CS241008B2 - Způsob přípravy 2-acyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino(2,1-a ]- isochinolinových derivátů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 2-acyl -4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino [ 2,1-a] isochinolinových 'derivátů obecného vzorce I

kde zbytek R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až s 15 atomy uhlíku, methylovou skupinu jednou až trojnásobně substituovanou chlorem, methoxyskupinou, fenylem, chlorfenoxyskupinou, acetoxyfenylovou skupinou nebo thienylmerkaptoskupinou, ethenylovou nebo ethinylovou skupinu substituovanou fenylem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atony uhlíku, ketoxyklohexylovou skupinu, acetoxycyklohexylovou skupinu nebo karboxycyklohexylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu jednou nebo vícenásobně substituova2 nou alkylem až se 4 atomy uhlíku, fluorem, chlorem, hydroxyskupinou, methoxy-skupinou, dimethylaminoskupinou, nitroskupinou,

NH-CHO NH—COCH3 NH—CO—CH>—OCH3 trifluormethylem, kyanoskupinou a/nebo methoxykarbonylem, naftylovou skupinu nebo nesubstituovaný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy kruhu obsahující 1 až 2 atomy dusíku, atom kyslíku á/nebo atom síry nebo substituovaný kyslíkem, methylem, chlorem, bromem, aminoskupinou, CHO-skupinou a/nebo NOz-skupinou a případně kondenzovaný s jedním benzenovým kruhem, a jejich optických antipodů a fyziologicky nezávadných solí.

V následujícím se bude používat pro „4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[ 2,1-a ]-isochinolin^:‘ označení „HPI“. Podle toho se mohou sloučeniny vzorce I označit jako „2-acyl-HPI“.

Okolem vynálezu bylo nalézti nová léčiva pro humánní a veterinární medicínu.

Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I mají při dobré snášenlivosti vynikající antiparazitální a farmakologické vlastnosti. Jsou mezi jiným účinná anthelmintika a rozvfje241008

241003 jí obzvláště široké spektrum účinku proti Červům čeledi Cestodes a Trematodes. Dále mají psychotropní účinky a vlastnosti ovlivňující krevní tlak. Sloučeniny vzorce I se mohou proto použít jako léčiva v humánní nebo/a veterinární medicíně, obzvláště k docílení anthelmintickych účinků, a také jako meziprodukty pro přípravu jiných léčiv.

Rovněž jako racemické sloučeniny vzorce I jsou také účinné optické antipody, obzvláště takové, které odpovídají,, pokud se týká optické konfigurace, levotočivým sloučeninám.

V rakouských patentech OE-PS 261615, OE-PS 263 781 a OE-PS 263 782 je nárokována příprava podobných sloučenin. Tyto však neprojevují žádný anthelmintický účinek.

Obzvláště jsou výhodné sloučeniny vzorce I, kde má zbytek R následující význam: cyklohexyl, o-, m- a p-fluorfenyl, p-chlorfenyl, m- a p-aminofenyl, m- a p-formylaminofenyl, p-nitrofenyl a 3-pyridyl, dále methyl, ethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl, m-chlorfenyl, m- a p- '· -hydroxyfenyl, m- a p-methylaminofenyl, ma p-dimethylaminofenyl, m- a p-acetylaminofenyl, m- a p- methoxyacetylaminofenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, thienyl-2-merkaptomethyl, 2-furyl, 2- nebo 3-pyridyl, 1-oxido-3-pyridinoskupina.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I, který se vyznačuje tím, . že se sloučenina obecného vzorce II n-co-ch₂-x (ll ) kde R má význam uvedený u vzorce ! a X znamená · fluor, chlor, brom, jody methylsúífonyloxy- nebo arylsulfonylOxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, s výhodou p-toluensuífohýloxýskupinu, cyklizuje za přítomnosti cyklizačního činidla, s výhodou silné báze, jako butyílithia, terc.butylátu draselného, fenyllithia, hydrldu sodného, · alkoholátu, jako methylátu sodného nebo draselného, efhylátu sodného nebo draselného, propylátu sodného nebo draselného, isopropylátu sodného nebo draselného, n-butylátu sodného nebo draselného nebo terc.butylátu sodného nebo draselného nebo amidu jako diisopropylamidu lithného, sodného nebo draselného, za podmínek odštěpení HX, a případně se získaná racemická sloučenina vzorce I štěpí na optické antipody a/nebo se získaná báze vzorce I převede na fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo se báze obecného vzorce I uvolní z adiční soli s kyselinou.

S výhodou znamená R alkylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku, která může být substituována alkoxyskupinou až _: se 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu až se 7 atomy uhlíku, která může být substituována fluorem, chlorem, amino-, hydroxy- nebo alkoxyskupinou až se 4 atomy uhlíku; fenylovou skupinu, která je substituována fluorem, chlorem, nitro-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou až se 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, benzylamino-, hydroxybenzylamino-, alkanoylaminonoskupinou až s 18 atomy uhlíku, benzylidenamino-, hydroxybenzylidenamino-, hydroxy-, alkoxyskupinou až se 4 atomy uhlíku nebo alkoxyacetylaminoskupinou až se 4 atomy uhlíku v alkoxy-zbytku; thienylovou, thienylmerkaptomethylovou, furylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, oxazalylovou, isoxazolylovou nebo pyridylovou skupinu; nebo piperidylovou skupinu, která může být substituovaná alkylem až se 4 atomy uhlíku nebo formylem.

Jsou-li obsaženy ve zbytku R karboxy- nebo sulfo-zbytky, mohou ,být také ve formě solí alkalického kovu, kovu žíravých zemin nebo amonných solí, s výhodou ve formě sodné nebo draselné soli.

jestliže zbytek X znamená arylsulfonyloxyskupinu, přichází s výhodou v úvahu fenylsulfonyloxy a p-tolylsulfonyloxy, dále například naftyl-l-sulfohyloxy nebo naftyl-2-sulfonyIoxy.

Příprava sloučenin vzorce I a také přeměna získaných sloučenin vzorce I na jiné sloučeniny vzorce I se provádí obvyklými známými způsoby, jak jsou popsány v literatuře (například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart] a sice za známých a vhodných reakčních podmínek pro jednotlivé reakce.

Všechny výchozí látky pro přípravu sloučenin vzorce I se mohou případně také vytvořit in šitu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se nechají ihned dále reagovat na sloučeniny vzorce I.

Jako cyklizační činidlo jsou vhodné silné zásady, jako s výhodou butyllithium nebo terc.butylát draselný, dále fenyllithium, hydrid sodný, alkoholáty jako methylát, ethylát, proylát, isopropylát, n-butylát, terc.butylát sodný nebo draselný, amidy, jako diisopropylamid lithný nebo příslušný amid sodný nebo draselný. Zpravidla se pracuje v inertním rozpouštědle jako benzenu, hexanu, terč.butanolu, tetrahydrofuranu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, dioxanu, etheru, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu, případně pod dusíkem. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí —20 °C a bodu varu použitého rozpouštědla. Reakce trvá 15 minut až 30 hodin, s výhodou 10 až 14 hodin.

Cyklizace se· může také provádět s opticky aktivní sloučeninou vzorce II jako výchozí látkou a získají se potom opticky aktivní sloučeniny vzorce I.

Výchozí sloučeniny vzorce II se mohou získat podle známých způsobů popsaných v literatuře, například z příslušných 1-kyan-1,2-dihydro- nebo l-kyan-1,2,3,4 tetrahydro-lsochinolinů, které jsou substituovány v poloze 2 zbytkem R—CO— (který má význam uvedený u vzorce I). Tyto se hydrogenují na Raneyově niklu při vyšší teplotě a tlaku při přesunu zbytku R—CO na odpovídá] ‘'cí N-( 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-l-methyl) acylamidy, které se potom převedou sloučeninou vzorce X—CH2—CO—X, například chloracetylchloridem, na sloučeniny vzorce II.

