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worin
R die bei Formel (t) angegebene Bedeutung hat und
X F, Cl, Br, J, Methylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, vorzugsweise p- To-
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luolsulfonyloxy, bedeutet, in Gegenwart eines cyclisierenden Mittels unter HX-abspaltenden Bedingungen cyclisiert, und dass man gegebenenfalls In einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (t) einen Rest R in einen andern Rest R überführt und/oder dass man eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel a) in ihre optischen Antipoden spaltet und/oder dass man eine erhaltene Base der Formel (I)
in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze überführt oder dass man eine Base der
Formel g) aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit setzt.
Vorzugsweise bedeutet R eine Alkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen, die durch Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen substituiert sein kann ; eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 7 C-Atomen, die durch Fluor, Chlor, Amino, Hydroxy oderAlkoxy mit bis zu 4 C-Atomen substituiert sein kann ; eine Phenylgruppe, die durch Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Alkylamino oder Dialkylamin mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylrest, Benzylamino, Hydroxybenzylamino, Alkanoylamino mit bis zu 18 C-Atomen, Benzylidenamino, Hydroxybenzylldenamino, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, oder Alkoxyacetylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Alkoxyrest substituiert ist ; eine Thienyl-, Thienylmercaptomethyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-oder Pyridylgruppe ;
oder eine Piperidylgruppe, die durch Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Formyl substituiert sein kann.
Sind im Rest R Carboxy- oder Sulforeste enthalten, so können diese auch in Form ihrer Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze vorliegen, vorzugsweise in Form ihrer Natrium- bzw. Kaliumsalze.
Falls der Rest X Arylsulfonyl bedeutet, so kommen dafür bevorzugt Phenylsulfonyloxy und p-Tolylsulfonyloxy in Betracht, ferner z. B. Naphthyl-1-sulfonylax : y oder Naphthyl-2-sulfonyloxy.
Die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und auch die Umwandlung erhaltener Verbindungen der Formel g) in andere Verbindungen der Formel (1) erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, u. zw. unter den für die einzelnen Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.
Alle Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel (1) umsetzt.
Als cyclisierende Mittel eignen sich starke Basen wie vorzugsweise Butyllithium oder Kalium-tert. butylat, ferner Phenyllitbium, Natriumhydrid, Alkoholate wie Natrium-oder Kaliummethylat,-äthylat,-pro- pylat,-isopropylat, n-butylat,-tert. butylat, Amide wie Lithlumdllsopropylamid oder das entsprechende. Na- trium- oder Kaliumamid. Es wird in der Regel in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Hexan, tert. Butanol, THF, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, Dioxan, Äther, DMF, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, gearbeitet, gewünschtenfalls unter Stickstoff. DieReaktionstemperaturen liegen zwischen etwa -200C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Reaktion dauert zwischen etwa 15 min und etwa 30 h, vorzugsweise 10 bis 14 h.
Die Cyclisierung lässt sich auch mit optisch aktiven Verbindungen der Formel (EI) als Ausgangsmaterial vornehmen und führt dann zu optisch aktiven Verbindungen (1).
Die Ausgangsverbindungen der Formel (C) sind nach literaturbekannten Methoden zugänglich, z. B. aus den entsprechenden 1-Cyan-1, 2-dihydro- bzw. 1-Cyan-1, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolinen, welche in 2-Stellung durch den Rest R-CO- [der die unter Formel (1) angegebene Bedeutung hat] substituiert sind. Diese werden an Raney-Nickel bei höheren Temperaturen und Drucken unter Wanderung des Restes R - CO zu den entsprechenden N- (l, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolyl-1-methyl) -acylamiden hydriert, welche sich anschliessend mit Verbindungen der Formel X-CH-CO-X, z. B. Chloracetylchlorid, in die Verbindungen (n) überführen lassen.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel g) kann gegebenenfalls ein Rest R nach in der Literatur beschriebenen Methoden in einen andern Rest R übergeführt werden. Zum Beispiel können bereits vorhandene Substituenten in andere Substituenten umgewandelt werden.
So ist es möglich, einen reduzierbaren Substituenten wie die Nitrogruppe zu reduzieren, zweckmässig durch katalytische Hydrierung oder auch auf chemischem Wege. Die katalytische Hydrierung kann nach li-
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re. Auch Natrium oder ein anderes Alkalimetall In einem niederen Alkohol (wie Äthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol) lässt sich verwenden. Die Ketogruppe kann auch mit Metallhydriden reduziert werden. Bevorzugt sind komplexe Metallhydride, welche die Amidgruppe des Ringsystems nicht angreifen, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Kalium-tri- (sek. butyl)-borhydrid, Kaliumtrimethoxyborhydrid, zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Äthers wie Diäthyläther, THF, Dioxan, 1, 2-Dimethoxyäthan oder Diglyme.
Natriumborhydrid kann auch in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösungengesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt zwischen etwa -80 und +100oC, insbesondere zwischen -200Cund dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Weiterhin kann eineKetogruppedurchReaktion mitHydrazin und folgende Zersetzung des gebildeten Hydrazons nach der Methode von Wolff-Kishner in eine Methylengruppe überführt werden. Ferner kann man unter den oben angegebenen Bedingungen Doppelbindungen zu Einfachbindungen und Dreifachbindungen zu Doppel- bzw. Einfachbindungen hydrieren. Mit Wasserstoff/Palladium lässt sich auch eine N-Oxyd-Gruppe im Rest R nach bekannten Methoden zum entsprechenden tertiären Amin reduzieren.
