DE2362539A1 - 2-acyl-4-oxo-pyrazino-isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

2-acyl-4-oxo-pyrazino-isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

Merck Patent Gesellschaft -5. Dezember
mit beschränkter Haftung "' . ~ - .^
Darmstadt
2-Acyl~4-oxo-pyrszino~isocMnqlIn-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung "betrifft neue 2™lcyl-4~oxO"hexöh:yclro~4-I!- pyrai3ino[2, i-aJisochinolin-Derivate der allgemeinen. ÜTormel 1 ,
worin GOR einen Acylrest mit bis zu 26 G-Atocen bedeutetä in v/elcliem, falls R einen Phenylrest bedeutet, dieser Rest -.-substituiert ist, sowie die physiologisch unbedenklichen ■ Salze und quartären AaraoniuiasalKe dieser Ve:cbindungen*
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde5 neue Arzneimittel für die Human- und. Tiermedizin aufzufinden,, Diese Aufgabe wurde durch. Bereitstellung der Verbindungen der Forrael V gelöst.
BAD ORIGINAL
50 983 5/0950
_ 2 —
Es v/urde gefunden, daß die Verbindungen der Formel ± "bei guter Verträglichkeit hervorragende pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie sind u.a. als wertvolle Anthelraintica wirksam und entfalten insbesondere ein breites Wirkungsspektrum gegen Cestoden und Treioatoden. Ferner können psychotrope und blutdruckbeeinflussende Eigenschaften auftreten. Die Verbindungen der Formel J- können daher als Arzneimittel in der Human- und/ oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Erzielung von antheImintiseheη Wirkungen, und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Ebenso wie die racemischen Verbindungen der Formel 1 sind auch die möglichen optischen Antipoden wirksam, insbesondere diejenigen, die dem linksdrehenden 4-Qxc-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin bezüglich, der optischen Konfiguration entsprechen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel J_» worin der Rest -CO-R die angegebene Bedeutung hat, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze, quartären Ammoniumsalze und optischen Antipoden.
Unter den acylierten Pyrazinoisochinolinen der Formel _t sind bevorzugt die Verbindungen der Formeln Jja bis IJk, die der Formel j_ entsprechen und worin der Acylrest (-CO-R) jeweils die folgende Bedeutung hat:
1a eine Benzoylgruppe, die jeweils einmal in o-Stellung durch Fluor oder in m- bzw. p—Stellung durch Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy, Amino, Forraylamino, Acetylamino, Pentanoylamino, Hexanoylamino, Oktanoylamino,.
50983 5/0950
Oleoylaminor Me.thoxyaeetylaminq,Methylamino, IHTa amino.oder Ally !amino substituiert ist; -
Tb eine Gy clop.ropyl.-r,.. Gyclobutyl-·, Gyclopentyl-, Cyclohexyl-,, oder .Cyelpheptylcarbonyl-G-ruppe, . die gegebe nenfalls zusätzlich .jeweils einmal durch Fluor, Chlor, Nitro, Hydroxy.,- Amino,..Fo rmy!amino, Acetylatnino,,. Pentartoylamino,; Hexanoylamino,--01ctan.oyla.mino,.Ol eoy !amino,· Methoxyacetylamino,.-Methylaraino, Dime thy lato ino oder Allylamino substituiert ist;
1c eine Alkanoylgruppe rait bis zu 8 G-Atomen, die gegebenenfalls zusätzlich durch Methöxy oder Äthoxy substituiert ist; ■-...-
IA Euryl-2-carbonyl, Furyl-3-carbonyl, Thienyl-2-carbonyl, Thienyl-3-carbonyl oder 2~Thienylmercaptomethylcarbonyl;
1_e eine 2-, 3- oder 4-Pyr idyl -carbonyl- bzw., 2-, 3- oder 4- U-Oxido-pyriäyl-carbonyl-Gruppe,·die gegebenenfalls zusätzlich je-weils einmal -durch Fluor, .Chlor,-Hydroxy, Araino, Pormylamino, Acetylamino, Pentanoylamino, Hexanoylamino, Octanoylamino, Oleoylaminp, Methoxyacetylamino, Methylamino oder Dimethylamino substituiert 1 «5+ ·
1f eine Aminoalkanoyl- (mit bis zu 4 G-Atomen), Aminocycloalkylcarbonyl-(mit 6 bis 8 C-Atomen), Aminobenzoyl- oder Aminppyridylcarbonyl-Gruppe, die am N-Atom durch. _". Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-3-methoxybenzyliden, Carboxymethyliden, 3-Phenyl—propen(2)yliden oder Eurfuryliden substituiert ist;
- ί ■■'■-- -"_-.-■- . ■■
1g eine Phenylazobenzoylgruppe, deren endständiger Phenylrest in p-Stellung durch Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Amino, Alkylamino mit bis zu 4 C-Atomen, oder Dialkylaraino mit bis zu 8 C-Atomen substituiert ist und an den übrigen Stellen gegebenenfalls 50 983 5/0950
zusätzlich, durch. Carboxy, aliphatisches Acylamino mit his zu 4 C-Atomen, Halogen, Sulfo oder Alkyl mit his zu 4 C-Atomen substituiert sein kann;
lh eine Amino-cycloalkyl-carbonyl-Gruppe mit 6-8 C-Atomen, eine Aminohenzoyl-G-ruppe oder eine Aminopyridylcarbonyl-Gruppe, deren Aminogruppen durch eine gegebenenfalls ■durch Hydroxy und/oder Methoxy substituierte Benzylgruppe geschützt sind;
JjL eine gegebenenfalls zusätzlich durch Methyl oder Mtrο substituierte Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl- oder Isoxazolyl-carbonyl-G-ruppe;
1k eine 2-, 3- oder 4- Piperidyl-carhonyl-G-ruppe, die am Stickstoffatom durch Pormyl, Acetyl, Pentanoyl, Hexanoyl, Octanoyl, Oleoyl, Methoxyacetyl, Carboxymethyl, Allyl, Benzyl (welches gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituiert sein kann) oder 3-Phenylpropyl substituiert ist
sowie die physiologisch unbedenklichen Salze, quartären Ammoniumsalze und optischen Antipoden der Verbindungen 1 ja "bis
Insbesondere seien Verbindungen der Formel J[ hervorgehoben, in denen der Rest R die folgende Bedeutung hat: Cyclohexyl, ο-, m~ und p-Pluorphenyl, p-Chlorphenyl, m- und p-Aminophenyl, m- und p-Fomiylam'inophenyl, p-Mtrophenyl und 3-Pyridyl, ferner Methyl, Äthyl, Cyclopropyl, öyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, m-Ghlorphenyl, m— und p-Hydroxyphenyl, m- und p-Methylaminophenyl, m- und p-Dimethylaininophenyl, m- und p-Acetylaminopheny1, m- und p-Methoxyacetylarainophenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Thienyl-2-mercaptomethyl, 2-Puryl, 2- oder 3-Pyridyl, 1-0xido-3-pyridinio.
509835/0 9 50
- 5 - 2382539
Gegenstand der Erfindung is\, ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel J-1, welches dadurch gekennzeichnet ist., daß man 4-Oxo-1, 2, 3,6,7, 11b-hexahydro-4H-pyrazino[2, 1-a]isochinolin mit einer Verbindung der Formel 2,
R-COOH
worin E die in Formel J_ angegebene Bedeutung hat, oder einem funktionellen Derivat derselben umsetzt, oder ■daß man eine Verbindung der Formel _3,
CH2-IiH-CO-R
worin R die bei Formel 1_ angegebene Bedeutung hat und X F, Cl, Br, J, Kethylsulfonyloxy oder Arylsul-
fonyloxy mit 6 bis 10 C-Atopjen, vorzugsweise
p-Toluolsulfonyloxy,
bedeutet, in Gegenwart eines cyclisierenden Mittels unter HX-abspaltenden Bedingungen cyclisiert, oder daß man eine Verbindung der Formel 4, . ", ■ -
50 983 5/0950
2362533
in der die gestrichelte Linie "bedeutet, daß sich in 6,7-Stellung des Ringsystems eine Doppelbindung befinden kann, mit einem Reduktionsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel J_ einen Rest R in einen anderen Rest R überführt und/oder daß man eine erhaltene racemische Verbindung 1 in
ihre optischen Antipoden spaltet und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel j_ in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze überführt oder daß man eine Base der allgemeinen Formel 1 aus ihren Säureadditionssalzen in Freiheit setzt.
Ganz allgemein kann der Rest R z.B. für die folgenden Reste stehen: Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aralkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest.
Dabei kann der Alkylrest geradkettig oder verzweigt sein und bis zu 17, insbesondere bis zu 6 C-Atome enthalten. Im Cycloalkylrest können 3-12, bevorzugt 3-7 C-Atome vorhanden sein, wobei 2 oder 3 C-Atome auch durch Endoalkylenbrücken miteinander verbunden sein können. Der Oj'cloalkylrest kann insbesondere bis zu 8, der Aralk2/lrest insbesondere bis zu 10 C-Atome enthalten. Der A-rylrest kann teilweise oder - im Falle des Naphthylrestes - auch völlig hydriert sein und bis zu 10 C-Atome enthalten. Der heterocyclische Rest endlich kann bis zu 15 C-A_tome enthalten und gegebenenfalls durch eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Thiaalky!gruppe (mit bis zu 4 C-Atomen) mit der benachbarten Carbonylgruppe verbunden sein. In den Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-, Aryl- bzw. heterocyclischen Resten können auch zusätzliche Doppel- und/oder Dreifachbindungen enthalten sein; desgleichen können diese Reste substituiert sein.
Torzugsweise bedeutet R
eine Alkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen, die durch Alkoxy mit bis zu 4 C-Atoroen substituiert sein kann;
50983 5/0950
■-■■■■■ . 23B2539
eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 7 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylrest, Ariylamino, Benzylamino (welches gegebenenfalls auch durch Hydroxy und/oder Methoxy substituiert sein kann), aliphatischen (gegebenenfalls auch ungesättigtes) Acylamino mit bis zu 18 C-Atomen, als Schiffsche Base geschütztes Amino, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen substituiert sein kann;
eine Phenylgruppe, die durch Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylrest, Allylamino, Benzylamino (welches gegebenenfalls auch durch Hydroxy und/öder Methoxy substituiert sein kann), aliphatisches (gegebenenfalls auch ungesättigtes) Acylamino mit bis zu 18 C-Atomen, als Schiffsche Base geschütztes Amino, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Phenylazo (welches gegebenenfalls auch durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamine, Fluor, Chlor oder niedriges Alkyl substituiert sein kann), Carboxymethylamino oder Alkoxyacetylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Alkoxyrest substituiert ist;
eine Thienyl-, Thienylmercaptomethyl-, Furyl-, Thiazolyl·-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridylgruppe;
oder eine Piperidylgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl oder aliphatisches (gegebenenfalls auch ungesättigtes) Acyl mit bis zu 18 C-Atomen substituiert sein kann.
Im folgenden sollen die Bedeutungen der Reste R im einzelnen erläutert werden: ■
Alkyl enthält vorzugsweise 1-6 C-Atome und kann z.B. für folgende Reste stehen: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.."-Butyl, n-Pentyl, 1-Methyl-n-butyl, 2-Methyl-n-butyl, Isopentyl, 1-Äthyl-propyT,' 1,1-Dimethyl-n-propyl, tert.-Pentyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethy1-n-butyl, 2,2-Dimethyl-n-butyl, Isohexyl, n-Heptyl, 1,1-Dimethyl-n-pentyl, n-Octyl, 2-Äthylhexyl, ferner: n-Nonyl,
509835/09 50
- s- 2362533 .
1-(η-Butyl)-n-pentyl, n-Lecyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Iridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, oder andere Isomere dieser Reste, z.B. Isodecyl, Isododecyl usw.
Cycloalkyl enthält zweckmäßig 3 - 12, bevorzugt 3-7 C-Atome. Es bedeutet vorzugsweise: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclolieptyl, ferner Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl oder Cyclododecyl. 2 oder 3 C-Atome im Cycloalkylrest können auch durch Endoalkylenbrücken miteinander verbunden sein, z.B. durch Endoalkylenbrücken mit 1-8, vorzugsweise 1 - 2 C-Atomen, so etwa durch durch -CH2-, -CH2-CH2-, ferner -C(CH5)2~, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -C(C2H5)2-, -CT(CH3 J-
Dementsprechend kommen vorzugsweise z.B. folgende Reste in Betracht: Bicyclo.^2",2,j7heptyl-2, Bicyclo/iZ^j^octyl-a, Bicyclo/J,2,27nonyl-2, -3 und -6, ferner u.a. Bieyclo/4,2,27 decyl-2, -3 und -7, Bicyclo./J^iL/'undecyl·^, -3, -7, -8 und -10 oder Adamantyi; sowie alkylierte bicyclische Systeme wie z.B. 7-Methyl-bicycloi/2,2,l7heptyl, 7-lthyl-bicyclo Z2,2,l7heptyl, 7,7-Dimethyl-bicycloi/2',2, l7heptyl, 7,7-Diäthylbicyclo/2,2, l7heptyl, 1 ^^-Trimethyl-bicyclo^^, )J heptyl, i-Methyl-bicyclo^^gJoctyl oder 1,2,3-Trimethyl~ bicyclo/2,2,2_7octyl.
Die Cyclöalkyl-alkylreste können bevorzugt bis zu 8 C-Atome, besitzen und z.B. bedeuten% Cyclobutyl-methyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentyl-äthyl, Cyclohexyl-methyl bzw. Cyclohexyläthyl.
Die Alkylreste bzw. Cycloalkylreste können auch ungesättigte Bindungen enthalten und z.B. u.a. folgende Bedeutungen haben: Ithenyl, Äthinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 8-Heptadecenyl, 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Cyclo-
509835/0950
heptenyl, 2-Cycloheptenyl, 3-Cyeloheptenyl, 4-Cycloheptenyl, ferner 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Cyclooctenyl, 2-Cyclooctenyl, 3-Cyclooctenyl, 4-Cyolooctenyl, 5-Oyclooctenyl, 1-Propinyl oder 2—Propinyl. : J-
Aralkyl enthält bevorzugt bis zu 10 C-Atome und bedeutet z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 3~Phenylpropyl, 1-Methyl-" ί-phenylethyl bzw. i-Methyl-2-phenyläthyl.
Aryl enthält vorzugsweise bis zu 10 C-Atome und bedeutet z.B. substituiertes Phenyl, lTaphthyl-1 oder iTaphthyl:-2r ferner Phenanthryl-1 (bzw. -2, -3, -4,-9).
Die Naphthylgruppen können auch teilweise oder völlig hydriert sein-und z.B. bedeuten: 1>2-Oihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl bzw. Dekalinyl (eis oder trans).
Heterocyclische Reste können z.B. heteroaromatische fünf- und sechsgliedrige Systeme sein, die gegebenenfalls mit / Γ einer oder zwei Benzogruppen bzw. mit einem zweiten fünf- ·- oder sechsgliedrigem Heterocyclus kondensiert sind, 30 z.B. bevorzugt: Pyrryl-1 (bzw. -2 oder -3), Thienyl-2 (bzw. ~3), Puryl-2 (bzw, -3), Indolyl-1 (bzw. -2, »3, -4,-5, -6 oder: -7), Benzofuryl-2 (bzw. -3, -4, -5,-6 oder. -7), Benzothienyl-2 (bzw. -3, -4, -5, -6 oder -7)_, Pyridyl-2 (bzw. -3 oder -4), oc- bzw. y-Pyranyl-2 (bzw. -3 oder -4), oc- bzw. ν y-Thiopyranyl-2 (bzw. -3 oder -4), Chinolyl-2 (bzw. -3,. ; -4, -5, -6, -7 oder -8), IsOchinolyl-1 (bzw. -3,-4, -5,. -6, -7 oder -8) oder ferner: Carbazolyl-1 (bzw. -2,-3, -4 oder -9), Pyrazolyl-1 (bzw. -3, -4 oder -5), ImidazOlyl-1 (bzw. -2, -4 oder -5), Benzpyrazolyl-1 (bzw. -2, ~4, -5, -6 oder -7), Benzimidazolyl-1 (bzw. -2,-4 öder -5), Oxazolyl^-2 (bzw. -4 oder -5), Benzoxazolyl-2 (bzw. -4,-5, -6 oder -7), Thiazolyl-2 (bzw. -4 oder -5),-Benzthiazolyl·-;? (bzw. -4, -5, -6 oder -7), Isoxazölyl-3 (bzw. -4^ oder -5), Isothiazolyl-3 (bzw. -4 oder -5), 1,2,3-Triazolyl-i (bzw. -2 oder -4), 1,2,4-Triazolyl~1 (bzv/. -3 oder -5), Tetrazolyl^i
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- ίο -
(bzw. -2 oder -5), 1,2,3- "bzw. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-, 1,3,4- "bzw. 2,1 ,5-Thiadiazolyl, 2,1 ,5~Benzo-tliiadiazolyl-5, Acridinyl-1 (bzw. -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8 oder -9), Pyridazinyl-3 (bzw. -4), Pyrimidinyl-2 (bzw. -4 oder -5), Pyrazinyl, Phenazinyl-1 (bzw. -2), Phenoxazinyl-T (bzw. -2, -3, -4 oder -9). Phenothiazinyl-1 (bzw. -2, -3, -4 oder -9), Thianthrenyl-1 ("bzw. -2), 1,2,5-, 1,2,4- bzw. 1,2,3-Triazinyl, 1,2,3,4- bzw. 1,2,4,5-Tetrazinyl, Purinyl-2 (bzw. -6, -7, -8 oder -9), Pyrazolo/3,4-d7 pyrimidinyl-2 (bzw. -6, -7 oder -9), Pteridinyl, Cinnolinyl-3 (bzw. -4, -5, -6, -7 oder -8), Rithalazinyl-1 (bzw. -5'oder -6), Chinazolinyl-2 (bzw. -4, -5, -6, -7 oder -8), Ch.in.oxalinyl-2 (bzw. -5 oder S), 1 ,5-N"aplitliyridinyl-2 (bzw. -3 oder -4) oder Nalidixinyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder völlig hydriert sein und bevorzugt folgende Bedeutung haben: 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, 1,2,3,4-Tetrahydropyridyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl, Piperidyl, Tetrahydropyra.nyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, Hexahydro pyridazinyl, Ilexahydropyriinidinyl oder Piperazinyl; ferner: 1,3-Dioxanyl, Pyrrolinyl, DUajarofuryl, Pyrazolinyl, Imidazolinyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolidinyl, Isotliiazolinyl, Isothiazolidinyl, 2,3-Dih.ydroben2thiazolyl, Dihydropyridyl, Mhydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,2-Dihydrochinolyl, 3,4-Dinydrochinolyl, 1,2-Dihydroisochinolyl, 3,4-Dihydrοisochinolyl, Dekahydrochinolyl, Dekahydroisochinolyl, Chromenyl, Chromanyl, Dihydropyridazinyl, Tetrahydropyridaainyl, Dihydropyrimidinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Dihydropyrazinyl, Tetrahydropyrazinyl, 1,4-Thiazinyl.
Diese Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkyl-, Aryl-- bzv/. heterocyclischen Reste können gegebenenfalls
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ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei sich auch mehrere 3ubstituenten an einem Kohlenstoffatom befinden können oder die Substituenten, falls möglich, in eis- oder trans-Stellung stehen können. Als Substituenten "kommen z.B. einer oder mehrere der folgenden in Präge:
Alkyl mit bis.zu 4 C-Atomen, so z.B. bevorzugt: Methyl oder Äthyl, ferner auch n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl; Halogenalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, z.B. Fluormethyl, Trifluormethyl oder Chlormethyl; Hydroxyalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, z.B. Hydroxymethyl oder Hydroxyäthyl, Aminoalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, sowie die entsprechenden Mono- und Dimethylsowie Mono- und Diäthylamino-Reste, z.B. bevorzugt: Aminomethyl, Methylaminomethyl, DirnethylaminomethyI, Methylaminoäthyl, Dimethylaminoäthyl, ferner Athylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, Athylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Methylainino-n-propyl, Dimethylamino-n-propyl, Diäthylamino-n-butyl usw.; Aryl mit 6 - 10 C-Atomen, so bevorzugt Phenyl; Aralkyl mit 7 bis 19 C-Atomen, so bevorzugt Benzyl, ferner Trityl;
Halogen, so bevorzugt: Fluor oder Chlor, ferner Brom oder Jod; Hydroxy; Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, so z.B. bevor- ' zugt: Methoxy oder Äthoxy, fe/rner n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy; Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen,- so z.B. Formyloxy, Acetoxy oder Propionyloxy; substituiertes Acetoxy, so z.B. Trifluöracetoxy oder Methoxyacetoxy; Aryloxy mit 6 — 10 C-Atomen, so bevorzugt Phenoxy; substituiertes Aryloxy, z.B. o-, m- oder p-Pluorphenoxy, o~, m- oder p-Chlorphenoxy, o-, m- oder p-Aminophenoxy, ρ-, m- oder p-Methylaminophenoxy, o-, m- oder p-Dimethylaminophenoxy, o-, m- oder p-Pormylaminophenoxy oder o-, m- oder p-Acetylaminophenoxy;
Amino; Alkylamino mit bis zu 4 C-Atomen, so z.B. bevorzugt: Methylamino, Athylamino, ferner n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, sek,-Butylamino oder tert.-Butylamino; Dialkylami.no mit Alkylgruppen mit jeweils bis zu 4 C-Atomeu« so z.B. bevorzugt: Dime thy laraino, Diäth3rl-
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amino oder Methyläthylamino, ferner Methyl-n-propylamino, Methyl-isopropylamino, Methyl-n-butylamino, A'thyl-n-propylaniino, Äthyl-isopropylamino, Äthyl-n-butylamino, Di-η— propylamino, Di-isopropylamino oder Di-n-butylamino; Trialkylammonium mit Alkylgruppen mit jeweils "bis zu 4 C-Atomen, so z.B. Trimethylammonium, Triäthylammonium; Alkenylamiiio mit bis zu 4 C-Atomen, z.B. Yinylamino, 1-Propenylamino, Allylamino, 1-Butenylamino, 2-Butenylamino, oder 3-Butenylaniino; gegebenenfalls durch OH, OGH.,, MCH,, N(GH5)2, SCH,, CH5 und/oder C3H5 substituiertes Aralkyl, z.B. Benzylamino, 2-Hydroxybenzylamino, 2-Hydroxy-3-methoxybenzylamino; Acylamino mit bis zu 18 C-Atomen, -v/orin sich die Acylgruppe von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren ableitet, vorzugsweise von Fettsäuren mit 1 - 18 C-Atomen, z.B. lOrmylamino, Acetylamino, Propionylatnino, Butyrylamino, Pentanoylamino, Hexanoylamino, Heptanoylaaino, Oktanoylamino, Decanoylamino, Dodecanoylamino, Palmitoyl-' amino, Stearoylamino, Oleoylamino, Linoloylamino, Linolenoyl-, amino j Acylamino 9 worin sich die Acylgruppe von der Trifluoressigsäure oder von einer iTiedrigalkoxyessigsäure ableitet (Alkoxy mit 1-4 C-Atomen), z.B. Trifluoracetylamino, Methoxyacetylaraino, Ä'thoxyacetylamino, Propoxyacetylamino, Isopropoxyacetylamino, Butoxyacetylamino, tert.-Butoxyacetylamino; Acylamino, worin sich die Acylgruppe von Dicarbonsäuren (mit 4 bis 8 C-Atomen), welche cyclische Anhydride bilden können, ableitet, z.B. 3-Carboxy-propionylamino (Succinoylamino), 3-Carboxy-cis-prop-2-enoylatnino (Maleinoylamino), 2-Carboxy-cyclopentylcarbonylamino, 2-Carboxy-cyclohexylcarbonylamino, Phthaloylamino, 2- oder jJ-Carboxy-pyridyl-J-bzw. -2-carbonylamino, 3-(Carboxyäthylmercapto)-propinoylamino; Sulfaminojmit- einem'organischen Rest
mit bis zu 15 C-Atomen substituiertes Oxycarbonylatninoj, so z.B. Äthoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylaniino, Benzyloxycarbonylamino oder 3,5-Diioethoxybenzyloxycarbonylamino, ferner Cyan-tert.-butoxycarbonylamino, 2-Blphenylyl-(4)-isopropoxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Fluorenyl-(9)-methoxycarbonylamino, p-Nitrobenzyl-
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oxycarbonylamino, p-Chlorbenzyloxycarbonylamino, p-Phenylazobenzyloxyoarbony!amino, p--(p-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonylamino oder Cyclopentyloxycarbonylamino; Alkyliden- "bzw. - Aralkylidenamino■ ra.lt bis zu 9' C-Atomen, so z.B. Benzylidenaniino, p-Methylbenzylidenamino, o-Hydroxybenzylidenamino, p-Methoxybenzylidenamino, 3,4-Dimethoxybenzylidenamino 2-Hydroxy-3-raetb.oxybenzylidenaraino, Isopropylidenaraino, sek.-Butylidenamino, Carboxymethylenaraino, 3-Phenyl-2-propen-1-ylidenatnino, Furfuryl id enaraino oder 5-Iiitrofurfurylidenaraino; durcli Bisulfit-Anlagerung an die zuletzt genannten Reste entstandene SuIfo- und Disulforeste, z.B, a-Sulfo-benzylamino, a-Sulfo-2-hydroxybenzylaiDino, a-Sulfo-2-uydroxy-3-meth.oxy-benzyl3raino, SuIforaethylamino, 1-SuIfoäthylamino, 1-Sulfo-i-carboxymethylamino, (1,3- ■ Disulfo-3-phenyl)-p2:opylamino; durch Hydroxy, Ällcoxy mit bis zu 4 C-Atomen (z.B. Methoxy oder Äthoxy), Amino, Alkylamino mit bis zu 4 C-Atomen (z.B. Hethylamino oder Äthylamino) und/oder Dialkylamiiio mit bis zu 8 C-Atomen (z.B. pimethylamino oder Diäthylamino) substituiertes Phenyiazo (vorsugsv/eise p-substituiert) oder IJa ph thy la ζ o-1 bzw. -2, -welche . gegebenenfalls noch durch Carboxy, Niedrigalkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl), Acylamino mit bis zu 4 C-Atomen (z.B. Pormylamino oder Acetylamino), Halogen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), Sulfo, Alkoxysulfonyl (z.B. Methoxysulfon;/! oder A"thoxysulfonyl) und/oder Alkj^l mit bis zu 4 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl, tert.-Butyl) substituiert sein können; so z.B. 3-Garboxy-4-hydroxyphenylazo, 4-Dimethylamino~ phenyiazo, 4-Diäthylaminophenyiazo, 2-Methyl-4~hydroxyphenylazo, 4-Methoxy- bzw. 4-Äthoxy-phenylazo; eine durch einen 5 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Mono- oder Disaccharidrest, vorzugsweise durch einen am Kohlenstoffatom 1 und/oder am endständigen Kohlenstoffatom zur Carbonsäure oxydierten Monosaccharidrest, geschützte Aminogruppe, z.B. vorzugsweise G-luconoylamino, Glucuronoylamino, Saccharoylamino, Galactonoylamino, Galacturonoyl— amino, Mucoylamino, Mannonoylamino," Manno-saccharoylamino,. Arabinonoylamino und Mbonoylamino, ferner MaltobionoyX- ; amino, Lactobionoylamino und Saccharobionoylamino;
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Mercapto; Alkylmercapto mit "bis zu 4 0—Atomen, so z.B. "bevorzugt: Methylmercapto oder A'thy!mercapto, ferner n-Propylmercapto, Isopropylmercapto, n-Butylmercapto, Isobuty!mercapto, sek.-Buty!mercapto oder tert.-Butylmercapto; Arylmercapto mit 6 - 10 O-Atoraen, bevorzugt Ptienylmercapto; Acylmercapto mit bis zu 4 C-Atomen, z.B. Formylraercapto, Acety!mercapto, Propionylmercapto; Thienyl-2-mercapto; Thienyl-3-mercapto;
Nitro; Cyan; Carboxy; Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 C-Atomen im alkoholischen Bestandteil, so z.B. bevorzugt Methoxycarbonyl oder Ithoxycarbonyl, ferner n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek.^Butoxycarbonyl oder tert«-Butoxycarbonyl; Hydrazino; Alkyl- bzw. Arylhydrazino, wie 1-Methylhydrazino, 2-Methylhydraaino, 1-Jtthylhydrazino, 2-Äthylhydrazino, 1,2-Dimethylhydrazino, 2,2-Dimethylhydrazino, 1, 2, 2-Triraethylhydrazino oder 2-Ph.enylhydrazino; Azido; SuIfο, Alkoxysulfonyl bzw. Aryloxysulfonyl mit bis zu 7 C-Atomen, so z.B. Methoxysulfonyl, Äthoxysulfonyl oder p-Toluoloxysulfonyl; Schwefel (als Thiongruppe) und/oder Sauerstoff, bevorzugt als Keto- oder -H-Oxido-Gruppe (N-Oxid).
