweisen kann, mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele eine Vinylgruppe, Allylgruppe, 2-Butenylgruppe und 1-Methyl-allylgruppe umfassen. Beispiele für die Bezeichnung "eine Alkynylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" umfassen Äthynylgruppen, 2-Propynylgruppen, 2-Butynylgruppen und 1-Methyl-2-propynylgruppen. Die Bezeichnung "eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylengruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist" bedeutet eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Phenylgruppe mit einer Alkylengruppe zusammengesetzt ist, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Beispiele die Benzyl-2-phenäthylgruppe, 1-Phenäthylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe und 1,1-Dimethyl-2-phenäthylgruppe umfassen. Die Bezeichnung "eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bedeutet eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hierfür Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen und tert.-Butylgruppen umfassen. Die Beispiele für die Bezeichnung "ein Halogenatom" umfassen das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Die Bezeichnung "eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet eine Alkanoyloxygruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hierfür die Formyloxygruppe, die Acetyloxygruppe, Propionyloxygruppe und Butyryloxygruppe umfassen. Die Bezeichnung "C[tief]3-8 Cycloalkylgruppe" bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohenstoffatomen, wobei die Beispiele hierfür die Cyclopropylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe und Cyclooctylgruppe umfassen.
Die Bezeichnung "C[tief]1-4 Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe und tert.-Butoxygruppe umfassen.
Bezüglich der konkreten Beispiele für eine Phenylgruppe, die ein bis drei Substituentengruppen aufweisen kann, die unter Halogengruppen, C[tief]1-4 Alkylgruppen und C[tief]1-4 Alkoxygruppen ausgewählt sind, können die Phenylgruppe, 2-Methoxyphenylgruppe, 4-Methoxyphenylgruppe, 3-Methoxyphenylgruppe, 2-Äthoxyphenylgruppe, 4-Butoxyphenylgruppe, 3,4-Dimethoxyphenylgruppe, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenylgruppe, 2-Methylphenylgruppe, 3-Methylphenylgruppe, 4-Methylphenylgruppe, 2-Äthylphenylgruppe, 4-Butylphenylgruppe, 3,4-Diäthylphenylgruppe, 3,4,5-Trimethylphenylgruppe, 2-Chlorphenylgruppe, 3-Bromphenylgruppe, 4-Fluorphenylgruppe, 3-Chlorphenylgruppe, 4-Chlorphenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe, 3,4-Dichlorphenylgruppe, 3,4,5-Trichlorphenylgruppe, 4-Chlor-3-methylphenylgruppe, 2-Methoxy-3-chlorphenylgruppe, 4-Bromphenylgruppe, 2-Bromphenylgruppe und 4-Jodphenylgruppe erwähnt werden.
Die Bezeichnung "C[tief]1-4 Alkanoylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hierfür die Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe und Isobutyrylgruppe umfassen.
Die konkreten Beispiele für die C[tief]1-4 Alkylgruppen, die eine Substituentengruppe, wie die Hydroxygruppe,
Phenylgruppe oder C[tief]1-4 Alkanoyloxygruppe aufweisen können, umfassen die Hydroxymethylgruppe, 2-Hydroxyäthylgruppe, 3-Hydroxypropylgruppe, 4-Hydroxybutylgruppe, 2-Hydroxypropylgruppe, Acetyloxymethylgruppe, 2-Acetyloxyäthylgruppe, 2-Propionyloxyäthylgruppe, 3-Acetyloxypropylgruppe, 4-Butyloxybutylgruppe, 2-Acetyloxypropylgruppe, Benzylgruppe, 2-Phenäthylgruppe, 1-Phenäthylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe und 1,1-Dimethyl-2-phenäthylgruppe.
Nachstehend sind repräsentative Beispiele der Verbindungen der Erfindung angeführt. Die Bezeichnung "3,4-Dehydroverbindung", die in den jeweiligen Verbindungen aufgeführt wird, bedeutet, dass die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen den 3- und 4-Stellungen in dem Carbostyrilgerüst eine Doppelbindung darstellt. Beispielsweise wird 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril hier beschrieben als "5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und dessen 3,4-Dehydroverbindung".