Eine erhaltene Verbindung (1), welche im Acylrest ein tertiäres Stickstoffatom enthält, kann durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Peroxyden, wie z. B. Wasserstoffperoxyd (vorzugsweise 30%ige wässerige Lösung oder Mischungen von Wasserstoffperoxyd mit Ameisensäure), Peressigsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure oder tert. Butylhydroperoxyd, in das entsprechendeN-Qxyd übergeführt werden. Als Lösungsmittel für die organischen Peroxyde eignen sich z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Alkohole wie Methanol oder Isopropanol. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50oC, bevorzugt bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 1 und 48 h.
Erhaltene Verbindungen (1), welche im Rest E eine Thioäthergruppe tragen, z. B. Alkylmercaptoverbindungen, lassen sich, z. B. mit Salpetersäure, wässerigen Lösungen von Wasserstoffperoxyd oder 3-Chlorperbenzoesäure, in Sulfoxyde oder Sulfone überführen.
Alkoholgruppen im Rest R lassen sich in Carbonylgruppen überführen, z. B. durch Oxydation mit Mangandioxyd oder Chromsäure.
Verbindungen (I), die eine oder mehrere freie Hydroxy-, Amino- oder Monoalkylaminogruppen als Substituenten enthalten, können zu den entsprechenden Alkoxy-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Trialkylammonium-Verbindungen alkyliert oder zu den entsprechenden Acylverbindungen acyliert werden.
Für die 0-Alkylierung werden die Ausgangsstoffe zweckmässig zunächst durch Zugabe einer Base, z. B. von Natronlauge, Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, in die entsprechenden Salze umgewandelt. Als Alkyllerungsmittel eignen sich z. B. Alkylhalogenide wie Methylchlorid,-bromid oder-jodid, Äthylchlorid, - bromid oder-jodid, die entsprechenden Dialkylschwefelsäure- oder Alkylsulfonsäureester, z. B. Dimethyl-
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einem Katalysator oder in Gegenwart von Ameisensäure alkyliert werden. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Wasser, wässerige Natronlauge ; Alkohole wie Methanol, Äthanol oder n-Butanol ; Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Xylol ; Äther wie THF oder Dioxan ; Amide wie DMF.
Die Alkylierungen erfolgen zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa -10 und etwa +150 C, insbesondere zwischen Raumund Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Eine entsprechende Acylierung erfolgt zweckmässig mit Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten, z. B. unter an sich bekannten Bedingungen. Eine Acylierung kann auch mit Ketenen erfolgen, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Dichlormethan, Chloroform, Benzol oder Toluol, gegebenenfalls unter Zusatz von sauren Katalysatoren wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Weiterhin ist es möglich, Alkanoyloxy- (z. B. Formyloxy-, Acetoxy-) oder Alkoxycarbonyl- (z. B. Meth- oxycarbonyl-oder Äthoxycarbonyl-) gruppen in erhaltenen Verbindungen der Formel a) durch Behandeln mit solvolysierenden Mitteln in Hydroxy- bzw. Carboxygruppen umzuwandeln. Man verwendet hiefür Säuren (z. B.
Salzsäure oder Essigsäure) oder bevorzugt Basen wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Calcium-, Barium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyd, z. B. in wässerigem Methanol. Man bevorzugt milde Reaktionsbedingungen, um die Säureamidgruppierungen nicht anzugreifen. Allgemein arbeitet man bei Temperaturen zwischen etwa - 40 und +90 C und während 2 bis 50 h.
Benzyliden- und Hydroxybenzyliden-aminoverbindungen der Formel (1) können durch Hydrierung in die entsprechenden sekundären Amine umgewandelt werden. Man verwendet für die Hydrierung z. B. Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Benzylaminoverbindungen lassen sich z. B. mit Wasserstoff In Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Palladium in die entsprechenden primären Amine spalten.
Bisulfit-Addukte der Formel (1), worin der Rest R eine 1, 3-Disulfo-3-phenylpropylamlnogruppe bedeutet, lassen sich auch durch direkte Umsetzung des Bisulfit-Additionsproduktes von Zimtaldehyd mit einer Verbindung (1), worin der Rest R eine Aminophenylgruppe bedeutet, erhalten.
Weiterhin kann man Ketogruppen im Rest R von Verbindungen (I) in Aminogruppen überführen. Zum Bei-
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spiel kann man die Ketone mit Hydroxylamin oder mit Hydrazin umsetzen und die entstandenen Oxime oder Hydrazone z. B. an Raney-Nickel bei etwa 50 bar hydrieren. Nach einer weiteren Ausführungsform können Ketone in Gegenwart von Ammoniak oder von primären oder sekundären Aminen hydriert werden. Man gelangt dann zu primären, sekundären oder tertiären Aminen (I). Die Reaktion verläuft, vorzugsweise bei
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B.propanol, THF, Dioxan, oder flüssigem Ammoniak.
Es ist auch möglich, in erhaltenen Verbindungen a) vorhandene Alkoxygruppen zu spalten, wobei Hy- droxygruppen entstehen. Dabei müssen Reaktionsbedingungen gewählt werden, unter denen die Säureamid- Gruppierungen erhalten bleiben. Man arbeitet zweckmässig mit einer Lewis-Säure wie Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen etwa - 40 und +500C.