V získané sloučenině vzorce l se může případně převést zbytek R podle způsobů popsaných v literatuře na jiný zbytek R. Například se mohou již přítomné substltuenty přeměnit na jiné substituenty.

Také je možné redukovat redukovatelný substituent jako nitroskupinu, s výhodou katalytickou hydrogenaci nebo také chemickým způsobem. Katalytická hydrogenace se může provádět podle známých podmínek z literatury. K redukci jsou vhodné dále také kovy (například železo, zinek] s kyselinami (například HC1, CH3COOH) nebo chlorid cínatý.

Další ketoskupina v acylovém zbytku sloučeniny vzorce I se může převést hydrogenací nebo chemickým způsobem na hydroxylovou skupinu. Pro hydrogenaci přicházejí v úvahu známé způsoby z literatury. Dále se může ketoskupina redukovat vodíkem ve stavu zrodu, například reakcí se směsí zinek/kyselina nebo zinek/alkalický louh; jako kyselina je vhodná například kyselina octová. Také se může použít sodík nebo jiný alkalický kov v nízkém alkoholu (jako ethanol, isopropanol, isoamylalkohol]. Ketoskupina se může také redukovat hydrldy kovu. Výhodné jsou komplexní hydridy kovu, které nenarušují amidovou skupinu kruhového systému, jako borohydrid sodný, hórohydrid lithný, kalium- (sek.butyl ] -borhydrid, kaliumtrimethoxyborhydrid, výhodně za přítomnosti inertního rozpouštědla, například etheru jako diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, 1,2-dimethoxyethan.u nebo dlglymu. Borohydrid sodný se může také použít ve vodném nebo vodnoalkoholickém roztoku. Reakce probíhá v rozmezí —80 až +100 °C, obzvláště v rozmezí — 20 ^CC a bodu varu použitého rozpouštědla.

Dále se může ketoskupina převést reakcí s hydrazinem a následujícím rozkladem vytvořeného hydrazonu podle metody Wolff-Kishnera na methylenovou skupinu. Dále se mohou za výše udaných podmínek hydrogenovat dvojné vazby na jednoduché vazby a trojné vazby na dvojné nebo jednoduché vazby. Vodíkem (paládium) se může také redukovat N-oxidová skupina ve zbytku R podle známých způsobů na odpovídající terciární amin.

Získaná sloučenina vzorce I, která obsahuje v acylovém zbytku terciární atom dusíku, může se převést· reakcí s anorganickými nebo organickými peroxidy, jako například peroxidem vodíku (s výhodou 30% vodný roztok nebo směsi peroxidu vodíku s kyselinou mravenčí], kyselinou peroctovou, kyselinou perbenzoovou, kyselinou 3-chlorperbenzoovou nebo terc.butylhydroperoxidem, na odpovídající N oxid. Jako rozpouštědlo pro organické peroxidy je vhodný například methylenchlorid, chloroform nebo alkohol jako methanol nebo isopropanol. Pracuje se při teplotě v rozmezí 0 až 50 ^CC, s výhodou při teplotě místnosti. Reakční doba leží v rozmezí 1 až 48 hodin.

Získané sloučeniny vzorce I, které mají ve zbytku R thioetherovou skupinu, například alkylmerkaptosloučeniny, se mohou například převést kyselinou dusičnou, vodným roztokem peroxidu vodíku nebo kyselinou 3-chlorperbenzoovou, na sulfo:Tdv nebo sulfony.

Alkoholové skupiny ve zbytku R se mohou převést na karbonvlové skupinv. například oxidací kysličníkem man~aničltým nebo kyselinou chromovou.

Sloučeniny vzorce I, které ohsah”jí jed nu nebo více volných hydroxylovýčh. amino-. nebo monoalkylamlnoskupin jako substituenty, mohou se álkylovat na odpovídající alkoxy-, monoalkylamino-, dialkylaminoneho trialkylamonné sloučeniny nebo acýIovat na odpovídající acylové sloučeniny.

Pro O-alkylaci se s výhodou nejprve výchozí látky přemění přídavkem zásady, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného, na odpovídající soli. Jako alkylační činidlo jsou vhodné například alkylhalogenidy jako methylchloríd, methylbromid nebo methyljodíd, ethylchlorid, ethylbromid nebo ethyljodid, odpovídající estery kyseliny dialkylsírové nebo alkylsulfonové, například dimethylsulfát, diethylsulfát nebo methylester kyseliny p-toluensulfonové, nebo diazosloučeniny jako diazomethan. Aminosloučeniny se mohou také alkylovat redukčně. formaldehydem nebo acetaldehydem za přítomnosti vodíku na katalyzátoru nebo za přítomnosti kyseliny mravenčí. Jako rozpouštědlo se použije například voda, vodný louh sodný; alkoholy, jako methanol, ethanol nebo p-butanol; uhlovodíky, jako benzen nebo xylen; ethery, jako teráhydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid. Alkylace s výhodou probíhají při teplotě v rozmezí —10 až +150 °C, obzvláště v rozmezí teploty místnosti a teploty varu použitého rozpouštědla.

Odpovídající acylace se výhodně provádí kyselinou karboxylovou nebo deriváty kyseliny karboxylové, například za známých podmínek. Acylace se také může provádět keteny, s výhodou v inertním rozpouštědle jako etheru, dichlormethanu, chloroformu, benzenu nebo toluenu, případně za přídavku kyselých katalyzátorů jako kyseliny sírové nebo kyseliny p-toluensulfonové.

Dále je možné přeměnit alkanoyloxyskupinu (například íormyloxy-, acetoxy-) nebo alkoxy-karbonylovou skupinu (například methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou) v získaných sloučeninách vzorce I působením solvolyzačních činidel na hydroxy- nebo karboxy-skupinu. Pro tuto reakci se použijí kyseliny (například kyselina solná nebo octová] nebo s výhodou zásady, jako uhličitan sodný nebo draselný, hydroxid vápenatý, barnatý, sodný nebo draselný, například ve vodném roztoku methanolu. Výhodné jsou mírné reakční podmínky, aby se nenarušily skupiny amidu kyseliny. Obecně se pracuje při teplotě v rozmezí —40 až +90¹C a v rozmezí 2 až 50 hodin.

Benzvliden- a hydroxybenzyliden-aminosloučeniny vzorce I se mohou přeměnit hyd-. rogenací na odpovídající sekundární aminy. Pro hydrogenaci se použije například vodík za přítomnosti platiny nebo Raneyova niklu při teplotě místnosti a normálním tlaku.

Benzylaminové sloučeniny se mohou štěpit například vodíkem za přítomnosti vzácného kovu jako katalyzátoru, například paládia, na odpovídající primární aminy.

Bisulfitové adukty vzorce I, kde zbytek R znamená l,3-disulfo-3-fenylpropylaminoskupínu, se také získají přímou reakcí edičního produktu'bisulfitu a skořicového aldehydu se sloučeninou vzorce I, kde zbytek R znamená aminofenylovou skupinu.

Dále se mohou převést ketoskupiny ve zbytku R sloučenin vzorce I na aminoskupiny. Například se mohou nechat reagovat ketony s hydroxylaminem nebo s hydrazinem a vzniklé oximy nebo hydrazony se například hydrogehují na Raneyově niklu při 0,1 až 5,0 MPa. Pcdle dalšího způsobu provedení se mohou ketony hydrogenovat za přítomnosti amoniaku nebo primárních nebo sekundárních aminů. Získají se potom primární, sekundární nebo terciární aminy vzorce I. Reakce s výhodou, probíhá při tlaku v rozmezí 0,1 až 20,0 MPa a teplotě v rozmezí —40 až 150 °G, například v methaíioiu, ethanolu, isopropanolu, tetrahydrófuránn, dioxanu nebo kapalném amoniaku.