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[4-Hydroxy-5-(4-phenylpiperazinyl)pentyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Äthyl-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-8-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(3-Methylbutyl)-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Hexyl-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(2-Butenyl)-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(3-Phenylpropoxy)-5-[2-hydroxy-3-{4-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(4-Phenylbutyl)-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-8-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5-brom-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Fluor-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-5-chlor-8-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6,8-Dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-8-brom-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl]propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5,6-dibrom-8-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(2-chlorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-{2-Hydroxy-3-[4-(3-bromphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-fluorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3-methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-äthylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-{2-Hydroxy-3-[4-(2-propylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-{2-Hydroxy-3-[4-(2-äthylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-Chlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-6-chloro-7-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-6-chlor-7-{2-hydroxy-3-[4-(4-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6,8-Dibrom-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-(4-Phenylpiperazinyl)methoxy-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-[2-(4-Phenylpiperazinyläthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[7-(4-Phenylpiperazinyl)heptyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[4-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[4-(4-Phenylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[5-(4-Phenylpiperazinyl)pentyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-[5-(4-Phenylpiperazinyl)pentyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[6-(4-Phenylpiperazinyl)hexyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5-[2-(4-Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Hexyl-[6-(3-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-6-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(1-Methylallyl)-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(2-Propinyl)-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-5-[2-(4-phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(2-Phenyläthyl)-6-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(4-Phenylbutyl)-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[4-(3-Methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-[4-(4-Propylphenyl)piperazinyl]äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[4-(4-Chlorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[4-(4-Brom-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-[4-(2-Chlorophenyl)piperazinyl]äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5-{3-[4-(4-chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-6-{2-[4-(2-brom-phenyl)piperazinyl]äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-7-{4-[4-(4-brom-phenyl)piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-6-{3-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-5-{3-[4-(2-methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-{3-[4-(4-methyoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-5-{3-[4-(4-methyoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-Brom-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5-brom-6-[2-(4-phenylpiperazinyl)thoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Fluor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-5-[2-(4-phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-5-{4-[4-(4-phenyl)piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-6-chlor-7-{2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazinyl]äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6,8-Dichlor-5-[2-(4-phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-8-brom-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5,6-dibrom-8-[2-(4-phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-Chlor-5-{3-[4-(4-chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-6-chlor-7-{2-[4-(4-chlor-phenyl)piperazinyl]äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-6,8-dichlor-5-{2-[4-(2-brom-phenyl)piperazinyl]äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(3-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(4-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(2-Äthoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(2-Propinyl)-7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-{3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-7-{3-[4-(3,4-dichlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(3,4-Dimethylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-6-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[4-Methyl-5-(4-phenylpiperazinyl)pentyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-Äthyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(2-Propinyl)-7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-5-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-8-brom-7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Methyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-5-{2-methyl-4-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Methyl-3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-Methyl-3-(3-methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[2-Acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-6-[2-propionyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Acetyloxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-Acetyloxy-5-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-{2-acetyloxy-3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-8-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-5-[2-acetoxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Äthyl-7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(2-Propinyl)-7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Isobutyloxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-[2-Acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-6-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-7-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-8-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-6-chlor-7-{2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-Hydroxy-3-(3-methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(3-Methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[3-Methyl-4-(4-chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(1-Methyl-4-phenylpiperazinyl]propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[3-Methyl-4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-[3-(3-Äthyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-[3-(3-Methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-[3-(3-methyl-4-phenylpiperazinyl]propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-[3-(1-methyl-4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Äthyl-7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1,4-Dimethyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-4-phenyl-7-{3-[4-(2-chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[2-Hydroxy-3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[2-Acetyloxy-3-(4-cycloheptylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-[3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-7-[2-methyl-3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7-[3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-6-[2-methyl-3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(2-Propinyl)-7-[4-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