Verbindungen (1), die eine oder mehrere Aminogruppen enthalten, können nach üblichen Methoden durch Diazotierung In die entsprechenden Diazoniumverbindungen überführt werden, In denen sich die Diazonium- gruppe z. B. gegen Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, 0-Alkyl oder S-Alkyl austauschen lässt. Die Diazotierung der entsprechenden Aminoverbindungen lässt sich z. B. in schwefelsaurer, chlor- oder bromwasserstoffsaurer bzw. tetrafluorborsaurer wässeriger Lösung durch Zugabe eines anorganischen Nitrits, vorzugsweise von
NaN02 oder KNO2, bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +10 C durchführen.
Man kann auch mit einem organischen Nitrit, wie n-Butylnitrit, n-Amylnitrit oder Isoamylnitrit, bei Temperaturen zwischen-20 und +5 C in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, THF oder Dioxan arbeiten.
Zur Einführung eines Fluoratoms diazotiert man beispielsweise in wasserfreier Flusssäure und erwärmt anschliessend, oder man setzt die Diazoniumsalze mit HBF, zu den schwerlöslichen Diazonium-tetrafluoro- 4 boraten um. Diese können isoliert und thermisch, z. B. durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, in die gewünschten Fluorverbindungen umgewandelt werden. Die Diazonium-tetrafluoroborate insbesondere die- jenigen von heterocyclischen Verbindungen) können jedoch auch ohne Isolierung in wässeriger Suspension mit einer Quecksilber-Lampe bestrahlt werden und liefern dann die gewünschten Fluorverbindungen. Die Diazoniumgruppe kann gegen Chlor oder Brom bevorzugt in heisser wässeriger Lösung in Gegenwart von CuCloderCuBr ausgetauscht werden.
Der Austausch einer Diazoniumjodidgruppe gegen Jod gelingt
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Diazoniumgruppe gegen CN gelingt beispielsweise in Gegenwart von Cu.(CN). und Alkalimetallcyaniden (wie NaCN, KCN) bei etwa 0 bis +50 C. Die Diazoniumsalzgruppierung kann auch gegen eine Alkoxygruppe ausge- tauscht werden, beispielsweise durch Erwärmen in wässerig-alkoholischer Lösung.
Die Diazonium-Verbindungen lassen sich auch mit Salicylsäure zu entsprechenden Azofarbstoffen kuppeln.
Basische Verbindungen (1) können gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Dafür kommen anorganische oder organische, z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren in Frage, z. B. Mineralsäuren wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure ; organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, But-
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Verbindungen (1), welche eine freie Carboxyl- oder Sulfogruppe besitzen, können durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführt werden. Als Salze kommen Insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze In Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium-, N-Alkyl- oder N-Aryl-substituierte Piperaziniumsalze (wie Methyl-
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Umgekehrt können basische Verbindungen (1) aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandeln mit Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder kaliumcarbonat, saure Verbindungen (I) aus ihren Metall-und Ammoniumsalzen durch Behandeln mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie verdünnter Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.
Verbindungen (I), welche eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe tragen, können durch Behandeln mit quaternisierenden Alkylierungsmitteln, wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Äthylhalogeniden, in ihre physiologisch unbedenklichen quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Zu optisch aktiven Verbindungen der Formel (t) gelangt man zweckmässig, indem man Ausgangsstoffe
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ihre optischen Antipoden zu spalten.
Dabei ist die Methode der chemischen Trennung bevorzugt. So kann man z. B. ein Racemat der Formel (1)
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mit einem optisch aktiven Hilfsmittel umsetzen und die erhaltenen diastereomeren Gemische auf geeignete Weise spalten. Zum Beispiel kann man ein Racemat der Formel (t), welches eine saure Gruppe (z. B. eine Carboxylgruppe) trägt, mit einer optisch aktiven Base - oder umgekehrt ein Racemat (I), welches eine ba-
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meren Gemische können anschliessend durch selektive Kristallisation oder durch manuelles Auslesen getrennt werden. Die isolierten diastereomeren Verbindungen lassen sich schliesslich hydrolytisch zu den gewünschten optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) zerlegen.
Die Verbindungen (1) wirken bevorzugt gegen Cestoden und Trematoden. Sie können gegebenenfalls gegen folgende Cestoden eingesetzt werden (geordnet nach Wirten) :
1. Wiederkäuer : Moniezia, Stilesia, Avitellina, Thysanosoma, Thysaniezia, Finnen von Taenia sp., Coenurus cerebralis, Echinococcen-Finnen ; 2. Pferdeartige Tiere : Anoplocephala ; 3. Nager : Hymenolepis (insbesonders H. nana und H. diminua); 4. Geflügel : Davainea, R aillietina, Hymenolepis ; 5. Hundeartige und katzenartige Tiere : Taenia (insbesondere T. hydatigena, T. pisiformis, T. taeniaeformis, T. ovis, T. serialis, T. cervi, T. multiceps), Dipylidium (insbesondere D. caninum), Echinococcus (insbesondere E. granulosus und E. multilocularis) 6.