Sind im Reste R sekundäre Aminogruppen vorhanden, so können diese durch verschiedene Acylreste substituiert sein; z.B. durch eine gegebenenfalls ungesättigte aliphatische Acylgruppe mit 1-18 C-Atomen, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Dodecanoyl, Palmitoyl, Stearoyl, Oleoyl, Linoloyl, Linolenoyl; oder durch eine Alkoxyacetylgruppe mit 1-4 C-Atomen im Alkoxy rest, z.B. Methoxyacetyl, Ä'thoxyacetyl, Propoxyacetyl, Butoxyacetyl, Isobutoxyacetyl, tert.-Butoxyacetyl; oder durch einen am Kohlenstoffatom 1 und/oder am endständigen Kohlenstoffatom zur Carbonsäure oxydierten Mono- oder Disaccharidrest, z.B. Gluconoyl, Glucuronoyl, Saccharoyl, Galactonoyl, Galacturonoyl, Mucoyl, Marinonoyl, Manno-saccharoyl, Arabinoyl, Ribonoyl,
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Maltobionoyl, Lactobionoyl, Saccharo.bionoyl; oder durch den Acylrest einer Dicarbonsäure (mit 4 - 8· C-Atomen), welche cyclische Anhydride "bilden kann, 25.B. 3-Carboxypropionyl (Succinoyl), 3-Carboxy--cis-prop-2-enoyl (Maleinoyl), 2-Carboxy-cycrohexyl-cärbonyl, Phthaloyl, 2- oder 3-Carboxy--pyridyl-3 bzw. -2-car"bonyl, 3-(0arboxyäthylmereapto)-propionyl; oder durch eine Sulfongruppe.
Sind im Reste R Carboxy- oder SuIfores/te enthalten, so können diese auch in Form ihrer Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze vorliegen, vorzugsweise in Form ihrer Natrium- bzw. Kaliurasalze.
Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Verbindungen der Formel 2 können in Form der freien Säure oder als in der Carboxylgruppe abgewandelte funktioneile Derivate eingesetzt werden. Als solche funktioneile Derivate können alle üblichen Standard-Gruppen dienen, z.Be Carboxylgruppen, die als Alkylester, Lactone, Halogenide, Azide sowie Anhydride abgewandelt sind.
Die Alkyl-Reste der Ester-Gruppen können bis zu 4 C-Atome enthalten und z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Iso— butyl und tert.-Butyl bedeuten. Als Lactone der Formel Z kommen z.Bο das 4-Butyrolacton, ferner das 4- und 5-Valerolacton sowie das 3-Hydroxy-3-methyl-5-valerolacton in Betracht» Als Halogenide lassen sich vorzugsweise das Chlorid oder Bromid, ferner das Fluorid oder Jodid verwenden. Als Anhydride kommen neben den symmetrischen Anhydriden auch gemischte, cyclische sowie Leuchs'sche Anhydride in Betracht, soweit diese sich bilden lassen. Als Acyloxyrestein den gemischten Anhydriden ("Verbindungen _2, in denen die OH-Gruppe durch Acyloxy ersetzt ist) dienen vorzugsweise der Trifluoracetoxy-, Acetoxy- sowie Formyloxy-Rest, ferner Propionyloxy, Butyryloxyj Isobutyryloxy» Cyclische Anhydride können sich von Verbindungen mit zwei Carboxylgruppen herleiten, wie z.B. von Glutarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Cyclobütan-1,2-dicarbonsäure,· Cyclopentan-1,2-dicarbonsäurej Cyclohexan-1,2-dicarbonsäure, Phthalsäure o.a. Leuchs!sehe Anhydride werden z.B. aus α-Aminosäuren und Phosgen gebildet, z.B. das Leuchs'sche
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Anhydrid aus den 1-Amino-1-carbonsäuren des Gyclobutans, Cyclopentans, Cyclohexane, Cycloheptane, Cyclooetans oder Thiopyrans, ferner von aliphatischen Aminosäuren wie Glycin, Leucin oder Isoleucin.
Hat der Rest X in Verbindungen der Formel 3, die Bedeutung Arylsulfonyloxy, so kommt dafür bevorzugt der Phenylsulfonyloxy-Rest in Betracht, ferner der ITaphthyl-1-sulfonyloxy- bzw. Naphthyl-2-sulfonyloxy-Rest. - ·
Die Verbindungen 1_ können durch Umsetzung von 4-0xo-1,2,3, o^iib-hexahydro^H-pyrazino/^i-aTisoehinolin mit einer Verbindung 2 hergestellt werden. Diese Acylierung erfolgt nach literaturbekannten Methoden, rind zwar mit der Carbonsäure 2. oder einem der oben definierten funktioneilen Derivate derselben. Als funktioneile Derivate kommen bevorzugt die Carbonsäureanhydride, gegebenenfalls auch gemischte Carbonsäureanhydride, z.B. das p-Fluorbenzoesäureameisensäure-anhydrid, die Carbonsäurehalogenide (z.B. das Fluorid, Cnlorid, Bromid, Jodid) oder die Azide in Präge. Man kann einen Überschuß des Carbonsäurederivate als Lösungsmittel benutzen oder man arbeitet in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol; in Ithern wie Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol. Bei der Acylierung wird vorzugsweise eine anorganische oder organische Base zugesetzt, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin, Triisopropylamin. Die Reaktion mit der Säure £ selbst wird zwischen etwa O und 200° durchgeführt, bei Verwendung ihrer funktioneilen Derivate wird zwischen 0° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise etwa zwischen 0 und 80° gearbeitet. Die Umsetzung ist zwischen etwa 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen 30 Minuten und 5 Stunden beendet.
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Es ist auch möglich, die Carbonsäurehalogenide, insbesondere die -chloride, in situ aus den entsprechenden Carbonsäuren und halogenierenden Reagenzien, wie z.B. Siliciumtetrachlorid, Phosphortrichlorid oder -bromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in inerten Lösungsmitteln -wie halogenhaltigen Lösungsmitteln (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol) oder organischen Basen (wie Pyridin oder Chinolin) zu erzeugen. Für diese Yerfahrehsvariante werden ebenfalls literaturbekannte Methoden verwendet. Man bevorzugt Temperaturen zwischen 40 und 200 , insbesondere zwischen 70° und 140°.
Die Umsetzung der cyclischen Base mit einer freien Carbonsäure 2 kann z.B. in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einem inerten Lösungsmittel (z.B, Diehlormethan, Chloroform, Pyridin, Acetonitril und/oder Tetrahydrofuran) vorgenommen werden. Niedrige Temperaturen (z.B. 0 - 20°) sind für diese Reaktion bevorzugt.
Es ist auch möglich, das 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin mit einem der oben genannten Lactone umzusetzen. Diese Acylierung kann ohne oder mit einem basischen Katalysator, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, durchgeführt werden, in der Regel in Gegenv?art· eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, SuIfolan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther. Wird kein Katalysator beigefügt, dann ist es erforderlich bei höheren Temperaturen, z.B. bei 150° zu arbeiten* In Gegenwart eines Katalysators genügen jedoch bereits mildere Bedingungen.
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So verläuft die Reaktion in Gegenwart von Dimethylformamid u.U. schon bei Raumtemperatur. Jedoch werden -" vor allem in Gegenwart der übrigen oben genannten Lösungsmittel - meistens höhere Temperaturen, häufig solche, die etwa beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen, angewendet. Die Reaktion erfordert in der Regel etwa 1 - 36 Stunden, ist jedoch meistens nach 2-8 Stunden beendet.
Als Ausgangsmaterial kann neben dem raeemIschen 4—Oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin auch einer seiner beiden optischen Antipoden dienen. Bevorzugt ist der (-)-Antipode, welcher durch Acylierung in pharmakologisch besonders wertvolle optisch aktive Verbindungen V überführt werden kann.
Die Ausgangsverbindungen der !Formel 2 sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verbindungen nach Standardverfahren hergestellt werden.
Man kann auch zu Verbindungen der formel J_ gelangen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 3, nach in der Literatur beschriebenen Methoden in Gegenwart eines cyclisierenden Mittels unter HX-abspaltenden Bedingungen cyclisiert. Als cyclisierende Mittel kommen starke Basen wie vorzugsweise Buty!lithium oder Kaliura-tert.^butylat, ferner Phenyllithiura, Natriumhydrid, Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-methylat, -äthylat, -propylat» -isopropylat, -n-butylat, -tert.-butylat etc., Amide wie Lithiumdiisopropylamid oder das entsprechende Natrium- oder Kaliumamid in Frage. Es wird in der Regel in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Hexan, tert.-Butanol, tetrahydrofuran, Hexamethylphosphor-
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säuretriamid, Dioxan, Äther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, gearbeitet, "gewünschtenfalls -unter Stickstoff1. Die Reaktionstemperattiren liegen zwischen etwa -20° und dem Siedepunkt des verwendeten ITdsungsmittela. Die Reaktion dauert je nach der angewendeten Temperatur zwischen 15 Minuten und 30 Stunden, vorzugsweise 10 bis H Stunden.
Die Cyclisierung läßt sich auch mit den optischen Antipoden von 3_ als Ausgangsmaterial vornehmen und führt dann zu den optischen Antipoden der Verbindungen t.
Die Ausgängsyerbindungen der Formel 3, sind nach literaturbekannten Methoden zugänglich, so z.B. in einer zweistufigen Synthese aus 'den entsprechenden Reissert-Verbindungen, d.h. den 1-0yan-1,2-aihydro- bzw. 1-Cyan-i,2,3,4-tetrahydroisochinolinen, welche in 2~Stellung durch den Rest R-GO-(welcher die unter Formel 1_ angegebene Bedeutung hat) substituiert sind. Wach dieser Synthese werden.die Reissert-Terbindungen zunächst in Gegenwart von Raney-Nickel bei höheren Temperaturen und Drucken zu den entsprechenden lT-(1,2,3,4-3?etrahydroisochinolyl-i-methyl)-acylaiiiiden hydriert, welche sich anschließend mit z.B. Ghloracetylchlorid in die Verbindungen 3 überführen lassen.
Es ist auch möglich, die Verbindungen der Formel 1_ durch Reduktion, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel 4 zu erhalten. Als Katalysatoren kommen dafür die üblichen literaturbekannten Katalysatoren, vorzugsweise Edelmetall-, aber auch Kupfer-0hrom-Oxidsowie Nickel- und Kobaltkatalysatoren in Frage. Die Edelmetallkatalysatoren können beispielsweise als Träger-Katalysatoren (z.B. Palladium auf Kohle), als Oxidkatalysatoren (z.B. Platinoxid) oder' als feinteilige Metallkatalysatoren (z.B. Platin-Mohr) vorliegen. Nickel- und Kobalt-Katalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei-normalem Druck und Raumtemperatur
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oder unter erhöhtem Druck (bis etwa 200 at) und/oder erhöhter Temperatur (bis etwa 200°) durchgeführt werden. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise von Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, Äthylacetat, Äthern wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Wasser, und/oder Alkalilauge. Gewünschtenfalls kann man die Hydrierung auch in homogener Phase vornehmen. Als Katalysatoren eignen sich hierfür z.B. Komplexverbindungen von Schwermetallen, z.B. lösliche Rhodiumkomplexe wie das Hydrido-carbonyl- tris-(triphenylphosphin)-rhodium.
Die Reduktion von Verbindungen £ kann auch so gelenkt werden, daß ein Antipode der Verbindungen 1_ ganz oder in überwiegendem Maße entsteht, z.B. durch asymmetrische Hydrierung. Als Katalysatoren kommen dafür z.B. durch asymmetrisch modifizierende Reagenzien behandeltes Raney-Mickel in Betracht, dessen Herstellung z.B. in Angewandte Chemie §2, 956-966 (1971) beschrieben ist. Als modifizierende Reagenzien werden z.B. wässerige Lösungen von cc-Hydroxy- und α-Aminosäuren verwendet, so z.B. von Alanin, Isoleucin, Lysin, Phenylalanin, Valin, Leucin bzw. den entsprechenden Hydroxyverbindungen, welche anstelle der Aminogruppe eine Hydroxygruppe tragen, so u.a.. auch von optisch aktiven Weinsäuren, Zitronensäuren und ihren Derivaten. Die Reaktionsbedingungen für die asymmetrische Hydrierung mit modifiziertem Raney^Nickel entsprechen den angegebenen Bedingungen für die allgemeine Hydrierung, jedoch werden niedere Drucke (z.B. 1-3 Atmosphären) und niedere Temperaturen (z.B. 20 5O0C) bevorzugt.
Als weitere heterogene Katalysatoren für eine asymmetrische Hydrierung lassen sich Schwermetallkatalysatoren verwenden, welche auf natürliche oder künstliche Polymere aufgezogen sind, z.B. Seiden-Palladium-Katalysatoren bzw. Palladiumoder Platin-Katalysatoren auf speziell präparierten Silicagel- oder Polyaminosäure-Trägern, wie sie in der Literatur beschrieben sind.
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Es ist auch, möglich, die asymmetrische Hydrierung in. homogener Phase vorzunehmen. Als Katalysatoren lassen sich lösliche asymmetrische Schwermetallkomplexe verwenden, z.B. solche des Rhodiums; so etwa ein Komplex hergestellt aus ■ 1/2 Mol Chlor-bis-Cäthyleny-rhodiumCiy-diiiier und 1 Mol (+)-2,5-0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1;,4-tiis-(diphenylphosph.ino)-butan in inerter Atmosphäre unter Ausschluß von Sauerstoff in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol. Die Hydrierung läßt sich bei Raumtemperatur vornehmen; man benötigt Zeiten zwischen 10 Minuten und 24 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 6 Stunden.
Die Ausgangsverbindungen ± lassen sich z.B. herstellen, indem man eine entsprechende, in 11b(1)-3tellung gesättigte Verbindung der Formel J_ mit Schwefel, Selen, Ghloranil oder einem anderen literaturbekannten dehydrierenden Mittel de,— hydriert.
Eine derartige Umsetzung ist insbesondere dann von Interesse, wenn die in 11b(1)-Stellung gesättigte Verbindung der Formel _1_ als optisch aktiver Antipode vorliegt und weniger wirksam igt als der andere mögliche Antipode. In diesem Falle kann der weniger wirksame Antipode durch Dehydrierung zur Verbindung 4; und anschließende Hydrierung in das (wirksamere) gesättigte Racemat der Formel J_ umgewandelt werden. Bedient man sich bei der zweiten Reaktionsstufe einer der angegebenen Methoden der asymmetrischen Hydrierung, dann läßt sich der weniger wirksame Antipode auf diesem Wege weitgehend oder völlig in den wirksameren Antipoden der Formel 1 umwandeln.
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In einer erhaltenen Verbindung der Formel 1_ kann gegebenenfalls ein Rest E in einen anderen Rest R übergeführt werden. Z.B. können bereits vorhandene Substituenten in andere Subatituenten umgewandelt werden.
So ist es möglich, einen reduzierbaren Substituenten wie die Kitrogruppe nach in der Literatur beschriebenen Methoden zu reduzieren. Diese Reduktion erfolgt zweckmäßig durch katalytische Hydrierung oder auch auf chemischem Wege. Die katalytische Hydrierung kann nach den oben für die Reduktion von Verbindungen Jr angegebenen Bedingungen durchgeführt werden. Zur Reduktion von NO2- au NHp-Gruppen eignen sich daneben auch Metalle (z.B. Eisen, Zink) mit Säuren (z.B. HOl, CE5COOH) oder Zinndichlorid. Man verwendet dazu literaturbekannte Methoden.
zusätzliche
In Verbindungen 1_, welche im Acylrest eine/Ketogruppe besitzen, kann diese nach literaturbekannten Methoden durch Hydrierung oder Umsetzung auf chemischem Wege in die entsprechende Alkoholgruppe überführt werden. Für die Hydrierung
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kommen bevorzugt die oben für die Reduktion der Yerbin-
U.
düngen JzT genannten Methoden in Betracht. Weiterhin ist die Umsetzung mit naszierendem Wasserstoff geeignet, der beispielsweise durch Behandeln von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugt werden kann.- Geeignet' sind ζ. B. die Systeme Zink/Säure bzw." Zink/Alkalilauge; als Säure eignet sich z.B. Essigsäure. Auch Natrium oder ein anderes Alkalimetall in einem niederen Alkohol (wie Äthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol) läßt sich verwenden.
Außer durch Hydrierung können die betreffenden Ketogruppen auch durch Behandlung mit Reduktionsmitteln in Alkohol-Gruppen umgewandelt werden. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Metallhydride, insbesondere komplexe Metallhydride wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid,; Kaliumtri-(sek,-butyl)-borhydrid, Kaliumtrimethoxyborhydrid sowie andere komplexe Hydride, welche die Amidgruppe des Ringsystems nicht angreifen. Man ar-, beitet zweckmäßig in Gegenwart "eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines A" the rs wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diglyme. Natriumborhydrid kann auch in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt zwischen -80 und +100°, insbesondere zwischen -20° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Verwendung eines inerten Gases (z.B. Stickstoff oder Argon). · -"
Auch andere Gruppierungen im Rest R von erhaltenen/Verbindungen 1_ können nachträglich reduziert werden. So kann z.B, eine Ketogruppe nach der Methode von Wolff-Kishner in eine Methylengruppe überführt werden. Ferner kann man Doppelbindungen nach üblichen katalytischen Methoden zu Einfachbindungen hydrieren und Dreifaohbindungen zu Doppel- bzw. Einfachbindungen. Mit Wasserstoff/Palladium läßt sich auch eine N-Oxid-Gruppe im Rest R nach bekannten Methoden
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zum entsprechenden tertiären Amin reduzieren.
In einer erhaltenen Verbindung 1_, welche im Acylrest ein tertiäres Stickstoffatom enthält, kann dieses durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Peroxiden, wie z.B. Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlor-perbenzoesäure oder tert.-Butylhydroxyperoxid, in das entsprechende N-Oxid überführt werden. Bei Verwendung von Wasserstoffperoxid werden vorzugsweise 30 $ige wässerige Lösungen benutzt, jedoch kann man auch wässerig-methanolische Lösungen verwenden. Auch Mischungen von Wasserstoffperoxid mit Ameisensäure können herangezogen werden. Als Lösungsmittel für die organischen Peroxide eignen sich z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder auch Alkohole wie Methanol oder Isopropanol. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50°, bevorzugt bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 1 und 48 Stunden, bevorzugt bei etwa 12 Stunden. .
Erhaltene Verbindungen J[, welche im Rest R eine Mercaptogruppe tragin, können nach literaturbekannten Methoden, z.B. durch Salpetersäure, zu den entsprechenden SuIfoverbindungen oxydiert werden. Analog lassen sich entsprechende Alkylmercaptogruppen „nach literaturbekannten Methoden in Sulfone bzw· Sulfoxide überführen. Als Oxydationsmittel hierfür eignen sich z.B. Salpetersäure oder wässerige Lösungen von Wasserstoffperoxid.
Ähnlich lassen sich auch Alkoholgruppen im Rest R nach literaturbekannten Methoden in eine Carbonylgruppe überführen, z.B. durch Oxydation (so etwa mit Braunstein oder Chromsäure).
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Verbindungen J_, die eine oder mehrere freie Hydroxy-, Mercapto-, Amino- oder Monoalkylaminogruppen als Suhstituenten enthalten, können zu den entsprechenden Alkoxy-, Alky!mercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Irialkylammonium-Verbindungen alkyliert bzw. zu den entsprechenden Acy!verbindungen acyliert werden.