6,8-Dichlor-5-[3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[2-Acetyloxy-3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[2-Hydroxy-3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-[3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-[2-methyl-3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-7-[3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7-[3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-7-[3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-[6-(4-benzylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(2-Propinyl)-8-[2-(4-benzylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6,8-Dichlor-5-[3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-Acetyloxy-3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(1-Phenyläthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(4-Phenylbutyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{2-Hydroxy-3-[4-(2-acetyloxy)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(2-Acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-{2-Methyl-3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-{3-[4-(2-Acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(4-Butyloxybutyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-{3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-7-{3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Hydroxy-3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{2-Acetyloxy-3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(2-Hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(4-Hydroxybutyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(1-Hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-{2-[4-(2-Hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Hydroxy-3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-Acetyloxy-3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-[3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-7-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-(2-Propinyl)-5-[2-(4-benzoylpiperazinyl)ethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-5-[4-(4-benzoylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-[2-Acetyloxy-3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-7-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(4-Butylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-[4-(4-propionylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-Brom-5-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(4-Phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-(4-Phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[3-(4-Phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-[4-(4-Phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-{2-[4-(4-Chlor-phenyl)-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-]äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(4-Benzyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-[2-Methyl-3-(4-phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-7-[3-(4-phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-7-[3-(4-phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-Chlor-5-[3-(4-phenyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl-)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Hydroxy-4-[4-(4-chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-7-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Methyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{2-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]äthoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
8-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[4-(2-Äthoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
6-Brom-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(2-Chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(3-Chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(4-Chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Allyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Hexyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
1-Benzyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(3-Fluor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[4-(2-Fluor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[4-(2-Fluor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[4-(3-Fluor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und deren 3,4-Dehydroverbindung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem in der DE-PS 29 12 105 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) schließen auch die optischen Isomeren ein. Zur Behandlung allergischer Erkrankungen werden die Carbostyril-Derivate der allgemeinen Formel (1) und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet. Die verwendeten Träger hängen von der Art der pharmazeutischen Zusammensetzung ab und schließen Verdünnungsmittel und Excipientien, wie Füller, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Stoffe und Gleitmittel ein.
Typische Einzeldosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Einzeldosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (Lösungen und Suspensionen), und Salben. Für die Formgebung zu Tabletten können Träger, wie sie auf diesem Gebiet gebräuchlich sind, verwendet werden, z.B. Excipientien, wie Lactose, Rohrzucker, Natriumchlorid, Lösungen von Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Caolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Äthanol, Propanol, einfache Sirupe, Glucose, Stärkelösungen, Gelatinelösungen, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Zerfallmittel, wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agar-agarpulver, Laminalien-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Tweens, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerid von Stearinsäure, Stärke, Lactose, Zerfallsinhibitoren, wie Rohrzucker, Stearin, Kokosnussbutter, hydriertes Öl; Absoptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen, Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie Glycerin oder Stärke; Absorptionsmittel, wie Stärke, Lactose, Caolin, Bentonit, colloidale Kieselsäure; Gleitmittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalz, Borsäurepulver, Macrogol und festes Polyäthylenglycol.
Zur Verformung zu Pillen können die hierfür bekannten Träger verwendet werden, z.B. Excipientien wie Glucose, Lactose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte Pflanzenöle, Caolin und Talk; Bindemittel, wie gepulvertes Gummi arabicum, gepulvertes Tragacanth, Gelatine und Äthanol; Zerfallsmittel, wie Laminarien und Agar-agar. Tabletten können mit üblichen Überzugsmaterialien, wie Zucker, Gelatineüberzügen oder mit enterischen Beschichtungen hergestellt werden, und die Tabletten können auch mit einfachen, doppelten oder vielschichtigen Überzügen versehen sein.
Suppositorien werden unter Verwendung von auf diesem Gebiet bekannten Trägern hergestellt, z.B. Polyäthylenglycol, Kokosnussbutter, höheren Alkoholen, Estern von höheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyceriden.
Injizierbare Zubereitungen, Lösungen und Suspensionen werden sterilisiert und sind vorzugsweise isotonisch zu Blut. Bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen können alle für solche Zubereitungen bekannten Träger verwendet werden, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglycol, äthoxylierter Isostearylalkohol, polyosylierter Isostearylalkohol, Polyoxyäthylensorbit oder Sorbitanester. In diesem Falle können angemessene Mengen an Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin den gewünschten Zubereitungen, um diese isotonisch zu machen, zugesetzt werden. Außerdem können die üblichen Lösungsmittel, Puffer, Analgesierungsmittel, Konservierungsmittel und ebenso auch farbgebende Mittel, Parfumes, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und andere Arzneimittel, den gewünschten Zubereitungen erforderlichenfalls zugesetzt werden.
Für die Herstellung von Pasten oder Cremes werden die für dieses Gebiet bekannten Verdünnungsmittel verwendet, wie weiße Vasiline, Paraffin, Glycerin, Cellulose-Derivate, Polyäthylenglycol, Silicone und Betonit.