Mensch : Taenia (insbesondere T. solium, T. saginata, T. serials),
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arten, die wichtigsten Haus-und Wildtiere, z. B. Caniden, wie Hund, Fuchs ; Feliden, wie Katze ; Equiden, wie Pferd, Esel, Maultier ; Cerviden, wieReh-, Rot-, Damwild ; Gamswild ; Nager ; Wiederkäuer, wie Rind, Schaf, Ziege ; Vogel, wie Hühner, Enten ; Schweine ; Fische.
Als Biotop der beeinflussbaren Parasiten oder ihrer Larven ist insbesondere der gastrointestinale Trakt, z. B. Magen, Darm, Bauchspeicheldrüse bzw. Gallengang zu nennen. Jedoch kommen auch andere Organe (z. B. Leber, Niere, Lunge, Herz, Milz, Lymphknoten, Gehirn, Rückenmark oder Testes), Bauchhöhle, Bindegewebe, Muskulatur, Bauch-, Brust- oder Zwerchfell, Lunge bzw. Adern in Frage ; so wirken die Verbindungen (1) bei guter Verträglichkeit z. B. gegen Schistosoma sp. im Blutgefässsystem, Hymenolepis microstoma im Gallengang und T. hydatigena-Finnen in der Leber.
Die Verbindungen (1) können als solche oder kombiniert mit pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern angewendet werden. Derartige Träger können z. B. aus Kapseln, festen Verdünnungsmitteln oder Füllstoffen, sterilen wässerigen Medien und/oder verschiedenen nichttoxischen organischen Lösungsmitteln bestehen.
Als Darreichungsformen kommen unter anderem Tabletten und Dragees (die gegebenenfalls den Wirkstoff in Depotform enthalten), Brausetabletten, Kapseln, Granulate, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe bzw. Pasten in Betracht. Die Formulierungen hiefür werden in bekannterweise z. B. durch Zusatz der Wirkstoffe zu Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln hergestellt. Dabei werden als Hilfsstoffe z. B. verwendet : Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel (z. B. Paraffine oder Alkohole wie Glycerin bzw. Polyäthylenglykol), pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), feste Trägerstoffe, wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B.
Talkum oder hochdisperse Kieselsäure), Zucker, Emulgatoren (z. B. lonogene oder nichtionogene), Dispergiermittel (z. B. Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon) und/oder Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat). Tabletten können auch Zusätze, wie Süssstoff, Natriumcitrat, Calcium- carbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit Zuschlagstoffen, wie Stärke, Gelatine usw. enthalten. Wässerige Suspensionen und/oder Elixiere lassen sich gegebenenfalls mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzen. Die Verbindungen (1) können gegebenenfalls auch ohne bzw. fast ohne Hilfsstoffe verabreicht werden, z. B. in Kapseln.
Die Applikation der Wirkstoffe (I) erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane oder intramuskuläre, sowie dermale Applikation ist jedoch auch möglich.
Zur Bekämpfung von adulten Cestoden ist es vorteilhaft, die Wirkstoffe ein-oder mehrmals in täglichen
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Mengen von 0, 01 bis 250, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 100 mg/kg oral bzw. subkutan zu verabreichen. Bei Bekämpfung der entsprechenden Bandwurmlarven (Finnen) bzw. zur Bekämpfung von Schistosomen sind gegebenenfalls grössere Mengen Wirkstoff nötig.
Bei Applikation grösserer Wirkstoffmengen kann man auch kleinere Einzelgaben über den Tag hin verteilen. So lassen sich anstatt von 1000 mg fünf getrennteGaben von je 200 mg verabreichen. In der Veterinärmedizin kommt auch eine Verabreichung mit dem Futter in Frage, wobei zweckmässig diesem zuzusetzende Vormischungen (Pr. aemix) hergestellt werden. Auch hier können alle üblichen Zusatzstoffe eingesetzt werden.
Gegebenenfalls muss man von den genannten Mengen abweichen, u. zw. in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Species und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung bzw. dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in andern Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.
Je nach Applikationsart kann das Verhältnis zwischen den Substanzen (I) und dem verwendeten Träger und/oder Hilfsstoff stark schwanken. Wird eine Substanz (1) z. B. als Tablette oder Dragee verabreicht, dann können etwa 0,01 bis 2500 mg Wirksubstanz mit etwa Ibis lOOOOmgHilfsstoff kombiniert werden. Wird eine Substanz (1) dagegen als Vormischung für ein Medizinalfutter formuliert, dann können auf etwa 1 kg Trägerbzw. Hilfsstoff etwa 0,1 bis 400 g Substanz (1) kommen. In einer Injektionsflüssigkeit formuliert, kann eine
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So ist es zur Erreichung eines breiteren Wirkungsspektrums gegebenenfalls nützlich, einen Wirkstoff beizufügen, der auf Nematoden einwirkt, z. B. Thiabendazol [2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol] oder Piperazin (bzw.
Piperazinderivate wie N-Methylpiperazin). Es ist auch möglich, zwei oder mehrere Verbindungen der allge-
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= [cd Beispiel : a) Zu 8, 5g N- (2-Chloracetyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolyl-1-methyl)-4-fluorbenzamid [erhältlich durch Hydrierung von 1-Cyan-2-(4-fluorbenzoyl)-1,2-dihydroisochinolin an Raney-nickel bei 100 C und 250 bar und Reaktion des erhaltenen N-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-1-methyl)-4-fluor- benzamids mit Chloracetylchlorid in Chloroform in Gegenwart von Triäthylamin] in 300 ml absolutem
THF gibt man unter Stickstoff bei 200C tropfenweise 12 ml 20% Butyllithiumlösung in Hexan, rührt
2 h bei 200C und kocht weitere 12 h. Nach Zugabe von Wasser wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Darauf wird mit Wasser geschüttelt, getrocknet und ein- gedampft. Man erhält 2- (4-Fluorbenzoyl)-HPI, Fp. 181 bis 1820C (aus Methanol). 60%.