Die Alkylierung kann nach üblichen Methoden durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel erfolgen. I1Ur die 0- und S-Alkylierung werden die Ausgangsstoffe zweckmäßig zunächst durch Zugabe einer Base, z.B. von Natronlauge, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, in die entsprechenden Salze umgewandelt. Als Alkylierungsmittel eignen sich z.B. Alkylhalogenide wie Methy!chlorid, -bromid oder -j-odld, Äthylchlorid, -bromid oder -jodid, oder die entsprechenden Dialkylschwefelsäure- oder Alkylsulfensäureester, z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat bzv/. p-Toluolsulfonsäuremethylester. Auch Diazo- ~> verbindungen wie Diazomethan kommen für die 0- bzw. S-Alkylierung in Frage. Aminoverbindungen können auch in Gegenwart von Raney-Nickel reduktiv mit lOrmaldehyd oder Acetaldehyd in Gegenwart von.Wasserstoff oder Ameisensäure alkyliert werden. Arbeitet man in Gegenwart von Wasserstoff, so ist die Anwesenheit eines der oben für die Reduktion von Verbindungen^ genannten Katalysatoren zweckmäßig. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Wasser bzw. wässerige Natronlauge; Alkohole wie Methanol, Äthanol oder n-Butanol; Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Xylol; Äther wie tetrahydrofuran oder Dioxan; und/oder Amide wie Dimethylformamid. Die Alkylierungen erfolgen zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa -10 und etwa +150°, insbesondere zwischen Raum- und Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
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Eine entsprechende Acylierung erfolgt zweckmäßig mit Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten. Als Carbonsäurederivate kommen beispielsweise Carbonsäureester, -anhydride (z.B. Acetanhydrid), oder -halogenide, wie -chloride, -bromide oder -jodide (z.B. Acetylchlorid, -bromid oder -jodid) in Frage. Man kann einen Überschuß des Carbonsäurederivats als Lösungsmittel verwenden oder man arbeitet in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Chloroform. Vorzugsweise wird eine Base, wie NaOH, KOH, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin zugesetzt.
Eine Acylierung kann auch mit Ketenen erfolgen. Man arbeitet vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Dichlormethan, Chloroform, Benzol oder Toluol, gegebenenfalls unter Zusatz von sauren Katalysatoren wie z.B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. So kann man z.B. aus dem 2-(4-Hydroxybenzoyl)-Derivat der Formel _1_ und Keten das 2-(4-Acetoxybenzoyl)-Derivat der Formel 1_ erhalten.
Durch Umsetzung von erhaltenen Verbindungen der Formel J_, welche im Rest R eine freie Aminogruppe enthalten, mit einem Derivat eines am Kohlenstoffatom 1 und/oder am endständigen Kohlenstoffatom zur Carbonsäure oxydierten Zuckers können gegebenenfalls auch Verbindungen der Formel J_ hergestellt werden, deren Aminogruppe im Rest R durch einen Zucker geschützt ist. Als Zuckerderivate von Monosacchariden eignen sich u.a. die Lactone der Zucker, z.B. Gluconsäurelacton, Glucuronsäurelaeton usw.
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Die Umsetzung läßt sich nach bekannten Methoden durchführen, z.B:. unter Bedingungen wie sie weiter oben fiir die Umsetzung von 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexah.ydro.-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin mit Lactonen der Formel 2 beschrieben wurden. So lassen sich mit den entsprechenden Zuckerlactonen z.B. 2-(3-GluconoylaminQcyclopentylcarbonyl)-, 2-(4-Gluconoylaminocyclohe^lcarbonyl)~, 2-(3-Gl.u©o]ioylaininobenzoyl)-, 2- (4-Glüconoylaminobensoyl)-, 2-(3-G-lucurönoylaminocyclopentylcarbonyl)-, 2-(4-GlueuronoylarainocyclDhexylcarbonyl)-, 2-(3~Glucuronoylaraii.iobenzoyl)-, 2-(4-Glucuronoylaniinobenzoyl)-, 2-(i-Gluconoylpiperidyl-2-carbonyl)-, 2-(1-Gluconoyl-piperidyl-3-carbonyl)- und 2-(1-Gluconoyl-piperidyl-4-carbonyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin herstellen. Verbindungen der Formel ^ in denen eine oder mehrere primäre oder sekundäre Arainogruppe(n) im Rest R durch einen Mono- oder Disaccharidrest (als Zuckersäure) ; geschützt ist (sind), lassen sich auch nach einem der üblichen. Acylierungsverfahren herstellen. Man kann die primären oder sekundären Aminogruppen im Rest R z.B. mit einem an den übrigen OH-Gruppen (z.B. durch Benzylgruppen) geschützten, zur Carbonsäure oxydierten Zucker (oder einem funktionellen Derivat desselben) umsetzten und anschließend die Schutzgruppen (z.B, durch Hydrierung) wieder abspalten. So läßt sich das 2-(4-Gluconoylaminobenzoyl)~derivat der Pormel Ji1 z.B. auch durch Umsetzung von 2-(4-Aininohenzcyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin mit 2,3,4,5»6-Penta-O-benzyl-gluconoylchlorid und anschlleßenües Abspalten der Benzylgruppen im entstandenen 2~[4-(2,3;,4,.5,6-Penta-0-benzyl-gluconoylamino)-benzoyl]-4™oxo-1,293,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin durch Abhydrierung herstellen. -
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Eb ist auch möglich, primäre oder sekundäre Aminogruppen im Rest R durch cyclische Anhydride zu acylieren, z.B. mit Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Cyclo-' pentan-1,2-dicarbonsäureanhydrid, Cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid, Pyridin-2,3-
dicarbonsäureanhydrid, 3-£hiaglutarsäureanhydrid usw.
Die .Verbindungen, die auf diese Weise zugänglich sind, enthalten im Rest R eine freie Carboxygruppe, welche die hydrophilen Eigenschaften dieser Verbindungen stärkt. Die Umsetzung mit den cyclischen Anhydriden wird analog der oben beschriebenen Umsetzung von 4-Oxo-i ,2,3,6,7,11 b-hexahy dr o-4H-py r a ζ ino [2,1-a] is ο chi.no 1 in mit cyclischen Anhydriden der Formel 2 vorgenommen.
Verbindungen j[, deren Aminogruppe(n) im Rest R durch eine (oder mehrere) Sulfogruppe(n) geschützt sind, können aus erhaltenen Verbindungen χ mit einer (bzw. mehreren) freien Aminogruppe(n) im Rest R durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure erhalten werden; die Reaktionsbedingungen sind literaturbekannt und entsprechen weitgehend, denen, die oben für die Umsetzung von 4-0xo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin mit Halogeniden der Formel 2 genannt wurden.
Weiterhin ist es möglich,'/erhaltenemVerbindungen J[, welche im Rest R einen Acyloxy- (z.B.. Formyloxy-, Acetoxy-, Trifluoracetoxy-, Phthaloyloxy- oder eine andere, leicht verseifbare Acylpxygruppe), Acy!mercapto- oder Alkoxycarbonylrest (z.B. Methoxycarbonyl- oder A'thoxycarbonyl-) als Substituenten tragen^ in 44e zugrundeliegenden Hydroxy-, Mercapto- bzw. Carboxysubstituenten in an sich bekannter Weise umzuwandeln. Man kann dafür z.B. hydrolysierende Mittel anwenden, welche die Säureatnid-Gruppierungen in den Verbindungen χ nicht angreifem Man verwendet hierfür Säuren (z.B. Salzsäure oder Essigsäure) oder bevorzugt Basen wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Calcium-, Barium-, Natriumoder Kaliumhydroxid. Natriumhydroxid kann z.B. in wässerigem
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Methanol verwendet werden. Man bevorzugt milde Reaktionsbedingungen. So läßt sich z.B. eine Trifluoracetylgruppe bereits mittels verdünnter Natriumhydroxid- oder Barium^ hydroxidlösung bei Raumtemperatur hydrolysieren. Formylgruppen können durch Stehenlassen mit einer ί-η methänolischen Salzsäurelösung über Nacht bei Raumtemperatur abgespalten werden. DiePhthaloy!gruppe kann auch leicht durch Behandeln mit Hydrazin, Hydroxylamin oder mit substituierten Hydrazinen wie Phenylhydrazin abgespalten werden. Allgemein arbeitet man bei Temperaturen zwischen -40 und +90 ,vorzugsweise zwischen etwa Q und 40° undwährend 2 bis 50 Stunden, bevorzugt während 6 bis 18 Stunden.
Cyangruppen in Verbindungen J[ können in saurem (z.B. mit HCl oder HpSO. in Wasser, einem niederen Alkohol, wässerigem Dioxan oder Essigsäure) oder alkalischem (z.B. mit EOH in wässerigen niederen Alkoholen oder in Cyclohexanol) Medium zu Carbamoylgruppen hydrolysiert werden. Man kann auch mit HpOp in alkalischer Lösung arbeiten. Hierfür werden literaturbekannte Methoden verwendet. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°, vorzugsweise bei etwa 40°, während 1 - 5 Stunden. :
Verbindungen J.» in denen eine Aminogruppe im Acylrest in Form einer Schiff'sehen Base geschützt ist, können hydrogenolytisch in die entsprechenden sekundären Amine umgewandelt werden. Die als Ausgangsmaterial verwendeten Schiff'sehen Basen können sich dabei vorzugsweise von
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Aldehyden, wie Form-, Acet-, Benz-, 2-Hydroxybenz-, 2-Hydroxy-3-methoxybenz-, o-, m- oder p-Tolu-, Anis-, Veratrum- oder Zimt-aldehyd, sowie Glyoxylsäure, jedoch auch von Ketonen, wie Aceton oder Methyläthy!keton ableiten. Man verwendet für die Hydrierung katalytisch erregten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Platinkatalysatoren oder Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck. So erhält man z.B« aus einer Verbindung ± (R = -C6H.-(p)-N=0H·C6H5)' eine hydrierte Verbindung ±
Tr = C6H4())
Auf diesem Wege oder anders entstandene Benzj'laminoverbindungen bzw. substituierte Benzylaminoverbindungen lassen sich ihrerseits nach literaturbekannten Methoden mit Wasserstoff in Gegenwart eines der üblichen Katalysatoren (z.B. eines Edelmetallkatalysators wie fein verteiltem Palladium) zu den entsprechenden Aminoderivaten der Formel J- spalten. Die aus den Schiff'sehen Basen aliphatischer Aldehyde und Ketone zugänglichen sekundären Amine können dagegen normalerweise nicht weiter gespalten werden.
Me oben genannten unsubstituierten bzw. substituierten Benzylaminoverbindungen sowie die z.B. durch Umsetzung von Verbindungen J[ (enthaltend eine freie Aminogruppe im Rest R) mit Allylhalogeniden zugänglichen Allylverbindungen analoger Struktur haben den.Vorteil, unter normalen Bedingungen verhältnismäßig stabil zu sein. Unter biologischen Bedingung gen lassen sich diese Schutzgruppen jedoch mit einer bestimmten zeitlichen Verzögerung leicht abspalten, so daß sich ein gewisser Depote.ffekt einstellt.
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Es ist auch, möglich, Verb indungen JT, deren Aminogruppe im Rest E als Schiff'sehe Base geschützt ist, durch umsetzung mit Bisulfit in die entsprechenden Bisulfit-Addukte zu überführen, z.B. das 2-(4-Benzylidenaminobenzoyl)-Derivat der Formel J_ in das Mononatriumsalz des entsprechenden 2-[4-(a-Sulfo-benzylamino)-benzoyl]=-Derivats der-"Formel Jl·. Die genannten Bisülfit-Addukte der Formel ,t lassen.sich auch durch direkte Umsetzung eines ATdehyd-bisulfit-Additionsprodüktes mit einer Verbindung 2» welche im Rest R eine freie Aminogruppe trägt, erhalten. Diese Bisulfit-Additionsprodukte der Formel 1 sind leicht lösliche neutrale Salze und besitzen im Vergleich zu den entsprechenden Aminen eine etwa gleich gute Wirksamkeit. ■
TJretharigruppen im'Rest R von Verbindungen ± können nach literaturbekannten Methoden gespalten werden. Beispielsweise können folgende üre'thangruppen vorliegen ."_-.-(in Klammern z.B. einige Spaltungsmethoäen): N-lthoxycarbonyl-CChlörwasserstOff in Essigsäure), I\T-tert,-Butoxycarbonyl-(Trifluofessigsäure, 98 ^ige Ameisensäure), N-Benzyloxycarbonyl-iBromwasserstoff/Essigsäure, katalytisch erregter Wasserstoff, Fatrium/flüssiger Ammoniak), 3»5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl-(¥asser/UV-Bestrahlung), 2-Cyah-1,i-diTnethyl-äthyloxycarbonyl-CKaliuracarbonat/Wasser, iDriäthylamin), 2-Biphenylyl-(4)~-isopropoxycarbonyl~(Essig*- säure/Ameisensäure/Wasser), 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-(Zink/Essigsäure), Fluorenyl-CgO-methoxycarbonyl-Cflüssiger Ammoniak, Ä'thanolamin, Morpholin), N-p^lTitrobenzyloxycarbonyl-, N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-, H-p-Phenyl~ azobenzyloxycarbonyl-, N-p-(p-Methoxyphenylaso)-benzyloxycarbonyl- oder Cyclopentyloxycarbönyl- (die zuletzt genannten Gruppen können durch Behandeln mit Chlorwasserstoff/Essigsäure abgespalten werden).
Aus Thiourethan-Gruppen, die im Rest R von Verbindungen 1. enthalten sind, lassen sich mit Alkalimetaliacetat oder-auch mit Blei(ll)acetat in Alkoholen,
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wie. Methanol oder Äthanol, oder mit Alkalimetallhydroxidlö'sung in Gegenwart von Blei(II)hydroxid oder Blei(ll)earbonat die entsprechenden Aminogruppen freisetzen. Eine oxydative Spaltung mit Perbehzoesäure oder eine hydrogenolytische Spaltung ist ebenfalls möglich.
Ganz grundsätzlich können als Schutzgruppen für eine Amiiiogruppe im Acylrest der Verbindungen j_ alle diejenigen vorliegen, welche erfolgreich bei Peptid-Synthesen benutzt werden. Entsprechend kann man auch zur Abspaltung dieser Schutzgruppen literaturbekannte Methoden verwenden.
Es ist auch möglich, in Verbindungen 1_, welche einen Alkylaminosubstituenten enthalten, diesen in einen 1-Alkylhydrazinosubstituenten zu überführen. Dazu wird der erste mit salpetriger Säure umgesetzt und die entstehende ITitrosoaminoverbindung mit naszierendem Wasserstoff (z.B. aus Zink/ Essigsäure) oder mit Zinn(ll)chlörid reduziert.
Weiterhin kann man Keto-G-ruppen im Rest R von Verbindungen J_ in Aminogruppen überführen. Um zu primären Aminen zu gelangen, kann man die Ketogruppe mit Hydroxylamin bzw. mit Hydrazin umsetzen und die entstandenen Oxime bzw. Hydrazone katalytisch (z.B. in Gegenwart von Raney-Nickel) bei 1 - 50, vorzugsweise bei etwa 5—10 at hydrieren. Nach einer weiteren Ausführungsform kann eine Ketogruppe in Gegenwart von Ammoniak oder von primären oder sekundären Aminen hydriert werden. Man gelangt dann zu primären, sekundären oder tertiären Aminen I-. Die Reaktion wird vorzugsweise im Autoklaven vorgenommen und verläuft bei Drucken zwischen 1 und 200, vorzugsweise bei etwa 100 at. Man verwendet Lösungs-
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mittel, welche Ammoniak "bzw. die genannten Amine leicht lösen, so z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Es: ist auch .möglich, flüssigen Ammoniak zu verwenden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa -40 und 150°, vorzugsweise bei etwa 60 - 80°. Als Reaktionszeiten benötigt man 4 - 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10-12 Stunden»
Weiterhin kann man nach üblichen Methoden in Verbindungen T Ketogruppen in CEp-Gruppen umwandeln, z.B. mit Schwefeltetrafluorid oder Hienylschwefeltrifluorid in Gegenwart von Flußsäure oder auch mit Carbonyldifluorid in Gegenwart von Pyridin. Man arbeitet vorzugsweise im Autoklaven mit leichtem Überdruck und verwendet inerte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrahydrofuran. Beim Arbeiten mit Phenyl-schwefeltrifluorid kann man auch in Glasgefäßen arbeiten. Die Reaktion wird zwischen 0 und 150°, vorzugsweise etwa zwischen 20 und 50° durchgeführt.
Es ist auch möglich, in erhaltenen Verbindungen J_, welche im Rest R eine oder mehrere Alkoxy- oder Alkylmercapto- ' substituenten tragen, die Hydroxy- bzw. Mercaptο-Gruppe freizusetzen. Dabei müssen Reaktionsbedingungen gewählt werden, unter^denen die Säureamid-Gruppierungen erhalten bleiben. Man arbeitet zweckmäßig mit einer lewis-Säure, wie Bortribromid, in einem inerten lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen -4O0 und +50°, vorzugsweise zwischen -10° und 0°.
In Verbindungen 1_, die eine oder mehrere Aminogruppen enthalten, können die Aminogruppen nach üblichen Methoden durch
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Diazotierung in die entsprechenden Diazoniumverbindungen überführt werden, in denen sich die Diazoniumgruppe z.B. gegen Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyan, OH, SH, O-Alkyl oder S-Alkyl austauschen läßt. Die Diazotierung der entsprechenden Aminoverbindung läßt sich z.B. in schwefelsaurer, chlor- oder bromwasserstoffsaurer bzw. tetrafluorborsaurer wässeriger Lösung durch Zugabe eines anorganischen Nitrits, vorzugsweise von FaNO2 oder KNO2, bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +10° durchführen. Man kann auch mit einem organischen Nitrit, wie n-Butylnitrit, n-Amylnitrit oder Isoamylnitrit, bei Temperaturen zwischen -20 und +5° in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan arbeiten.
Zur Einführung eines Fluoratoms diazotiert man beispielsweise in wasserfreier Plußsäure und erwärmt anschließend, oder man setzt die Diazoniumsalze mit HBP. zu den schwerlöslichen Diazoniumtetrafluoroboraten um. Diese können isoliert und thermisch, z.B. durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, in die gewünschten Fluorverbindungen umgewandelt werden (Schiemann-Reaktion). Bevorzugt werden die Diazoniumtetrafluoroborate (insbesondere diejenigen von heterocyclischen Verbindungen) jedoch ohne Isolierung in wässeriger Suspension mit einer Quecksilber-Lampe bestrahlt und liefern dann ohne Isolierung die gewünschten Fluorverbindungen (Photo-Schiemann-Reaktion). Die Diazoniumgruppe kann gegen Chlor oder Brom bevorzugt in heißer wässeriger Lösung in Gegenwart von Ou2Cl2 oder Cu2Br2 nach der Methode von Sandmeyer ausgetauscht werden. Der Austausch einer Diazonium;)odidgruppe gegen Jod gelingt schon durch geringes Erwärmen, wobei man auch Katalysatoren wie Cu2Jp, Cu9Br2 oder Cu2Cl2 zusetzen kann, wie in der Literatur beschrieben. Ein Ersatz der Diazoniumgruppe gegen CF gelingt beispiels-
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weise nach der Methode von Sandmeyer in Gegenwart von und Alkalimetallcyaniden (wie NaOF, KGN) schon
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■in. der·..Kälte, vorzugsweise "bei etwa 0 bis +50°. "Die Diazoniumsalzgruppierung kann auch gegen eine Alkoxygruppe ausgetauscht werden, "beispielsweise durch Erwärmen in wässerig-alkoholischer Lösung. Der Austausch gegen eine Mercapto-Gruppe erfolgt zweckmäßig durch Umsetzung der Diazonium-Verbindung mit einem Alkalimetallxanthogenat, z.B. mit Natriumäthy!xanthogenate und anschließende alkalische Verseifung. ,
Die Diazonium-Verbindungen lassen sich auch mit geeigneten Kupplungskomponenten nach literaturbekannten Methoden zu entsprechenden Diazofarbstoffen der Formel J_ kuppeln. Diese Verbindungen haben gegenüber den zugrundeliegenden Aminoverbindungen den Vorteil, stabiler zu sein und sich leichter in pharmazeutische Formulierungen einarbeiten zu lassen. Als Kupplungskomponenten eignen sich in erster Linie Benzolverbindungen, die sich leicht kuppeln lassen, z.B. solche} die in p-Stellung aktivierende Substituenten,. · wie Amino, Alkylami.no-, Dialkylamlno-, Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppen, tragen und im übrigen auch noch weitere Substituenten, wie Carboxy-, Halogen-(bevorzugt Fluor- oder Chlor-), -SuIfo- oder Alkylgruppen enthalten können.
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Basische Verbindungen ]_ können gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Dafür kommen anorganische oder organische, z.B, aliphatisch^, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren in Frage. Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt: Mineralsäuren wie Chlor-, Brom*oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, SuIfaminsäure; organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Pivalin-, Diäthylessig-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Glucon-, Milch-, Wein-, Ipfel-, Benzoe-, Salicyl-, Phenylpropion-, Iscorbin-, Isonicotin-, Nicotin-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, 2~Hydroxyäthansulfon- (Isäthion·-), p-Ioluolsulfon-, Naphthalin-mono- oder -di-sulfon-säure (z.B. Naphthalin-1- bzw. -2-sulfon- oder Naphthalin-1,5- bzw. -2,6-disulfonsäure).
Verbindungen 1_, welche eine freie Carboxyl- oder Sulfogruppe besitzen, können durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium-, N-Alkyl- oder N-Aryl-substituierte Piperaziniumsalze (wie Methylpiperazinium-, Äthylpiperaziniumsalze) sowie die Ν,Ν-Dibenzyl-äthylendiammoniumsalze.
Umgekehrt können basische bzw. saure Verbindungen ^ aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandeln mit Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandeln mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie verdünnter Salzoder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.
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Verbindungen _1_, welche eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe tragen," "können durch Behandeln mit quaternisierenden Alkylierungsmitteln, -wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Äthy!halogeniden, in ihre physiologisch unbedenklichen quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Zu optisch aktiven Verbindungen der Formel 1_ gelangt man zweckmäßig, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind. Vorzugsweise geht man dabei von den Antipoden des 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro~4H-pyrazino[2,1-a] isochinolins oder denen der Verbindung J5 aus. Es ist aber auch möglich, erhaltene Racemate der Formel 1 nach üblichen Methoden in ihre optischen Antipoden zu spalten. Dabei ist die Methode der chemischen Trennung bevorzugt. So kann man 'z.B. ein Racemat der Formel 1 mit einem optisch aktiven . . Hilfsmittel umsetzen und die erhaltenen diastereomeren Gemische auf geeignete Weise spalten. Zur Herstellung der diastereomeren Gemische kann man z.B. ein: Racemat der Formel 1, weiches eine saure Gruppe (z.B. eine Carboxylgruppe) trägt, mit einer optisch aktiven Base - oder umgekehrt ein Racemat J_, welches eine" basische Gruppe (z.B. eine Aminogruppe) trägt, mit einer optisch aktiven Säure umsetzen. Als optisch aktive Basen eignen sich z.B. optisch aktive Amine, wie Chinin, Clnchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyläthylanin, : 1-lTaphthyläthylamin, Chinidin, Strychnin, basische Aminosäuren (wie Lysin oder Arginin) oder Aminosäureester. Umgekehrt eignen sich als optisch aktive Säuren (+)- und (-)-Weinsäure, Dibenzoyl-(+)- und -(-)~weinsäure, Diacetyl-(+)~ und (-)-weinsäure, Camphersäure, ß-Camphersulfonsäure, (+)- und (-)-Mandelsäure, (+)- und (-)-Äpfelsäure, (+)- und (-)-2-Phenylbuttersäure, (+)- und (-O-Dinitrodiphensäure, (+)- und (^-Milchsäure oder Chinasäure. Die erhaltenen diastereomeren Gemische können, anschließend durch selektive Kristallisation oder durch manuelles Auslesen nach literaturbekamiteri Methoden getrennt
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werden. Die isolierten diastereomeren Verbindungen lassen sich schließlich hydrolytisch zu den gewünschten optisch aktiven Verbindungen der Formel _1_ zerlegen.
Die Verbindungen J_ wirken bevorzugt gegen Cestoden und Trematoden. Sie können gegebenenfalls gegen folgende Cestoden eingesetzt werden (geordnet nach Wirten):
1. Wiederkäuer: Moniezia, Stilesia, Avitellina, Thysaniezia, Pinnen von Taenia sp., öoenurus cerebralis, Echinococcen-Finnen; 2. Pferdeartige Tiere: Anoplocephala; 3. Nager; Hymenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta);
4· G-eflügel: Davainea, Raillietina, Hymenolepis; 5. Hundeartige und katzenartige Tiere: Taenia (insbesondere T.hydatigena, T. pisiformis, T. taeniaeformis, T. ovis, T. serialis, T. cervi, T. multiceps), Dipylidium (insbesondere D. caninum), Echinococcus (insbesondere E. granulosus und E. multilocularis); 6. Mensch: Taenia (insbesondere T. solium, T. saginata, T. serialis), Hymeno.lepis (insbesondere H. nana und H. diminuta), Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplopylidium, Coenurus (insbesondere G. cerebralia), Diphyllobothrrum (insbesondere D. latum), Echinococcus-Finnen (insbesondere von E. granulosus und E. multilocularis). Unter den human- und veterinärmedizinisch wichtigen Trematoden kommen in erster Linie solche der Familie der Schistosomidae, insbesondere der Gattung Schistosoma (Sch. mansoni, Sch. haematobium, Sch. japonicum) zur Bekämpfung in Betracht. Gegebenenfalls können ferner auch die Gattungen Fasciola, Dicrocoelium, Clonorchis, Opisthorchis, Paragonimus, Paramphistomum u.a. beeinflußt werden.