Die Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) oder deren Säureadditionssalz, die in den antiallergisch wirksamen Mittel enthalten sind, ist nicht besonders beschränkt und beträgt vorzugsweise 1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
Die Mittel werden in Form von Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht; injizierbare Zubereitungen werden intravenös einzeln oder mit Injektionstransfusionen, wie Glucoselösungen und Aminosäurelösungen, verabreicht und falls erforderlich können die Injektionszubereitungen intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperetonial verabreicht werden. Suppositorien werden rektal verabreicht und Salben werden durch Auftragen verabreicht.
Die Dosierung der Mittel zur Behandlung allergischer Erkrankungen wird je nach der Verwendung, dem Zweck und den Bedingungen und Symptomen gewählt, wobei im allgemeinen pharmazeutische Zusammensetzungen die 40 µg bis 2 mg/kg mal Tag der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder deren Säureadditionssalze enthalten, drei- bis viermal täglich verabreicht werden.
Beispiel zur Herstellung von Tabletten (1)
7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyril mal Dihydrochlorid 5 mg
Maisstärke 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg
gesamt 200 mg
Beispiel für eine Zubereitung von Tabletten (2)
7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyril mal Dihydrochlorid 10 mg
Maisstärke 130 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 42 mg
gesamt 200 mg
Die Tabletten werden aus den obigen Formulierungen nach üblichen Verfahren hergestellt.
Nachfolgend werden die Ergebnisse von pharmakologischen Prüfungen gezeigt.
Antihistaminaktivitätsprüfung
Zur Bestimmung der Antihistaminaktivität einer Verbindung in vitro wird ein Verfahren angewendet, bei dem ein ausgeschältes Ileum eines Meerschweinchens verwendet wird.
Ein männliches Meerschwein mit 300 bis 500 g Körpergewicht wird durch Ausbluten getötet. Ein Ileum einer Länge von 15 cm wird aus der ileozäkalen Region ausgeschält und in Tyrode´s Lösung (hergestellt aus 0,8 g NaCl, 0,2 g KCl, 0,2 g CaCl[tief]2, 1,0 g Glucose, 1,0 g NaHCO[tief]3, 0,065 g NaHPO[tief]4 mal 2 H[tief]2O und 0,2135 g MgCl[tief]2 mal 6 H[tief]2O und Wasser bis zu einer Gesamtmenge von 1000 ml) getaucht. Dann wird das Ileumgewebe zu Längen von 2,5 bis 30 cm geschnitten und in einem Organbad, das mit 30 ml Tyrode´s Lösung gefüllt ist, suspendiert. Das Organbad wird bei einer Temperatur von 36°C gehalten und durch das Bad wird ein Mischgas aus 5 % CO[tief]2 und 95 % O[tief]2 geblasen. 10 Minuten nach dem Einblasen gibt man 10[hoch]-6 M Histamin zu dem Bad zu, um die Sensitivität des Gewebes zu messen, und man erhält eine Reaktionskurve (Kontrolle) hinsichtlich der Dosierung von Histamin. Sobald die Dosierung der Hystaminreaktionskurve (Kontrolle) konstant, gibt man 10[hoch]-6 g/ml der zu prüfenden Verbindung zu dem Bad und weiterhin gibt man 5 Minuten später Histamin zu, um eine Dosierungs-Reaktionskurve zu erhalten. Die Retraktion des Ileums wird mittels eines Schreibers an einem isotonischen Übertragungsgerät (TD-112S, hergestellt von Nihon Koden) aufgezeichnet. Die Antihistaminaktivität der geprüften Verbindung wird als pA[tief]2-Wert nach der "Van Rossam"-Methode (J. M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn., 143, 299(1963)) ausgedrückt und zwar so, dass die maximale Retraktion des Ileums, wie sie durch Histamin bewirkt wird, in der Kontrollkurve 100 % ist. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Geprüfte Verbindungen der Formel (1) (Nr. 1-39)
Verbindung Name der Verbindungen
1 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril mal Monohydrochlorid
2 7-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril mal Monohydrochlorid
3 8-Chlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril mal Monohydrochlorid
4 6,8-Dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril mal Monohydrochlorid
5 5-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril mal Dihydrochlorid
6 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril mal Dihydrochlorid
7 1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril mal Monohydrochlorid
8 1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril mal Monohydrochlorid
9 1-Methyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril mal Monohydrochlorid
10 5-{4-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
11 1-Allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
Fortsetzung
Verbindung Name der Verbindung
12 1-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
13 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
14 7-[3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
15 7-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