Je také možné štěpit alkoxyskupiny přítomné v získaných sloučeninách vzorce I·, přičemž vzniknou hydroxyskupiny. Přitom se musí zvolit takové reakční podmínky, při kterých zůstanou zachovány skupiny amidu kyseliny. Ocelně se pracuje s Lewisovou kyselinou, jako bromidem boritým, v inertním rozpouštědle jako dichlormethanu, chloroformu nebo chloridu uhličitém při teplotě v rozmezí —40 až +50 °C.

Sloučeniny vzorce I, které obsahují jednu nebo více aminoskupin, se mohou převést obvyklým způsobem diazotací na odpovídající diazoniové sloučeniny, ve kterých se může diazoniová'skupina nahradit například fluorem, chlorem, bromem, jodem, OH, O-alkylem . nebo S-alkylem. Diazotace příslušných aminových sloučenin se. může například provádět ve vodném roztoku kyseliny sírové, chlorovodíkové nebo bromovodíkové nebo tetrafluoroboritého přídavku anorganického dusitanu, s výhodou NaNOg nebo KNOí, při teplotě v rozmezí —20 až +10 °C. Také se může pracovat s organickým dusitanem, jako n-butyldusitanein, n-amyldusitanem nebo isoamyldusitanem, při teplotě v rozmezí —20 až +5 ^cC v inertním organickém rozpouštědle, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu.

K zavedení atomu fluoru se dlazotuje například v bezvodé kyselině fluorovodíkové a potom zahřívá nebo se nechají diazoniové soli reagovat s HBFj na těžko rozpustné diazoniumtetrafluoroboritany. Tyto se mohou izolovat a tepelně, například zahříváním v inertním rozpouštědle, přeměnit na žádané fluorsloučeniny. Diažonium-tetrafluoroboritany (obzvláště heterocyklických sloučenin.) se však mohou také bez izolace ozařovat ve vodné suspenzi rtuťovou lampou a získají se potom žádané fluorsloučeniny. Diazoniová skupina se může vyměnit za chlor nebo brom s výhodou v horkém vodném roztoku za přítomnosti CU2CI2 nebo CuzSrz. Výměny diazoniumjodidové skupiny jodem se dosáhne již mírným zahříváním, přičemž se může přidat CU2J2, Cu2Br2 nebo Cu.Ch. Náhrada diazoniové skupiny CN skupinou se provádí například za přítomnosti CU:;(CNj2 a- kyanidů alkalického kovu (jako NaCN, KCN) při teplotě 0 až +50 ³C. Skupina diazoniové soli se může také vyměnit alkoxyskupinou, například zahříváním ve vodnoalkoholickém roztoku.

Diazoniové sloučeniny se mohou také kopulovat kyselinou salicylovou na odpovídající. azobarviva.

Bazické sloučeniny vzorce I se mohou případně převést na fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinou. Přicházejí v úvahu anorganické nebo organické, například alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo vír cesytné karboxylové nebo sulfonóvé kyseliny, například minerální kyseliny jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, kyselina sírová, dusičná, kyseliny fosforečné, jako kyselina orthofosforečná, kyselina sulfaminová; organické kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, máselná, pivalová, diethyloctová, šťavelová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, citrónová, glultonová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, fenylpropionová, askorbová, isonikotinová, methansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová (isothionováj, p-toluensulfonová, naftalenmono- nebo naftalendisulfonová kyselina (například naftalen-1- nebo -2-sulf onová nebo naftalen-1,5- nebo 2,6-disulfonová kyselina).

Sloučeniny vzorce I, které, mají volnou karboxylovou nebo sulfoskupinu, mohou se převést reakcí se zásadou ve fyziologicky nezávadné kovové nebo amonné soli. Jako soli přicházejí obzvláště v úvahu sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amonné soli, dále substituované amonné soli, jako například dimethylamonné a ďiethylamonné, cyklohexylamonné, dicyklo-hexylamonné soli, N-alkyl- nebo N-aryl-substituované piperazlnové soli (jako methylpiperaziniové, ethylpiperaziniové soli) a N,N-dibenzyl-ethylendiamonné soli.

Naopak se mohou uvolnit bazické sloučeniny vzorce I z adičních solí s kyselinou působením zásad jako hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu sodného nebo draselného, kyselé sloučeniny vzorce I se mohou uvolnit z kovových a amonných solí působením kyselin, především minerálních kyselin jako zředěné kyseliny solné nebo sírové.

Sloučeniny vzorce I, které mají primární, sekundární nebo terciární aminoskupiny, se mohou přeměnit působením alkylačního činidla, methyljodidu, dimethylsulfátu nebo ethylhalogenidů, na fyziologicky nezávadné kvarterní amoniové soli.

Opticky aktivní sloučeniny vzorce I se získají výhodně tím způsobem, že se použijí výchozí látky, které jsou již opticky aktivní. Je však také možné štěpit získané racemáty vzorce I na optické antipody. Přitom je výhodná metoda chemického štěpení. Například se může nechat reagovat racemát vzorce I s opticky aktivní pomocnou látkou a získané diastereomerní směsi se mohou vhodným způsobem štěpit. Například se může nechat reagovat racemát vzorce I, který obsahuje kyselou skupinu (například karboxylovou skupinu], s opticky aktivní zásadou.— nebo naopak se může nechat reagovat racemát vzorce I, který obsahuje zásaditou skupinu (například aminoskupinu], s opticky aktivní kyselinou.Jako opticky aktivní zásady jsou vhodné například aminy, jako chinin, cinchonidin, brucin, cinchonin, hydroxyhydrindamin, morfin, 1-fenylethylamin, l-naftalethylamin, chinidin, strychnin, zásadité aminokyseliny (jako lysin nebo arginin) nebo estery aminokyselin. Naopak jsou vhodné jako opticky aktivní kyseliny ( + )- a ( —)-formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, kafrové, β-kafrsulfonové, mandlové, jablečné, 2-fenylmáselné, dinitrodifenové, mléčné nebo chinové. Získané diastereomerní směsi se mohou potom dělit selektivní krystalizaci nebo ručním vybráním. Izolované diastereomerní sloučeniny se potom mohou hydrolyticky rozložit na žádané opticky aktivní sloučeniny.

Sloučeniny vzorce I působí s výhodou proti tasemnicím a motolicím. Mohou se případně použít proti následujícím tasemnicím (uspořádáno podle hostitele):

1. Přežvýkavci:

Moniezia, Stilesia, Avitellina, Thysanosoma,

Thysaniezia, Finněn-Taenia sp., Coenurus cerebralis, Echinococcen-Finnen;

2. Lichokopytníci:

Anoplocephala;

*

3. Hlodavci:

Hymenolepis (obzvláště H. nana a H. diminuta);

4. Drůbež:

Davainea, Raillietina, Hymenolepis;

5. Psovité a kočkovité šelmy:

Taenia (obzvláště T. hydatigena, T. pisiformis, T. taeniaeformis, T. ovis, T. serialis, T. červi, T. multíceps), Dipylidium (obzvláště D. Caninum), Echinococcus (obzvláště E. granulosus a E. multilocularis);

8. Člověk:

Taenia (obzvláště T. solium, T. saginata, T. serialis), Hymenolepis (obzvláště H. nan^ a H. diminuta), Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplopylidium, Coenurus (obzvláště C. cerabralis), Diphyllobothrium (obzvláště D. latum), Echinocuccus-Finnen (obzvláště E. granulosus a E. multilocularis).

K potírání přicházejí v úvahu v prvé řadě motolice důležité v humánní a veterinární medicíně jako čeledi Schistosomidae obzvláště rodu Schistosoma (Sch. mansoni, Sch. haematobium, Sch. japonicum). Případně se mohou také dále ovlivnit rody Fasciola, Dicrocoelium, Clonorchis, Opisthorchis, Paragonimus, Paramphistomum, Echinostoma a jiné.

Sloučeniny vzorce I se mohou použít k potírání tasemnic nebo motolic nebo/a jejich larev mezi jiným u následujících hostitelů nebo/a mezi hostitelů: člověk, opice, nejdůležitější domácí a divoká zvířata, například psovití, jako pes, liška; kočkovití, jako kočka; lichokopytníci, jako kůň, osel, mul; jelenovití, jako srnec, jelen, daněk; kamzík; hlodavci; přežvýkavci, jako skot, ovce, koza; ptáci, jako kur domácí, kachny; vepř; ryby.

Jako biotop ovlivnitelných parazitů nebo jejich larev je možno obzvláště jmenovat gastrotestinální trakt, například žaludek, střeva, slinné žlázy nebo žlučové cesty. Přicházejí však v úvahu také jiné orgány (například játra, ledviny, plíce, srdce, slezina, lymfatické uzliny, mozek, mícha nebo varlata), břišní dutina, vaziva, sválo vina, pobřišnice, pohrudnice nebo bránice, plíce nebo žíly; tak působí sloučeniny vzorce I při dobré snášenlivosti například proti Schistosoma sp. v krevním oběhovém systému, proti Hymenolepis microstoma ve žlučovém traktu a proti 7. hydatigena-Finnen. v játrech.

Sloučeniny vzorce I se mohou použít jako takové nebo kombinovat s farmaceuticky vhodnými, inertními nosiči. Nosiče mohou sestávat například z kapslí, pevných ředidel nebo plniv, sterilních vodných prostředí nebo/a různých netoxických Organických rozpouštědel.

Přípravky se mohou podávat ve formě tablet a dražé (které případně obsahují účinnou látku v depotní formě), šumivých tablet, kapslí, granulátů, vodných suspenzí, injekčních roztoků, emulzí a suspenzí, elixírů, sirupů nebo past. Přípravky se připraví známým způsobem, například přidáním účinné látky do rozpouštědla nebo/a nosiče, případně za použití emulgačního nebo/a dispergačního' prostředku. Přitom se použijí jako pomocné látky například: voda, netoxická organická rozpouštědla (například parafiny nebo alkoholy, jako glycerin nebo polyethylenglykol), rostlinné oleje (například sezamový olej), pevné nosiče, jako přírodní nebo syntetická kamenná moučka (například talek nebo aerosilj, cukr, emulgátory (například ionogénní nebo neionogenní), dispergační prostředky (například me, thylcelulóza a polyvinylpyrrolidon) nebo/a kluzné látky (například stearan horečnatý). Tablety mohou také obsahovat přídavné látky, jako sladidlo, citran sodný, uhličitan vápenatý a střední fosforečnan vápenatý, společně s přísadami, jako škrobem, želatinou atd. K vodným suspenzím nebo/a elixírům se mohou případně přidat látky zlepšující chuť a barviva. Sloučeniny vzorce I se mohou případně také podávat bez nebo téměř bez pomocných látek, například v kapslích.

Aplikace účinných látek vzorce I se s výhodou provádí orálně, parenterálně, obzvláště subkutánně nebo intramuskulárně, také je však možná dermální aplikace.

K potírání dospělých tasemnic je výhodné podávat účinné látky jednou nebo vícekrát v denním množství 0,01 až 250, s výhodou 0,5 až 100 mg/kg orálně nebo subkutánně. K potírání odpovídajících larev oblých červů (Finnen) nebo k potírání Scbistosom jsou případně potřebná větší množství účinné látky.

Při aplikaci větších množství účinné látky se mohou také rozdělit menší jednotlivé dávky na den. Například místo 1000 mg se může podat 5 jednotlivých dávek po 200 mg. Vě veterinární medicíně přichází také v úvahu podávání účinné látky s krmivém, přičemž je účelné připravit předem směs (praemixj. Také zde se mohou přidat všechny obvyklé přísady.

Případně se musí udané množství· změnit a sice v závislosti na tělesné hmotnosti nebo způsobu aplikace, ale také na základě potíraného druhu a jeho individuálního chování vůči lékům nebo formě přípravků nebo v závislosti na časovém intervalu, ve kterém se přípravek podává. V některých případech může být dostatečné použít menší množství než uvedená nejnižší hranice, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit.

Podle způsobu aplikace může poměr me12

zi látkou vzorce I a použitým nosičem nebo/a pomocnou látkou silně kolísat. Podá-li se látka vzorce I například jako tableta nebo dražé, potom se může kombinovat 0,01 až 2 500 mg účinné látky s 1 až 10 000 mg pomocné látky. Naopak použije-li se látka vzorce I v praemixu pro medicinální krmivá, potom může připadat na 1 kg nosiče nebo pomocné látky 0,1 až 400 g látky vzorce I.

Sloučeniny vzorce I mohou být. v přípravcích také ve směsi s jinými účinnými látkami. K dosažení širšího spektra účinku je případně prospěšné přidat účinnou látku, která působí na škrkavky, například Thiabendazol [2-(4-thiazolyl)-benzimidazol] nebo piperazin (nebo piperazinové deriváty jako N-methylpiperazin). Je také možné kombinovat 2 nebo více sloučenin obecného vzorce I.

V následujících příkladech znamená [aj = [a]o²⁰ v chloroformu;

IČ = infračervené spektrum v KBr. Přikladl

a) K 8,5 g N-(2-chloracetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinoiinyl-l-methyl J-4-fluorbenzamidu [získatelný hydrogenací 1-kyan-2- (4-f luorbenzoyl ] -1,2-dihydroisochinolinu na Raneyově niklu při 100 °C a 2,50 MPa a reakcí získaného N-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-l-methyl )-4-fluorbenzamidu s chloracetylchloridem v chloroformu za přítomnosti triethylaminu] ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při 20 ^CC pod dusíkem 12 ml 20% řoztoku butyllithia v hexanu, míchá se 2 hodiny při 20 °C a vaří se dalších 12 hodin. Po přídavku vody se rozpouštědlo odstraní a odparek se rozpustí v chloroformu. Potom se třepe s vodou, vysuší a odpaří. Získá se 2- (4-f luorbenzoyl )-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino [ 2,1-a ] Isochinolin, t. t. 181 až 182 °C (z methanolu), 60 %.

Analogicky se připraví:

2-acetyl-HPI, t.t. 139 °C,

2-isobutyryl-HPl, t. t. 120 °C,

2-(2-methylbutyry 1}-HPI, t. t. 95 až 96 ‘C,

2-trimethylacetyl-HPI, t. t. 150 °C,

2-(2-ethyl-n-butyryl)-HPI, t. t. 121 °C,

2- (3,3-dimethyl-n-butyryl) - HP I, , t. t. 113 °C.

2-heptanoyl-HPI,

t. t. 90 až 91 °C,

2-(2,2-dimetbylvaleryl)-HPI, t. t. 129 °C,

2-(2-n-butylhexanoyl )-HPI, t. t. 96 °C,

2-hexadekanoyl-HPI, t. t. 101 až 102 °C,

2410Q3 dichloracetyl-HPI, t. t. 151 až 152 ^CC,

2-trichloracetyl-HPI, t. t. 184 až 185 °C,

2-trís-(chlormethyl j-acetyl-HPI, t. t. 133 až 135 °C,

2-(2-metho:<yacetylj-I-IPI, t. t. 135 °C.