Die Verbindungen J_ können u.a. bei folgenden Wirts- und/oder ZwischenwirtsOrganismen zur Bekämpfung von Cestoden bzw. Trematoden und/oder ihren larven herangezogen werden: der Mensch, die Affenarten, sowie die wichtigsten Haus-
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und Wildtiere, z.B. die verschiedenen Caniden, wie Hund, Fuchs; Feliden, wie Katze; Equiden, wie Pferd, Esel, Maultier; Cerviden, wie Reh-, Rot-, Damwild; Gamswild; Nager; Wiederkäuer, wie Rind, Schaf, Ziege; Vögel, wie Hühner, Enten; Schweine; Fische usw.
Als Biotop der beeinflußbaren Parasiten bzw. ihrer Larven ist insbesondere der gastrointestinale Trakt, z.B. Magen, Darm, Bauchspeicheldrüse bzw. Gallengang zu nennen. Jedoch kommen auch verschiedene Organe (z.B. Leber, Niere, Lunge, Herz, Milz* Lymphknoten, Gehirn,.Rückenmark oder Testes), Bauchhöhle, Bindegewebe, Muskulatur, Bauch-, Brust- oder Zwerchfell, Lunge bzw. Adern in Präge; so wirken die Verbindungen 1_ bei guter Verträglichkeit z.B. auch gegen Schistosoma sp. im Blutgefäßsystem, Hymenolepis microstoma im Gallengang und T. hydatigena-Finnen in der Leber.
Die Verbindungen _1_ können als solche oder kombiniert mit pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern angewendet werden. Derartige Träger können z.B. aus Kapseln, festen Verdünnungsmitteln oder Füllstoffen, sterilen 'wässerigen Medien und/oder verschiedenen nicht toxischen organischen Lösungsmitteln bestehen.
Als Darreichungsformen kommen u.a. Tabletten und Dragees (die gegebenenfalls den Wirkstoff in Depotform enthalten) -,. Brausetabletten, Kapseln, Granulate, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe bzw» Pasten in Betracht. Die Formulierungen hierfür werden in bekannter Weise z.B* durch Zusatz der Wirkstoffe zu Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln hergestellt. Dabei werden als Hilfsstoffe z.B. verwendet: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel (z.B. Paraffine oder Alkohole wie Glycerin bzw. Polyäthylenglykol), pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), feste Trägerstoffe, wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder hochdisperse Kieselsäure), Zucker, Emulgatoren (z.B.
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ionogene oder nicht ionogene), Dispergiermittel (z.B. Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon) und/oder Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat). Tabletten können auch Zusätze, wie Süßstoff, Natriumcitrat, CaIciumcart)onat und Dicalciumphosphat, zusammen mit Zuschlagstoffen, wie Stärke, Gelatine usw. enthalten. Wässerige Suspensionen und/oder Elixiere lassen sich gegebenenfalls mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzen. Die Verbindungen I^ können gegebenenfalls auch, ohne bzw. fast ohne Hilfsstoffe verabreicht werden, z.B. in Kapseln.
Die Applikation der Wirkstoffe J_ erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, sowie dermale Applikation ist jedoch auch möglich.
Zur Bekämpfung von adulten Cestoden ist es vorteilhaft, die Wirkstoffe ein- oder mehrmals in täglichen Mengen von 0,01 bis 250, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 100 mg/kg oral bzw. subcutan zu verabreichen. Bei Bekämpfung der entsprechenden Bandwurmlarven (Pinnen) bzw. zur Bekämpfung von Schistosomen sind gegebenenfalls größere Mengen Wirkstoff nötig.
Bei Applikation größerer Wirkstoff mengen kann ma.n auch kleinere Einzelgaben über den Tag hin verteilen. So lassen sich anstatt von 1000 mg 5 getrennte Gaben von je 200 mg verabreichen. In der Veterinärmedizin kommt auch eine Verabreichung mit dein Putter in Präge, wobei zweckmäßig diesem zuzusetzende Vormischungen (Praemix) hergestellt werden. Auch hier können alle üblichen Zusatzstoffe eingesetzt werden.
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Gegebenenfalls muß man von den genannten Mengen abweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des· Applikationsweges, aber auch aufgrund der Species und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung bzw. dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
Je nach Applikationsart kann das Verhältnis zwischen den Substanzen _1_ und dem verwendeten Träger und/oder Hilfsstqff stark schwanken. Wird eine Substanz Y, z.B. als Tablette oder Dragee verabreicht, dann können etwa 0,01 bis 2500 mg Wirksubstanz mit etwa 1-10 000 mg Hilfsstoff kombiniert werden, Wird eine Substanz 1_ dagegen als Vormischung für ein Medizinalfutter formuliert, dann können auf etwa 1 kg Träger- bzw. Hilfsstoff etwa 0,1 - 400 g Substanz 1_ kommen. In einer ; In2ektionsflüssigkeit formuliert, kann eine Lösung von 1 1 Flüssigkeit je nach Art des Lösungsvermittlers etwa 0,5 bis 100 g einer Substanz J_ enthalten; "ähnlich kann in 1 1 Saft etwa 0,5 - 250 g einer Substanz J_ gelöst bzw. suspendiert sein.
Die Verbindungen _1_ können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen Wirkstoffen vorliegen. So ist es zur Erreichung eines breiteren Wirkungsspektrums gegebenenfalls nützlich, einen Wirkstoff beizufügen, der auf Nematoden einwirkt, z.B. Thiabendazol /2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol/ oder Piperazin (bzw. Piperazinderivate wie N-Methylpiperazin). Es ist auch möglich, zwei oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel ^ kombiniert zu verabreichen.
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Die anthelmintische Wirkung der Substanzen sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erklärt:
A Pharmakologische Beispiele
Es wurden die folgenden 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,1 Tb-hexahydro-4H-pyrazinoZ2,1-§7isochinoline getestet:
Wirkstoff A 2-(4-Aminobenzoyl)-
B 2-(3-Fluorbenzoyl)-
σ 2-Cyclohexylcarbonyl-
D 2- ( 4-Tetrahydropyranylcarbonyl)
E 2-(3-Thienylcarbonyl)-
Έ 2-(4-Nitrobenzoyl)-
G 2-Nicotinoyl-
H 2-Isobutyryl-
AIs Vergleichspräparate wurden verwendet:
Quinacrin ^2*-Methoxy-6-chlor-9-/(i-methyl-4-diäthylamino-
butyl)-amino7-acridin/i
Mclosamid/S"-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-5-ohlorsalioylamid7, Dichlorophen(2,2 ' -Dihydroxy-5, 5 ' -dichlor-diphenylmethan), Lucanthon/J- (2-Diäthylaminoäthyl-amino )-4-methyl-thio-
xanthon-hydr ο chlor id[7,
Mridazol/T-(5-Fitro-2-thiazolyl)-imidazolidin-2-on7 sowie
Stibophen/fTatrium-antimon-bis- (pyrocatechol-2,4-disul-
fonat)7.
Beispiel a)
Hymenolepis nana, Adulte, Larven / Maus Hymenolepis microstoma, Adulte / Maua
Hymenolepis diminuta / Ratte
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Experimentell mit H.nana, H.microstoma oder H.diminuta infizierte Versuchstiere werden 1 - 3 Tage p.inf. (,Larven) "bzw. nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt. Pie Wirkstoffmenge wird als wässerige Suspension oral bzw. subcutan appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt> daß man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehaiidelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Tabelle 1 (zu Beispiel a)
Wirkstoff Parasit Effektive Mindestdosis
in mg/kg
(Parasitenreduktion
>90 fo)
A H.nana - Adulte
H.nana - Larven
H.microstoma
H.diminuta		 20 ·
100
50
25 .
B H.nana - Adulte
H.diminuta		 50
100 '
G H.nana - Adulte
H.microstoma
H.diminuta		 20
100
25
D H.nana - Adulte
H.diminuta		 50 .
50
E H.nana - Adulte
H.diminuta		 250
250
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H.nana - Adulte
H.diminuta		 50
50
- α H.nana - Adulte 20
H H.nana - Adulte 50
Quinacrin
Niclosamid		 H.diminuta
H.nana - Adulte
H.nana - Larven
H.microstoma		 >1.000
500
unwirksam
500
Dichlorophen H.nana - Adulte
H.diminuta		 3M.000
500
Beispiel b) Taenia taeniaeformis-Larven (Pinnen) / Maus
Experimentell mit Taenia taeniaeformis-Larven infizierte Mäuse werden ca. 2-5 Monate p.inf. behandelt. Die Wirkstoff menge wird als wässrige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, daß man nach Sektion die Anzahl der lebenden und abgetöteten larven im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den"Prozentsatz der Wirkung errechnet.
Tabelle 2 (zu Beispiel b)
Wirkstoff Effektive Mindestdosis in mg/kg
(Parasitenreduktion >90$)
A 100
Quinacrin
Niclosamid		 unwirksam
unwirksam
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Beispiel c) .
Taenia spec. / Hund
Experimentell oder natürlich mit Taenia hydatigena oder Taenia pisiformis infizierte Hunde werden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten behandelt.
Die Wirkst off menge wird als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.
Tabelle 5 (zu Beispiel c)
Wirkstoff Effektive Mindestdosis in mg/kg
(Parasitenreduktion ^ 90 aß>)
A 10
B 25 ^
C 10
D to
E 10 ."-
"H 10 ; y_:
Mclosamid 50 "'.■■■, ■"-■._■■■:
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet..
Beispiel d) Echinococcus multilocularis / Hund
Experimentell mit Echinococcus multilocularis infizierte Hunde werden zwischen dem 25. und 29. Tag p.inf. behandelt.
Die Wirkstoffmenge wird als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert. Der Wirkungsgrad wird analog zu Beispiel a) errechnet.
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Tabelle 4 (zu Beispiel d)
Wirkstoff Effektive Mindestdosis in mg/kg
(Parasitenreduktion > 90 %)
A
B
C		 50
50
50
Niclosamid unzureichend wirksam "bis
unwirksam
Beispiel e) Schistosoma mansoni / Maus
Experimentell mit Schistosoma mansoni infizierte Mäuse werden nach Ablauf der Praepatenz der Parasiten "behandelt.
Der Wirkstoff wird in wässeriger Suspension oral verabreicht. Die Wirkung wird nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählen der überlebenden und der abgetöteten Parasiten bestimmt.
Tabelle 5 (zu Beispiel e)
Wirkstoff Effektive Mindestdosis in mg/kg
(Parasitenreduktion >90 #)
A 100
B 100
C 100
D 500
H 500
Lucanthon 250
Firidazol 500
Stibophen >1.000
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In den nachfolgenden Beispielen "bedeutet [aj = ßxj ρ in Chloroform.
Beispiel 1
Zu 4,04 g (-)-4-Oxo-i,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-/2,1-aJ^isochinolin und 2,8 ml Triäthylamin in 50 ml Chloroform tropft man bei 20° 3,71 gTNitrobenzoylchlorid in ml Chloroform. ITach einer Stunde schüttelt man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man (—)-2-(4--Nitrobenzoyl)~ 4-0X0-1,2,3,6,7, Hb-hexahydro-^H-pyrazinOy/^, 1-a/isochinolin; F. 212 - 213° (aus Methanol).
-Analog werden mit den entsprechenden CarbonsäureChloriden die folgenden.2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1~aJ?isochinoline hergestellt:
2-Acetyl-, P. 139°
2-Propionyl-
2-n-Butyryl-2-Isobutyryl-, F. 120° 2-n-Valeryl-2-Isovaleryl-2-(2-Methylbutyryl)-2-Trimethylacetyl-, Έ. 150° . 2-n~Hexänoyl-
2-(2-Methyl-n~valeryl)~ 2-(3-Methyl-n-valeryl)-
2-(4-Methylvaleryl)- ·
2-(1-Äthyl-n-butyryl)- ■
2- (2,2-Dimethyl--n-butyryl) 2-(3,3-Dimethyl~n-butyryl)-, F. 113° :. 2-Heptanoyl-, Έ. 90-91°
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■2-(2,2-Dimethylvaleryl)-, P. 129° 2-Octan.oyl-
2- (2-n-Propyl-hexanoyl) 2-Decanoyl-
2-(2-n-Butylhexanoyl)-, P. 96° 2-Uhdecanoyl-
2-Hexadecanoyl-, P. 101 - 102° 2-0ctadeeanoyl-2-Trifluoracetyl-. 2-Chloracetyl-
2-Dicliloracetyl-, P. 151 - 152° 2-Tricliloracetyl-, P. 184 - 185° 2-(5-Chlorpropionyl)~ 2-Tris-(chlorinethyl)-acetyl-, P. 155-155 2-(2-Acetoxyacetyl)-2-(2-Methoxyacetyl)-, P. 155° 2-(2-Äthoxyacetyl)-2-Dimethylaminoacetyl-2-Diäthylaminoacetyl-2-Methyl-äthylaminoacetyl-2-(2-Dimethylamino-propionyl)-2-(2-Diäthylamino-propionyl)-2-(3--Dj.me thy lamino-pr opionyl )-2-(5-Biäthylamino-propionyl)-2-(2-Dimethylamino-n-butyryl)-2-(2-Diäthylamino-n-butyryl)-2-(4-Himethylamino-n-butyryl)-2-(4-.'Diäthylamino-n-'butyryl) 2-(2-Dime thylaminο-n-vale ryl)-2-(2-Diäthylamino-n-valeryl)-2-(5-Dimethylamino-n-valeryl)- 2-(5-Diäthylamino-n~valeryl)- ' 2-(2-Dimethylamino-n-hexanoyl)-2-(2-Diäthylamino-n-hexanoyl)-
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~49 - 236253a
2- (6-Dime thylamino-n-hexanoyl) 2-(6-Diäthylamlno-n-h.exanoyl)-2-(2-Phenylacetyl)-, F. 123 - 124° 2-(2-Hydroxy-2-phenylacetyl)- (Mandeloyl-) 2-(2-Acetoxy-2-phenylacetyl)- (Acetylmandeloyl--),
P. 101 - 102°
2-Phenoxyacetyl-
2- (4-Pluorphenoxyac e tyl) - 2-(3-Chlorphenoxyacety1)- 2-(4-0hlorphenoxyacetyl)-, P. 159 - 160° 2-^3-(4-I1luorplienoxy)-propionyi7-2-/3-(3-Chlorplienoxy)-propionyl7- 2-Z3-(4-Chlorplieaoxy)-propionyl7-2-(TMenyl-2-mercaptoacetyl)-, .P. 89 2-(TMenyl-3-mercaptoacetyl)- 2~Crotonoyl-
2-Methacryloy1-
2-Vinylacetyl-
2-Cinnamoyl-, P. 152° ' 2-Phenylpropioloyl-, P. 155° 2-Phenoxycarbonyl-, P. 136 - 137° 2-lthoxalyl-, P. 126° 2-Cyclopropyl-cart>onyl-, P; 148° 2-(2-A6etoxycyclopropyl - carbonyl)-2-(2-Pluorcyclopropyl τ-carbonyl )-2-Cyclobutyl-carbonyl-, P. 154 - 155° 2-(2-Ketocyclobutyl- carbonyl)-2-(3-Ketocyclobutyl -carbonyl)-2-(2-Pluorcyclobutyl - carbonyl)— 2-(3-Pluorcyclobutyl -carbonyl)-2-(2-Chlorcyclobutylcarbonyl )-2-(3-Chlorcyclobutyl - carbonyl )-2-(2-Methylcyclobutyl - carbonyl)-2-(3-Methylcyclobutyl - carbonyl )-2-(2",2-Difluoreyclobutylcarbonyl )-2-(3,3-Difluorcyclobutyl -carbonyl )-
50 98 3 5/0950
2-(i-Acetoxycyclobutylr- carbonyl)-2-(2-Acetoxycyclobutyl -carbonyl)-2-(3-Aeetoxycyclobutyl - carbonyl)-2-(i-Dimethylaminocyclobutyl - carbonyl)-2-(2-Dimethylaminocyclobutyl - carbonyl )-2-(3-Dimethylaminocyclobutyl - carbonyl)-2-(2-Methoxycarbonylcyclobutyl - carbonyl )-2-(2-lthoxycarbonylcyclobutyl - carbonyl)-2-(3-Methoxycarbonylcyclobutyl - carbonyl )-2-(3-lthoxycarbonylcyclobutyl - carbonyl)-E-Cyclopentyl-carbonyl-, F. 127° 2-(2-Ketocyclopentyl - carbonyl )-2-(3-Eetocyclopentyl - carbonyl )-2-(i-Acetoxycyclopentyl - carbonyl )-2-(2-Acetoxycyclopentyl -carbonyl)-2-(3-Acetoxycyclopentylcarbonyl )-2-(2-I1IuOrCyClopentyl - carbonyl )-2-(3-Fluoreyclopentyl - carbonyl )-2-(2,2-Difluorcyclopentyl - carbonyl)-2-(3,3-Difluorcyclopentyl - carbonyl)-2-(2-Chlorcyclopentyl - carbonyl )-2-(3-Chlorcyclopentyl - carbonyl)— 2-(2-Methylcyclopentyl- carbonyl )-2-(3-Methylcyclopentyl - carbonyl )-2-(i-Oimethylaminocyclopentyl - carbonyl )-2-(2-Dimethylaminocyclopentylcarbonyl )-2-(3-Dimö.thylaminocyclopentyl - carbonyl)- · 2-(2-Methoxycarbonylcyclopentyl - carbonyl )-2-(2-Ä"fchoxycarbonylcyclopen1:yl - carbonyl )-2-(3-Methoxycarbonylcyclopentyl - carbonyl ■)-2-(3-Äthoxycarbonylcyclopentyl -carbonyl )-2-Cycloliexylcarbonyl-, P. 136 - 138° 2-(2-Ketocyclohexyl -carbonyl )-2-(3-Ketocyclohexyl - carbonyl )-2-(4-Ketocyclohexyl - carbonyl)-/ 7, 45-y-0
509835/09 60
'236253S.
• - 51 -
2-(1-Acetoxycyelohexyl - carbonyl)-2-(2-Acetoxycyclohexyl - carbonyl)- , 2-(3-Acetoxycyclohexyl- carbonyl)-2-(4-Acetoxycyclohexyl - carbonyl)-2_(i_iOrmylaniinocyclohexyl-carbonyl)-2-r(2-FormylaTDinocyclohexyl-carbonyl)-2-(3-Formylaminocyclohexyl-carbonyl)-2-(4-I1OnDy laminocyclohexyl-earbonyl) -" 2-(1-Dimethylaminocyclohexyl - carbonyl)-2-(2-Dimethylaminocyclohexyl - carbonyl)-2-(3-Dimethylaminocyclohexyl - carbonyl)-2-(4-Dimethylaminocyclohexyl - carbonyl)-2-/2,4-Bis-Cdimethylamino)-cyclohexyl η carbonyl/-2-/J", 4-Bis-(dimethy!amino)-cyclohexyl - carbonyl/ 2-/J > 5-Bis-(dimethylamine)-cyclohexyl- carbonyl/-2-(1-Uiäthylaminocyclohexyl - carbonyl)-2-(2-Diäthylaminocyclohexylcarbonyl)- 2-(3-Diäthylaminocyclohexyl - carbonyl)-2-(4-Diäthylaminocyclohexyl - carbonyl)-2-(3-Methyläthylaminocyclohexyl - carbonyl)-2-(4-Methyläthylaminocyclohexyl--carbonyl )-2-(2-Pluorcyclohexyl-?· carbonyl )^ 2-(3-3?luorc3rclohexyl - carbonyl )-2-(4-I1IuOrCyClOhCXyI - carbonyl )-2-(2,2-Difluorcyclohexylcarbonyl)■-.