16 7-{3-[4-(4-Chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
17 7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
18 7-{3-[3-Methyl-4-(4-chlor-phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril mal Dihydrochlorid
19 8-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
20 5-[2-Acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
21 5-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
22 7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-carbostyril mal Dihydrochlorid
23 1-(2-Propyl)-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril mal Dihydrochlorid
24 7-{3-[4-(3-Fluorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
25 7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
26 4-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
27 4-Phenyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
28 6-Chlor-8-brom-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril mal Dihydrochlorid
29 7-{3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril mal Dihydrochlorid
30 5-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
31 5-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
32 7-{3-[4-(2-Acetyloxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
33 7-{3-[4-(2-Hydroxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
34 7-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
35 7-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
36 6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
37 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
38 1-Hexyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril mal Dihydrochloride
39 7-{3-[4-(3-Chlorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
A (US-PS 39 94 900)
6-[3-(Dimethylamino)propoxy]-4-phenyl-3,4-dihydrocarbostyril
B (DE-OS 19 32 384)
C (US-PS 39 10 924)
5-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-oxalat
Tabelle 1
Getestete pA[tief]2 Getestete pA[tief]2
Verbindung Nr. Verbindung Nr.
1 8,08 22 7,93
2 7,75 23 9,23
3 8,31 24 9,59
4 8,95 25 9,21
5 8,87 26 8,66
6 9,34 27 9,01
Fortsetzung
Getestete pA[tief]2 Getestete pA[tief]2
Verbindung Nr. Verbindung Nr.
7 9,88 28 9,64
8 10,80 29 8,57
9 10,58 30 7,35
10 8,90 31 9,58
11 9,21 32 7,52
12 8,21 33 7,02
13 9,39 34 7,24
14 9,10 35 8,58
15 9,48 36 7,99
16 9,63 37 9,53
17 9,06 38 8,93
18 8,66 39 9,74
19 7,99 A 5,17
20 8,91 B 6,80
21 9,04 C 5,03
Akute Toxizität (LD[tief]50)
Mäuse von ddy-Stamm mit 20 bis 22 g Körpergewicht wurden verwendet. Eine Testgruppe bestand aus 10 Mäusen. Orale Verabreichung:
Die zu prüfende Verbindung wird in 1%iger Gummi arabicum physiologischer NaCl-Lösung (Wasser) suspendiert.
Intravenöse Verabreichung:
Die zu prüfende Verbindung wird in 50 %iger wässriger Propylenglycol-Lösung gelöst.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2 (LD[tief]50)
Geprüfte Verbindung Männliche Mäuse Weibliche Mäuse
Oral Intravenös Oral Intravenös
(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
Verbindung Nr.
6 920 240 890 250
7 1600 424 1650 432
39 1206 310 1100 293
17 898 218 860 216
31 870 256 923 248
Bekannte Verbindung
Diazepam - 59 - 58
LD[tief]50-Werte (orale Verabreichung) der vorliegenden Verbindungen, die nicht die Verbindungen 6, 7, 17, 31 und 39 waren, wurden mit über 800 mg/kg bei Verwendung von männlichen Mäusen vom DDY-Stamm bestimmt.

Claims (2)

1. Verwendung von Carbostyril-Derivaten der allgemeinen Formel
(1)
worin bedeuten:
R[hoch]1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkynylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R[hoch]2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe;
R[hoch]3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxygruppe;
R[hoch]4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R[hoch]5 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatom, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen kann, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer Hydroxygruppe, Phenylgruppe oder Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituenten, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe;
X ein Halogenatom;
N 0, 1 oder 2;
Q 2 oder 3;
l und m jeweils 0 oder ganze Zahlen von 1 bis 6, wobei die Summe von l und m 6 nicht übersteigt; wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in den 3- und 4-Stellungen in den Carbostyrilgerüst eine Einfach- oder Doppelbindung ist, wobei die Seitenkette in der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position sich befindet, sowie deren Säureadditionssalze,
zur Behandlung allergischer Erkrankungen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Carbostyril-Derivat
7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
7-{3-[4-(3-Chlorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
7-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
ist.
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