Analog werden hergestellt :
2-Acetyl-HPI, Fp. 139 C
2-Isobutyryl-HPI, Fp. 120 C 2- (2-Methylbutyryl)-HPI, Fp. 95 bis 960C
2-Trimethylacetyl-HPI, Fp. 1500C 2- (2-Athyl-n-butyryl)-HPI, Fp. 1210C
2- (3, 3-Dimethyl-n-butyryl)-HPI, Fp. 113 C
2-Heptanoyl-HPI, Fp. 90 bis 910C
2- (2, 2-Dimethylvaleryl)-HPI, Fp. 129 C 2- (2-n-Butylhexanoyl)-HPI, Fp. 960C
2-Hexadecanoyl-HPI, Fp. 101 bis 102 C 2-Dichloracetyl-HPI, Fp. 151 bis 1520C 2-Trichloracetyl-HPI, Fp. 184 bis 18500
2-Tris- (chlormethyl)-acetyl-HPI, Fp. 133 bis 135 C 2- (2-Methoxyacetyl) -HPI, Fp. 1350C
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-HPI,2-Phenoxycarbonyl-HPI, Fp.
136 bis 1370C 2-Äthoxalyl-HPI, Fp. 126 C 2-Cyclopropyl-carbonyl-HPI, Fp. 1480C
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2- (l-Cyclohexenyl-carbonyl)-HPI, Fp. 123 bis 1240C 2-(3-Cyclohexenyl-carbonyl)-HPI, Fp. 126 C 2- (4-Ketocyclohexyl-carbonyl)-HPI, Fp. 1540C
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2-Cycloundecyl-carbonyl-HPI, Fp. 150 bis 1510C 2-(Adamantyl-carbonyl)-HPI, Fp. 159 bis 1600C 2- (3-Methylbenzoyl)-HPI, Fp. 124 C 2- (4-Methylbenzoyl)-HPI, Fp. 183 bis 1840C 2-(4-tert.
Butylbenzoyl)-HPI, Fp. 198 C 2-(2-Fluorbenzoyl)-HPI, Fp. 129 C 2- (3-Fluorbenzoyl)-HPI, Fp. 164 bis 166 C 2- (3-Chlorbenzoyl)-HPI, Fp. 181 bis 1820C 2- (4-Chlorbenzoyl)-HPI, Fp. 214 bis 215 C 2-(3,5-Dichlorbenzoyl)-HPI, Fp. 165 bis 166 C
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2-(3-Hydroxybenzoyl)-HPI, Fp. 1530C 2- (4-Hydroxybenzoyl)-HPI, Fp. 243 bis 245 C 2-(3,5-Dihydroxybenzoyl)-HPI, Fp. 250 bis 2540C (Zersetzung) 2- (4-Methoxybenzoyl)-HPI, Fp. 204 bis 205 C 2- (4-Dimethylaminobenzoyl)-HPI, Fp. 225 bis 226 C 2-(3-Formamidobenzoyl)-HPI, Fp. 1760C
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(4-Formamidobenzoyl) -HPI,2- (3-Nitrobenzoyl)-HPI, Fp. 172 C 2- (4-Nitrobenzoyl) -HPI, Fp. 212 bis 213 C 2-(3,4-Dinitrobenzoyl)-HPI, Fp.
2190C
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2- (3-Trifluormethylbenzoyl)-HPI, Fp. 148 bis 149 C 2- (4-Cyanbenzoyl)-HPI, Fp. 214 bis 2150C 2- (4-Methoxycarbonylbenzoyl)-HPI, Fp. 178 C 2- (2-Chlor-4-nitrobenzoyl)-HPI, Fp. 176 bis 1770C 2-(4-Chlor-3-nitrobenzoyl)-HPI, Fp. 192 bis 194 C 2- (2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl)-HPI, Fp. 180 C 2-Naphthyl-1-carbonyl-HPI, Fp. 1350C 2-naphthyl-2-carbonyl-HPI, Fp. 178 C 2- (Pyrryl-2-carbonyl)-HPI, Fp. 174 C 2- (Thienyl-2-carbonyl)-HPI, Fp. 132 bis 133 C 2-(Thienyl-3-carbonyl)-HPI, Fp. 142 bis 143 C 2-(5-Nitrothienyl-2-carbonyl)-HPI, Fp. 172 bis 173 C 2- (5-Methylthienyl-2-carbonyl)-HPI, Fp. 134 bis 136 C 2- (Furyl-2-carbonyl)-HPI, Fp. 1200C 2-(5-Bromfuryl-2-carbonyl)-HPI, Fp. 209 C 2- (5-Nitrofuryl-2-carbonyl)-HPI, Fp.