2-(3,3-Difluorcyclohexyl - carbonyl )-2-(4,4-Difluorcyclohexyl - carbonyl )-2-(2-Chlorcyclohexyl - carbonyl )-2-(5-Ch3,.oreye 1ohexyl - carbonyl )-2-(4-Ohlorcyclohexyl - carbonyl )-2-(2-Bromcyclohexyl,-carbonyl )-2-(3-Br.omcyclohexyl - carbonyl )-2-(4-Bromcyclohexyl - carbonyl)-2-(2-Methylcyclohexyl - carbonyl )-2-(3-Methylcyclohexyl -carbonyl )-2-(4-Methylcyclohexyl-carbonyl )-2-(2-Methozycarbonylcyclohexylcarbonyl )-
50 98 3 5/0950
2-(3-Methoxycarbonylcyclohexyl - carbonyl)-2-(4-Methoxycarbonylcyclohexyl - carbonyl)-2-(2-lthoxycarbonylcyclohexylcarbonyl)-2-(3-lthoxycarbonylcyclohexyl - carbonyl)-2-(4-Äthoxycarbonylcyclohexylcarbonyl)-2-Cyclone ptylc arb onyl-, F. 2-(4-Dimethylaminocyeloheptyl - carbonyl)-2-(4-Diäthylaminocycloh.eptylcarbonyl)™ 2-(4-Fluorcycloheptyl-carbonyl)-2-(4-Chloreycloheptyl-carbonyl')- 2-Cyclooctylcarbonyl-, Έ. 109° 2-Cyclononylcarbonyl-2-Cyclodecylcarbonyl- 2-Cycloundecylcarbonyl-, P. 150 - 151° 2-Cyclododecylcarbonyl-2-Mcyclo/l", 2, i7heptyl-2-carbonyl-2-Bicyclo^2,2, gToctyl-^-carbonyl-2-(Adamantyl-carbonyl)-, Έ. 159 - 160° 2~(2~Methylbenzoyl)-2~(3-Methylbenzoyl)-, P. 124° 2-(4-Methylbenzoyl)-, P. 183 - 184° 2~(4-Äthylbenzoyl)-2-(4-n-Propylbenzoyl)- 2~(4-isopropylbenzoyl)-2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-, F. 198° 2-(4-Phenylbenzoyl)-2-(3,4-Dimethylbenzoyl)- 2-(3,5-Dimethylbenzoyl)-2-(3,4-Diathylbenzoyl)- 2-(3,5-Diäthylbenzoyl)-2-(2-Fluorbenzoyl)-, F. 129° 2-(3-Fluorbenzoyl)-, F. 164 - 166° 2-(4-Fluorbenzoyl)-, F. 181 - 182° 2-(2-Chlorbenzoyl)-2-(3~Ch.lorbenzoyl)-, F. 181 - 182° 2-(4-Chlorbenzoyl)-, P. 214 - 215°
509835/0950
2-(2-Brombenzoyl)-2-(3-Brombenzoyl)-2-(4-Brombenzoyl)-2-(2-<Todbenzoyl)-2-(3-Jodbenzoyl)-2-(4-Jodbenzoyl)-2-(2,3-Difluorbenzoyl)-2-(2,4-Difluorbenzoyl)-2-(2,5-Difluorbenzoyl)- 2-(2,6-Difluorbenzoyl)-2-(3,4-Difluorbenzoyl)-' 2-(3,5-Difluorbenzoyl)-2-(3,4-DictLlorbenzoyl)-2-(3,5-D.ichlorbenzoyl)-, F. 165 - 166° 2-(3,4-Dibrombenzoyl)-2-(3,5-Dibrombenzoyl)-2-(3,4,5-Trifluorbenzoyl)-2-(2,3,4,5,β-Pentafluorbenzoyl)-, Έ. 156° 2-(2-Hydroxybenzoyl)-2-(3-Hydroxybenzoyl)-, F. 153° 2-(4-Hydroxybenzoyl)-, F. 243 - 245° 2-(3,4-Dihydroxybenzoyl)- '
2-(3,5-Dihydroxybenzoyl)-, F. 250 - 254° (Zersetzung) 2-(3,4»5-Trihydroxybenzoyl)-2-(3-Methoxybenzoyl)- : 2-(4-Methoxybenzoyl>-, F. 204 - 205° 2-(3-Acetoxybenzoyl)-2-(4-Acetoxybenzoyl)- 2-(3-Trifluoracetoxybenzoyl)-2-(4-Trifluoracetoxybenzoyl)-2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)- 2-(3,5-Dimet]ioxybenzoyl)-
2-(3,4,5-Trimethoxybeii3oyl)-2-(4-Hienoxybenzoyl)-2-(2-Dimetliylaiiiinobenzoyl)-2-(3-Dimethylaminobenzoyl)-2-(4-Dimethylaminobenzoyl>-, F. 225 - 226° 2-(2-Diätliylaminobenzoyl)~ 509835/0950
2-(3-Diathylaminobenzoyl;-2-(4-Diäthylaminobenzoyl)-
2-(4-Methyläthylaminobenzoyl)-2-/3,4-Bis-(dimethylamine)-benzoyl7~ 2-/3,5-Bis-(dime thylamino)-benzoylj7-
2-(2-!Formylaminobenzoyl)-
2-(3-Formylaminobenzoyl)-, i1. 176° 2-(4-Formylaminobenzoyl)-, F. 207 - 208°
2-(2-Aeetylaminobenzoyl)-2-(3-Acetylaminobenzoyl)-
2-(4-Acetylaminobenzoyl)-, Έ. 247 - 248° 2-(2-Propionylaminobenzoyl)-2-(3-Propionylaminobenzoyl)- 2-(4-Prοpionylaminobenzoyl)-2-(3-n-Butyry laminobenz o'yl) 2-(4-n-Butyrylaminobenzoyl)- 2-^5,4-Bis-(formylamino)-benzoyl7-2-/3,5-Bis-(formylamino)-benzoyl7-2-(3-Isobutyrylaßiindbenzoyl)-2-(4-Isobutyrylaminobenzoyl)- 2- (2-Pentanoylaminoloenzoyl )-2- (3-Pentaiioylamino'benzoyl ) — 2-(4-Pentanoylaminobenzoyl)-2-(2-Hexanoylaminobenzoyl)-2-(3-Hexanoylaminobenzoyl)-2-(4-Hexanoylaminobenzoyl)-2-(2-Octanoylaminobenzoyl)~ 2-(3-Octanoylarainobenzoyl)-2-(4-Octanoylaminobenzoyl)-2-(2"01eoylaniinobenzoyl)-2-(3~01eoylaminobenzoyl)-2-(4~oieoylaminobenzoyl)- 2-(2-Methylmercaptobenzoyl)-2-(3-Methylmercaptobenzoyl)- 2-(4-Methylmercaptobenzoyl)-, Έ. 195° 2-(3-Äthylmercaptobenzoyl)-2-(4-lthylmercaptobenzoyl)- 2-/3,4-Bis-(methylmercapto)-benzoyl7-2-/3,5-Bis-(methylmercapto)-benzoyl7- 2-/3,4,5-Tris-(methylmercapto)-benzcyl7-
2-(4-Pnenylmercaptobenzoyl)-509835/0950
2-(2-Fitrobenzoyl)-, P. 188 - 189° 2-(3-Nitrobenzoyl)-, P. 172° 2-(3,4-Dinitrobenzoyl)-, P. 219° 2-(3,5-Dinitrobenzoyl)-, P. 251 - 252° 2- (2-Trif luormethylbenzoyl)-2-(3-Trifluormethylbenzoyl)-, P. 148 - 149° 2-(4-Trifluormethylbenzoyl)-
2-(2-Cyanbenzoyl)-
2-(3-Cyanbenzoyl)-
2-(4-Cyanbenzoyl)-s P. 214 - 215° 2- (2-MetnoxycarborL3^1benzoyl) 2-(3-Methoxycarbonylbenzoyl)- 2-(4-Meth.oxycarbonylbenzoyl)-, P. 178° 2- (2-itlioxycarbonylbenzoyl) 2-(3-Äthoxycarbonylbenzoyl)~ 2-(4-Äthoxycarbonylbenzoyl)~ 2-/J, 4-Bis- (metlioxycarbonyi)-benzoyl/-2-^5", 5-Bis~ (mefnoxycarbonyl)-benzoyl/-
2-(2~Azidobenzoyl)-2-(3-Azidobenzoyl)- 2-(4-Azidobenzoyl)-
2-(2-Methoxysulfonylbenzoyl)-2-(3-Methoxysulfonylbenzoyl)- 2- (4-MettLOxysulf onylbenzoyl )~ 2-(2-lthoxysulfonylbenzoyl)-2-(3-ithoxysulfonylbenzoyl)- 2-(4-Äthoxysulfonylbenzoyl)-2-(2-Chlor-4-nitro~benzoyl)-, P. 176 - 177° 2-(4-Chlor-3-nitro-benzoyl)-, P. 192 - 194° 2-(3-Kitro-4-chlor-benz oyl)-2-(2-Hydrqxy-5-chlor-benzoyl)-, P. 180° 2-Naphthyi-1-carbonyl, P. 135° 2-lίaphthyl-2-carbonyl,. P. 178°
509835/0950
2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-1-carb onyl)-2-(1,2,3,4-Te trahydr onaphthyl-2-carbonyl)-2-(Pyrryl-2-carbonyl)-, P. 174° 2-(Pyrry1-3-c arb ony1)-2-(Thienyl-2~carbonyl)-, P. 132 - 133° 2-(TMenyl-3-carbonyl)-, Έ. 142 - 143° 2-(3-Fluor-thienyl~2-carbonyl)-2-(4-i1luor-thienyl-2-carbonyl)- 2- ( 5-Fluor-thienyl-2-car"bonyl) 2-(3-Nitro-thienyl-2-carbonyl)- 2-(4-Mtro-thienyl-2-carbonyl)-2-(5-Mtro-thienyl-2-carbonyl)~, P. 172 - 173° 2-(3-Dimethylaminothienyl-2-carbonyl)-2-(4-Dimethylaniinothienyl-2-carbonyl)- 2-(3-Pormylaminothieny1-2-c arb onyl)-2-(4-Formylaminothienyl-2-earbonyl)- 2-(3-Methyl-thienyl-2-carbonyl)-2-(4-Me thyl-thienyl-2-c arb onyl)-2-(5-Methyl-thienyl-2-carbonyl)-, P. 134 - 136° 2-(2-Methyl-thienyl-3-carbonyl)-2-(4-Methyl-thienyl-3-carbonyl)- 2-(5-Methyl-th.ienyl-3-carbonyl)-· 2-(Puryl-2-carbonyl)-, P. 120° 2-(Puryl-3-carbonyl)-2-(3-Pluor-furyl~2-carbonyl)- 2- (4-Pltior-furyl-2-carbonyl)-2-(5-Pluor-furyl-2-carbonyl)- 2-(5-Chlor-furyl-2-carbonyl)-2-(5-Brom-furyl-2-carbonyl)-, P. 209° 2-(5-Mtro-furyl-2-carbonyl)-, P. 182° 2-(Indolyl-2-carbonyl)-2-(lndolyl-3-carbonyl)- 2-(lndolyl~4-carbonyl)-2-(lndolyl~5-earbonyl)-, P. 235°
509835/0950
2-(liidolyl-6-carbonyl)-2-(lndolyl-7-carbonyl)-
2-(Pyrazolyl-3-carbonyl)- ·
2-(Pyrazolyl-4-carbonyl)-2-(5-Methyl-pyrazolyl~3-earbonyl)-, F. 201° 2-(4-Methyl-pyrazolyl-3-carbonyl)-2-(4-Meth.yl-imidazo Iy 1-2 -carbonyl) 2-(5-Meth.yl-imidazolyl-2-car'bonyl)- 2-(2-Meth.yl-imidazolyl-4-car'bonyl)-2-(5-Methyl-imidazolyl-4-carl3onyl)- 2-(Imidazolyl-2-carbonyl)-2~(lmidazolyl-4-car'bonyl)- 2-(Thiazolyl-2-carbonyl)-2-(4-Methyl-tliiazolyl-2-carlDOiiyl)- 2-(5-Methyl-tliiazolyl-2~carbonyl)-2-(Tliiazolyl-4-cart)oiiyl)-, Έ. 154° 2-(2-Metliyl-tliiazolyl-4-car'bonyl)·- 2-(5-Methyl-tMazolyl-4-cartionyl)-2-(Thiazolyl-5-carlDonyl)-
2~(4-Metiiyl-tliiazolyl-5-cartionyl)-
2-(5-»Mtro-tliiazolyl-2-carlDonyl)- N
2-(2,4-Dimetliyl-tliiazolyl-5-carbonyl)-, F. 162 - 163° 2-(Benzthiazolyl-2-carT3onyl)-, 2-(Benzthiazolyl-4-cart)onyl)-2-(Benztliiazolyl--5-car"honyl)- 2-(lsoth.iazolyl-3-carbonyl)-2-(4-Methyl-.isothiazolyl-3-carbonyl)- 2-(5-Methyl-isothiazolyl-3-car"bonyl)·- 2-(lHothiazolyI-4-car'bonyl)-2-(3-Meth.yl-isotliiazolyl-4-cart>onyl)- 2-(5-Meth3'l-isotliiazolyl-4-carbonyl)-2-(Isoth.iazolyl-5-carbonyl )~ 2-(3-Me thy 1-iso thiazolyl ~5-carl3onyl)-2-(4-Methyl-isothiazolyl — 5-carbonyl)-2-(0xazolyl-2-carbonyl)- 2-(4-Methyl-oxazolyl-2-carbonyl)-2-(5-Methyl-oxazolyl-2-carbonyl)- 2-(0xazolyl~4-carbonyl)-
509835/0950
2-(2-Meth.yl-oxazolyl-4-carbonyl)-2-(5-Methyl-oxazoiyl-4-carbonyl)- 2-(Oxazolyl-5-car"bonyl)-2-(2-Methyl-oxazolyl-5-carbonyl)- 2-(4-Me thyl-oxazolyl-5-carbonyl)-2-(Isoxazolyl-3-carbonyl)- 2-(4-Methyl-isoxazolyl-3-car"bonyl)-2-(5-Meth.yl-isoxazolyl-3-carlDonyl)- 2-(Isoxazolyl-4-carbonyl)-2-.(3-Meth.yl-isoxazolyl-4-carbonyl)- 2-(5~Methyl-isoxazolyl-4-car"bonyl)-2-(lsoxazolyl-5-carlDonyl)- 2-(3-Meth.yl-isoxazolyl-5-carTDonyl)-2-(4-Methyl-isoxazolyl-5-carbonjil)- a-CS-Methyl-isoxazolj-l^-carlDonyl)-, P. 173 - 174( 2- (4-Methyl~isoxazolyl-3-car'bonyl )-2-Picolinoyl-, Hydrobromid, P. 163°
2-(6-Fluorpicolinoyl)-2-(3-Diätliylamiiiopicolinoyl)- 2--(4-Diäthylaminopicolinoyl)-2-(5-Diäthylaniinopicolinoyl)- 2-(6~Diäth.3rlaminopicolinoyl)-2~ ( 3-Formylamiiiopic oliiioyl) 2-(4-Pormylaminopicolinoyl)- 2-(5-IOrmylaminopic olinoyl)-2-(6-]?ormylaminopic olinoyl) 2-Nicotinoyl-, P. 172° 2- ( 2-I"luornic otinoyl) 2- (4-PIuOrIIiCOtXnOyI) 2-(5-Pluornicοtinoyl)- 2-(6-Pluornic οtinoyl)-2-(2-Clilornicotinoyl)- 2-(4-Chlornicotinoyl)-, P. 153° 2-(5-Ch.lornicotinoyl)-2-(6-Chlornic otinoyl)-
509835/0950
2-(2-Hydroxynicotinoyl)-2-(4-Hydroxynicotinoyl)- 2-(5-Hydroxynicotinoyl)-2-(6-Hydroxynicotinoyl)- 2-(2-Dimethylaminonicotinoyl)-2-(4-Dimethylaminonic otinoyl) 2-(5-Dimethylaminonicotinoyl)- 2-(6-Dimethylaminonicotinoyl)-2-(2-Formylaminonicotinoyl)- 2-(^Formylaminonic otinoyl )-2-(5-IOrmylaminonic otinoyl )-2-(6-Pormylaminonicotinoyl)- 2-(2-Acetylaminonicotinoyl)-2-(4-Acetylaminonicotinoyl)- 2-(5-Acetylaminonicotinoyi)-2-(6-Acetylaminonicotinoyl)- \ 2-Isonicotinoyl-, F. HO - 141° 2-(2,6-Dichlor-isonicotinoyl)-, F. 207 - 208° 2-(Chinolyl-2-carbonyl)~, F. 198 - 200° 2- ( Chino IyI--3-carbonyl) 2-(Chinolyl-4-carbonyl)- 2-(Chinolyl-5-carbonyl)-2-(Chinolyl-6-carbonyl)- 2-(Chinolyl-7-carbonyl)-2-(Chinolyl-8-carb onyl)-2-(Isochinoly1-1-carbonyl)-, F. 157° 2-(lsochinolyl-3-carbonyl)-2-(Pyridazinyl-3-carbonyl)- 2-(Pyridazinyl-4-carbonyl)-2-(Pyrimidinyl-2-carbonyl)- 2-(Pyrimidinyl-4-carbonyl)-
2-(iyrimidinyl-5-carbonyl)- ·
2-(Pyrazinyl-2-carbonyl)-, F. 153 - 154°
2-(Purinyl-2-carbonyl)- . _ .. ■:
2-(Purinyl-6-carbonyl)- 2-( Purinyl-8-carbon3rl)-2-lialidixinyl-
2-(Dioxanyl-2-carbonyl)-2-(4-Methyl-piperaBinyl-i-carbonyl)-, Hydrochlorid,
■ F. 290°
509835/0950
2-(Mhydrofuryl-2-carbonyl)-2-(Tetrahydrofuryl-2-carbonyl)- 2-(Tetrahydrofuryl-3-carbonyl)-2-(1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-3-earbonyl)-,
Hydrochlorid, P. 211°
2- (1 -Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyridyl-3-carbonyl>2-(1-Methylpiperidyl-2-carbonyl)-2-(1-Methylpiperidyl-3-carbonyl)-2-(1-Methylpiperidyl-4-carbonyl)-2-(1-lthylpiperidyl-2-carbonyl)-2~(1~ltliylpiperidyl-3-carbonyl)-2-(1-Äthylpiperidyl-4-carbonyl)-2-(1-Benzylpiperidyl-2-carbonyl-2-(1-Benzylpiperidyl-3-carbonyl-"2-( 1-Benzylpiper idyl-4-carbony 1-2-(i-Pormylpiperidyl-3~carl)onyl)-2-(1-Pormylpiperidyl-4-carbonyl)- / ϊ,^έΰ* 2-(1-Acetylpiperidyl-2-carbonyl)-2-(i-Acetylpiperidyl~3-carT3onyl)-2-(1-Acetylpiperidyl-4-carbonyl)-2-(1-Hexanoylpiperidyl~2-carbonyl)-2-(1-Hexanoylpiperidyl-3-carbonyl)-2-(1-Hexanoylpipe ridyl-4-carbonyl)-2-(1-Octanoylpiperidyl-2-carbonyl)-2-(1-0otanoylpiperidyl-3-carbonyl)-2-(1-Octanoylpiperidyl-4-carbonyl)~ 2-(1-0leoylpiperidyl-2-carbonyl)-2-(1-Oleoylpiperidyl-3-carbonyl)~ 2-(1-Oleoylpiperidyl-4-carbonyl)-2-[i-(Methoxyacetyl)-piperidyl-2-carbonyl]-2-[i-(Methoxyacetyl)-piperidyl-3-carbonyi]-2-[1-(Methoxyacetyl)-piperidyl-4-carbonyl]-2-[ 1-(A'thoxyacetyl)-piper idyl-2-carbonyl ]-2-fi-(ithoxyacetyl)-piperidyl-3-carbonyl]-2-[i-(ithoxyacetyl)-piperidyl-4-carbonyl]-
509835/0950
2~(Tetrahydropyranyl-2-carbonyl)-2-(Tetrahydropyranyl-3-carbonyl)- 2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-, P. 172° 2-(Chromon-2-carbonyl)-, P. 155-156° 2-(Tetrahydrothiopyranyl-2-carbonyl)-2-(Tetrahydrothiopyranyl-3-carbonyl)-2-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-■ T, 4ζ8" 2-(1,2,3-Thiadiazolyl-4-carbonyl)-2-(2,1i3-Benzothiadiazolyl-5-carbonyl)-, P. 144°
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 6,1 g 4-0x0.-1,2, 3, 6,7,11 b-hexahydro^-4H-pyrazino^2,1-a7isochinolin und 5,5 g 5-Ohlorsalicylsäure in 50 ml Chlorbenzol gibt man bei 140° (Badtemperatur) tropfenweise 1 ml Phosphortrichlorid. Man kocht eine Stunde, dampft ein und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel. Man erhält 2-(5-Chlor-2-hydroxybenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino^2,T-a7-isochinolin; P. 180° (aus Isopropanol).
5 0 9 8 3 5/0950
Beispiel 3
10,1 g 4-Oxo-i ,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1 -a7~ isochinolin, 6,75 g Isonicotinsäure und 5,5 g Siliciumtetrachlorid werden in 150 ml Pyridin eine Stunde gekocht. Man gießt auf Bis, extrahiert mit Chloroform und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man 2-(Isonicotinoyl)-4-i-oxo-1, 2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin; F. 140 - 141 (aus Äthanol).
Beispiel 4
6,1 g 4-Oxo-i,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a7-isochinolin und 1,4 g Ameisensäure werden in 100 ml Toluol 5 Stunden erhitzt, wobei das entstandene Wasser abdestilliert wird. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und erhält Kristalle von 2-IOrmy 1-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2~, 1 -&7-isochinolin; P. 206° (aus Äthanol).
Analog können aus Verbindungen J_, welche im Rest R einen Aminosubstituenten tragen, die folgenden, eine Forniylaminogruppe tragenden 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino /2,1-a7isochinoline hergestellt werden:
2-Pormylaminoacety1-2~(2-IOrmylamino-propionyl)-2-(3-iOrmylamino-propionyl)-2-(2-IOrmylaiüino-n-butyryl) 2-(4-lormylamino-n-butyryl)-2-(2-?ormylamino-n-valeryl)-2-(5-Porinylamino-n-valeryl) -
509835/09 50
2-(2-Formylamino-n-hexanoyl)-2-(6-Formylamino~n-hexanoyl)-2-(i-Formylaminocyelobutylcarbonyl)-2-(2-Ponnylaminocyclotiutyl - carbonyl)-2-(3^Formylaminocyclobutyl - carbonyl)-2-(1-Formylaminocyclopentyl - carbonyl)-2-(2-Formylaminocyclopentyl - carbonyl)-2-(3~IOrmylaminocyclopentyl - carbonyl)-2-(i-iOrmylaminocyclo]iexyl - carbonyl)-2-(2-Formylaminocycloliexyl - carbonyl)-2-(3-iOrmylaininocyclo]iexyl - carbonyl)-2-(4-Formylaminocyclohexyl - carbonyl)-2— (4-J1OnDyIaTO inocycloheptyl-carbonyl )-
Ferner können analog auch die in Beispiel V aufgeführten-, durch iOrmylamino-G-ruppe substituierten Benzoyl-, Picolinoylaowie Nicotinoylderivate der Formel J_ erhalten werden.
Beispiel 5
4,04 g -4-Oxo-f, 2,3,.6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino/2", 1-a7-isochinolin und 3»4 g Cyclohexan-1,2-trans-dicarbonsäureanhydrid werden bei 20° in je 25 ml Methylenchlorid gelöst und dann zueammengegeben« Man läßt stehen, dampft ein und erhält 2-(2-trans-Carboxy-cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-1,2,3,6, T/iib-hexahydro^H-pyrazino/S'ji-aZisochinolin, F. 208 - 210° (aus Äthylacetat/Petroläther).
50 983 5/09 50
Analog, aber nach, β-stündigem Kochen in Dioxan erhält man mit Cyclohexan-1,2-cis-dicarbonsäureanhydrid das 2-(2-cis-Carboxy-eyclohexylcarbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2", 1-,a7isochinolin; 1\ 194 - 196°.
Analog können mit Cyclobutan-1,2-dicarbonsäureanhydrid, Cyclopentan-1,2-dicarbonsäureanhydrid, Cycloneptan-1,2-dicarbonsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid bzw. Bernsteinsäureanhydrid die folgenden 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H~pyrazino/2,1-a/isochinoline erhalten werden:
2-(2-trans-Carboxycyclopentyl -carbonyl)-2-(2-trans-Carboxycycloh.eptylcarbonyl )-2-(2-cis-Carboxycyclobutylcarbonyl )-2-(2-cis-Carboxycyclopentyl - carbonyl )-2-(2-cis-Carboxycycloh.eptyl - carbonyl )-2-(2-Carboxybenzoyl)-2-(3-Carboxypropionyl)-
Beispiel 6
Analog Beispiel 1' werden aus den beiden Antipoden des 4-0x0-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro~4H-pyrazino/2", 1 -a7is ocMnolins und den entsprechenden SäureChloriden die folgenden optisch aktiven 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino^2", 1 -£/-isochinoline erhalten:
(+)-2-Acetyl-
- (-)-2-Acetyl-(+)-2-Propionyl-(-)-2-Propionyl-(•f)-2-Isobutyryl-(-)-2-Isobutyryl-
(+)-2-Trimethylacetyl- .
(-)-2-Trimethylacetyl-(+)-2-(3,3-Dimethyl-n-butjTyl)-(_)_2-(3,3-Dimethyl-n~butyryl)-
(+)-2-Heptanoyl- 5 0 9 8 3 5 / 0 9 5 θ'
(-)-2-Heptanoyl-
■ - 65 -
(+)-2-(Thienyl-2-mercaptoacetyl)-(-)-2-(Thienyl-2-mercaptoacetyl)- (+)-2-Cyclopropyl-carbonyl-(_)_2-Cyclopropyl-carbonyl- (+)-2-Cyclobutyl-carbonyl-(-) -2-Cyc lobTityl-carbonyl-(+)-2-Cyclopentyl-carbonyl-
(_)_2-Cyolopentyl-carbonyl- :
(+)-2-Cyclohexyl-carbonyl-, F. 108 - 110°; /JxJ = + 145,2°" (_)_2-Cyclohexyl-carbonyl-, F^ 107-108°; /JxJ = - 146,9° (+)_2-(4-Fonnylaniinocyclohexyl-carbonyl)-(_) _2-( 4-Formylaia ino cy clohexyl-carbonyl)-(+)-2-Cycloheptyl-carbonyl- (τ)-2-Cycloneptyl-carbony1-(+)-2-Cyclooetyl-carbonyl- (•-)-2-Cyclooctyl-carbonyl-(+)_2-(4-Methylbenzoyl)-, F. 180 - 181°; /jlJ = + 29,2° (-)-2-(4-Methylbenzoyl)-, F. 181 - 182°; /a_7> - 28y5° (+)_2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-, F. 181 - 182°; /JU = +21,5* (_)_2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-, F. 168 - 169°; /aj- -20,5° ( + )-2-(2-Fluorbenzoyl)-, F. 155 - 156°; /a}.= +49,1° (-)-2-(2-Fluorbenzoyl)-, ρ 159 -161°; /aj= -49,9° (+)-2-(3-Fluorbenzoyl)-, F. 156 - 158° (Sintern 148°);
£> +40,2°
(~)-2-(3-Fluorbenzoyl)-, F. 156°; /V/--= -41,6° (+)-2~(4-Fluorbenzoyl)-, F. 200 - 201°; /aj = + 33,5° (-)-2-(4-Fluorbenzoyl)-, F. 202 - 203°; £μ] = - 32,6° " (+)-2-(3-Chlorbenzoyl)-(-)-2-(3-Ch.lorbenzoyl)- ( + )-2-(4-Chlorbenzoyl)-, F. 231 -232°; faj = + 20,4° (-)-2-(4-Chlorbenzoyl)-, F, 233 - 234°; /JU = - 20,7° (+)-2-(3-Hydroxybenzoyl)-(-)-2-(3-Hydroxybenzoyl>-;
(+)-2-(4-Hydroxybenzoyl)-(_)_2-(4-Hydroxybenzoyl)- (+)-2-(4-Metlioxybenzoyl)-, F. 215°; OU = + 19,-8° (-)-2-(4-Methoxybenzoyl)-, F. 216°; /JxJ =■. - 18,7°
50 9835/0950 s
(+)-2-(3-Dimethylaminobenzoyl)-(-)-2-(3-Dimethylaminobenzoyl)- (+)-2-(4-Dimethylaminobensoyl)-(-)-2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-
(+)_2-(4-Diäthylaminobenzoyl)-( - ) -2- ( 4-Diätliylaminobenz oy 1) (+)-2-(2-Formylaminobenzoyl)- (-)-2-(2-Formylaminobenzoyl)-(+)-2-(3-IOrmylaminobenz oyl)-(-)-2-(3-IOrmylaminobenzoyl)-
(+)-2-(4-Pormylaminobenzoyl)~, I' 193°; [aj= +8,6° (-)~2-(4-IOrmylaminobenzoyl)-, P.193° ; /a? = - 8,4°
(+)-2-(2-Acetylamino'ben3oyl)-(-)-2-(2~Acetylaminobenzoyl)~ (+)-2-(3-Acetylaminobenzoyl)~ (-)-2-(3-Acetylaminobenzoyl)-(+)-2-(4-Acetylaminobenzoyl)- (-)-2-(4-Acetylaminobenzoyl)-(+)-2-(2-Fitrobenzoyl)- (-)-2-(2-l·Titrobenzoyl)" (+)-2-(3-Mtrobenzoyl)-, 1.
(~)-2~(3-Nitrobenzoyl)-, Έ.
(+)-2-(4-Nitrobenzoyl)~, Έ.
(-)-2-(4-Mtrobenzoyl)-, Έ.
(+)-2-(Thienyl-2-carbonyl)-(-)-2-(Thienyl-2-carbonyl)- (+)-2-(Thienyl-3-carbonyl)-(-)-2-(Thienyl-3-carbonyl)-
(+)-2-(5-Methyl-t]iIenyl-2-carbonyl)-(-)-2-(5-Methyl-thienyl-2-carbGnyl)-
(+)-2-(l'uryl-2-carbonyl)-(-)-2~(Furyl-2-carborxyl)- (+>-2-PIcolinoyl-
(_)_2-PicolirLoyl-
(+)-2-Nicotinoyl-, F. 148°; CoJ = + 25,5° (-)-2- Mcotinoyl-, Έ. 156°; /07 = - 28,4°
509835/0950
139 o; ϋΰ = +2,9° (-)-Ba3e) O (+)-Base)
(aus der + 18,5°
139 224 = - 2,9 - 21,4°
224 (aus der
223 - °; /ö7 =
223 — °; Kl -
(+)-2-Isonlcotinoyl-(-)-2-Isonicotinoyl-(+)~2-Nicotinoy1-4-OXO-1,2,3,6,7,11b-hexähydro-4H-
pyrazino/2,1 -a/Is ocMnolin-T' -N-oxid (-)-2-Hicotinoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-
pyrazino/2,1 -aJisocMnolin-i '-N-oxid (+)-2<-(Tetrahydropyranyl-4-earbOnyl)-(-)-2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-(+)-2-(Tetrahydro thiopyranyl-4-carlDonyl )— (_)_2-(Tetrahydrothiopyranyl~4-car'bonyl)-(+)-2-(N-Pormyl-piperidyl-4"CarlDOnyl)-· (-)-2-(N-PoriQyl-piperidyl-4-earlionyl)-
Beispiel 7
Zu 4,04 g 4-0x0-1,2,3,6j7,11b-hexahydro-4H-pyrazino^3>,\~sjisochinolin und 2,8 ml Triäthylamin in 50 ml Chloroform tropft man 3,8 g 3-Trifluormetnyl-benzoyl-fluorid in 50 ml Chloroform. Man hält eine Stunde bei 20°, schüttelt mit verdünnter Salzsäure und Wasser auss trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält 2-(3-Trifluormethylbenzoyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H~pyrazino/2,i-E. 148 - 149° (aus Äthanol).
-,SO 983 5 /0950
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 wird aus 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1~a_7isocMnolin und p-Nitrobenzoylbromid in Chloroform in Gegenwart von Triäthylamin nach 2 Stunden das 2-(4-Nitrobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino· ,i-a/isochinolin (P. 212 - 213°) erhalten.
Beispiel 9 ■ .
Analog Beispiel 1 wird aus 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino^2,1-a/isochinolin und p-Nitrobenzoyljodid in Chloroform in Gegenwart von Triäthylamin bei 40° (2 Stunden) das 2-(p-Nitrobenzoyl)-4-oxo~1,2,3*6,7,11b-hexahydro-4H~ pyrazino/2,1-a7isochinolin (P, 212 - 213°) erhalten.
Beispiel 10
Zu 8,5 g N-(2-Chlo-racetyl-1 ^^^
1-methyl)-4-fluorbenzamid (erhältlich durch Hydrierung von 1-Cyan-2-(4-fliiorbenzoyl)-1,2-dihydroisochinolin an Raney-Nickel bei 100° und 25o at und Reaktion des erhaltenen N-(1,2,3,4-tetrahydroisbchinolinyl-1-methyl)-4-fluorbenzamids mit Chloracetylchlorid in Chloroform in Gegenwart von Triäthylamin ) in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei 20° tropfenweise 12 ml 20 $ige Butyllithiumlösung in Hexan, rührt 2 Stunden bei .20° und kocht weitere;||t2 Stunden. Nach Zugabe von Wasser wird das lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgeüoiäien. Darauf wird mit
509835/0950
Wasser geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H~pyrazino/
Έ. 181 - 182° (aus Methanol).
Analog können aus den entsprechenden lT-(2-Choracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-methyl)racylamiden die übrigen im Beispiel 1 genannten Verbindungen hergestellt werden (mit Ausnahme von Verbindungen _1^, welche im Rest R aliphatische oder cycloaliphatische Halogengruppen oder Nitrogruppen tragen).
Analog kann man aus 8,5 g (+)-N-(2~Chloracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl~1-methyl)-4"fluorbenzamid und Butyllithium das (-)-2-(4-51I-U-OrIDenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino^2,i-ajisochinolin erhalten; P. 202 203°; faj = - 32,6°.
Analog wird ferner aus l·T-(2-Br.omacetyl-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolinyl-1-methyl)-4-methylbenzamid und Butyllithium das 2-(4-Methylbenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,i-j^isochinolin, P. 183 ~ 184°, erhalten.
Analog wird ferner aus F-(2-Jodacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny1-1-methyl)-4-methylbenzamid und Butyllithium das 2-(4-Methylbenzoyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a/isochinolin, P. 183 - 184°,erhalten.
Analog viird auch aus N-(2-p-Toluolsulfonyloxyacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny1-1-methyl)-p-methylbenzamid und Butyllithium das 2-(4-Methylbenzoyl)-4-oxo-V,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino/2,i-a/isochinolin, Έ1. 183 - 184°, erhalten.
50983 5/0950
Beispiel 11
15.g Nickel-Aluminium-Legierung (1 : 1) werden in Portionen und unter Rühren in 200 ml 20 $ige Natriumhydroxidlösung innerhalb von 5 Minuten eingetragen und 45 Minuten bei 80 gehalten. Man läßt absitzen, dekantiert, wäscht 4 mal mit Wasser und fügt 1 000" ml 1 folge (-)-Weinsäure-Lösung hinzu, die mit 1n Natronlauge auf pH 5 eingestellt wurde. Unter mehrfachem UmschütteIn erhitzt man 90 Minuten auf 80 , dekantiert und wäscht mehrmals mit Wasser und Methanol. Der so erhaltene (-J-Weinsaure-Raney-Nickel-Katalysator wird zu einer Lösung von 322 mg 2-(4-I1luorbeiizoyl)-4~oxo-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrazino/2,1-a_7isochinolin (erhalten z.B. durch Dehydrierung des 2-(4~illu.orbenzoyl)-4-oxo-1,2,3, 6,7, 11b-hexahydrO-4H-pyrazino/2,1-ayisochinolins mit Schwefel) in 40 ml Methanol gegeben. Man hydriert bei Normaldruck und Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindunsten des Lösungsmittels erhält man (-)-2-(4-ITuOrbenzoyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11 b~te trahydro-4H- pyrazino /2,1 -a.7-isochinolin in 23 $iger optischer Reinheit; F. 190 - 193°, Du = - 7,5°.
Beispiel 12 .
Analog Beispiel 11 werden 322 mg 2-(4-Pluorbenzoyl)-4-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-4H--pyrazino/2,i-a/isochinolin in 40 ml Methanol in Gegenwart von 300 mg Raney-Nickel hydriert. Man erhält raceinisches 2-(4-Fluorbenzoyl)-4-oxo-1,2,3, 6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino/2,1-a7isochinolin; P. 181 - 182°.
509835/0950
Analog werden die übrigen in den Beispielen 1, 5, 6, 13, 14, 17, 32, 35, 36 und 37 genannten Verbindungen, soweit sie keine reduzierbaren Reste, wie Crotonoyl-, Methacryloyl-Vinylacetyl-, Cinnamoyl-, Ifitro-, Benzyloxycarbonylamino-, Benzylidenainino-, Furfurylidenamino-Reste, enthalten, aus den entsprechenden ungesättigten Verbindungen 4_ hergestellt.
Beispiel 13
67,7 g 2-(4-Nitrobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a7isoehinolin in 1 500 ml Methanol werden in Gegenwart von 12 g 5 zeiger Palladiumkohle bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mehrmals mit Methanol ausgekocht. Aus dem Rückstand der Methanolauszüge erhält man 2-(4-Aminobenzoyl)-4-OXO-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H--pyrazino^2, T~a7i-S ochinoliii; F. 212 - 213° (aus Äthanol); Hydrochlorid: F. 165 - 166° (Zersetzung); Sulfat: P. 234 - 235°; Isäthionat: P. 233 234°.
Analog werden durch Hydrierung der entsprechenden Nitroverbindungen die folgenden 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2",i-a/isochinoline erhalten: .
2-Amiiioac e ty 1-2-(2-Amino-propionyl)-
2-(3-Amino-propionyl)- ■
2-(2-Amino-n-butyryl)-2-(4-Amino-n-butyryl)-. 2-(2-Amino-n-valeryl)-. 2-(5-Amino-n-valeryl)- .
509835/0950 ''" -
Z-(3-Aminophenoxyacetyl)-2-(4-Aminophenoxyacetyl)-2-(2-Aminocyclopropyl - carbonyl)-2-(i-Aminocyclobutylcarbonyl)-2 - (2-Aminoeyc1obuty1 - c arb ony1)-2-(3-Aminocyclobutylcarbonyl)-2-(1-Aminocyclopentyl- carbonyl)-2-(2-Aminoeyclopentyl- carbonyl)-2-(3-Aminocyclopentyl-carbonyl)-2~(1-Aminocycloh.exylrcarbonyl)- 2-(2-Aminocyclohexyl- carbonyl)-
2-(3-Aminocyclohexyl- carbonyl)- - 2-(4-Aminocyclohexyl - carbonyl)— } 2-(4~Aminocycloheptyl- carbonyl)-2-(2-Aminobenzoyl)-, Hydrobromid F. 279 - 280° 2-(3-Aminobenzoyl)~, P. 161 - 162° (+)-2-(3-Amirio-benzoyl)-, I1. 164 - 165°; [oj * + 35,9°
(aus dem (-)-Fitro-Antipoden)
(-)-2-(3-Amino-benzoyl)-, P. 164 - 165°; /a? » - 36,5°
(aus dem (f)-Fitro-Antipoden)
(+)_2-(4-Aminobenzoyl)-, F. 231 - 232°; QU = + 23,1°;
Hydrobromid: P. ab 193°(Zersetzung ); leäthionat: P. 200 - 210°; faj= +16,0°
(-)-2-(4-Aminol>enzoyl)-, F. 231 - 232°; faj- -23,0°;
Hydrobromid: F. ab 205° (Zersetzung); Isäthionat: F. 200 - 210°; BJ= -16,3°
2-(3,4-Diaminobenzoyl)-, F. 143° 2-(3,5-I>iaminobenzoyl)-, F. 235 - 236° 2-(2-Chlor-4-amino-benzoyl)-, F. 145°; Hydrochlorid
181 - 182°
2-(2-Chlor-5-amino-benzoyl)-2-(3-Chlor-4'-amino-benzoyl)-2-(3-Ohlor-5-amino-benzoyl)-
5 0 9835/095 0
2-(2-Amino-3-chlor~benzoyl)-
2-(2-Amino-4-chlor-benzoyl)- .
2-(2-Amino-5-CKLoT-1O enz ο jl)-
2-(3-Amino-4-chlor-benzoyl)-; Hydrobromid I1. 208 -210° 2-(3-Amino-thienyl-2-carbonyl)-
2- (4-Amino-thieny 1-2 -carbonyl) -■
2—(4-Amino-tetratLydrotliiopyranyl-4-oarbonyl)-,
1. 157 - 158°
2-(4-Aminonic otinoyl)-2-(5-Aminonie otinoyl .)-
Beispiel 14
Zu 9,6 g 2-(4-Aminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b~hexahydro- . 4H-pyrazino^2,i-a/isochinolin und 3,1 g Triäthylamin in 300 ml Cliloroforni gibt man 2,4 g Acetylchlorid in 100 ml. Chloroform und läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man nochmals 2,4 g Acetylchlorid und 3,1 g Triäthylamin au und kocht 3 Stunden. Das'Reaktionsgemiech wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert; man erhält 2-(4-Acetylan!inobenzoyl)~4-oxo-1,2,3,6,7, Hb-hexahydrc^H-pyrazino/^, i-F. 247 - 248°.
Analog lassen sich die Verbindungen des Beispiels 13 sowie die durch eine Monoalkylamino-G-ruppe substituierten bzw. im -Rest R eine sekundäre Aminogruppe enthaltenden Verbindungen des Beispiels 32 nachträglich acetylieren. Man erhält so u.a. folgende 4-0xo~1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H~pyrazino-,i-a/isochinoline:
50 983 5/095 0
2-Acetylaminoacetyl-2-(2-Acetylamino-propionyl)-2-(3-Acetylamino-propionyl)-2-(2-Acetylamino-n-butyryl)-2-(4-Acetylamino-n-butyryl)-2-(2-Acetylamino-n-valeryl)-2-(5-Acetylamino-n-valeryl)-2-(2-Ace.tylamino-n-hexanoyl)-2-C6-Acetylamino-n-hexanoyl)« 2-(i-Acetylaminocyclobutyl - carbonyl)-2-(2-Acetylaminocyclobutyl ~ carbonyl)-2-(3-Acetylaminocyclobutylcarbonyl)-2-(i-Acetylaminocyclopent3rl - carOonyl)-2-(2-Acetylaminocyclopentyl - carbonyl)-2-(3-Acetylaminocyclopentylcarbonyl)-2-(i-Acetylaminocycloliexyl - carbonyl)-2-(2-Acet3!-laminocycloh.exylcarbonyl )-2-(3-Acetylaminocyclohexyl - carbonyl)-2-(4-Acetylaminocycloh.exyl - carbonyl )-2-(4~Acetylaininocycloheptyl-carbonyl)-
sowie die in Beispiel 1 genannten Acetylaminobenzoyl-Derivate.
Analog eind mit Propionylchlorid die folgenden 4-0xo-1,2, 3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino</2,1-a/isocMnoline erhältlich:
2-Propionylaminoacetyl-2-(i-Propionylaminocyclopentyl - carbonyl)-2-(2-Propionylaminocyclopentyl-'carbonyl)- · 2-(3-Propionylaminocyclopentyl~ carbonyl)-2-(i-Propionylaminocyclohexyl - carbonyl)-
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2- (2-Propionylaminocy clohexyl-carbonyl )-2-(3-Propionylaminocyclohexyl-carbonyl)- 2-(4-Propionylaminocyclohexyl-earbonyl)-2-(4-Propionylaminoeycloheptyl-carbonyl)-
sowie die in Beispiel 1 genannten Propionylaminobenzoyl-Derivate.
Analog sind mit Pentanoyl-, Hexanoyl-, Octanoyl- bzw. Oleoylchlorid und den entspreciienden Verbindungen der Pormel J_, welche im Rest R eine Aminogruppe enthalten, die folgenden 4-0xo-1,2,3»6,7,11'b~hexahydro-4H--pyrazino-[2,1-a]isochinoline erhältlich:
2-(i-Pentanoylaminocyclopentyl~car'bonyl)-2-(2~Pentanoylaininocyclopentyl~carböhyl)·» 2-(3-Pentanoylaminocyclopentyl-car'bonyl)-2-(1-Hexanoylaminocyclopenty1-carbony1)- 2-(2-Hexanoylaminocyclopentyl-carbönyl)-2-(3-Hexanoylaminocyclopentyl-carbonyl)- 2-(1-Oktanoylaroinocyclopentyl-earbonyl)-2-(2-Oktanoylaminocyclopentyl-carbonyl)- 2-(3-01ctaiioylaminocyclopentyl-carbonyl)·- 2-(1-Oleoylaminocyclopentyl-carbonyl)-
2-(2-01eoylaminQcyclopentyl-carbonyl)~
2-(3-01eoylaTDlnocyclopentyl-cärbonyl)~
2-(i-Pentanoyiaminocyclohexyl""Carbonyl)-2-(2^Pentanoylaminocyclohexyl-carbonyl)-
2-(3-Pentanoylaminocyclohexyl-carbonyl)- V
2-(4-Pen^anoylaminocyclohexyl-carbonyl)-2-(1-Hexanoylaminoeyelohexyl-carbonyl)^
2-(2-Hexanoylaminocyclohexyl-carbonyl)-2-(3-HexanoylaüiinoeyclOhexyl-carbonyl)-
2-(4-HexanoylarDinocyclohexyl-earbonyl)-
50983570950
2-(i-0ktanoylaminocyclohexyl-carbonyl)-2-(2-0ktanoylaminocyclohexyl-car'bonyl)- 2-(3~0ktanoylaminocyclohexyl-car'bonyl)-2-(4'-0ktanoylaminocyclohexyl-car"bonyl)- 2— (i-Oleoylatainocyclohexyl-car'bonyl)— 2-(2-01eoylaininocyclohexyl-carbonyl)-2-(3-01eoylaininocyclohexyl-carbonyl)- 2-(4-01eoylarainocyclohexyl-carbonyl)-2-(4-Pentanoylaniinocycloheptyl--car'bonyl)- 2-(4-Hexanoylaminocycloh.eptyl-car'bonyl)-2-(4-0ctanoylaminocyclolieptyl-car'bonyl)- 2-(4-01eoylaminocycloheptyl-car'bonyl)~
Analog werden mit Chlorsulfonsäure z.B. die folgenden SuIfamino-Derivate des 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolins hergestellt:
2-(2-Sulfaminoacetyl)-
2"(3-Sulfaminocyclopentyl-carbonyl)-2-(4-Sulfarainocyclohexyl-car'bonyl)- 2-(3-Sulfaminobenzoyl)-2-(4-Sulfamino'benzoyl)- 2-(i-Sulfamino-piperidyl-2-cart)onyl)-2-(1-SulfaiDino-piperidyl--3~car'bonyl)- 2-(1-Sulfamino-piperidyl-4-car'bonyl)-
sowie ihre Fatfium-, Kalium- sowie Ammoniumsalze.
509835/0950
Beispiel 15
3>5 g 2-/J-Metliyl-nitrosamino-'benzoyi7-4-oxo-1,2,3,6,7,11b~ hexahydrö-4H-pyrazino/2, i-a^isocMnolin (liergestellt aus 3,21 g 2-(4-Metliylaniinobenzoyl)-4"Oxo-1,2,3,6,7,1 1b-hexabydro-4H-pyrazino/2, i-a/isochinolin, 0,7 g Natriumnitrit, 1,45 ml konzentrierter Salzsäure und 4 ml Wasser) in 5 ml Eisessig werden langsam unter kräftigem Rühren zu 2,7 g Zinkstaub in 5 ml Wasser gegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt auf 80° und filtriert heiß. Der Rückstand wird mit 5 ^iger Salzsäure gewaschen, die vereinigten Filtrate werden alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-/4-(1-Methylhydrazino )-benzoy;!^~4~oxö-1,2,3,6, 7,11b-hexa~ hydro-4H-pyrazino,/2,1-ajisochinolin.
Inalog werden die folgenden 4~0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazinoi/2,1-^isochinoline hergestellt:
2-^- (1 -Methylhydrazino) -benzoyl/-2-/5-(1 -Methylhydrazino) -benzoyi/- 2-ß- (1 -Ithylhydrazino) -benzoy^/-2-ZJ-(1-Äthylhydrazino)-benzoylj-2-B-(1-Äthylhydrazino);-benzoyl7-
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Beispiel 16
Zu-5 g 2-(4-Cyanbenzoyl)-4~oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazinoZ_2,1-a/isochinolin in 20 ml Äthanol gibt man 8 ml 30 $iges Wasserstoffperoxid und 0,8 ml 6n ETaOH. Unter Säuerstoffentwicklung tritt Erwärmung ein. Man hält die Temperatur 1 Stunde zwischen 40 und 50 , kühlt ab und versetzt mit 5 ml Wasser. Man erhält 2-(4-Carboxamidobenzoyl)-4-OXO-1,2,3,6,7,11 b-hexahydr o-4H-pyrazino/£2,i-a/isoehinolin.
Analog wird 2-(3-Carboxamidobenzoyl)-4-oxo-1I,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino/2,1-a7isochinolin aus 2-(3-Cyanbenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino,/2', 1 -§7-isochinolin hergestellt.
Beispiel 17
8 g ' 2-(4-Methoxycarbonyl-benzoyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazine/2", 1-a7isochinolin werden 12 Stunden in 500 ml 10 ^iger Natronlauge bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert vom Ungelösten ab, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Chloroform/ Methanol). Man erhält 2-(4-Carboxybenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6, 7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a7isochinolin; 3?. 251°.
Analog werden durch alkalische Verseifung die folgenden 4~0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H~pyrazino/2,1-^isochinoline erhalten:
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2-(2-Carboxycyclopropyl- carbonyl)-2-(2-Carboxycyclobutyl - carbonyl)-2-(3-Carboxycyclobutyl - carbonyl )-2-(2-Carboxycyclopentyl - carbonyl)-2-(3-Carboxycyclopentyl - carbonyl)-trans-2-(2-Carboxycyclohexylcarbonyl )-,I\ 208 - 210° cis-2-(2-Carboxycyclohexyl -carbonyl)-,J1« 194 - 196° 2-(3-Carboxycyclohexyl - carbonyl )-2-(4-Carboxycyclohexylcarbonyl■)-2-(2-Car"boxybenzoyl)-2-(3-Carboxybenzoyl)- ~ 2-(3,4-Dicarboxy-benzoyl)-2-(3j5-Dicarboxy-benzoyl)-
Beispiel 18 .
g 2-(4-Hydroxybenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexaliydro-4H-pyrazino/2,1-a7isocb.inolin werden in 150 ml Methanol/ Wasser (10 : 1) gelöst und mit einem Überschuß ätherischer Diazomethanlösung versetzt, bis eine schwache Gelbfärbung bestehen bleibt. Man dampft ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, dampft ein und erhält 2-(4-Me thoxybenzoyl) -4-oxo-1,2,3,6,7,11 b—hexahydr o-4H-P3rrazinoi·
Έ. 204 - 205°.
Analog lassen sich die durch eine phenolische Hydroxygruppe substituierten Verbindungen der Beispiele 1 und 36 nachträglich methylieren.
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Beispiel 19
Zu .5,4 g 2-(4-Methoxybenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,1ib-, 1-a7isoeh.lnolin in 100 ml Methylenchlorid
tropft man bei -5 "bis -10° 7,5 g Bortribromid zu. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und gießt auf Eis. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die' vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man 2-(4-Hydroxybenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a,7isochinolin; P. 243 - 245° (aus Äthanol).
Analog können die in Beispiel 1 und 36 genannten hydroxy-substituierten Verbindungen aus &en entsprechenden Methoxy Derivaten hergestellt werden.
Beispiel 20 ·
3,22 g 2-(4-Hydroxybenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2~, 1-a7isochinolin und 1,02 g Acetanhydrid in 100 ml Pyridin werden 3 Stunden gekocht und anschließend auf Eiswasser" gegossen. Man extrahiert mehrfach mit A'ther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und erhält 2-(4-Aeetoxybenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a/isochinolin.
Analog lassen sich die durch eine Hydroxygruppe substituierten Verbindungen der Beispiele 1 und 36 acylieren.
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Beispiel 21
Eine Lösung von 4,8 g 2-(4-Aminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7, iib-hexahydro^H-pyrazino^, 1-a^isochinolin und 1,5 g 33 $ige lOrmaldehydlcsung in 200 ml Methanol werden in Gegenwart von 5 $iger Palladiumkohle hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand chromatographisch mittels Kieselgel (Laufmittel: Chloroform) gereinigt. Man erhält 2~(4-Methylaminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,1^^1b-hexahydro-4H-pyrazino.~ /2,i-aZisochinolin; Έ. 220°.
Analog erhält man die im Beispiel 32 aufgeführten Methylaminoacyl-derivate und mit Acetaldehyd die entsprechenden Äthylaminoacyl-derivate. ;■-.-.'■■-■-
Beispiel 22 '
Analog Beispiel 21 wird aus 4,8 g 2-(4-Aminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a/isochinolin und 4g 33 $iger lOrmaldehydlösung das 2-(4-Dimethylamino~ benzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-ej~ isochinolin vom Έ. 225 -226° erhalten. ■
Analog erhält man durch Methylierung der entsprechenden Amino- bzw. Monomethylamino—Verbindungen mit einem Überschuß von Pormaldehyd/katalytisch erregtem Wasserstoff die im Beispiel J_ aufgeführten Diinethylaniino-acyl-derivate der Formel 1.
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Beispiel 23
Innerhalb von 2 Stunden werden unter Feuchtigkeitsausschluß 3,2 g 2-(4-Aminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino/2,1-ayisochinolin in 100 ml Dioxan mit 2,5 g Dimethylsulfat versetzt und anschließend "bei 100° 15 Stunden gerührt. Dann werden in die abgekühlte Mischung 1,4 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser eingerührt und die wässerige Phase mehrfach mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformschicht wird über Kaliumhydroxid getrocknet und anschließend eingedampft. Man erhält 2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-4-oxo-1 ,2,3,6,7,1 1b-hexahydro-4H-pyrazino,^2, 1 -a7— isochinolin; Έ. 225 - 226°.
Analog erhält man aus den entsprechenden Amino- bzw. Monome thylamino-Verbindungen mit Dimethylsulfat die in Beispiel 1 aufgeführten Dimethylaminoacylderivate der Formel Ί_.
Beispiel 24
10,4 g 2-(4-Trifluoracetamidobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro~4H--pyrazinoZl, 1-St/isochinolin (hergestellt durch Umsetzung von 2-(4-Aminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a/isochinolin mit Trifluoressigsäureanhydrid/Triäthylamin) werden mit 34,2 g Methyljodid in 300 ml trockenem Aceton bis fast zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 13,4 g gepulvertes Ealiumhydroxid zu und erhitzt 5 Minuten zum Sieden. Man dampft zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Darauf wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2™(4-Methylaminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazinoZ2,1-a7isochinolin; Έ. 220°.
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Analog werden mit Alkyljodiden die in Beispiel 32 aufgeführten Monoalkylaminoacyl-derivate erhalten.
Wird das Methylj-odid vor der Hydrolyse nicht entfernt, dann erhält man 2-(4-Bimethylaminobenzoyi)-4-oxo-i ,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazinoZ2,1-ayisochinolin; F. 225 - 226°. Analog werden mit Alkyljodiden die in Beispiel 1 aufgeführten Dialkylaminoacyl-derivate erhalten.
Beispiel 25
Analog Beispiel 19 wird aus 2-(4-Methylmercaptobenzoyl)-4-OXO-1,2,3 , 6,7,11 "b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a/isochinolin und Bortribromid das 2-(4-MercaptolDeiizoyl)-4-o;xo-T,2,3,6,7, Hb-hexahydro^H-pyrazino/?, 1 -a/isochinolin erhalten.
Analog kann man auch 2-(2-Mercapto'benzoyl)- und 2-(3-Mercaptobenzoyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydrö-4Hrpyrazinow »1-a7isochinolin herstellen. .
Beispiel 26
Zu 6,5 g 2-(4-Oxocyolohexyl-carl)onyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,1It*- hexahydrp-4H-pyrazino/2,1-a7isochinolin in 100 ml Äthanol gibt man bei 0° portionsweise 1,15 g Fatriumborhydrid. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Ms und erhält 2- (4-Hydroxycyclohexyl-carbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11"t)-hexahydro-4H-pyrazino/2,,1 -a/isochinoliny a/s
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Beispiel 27
6,5 g 2-(4-Oxocyclohexyl-carbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino^lF, 1~a7isochinolin in 100 ml Methanol werden in Gegenwart τοη 2 g Raney-Nickel bei 50° und 100 at bis zur Sättigung hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält 2-(4-Hydroxycyclohexyl-carbonyl)—4-OXO-1,2,3*6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/i, i-ayisochinoliny au
ff
Beispiel 28
3,16 g 2-(4-0xocyclohexyl-carbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino/2,1-a/isochinolin werden in 100 ml Methanol, welches bei 10° mit Ammoniak gesättigt wurde, in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel bei 70° und 100 at 10 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2-(4-Aminocyclohexylcarbonyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazine/2,1-ajisochinolin.
Beispiel 29 ~
3,1 g 2-(4-0ximinocyclohexyl-carboiiyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyraaino^2,1-^7isocliinolin^tMrgestellt aus der entsprechenden 2-(4-0xoeyclohexyl-earbonyl)-Yerbindung und Hydroxylamin) werden in 100 ml Äthanol bei Raumtemperatur und 5 at in Gegenwart von 4g
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~85 2382539
Raney-Nickel bis zur Sättigung hydriert. Man erhält beim Einengen 2-(4-Aminocyclohexyl-carbonyl)-4--oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino/2,1-a_/isochinolin.
Beispiel 30
Man läßt eine Lösung von 5,5 g 2-Isonicotinoyl-4~oxö-1,2, 3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-ajisochinolin und 6,3 g 3-Chlorperbenzoesäure (50 folg) in Methylenehlörid über^ ITacht bei Raumtemperatur stehen. Dann leitet man bis zur Sättigung Ammoniak ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Methylenchlorid nach. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand aus Ithanol umkristallisiert. Man erhält 2-Isonicotinoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,1ib-hexahydro-^H-pyrazino-; /2,1~£7isochinolin-1'~N-oxid, Έ. 250°.
Analog erhält man aus 2--Nicotinoyl-4-oxp-1,2,3,6,7,11 bhexahydro-4H-pyrazino//2", 1-a/isochinolin und 3-Chlörperbenzoesäure das 2-Mcotinoyl-4-oxo-1,2,3, 6", 7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,-1-a.7isochinolin-1 '-E"-oxid, I1. 178°.
Analog, können aus den im Beispiel 1 genannten Diallqylamino-Verbindungen durch Oxidierung die entsprechenden .IT-Oxido-N,F-dialkylamino-Verbindungen erhalten werden, so z.B. das 2-(4-N-Oxido-N,N-dimethylaminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11'bhexahydro^H-pyrazino/i?,1 -a/is ochinolin.
Beispiel 31
3,2g 2-(4-amethylaminobenzoyl)-4-oxo-l,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazinoZ2,1-a/isochinolin und 5 g Methyljodid werden in 600 ml Acetonitril über Facht auf 75° erhitzt. Man dampft das Lösungsmittel ab, reinigt das erhaltene Gemisch an Kieselgel (Laufmittel:Chloroform/Methanol) und
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erhält /2-(4-Trimethylammoniumbenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino/]i, 1-a7isochinolin7--;jodid; F. 215 216P (aus Ithanol).
Analog lassen sich aus den in den Beispielen 1, 13 und 32 aufgeführten Amino- und Monoalkylamino- und Dialky!aminoverbindungen quartäre Ammoniumsalze erhalten.
Beispiel 32
2,1 g i-Amino-cyclohexan-Ί-carbonsäure werden bei 0° mit •6,3 g Trifluoracetanhydrid versetzt und erwärmt, sobald die zunächst heftige Reaktion, abgeklungen, ist. Nach vollständiger Lösung gibt man bei 0° 2,0 g 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1~a,7isochinolin und 2,3 g Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid zu und erwärmt auf 30°. Nach einer Stunde gießt man auf Wasser, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässerige Phase mit Chloroform und wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Natronlauge und Wasser. Anschließend wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2«(i-Aminocyclohexyl-1~car,bonyl)~4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino/2", 1 -£/±a ochinolin; P. 146° (aus Benzol).
In analoger Weise erhält man die folgenden 2-Amino-acylderivate des 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazinp-[2,1-ajisochinolins:
2-Me thylaminoac e tyl-
2-Äthylaminoac e ty1-
2-(2-Methylamino-propionyl)-
50983 5/0950
2-(2-lthylamlno-propionyl)-2-(3-Methylamino-propionyl)- 2-(3-Äthylamino-propionyl)-2-(2-Methylamino-n-butyryl)- 2-(4-Me thylamino-n-butyryl)-2-(4-Äthylamino-n-butyryl)- 2-(2-Methylamino-n-valeryl)- 2- ( 5-Me thylamino-n-valeryl) 2-(1-Methylaminocyclobutyl - carbonyl)-2-(2~Methylaminocyclobutylcarbonyl)- 2-(3-Methylaminocyclobtityl- carbonyl)-2-(i-Ätb.ylaminocyclobutylcarbonyl)- 2-(2-Äthylaminocyclobutyl - carbonyl)-2-(3-Äthylaminocyclobutylcarbonyl)- 2-(1-Methylaminocyclopentyl - carbonyl)-2-(2-Methylaminocyclopentyl~ carbonyl)-2-(3-Methylaminocyclopentyl - carbonyl) 2-(i-lthylaminocyclopentylcarbonyl)- ; 2-(2-Äthylaiiiinocyclopentyl- carbonyl)-2-(3-Äthylaminocyclopentylcarbonyl)- 2-(2,4-Diaminocyclohexyl -· carbonyl)-2>-(3,4-JDiaminocycloliexylcarbonyl}- 2- (3., 5-Diaininocyclohexyl ~ carbonyl)-2-(1-Methylaminocyclohexyl - carb onyl) ~ 2-(2-Methylaminocyclohexyl - carbonyl)-2-(3-Methylaminocyclohexyl -carbonyl)-2-(4-Methylaminocyclohexylcarbonyl)«· 2-(1-Ithylaminocyclohexyl - carbonyl)-2-(2-lthylaminocyclohexyl - carbonyl)-2-(3-lthylaniinocyclohexyl - carbonyl)" 2-(4-Äthylaminοcyc1ohexy1 - carbonyl)-2-/2,4-Bis-(methylamino)-cyclohexyl - carbonyiT-2-/3,4-Bis-(methylamine)-cyclohexyl - carbonyJ7-
50 983 5/0950
2~Z3»5-Bis-(methylamino^cyclohexyl - carbonylj-2-ZI"> 4-Bis-(äthylamino)-cyclohexyl- carbonyl7-2-ZJ>4-Bis-(äthylamino)-cyclohexyl - carbonylj-2~ZF> 5-Bis-(äthylamino)-cyclohexyl - carbonylj-2-(4-Methylaminocycloheptylcarbonyl)-
2- (4-lthylaminocycloheptyl,r5carbonyl )-2-( 2-Me"thylamiiio"berLZoyl)-2-(3~Methylaminobenzoyl)- 2-(4-Methylaminobenzoyl)-, P. 220° 2-(2-Äthylaminobenzoyl)-2-(3-lthylaminobenzoyl)- 2-(4-Äthylaminobenzoyl)-2-/B, 4-Bis-(methylamino )-benzo3rl7-2-/3»5-Bis-(methylamino)-benzoyl7- 2-Z5"» 4-Bis-(äthylamino )-benzoyl7-2-Z.3", 5-Bis- (äthylamino) -benzoyl/-2-(3-Aminopicolinoyl)- 2-(4-Aminopicolinoyl)-2-(5-AmirLopicolinoyl)- 2-(6-Aminopicolinoyl)-2-(3-Methylaminopicolinoyl)- 2-(4-Methylaminopicolinoyl)-2-(5~Methylaminopicolinoyl)- 2-(6-Methylaminopieolinoyl)-2-(3-Aminopicolinoyl)- 2-(4-Aminopic olinoyl)-2-(5-Aminopicolinoyl)- 2-(6-Aminopicolinoyl)-2-(3-Methylaminopicolinoyl)- 2-(4-Methylaminopicolinoyl)-2-(5-Methylaminopic olinoyl)-2-(6-Methylaminopic olinoyl)-
S09835/0950
2-(Benzimidazolyl-2-carbonyl)-
2-(Pyrrolinyl-2-carbonyl)- *■ ·
2-(Pyrrolidinyl-2-carbonyl)-
2-(Pyrrolidinyl~3-carbonyl)-
2-(1,2,3,4-Tetrabydropyridyl-1-carbonyl)-2~(1, 2,3,4-Tetrahydropyridyl-2-GarlDonyl )-2-(Piperidyl-1-carbonyl)-
2-(Piperidyl-2-carbonyl)-
2~(PIperidyl-3-car'bonyl)-
2-(lT-Allyl-piperidyl-3~car'bonyl)-
2-(lT-Benzyl~piperidyl~3-carlDonyl)-
2-/S-(2~Hydroxy "benzyl )-piperidyl-3-carl3onyl7- ^
2-/1"- (2-Hy droxy-3-roe thoxy-benayl) -piper idyl-3~cartiony X/.-2-(Piperldyl-4-carbonyl)-, Hmtydrat: £4*ί ~^ψτ 2->(N-Allyl-piperidyl-4-carbonyl)-
2-(H"-Benzyl-piperidyl-4-carbonyl)-2-/K~(2-Hydroxybenzyl)-piperidyl-4-carbonyl7- 2-/K- (2~Hydroxy-3-niethoxy-benzyl )"piperidyl~4-carbonyl7-
50 983 5/095Q
2-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-3-earbonyl)-2-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-4-carbonyl)-2-(ΐ,2,3,4-Tetrahydroisochinoly1-1-carbonyl)-2-(1,2,3,4-Te trahydr ois ocMnolyl-3-carbonyl) 2-(i ,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-4-carbonyl)-
können nach dieser Methode auch die in Beispiel genannten Verbindungen erhalten werden.
Wird der Chloroformauszug nicht mit verdünnter Natronlauge gewaschen, dann lassen sich auch die entsprechenden Trifluoracetyl-Verbindungen isolieren, welche anstatt eines Amino- bzw. Alkylamino-Substituenten einen Trifluoracetylamino- bzw. -alkylamino-Substituenten enthalten. So können z.B. folgende 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino-' /2,1-a7isochinoline hergestellt werden:
2-(i-Trifluoracetylaminooyclopentyl- carbonyl)-2-(2-Trifluoracetylaminocyclopentyl - carbonyl)-2-(3~Trifluoracetylaminocyclopentyl - carbonyl)-2-(i-Trifluoracetylaminocyclohexyicarbonyl)-2-(2-Trifluoracetylaminocyclohexylcarbonyl)-2-(3-Trifluoracetylaminocyclohexylcarbonyl)-2-(4-Trifluoracetylaminocyclohexyl~ carbonyl)-2-(i-Trifluoracetylaminocycloheptyl - carbonyl)-2-(2-Trifluoracetylaminocycloheptyl - carbonyl)-2-(3-Trifluoracetylaminocycloheptylcarbonyl)-2-(4-Trifluoracetylaminocycloheptyl - carbonyl)-2-(2-Trifluoracetylaminobenzoyl)-2-(3-Trifluoracetylaminobenzoyl)-' 2-(4-Trifluoracetylaminobenzoyl)-2~(2-Trifluoracetylaminonicotinoyl)-2-(4-Trifluoracetylaminonicotinoyl)-2-(5-Trifluorace tylaminonic otinoyl)-2-(6-Trifluoracetylaminonicotinoyl)-
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Beispiel 33
-.einer Suspension von 4,2 g des "Leuchs'sehen Anhydrids" der 4-Amino-tetrahydrothiopyran-4-carbonsäure (dargestellt aus derselben mit Phosgen) in 300 ml Chloroform gibt man 4,04 g 4-0x0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-&J isochinolin und 1,5 g Essigsäure und kocht 24 Stunden. Man kühlt ab, filtriert, schüttelt das Piltrat mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Man erhält 2-(4-Amino-tetrahydrothiopyran-4-carbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,1Ib-hexahydro-4H-pyrazino/2", i-ayisochinolin; P. 157 - 158° (aus Ithylacetat/Äther/Petroläther).
Analog erhält man die übrigen cc-Aminoacylverbindungen des Beispiels 13.
Beispiel 34 '
3,26 g 2-(4-0xocyclohexyl~carbonyl)-4-oxo-1,2,5,6,7,1Ibhexahydro-4H-pyra2;ino/2", i-ä/isochinolin, 0,2 ml Wasser und 3j2 g Schwefeltetrafluorid in 50 ml Methylenchlorid werden im Autoklaven 24 Stunden bei 30° geschüttelt. Man gießt in verdünnte Natriumcarbonatlösung, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel ab. Aus dem Rückstand erhält man 2-(4,4-Difluorcycrohexylcarbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7, Hb-hexahydro^H-pyrazino/Iji-^Zisochinolin.
Analog werden aus den entsprechenden Keto-acyl-derivaten die im Beispiel 1 aufgeführten vicinalen 3Di fluor "Derivate erhalten.
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Beispiel 35
3,4 g 2-(4-Mercaptobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-a7isocMnolin werden mit 40 ml Salpetersäure (d a 1,2) vorsichtig auf dem Wasserbad erwärmt. Fach Abklingen der zunächst heftigen Reaktion dampft man zur Trockne ein und erhält 2-(4-Sulfobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino//2,1 -a/isochinolin.
In analoger Weise werden durch Oxydation der entsprechenden Mercaptoverbindungen 2-(2-Sulfobenzoyl)- und 2-(3-Sulfobenz oyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b~hexahydro-4H-pyrazino /ß,1 -J~ isochinolin erhalten.
Beispiel 56
Analog Beispiel 17 werden 8 g 2-(4-Acetoxybenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino^2,1-jyisocMnolin in Gegenwart von 10 $iger Natronlauge verseift. Man erhält 2-(4-Hydroxybenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro~4H-pyrazino</2", i-ajisochinolin, Έ. 243 - 245°.
Analog werden die in Beispiel 1 aufgeführten Hydroxy-acyl-Derivate durch Verseifung der entsprechenden Acyloxy-acyl-Verbindungen erhalten und auch die folgenden.4-0xo-1,2,3, 6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino^2", 1 -«^isochinoline :
2-C2-Hydroxyacetyl)-2-(2-Hydroxycyclopropyl - carbonyl)-2~(1-Hydroxycyclobutylearbonyl)-
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2-(2-Hydroxycyclobutyl - carbonyl) 2-(3-Hydroxycyelobutyl-carbonyl )-2-(i-Hydroxycyclopentylcarbonyl)-2-(2-Hydroxycyclopentyl-carbonyl)-2-(3-Hydroxycyclopentyl-carbonyl )-2-O-Hydroxycyclohexylcarbonyl)-2-^-Hydroxycyclohexylcarbonyl )-2-(3-Hydroxycyclohexylcarbonyl )-2-(4-Hydroxycyclohexyl - carbonyl )-(+)-2-(4-Hydroxycycloh.exyl-carbonyl)~ (-)^2-(4-Hydroxycyclohexyl-carbonyl)- : 2-(2,4-Dihydroxycyclohexyl -carbonyl)-2-(5,Cf^ihydroxycyelohexyl - carbonyl)- , 2-(3,5-Dihydroxycyclohexyl - carbonyl)-2-(3,4»5-Trih.ydroxycycloh.exyl - carbonyl )-
Beispiel 37
Analog Beispiel 1 wird aus 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahy&ro-4H-pyrazino/2,1 -§./isochinolin und 4-(Benzyloxycarbonylamino )-benzoylch.lorid das 2-(4-Benzyloxycarbonylamino- · benzoyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazinoQ,A-%/ isochinolin hergestellt. ,
Analog können mit den entsprechend substituierten Säurehalogeniden die folgenden 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino/F, 1-a7isochinoline hergestellt werden
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2-(1-Methoxyacetylaminocyclopentyl-carbonyl)-2-(i-tert.-Butoxycarbonylaminocyelopenty !--carbonyl)-2-(2-Methoxyacetylaminocyclopentyl-carbonyl)- 2-(2-tert.-Butoxycar'bonylaiDinocyclopentyl-'CarborLyl)-2-(2-Benzyloxycarbonylaminocyclopentyi-carbonyl)- 2-[2-(3j5-D3.meth.oxybenzyl-oxycarbonyl)-aminocyclopentylcarbonyl]- 2-(3~Meth.oxyacetylaiDinocyclopentyl-carbonyl)-2-(3-tert.-Butoxycarbonylaminocyclopentyl-carbonyl)- 2-(5-Benzyloxycarbonyla£Dinocyclopentyl-carbonyl)-2-[ 3(3,5-I3imeth.oxyben2iyi-oxy carbonyl )-aminocyclopentyl-carbonyl]- 2-(i-Methoxyacetylan]inocyclohexyl-carbonyl)-2-(1~tert.-Butoxycarbonylaminocyclohexyl-carbonyi)- 2~(1~BenzyloxycarbonylaiBinocyclohexyl-carbonyl)--2-[i-(3,5-D5-raetb.oxyben2;yl-oxycarbonyl-)-aiQinocycloh.exyl- carbonyl]-2-(2-Metlioxyacetylaniinocyclohexyl-carbonyl)- 2-(2~tert.-Butoxycarbonylarßinocyclohexyl-carbonyl)-2-(2-Benzyloxycarbonylan]inocyclohexyl-carbonyl)-
2-[2~(3,5-Dimethoxybenzyl-oxycarbonyl)-arainocyclonexylcarbonyl]- 2-(3-Meth.oxyacetylaTDinocycloh.exyl-carbonyl)-2-(3~tert.-Butoxycarbonylaniinocyclohexyl-carbonyl)·- 2-(3-Benzyloxycarbonylanjinocyclohexyl-carbonyl)-2-[3-(3}5~DiTDethoxybenzyl-oxycarbonyl)-aiDinocyQloh.exyl- carbonyl]-2~(4-Methoxyac6tylaruinocycloliexyl-carbonyl)- 2-(4-tert.-Butoxycarbonylairiinocycloliexyl"-carbonyl)-2~(4-Benzyloxycarbonylaminoeyclobexyl-carbonyl)- 2-[ 4- (3»5-Diroetlioxybenzyl-oxy carbonyl )-aiDinocyclohexyl~ carbonyl]-2-(4~Meth.oxy3cetylaminocycloneptyl-carbonyl)- 2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminocycloheptyl-carbon.yl)--2~(4-Benzyloxycarboriylaiainocyclob.eptyl-carbonyl)- 2-[ 4- (3,5~I'iiüeth.oxybenzyl-uxy carbonyl /-aißinocy clonepty 1-carbonyl]- 2-(2-Meihoxyacetylaminobenzoyl)-
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2-(2-tert.-ButoxycarbonylaTOinobenzoyl)·-- 2-(2-Benzyloxycarbonylan]inobenzoyl)-2-[ 2- (3,5-Bime thoxybenzyl-oxy carbonyl) -aminobenzoyl]-2-(3-Methoxyacetylaminobenzoyl)-' .'-
2-( j-tert.-ButoxycarbonylaminolDenzoyl)-2-(3-Benzyloxycarbon.ylaiDinolDenzoyl)- 2-[3-(3 j 5-DiTnetb.ox7benzyl-oxycarbonyl)-aininobenzoyl]-2-(4-Meth.oxyacetylaTDinobenzoyl)-, P. 172° 2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminobenzoyl)-2-[ 4- (3 j- 5-Diffie thoxybenzyl-oxy carbonyl) -aminobenzoyl]-2-(2-Metb.oxyacetylaminonieotinoyl)-ν
2-(2-tert.-ButoxycarbonylaminoiLicotiiioyl)~ :
2-(2-BenzylöxycarbonylaTDinonicotinoyl)-2~[2-(3j5"-liimetlioxybeiizyl-oxycarbonyl)-an)inonicotinoyl]-2~(4-MethoxyacetylarainonicotIrLöyl)~ 2-(4~tert.-ButoxycarbonylaiDinonicOtin.oyl)-2-(4-BenzyloxycarbonylaiDinonieotinoyl)-2-[4-(3}5-DiniethoxyberLzyl-oxycarboriyl)-aiJ]inonicotinoyl]" 2-(5-Methoxyacetylaminoriicotinoyl)-2-(5-tert.-Butoxycarbonylaminonicotinoyl)-2-(5~BenzyloxycarboiiylaiDinonicotinoyl)-2-[5-(3,5-Dimetb.oxybenzyl-oxycarbonyl)-aiBinonicOtirioyl]· 2-(6-Meth.oxyacetylaniinGnicotinoyl)~ "."■"_ :
^-(ö-tert.-ButoxycarbonylatDinonicotinoyT)-" 2-(6-BenzyloxycarbonylaiDinonicotinoyl)-2-[ 6-(3,5-Kimethoxybenzyl-oxy carbonyl )-ani iiionicotinoyl ]■ 2-(1-Methoxyacetyl-piperidyl-3-carbonyl)-2-(1-tert.-Butoxycarbonyl-piper:.äyl-3-oarbonyl)-2-(1~Benzyloxycarbonyl-piperidyl-3-carbonyl)- 2-[ 1-(3,5-Diniethoxybenzyli-oxy carbonyl)-piperidyl--3-carbonyl]-
2-(1-Methoxyacetyl-piperidyl-4-carbonyl)-2-(i-tert.-Butoxycarbonyl-piperidyl-4-carbonyl)-- 2~(i-Benzyloxycarbonyl^piperidyl-4-carbonyl)"-2-[i-(3i5-DiiDethoxybenzyl-öxycarbonyl)i-piperidyl-4-
carbonyl] - ' '
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Beispiel 38
4,5 g 2-(1-Benzyloxycarbonyl-piperidy1-3—carbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydr o-4H-pyrazine)^, 1-a/isochinolin werden in 100 ml 80 $igem wässerigem Dioxan, dem etwas Essigsäure zugesetzt wurde, in Gegenwart von 300 mg feinverteiltem Palladium hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, schüttelt die organische Lösung mit Sodalösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 2-(Piperidyl-3~ carbonyl) -4-0X0-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino/2", 1 -£/-isochinolin.
Analog können aus den nach Beispiel 37 erhältlichen Benzyloxycarbonylamino-acylderivaten durch Hydrogenolyse die folgenden Verbindungen erhalten werden:
2-(4-Aminobenzoyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-j^isochinolin; F. 212 - 213° (aus Äthanol)
2-(i-Iminocyclopentyl -carbonyl)-2-(2-Aminocyclopentylcarbonyl)-2-(3-Aminocyclopentyl - carbonyl)-2-(i-Aminocyclohexylcarbonyl )-2-C2-Aminocyclohexyl - carbonyl )- 2- C 3-Aminocyc lohexyl -carbonyl .)-
- -2-(4-Amfnocyclohexyl--carbonyl)- / fofdni,nn*UiL,& JVtSVf0 2-C4-Aminocycloheptyl -carbonyl)-2-(2-Aminobenzoyl)-, Hydrobromid, · J. 279.-280° 2-(3-Aminobenzoyl)-, F. 161 - 162° 2-(4-Aminobenzoyl)-, p. 212 - 213° 2-(2-Aminonicotinoyl)- .
2-(4-Aminonicotinoyl)-2-(5-Aminonicotinoyl)~
2-(6-Aminonicotinoyl)- "bzw.
2-(Piperidyl-4-carbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1 -s ]isochinolin^
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Beispiel 39 '
4,3 g 2-(tert.-Butyloxycarbonyl-piperidin-3-carbonyl)-4-oxo-T, 2,3,6,7,1 1'b-hexahydrd-4H-pyrazin"d/2", 1 -a/ispcliinolin werden in 80 ml 98 $iger Ameisensäure gelöst und3 Stunden \ "bei Raumtemperatur stehengelassen. Man konzentriert die Lösung, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und schüttelt mit Sodalösung und Wasser. Es wird über Fatriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-(Piperidin-»3-carhonyl)-4-oxo-i ,2,3,6,7, T1b-hexahydro-4H~pyrazino^, i-a/isochiiiülin.
.Analog können aus den nach Beispiel 37 erhältlichen tert.~ Bütyloxycarbonylamino-acyl-Derivaten die im Beispiel 38 genannten, im Reste R eine primäre oder sekundäre Amino-Grlippe enthaltenden Verbindungen erhalten -werden.
Beispiel 40
5,1 g 2-[1-(3j5-Dimethoxyben2iyl-oxycarbonyl)--piperidyl~3~ carbonyl}-4-oxo-1,2,3,6,7»11b~hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a']- . isochinolin [hergestellt nach der Vorschrift des Beispiels 37 mit 1-(3,5~Dimethoxybenzyl-oxycarbOnyl)-piperidyl-3-carbonsäurechlorid (zugänglich durch Umsetzung von Piperidyl-3-carbonsäure und (3,5-Din]ethoxybenzyl)~ (4-nitrophenyl)-carbonat in wässerigem Tetrahydrofuran in Gegenv/art von Natriumhydroxid und anschließende Öhlorierung des erhaltene'n Produkts mit Phosphoroxychlorid) j werden in- . 100 ml 80 ^igem wässerigem Dioxan 2 Stunden mit einer ; Quecksilberliochdrucklampe bestrahlt. Man versetzt mit Salzsäure, extrahiert mit Äther, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das lösungsmittel eingedampft. Man erhält 2-(Piperiäyl-3-carbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,Hb- . hexahydro-4H-pyraz.iiio[2,1-a]iscchinolin.
50 9 8 35/Ü950-
Analog können aus den entsprechenden 3,5—Ditnethoxy—benzyl— oxycarbonyl-aminoacyl-Derivaten die in Beispiel 38 beschriebenen Verbindungen erhalten werden.
Beispiel 41
Analog Beispiel 38 wird aus 2-(4-Benzylidenaminobenzoyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators das 2-(4-AiDinobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H~ pyrazino[2,1-a]isochinolin, P. 212 - 213° (aus Äthanol^ erhalten. ·
Ebenso können aus den nach Beispiel 43 erhältlichen substituierten und unsubstituierten Benzyliden-Derivaten die im Beispiel 38 genannten Aminoderivate erhalten v/erden.
Beispiel 42 ■ .
3 g 2-(4-Benzylidenamino-benzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin in 50 ml Methanol werden in Gegenwart von 1 g fein verteiltem Platinkatalysator 3 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert, !fach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2-(4-Benzylamino-benzoyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino [ 2,1 -a ] isochinolin; P. 204 - 205°.-
Analog können aus den im Beispiel 43 genannten Schiff'sehen Basen durch Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatslysators die folgenden 4-Oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H~ pyrazino[2,1-a]isochinoline erhalten werdenj
509835/0950
^-^-Benzylamino-cyclopentyl-carbonyl)-2-(4-Benzylamino-cycloliexyl-cart)pnyl) — 2- (3-Benzylamino-benzoyl) -
2-[3-(2-Hydroxybenzyl)-aminocyclopentyl-carbonyl]-2~[ 4-(2-Hydroxy "benzyl )-aminocycloh.exyl-car'bonyl·]-2-[3-(2-Hydroxybenzyl)-aminobenzoyl]-2-[ 4- ( 2-Hydroxybe.nzyl )-am inobenzoyl ]- -£ 2.04-ΖΰΖ' 2-[3-(2-Hydroxy-3-meth.oxy'benzyl)-aminocyclopentyl-car'bonyl]-2-[4-(2-Hydroxy-3-niethoxybenzyl)-aii5inocyclo]aexyl-car'bonyl]-2-[3-(2-Hydro3cy-3-tnethoxybenzyl)-aminol)enzoyl]-2-[4-(2~Hydroxy-3~metlioxybenzyl)-aminobenzoyl]-2-(3-CarboxytDethyl-aTQinocyclopentyl-carbonyl)-2-(4-Carboxymetliyl-aiiiinocyclohexyl-carbonyl)-· 2-(3-0arboxymeth.yl-aiiiinobenzoyl)~ 2-(4-Carboxyniet3iyl~aTDinobenzoyl)~
Anstatt mit Platin läßt sich die Hydrierung auch mit Raney-Eickel als Katalysator durchführen; man verwendet dabei Dioxan als Lösungsmittel und arbeitet bei 45° und 1-5 Atmosphären.
Beispiel 43
6,4g 2-(4-Aminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6i7,11b-hexahydro-4H-pyrazino^2", i-s^isochinolin, 2,7 g Salicylaldehyd und 100 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid werden in 150 ml Toluol unter Entfernung des entstehenden Wassers 12 Stunden gekocht.- Es wird abgedampft und mit Äther verrieben. Man erhält 2-^4-(2-Hydroxybenzylidenamino)-benzoyl7-4-oxo- ■ 1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1-aTisochinolin, P. 196 - 197° (aus Benzol/Petroläther).
Analog werden aus den entsprechenden amino-substituierten Verbindungen _1_ die folgenden 4-0xo-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino/2", i-ajisochinoline als Schiff'sehe Basen erhalten:
50983 5/0950
2-(i-Benzylidenainino-cyclopentyl--carbonyl)-2-(2-Benzylidenan]ino-cyclopentyl-carbonyi)- 2-(3-Benzylidenamino-cyclopentyl-carbonyl)-2-(1-Benzylidenamino-cyclohexyl-car'bonyl)- 2-(2VBenzyliäenaraino-cyclohe:xyl-carbonyl)-2-(3-Benzylidenamino-cyclohexyl-carbonyl)- 2-(4-Benzyli(3enaiBino-cyclohexyl-carlDonyl)-2-(2-Benzylidenamino-benzoy1)- 2-(3-Benzylidenamino-benzoyl)-, hochviskoses Öl 2-(4-Benzylidenamino-benzoyl)-2-(2-Benzylidenamino-nicotinoyl)- 2-(4-Benzylidenamino-nicotinoyl)-2.—(5~Benzy1xaensmi.no—nlcotxnoyi)- 2-(6-BenzylidenatDino-nicotinoyl)-2-[3"(2-Hydroxybenzylidenaniino)-cyclopentyl-car"bonyl]- 2-[4-(2-Hydroxy'benzylidenaD3ino)-cyclohexyl-car'boiiyl]-2-[3-(2-Hyäroxyl)enzylidenainino)~l3enzoyl]- 2-[3--(2-Hydroxy-3-raethoxy-'benzylidenatnino)-cyclopentylcarbonyl]-
2-[4-(2-Hydroxy-3-methoxy-'benzylidenamino)-cyclohexylcarbonyl]-
2-[3-(2-Hydroxy-3-inethoxy-'benzylidenarDino)-benzoyl]-2-[ 4-( 2-Hydroxy-3-metlioxy-benzylidena-n]ino )-benzoyl ]-2~(2-Purfurylidenaniino-cyclopentyl-carbonyl)- 2-(3-ilurfurylidenaniino-cyclopeiityl-carbonyl)— 2-(2-Purfurylidenamino-cyclohexyl-carbonyl)-2-(3-FurfurylidenaiDino-cyclohexyl-carbonyl)- 2-(4-i1urfuryli^enamino-cyclohexyl-carbonyl)-2-(2-PurfurylidenaminolDenzoyl)- 2~(3-I'urfurylidenaiDinobenzoyl)-2-(4-i1urfurylidenaminobenzoyl)- 2- (2-3?ur f ury 1 i d e nam inoni c ο t inoy 1) 2-(4-.purfurylidenaminonicotinoyl)- 2-(5-Purfurylidenaminonicotinoyl)~ 2-(6-PurfurylidenaiDinoiiicotinoyl)-
509835/0950
2-(3-Cärboxymethylen-aminocyclopentyl-carbönyl)- ".-;
2-(4-Carboxymethylen--aminocyclohexyl-carbonyl)-2-(3-Carboxymethylen-aminobenzoyl)- 2-(4-Carl)oxyiDetliylen-amino'benzoyl)-2-[ 3-(3-Phenyl-propeii( 2)ylidenaminc J-cyclopentyl 2-[4-(3-Piienyl-pr.open(2)yl-iäenaTDinp-)-cyclohe3£yi-caj:lDonyl]~ 2-[3-(3-Ph.enyl-propen(2)ylidenatnino)-'benzoyl3-2-[4-(3-Ph.enyl-propen(2)ylidenataino)~TDen.zGyl]-
Beispiel 44 ; "
Zu einer Lösung von 1,38 g Salicylsäure in 15 ml 2 η-Natronlauge läßt man bei 5-10° eine aus 3»21 g 2-(4-Aminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3»β, 7,11 ti-hexahydro-4H-py razino [2,1 -a ].iso.-chinolin, 5 ml 6 IT-Salzsäures 0,7 g Natriuinnitrit und 4 ml Vfesser hergestellte Diazoniumsalzlösung zufließen. Dabei hat man darauf zu achten, daß die Lösung alkalisch bleibt. Nach einer halben Stunde -wird das erhaltene Produkt mit , Salzsäure ausgefällt, der Niederschlag wird abfiltriert, ~ mit Wasser und -wenig Äthanol gewaschen und schließlich . getrocknet. Man erhält 2-[4-(3-Carboxy-4--hyäroxy-phenylazo)-benzoyl]-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin als .orangegelbes Pulver; I'. 241 - 244°.
Analog werden durch Umsetzung von diazotierten 2-(4~Aminobenzoyl)-4-oxo-1, 2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyra.zino[2,1 -a]isochinolin mit o und Dimethyll die folgenden 4-Oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrasino[2,1-a]· isochinolin-farbstoffe erhalten:
2-[4-(4-Methoxyphenylazo)-benzoyl]-2-[4~(4-Dimethylaminophenylazo)-beiizoyl]-
Beispiel 45
500 ml einer 3,7 η-Lösung von Natriumbisulfat werden zusammen mit 49 g Zimtaldehyd eine halbe Stunde auf 90°
509835/0950
erhitzt. Hierauf werden 111,7 g 2-(4-Aminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino [ 2, T-a ] ieochinolin in 1 1 Dioxan zugegeben und die Mischung 12 Stunden auf 90° erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Chloroform extrahiert; die wasserige Phase wird konzentriert und das gewünschte Produkt durch Zugabe von Xthanol ausgefällt. Man erhält das Dinatriumsalz des 2-[4-(1, 3-Disulfo-3-phenyl-propylaΐnino)-benzoyl]-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]-isochinolins; P. 221 - 222° (Zersetzung).
Analog werden aus den entsprechenden Aminoverbindungen und Aldehyden mit Natriumbisulfit die folgenden 4-0x0-1,2,3,6,7,11^ hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline als Mono- bzw. Dinatriumsalze hergestellt:
2-[ 3- (ct-Sulnf o-benzyl-am irxo ) -oy clopentyl-carbonyl ]-2-[4-(a-Sulfo-benzyl-amino)-cyclohexyl-carbonyl]-2-[3-(a-Sulfo-benzyl-amino)-benzoyl]-2-[4-(a-Sulfo-benzyi-aniino)-benzoyl]-2~[3-(a-Sulfo-2-hydroxy-benzyl-amino)-cyclopentyl-carbonyl]- ·
2-[ 4-(oc-Sulf o-2-hydr oxy-benzyl-amino)-cyclohexyl—carbonyl ]-2-[3-(α-Sulfo-2-hydroxy-benzyl-amino)-benzoyl]-
2-[4-(a-Sulfo-2-hydroxy-benzyl-amino)-benzoyl]
2-[3-(a-Sulfo-2-hydroxy-3-methoxy-benzyl-aTDino)-cyclopentylcarbonyl]-
2-[4-(a-Sulfo-2-hydroxy-3-methoxy-benzyl-amino)-cyclohexylcarbonyl]-
2-[3-(a-Sulfo-2-hydroxy-3-methoxy-benzyl-amino)-benzoyl]-2-[4-(a-Sulfo-2-hydroxy-3-ü3ethoxy-benzyl-amino)-"benzoyl]- 2-[ 3-(SuIf omethyl-aiDino J-cyclopentyl-carbonyl ]-2-[4-(Sulfomethyl-amino)-cyclohexyl-carbonyl]- 2-[3-(SuIfomethyl-amino)-benzoyl]-2-[4-(SuIfomethyl-amino)-benzoyl]- 2-[3-(t"-Sulfoäthyl-"amino)-cyclopentyl-carbonyl]-2-[4-(1-Sulfoäthyl-amino)-cyclohexyl-carbonyl]-
509835/095 0
2-[3-(i-Sulfoäthyl-amino)-benzoyl]- 2362539
2-[4-(1-SuIfoäthy1-amino)-benzoy1j-2-[3-(i-Car'boxy-1-sulfo-ineth.ylainino)-cyclopentyl-car'bonyl]-2-[4-(1-Carboxy-1-sulf o-TDethylainino^cyclohexyl-carboiiyl]-2-[3-(1-Carboxy-1-sulfo-methylaininO)-benzoyl]-2-[4-(i-Cart> oxy-1-sulfo-iDe thy lamino)-benzoyl ]-
Die folgenden 4-0xo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a] isochinoline werden analog als Dinatriumsalze hergestellt:
2-[ 3-( 1,3 -Dißulf o-3-phenyl-propyl-aiDino )-cyclopentylcarbonyl]-
2-[4-(i>3-Disulfo-3-phenyl-propyl-aii]ino)-cyclohexyl-ear'bonyl]-2-[3-(if3--Disulfo-3-phenyl-propyl-aniino)-'benzoyl3- 2-[4~(i ,3-Disulfo-3-phenyl-propyl-aniino)-l3enzoyl]-
Beispiel 46
Analog zu Beispiel 24 wird aus 2-(4-ATJ3inobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7f 11"b-hexahydro-4H-pyrazinoi 2,1-a]isochinolin und Allyljodid das 2-(4-AllylaiDinol3enzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolin -hergestellt.
Analog erhält man mit Allyljödid die folgenden 4-0xo-1 * 2,3,6,7»11t>-hexahydro-4H-pyrazino [ 2,1 -a ] isochinoline:
2- ( 3-Allylfun inocy clopentyl-carbonyl) 2-(4-Allylaminocyclohexyl-carbonyl)-2-(3-Allylaminobenzoyl)-
509835/0950
2362533
Beispiel 47
Analog Beispiel 5 werden aus den entsprechenden Verbindungen X, welche im Rest R eine freie 'Aminogruppe enthalten, und Bernsteinsäure-, Maleinsäure- bzw. Phthalsäureanhydrid die folgenden 4-0xo-1f2,3»6f7,Hb-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline erhalten:
2-(3-Succinylamino-cyclopehtyl-car'bonyl)-2-(4-Succinylaniino-cyclohexyl-carbonyl)-2-(3-Succinylataino-'benzoyl)-2~(4-Succinylamino-l)enzoyl)-
2-(3-Maleinoylamino-cyclopentyl-carbonyl)-2-(4-Maleinoylamino-cyclohexyl-carlionyl)-2-(3-Male inoylaia ino-henzoyl) 2-(4-Maleinoylaiaino-'benzoyl)-
2-(3-Phthaloylataino-cyclopentyl-carbonyl)-2-(4-Phthaloylaii3ino-cyclohexyl~car'bonyl)-2-(3-Phthaloylainino-'benzoyl)-2-(4-Phthaloylamino-benzoyl)-
Analog erhält man aus den entsprechenden Verbindungen 2» welche im Rest R eine Piperidylgruppe enthalten, mit den genannten cyclischen Anhydriden z.B. die folgenden 4-0xo~ 1,2,3»6', 7111 t-hexahydro-4H-py razino [ 2,1 -a ] isochinoline:
2-(1-Succinyl-piperidinyl-2-carbonyl)-2-(1-Succinyl-piperidinyl-3-carbonyl)-2-(i-Succinyl-piperidinyl-4-carbonyl)-2-(i-Maleinoyl~piperia3/yl-2-carbonyl) -
509835/0950
2-.( 1 -Maleinoyl-piperidinyl-S-carbonyl) 2-(i-MaleInoyl-piperidihyl-4-carbonyl)-2-(i-Phthaloyl-piperidinyl-2-carbonyl)-2-d-Phthaloyl-piperidinyl-S-carbonyi)-2-(1-Phthaloyl-piperidiny1-4-carbonyl)-
50 98 3 5/0950

Claims (13)

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1_,
CO-R
worin COR einen Acylrest mit bis zu 26 C-Atomen bedeutet, in welchem, falls R einen Phenylrest bedeutet, dieser Rest substituiert ist,
sowie die physiologisch unbedenklichen Salze, quartären Ammoniumsalze und optischen Antipoden dieser Verbindungen.
2. 2-Cyclohexylcarbonyl-4-oxo-1,2,3,6,7,.11b-hexahydro-4H-
pyrazino^2,1-a/isochinolin.
3. 2-(2-Fluorbenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4.H-.
pyrazino/2,1 -aJZisochinolin.
4. 2-(3-Pluorbenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-
pyrazino^-F, 1~a7isochinolin.
5. 2- (4-Fluorbenzoyl) -4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahydr o-4H-
pyrazino/2,1-a
509835/09 5 0
6. 2- (3-Aminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahy"dro-4H-
pyrazino/2,i-ajisochinolin.
7. 2-(4-Aininobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,i1b-hexahydro-4H-
pyrazino/2,i-a/isochinolin.
8. 2-(3-5lormylamino'benzoyl) -4-0X0-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-
4H-pyrazino/2,1-a/isqchlnolin.
9. 2-(4-Formylamino'benzoyl)-4-0X0-1,2,"3,6,7,11b-liexahydro-
4H-pyrazino/2,1 --a/isocMnolin.
10. 2-(4-Nitrol3enzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-liexahydr o-4H-
pyrazino/f,i-a/isoGhinolin.
11. 2-(FiCOtInOyI)-4-0X0-1,2,3,6,7,1 Tb-hexahydro-4H-pyrazino
[2., 1 -ayi
12. Me folgenden Verbindungen:
a) " 2-Aeetyl-4~öxo-1,2,3,6,7,1-1 b-hexahydro-4H-pyrazino
* 1 -a^isocliinolin.
b) 2-Propiony1-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino
,1-ajis ochinolin.
c) -2-(Thienyl-2-mercaptoacetyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11bhexahydro-4H-pyrazino /JZ, t-aT'is ochinolin.
509835/0950
2382539
d) 2-Cyclopropyl-carbonyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-
4H-pyrazino/2,i-a/isochinolin.
e) 2-Cyclob-utyl-carbony 1-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-
4H~pyrazino/fT, i-a/isochinolin.
f) 2-Cyolopentyl-carbony1-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-
g) 2-Cycloheptyl-carbon3irl-4-oxo-1,2,3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1 -a/isocliinolin.
h) 2-Cyolooctyl-carbonyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2,1 -a^ii
i) 2-(3-Chlorbenzoyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro 4H-pyrazino/2,1-ayi
j) 2-(4-Chlorbenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino [ 2,1 -a ] isocliinolin.
k) 2-(3-Hydroxybenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro 4H-pyrazino^2", 1 -ayi
1) 2-(4-Hydroxybenzoyl)-4-0x0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyra2ino/2*, i-ayi
m) 2-(4-Methylaminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino/2", i
n) 2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydr o-4H-pyrazin ο /2*, 1 -δ^ΐ
509835/0950
ο) 2-(3-Acetylaminobenzoyl)-4-oxö~1,2,3,6,7,Hb-hexahydro-4H-pyrazino^, 1ra7isochinolin.
ρ) 2-(4-Acetylamino'beiizoyl)-4-0X0-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H~ pyrazine/2·, 1 -ajisochinolin.
q) 2-(3-Methoxyaeetylaminobenzoyl)-4-oxo-1,2,3, 6,7,11b b-exahydro^H-pyrazino^, 1-a/isocMnolin.
r) 2-(4-Methoxyacetylaminobenzoyl)-4~oxo-1,2,3,6,7,11b hexaliydr 0-4H-PJTaZInO^, 1-a7is ocMnolin.
s) 2-(Thienyl-2-carbonyl)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino//2,1-a/isochinolin.
t) 2-(ilüryl-2-carbonyl) »4-0X0-1,2,3^6,7,11b-hexaliydro-4H-pyrazino,/2,1 -a/lsOcMnolin.
u) 2—^Picollnoyl—·4-οχο-1, Z, 3,6,7,11 b-hexahydro-4H-pyrazIno/2", 1 -a/isochinolin.
v) 2-Nicotinoyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H~pyrazino/2", i-j^isocMnolin-i '-N-oxid.
w) 2-(Tetrahydropyranyl-4~carbonyl)-4-oxo-l,2r3,6,7,llbhexahydro-4H~pyrazino[2,l-a]-isochinolirx.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel χ, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Oxo-1 ,S^ö^.Hb-hexahydro^H-pyrazinoZJ, 1-a7iaochinolin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 2_,
' - R-σοοΗ 2 ■-■-:-.
■worin R die in Formel 1_ angegebene Bedeutung hat, oder einem funktioneIlen Derivat derselben umsetzt,
509835/0950
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 3.»
-CO-CH2-X
CH2-NH-CO-R
worin R die in Formel 1_ angegebene Bedeutung hat und
X F, Cl, Br, J, Methylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, vorzugsweise p-Toluolsulf onyloxy, bedeutet.,
in Gegenwart eines cyclisierenden Mittels unter HX-abspaltenden Bedingungen cyclisiert,
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ^,
CO-R . .
worin R die in Formel V angegebene Bedeutung hat und in der die gestrichelte Linie bedeutet, daß sich in 6,7-Stellimg eine Doppelbindung befinden kann,
mit einem Reduktionsmittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel 1_ einen Rest R in einen anderen Rest R überführt, und/oder daß man eine erhaltene racemische
509835/0950
Verbindung 1 in ihre optischen Antipoden spaltet •und/oder daß man eine erhaltene Base der JTormel V in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze überführt oder daß man eine Base der allgemeinen Formel 1_ aus ihren Säureadditionssalaen in Freiheit setzt.
14· Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1. ■
15· Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel 1_ gegebenenfalls mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff und gegebenenfalls mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
SO 9835/0950
DE2362539A 1973-12-17 1973-12-17 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2362539C2 (de)

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