- (2-fenylacetyl) -HPI, t. t. 123 až 124 °C,

2-{2-acetoxy-2 fenylacetyl)-HPI, • t. t. 101 až 102 °C,

2-(4 chlorfeno :yacetyl)-HPI, t. t. 159 až 160 ⁵C,

2-(thienyl-2-merkaptoacetyl)-HPI, t. t. 89 až 90 ^CC,

2-cinnamoyl-HPI, t. t. 152 ^CC,

2-fenylpropioloyl-HPI, t. t. 155 Έ,

2-fenoxykarbonyl-HPI, t. t. 136 až 137 ^CC,

2-etho>:alyl-HPI, t. t. 126 °C,

2-cyklopropyI-karbonyl-HPI,, t. t. 148 °C,

2-cyklobutyl-karbonyl-HPI, ' t. t. 154 až 155 ^CC,

2-cyklopentyl-karbonyl-HPI, 't. t. 127 °C,

2-cyklohexylkarbonyl-HPI, t. t. 136 až 138 °C,

2- (1-cyklohexenyl-karbonyl ] -HPI, t, t. 123 až 124 ^CC,

2-(3-cyklohexenyl karbonyl)-HPI, t. t. 126 ^CC,

2- (4-ketocyklohexyl-karbonyl) -HPI, t. t. 154 °C, cis-2-(3 acetoxycyklohexyl-karbonyl J-HPI, t. t. 130 až 132 °C,

2-cykloheptylkarbonyl-HPI, t. t. 91 °C, . 2-cyklooktylkarbonyl-HPI, t. t. 109 ^CC,

2-cykloundecylkarbonyI HPI, t. t. 150 až 151 °C,

2-(adamantyl-kar bonyl)-HPI, t. t. 159 až 160 °C,

2-(3-metbylbenzoyl)-HPI, t. t. 124 ^CC,

2-(4-methylbenzoyl)-HPI, t. t. 183 až 184 *C,

2- (4-terc.butylbenzoyI) -HPI, t. t. 198 °C,

2- (2-f iuorbenzoyl )-HPI, t. t. 129 °C,

2-(3-f Iuorbenzoyl)-HPI, t. t. 164 až 166 °C,

2-(3-chlorbenzoyl)-HPI, t. t. 181 až 182 °C,

2-(4-chlorbenzoyl)-HPI, t. t. 214 až 215 °C,

2- (3,5-dichlorbenzoyl} -HPI, t. t. 165 až 166 °C,

2- (2,3,4,5,6-pentafluorbenzoyl )-HPI, t. t. 156 °C,

2-(3-hydroxy benzoyl)-HPI, t. t. 153 °C,

2-(4 hydroxybenzoyl)-HPI, t. t. 243 až 245 °C,

2-(3,5-dihydroxybenzoyl)-HPI, t. t. 250 až 254 °C (rozklad),

2-(4-metho.;ybenzoyl)-HPI, t. t. 204 až 205 C,

2-(4 dimethylaminobenzoyl)-HPI, t. .t 225 až 226 ^eC,

2- (3-formamidobenzoyl) -HPI, t. t. 176 °C,

2- (4-f ormamidobenzoyl) -HPI, t t. 207 až 208 °C, (4-sc2tamidobenzoyl) HPI, t. t. 247 až 243 °C,

2-(4-inethyInierkaptobeíizoyl)-HPI,‘ t. t. 195 °C,

2-(2-nitrobenzoyl )-HPI,

t. t. 188 až 189 °C,

2- (3- nitrobenzovl) -HPI, t. t. 172 °C,

2- (4-nitr obenzovl) -HPI, t. t. 212 až 213 ^CC,

2- (3,4-dinitrobenzoyl )-HPI, t. t. 219 ^CC, .

2-(3,5 dinitrobenzoyl)-HPI, t. t. 251 až 252 ’C,

2- (3-trif luormethylbenzoyl )-HPI, t. t. 148 až 149 “C,

2-(4-kyanbenzoyl)-HPI, t. t. 214 až 215 °C,

2- (4-methoxykarbonylbenzoyl )-HPI, t. t. 178 °C,

2- (2-clilor-4-nitro-benzoyl )-HPI, t. t. 176 až 177 =C, (4-chlor-3-nitro-benzoyl)-HPI, t. t. 192 až 194 °C, (2-hydroxy-5-chlor benzoyl )-HPI, t. t. 180 °C,

2-naftyl-l-karbonyl-HPÍ, t. t. 135 °C,

2-naftyl-2-karbonyl-HPI, t. t. 178 °C,

2-(pyrr yl-2-karbonyl)-HPI, t. t. 174 °C,

2- (thie nyl-2-kar Bony 1) -HP I, t. t. 132 až 133 °C,

2-(thienyl-3-karbonyl j-HPÍ, t. t. 142 až 143 ^CC,

2- (5-nitro-thi enyl-2-karbonyi )-HPI, t. t. 172 až 173 ^CC,

2- (5-methyl-thienyl-2-karbonyl )-HPI, t. t. 134 až 133 ^CC, .

(furyl-2-karbonvl)-HPI, t. t. 120 °C,

2- (5-brom-furyl-2-karbonyl )-HPI, t. t. 209 ^CC,

2- (5-nitro-f uryl-2-karbonyl) -HPI, t. t. 182 ’C,

2- (indolyl-5-karbonyl) -HPI, t. t. 235 °C, (5-methyl-pyrazolyl-3-karbonyl) -HPI, t. t. 201^CC,

2-(thiazoly 1-4-karbonyl)-HPI, t. t. 154 ^CC,

2- (2,4-dimethyl-thiazoyly-5-karbonyl) -HPI, t. t. 162 až 163 °C,

2- (5-methyl-isoxazolyl-3-karbonyl)-HPI, t. t. 173 až 174 °C,

2-pikolinoyl-HPI, hydrobromid, t. t. 163 °C,

2-nikotinoyl-HPI, t. t. 172 °C,

2-(6-chlornikotinoyl)-HPI, t. t. 158 °C,

2-isonikotinoyl-HPI, t. t. 140 až 141 °C,

2- (2,6-dichlor-isonikotinoyl)-HPI, t. t. 207 až 208 °C,

2- (chinolyl-2-karbonyl) -HPI, t. t. 198 až 200 °C,

2-isochinolyl-l-karbonyl )-HPI, t. t. 157 °C,

2- (pyrazinyl-2-karbonyl) -HPI, t. t. 153 až 154 °C,

2- (4-methyl-piperazinyl-l-karbonyl) -HPI, hydrochlorid, t. t. 290 ^CC,

2- (l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridyl-3 · -karbonyl)-HPI, hydrochlorid, t. t. 211°C,

2- (1-f ormylpiperidyl-4-karbonyl )-HPI, t. t. 160 °C,

2- (tetrahydropyranyl-4-karbonyl) -HPI, t. t. 172 °C,

2-f chromon-2-karbonyl)-HPI, t. t. 155 až 156 °C,

2- (tetrahydrothiopyranyl-4-karbonyl) -HPI, t. t. 168 °C,

2- (2,l,3-benzothiadiazolyl-5-karbonyl) -HPI, t. t. 144 °C, ( + )-2-acetyl-HPI, t. t. 175 až 176 ^CC, ( —)-2-acetyl-HPI, t. t. 177 až 178 ’C, ( + j-2 cyklohexyl-karbonyl-HPI, t. t. 108 až 110 °C, [a] = +145,2°, (— )-2-cyklohexyl-karbonvl-HPI, t. t. 107 až 108 °C, [«] = -146,9°, ( + )-2-( 4-methylbenzoyl) -HPI, t. t. 180 až 181 °C, [a] = +29,2°, (-)-2-( 4-methylbenzoyl) -HPI, t. t. 181 až 182 °C, [aj = -28,5°, ( + )-2-( 4-terc.butylbenzoyl) -HPI, t. t. 181 až 182 °C, [«] = +21,5°, (-)-2-( 4-terc.butylbenzoyl) -HP I, t. t. 168 až 169 ^CC, [a] = -20,5°, (+)-2-(2-f luorbenzoyl)-HPI, t. t. 155 až 156 °C, [_a] = +49,1°, (—) -2- (2-fluorb’enzoyl) -HPI, t. t. 159 až 161 °C, [_a] ₌ 49,9³, ( + ) -2- (3-f luorbenzoyl) -HPI, t. t. 156 až 158 °C (slinutí 148 °C), [«] = +40,2°, ( —)-2-(3-f luorbenzoyl J-HPI, t. t. 156 °C, [_a] = —41,6°, ( +)-2-( 4-fluorbenzoyl)-HPI, t. t. 200 až 201 °C, [aj = +33,5°, [-)-2-(4-f luorbenzoyl)-HPI,

t. í. 202 až 203 ’C, [a] - —.32,6°, ( + )-2( 4-chlorbenzoyl)-HPI, t. t. 231 až 232 ^CC, [a] = +20,4’,.