182 C 2- (Indolyl-5-carbonyl)-HPI, Fp. 2350C
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2- (2, 4-Dimethylthiazolyl-5-carbonyl)-HPI, Fp. 162 bis 1630C 2- (5-Methyllsoxazolyl-3-carbonyl)-HPI, Fp. 173 bis 1740C 2-Picolinoyl-HPI, Hydrobromid, Fp. 163 C
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2- (4-Amino-tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-HPI, Fp. 157 bis 158oC. c) Zu 9,6 g 2- (4-Aminobenzoyl)-HPI und 3, 1 g Triäthylamin in 300 ml Chloroform gibt man 2,4 g Ace- tylchlorid in 100 ml Chloroform und lässt 2 h bei 200C stehen.
Dann gibt man nochmals 2,4 g Acetyl-
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und 3, 1 gzoyl)-HPI, Fp. 247 bis 2480C (aus Aceton). 80%. d) Ein Gemisch aus 8 g 2- (4-Methoxycarbonyl-benzoyl)-HPI und 500 ml 10%iger Natronlauge wird 12 h bei 200C gerührt. Man filtriert vom Ungelösten ab, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Chlo- roform. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Me- thanol). Man erhält 2- (4-Carboxybenzoyl)-HPI, Fp. 2510C. 70%.
Analog werden durch alkalische Verseifung erhalten : trans-2-(2-Carboxycyclohexyl-carbonyl)-HPI, Fp. 208 bis 210 C cis-2- (2-Carboxycyclohexyl-carbonyl) -HPI, Fp. 194 bis 196 C. e) Eine Lösung von 32 g 2- (4-Hydroxybenzoyl)-HPI in 150 ml Metanol/Wasser (10 : 1) wird mit einem Überschuss ätherischer Diazomethanlösung versetzt, bis eine schwache Gelbfärbung bestehen bleibt.
Man dampft ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, dampft ein und erhält 2- (4-Methoxybenzoyl)-HPI, Fp. 204 bis 205 C. 60%. f) Zu 5,4 g 2-(4-Methoxybenzoyl)-HPI in 100 ml Methylenchlorid tropft man bei -5 bis -10 C 7,5 g Bor- tribromid zu.
Man rührt 1h bei 200C und giesst auf Eis. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man 2- (4-Hydroxybenzoyl)-HPI, Fp. 243 bis 2450C (aus Äthanol). 60%. g) Ein Gemisch von 4,8 g 2- {4-Aminobenzoyl) -HPI und 1, 5g 33% iger Formaldehydiösung in 200 ml Me- thanol wird an 0,5 g 5% iger Palladiumkohle hydriert. Anschliessend wird filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel : Chloroform) gereinigt.
Man erhält 2- (4-Methylaminobenzoyl)-HPI, Fp. 220 C. 30%. h) Analog Beispiel 21 wird aus 4,8 g 2- (4-Aminobenzoyl)-HPI und 4 g 33% iger Formaldebydiosung das
2- (4-Dimethylaminobenzoyl)-HPI vom Fp. 225 bis 2260C erhalten. 50%. i) Innerhalb von 2h werden unter Feuchtigkeitsausschluss 3,2 g 2-(4-Aminobenzoyl0-HPI in 100 ml Dioxan mit 2,5 g Dimethylsulfat versetzt und anschliessend bei 100 C 15 h gerührt. Dann kühlt man ab, gibt
1, 4 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser zu und extrahiert mit Chloroform.
Nach dem Eindampfen er- hält man 2- (4-Dimethylaminobenzoyl)-HPI, Fp. 225 bis 226 C. 60%. j) Man erhitzt 10, 4 g 2- (4-Trifluoracetamidobenzoyl)-HPI [erhältlich aus 2- {4-Aminobenzoyl) -HPI mit Trifluoracetanhydrid/Triäthylamin] mit 34, 2 g Methyljodid in 300 ml Aceton bis fast zum Sieden, gibt 13, 4 g gepulvertes Kaliumhydroxyd zu und kocht 5 min. Man dampft ein, versetzt mit Wasser und rührt 2 h bei 200C. Darauf wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und eingedampft.
Man erhält 2- (4-Methylaminobenzoyl)-HPI, Fp. 220 C. 50%.
Wird das Methyljodid vor der Hydrolyse nicht entfernt, dann erhält man 2- (4-Dimethylaminobenzoyl) - - HPI, Fp. 225 bis 226 C. 62%.
EMI9.2
! : ocyclohexyl-oarbonyl)-HPInyl)-HPI als Isomerengemisch. Amorph. 60%. l) Zu einer Lösung von 3,25 g 2- (4-Oxocyclohexyl-carbonyl)-HPI in 35 ml absolutem THF gibt man un- ter Stickstoff bei-70 C 24 ml einer 0,5-molaren Lösung von Kalium-tris-(sek. butyl)-borhydrid in
THF. Nach 3 h versetzt man mit 35 ml Wasser, lässt auf 20 C kommen und arbeitet mit Chloroform auf.
Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Chloroform erhält man eis-2- (4-Hydroxy- cyclohexyl-carbonyl)-HPI, Fp. 162 bis 163 C. 60%. m) Man hydriert 6, 5 g 2-(4-Oxocyclohexyl-carbonyl)-HPI in 100 ml Methanol in Gegenwartvon 2 g
Raney-Nickel bei 500C und 100 bar bis zur Sättigung. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das
Lösungsmittel ein und erhält 2- (4-Hydroxycyclohexyl-carbonyl)-HPI als Isomerengemisch. Amorph.