(—)-2-(4-chlorbenzoyl }-HPI, t. t. 233 až 234 °C, [rzi = -20,7°, (+) -2- (4-methoxybenzoyl) -HPI, t. t. 215 °C, [al = +19,8°, ( — )-2-(4-methoxybenzoyl)-HPI, t. t. 216 °C, [a] = —18,7°, (+ )-2-(4-formamidobenzoyI)HPI, t. t. 193 °C, [a] = +8,6°, (— )-2-(4-formamidobenzoyl)-HPI, t. t. 1.93 °C, [a] = —8,4, ( + )-2-( 3-nitrobenzoyl)-HPI,

t. t. 139 =C, [a] = +2,9° [z( —)-báze], (--)-2-(3-nitrobenzoyl)-HPI, t. t. 139 °C, [a] = —2,9° [z( + )-báze], ( + )-2 (l-nitrobenzoyl)-HPI, t. t .223 až 224 °C, (-d - +18,5°, (-)-2-(4-nitrobenzoyl)-HPI,

t. t. 223 až 224 °C, [a] = —21,4°, (+ )-2-nikotinoyl-HPI, t. t. 148 °G.

[«] = +25,5°, (— )-2-nikotinoyl-HPI, t. t. 156 °C, [a] = -23,4°.

h) Roztok 67,7 g 2 (4-nitrobenzoyl)-HPI v 1 500 ml methanolu se hydrogenuje na 12 g 5% paládia na uhlí při 20 °C za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří. Z odparku se získá 2-(4-aminobenzoyl)-HPI, t. t: 212 až 213 °C (z ethanolu), 80 %. Hydrochlorid t. t. 165 až 166 °C (rozklad), síran t. t. 234 až 235 °C, isethionan t. t. 233 až 234 °C.

Analogicky se získá hydrogenací odpovídajících nitrosloučenin:

cis-2- (4-aminocyklohexyl-karbonyl) -HPI, amorf, IR: 3 500, 3 300 a 1 645 cm-¹, trans-2- (4-aminocyklohexyl-karbonyl)-HPI, t. t 284 °C,

2-(2-amlnobenzoyl)-HPI, hydrobromid, t. t. 279 až 280 °C,

2-(3-aminobenzoyl)-HPI, t. t. 161 až 162 °C, (+ )-2-( 3-aminobenzoyl)-HPI,

t. t. 164 až 165 °C, (aj = +35,9° [z ( — j-nitroantipodů), (-)-2-( 3-aminobenzoyl) -HPI,

t. t. 164 až 165 ^CC, .

fa| = —36,5° [z ( + )-nitroantipodůj, ( + )-2-(4 aminobenzoyl)-HPI, t. t. 231 až 232 ’C, [_Kj - +23,Γ, hydrobromid: t. t. od 193° (rozklad), isethionan: t. t. 200 až 210 °C, (ce) — +16,0°, (-)-2-( 4-aminobenzoyl) -HPI, t, t. 231—232 °C, [al = - 23,01 hydrobromid: t. t. od 205 °C (rozklad), isethionan: t. t. 200 až 210 °C, [aj *= —16,3°,

2- (3,4-diaminobenzoyl) -HPI, t. t. 143 -C,

2- (3,5-diaminobenzoyl) -HPI, t. t. 235 až 236 °C,

2- (2-chIor-4-aminobenzoyl )-H?I,

t. t. 145 -'C, hydrochlorid, 131.až 182 ^CC,

2- (3-amino-4-chlor-benzoyl) -HPI, hydrobromid, t, t. 208 až 210 ^CC,

2- (4-amino-tetrahydrothiopyranyl-4-karbonyi)· HPI, t. t. 157 áž 158 “C.

c) K 9,6 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI a 3,1 gramy triethylaminu v 300 ml chloroformu se přidá 2,4 g acetylchloridu ve 100 mi chloroformu a nechá se stát 2 hodiny při 20 °C. Potom se přidá ještě jednou 2,4 g acetylchloridu a 3,1 g triethylaminu a vaří se 3 hodiny. Reakční směs se promyje zředěnou kyselinou solnou a vodou. Po odpaření rozpouštědla se získá 2-(4-acetamidobenzoyl)-HPI, t. t. 247 až 248 °C (z acetonu), 80 %.

d) Směs 8 g 2-[4-methoxykarbonyl-benzoylj-HPI a 500 mi 10% louhu sodného se míchá 12 hodin při 20 ^CC. Nerozpuštěné látky se odfiltrují, filtrát se okyselí kyselinou solnou a extrahuje chloroformem. Odparek se čistí chromatograficky na silikagelu (eluační činidlo: chloroform/methanoi). Získá se 2-(4-karboxybenzoyl)-HPI, t. t. 251 °C, 70 %.

Analogicky se získá alkalickým zmýdelněním:

trans-2- (2-kar boxycykiohexyl-karbonyl) -HPI, t. t. 208 až 210 °C, cis-2-(2-karboxycyklohexyl-karbonyl)-HPI,

t. t. 194 až 196 ⁵C.

e) K roztoku 32 g 2-(4-hydroxybenzoyl)-HPI ve 150 ml směsi methanol/voda (10 :1) se přidá přebytek etherického roztoku diazomethanu, až do slabého žlutého trvalého zabarvení. Odpaří se, odparek se rozpustí v etheru, promyje se zředěným louhem sodným a vodou, vysuší se síranem sodným, odpaří a získá se 2-(4-methoxybenzoyl)-HPI, t. t. 204 až 205 °C, 60 ψο.

f) K 5,4 g 2-(4-methoxybenzoyl)-HPI ve 100 ml methylenchloridu se přikapává při —5 až —10 °C 7,5 g bromidu boritého. Míchá se 1 hodinu při 20 °C a nalije se na led. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se několikrát vyířepe s methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a potom se odpaří. Z odparku se získá 2-(4-hydroxybenzoyl)-HPI, t. t. 243 až 245 °C (z ethanolu), 60 %.

g) Směs 4,8 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI a 1,5 g 33% roztoku formaldehydu ve 200 ml methanolu se hydrogenuje na 0,5 g 5% paládia na uhlí. Potom se filtruje, rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatograficky na silikagelu (eluační činidlo: chloroform). Získá se 2-(4 meíhylaminobenzoyl)-HPI, t. t. 220 ^CC, 30 %.

h) Analogicky podle příkladu „g“ se získá z 4,8 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI a 4 g 33% roztoku formaldehydu 2-(4 dimethylaminobenzoyl)-HPI, t. t. 225 až 226 °C, 50 %.

i) K 3,2 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI ve 100 mililitrech dioxanu se přidá během 2 hodin za nepřístupu vlhkosti 2,5 g dimethylsulfátu a míchá se potom 15 hodin při 100° Celsia. Potom se ochladí, přidá se 1,4 g hydroxidu draselného v 5 ml vody a extrahuje se chloroformem. Po odpaření se získá 2-(4-dimethylaminobenzoyl)-HPI, t. t. 225 až 226 ⁷C, 60 %.

i) 10,4 g 2-(4-trifluoracetamidobenzoylj-HPI (získatelný s 2-(4 aminobenzoyl]-HPI se směsí trifluoracetanhydrid/triethylaminj se zahřívá s 34,2 g methyljodidu v 300 ml acetonu až téměř k varu, přidá se 13,4 g práškovitého hydroxidu draselného a vaří se 5 min. Odpaří se, přidá se voda a míchá se 2 hodiny při 20 ^CC. Potom se extrahuje chloroformem, promyje vodou a odpaří. Získá se 2- (4-methylaminobenzoyl )-HPI, t. t. 220 ^CC, 50 %.

Jestliže se před hydrolýzou neodstraní methyljodid, potom se získá 2-(4-dimethylaminobenzoylj-HPl, t. t. 225 až 226 °C, 62 %.

k) K 6,5 g 2-(4-oxocyklohexyl-karbonyl}-Ι-ΪΡΙ ve 10Ó ml ethanolu se přidá po částech při 0 °C 1,15 g hydridu sodno-boritého. Míchá se 12 hodin při 20 ^CC, nalije se na led a získá se 2-(4-hydroxycyklohexylkarbonyl)-HPI jako směs isomerů. Amorf.-60 procent.

l) K roztoku 3,25 g 2-(4-oxocyklohexylkarbonyljHPI ve 35 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá pod dusíkem při —70° Celsia 24 ml 0,5 molárního roztoku trís(sek.butyl)-borohydridu draselného v tetrahydrofuranu. Pa 3 hodinách se přidá 35 ml vody, nechá. se ohřát na 20 °C a zpracuje se chloroformem. Po chromatografickém čištění na silikagelu chloroformem se získá cis-2-(4-hydroxycyklohexyl-karbonyl)-HPI,

t. t. 162 až 163 °C, 60 %.

m) 6,5 g 2-(4-oxocyklohexyl-karbonyl)-HPI ve 100 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 2 g Raneyova niklu pří 50 °C

20 a 10,0 MPa až do nasycení. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje a získá se 2-(4-hydroxycyklohexyl-karbonyl}-HPI jako směs isomerů. Amorf. 70 %.

n) 3,16 g 2-(4-oxocyklohexyl-karbonyl)-HPI se hydrogenuje ve 100 ml methanolu, který byl nasycen při 10 °C amoniakem, za přítomnosti 1 g Raneyova niklu pi 70 °C a 10,0 MPa 10 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v ethanolu. Po přídavku I-IBr v ethanolu a potom etheru krystaluje trans-2- (4-aminocyklohexylkarbonyl) -HPI-hydrobromid, t. t. 234 °C, 60 .

o) 3,1 g 2-(4-oximinocyklohexyl-karbonylj-HPI, [t. t. 194 ^CC, získatelný z 2-(4-oxocyklohexyl-karbonyljHPI a hydroxylaminuj se hydrogenuje ve 100 ml ethanolu při teplotě místnosti a 0,5 MPa za přítomnosti 4 g Raneyova niklu až do nasycení. Zahuštěním se získá 2-(4-aminocyklohexyl-karbonyl)-HPI (směs isomerů). Amorf. 80 %.

p) Roztok 5,5 g 2-isonikotinoyl-HPI a 6,3 g 3-chlorperbenzoové kyseliny (50%) v methylenchloridu se nechá stát přes noc při 20 ^CC, Potom se uvádí až do nasycení amoniak, odsaje se a promyje methylenchloridem. Odpařením filtrátu se získá 2-isonikotinoyl-HPI-l'-N-oxid. t. t. 250 °C (z ethanolu). 70 %.

Analogicky, se získá z 2-nikotinoyl-HPI 2-nikotinoyl-HPI-l‘-N-oxid, t. t. 178 °Č, 83 %.

q) 3,2 g 2-(4-dimethylaminobenzoyl)-HPI a 5 g methyljodidu se zahřívá v 600 ml acetonitrilu přes noc na 75 ^CC, rozpouštědlo se odpaří, získaná směs ss čistí na silikagelu (eluační činidlo: chloroform/methanol) a získá se methojodid 2-(4-dimethylamiňcbenzoylj-HPI, t. t. 215 až 216 °C (z ethanolu), 60'%.

; r) Analogicky podle d) se zmýdelní 8 g 2-(4.-acetoxybenzoyl)-HPI za přítomnosti 10% louhu sodného. Získá se 2-(4-hydroxvbenzoylj-HPI, t. t. 243 až 245 °C, 70 %.

Analogicky se získá zmýdelněním odpo- vídajících acetátů:

2- (3,4-cis-dihydr oxycykíohexyl-karbonyl) -HPI, hydrát, t. t. 100 až 102 °C.

s) 6,4 g 2-(4-aminobenzoylj-HPI, 2,7 g salicylaldehydu a 100 mg chloridu kyseliny p-toluensulfonové se vaří 12 hodin ve 150 mililitrech toluenu při odstraňování vznikající vody. Odpaří se a roztírá s etherem. Získá se 2-(4-o-hydroxybenzylidenamino-benzoyl)-HPI, t. t. 196 až 197 ^CC (ze směsi benzen/petrolether), 80 %.

Analogicky se získá s benzaldehydem:

2- (^-benzylidenamino-benzoyl) -HPI (amorfní).

tj 3 g 2-(4-benzylidenamino-benzoyl)-HPI se hydrogenuje 3 hodiny v 50 ml methanolu na 1 g platiny při 20 °C a normálním tlaku. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření se získá 2-(4-benzylaminobenzoyl)-'HPI, t. t. 204 až 205 °C, 60 %.

Analogicky se získá z 2-(4-o-hydroxybenzylidenamino-benzoylj-HPI hydrogenaci:

2-[4-(2-hydroxybenzyl)-aminobenzoyl·]-HPI, t. t. 201 až 202 °C.

u) K roztoku 1,38 g kyseliny salicylové v 15 ml 2 N louhu sodného se nechá přitékat při 5 až 10 °C diazoniový roztok připravený z 3,21 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI, 5 ml 6 N kyseliny solné, 0,7 g dusitanu sodného a 4 ml vody, přičemž se musí dbát na to, aby roztok zůstal alkalický. Po půl hodině se získaný produkt vysráží kyselinou solnou, odfiltruje, promyje vodou a troškou ethanolu a vysuší. Získá se 2-(4-(3-karboxy-4-hydroxy-fenylazo)-benzoyl]-HPI jako oranžovožlutý prášek, t. t. 241 až 244 °C, 80 %.

v) 300 ml 3,7 N roztoku bisulfitu sodného se zahřívá půl hcdiny s 49 g skořicového aldehydu na 90 ^CC, přidá se 111,7 g 2-(4-aininobenzoylj-HPI v 1 litru dioxanu a směs se zahřívá 12 hodin na 90 °C. Po ochlazení se extrahuje chloroformem; vodná fáze se koncentrujo a produkt se vysráží přídavkem ethanolu.

Získá se dvojsodná sůl 2- [ 4- (1,3-disulfo- -3-fenylpropylamino)-benzovl]-HPI, t. t. 221 až 222^CC (rozklad), 30 %.

w) 4,8 g 2-(3-cyklohexenyl-l-karbonylb -HPI a 4 g kysličníku osmičelého se míchá přes noc při 20 °C v 60 ml pyridinu, potom se přidá roztok 7 g bisulfitu sodného ve 110 ml vody a 85 mi pyridinu, míchá se 30 minut a extrahuje methylenchloridem. Po vysušení a odpaření se získá 2-(3,4 cis-dihydroxycyklohexyl-l-karbonyl)-HPI, hydrát, t. t. 100 až 102°C, 30 %.

x) 3,1 g 2-(3-cyklohexenyl-l-karbonýl)-HPí se hydrogenuje při 20’C a normálním tlaku na 300 mg kysličníku platiny ve 100 ml methanolu až do stavu, klidu. Filtruje se, odpaří a získá se 2-cyklohexylkarbonylr -HPI, t. t. 136 až 138 °C, 80 %. '

y) Koztok 3,3 g 2-(tetrahydrothiopyran-4 karbonyl)-HPI a 1,05 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku ve 20 ml kyseliny octové se nechá stát přes noc při 20 °C, odpaří se, zpracuje chloroformem a vodou a získá se 2-(tetrahydrothiopyran-4-karbonyl)-HPI-S-oxid jako směs isomerů, t. t. 175 až 180. °C, 60 %.

z) 3,3 g 2-(tetrahydrothiopyran-4-karbonylj-HPI a 2,5 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku ve 25 ml kyseliny octové se zahřívá 2 hodiny na 60 °C, odpaří se, zpracuje chloroformem a vodou a získá se 2- (tetrahydrothiopyran-4-karbonyl )-HPI-S,S-dioxid, t. t. 253 až 255 ^CC (z ethanolu),

%.

za) K roztoku 4,9 g 2-(4-o:ocyklohexyl-karbonyl)-HPI v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá pomalu pod dusíkem při —70 °C 35 ml 0,5 molárního roztoku sek.butylborohydridu draselného v tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách se přidá 50 ml vody, nechá se ohřát na teplotu místnosti, okyselí HC1 a extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se čistí chromatograficky (silikagel/chloroform). Získá se čistý cis-2- (4-hydroxycyklohexyl-karbonyl) -HPI o t. t. 162 až 164 °C (ze směsi isopropanol/ /dlethylether), 47 %.

Účinné látky vzorce I se mohou zpracovat podle způsobů známých z literatury na farmaceutické přípravky, jak ukazují následující příklady:

Příklad A

Tablety k potírání tasemnic (dospělí červi)

a) Tablety s 500 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI jako účinné látky se připraví zpracováním práškovité směsi, která obsahuje 5 kg 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI, 3 kg laktosy, 1,8 kg kukuřičného škrobu a 0,2 kg stearanu horečnatého.

b) Může se použít stejná směs k přípravě tablet, které obsahují 50, 250 a 1 000 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI..

Tablety obsahující 250 a 500 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI jako účinnou látku se s výhodou použijí v humánní medicíně; všechny udané tablety se mohou použít pro účely veterinární medicíny.

Příklad B

Tablety k potírání s výhodou Cestodes-Finnen nebo Schistosom kukuřičný škrob stearan horečnatý mg 10 mg

Povlak na dražé se skládá: z talku: sacharosy, kysličníku titaničitého, uhličitanu vápenatého, polyvinylpyrrolidonu, methylcelulózy, glycerinu, kysličníku horečnatého, laku.

Toto složení se může také použít prao dražé, která obsahují 500 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI jako účinnou látku.

Příklad D

Šťáva k potírání tasemnic (humánní medicína)

Šťáva se připraví suspendováním:

2-cyklohexyl-karbonyl-HPI	3,5 kg
destilovaná voda	2 1
pufr	0,1 1
glycerin	3 kg
sorbit	3 kg
sacharosa	53 kg
směs 60% methylesteru
kyseliny p-hydroxybenzoové a 40% propylesteru kyseliny
p-hydroxybenzoové	0,1 kg
ethanol , .	12 1

Ke směsi se přidá barvivo a aroma a do plní se destilovanou vodou na 100 1.

Příklad E

Kapsle k potírání Cestodes. a Schistosom v humánní a veterinární medicíně

a) šumivé tablety každá tableta obsahuje: 2-cyklohexyl^;karbonyl-HPI 1 000 mg kyselina ..citrónová 800 mg uhličitan sodný 900 mg sacharin 5 mg sacharosa do 4 000 mg

b) žvýkací tablety každá tableta obsahuje:

2-cyklohe::yl-karbonyl-HPI	2 000 mg
celulóza	80 mg
sodná sůl karboxymethyl-
celulózy	40 mg
barviva a aroma	podle libosti
sacharosa	do 4 000 mg
Příklad C
Dražé k potírání tasemnic v	humánní
medicíně
Jádro dražé obsahuje:
2-cyklohexyl-karbonyl-HPI	250 mg
laktosa	150 gm

Kapsle příslušné velikosti se naplní směsí obsahující:

2-cyklohexyl-karbonyl-HPI 5 000 mg talek 250 mg stearan horečnatý 150 mg

Připraví se kapsle obsahující 1000 mg a 10 000 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI.

Příklad F

Injekční roztok pro účely v humánní a veterinární medicíně

Pro subkutánní podání v olejovité nebo vodné suspenzi se naplní 15 mg ampule roztokem 500 mg 2-cyklohexyl-kařbonyl-HPI v 6 ml vody a 4 ml propylenglykolu za přídavku látky usnadňující rozpouštění. Ampule se za horka sterilují nebo se přidá konzervační prostředek.

Připraví se ampule obsahující 100 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI (pro malá zvířata) a 1 000 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI (velká zvířata).

Příklad G

Pelletky

Ze stejných váhových dílů 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI a láktosy se připraví práškovitá směs, která se zpracuje obvyklým způsobem společně se sodnou solí karboxymethylcelulózy na stejnoměrný . granulát se středním průměrem zrna 1,5 mm.

Příklad H

Veterinární předsměs, která je vhodná ke smíchání s krmivém jako nosičem na medicinální krmivo aj 25% předsměs (s výhodou pro větší zvířata j:

kg 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI se smíchá s 75 kg jemných otrub (pšeničná mouka) nebo/a laktosou.

Claims (5)

1. PREDMET

   Způsob přípravy
2. 2-acyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino(2,1-a] isochinolinových derivátů obecného vzorce I kde zbytek R znamená přímou inebo rozvětvenou alkyiovou skupinu až s 15 atomy uhlíku, methylovou skupinu jednou až trojnásobně substituovanou chlorem, methoxyskupinou, fenylem, chlorfenoxyskupinou, acetoxyfenylovou skupinou nebo thienylmerkaptoskupinou, ethenylovou nebo ethinylovou · skupinu substituovanou fenylem,. cyklpalkylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, ketocyklohexylovou skupinu, acetoxycyklohexylovou skupinu nebo karboxycyklohexylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu se
3. 3 až· 12 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu jednou nebo vícenásobně substituovanou alkylem až se
4. 4 atomy uhlíku, fluorem, : chlorem, hydroxyskupinou, methoxy-skupinou, dimethylaminoskupinou, nitroskupinou,

   NH—CHO—

   NH-COCH NH—CO—CH2—OCH3 trifluormethylem, kyanoskupinou a/nebo methoxykarbonylem, naftylovou skupipu nebo nesubstituovaný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklic24 bj 5% předsměs (s výhodou pro malá zvířata):
5. 5 kg 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI se zpracuje analogicky podle příkladu a).

   c) Příklad použití předsměsi připravené podle a) k potírání druhů Moniezia ve střevech skotu.

   K získání vhodného medicinálního krmivá se míchá 1 kg předsměsi připravené podle a) s 9 kg obvyklého jaderného krmivá. 400 g tohoto medicinálního krmivá obsahujícího 10 000 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI se podá dospělému skotu k potření uvedeného druhu Moniezia.

   Analogicky podle příkladu A až H se mohou použít místo 2-cyklohexyl-karbonyl-HPI také jiné účinné látky vzorce I nebo jejich fyziologicky nezávadné soli á zpracovat ná farmaceutické přípravky.

   vynalezu ký zbytek s 5 nebo 6 členy kruhu obsahující 1 až 2 atomy dusíku, atom kyslíku a/nebo atom síry nebo substituovaný kyslíkem, methylem, cholrem_fc bromem, aminoskupinou, CHO-skupinou a/nebo NOz-skupinou.. a případně kondenzovaný s jedním benzenovým kruhem, a jejich optických antipodů a fyziologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) kde R má význam uvedený u vzorce I a X znamená fluor, chlor, brom, jod, methylsulfonyloxy- nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, s výhodou p-toluensulfonyloxyskupinou, cyklizuje» za- přítomnosti cyklizačního činidla, s výhodou silné báze, jako butyllithia, terc.butylátu. draselného, fenyllithia, hydridu sodného, alkoholátu, jako methylátu sodného nebo draselného, ethylátu sodného nebo draselného,, propylátu sodného nebo draselného, isopropylátu sodného nebo draselného, n-butylátu sodného nebo draselného nebo terc.butylátu sodného nebo draselného nebo amidu jako diisopropylamidu lithného, sodného nebo draselného, za podmínek odštěpení HX, a případně se získaná racemická sloučenina vzorce I štěpí na optické antipody a/nebo se získaná báze vzorce I převede na fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo se báze obecného vzorce I uvolní z adiční soli s kyselinou.