70%. n) Man hydriert 3, 16 g 2-(4-Oxocyclohexyl-carbonyl)-HPI in 100 ml Methanol, welches bei 100C mit
Ammoniak gesättigt wurde, in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel bei 700C und 100 bar 10 h lang. Der
Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Nach
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von HBr in Äthanol und anschliessend von Äther kristallisiert trans - 2 - (4-AminocyclohexYl-bonyl)-HPI (Isomerengemisch). Amorph. 80%. p) Man lässt eine Lösung von 5,5 g 2-Isonicotinoyl-HPI und 6,3 g 3-Chlorperbenzoesäure (50o/oig) in Me- thylenchlorid über Nacht bei 200C stehen. Dann leitet man bis zur Sättigung Ammoniak ein, saugt ab und wäscht mit Methylenchlorid nach.
Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 2-Isonicotinoyl-HPI- - l'-N-oxyd, Fp. 2500C (aus Äthanol). 70%.
Analog erhält man aus 2-Nicotinoyl-HPI das 2-Nicotinoyl-HPI-1'-N-oxyd, Fp. 178 C ; 83%.
EMI10.1
Analog erhält man durch Verseifung des entsprechenden Acetats :
2- (3, 4-eis-Dihydroxycyclohexyl-earbonyl)-HPI, Hydrat, Fp. 100 bis 102 C. s) Man kocht 6,4 g 2- (4-Aminobenzoyl)-HPI, 2,7 g Salicylaldehyd und 100 mg p-Toluolsulfonsäurechlo- rid in 150 ml Toluol unter Entfernung des entstehenden Wassers 12 h. Es wird abgedampft und mit Äther verrieben. Man erhält 2-(4-o-Hydroxybenzylidenamino-benzoyl)-HPI, Fp. 196 bis 1970C (aus
Benzol/Petroläther). 80%.
Analog erhält man mit Benzaldehyd :
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1/2 h wird das erhaltene Produkt mit Salzsäure ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser und wenig Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2- [4- (3-Carboxy-4-hydroxy-phenylazo)-benzoyl]-HPI als oran- gegelbes Pulver ; Fp. 241 bis 244 C. 80%. v) Man erhitzt 300 ml einer 3,7 n-Lösung von Natriumbisulfit mit 49 g Zimtaldehyd 1/2 h auf 90 C, gibt
111,7 g 2- (4-Aminobenzoyl)-HPI in 11 Dioxan zu und erhitzt die Mischung 12 h auf 900C. Nach Abküh- len wird mit Chloroform extrahiert ; die wässerige Phase wird konzentriert und das Produkt durch Zu- gabe von Äthanol ausgefällt.
Man erhält das Dinatriumsalz des 2-[4-(1,3-Disulfo-3-phenylpropyl- amino)-benzoyl]-HPI ; Fp. 221 bis 2220C (Zersetzung). 30%. w) Man rührt 4,8 g 2- (3-Cyclohexenyl-l-carbonyl)-HPI und 4 g Osmiumtetroxyd in 60 ml Pyridin über
Nacht bei 20oC, gibt dann eine Lösung von 7 g Natriumbisulfit in 110 ml Wasser und 85 ml Pyridin hinzu, rührt 30 min und extrahiert mit Methylenchlorid.
Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man 2-93,4-cis-Dihydroxycyclohexyl-1-carbonyl)-HPI, Hydrat, Fp. 100 bis 102oC. 30%. x) Man hydriert 3, 1 g 2- (3-Cyclohexenyl-l-carbonyl)-HPI an 300 mg Platinoxyd in 100 ml Methanol bei 200C und Normaldruck bis zum Stillstand, filtriert, dampft ein und erhält 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI,
Fp. 136 bis 138 C. 80%. y) Man lässt eine Lösung von 3,3 g 2- (Tetrahydrothiopyran-4-carbonyl)-HPI und 1, 05 ml 30o/oigem wäs- serigem Wasserstoffperoxyd in 20 ml Essigsäure über Nacht bei 20 C stehen, dampft ein, arbeitet mit Chloroform und Wasser auf und erhält 2- (Tetrahydrothlopyran-4-carbonyl)-HPI-S-oxyd als Iso- merengemisch, Fp. 175 bis 180 C. 60%.
z) Man erhitzt 3,3 g 2-(Tetrahydrothiopyran-4-carbonyl)-HPI und 2, 5 ml 30% lges wässeriges Wasser- stoffperoxyd in 25 ml Essigsäure 2 h auf 60 C, dampft ein, arbeitet mit Chloroform und Wasser auf und erhält 2-(Tetrahydrothiopyran-4-carbonyl)-HPI-S,S-dioyxyd, Fp. 253 bis 2550C (aus Äthanol).
70%. za) Zu einer Lösung von 4,9 g 2- (4-CKocyclohexyl-carbonyl)-HPI in 50 ml absolutem THF gibt man un- ter Stickstoff bei-70 C langsam 35 ml einer 0,5 molaren Lösung von Kalium-tri-sek. butylborhydrid in THF. Nach 3 h versetzt man mit 50 ml Wasser, lässt auf Raumtemperatur kommen, säuert mit Hel an und extrahiert mit Chloroform.
Der Chloroformextrakt wird chromatographisch gereinigt (Silicagel/Chloroform). Man erhält reines cis-2-(4-Hydroxycyclohexyl-carbonyl)-HPI vom Fp. 162 bis 1630C (aus Isopropanol/Diäthyläther). 47%.
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:Beispiel A : Tabletten zur Cestodenbekämpfung (adult) a) Tabletten mit 500 mg 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI als Wirkstoff werden hergestellt durch Verarbeiten einer Pulvermischung, die aus 5 kg 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI, 3 kg Lactose, 1, 8 kg Maisstärkeund
0,2 kg Magnesiumstearat besteht. b) Dieselbe Mischung kann benutzt werden, um Tabletten herzustellen, die 50,250 und 1000 mg 2-Cy- clohexylearbonyl-HPI enthalten.
Die 250 und 500 mg 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI als Wirkstoff enthaltenden Tabletten werden vorzugs- weise für humanmedizinische Zwecke benutzt ; alle angegebenen Tabletten können für veterinärme- dizinische Zwecke benutzt werden.
Beispiel B : Tabletten zur Bekämpfung von vorzugsweise Cestodenfinnen bzw. Schistosomen a) Brausetablette
Jede Tablette enthält :
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<tb>
<tb> 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> Citronensäure <SEP> 800 <SEP> mg
<tb> Natriumcarbonat <SEP> 900 <SEP> mg
<tb> Saccharin <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Saccharose <SEP> ad <SEP> 4000 <SEP> mg
<tb>
b) Zucker-Kautablette
Jede Tablette enthält :
EMI11.2
<tb>
<tb> 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI <SEP> 2000 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> 80 <SEP> mg
<tb> Carboxymethylcellulose- <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Natriumsalz
<tb> Farbstoff <SEP> und <SEP> Aroma <SEP> nach <SEP> Belieben
<tb> Saccharose <SEP> ad <SEP> 4000 <SEP> mg
<tb>
Beispiel C : Dragees zur Cestodenbekämpfung in der Humanmedizin Der Drageekern enthält :
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<tb>
<tb> 2-Cyclohexylcarbonyi-HPI <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>
Die Drageedecke setzt sich zusammen aus: Talk, Saccharose, Titandioxyd, Calciumcarbonat, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Glycerin, Magnesiumoxyd, Lack.
Diese Formulierung kann auch für Dragees, die 500 mg 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI als Wirkstoff enthalten, verwendet werden.
Beispiel D : Saft zur Cestodenbekämpfung (Humanmedizin)
Der Saft wird hergestellt durch Suspendieren von :
EMI11.4
<tb>
<tb> 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI <SEP> 3,5 <SEP> kg
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> 2 <SEP> l
<tb> Puffer <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP>
<tb> Glycerin <SEP> 3 <SEP> kg
<tb> Sorbit <SEP> 3 <SEP> kg
<tb> Saccharose <SEP> 53 <SEP> kg
<tb> Gemisch <SEP> aus <SEP> 60% <SEP> p-Hydroxybenzoesäure-
<tb> -methylester <SEP> und <SEP> 40% <SEP> p-Hydroxybenzoe- <SEP>
<tb> säure-propylester <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> kg
<tb> Äthanol <SEP> 12 <SEP> l
<tb>
Das Gemisch wird mit Farbstoff und Aroma versetzt und mit destilliertem Wasser auf 100 1 aufgefüllt. Beispiel E :
Kapseln zur Cestoden- und Schistosomenbekämpfung für die Human- und Veterinärme- dizin Kapseln einer entsprechenden Grösse werden gefüllt mit einer Mischung aus :
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<tb>
<tb> 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI <SEP> 5000 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 150 <SEP> mg
<tb>
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F : Ihjektionsflüssigkeit fürZur subkutane Gabe in öliger oder wässeriger Suspension werden 15 mg-Ampullen gefüllt mit einer Lösung von 500 mg 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI in 6 ml Wasser und 4 ml Propylenglykol unter Zusatz eines Lösungsvermittlers. Die Ampullen werden hitzesterilisiert oder mit einem Konservierungsmittel versetzt.
Entsprechend werden Ampullen hergestellt, enthaltend 100 mg 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI (für Kleintiere) und 1000 mg 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI (Grosstiere).
Beispiel G : Pellet
Aus gleichen Gewichtsteilen 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI und Lactose stellt man eine Pulvermischung her, die zusammen mit Carboxymethylcellulose-Natriumsalz in üblicher Weise zu einem gleichförmigem Granulat mit einem durchschnittlichen Korndurchmesser von 1, 5 mm verarbeitet wird.
Beispiel H : Veterinärmedizinische Vormischung, die geeignet ist, mit einem Futtermittel als Trä- gerstoff weiter zu einem Medizinalfutter vermischt zu werden a) 25%ige Vormischung (vorzugsweise für grössere Tiere)
25 kg 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI werden mit 75 kg feiner Kleie (Weizennachmehl) und/oder Lactose vermischt.
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lugec) Beispiel einer Verwendung der nach a) hergestellten Vormischung zur Bekämpfung von Moniezia-Ar- ten im Rinderdarm.
Um ein geeignetes Medizinalfutter zu erhalten, werden 1 kg der nach a) hergestellten Vormischung mit 9 kg eines üblichen Kraftfutters vermischt. 400 g dieses Medizinalfutters, enthaltend 10 000 mg 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI werden zur Bekämpfung des Moniezia-Befalls an ein ausgewachsenes Rind verabreicht.
Analog Beispiele bis Hkonnen anstelle von 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI auch die andern Wirkstoffe der Formel (1) oder deren physiologisch unbedenklichen Salze zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden.