DK141845B

DK141845B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-acyl-4-oxo-pyrazino(2,1-a)isoquinolinderivater

Info

Publication number: DK141845B
Application number: DK654274AA
Authority: DK
Inventors: J Seubert; H Thomas; P Andrews
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1973-12-17
Filing date: 1974-12-16
Publication date: 1980-06-30
Also published as: GB1441554A; CH612195A5; GR60708B; RO66907A; BE823400A; PL94074B1; AT346334B; CS241002B2; CH621788A5; FI59594B; IN139511B; AR208715A1; SU631070A3; NL7416432A; IL46162A; JPS5826352B2; SE7415686L; YU336174A; FI363274A7; FR2254343A1

Description

(11) FREMLÆ66 ELSESSKRIFT 1418^5 (sla^) DANMARK (51) ,nt 0, 3 c 07 D Anm «(21) Antegning nr. 6542/74 (22) Indleveret den 1 6. dec. 1974 (23) Løbedag 1 6. deC. 1974 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaeggefsesskriftet offentliggjort den 30· jun. I you DIREKTORATET FOR , _ „ t ^ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

17. dec. 1973* 2362539* DE

(71) MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAPTUNG, Frankfurter "Stresse 250, D-6l Darmstadt 2* DE.

(72) Opfinder: Juergen Seubert, Darmstadt, Frankfurter Strasse 250, DE: Herbert Thomas* Wuppertal-ETberfeld, Bergerhelde 82b, DE: Pe= ter Andrews,“Wuppertal-Elberfeld* Roeberstrasse 8, DE.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Plougmann & Vingtoft Patentbureau.

(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-acyl-4-oxo-pyrazlno (2,1-a)isoquinolinderivater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-acyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]isoquinolinderivater med den almene formel I

ΠΟ νγΝγ°

io-R

14Ϊ865 2 hvor R betegner hydrogen; ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 17 carbonatomer; én eller flere gange med halogen, hydroxy, alkoxy med højst 4 carbonatomer, acyl med højst 4 carbonatomer, amino, alkyl- eller dialkylamino med alkylgrupper med hver højst 4 carbonatomer, phenyl, phenoxy, halogenphenoxy, acetoxyphenyl eller thienylmercapto substitueret methyl; med phenyl substitueret ethenyl eller ethynyl; cycloalkyl med 3-12 carbonatomer; én eller flere gange med halogen, hydroxy, keto, acyloxy med højst 4 carbonatomer, amino, alkyl- eller dialkylamino med alkylgrupper med hver højst 4 carbonatomer, acylamino med højst 8 carbonatomer, hydroxyimino, carboxy eller alkoxycarbonyl med højst 4 carbonatomer i alkoxygruppen substitueret cycloalkyl med 3-12 carbonatomer; cycloalkenyl med 3 - 12 carbonatomer, phenoxy; ethoxycarbonyl; adamantyl; én eller flere gange med alkyl med højst 4 carbonatomer, fluor, chlor, hydroxy, methoxy, NH2, NHCHg, N(CH^)2, N02, NH-CHO, NH-COCHg, NH-CO-CE^-OCHg, benzylamino, hydroxybenzylidenamino, 3-carboxy~4-hydroxyphenylazo, l,3-disulfo-3-phenyl-propylamino, carboxy, S-CH^, S-CgH5, CF^, CN og/eller methoxycarbonyl substitueret phenyl; naphthyl; et mættet eller umættet mono- eller bicyclisk heterocyclisk radikal med hver 5 eller 6 ringled, indeholdende 1 eller 2nitrogenatomer, et oxygen- og/eller et svovlatom eller en NO-, SO- eller S02~gruppe og eventuelt kondenseret med en benzenring; eller et med O, CH^, C2H5' Cl* Br' NH2' CH0 °9/eH-er N02 substitueret mættet eller umættet mono- eller bicyclisk he-terocyclisk radikal med hver 5 eller 6 ringled, indeholdende 1 -2 nitrogenatomer, et oxygen- og/eller et svovlatom eller en NO-, SO- eller S02~gruppe og eventuelt kondenseret med en benzenring, eller de optiske antipoder eller fysiologisk tolerable salte deraf.

For oversigtens skyld vil i det følgende blive anvendt betegnelsen "HPI" for "4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H~pyrazino[2,l-a]isoquino-lin" og "-HPI" for "-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]isoquinolin". I overensstemmelse hermed kan forbindelserne med den almene formel I betegnes "2-acyl-HPI".

Forbindelserne med den almene formel I udgør nye lægemidler, som kan anvendes i human- og veterinærmedicinen.

3 141845 r

Det har vist sig, at forbindelserne med den almene formel I foruden god tålelighed besidder fremragende parasitologiske og farmakologiske egenskaber. De er blandt andet virksomme som værdifulde anthel-mintika og udfolder især et bredt virkningsspektrum over for cestoder og trematoder. Endvidere kan der optræde psykotrope og blodtrykpåvirkende egenskaber. Forbindelserne med den almene formel I kan derfor anvendes som lægemidler i human- og/eller veterinærmedicinen, især til opnåelse af anthelmintiske virkninger, samt som mellemprodukter til fremstilling af andre lægemidler.

Ligesom de racemiske forbindelser med den almene formel I er også de mulige optiske antipoder virksomme, især sådanne, som med hensyn til deres optiske konfiguration svarer til det venstredrejende HPI.

Opfindelsen tilvejebringer således forbindelser med den almene formel I, hvor gruppen -COR har den ovenfor anførte betydning, samt deres fysiologisk tolerable salte, kvartære ammoniumsalte og optiske antipoder .

Blandt 2-acyl-HPI med den almene formel I foretrækkes sådanne forbindelser med den almene formel la - Ik, .som svarer til den almene formel I, og hvor acylgruppen (-COR) har følgende betydning: la en benzoylgruppe, som er substitueret én gang i o-stilling med fluor eller i m- eller p-stilling med fluor, chlor, nitro, hydroxy, amino, formylamino, acetylamino, methoxyacetylamino, methylamino, dimethylamino eller allylamino; lb en cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- eller cycloheptylcarbonylgruppe, som eventuelt yderligere er substitueret én gang med fluor, chlor, hydroxy, amino, formylamino, acetylamino, pentanoylamino, hexanoylamino, octano-ylamino, methoxyacetylamino, methylamino, dimethylamino eller allylamino;

Ic en alkanoylgruppe med 1-8 carbonatomer, som eventuelt yderligere er substitueret med methoxy eller ethoxy;

Id furyl-2-carbonyl, furyl-3-carbonyl, thienyl-2-carbonyl, thienyl--3-carbonyl eller 2-thienylmercaptomethyl-carbonyl; 141845 4 le en 2-, 3- eller 4-pyridyl-carbonyl- eller 2-, 3- eller 4-N- -oxido-pyridyl-carbonylgruppe, som eventuelt yderligere er substitueret én gang med chlor eller amino;

If en aminoalkanoyl- (med højst 4 carbonatomer), aminocyclo-alkylcarbonyl- (med 6-8 carbonatomer), aminobenzoyl-eller aminopyridylcarbonylgruppe, som ved N-atomet er substitueret med benzyliden, 2-hydroxybenzyliden, carboxymethy-liden, 3-phenyl-2-propen-yliden eller furfuryliden;

Ig en phenylazobenzoylgruppe, hvis endestillede phenylgruppe i p-stillingen er substitueret med hydroxy, alkoxy med højst 4 carbonatomer, amino, alkylamino med højst 4 carbonatomer eller dialkylamino med højst 8 carbonatomer, og som på de øvrige steder eventuelt yderligere kan være substitueret med carboxy, aliphatisk acylamino med højst 4 carbonatomer, halogen, sulfo eller alkyl med højst 4 carbonatomer;

Ih en amino-cycloalkyl-carbonylgruppe med 6-8 carbonatomer, en amino-benzoylgruppe eller en aminopyridylcarbony1-gruppe, hvis aminogrupper er beskyttede med en eventuelt med hydroxy og/eller methoxy substitueret benzylgruppe; li en eventuelt yderligere med methyl eller nitro substitueret thiazolyl-, isothiazolyl-, oxazolyl eller isoxazolyl-carbonyl-gruppe;

Ik en 2-, 3- eller 4-piperidyl-carbony1-gruppe, som på nitrogenatomet er substitueret med formyl, acetyl, pentanoyl, hexanoyl, octanoyl, methoxyacetyl, carboxymethyl, allyl, benzyl (som eventuelt kan være substitueret med hydroxy eller methoxy) eller 3-phenylpropyl samt de fysiologisk tolerable salte, kvartære ammoniumsalte og optiske antipoder af forbindelserne la - Ik.

Især skal fremhæves forbindelser med den almene formel I, i hvilke symbolet R har følgende betydning: cyclohexyl, o-, m- og p-fluorphenyl, p-chlorphenyl, m- og p-aminophenyl, m- og p-formylaminophenyl, p-nitro- c U1845 phenyl og 3-pyridyl, samt methyl, ethyl, cyclopropyl/ cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheptyl, m-chlorphenyl, m- og p-hydroxyphenyl, m- og p-methylaminophenyl, m- og p-dimethylaminophenyl, m- og p-acetylamino-phenyl, m- og p-methoxyacetylaminophenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, thienyl- 2-mercaptomethyl, 2-furyl, 2- eller 3-pyridyl, l-oxido-3-pyridi-nino.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med den almene formel X er ejendommelig ved, at a) 4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin med formlen I 11 k ^0 i

omsættes med en forbindelse med den almene formel II

R-COOH II

hvor R har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, eller med et funktionelt derivat deraf, eller

b) en forbindelse med den almene formel III

Ji n-co-ch2-x ΠΓ 111

CI^-NH-CO-R

hvor R har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, og X

141845 6 betegner fluor, chlor, brom, iod, methylsulfonyloxy eller aryl-sulfonyloxy med 6 - 10 carbonatomer, fortrinsvis p-toluensulfo-nyloxy, i nærværelse af et cycliserende middel cycliseres under HX-fraspaltende betingelser, eller

c) en forbindelse med den almene formel IV

IV

Lo-r hvor R har den.i forbindelse med formlen I anførte betydning, og hvor den punkterede linje angiver, at der i 6,7-stilling kan være en dobbeltbinding, behandles med et reduktionsmiddel, og, om ønsket, i en vunden forbindelse med den almene formel I en gruppe R omdannes til en anden gruppe R, idet en nitrogruppe reduceres til en aminogruppe, og/eller en oxogruppe reduceres til den tilsvarende alkoholgruppe, og/eller en C-C-dobbeltbinding reduceres til en C-C-enkeltbinding, og/eller en aminogruppe frigøres fra en benzylaminogruppe ved hydrogenering, og/eller en nicotinoyl-, isonicotinoyl- eller tetrahydrothiopyran-gruppe oxideres til det tilsvarende N- eller S-monooxid eller til S-dioxidet, og/eller en aminogruppe acyleres til en acylaminogruppe og/eller alkyleres til en alkyl- eller dialkylaminogruppe og/eller omsættes med et aldehyd til dannelse af den tilsvarende Schiff'ske base, og dette derpå eventuelt hydrogeneres til en alkylaminogruppe, og/eller en hydroxygruppe alkyleres til en alkoxygruppe og/eller acyleres til en acyloxygruppe, 7 141845 og/eller en hydroxy- eller carboxylsyregruppø frigøres fra en al-koxy-, acyloxy- eller estergruppe, og/eller en vunden racemisk forbindelse med formlen I opspaltes 1 de optiske antipoder, og/eller en vunden base med formlen I omdannes til fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller kvartære ammoniumsalte deraf, eller en base med den almene formel I frigøres fra syreadditionssaltene deraf.

Helt alment kan symbolet R f.eks. have følgende betydninger: Hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl eller en heterocyclisk gruppe.

Alkylgrupper Indeholder især højst 6 carbonatomet. I cycloalkyl-gruppen er der fortrinsvis 3-7 carbonatomer til stede, hvorhos 2 eller 3 carbonatomer også kan være forbundet med hinanden ved endoalkylenbroer. Aralkylgruppen indeholder især højst 10 carbonatomer. Arylgruppen kan være delvis eller - i tilfælde af naphthyl - også fuldstamdigt hydrogeneret og kan indeholde højst 10 carbonatomer. Den heterocycliske gruppe kan indeholde højst 15 carbonatomer og kan eventuelt være forbundet mad den nabostillede carbonylgruppe via en ligekædet eller forgrenet alkyl- eller thiaalkylgruppe (med højst 4 carbonatomer). I alkyl-, cycloalkyl-, cycloalkylalkyl-, aralkyl- eller arylgrupperne eller de heterocycliske grupper kan der også være yderligere dobbelt- og/eller tredobbeltbindinger til stede; ligeledes kan disse grupper være substituerede.

Fortrinsvis betyder R en alkylgruppe med højst 8 carbonatomer, som kan være substitueret med alkoxy med højst 4 carbonatomer; en cycloalkylgruppe med højst 7 carbonatomer, som eventuelt kan være substitueret med fluor, chlor, amino, alkylamino eller dialkyl-amino med hver højst 4 carbonatomer i alkyldelen, allylamino, benzyl-amino (som eventuelt også kan være substitueret med hydroxy og/eller methoxy), aliphatisk (eventuelt også umættet) acylamino med højst 8 carbonatomer, som Schiff'sk base beskyttet amino, hydroxy eller alkoxy med højst 4 carbonatomer; en phenylgruppe, som er substitueret med fluor, chlor, nitro, amino, alkylamino eller dialkylamino med hver højst 4 carbonatomer i alkyl-gruppen, allylamino, benzylamino (som eventuelt også kan være substitueret med hydroxy og/eller methoxy), aliphatisk (eventuelt også umæt- 141845 8 tet) acylamino med højst 8 carbonatomer, som Schiff'sk base beskyttet amino, hydroxy eller alkoxy med højst 4 carbonatomer, phenylazo (som eventuelt også kan være substitueret med hydroxy, methoxy, amino, methylamino, dimethylamino, fluor, chlor eller lavere alkyl) eller alkoxyacetylamino med højst 4 carbonatomer i alkoxygruppen; en thienyl-, thienylmercaptomethyl-, furyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl- eller pyridyIgruppe; eller en piperidylgruppe, som eventuelt kan være substitueret med alkyl med højst 4 carbonatomer, benzyl eller aliphatisk (eventuelt også umættet) acyl med højst 18 carbonatomer.

I det følgende skal betydningerne af symbolet R oplyses mere detaljeret:

Alkyl indeholder fortrinsvis 1-6 carbonatomer og kan f.eks. være en af følgende grupper: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, n-pentyl, 1-methyl-n-butyl, 2-methyl-n--butyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1,1-dimethyl-n-propyl, tert.pentyl, η-hexyl, 1,1-dimethy1-n-bUty1, 2,2-dimethyl-n-butyl, isohexyl, n-heptyl, 1,1-dimethy1-n-pentyl, n-octyl, 2-ethylhexyl, endvidere n-nonyl, 1-(n-butyl )-n-pentyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecvl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl eller andre isomere af disse grupper, f.eks. isodecyl eller isododecyl.

Cycloalkyl indeholder fortrinsvis 3-7, carbonatomer. Gruppen er fortrinsvis: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclo-pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, endvidere cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl eller cyclododecyl. 2 eller 3 carbonatomer i cycloalkylgruppen kan også være forbundne med hinanden ved endoal-kylenbroer, f.eks. ved endoalkylenbroer med 1-8, fortrinsvis 1-2, carbonatomer, f.eks. ved -CH2-, -CH2-CH2-, endvidere -C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -C(C2H5)2- eller -CH(CH3)-CH(CH3)-.

I overensstemmelse hermed kommer f.eks. følgende grupper i betragtning: Bicyclo[2,2,1]hepty1-2, bicyclo[2,2,2]octyl-2, bicyclo[3,2,2]nonyl-2, -3 og -6, endvidere blandt andet bicyclo[4,2,2]decyl-2, -3 og -7, bicyclo[4,3,2]undecyl-2, -3, -7, -8 og -10 eller adamantyl samt alky-lerede bicycliske systemer som f.eks. 7-methyl-bicyclo[2,2,l]heptyl, 7-ethyl-bicyclo[2,2,1]heptyl, 7,7-dimethyl-bicyclo[2,2,1]heptyl, 7,7-diethylbicyclo[2,2,l]heptyl, l,7,7-trimethyl-bicyclo[2,2,]] heptyl, 1-methyl-bicyclo[2,2,2]octyl eller 1,2,3-trimethyl-bicyclo[2,2,2]octyl.

9 141845

Cycloalkyl-alkylgrupperne kan fortrinsvis indeholde højst 8 carbon-atomer og kan f.eks. betyde: cyclobutyl-methyl, cyclopentyl-methyl, cyclopentyl-ethyl, cyclohexyl-methyl eller cyclohexyl-ethyl.

Alkylgrupperne eller cycloalkylgrupperne kan også indeholde umættede bindinger og kan f.eks. blandt andet have følgende betydning: ethenyl, ethynyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 8-heptadecenyl, 1-cyclopentenyl, 2--cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3- cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 4- cycloheptenyl, endvidere 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-cyclooc-tenyl, 2-cyclooctenyl, 3-cyclooctenyl, 4-cyclooctenyl, 5-cyclooctenyl, 1-propynyl eller 2-propynyl.

Aralkyl indeholder fortrinsvis højst 10 carbonatomer og er f.pks. benzyl, l- eller 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 1-methyl-l-phenyløthyl eller l-methyl-2-phenylethyl.

Aryl indeholder fortrinsvis højst 10 carbonatomer og er f.eks. substitueret phenyl, naphthyl-1 eller naphthyl-2, endvidere phenanthryl-1 (eller -2, -3, -4 eller -9).

Naphthylgrupperne kan pgså være delvis eller fuldstændigt hydrogenerede og kan f.eks. betyde: 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl eller decalyl (cis- éller trans-).

Heterocycliske grupper kan f.eks. være heteroaromatiske fem- og seks-leddede systemer, som eventuelt er kondenserede med en benzo-gruppe. eller en anden fem- eller seksleddet heterocyclisk ring, fortrinsvis f.eks.: Pyrryl-1 (eller -2 eller -3), thienyl-2 (eller -3), furyl-2 (eller -3), indolyl-1 (eller -2, -3, -4, -5, -6 eller -7) benzofuryl-2 (eller -3, -4, -5, -6 eller -7), benzothienyl-2 (eller -3, -4, -5, -6 eller -7), pyridyl-2 (eller -3 eller -4), a- eller Y~pyranyl-2 (eller -3 eller -4), a- eller γ-thiopyranyl-2 (eller -3 eller -4), quinolyl-2 (eller -3, -4, -5, -6, -7 eller -8), isoquinolyl-1 (eller -3, -4, -5, -6, -7 eller -8), eller endvidere: carbazolyl-1 (eller -2, -3, -4 eller -9), pyrazolyl-1 (eller -3, -4 eller -5), imi-dazolyl-1 (eller -2, -4 eller -5), benzpyrazolyl-1 (eller -2, -4, -5, -6 eller -7), benzimidazolyl-1 (eller -2, -4 eller -5), oxazolyl-2 (eller -4 eller -5), benzoxazolyl-2 (eller -4, -5, -6 eller -7), thia-zolyl-2 (eller -4 eller -5), benzthiazolyl-2 (eller -4, -5, -6 eller -7), isoxazolyl-3 (eller -4 eller -5), isothiazplyl-3 (eller -4 eller 10 141865 -5), 1,2,3- eller 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,4-, 1,3,4- eller 2,1,5--thiadiazolyl, 2,1,3-benzo—thiadiazolyl-5, pyridazinyl-3 (eller -4), pyriinidinyl-2 (eller -4 eller -5}, pyrazinyl, phenazinyl-1 (eller -2), phenoxazinyl-1 (eller -2, -3, -4 eller -9), pheno-thiazinyl-1 (eller -2, -3, -4 eller -9), thianthrenyl-1 (eller -2), purinyl-2 (eller -6, -7, -8 eller -9), pyrazolo[3,4-d]pyrimi-dinyl-2 (eller -6, -7 eller -9), pteridinyl, cinnolinyl-3 (eller -4, -5, -6,-7 eller -8), phthalazinyl-1 (eller -5 eller -6), quinazolinyl-2 (eller -4, -5, -6, -7 eller -8), quinoxalinyl-2 (eller -5 eller -6), 1,5-naphthyridinyl-2 (eller -3 eller -4) eller nalidixinyl. De heterocycliske grupper kan også være delvis eller fuldstændigt hydrogenerede og fortrinsvis have følgende betydning: morpholinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, 1,2,3,4-tetrahydropyridyl, 1,2,5,6-te-trahydropyridyli piperidyl, tetrahydropyranyl, 1,2,3,4-tetrahydroqui-nolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, hexahydropyridazinyl, hexa— hydropyrimidinyl eller piperazinyl; endvidere: pyrrolinyl, dihydrofuryl, pyrazolinyl, imidazolinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, isoxazolidinyl, isothiazolinyl, isothia-zolidinyl, 2,3-dihydrobenzthiazolyl, dihydropyridyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1,2-dihydroquinolyl, 3,4-dihydroquinolyl, 1,2--dihydroisoquinolyl, 3,4-dihydroisoquinolyl, decahydroquinolyl, deca-hydroisoquinolyl, chromenyl, chromanyl, dihydropyridazinyl, tetra-hydropyridazinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, di-hydropyrazinyl, tetrahydropyrazinyl, 1,4-thiazinyl.

Disse alkyl-, cycloalkyl-, cycloalkylalkyl-, aralkyl-, aryl- eller heterocycliske grupper kan eventuelt være substitueret én eller flere gange, hvorhos der også kan være flere substituenter til stede på et carbonatom, eller substituenterne om muligt kan stå i cis- eller transstilling. Methyl-, cycloalkyl-, phenyl- og heterocycliske grupper R kan således være substitueret med:

Alkyl, f.eks. fortrinsvis: methyl eller ethyl, endvidere også n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl eller tert.butyl, halogenalkyl med højst 4 carbonatomer, f.eks. fluormethyl, tri-fluormethyl eller chlormethyl; aryl med 6-10 carbonatomer, fortrinsvis således phenyl; 141845 11 halogen, fortrinsvis: fluor eller chlor, endvidere brom eller iod; hydroxy; alkoxy, f.eks. fortrinsvis: methoxy eller ethoxy, endvidere n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, fsobutoxy, sek.butoxy eller tert.butoxy; acyloxy, f.eks. formyloxy, acetoxy eller pro-pionyloxy; aryloxy med 6-10 carbonatomer, fortrinsvis phenoxy; substitueret aryloxy, f.eks. o-, m- eller p-fluorphenoxy, o-, m-eller p-chlorphenoxy; amino; alkylamino, f.eks. fortrinsvis: methylamino, ethylamlno, endvidere n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutyl-amino, sek.butylamino eller tert.butylamino; dialkylamino, fortrinsvis f.eks.: dimethylamino, diethylamino eller methylethyl-amino, endvidere methy1-n-propylamino, methyl-isopropylamino, methyl-n-butylamino, ethy1-n-propylamino, ethyl-isopropylamino, ethyl-n-butylamino, di-n-propylamino, di-isopropylamino eller di-n-dibutylamino; alkenylamino med højst 4 carbonatomer, f.eks. vinylamino, 1-propenylamino, allylamino, 1-butenylamino, 2-bute-nylamino eller 3-butenylamino; eventuelt med OH, OCHg, NHCHj, N(CH3)2> SCH3, CH3 og/eller CgHg substitueret aralkylamino, f.eks. benzylamino, 2-hydroxybenzylamino, 2-hydroxy-3-methoxy-benzylamino; acylamino, hvor acylgruppen er afledt af mættede eller umættede fede syrer, fortrinsvis af fede syrer med 1-8 carbonatomer, f.eks. formylamino, acetylamlno, propionylamino, butyrylamino, pentanoylamino, hexanoylamino, heptanoylamino, octanoylamino; acylamino, hvor acylgruppen ør afledt af trifluor-eddikesyre eller af en lavere alkoxy-eddikesyre (alkoxy med 1 -4 carbonatomer), f.eks. trifluoracetylamino, methoxyacetylami-no, ethoxyacetylamino, propoxyacetylamino, isopropoxyacetylamino, bu-toxyacetylamino, tert.butoxyacetylamino; acylamino, hvor acylgruppen er afledt af dicarboxylsyrer (med 4-8 carbonatomer), som kan danne cycliske anhydrider, f.eks. 3-carboxy-propionylamino (succinoylamino), 3-carboxy-cis-prop-2-enoylamino (maleinoylamino), 2-carboxy-cyclopentyl-carbonylamino, 2-carboxy-cyclohexylcarbonylamino, phthaloylamino, 2-eller 3-carboxy-pyridyl-3- eller -2-carbonylamino, 3-(carboxyethyl-mercapto)-propionoylamino; alkyliden- eller aralkylidenamino med højst 9 carbonatomer, f.eks. benzylidenamino, p-methylbenzyliden-amino, o-hydroxybenzylidenamino, p-methoxybenzylidenamino, 3,4--dimethoxybenzylidenamino, 2-hydroxy-3-methoxybenzylidenamino, 12 I4T845 isopropylidenamino, sek.butylidenamino, carboxymethylenamino, 3-phenyl-2-propen-l-ylidenamino? med bisulfit-tillejring til de sidstnævnte grupper dannede sulfo- og disulfogrupper, f.eks.

' (1,3-disulfo-3-phenyl)-propylamino; med hydroxy substitueret phe- nylazo (fortrinsvis p-substitueret), som eventuelt yderligere kan være substitueret med carboxy, f.eks. 2-carboxy-4-hydroxy-phenylazo? en med en 5-12 carbonatomer indeholdende monoeller disaccharidrest, fortrinsvis med en ved carbonatom 1 og/ eller ved det endestillede carbonatom til carboxylsyre oxideret monosaccharidrest, beskyttet aminogruppe, f.eks. fortrinsvis glu-conoylamino, glucuronpylamino, saccharoylamino, galactonoylamino, galacturonoylamino, mucoylamino, mannonoylamino, manno-saccha-roylamino, arabinonoylamino og ribonoylamino, endvidere maltobio-noylamino, lactobionoylamino og saccharobionoylamino; mercapto? alkylmercapto med højst 4 carbonatomer, f.eks. fortrinsvis: me-thylmercapto eller ethylmercapto, endvidere n-propylmercapto, isopropylmercapto, n-butylmercapto, isobutylmercapto, sek.butyl-mercapto eller tert.butylmercapto? arylmercapto med 6-10 carbonatomer, fortrinsvis phenylmercapto; thienyl-2-mercapto; thieny1-3-mercapto; nitro? cyan? carboxy? alkoxycarbonyl, fortrinsvis methoxycarbonyl eller ethoxycarbonyl, endvidere n-propoxycarbonyl, isopropoxy-carbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sek.butoxycarbonyl eller tert.butoxycarbonyl? sulfo, svovl (som thiongruppe) og/ eller oxygen, fortrinsvis som keto- eller N-oxidogruppe (N-oxid).

Når der i gruppen R er sekundære aminogrupper til stede, kan disse være substitueret med forskellige acylgrupper: f.eks. med en eventuelt umættet aliphatisk acylgruppe med 1-8 carbonatomer, f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl? eller med en alkoxyacetylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkoxydelen, f.eks. methoxyacetyl, ethoxyacetyl, propoxyacetyl, butoxyacetyl, isobutoxyacetyl eller tert.butoxyacety1? eller med en sulfongruppe.

141845 13 Når der i gruppen R indeholdes carboxy- eller sulfogrupper, kan disse også foreligge i form af deres alkalimetal-, jordalkalimetal- eller ammoniumsalte, fortrinsvis i form af deres natrium- eller kaliumsalte.

Udgangsforbindelserne med den almene formel II kan anvendes i form af den frie syre eller som funktionelle derivater. Som funktionelle derivater egner sig f.eks. alkylestere, lactoner, halogenider, azlder samt anhydrider. Alkylgrupperne i esterne kan indeholde højst 4 carbonatomer og er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl. eller tert.butyl. Som lactoner kommer i betragtning f.eks. 4-butyrolactonen, endvidere 4- og 5-valerolactonen samt 3-hydroxy-3~methyl-5-valerolac-tonen. Som halogenider kan fortrinsvis anvendes chloriderne eller bromiderne, endvidere fluoriderne eller iodiderne. Som anhydrider kan foruden de symmetriske anhydrider også anvendes blandede, cycliske samt Leuchs'ske anhdyrider, såfremt disse kan dannes, Som acyloxygrupper i de blandede anhydrider (forbindelser med den almene formel II, i hvilke OH-gruppen er erstattet med acyloxy) tjener fortrinsvis trifluor-acetoxy-, acetoxy- samt formyloxygruppen, endvidere propionyloxy, bu-tyryloxy, isobutyryloxy. Cycliske anhydrider kan være afledt af di-carboxylsyrer, f.eks. af glutarsyre, maleinsyre, ravsyre, cyclobutan--1,2-dicarboxylsyre, cyclqpentan-1,2-dicarboxylsyre, cyclohexan-1,2--dicarboxylsyre, phthalsyre. Leuchs’ske anhydrider dannes f.eks· ud fra aminosyrer og phosgen, f.eks. ud fra 1-amino-l-carboxylsyrerne af cyclobutan, cyclopentan, cyclphexan, cycloheptan, cyclooctan eller thi-opyran, endvidere af aliphatiske aminosyrer s$som glycin, leucin eller isoleucin.

Når X er arylsulfonyloxy, er denne fortrinsvis phenylsulfonyloxy og p-tolylsulfonyloxy, endvidere f.eks. naphthyl-l-sulfonyloxy eller naphthyl-2-sulfonyloxy.

Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel I og omdannelsen af vundne forbindelser med den almene formel I til andre forbindelser med den almene formel I sker i øvrigt efter i og for sig kendte metoder, således som disse er beskrevne i litteraturen (f.eks. i standardværkerne Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme--Verlag, Stuttgart), og under de for de enkelte omsætninger kendte og egnede reaktionsbetingelser.

141845 14

Alle udgangsforbindelser til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I kan om ønsket også dannes in situ på den måde, at de ikke isoleres fra reaktionsblandingen, men straks omsættes videre til dannelse af forbindelserne med den almene formel I.

Forbindelserne med den almene formel I fremstilles ved omsætning af HFX med en carboxylsyre med den almene formel XI eller et funktionelt derivat deraf. Som funktionelle derivater kan fortrinsvis anvendes carboxyIsyreanhydriderne, også blandede carboxylsyreanhydrider, f.eks. p-fluorbenzoesyremyresyre-anhydrid, carboxylsyrehalogenideme (f.eks. fluoridet, chloridet, bromidet eller iodidet) eller aziderne. Der kan som opløsningsmiddel anvendes et overskud af carboxylsyrede-rivatet, eller der arbejdes i nærværelse af et inert opløsningsmiddel, f.eks. i aromatiske carbonhydrider såsom benzen eller toluen; i ethere såsom diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) eller dioxan; i nitriler såsom acetonitril; eller i halogenerede carbonhydrider såsom dichlor-methan, chloroform, carbontetrachlorid eller chlorbenzen. Ved acyleringen tilsættes fortrinsvis en uorganisk eller organisk base, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium- eller kaliumcarbonat, pyri-din, triethylamin eller triisopropylåmin. Omsætningen med syren med den almene formel II selv udføres ved en temperatur mellem ca. o“C og ca. 200°C, ved anvendelse af dens funktionelle derivater arbejdes der mellem ca. 0°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis ved en temperatur mellem 0 og 80"C. Reaktionstiderne ligger mellem ca. 10 minutter og 48 timer, fortrinsvis mellem 30 minutter og 5 timer.

Det er også muligt at danne carboxylsyrehalogenideme, især chloriderne, in situ, f.eks. ud fra carboxylsyrerne med den almene formel II og halogenerende reagenser, f.eks. siliciumtetrachlorid, phosphortri-chlorid eller -bromid, phosphoroxychlorid, thionylchlorid eller phos-phorpentachlorid, hensigtsmæssigt i et af de nævnte opløsningsmidler og/eller under tilsætning af en af de nævnte organiske baser. Der arbejdes her fortrinsvis ved temperaturer mellem 40“C og 200°C, især mellem 70°C og 140°C.

Omsætningen af HPI med en fri carboxylsyre med den almene formel II kan f.eks. udføres i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid i et af de nævnte inerte opløsningsmidler eller i pyridin. Til denne reaktion foretrækkes lave temperaturer (f.eks. 0 - 20°C).

U1845

Det er også muligt at omsætte HPI med en af de nævnte lactoner, hensigtsmæssigt i nærværelse eller fraværelse af en basisk katalysator såsom natrium- eller kaliumhydrid, i reglen i nærværelse af et inert opløsningsmiddel, f.eks. xylen, dimethylformamid (DMF), dimethylsul-foxid, sulfolan, dioxan, THF eller diethylether, ved temperaturer mellem ca. 0 og ca. 200"C.

Som udgangsmateriale kan foruden det racemiske HPI også anvendes en af dets to optiske antipoder. Der foretrækkes (-)-antipoden, som ved acylering kan omdannes til særligt værdifulde optisk aktive forbindelser med den almene formel I.

Udgangsforbindelserne (HPI samt carboxylsyrerne med den almene formel II) er kendte eller kan fremstilles i analogi med kendte forbindelser efter standardmetoder.

Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I ved cyclisering af en forbindelse med den almene formel III i nærværelse af et cycliserende middel under HX-fraspaltende betingelser er som cycliserende middel stærke baser såsom fortrinsvis butylli-thium eller kalium-tert.butylat, endvidere phenyllithium, natrium-hydroid, alkoholater såsom natrium- eller kaliummethylat, -ethylat, -propylat, -isopropylat, -n-butylat, -tert.butylat, amider såsom li-thiumdiisopropylamid eller det tilsvarende natrium- eller kalium-amid egnet. I reglen arbejdes der i inerte opløsningsmidler såsom benzen, hexan, tert.butanol, THF, hexamethylphosphorsyretriamid, dioxan, ether, DMF, dimethylsulfoxid, acetonitril, om ønsket under nitrogenatmosfære. Reaktionstemperaturerne ligger mellem ca. -20*C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Reaktionen varer mellem ca.

15 minutter og ca. 30 timer, fortrinsvis 10 - 14 timer.

Cycliseringen kan også udføres med optisk aktive forbindelser med den almene formel III som udgangsmateriale og fører da til optisk aktive forbindelser med den almene formel I.

Udgangsforbindelserne med den almene formel III kan fremstilles efter i litteraturen beskrevne metoder, f.eks. ud fra de tilsvarende 1-cyan--1,2-dihydro- eller l-cyan-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinoiiner, som i U1845 16 2-stillingen er substituerede med gruppen R-CO- (som har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning). Disse hydrogeneres under anvendelse af Raney-nikkel som katalysator ved højere temperaturer og tryk under vandring af gruppen R-CO til de tilsvarende N-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl-l-methyl)acylamider, som derefter med forbindelser med den almene formel X-C^-CO-X, f.eks. chlorace-tylchlorid, kan omdannes til forbindelserne med den almene formel III.

Ved fremstilling af forbindelserne med den almene formel I ved reduktion, fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering af en forbindelse med den almene formel IV kan der som katalysatorer anvendes de sædvanlige, fra litteraturen kendte katalysatorer, fortrinsvis ædelmetalkatalysatorer, men også kobber-chrom-oxid- samt nikkel- og cobaltkatalysatorer. Ædelmetalkatalysatorerne kan f.eks. foreligge som bærerkatalysatorer (f.eks. palladium på kul), som oxidkatalysatorer (f.eks. platinoxid) eller som findelte metalkatalysatorer (f.eks. platinsvamp). Nikkel- og cobaitkatalysatorer anvendes hensigtsmæssigt som Raney-metaller, nikkel også på kiselgur eller pimpsten som bærer. Hydrogeneringen kan udføres ved tryk mellem ca. 1 og 200 atmosfærer og ved temperaturer mellem ca. 0 og 200°C, hensigtsmæssigt i nærværelse af et opløsningsmiddel, fortrinsvis en alkohol såsom methanol, ethanol, isopropanol eller tert.butanol, ethylacetat, en ether såsom dioxan eller THF, vand og/eller alkalimetalhydroxidopløsning. Om ønsket kan hydrogeneringen også foretages i homogen fase. Som katalysatorer egner sig hertil f.eks. complexforbindelser af tungmetaller, f.eks. opløselige rhodiumcomplexer såsom hydrido-carbonyl-tris-(triphenyl-phosphin)--rhodium.

Reduktionen af forbindelserne med den almene formel IV kan også styres således, at der dannes en antipode af forbindelserne med den almene formel I alene eller i overvejende grad, f.eks. ved asymmetrisk hydrogenering. Som katalysator kan hertil f.eks. anvendes Raney-nikkel, som i forvejen er behandlet med asymmetrisk modificerende reagenser, f.eks. med vandige opløsninger af optisk aktive hydroxy- eller aminosyrer såsom vinsyre, citronsyre, alanin, isoleucin, lysin, phenylala-nin, valin eller leucin.

Endvidere kan der til en"asymmetrisk hydrogenering anvendes tungmetalkatalysatorer, der er anbragt på naturlige eller kunstige polymere, 141845 17 f.eks. palladium eller platin på silke eller på specielt præparerede silicagel- eller polyaminosyre-bærere af den art, der er beskrevet i litteraturen. I homogen fase kan en usymmetrisk hydrogenering f.eks. foretages under anvendelse af optisk aktive opløselige rhodiumcomplexer som katalysator. Den asymmetriske hydrogenering udføres under de ovenfor anførte betingelser, fortrinsvis ved 1-3 atmosfærer og ved temperaturer mellem 20 og 50“C.

Udgangsforbindelserne med den almene formel IV kan f.eks. fremstilles ved, at en tilsvarende, i 11b(1)-stillingen mættet forbindelse med den almene formel I dehydrogeneres med svovl, selen, chloranil eller et andet fra litteraturen kendt dehydrogenerende middel. En sådan omsætning er især af interesse i de tilfælde, hvor den i 11b(1)-stillingen mættede forbindelse foreligger som optisk aktiv antipode og er mindre virksom end den anden mulige antipode. I dette tilfælde kan den mindre virksomme antipode ved dehydrogenering til dannelse af forbindelsen med den almene formel IV og efterfølgende hydrogenering omdannes til det (mere virksomme) mættede racemat med den almene formel I eller ved asymmetrisk hydrogenering vidtgående omdannes til den mere virksomme antipode med den almene formel I.

I en vunden forbindelse med den almene formel I kan eventuelt en gruppe R omdannes til en anden gruppe R efter de i litteraturen beskrevne metoder. F.eks. kan allerede tilstedeværende substituenter omdannes til andre substituenter, Således er det muligt at reducere en reducerbar substituent såsom nitrogruppen, hensigtsmæssigt ved katalytisk hydrogenering eller ad kemisk vej. Den katalytiske hydrogenering kan udføres efter de ovenfor angivne betingelser. Til reduktionen egner sig endvidere også metaller (f.eks. jern eller zink) sammen med syrer (f.eks. HC1 eller CHgCOOH) eller tin(II)chlorid.

En yderligere ketogruppe i acylgruppen i forbindelser med den almene formel I kan ved hydrogenering eller omsætning ad kemisk vej omdannes til en hydroxygruppe. Til hydrogeneringen kommer fortrinsvis de ovennævnte metoder i betragtning. Endvidere kan ketogruppen reduceres med nascerende hydrogen, f.eks. ved behandling med zink/syre eller zink/alkalimetalhydroxidopløsning; som syre egner sig f.eks. eddike- 141845 18 syre. Også natrium eller et andet alkalimetal i en lavere alkohol (f.eks. ethanol, isopropanol eller isoamylalkohol) kan anvendes. Keto-gruppen kan også reduceres med metalhydrider. Der foretrækkes complexe metalhydrider, som ikke angriber ringsystemets amidgruppe, f.eks. natriumborhydrid, lithiumborhydrid, kalium-tri-(sek.butyl)-borhydrid, kaliumtrimethoxyborhydrid, hensigtsmæssigt i nærværelse af et inert opløsningsmiddel, f.eks. en ether såsom diethylether, THF, dioxan, 1,2-dimethoxyethan eller diglyme. Natriumborhydrid kan også anvendes i vandig eller vandig-alkoholisk opløsning. Omsætningen sker ved en temperatur mellem ca. -80°C og +100°C, især ved temperaturer mellem -20°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt.

Desuden kan man under de ovenfor angivne betingelser hydrogenere dobbeltbindinger til enkeltbindinger og tredobbeltbindinger til dobbelt- eller enkeltbindinger.

En vunden forbindelse med den almene formel I, som i acylgruppen indeholder et tertiært nitrogenatom, kan ved omsætning med uorganiske eller organiske peroxider, f.eks. hydrogenperoxid (fortrinsvis 30%'s vandig opløsning eller blandinger af hydrogenperoxid med myresyre), pereddikesyre, perbenzoesyre, 3-chlor-perbenzoesyre eller tert.butyl-hydroperoxid, omdannes til det tilsvarende N-oxid. Som opløsningsmidler for de organiske peroxider egner sig f.eks. methylenchlorid, chloroform eller alkoholer såsom methanol eller isopropanol. Der arbejdes ved temperaturer mellem ca. 0°C og 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Reaktionstiderne ligger mellem ca. 1 og 48 timer.

Vundne forbindelser med den almene formel I, som i gruppen R indeholder en mercaptogruppe, kan f.eks. med salpetersyre oxideres til de tilsvarende sulfoforbindelser. Analogt kan tilsvarende alkylmercap-toforbindelser, f.eks. med salpetersyre, vandige opløsninger af hydrogenperoxid eller 3-chlor-perbenzoesyre, omdannes til sulfoxider eller sulfoner.

Forbindelser med den almene formel X, som indeholder ét eller flere frie hydroxy-, amino- eller monoalkylaminogrupper som substituent eller substituenter, kan alkyleres til de tilsvarende alkoxy-, mono-alkylamino-, dialkylamino- eller trialkylammoniumforbindelser eller acyleres til de tilsvarende acylforbindelser.

U1845 19

Til O-alkyleringen omdannes udgangsstofferne hensigtsmæssigt først til de tilsvarende salte ved tilsætning af en base, f.eks. natriumhydroxidopløsning, kaliumhydroxid eller kaliumcarbonat. Som al-kyleringsmidler egner sig f.eks. alkylhalogenider såsom methylchlorid, -bromid eller -iodid, ethylchlorid, -bromid eller iodid, de tilsvarende dialkylsvovlsyre- eller alkylsulfonsyreestere, f.eks. dimethylsul-fat, diethylsulfat eller p-toluensulfonsyremethylester, eller diazo-forbindelser såsom diazomethan. Aminoforbindelser kan også alkyleres reduktivt med formaldehyd eller acetaldehyd i nærværelse af hydrogen under anvendelse af en katalysator eller i nærværelse af myresyre.

Som opløsningsmiddel anvendes f.eks. vand, vandig natriumhydroxidopløsning; alkoholer såsom methanol, ethanol eller n-butanol; carbonhy-drider såsom benzen eller xylen; ethere såsom THF eller dioxan; amider såsom DMF. Alkyleringerne sker hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem ca. -10°C og ca. +150eC, især ved en tepperatur mellem stuetemperatur og det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur.

En tilsvarende acylering sker hensigtsmæssigt med carboxylsyrer eller carboxylsyrederivater, f.eks. under de ovenfor i sammenhæng med acy-leringen af HPI angivne betingelser. En acylering kan også udføres med ketener, fortrinsvis i inerte opløsningsmidler såsom ether, dichlor-methan, chloroform, benzen eller toluen, eventuelt under tilsætning af sure katalysatorer såsom svovlsyre eller p-toluensulfonsyre. Således kan man f.eks. ud fra 2-(4-hydroxybenzoyl)-HPI og keten fremstille 2-(4-acetoxybenzoyl)-HPI.

Ved omsætning af vundne forbindelser med den almene formel I, som i gruppen R indeholder en primær eller sekundær aminogruppe, med et derivat af en sukkersyre under de ovenfor angivne betingelser kan der fremstilles forbindelser, hvis aminogruppe i gruppen R er beskyttet med resten af en sukkersyre. Som sukkersyrederivater egner sig f.eks. lactonerne af sukkerarterne såsom gluconsyrelacton eller glucuron-syrelacton.

Aminogrupper i gruppen R kan også omsættes med en på de øvrige OH-grup-per (f.eks. med benzyl) beskyttet sukkersyre (eller et funktionelt derivat deraf), hvorefter beskyttelsesgrupperne igen kan fraspaltes (f.eks. ved hydrogenering). Således kan 2-(4-gluconoylaminobenzoyl)-HPI f.eks. fremstilles ved omsætning af 2-(4-aminobenzoyl)-HPI med 2,3,4,5,6-pen-ta-O-benzylgluconoylchlorid og efterfølgende hydrogenolyse af benzyl-grupperne i det dannede 2—[4—(2,3,4,5,6-penta-0-benzyl-gluconoylamino)--benzoyl]-HPI.

20 urns

Forbindelser med den almene formel I, hvis aminogruppe eller amino-grupper i gruppen R er beskyttet med in eller flere sulfogrupper, kan fremstilles ud fra vundne forbindelser med den almene formel I med in eller flere frie aminogrupper i gruppen R ved omsætning med chlor-sulfonsyre, f.eks. under de ovenfor i sammenhæng med omsætningen af HPI med syrehalogenider nævnte betingelser.

Endvidere er det muligt at omdanne acyloxy- (f.eks. formyloxy-, acetoxy-r trifluoracetoxy-, phthaloyloxy- eller andre, let hydrolyserbare acyloxygrupper), eller alkoxycarbonyl- (f.eks. metho-xycarbonyl- eller ethoxycarbonyl-) -grupper i vundne forbindelser med den almene formel I til hydroxy-, eller carboxygrupper ved behandling med solvolyserende midler. Der anvendes hertil syrer, (f.eks. saltsyre eller eddikesyre) eller fortrinvis baser såsom natrium-eller kaliumcarbonat, calcium-, barium-, natrium- eller kaliumhydroxid, f.eks. i vandigt methanol. Der foretrækkes milde reaktionsbetingelser, således at syreamidgrupperingeme ikke angribes. 1 almindelighed arbejdes der ved temperaturer mellem ca. -40eC og +90J C og i'2 - 50 timer.

Forbindelserne med den almene formel I, i hvilke en aminogruppe i acylgruppen er beskyttet i form af en Schiff'sk base, kan hydroge-nolytisk omdannes til de tilsvarende sekundære aminer. De Schiff'ske baser er fortrinsvis afledt af aldehyder, f.eks. formaldehyd, benz-aldehyd eller glyoxylsyre, eller af ketoner såsom acetone. Til hydrogeneringen anvendes f.eks. hydrogen i nærværelse af platin eller Raney-nikkel ved stuetemperatur og under atmosfæretryk.

Benzylaminoforbindelser kan f.eks. med hydrogen i nærværelse af en ædelmetalkatalysator såsom palladium spaltes i de tilsvarende primære aminer.

Det er også muligt at omdanne vundne schiff'ske baser til de tilsvarende bisulfitaddukter ved omsætning med bisulfit. Bisulfitaddukterne kan også fremstilles ved direkte omsætning af et aldehyd-bisulfit-addi-tionsprodukt med en forbindelse med den almene formel I, som i gruppen R indeholder en fri aminogruppe.

141845 21

Helt principielt kan der som beskyttelsesgrupper for en aminogruppe i acylgruppen i forbindelserne med den almene formel I foreligge alle sådanne grupper, som med godt resultat er blevet benyttet véd peptidsynteser. På tilsvarende vis kan der også ved fraspaltning af disse beskyttelsesgrupper anvendes fra litteraturen kendte metoder.

Det er også muligt at spalte alkoxygrupper, som er til stede i vundne forbindelser med den almene formel I, hvorved der dannes hydroxygrupper. Her må vælges sådanne reaktionsbetingelser, under hvilke syreamid-grupperingerne forbliver intakte. Der arbejdes hensigtsmæssigt med en Lewis-syre såsom bortribromid i et inert opløsningsmiddel såsom dichlormethan, chloroform eller carbonte-trachlorid ved temperaturer mellem ca. -40°C og +50°C.

Basiske forbindelser med den almene formel I kan eventuelt omdannes til deres fysiologisk tolerable syreadditionssalte. Hertil kan anvendes uorganiske eller organiske, f.eks. aliphatiske, alicycliske, araliphatiske, aromatiske eller heterocycllske én- eller flerbasede carboxyl- eller sulfonsyrer, f.eks. mineralsyrer såsom saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyrer såsom orthophosphorsyre, sulfaminsyre; organiske syrer, såsom myre-, eddike-, propion-, smør-, pivalin-, diethyleddike-, oxal-, malon-, rav-, pimelin-, fumar-, malein-, citron-, glucon-, mælke-, vin-, æble-, benzoe-, salicyl-, phenylpropion-, ascorbin-, isonicotin-, methansul-fon-, ethandisulfon-, 2-hydroxyethansulfon- (isethion-), p-toluensul-fon-, naphthalen-mono- eller -di-sulfonsyre (f.eks. naphthalen-1-eller -2-sulfon- eller naphthalen-1,5- eller -2,6-disulfonsyre).

Forbindelser med den almene formel I, som har en fri carboxyl- eller sulfogruppe, kan ved omsætning med en base omdannes til et af deres fysiologisk tolerable metal- eller ammoniumsalte. Som salte kommer især natrium-, kalium-, magnesium-, calcium- og ammoniumsalte i betragtning, endvidere substituerede ammoniumsalte, f.eks. dimethyl- og di-ethylammonium-, cyclohexylammonium-, dicyclohexylammonium- og N-alkyl-eller N-aryl-substituerede piperaziniumsalte (f.eks. methylpiperazinium-eller ethylpiparaziniumsalte) samt N,N-dibenzyl-ethylendiammoniumsal-tene.

22

U184S

Omvendt kan basiske forbindelser med den almene formel I frigøres fra deres syreadditionssalte ved behandling med baser såsom natriumeller kaliumhydroxid/ natrium- eller kaliumcarbonat, og sure forbindelser med den almene formel I kan frigøres fra deres metal- og ammoniumsalte ved behandling med syrer, først og fremmest minéralsyrer såsom fortyndet salt- eller svovlsyre.

Forbindelser med den almene formel I, som indeholder en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, kan ved behandling med kvaterniserende alkyleringsmidler, f.eks. methyliodid, dimethylsulfat eller ethylhalo-genider, omdannes til deres fysiologisk tolerable kvartære ammoniumsalte .

Optisk aktive forbindelser med den almene formel I fås hensigtsmæssigt ved, at der anvendes udgangsforbindelser, som allerede er optisk aktive. Fortrinsvis gås der ud fra antipoderne af HPI eller antipoderne af forbindelsen med den almene formel XXI. Det er imidlertid også muligt at spalte vundne racemater med den almene formel I i deres optiske antipoder. Det foretrækkes her at anvende den kemiske opspaltningsmetode. Således kan man f.eks. omsætte et racemat med den almene formel X med ét optisk aktivt hjælpemiddel og på egnet vis opspalte de dannede diastereomere blandinger. F.eks. kan et racemat med den almene formel I, son indeholder en sur gruppe (f.eks. en carboxylgruppe), omsættes med en optisk aktiv base - eller omvendt kan et racemat med den almene formel I, som indeholder en basisk gruppe (f.eks. en aminogruppe), omsættes med en optisk aktiv syre. Som optisk aktive baser egner sig f.eks. aminer såsom quinin, cinchonidin, brucin, cinchonin, hydroxy-hydrindamin, morphin, 1-phenylethylamin, 1-naphthylethylamin, quinidin, strychnin, basiske aminosyrer (såsom lysin eller arginin) eller amino-syreestere. Omvendt egner sig som optisk aktive syrer (+)- og (-)-formerne af vinsyre, dibenzoylvinsyre, diacetylvinsyre, camphersyre, β-camphersulfonsyre, mandelsyre, æblesyre, 2-phenylsmørsyre, dinitro-diphensyre, mælkesyre eller quinasyre. De resulterende diastereomere blandinger kan derefter opspaltes ved selektiv krystallisation eller ved manuel udvælgning. De isolerede diastereomere forbindelser kan derefter hydrolytisk sønderdeles til de ønskede optisk aktive forbindelser med den almene formel I.

Forbindelserne med den almene formel I virker fortrinsvis mod cestoder og trematoder.

141845 23

Forbindelserne med den almene formel I kan blandt andet ved værts-og/eller mellemvaertsorganismer anvendes til bekæmpelse af cestoder eller trematoder og/eller deres larver.

Forbindelserne I kan anvendes som sådanne eller sammen med farmaceutisk tolerable, inerte bærestoffer.

Applikationen af aktivstofferne I foretages fortrinsvis pralt, men en parenteral, især subcutan eller intramuskulær samt dermal applikation er dog også mulig.

Til bekæmpelse af adulte cestoder er det fordelagtigt at administrere de aktive stoffer en eller flere gange i daglige mængder på 0,01 -250, fortrinsvis ca. 0,5 - 100 mg/kg oralt eller subcutant. Til bekæmpelse af de tilsvarende bændelormelarver (tinter) eller til bekæmpelse af Schistosomer kan det eventuelt være nødvendigt med større mængda: aktivstof.

Forbindelserne I kan i formuleringerne også foreligge i blandinger med andre aktivstoffer. Således er det til opnåelse af et bredt virkningsspektrum eventuelt nyttigt at tilsætte et aktivstof, som indvirker på nematoder, f.eks. thiabendazol [ 2-(4-thiazolyl)-benzimidazol] eller piperazin (eller piperazinderivater såsom N-methylpiperazin).

Det er også muligt at administrere to eller flere forbindelser med den almene formel I i kombination.

Den anthelmintiske virkning af stofferne skal nærmere illustreres ved nedenstående anvendelseseksempler: A. Farmakologiske eksempler.

Der afprøves:

Aktivstof A 2-(4-aminobenzoyl)-HPI

Aktivstof B 2-(3-fluorbenzoyl)-HPI

Aktivstof C 2-cyclohexylcarbonyl-HPI

Aktivstof D 2-(4-tetrahydropyranylcarbonyl)-HPI

Aktivstof E 2-(3-thienylcarbony1)-HPI

Aktivstof F 2-(4-nitrobenzoyl)-HPI

Aktivstof G 2-nicotinoyl-HPI

Aktivstof H 2-isobutyryl-HPI

24 141865

Som sammenligningspræparater anvendes:

Quinacrin [2-methoxy-6-chlor-9- [ (l-methyl-4-diethylaminobutyl) -amino] --acridin], niclosamid [N-(2-chlor-4-nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid], dichlorophen {2/2,-dihydroxy-5,5,-dichlor-diphenylmethan), lucanthon [1-(2-diethylaminoethylamino)-4-meth.yl-thioxanthon-hydro-chlorid], niridazoi [1-(5-nitro-2-thiazolyl)-imidazolidin-2~on] og stibophen [natrium-antimon-bis-(pyrocatechol-2,4-disulfonat)].

Eksempel a).

Hyménolepis nana, voksne og larver / mus Hymenolepis microstoma, voksne / mus Hymeriolepis diminuta / rotter.

Eksperimentelt med Hymenolepis nana, Hymenolepis microstoma eller Hymenolepis diminuta inficerede forsøgsdyr behandles 1-3 dage efter infektionen (larver) eller efter udløb af parasitternes præpatens. Aktivstofmængden appliceres som vandig suspension oralt eller subcu- tant.

Præparatets virkningsgrad bestemmes ved, at efter sektion de i forsøgsdyret tilbageværende orme tælles i sammenligning med ubehandlede kontroldyr, hvorefter virkningen udregnes i procent. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel I.

141845 25

Tabel I

Aktivstof Parasit Effektiv mindstedosis i mg/kg (parasitreduktion >90%) A H. nana - voksne 20 H. nana - larver 100 H. microstoma 50 H. diminuta 25 B H. nana - voksne 50 H. diminuta 100 C H. nana - voksne 20 H. microstoma 100 H. diminuta 25 D H. nana - voksne 50 H. diminuta 50 E H. nana - voksne 250 H. diminuta 250 F H. nana - voksne 50 H. diminuta 50 G H. nana - voksne 20 Η H. nana - voksne 50

Quinacrin H. diminuta >1000

Niclosamid H. nana - voksne 500 H. nana - larver uvirksom H. microstoma 500

Dichlorophen H. nana - voksne >1000 H. diminuta 500

Eksempel b).

Taenia taeniaeformis-larver (tinter) / mus.

Eksperimentelt med Taenia taeniaeformis-larver inficerede mus behandles ca. 2-5 måneder efter infektionen. Aktivstofmængden administreres oralt som vandig suspension.

26 14T845

Præparatets virkningsgrad bestemmes ved, at efter sektion antallet af levende og dræbte larver i sammenligning med ubehandlede kontroldyr tælles, hvorefter virkningen udregnes i procent. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel II.

Tabel II

Aktivstof Effektiv mindstedosis i mg/kg (parasitreduktion >90%) A 100

Quinacrin uvirksom

Niclosamid uvirksom

Eksempel c).

Taenia spec. / hund.

Eksperimentelt eller naturligt med Taenia hydatigena eller Taenia pisiformis inficerede hunde behandles efter udløb af parasitternes præpatens.

Aktivstofmængden appliceres oralt som rent aktivstof i gelatinekapsler. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel III.

Tabel III

Aktivstof Effektiv mindstedosis i mg/kg (parasitreduktion >90%) A 10 B 25 C 10 D 10 E 10 H 10

Niclosamid 50 141845 27

Virkningsgraden bestemmes ved, at de efter behandling uddrevne og de i forsøgsdyrene tilbageværende orme tælles efter sektion, og procentsatsen udregnes af de uddrevne orme.

Eksempel d).

Echinococcus multilocularis / hund.

Eksperimentelt med Echinococcus multilocularis inficerede hunde behandles mellem den 25. og 29. dag efter infektionen.

Aktivstofmængden appliceres oralt som rent aktivstof i gelatinekapsler. Virkningsgraden udregnes analogt med eksempel a). Resultaterne fremgår af nedenstående tabel IV.

Tabel IV

Aktivstof Effektiv mindstedosis i mg/kg (parasitreduktion >90%) A 50 B 50 C 50

Niclosamid utilstrækkelig virksomt til uvirksomt

Eksempel e).

Schistosoma mansoni / mus.

Eksperimentelt med Schistosoma mansoni inficerede mus behandles efter udløbet af parasitternes præpatens.

Aktivstoffet administreres oralt i vandig suspension. Virkningen bestemmes efter sektion af forsøgsdyrene ved tælning af overlevende og dræbte parasitter. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel V.

28 14-1845

Tabel V

Aktivstof Effektiv mindstedosis i mg/kg (parasitreduktion >90%) A 100 B 100 C 100 D 500 H 500

Niridazol 500 S tibophen >1000

Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.470.062 og dansk patentansøgning nr. 3342/74 kendes beslægtede forbindelser, men de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede 2-acyl-4-oxo-pyra?ino[2,l-a]isoquinolinderivater er disse forbindelser overlegne med hensyn til anthelmintisk virkning, som det fremgår af nedenstående forsøgsresultater, der er opnået ved sammenligning af 55 af de her omhandlede forbindelser med en i offentliggørelsesskriftet beskreven forbindelse, 1,2,3,6,7,11b--hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isoquinolin, og 13 af de her omhandlede forbindelser med den i dansk patentansøgning nr. 3342/74 beskrevne forbindelse (-)-2-benzoyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro--4H-pyrazino[2,1-b]isoquinolin.

Ved forsøgene inficeres mus eksperimentelt med Hymenolepis nana, og efter parasitternes præpatens administreres det virksomme stof i en mængde på 500 mg/kg oralt i form af en vandig suspension. Præparatets virkningsgrad bestemmes ved efter sektion at sammenligne antallet af orme, der er tilbage i forsøgsdyrene, med antallet i kontroldyrene og udregne virkningen i procent.

I den nedenstående tabel VI er de ved førstnævnte dyreforsøg fundne resultater i procent udtrykt ved tallene 0, 1 og 2, som har følgende betydning: 141845 29 O: Ingen virkning (virkning <1%) 1: Delvis virkning (1 - 99%'s virkning) 2: Kvantitativ virkning (virkning >99%).

Tabel VI

Virksomt stof Anthelmintisk virkning 1,2,3,6,7,llb-Hexahydro-4H-pyrazino-[2,1-a]isoquinolin (Sammenligningsstof) 0 cor

CO-R

R = 1) methyl 2 2) isopropyl 2 3) tert.butyl 2 4) 2,2-dimethy1-propy1 2 5) n-hexyl 1 6) ethoxy 2 7) cyclopropyl 2 8) cyclobutyl 2 9) cyclopentyl 2 10) cyclohexyl 2 11) cycloheptyl 2 12) cyclooctyl 1 13) 4-oxo-cyclohexyl 2 14) 4-hydroxyiminocyclohexyl 2 15) 4-ækv.“hydroxycyclohexyl 2 16) 4-ax-hydroxycyclohexyl 2 141845 30

Tabel VI fortsat 17) cis-4-acetoxycyclohexyl 2 18) 1-amino-cyclohexyl 2 19) thienyl-2-mercaptoinethyl 1 20) cyclohex-3-enyl 2 21) p-fluorphenyl 2 22) m-fluorphenyl 2 23) o-fluorphenyl 2 24) m-chlorphenyl 2 2 5) p-nitrophenyl 1 26) 2-chlor-4-nitrophenyl 1 27) p-aminophenyl 2 28) p-formamidophenyl 2 29) p-acetamidophenyl 2 30) p-methoxyacetamidophenyl 2 31) p-(2-hydroxybenzylidenamino)phenyl 1 32) p-methylaminophenyl 2 33) p-dimethylaminophenyl 2 34) m-aminophenyl 2 35) m-formamidophenyl 1 3 6) o-aminopheny1 1 37) p-hydroxyphenyl 2 38) tetrahydropyranyl-4 2 39) tetrahydrothiopyranyl 2 40) S-oxido-tetrahydrothiopyranyl 2 41) 4-aminotetrahydrothiopyranyl-4 2 42) furanyl-2 2 43) thienyl-2 2 44) thienyl-3 2 45) 5-methyl-thienyl-2 2 46) 5-nitro-thienyl-2 2 47) 5-methyl-isoxazolyl-3 2 48) thiazolyl-4 2 49) pyridyl-4 2 50) N-oxido-pyridyl-4 2 51) pyridy1-3 2 31 141845

Tabel VI fortsat 52) N-oxidopyridy1-3 2 53) 6-chlor-pyr±dyl-3 2 54) pyridy1-2 2 55) pyrazinyl-2 2 I nedenstående tabel VII er anført resultaterne af sammenligningen mellem (-)-2-benzoyl-HPI (venstredrejende) og nogle af de her omhandlede forbindelser, idet de fundne resultater i procent udtrykkes ved tallene 0, 1, 2 og 3, som har følgende betydning: 0: uvirksom, 1: 20 - 50%'s virkning, 2: 50 - 90%'s virkning og 3: over 90%'s virkning.

Tabel VII

Virksomt stof med den Mus/bilharziosis Hymenolepis almene formel I, (peroralt) - R - cn mn/ircT nana diminuta micros tosoma 3 (per- (peroral) (subcutan) oralt) 10 mg 5 2,5 10 5 2,5 mg (-)-phenyl (sammenligningsstof) 2 2 2 2 1 - - 1) p-aminophenyl 3 33 2) (-)-p-aminophenyl 3 333 33- 3) m-aminophenyl 3 4) (-)-m-aminophenyl 3 5) cyclohexyl- 2-3 1 33 333 6) (-)-cyclohexyl- 2 3 - 3 3 7) m-fluorphenyl 3 1 8) (-)-p-fluorphenyl 2-3 3 9) pyridyl-3-(nicotinoyl-) 2 3 - - 10) p-formamidophenyl 30- 11) o-fluorphenyl 0 30- 12) 3-methyl-isoxazolyl-3 3 13) tetrahydrothiopyranyl-4 2 3 U1845 32

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksem- 20 pier, hvor ,r[a]" betegner [a]D i chloroform* og "IR" betegner infrarødspektrum i KBr:

Eksempel 1.

Til 4,04 g (-)-HPI og 2,8 ml triethylamin i 50 ml chloroform dryppes ved 20°C 3,71 g 4-nitrobenzoylchlorid i 50 ml chloroform. Efter 1 times forløb udrystes reaktionsblandingen med fortyndet saltsyre og vand. Efter tørring og inddampning fås (-)-2-(4-nitrobenzoyl)-HPI, som efter krystallisation af methanol smelter ved 212 - 213*C.

På analog måde fremstilles ved anvendelse af de tilsvarende carboxyl-syrechlorider: 2-Acetyl-HPI, smeltepunkt 139°C, 2-isobutyryl-HPI, smeltepunkt 120°C, 2^trimethylacetyl-HPI, smeltepunkt 150°C, 2-(3,3-dimethyl-n-butyryl)-HPI, smeltepunkt 113 C, 2-heptanoyl-HPI, smeltepunkt 90 - 91eC, 2 —(2,2-dimethylvaleryl)-HPI, smeltepunkt 129eC, 2-(2-n-butylhexanoyl)-HPI, smeltepunkt 96°C, 2-hexadecanoyl-HPI, smeltepunkt 101 - 102°C, 2-dichloracetyl-HPI, smeltepunkt 151 - 152°C, 2-trichloracetyl-HPI, smeltepunkt 184 - 185°C, 2-(2-methoxyacetyl)-HPI, smeltepunkt 135°C, 2-(2-phenylacetyl)-HPI, smeltepunkt 123 - 124°C, 2-(2-acetoxy-2-phenylacetyl)-HPI, smeltepunkt 101 - 102°C, 2-(4-chlorphenoxyacetyl)-HPI, smeltepunkt 159 - 160°C, 2-(thienyl-2-mercaptoacetyl)-HPI, smeltepunkt 89 - 90°C, 2-cinnamoyl-HPI, smeltepunkt 152°C, 2-phenylpropioloyl-HPI, smeltepunkt 155°C, 2-phenoxycarbonyl-HPI, smeltepunkt 136 - 137°C, 2-ethoxalyl-HPI, smeltepunkt 126°C, 2-cyclopropylcarbonyl-HPI, smeltepunkt 148°C, 2-cyclobutylcarbonyl-HPI, smeltepunkt 154 - 155°C, 2-cyclopentylcarbonyl-HPI, smeltepunkt 127°C, U1845 33 2-cyclohexylcarbonyl-HPI, smeltepunkt 136 - 138°C, 2-(3-cyclohexenylcarbonyl)-HPI, smeltepunkt 126°C, 2-(4-ketocyclohexylcarbonyl)-ΗΡΪ, smeltepunkt 154°C, 2-cycloheptylcarbonyl-HPI, smeltepunkt 91°C, 2-cyclooctylcarbonyl-HPI, smeltepunkt 109°C, 2-cycloundecylcarbonyl-HPI, smeltepunkt 150 - 151°C, 2-(adamantylcarbonyl)-HPI, smeltepunkt 159 - 160°C, 2-(3-methylbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 124°C, 2-(4-methylbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 183 - 184°C, 2-(4-tert.butylbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 198°C, 2-(2-fluorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 129“C, 2-(3-fluorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 164 - 166*C, 2-(4-fluorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 181 - 182*C, 2-(3-chlorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 181 - 182*C, 2-(4-chlorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 214 - 215eC, 2-(3,5-dichlorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 165 - 166UC, 2-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 156°C, 2-(3-hydroxybenzoyl)-HPI, smeltepunkt 153°C, 2-(4-hydroxybenzoyl)-HPI, smeltepunkt 243 - 245°C, 2-(3,5-dihydroxybenzoyl)-HPl, smeltepunkt 250 - 254°C (sønderdeling), 2-(4-methoxybenzoyl)-HPl, smeltepunkt 204 - 205°C, 2-(4-dimethylciminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 225 - 226°Cr 2-(3-formamidobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 176°C, 2-(4-£onnam.i.dobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 207 - 208°C, 2-(4-acetamidobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 247 - 248°C, 2-(4-methylmercaptobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 195°C, 2-(2-nitrobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 188 - 189*C, 2-(3-nitrobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 172'C, 2-(3,4-dinitrobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 219*C, 2-(3,5-dinitrobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 251 - 252eC, 2-(3-trifluormethylbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 148 - 149°C, 2-(4-cyanbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 214 - 215°C, 2-(4-methoxycarbonylbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 178°C, 2-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 176 - 177*C, 2-(4-chlor-3-nitrobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 192 - 194’C, 2-(2-hydroxy-5-chlorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 180*C, 2-naphthyl-l-carbonyl-HPI, smeltepunkt 135"C, 2-naphthyl-2-carbonyl-HPI, smeltepunkt 178"C, 34 141845 2-(pyrryl-2-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 174°C, 2-(thienyl-2-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 132 - 133°C, 2-(thienyl-3-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 142 - 143°C, 2-(5-nitrothieny1-2-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 172 - 173°C, 2-(5-methylthienyl-2-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 134 - 136°C, 2-(furyl-2-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 120°C, 2-(5-bromfury1-2-carbony1)-HPI, smeltepunkt 2 O 9 ° C, 2-(5-nitrofuryl-2-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 182°C, 2-(indolyl-5-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 235°C, 2-(5-methylpyrazolyl-3-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 201°C, 2-(thiazolyl-4-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 154°C, 2-(2,4-dimethylthiazolyl-5-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 162 - 163°C, 2-(5-methylisoxazolyl-4-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 173 - 174°C, 2-(picolinoyD-HPI, hydrobromid, smeltepunkt 163 C, 2-(2,4-dimethylthiazolyl-5-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 162 - 163°C, 2-nicotinoyl-HPI, smeltepunkt 172°C, 2-{4-chlornicotinoyl)-HPI, smeltepunkt 158°C, 2-isonicotinoyl-HPI, smeltepunkt 140 - 141°C, 2-(2,6-dichlorisonicotinoyl)-HPI, smeltepunkt 207 - 208*C, 2-(quinolyl~2-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 198 - 200°C, 2-(isoquinolyl—1—carbonyl)-HPI, smeltepunkt 157°C, 2“(pyrazinyl-2-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 153 - 154°C, 2-(4-methylpiperazinyl—l—carbonyl)-HPI, hydrochloridet smelter ved 290°C, 2-(1-methy1-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-3-carbonyl)-HPI, hydrochloridet smelter ved 211°C, 2- (l-formylpiperid.yl-4-carbonyl) -HPI, smeltepunkt 160°C, 2-(tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 172°C, 2-(chromon-2-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 155 - 156eC, 2-(tetrahydrothiopyranyl-4—carbonyl)-HPI, smeltepunkt 168°C og 2-(2,1,3-benzothiadiazolyl-5-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 144°C.

35 141845

Eksempel 2.

Til en opløsning af 6,1 g HPI og 5,5 g 3-chlorsalicylsyre i 50 ml chlorbenzen sættes ved en badtemperatur på 140*C dråbevis 1 ml phos-phortrichlorid. Der koges i 1 time og inddampes, remanensen chroma-tograferes over silicagel med chloroform som løbemiddel, og der fås 2-(5-chlor-2-hydroxybenzoyl)-HPI, som efter krystallisation af iso-propanol smelter ved 180“C.

Eksempel 3.

10.1 g HPI, 6,75 g isonicotinsyre og 5,5 g siliciumtetrachlorid koges i 1 time i 150 ml pyridin. Blandingen hældes ud på is, ekstraheres med chloroform og vaskes med vand. Efter tørring over natriumsulfat og inddampning fås 2-(isonicotinoyl)-HPI, som efter krystallisation af ethanol smelter ved 140 - 141'C.

Eksempel 4.

6.1 g HPI og 1,4 g myresyre opvarmes i 5 timer i 100 ml toluen, idet det resulterende vand afdestilleres. Der afkøles og fås 2-formyl-HPI, som efter krystallisation af ethanol smelter ved 206'C.

Eksempel 5.

4,04 g HPI og 3,4 g.cyclohexan-1,2-trans-dicarboxylsyreanhydrid opløses ved 20*C i hver 25 ml methylenchlorid og hældes derefter sammen. Blandingen lades henstå og inddampes, og der fås 2-(2-trans-carboxy-cyclohexylcarbonyl) -HPI , som efter krystallisation af ethylacetat/pe-troleumsether smelter ved 208 - 210*C.

På analog måde, men efter 6 timers kogning i dioxan fås ved hjælp af cyclohexan-1,2-cis-dicarboxylsyreanhydrid 2-(2-cis-carboxycyclohexyl-carbonyl)-HPI med smeltepunkt 194 - 196*C.

36 141845

Eksempel 6.

Analogt med eksempel 1 fremstilles ud fra de to antipoder (+)-HPX og (-)-HPI og de tilsvarende syrechlorider de nedenfor anførte forbindelser: (+)-2-cyclohexylcarbonyl-HPI, smeltepunkt 108 - 110°Cf [a] = +145,2°, (-)-2-cyclohexylcarbonyl-HPI, smeltepunkt 107 - 108°C; [a] = -146,9°, (+)-2-(4-methylbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 180 - 181°C; [a] = +29,2°, (-)-2-(4-methylbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 181 - 182°C; [a] = -28,5°, (+)-2-(4-tert.butylbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 181 - 182°Cy [a] = +21,5°, (-)-2-(4-tert.butylbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 168 - 169°C; [a] =f -20,5°, (+)-2-(2-fluorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 155 - 156°C; [a] =.+49,1°, (-)-2-(2-fluorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 159 - 161°C; [a] = -49,9°, (+)-2-(3-fluorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 156 - 158"C(sintring ved 148°C); : [a] = +40,2°, (-)-2-(3-fluorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 156°Cy [a] = -41,6°, (+)-2-(4-fluorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 200 - 201°C; [a] = +33,5°, (-)-2-(4-fluorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 202 - 203°C; [tt] = -32,6°, (+)-2-(4-chlorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 231 - 232”C; [a] = +20,4°, (-)-2-(4-chlorbenzoyl)-HPI, smeltepunkt 233 - 234°C? [a] = -20,7 , (+)-2-(4-methoxybenzoyl)-HPI, smeltepunkt 215’C? [a] = +19,8°, (-)-2-(4-methoxybenzoyl)-HPI, smeltepunkt 216°C; [a] = -18,7°, (+)-2-(4-formamidobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 193°C; [al = +8,6°, (-)-2-(4-formamidobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 193°C; [a] = -8,4°C, (+)-2-(3-nitrobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 139°C; [a] = +2,9°, af (-)-basen, (-)-2-(3-nitrobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 139°C; [a] = -2,9°, af (+)-basen, (+)-2-(4-nitrobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 223 - 224°C; [a] = +18,5°, (-)-2-(4-nitrobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 223 - 224°C; [a] = -21,4°, (+)-2-nicotinoyl-HPI, smeltepunkt 148°C; [a] = +25,5° og (-)-2-nicotinoyl-HPI, smeltepunkt 156°C; [a] = -28,4°.

37 141845

Eksempel 7.

Til 4,04 g HPI og 2,8 ml triethylamin i 50 ml chloroform dryppes 3,8 g 3-trifluormethylbenzoylfluorid i 50 ml chloroform. Blandingen holdes i 1 time ved 20eC, udrysteS med fortyndet saltsyre og vand og inddampes, og der fås 2-(3-trifluormethylbenzoyl)-HPI, som efter krystallisation af ethanol smelter ved 148 - 149°C.

Eksempel 8.

Analogt med eksempel 1 fremstilles ud fra HPI og p-nitrobenzoylbromid i chloroform i nærværelse af triethylamin efter 2 timer 2-(4-nitro-benzoyl)-HPI, som smelter ved 212 - 213*C.

Eksempel 9.

Analogt med eksempel 1 fremstilles ud fra HPI og p-nltrobenzoyliodid i chloroform i nærværelse af triethylamin ved 40*C i 2 timer 2-(4-ni-trobenzoyl)-HPI med smeltepunkt 212 - 213“C.

Eksempel 10.

Til 8,5 g N-(2-chloracetyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl~l-methyl)--4-fluorbenzamid [fremstillet ved hydrogenering af l-cyan-2-(4-fluor-benzoyl)-l,2-dihydroisoquinolin på Raney-nikkel ved 100“C og 250 atmosfærer og omsætning af det vundne N-(l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl--l-methyl)-4-fluorbenzamid med chloracetylchlorid i chloroform i nærværelse af triethylamin] i 300 ml absolut tetrahydrofuran sættes under nitrogenatmosfære ved 20"C dråbevis 12 ml 20%'s butyllithium-opløsning i hexan, hvorefter der omrøres i 2 timer ved 20eC og koges i yderligere 12 timer. Efter tilsætning af vand fjernes opløsningsmidlet, og remanensen optages i chloroform. Derefter udrystes med vand, tørres og inddampes. Der fås 2-(4-fluorbenzoyl)-HPI, som efter krystallisation af methanol smelter ved 181 - 182*C.

På analog måde kan der ud fra 8,5 g (+)-N-(2-chloracetyl-l,2,3,4--tetrahydroisoquinolinyl-l-methyl)-4-fluorbenzamid og butyllithium fås (-)-2-(4-fluorbenzoyl)-HPI; smeltepunkt 202 - 203*C; [a] = -32,6*.

38 1A18-45 På analog måde fås ud fra N- (2-bromacetyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquino-linyl-l-methyl)-4-methylbenzamid eller ud fra N-(2-iodacety1-1,2,3,4--tetrahydroisoquinolinyl-l-methyl)-4-methylbenzamid eller ud fra N- (2-p-toluensulfonyloxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl-l-me-thyl)-p-methylbenzamid og butyllithium 2-(4-methylbenzoyl)-HPI med smeltepunkt 183 - 184“C.

På analog måde fås ud fra N-(2-chloracetyl-l,2,3,4-tetrahydroisoqui-nolyl-l-methyl)-cyclohexylcarboxylsyreamid med butyllithium 2-cyclo-hexylcarbonyl-HPI med smeltepunkt 136 - 138“C.

Eksempel 11.

15 g nikkel-aluminium-legering (1:1) optages portionsvis og under omrøring i 200 ml 20%'s natriumhydroxidopløsning i løbet af 5 minutter og holdes i 45 minutter ved 80°C. Blandingen lades sætte sig, hvorefter der dekanteres, vaskes med vand og tilsættes 1000 ml 1%'s (-)--vinsyreopløsning, som er indstillet på pH-værdi 5 ved tilsætning af IN natriumhydroxidopløsning. Under omrystning opvarmes blandingen i 90 minutter til 80°C, dekanteres og vaskes med vand og methanol. Den således vundne (-)-vinsyre-Raney-nikkel-katalysator sættes til en opløsning af 322 mg 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-4H-py-razino[2,l-ajisoquinolin (fremstillet ved dehydrogenering af (-)- eller (+)-2-(4-fluorbenzoyl)-HPI med svovl) i 40 ml methanol. Der hydrogeneres ved atmosfæretryk og stuetemperatur. Efter frafiltrering af katalysatoren og inddampning af opløsningsmidlet fås (-)-2-(4-fluor-benzoyl)-HPI i 23%'s optisk renhed; smeltepunkt 190 - 193eC; [a] = -7,5°.

På analog måde fås ud fra 2-eyclohexylcarbonyl-4-oxo-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin (smeltepunkt 140 - 141°C)(-)-2--cyclohexylcarbonyl-HPI i 20%‘s renhed; smeltepunkt 122 - 127"C; [a] = -29,3P.

Eksempel 12.

39 141845

Analogt med eksempel 1 hydrogeneres 322 mg 2-(4-fluorbenzoyl)-4-oxo--2,3f6,7-tetrahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isoquinolin i 40 ml methanol i nærværelse af 300 mg Raney-nikkel. Der fås racemisk 2-(4-fluorbenzoyl)--HPI med smeltepunkt 181 - 182*C.

På analog måde fås ud fra 2-cyclohexylcarbonyl-4-oxo-2,3,6,7-tetrahy-dro-4H-pyrazi.no [2,1-a] isoquirtolin 2-cyclohexylcarbonyl-HPI med smeltepunkt 136 - 138*C.

Eksempel 13.

En opløsning af 67,7 g 2-(4-nitrobenzoyl)-HPI i 1500 ml methanol hydrogeneres over 12 g 5%’s palladium/kul ved 20’C under atmosfæretryk. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes. Af remanensen fås 2-(4-aminobenzoyl)-HPI, som efter krystallisation af ethanol smelter ved 212 - 213*C; hydrochloridet smelter ved 165 - 166*C (sønderdeling); sulfatet smelter ved 234 - 235*C; isethionatet smelter ved 233 - 234 *C.

På analog måde fås ved hydrogenering af de tilsvarende nitroforbindel-ser de nedenfor anførte forbindelser: cis-2-(4-aminocyclohexylcarbonyl)-HPI, amorft; IR: 3500, 3300 og 1645 cm"1, trans-2-(4-aminocyclohexylcarbonyl)-HPI, smeltepunkt 284*C, 2-(4-aminocycloheptylcarbonyl)-HPI, 2-(2-aminobenzoyl)-HPI, hydrobromidet smelter ved 279 - 280*C, 2-(3-aminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 161 - 162*C, (+)-2-(3-aminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 164 - 165*C; [a] = +35,9* (af (-)-nitroantipoden), (-)-2-(3-aminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 164 - 165*C; [a] -36,5* (af (+)-nitroantipoden), (+)-2-(4-aminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 231 - 232"C; [o] ** +23,1*; hydrobromidet smelter fra 193*C (sønderdeling); isethionatet smelter ved 200 - 210*C; [a] = +16,0*, ,n 141845 40 (-)-2-(4-aminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 231 - 232°C; [α] = -23,0°j hydrobromidet smelter fra 205“C (sønderdeling); isethionatet smelter ved 200 - 210eC; [a] = -16,3°, 2-(3,4-diaminobenzayl)-HPI, smeltepunkt 143*C, 2-(3,5-diaminabenzoyl)-HPI, smeltepunkt 235 - 236eC, 2-(2-chlor-4-aminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 145°C: hydrochloridet smelter ved 181 - 182eC, 2-(3-amino-4-chlorbenzoyl)-HPI; hydrobromidet smelter ved 208 - 210,C, 2-(4-aminotetrahydrathiopyranyl-4-carbonyl)-HPI, smeltepunkt 157 - 158°C.

Eksemjpel 14.

Til 9,6 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI og 3,1 g triethylamin i 300 ml chloroform sættes 2,4 g acetylchlorid i 100 ml chloroform, og blandingen lades sfå i 2 timer ved 20"C. Derefter tilsættes yderligere 2,4 g acetylchlorid og 3,1 g triethylamin, og der koges i 3 timer. Reak-tionsblandingen vaskes med fortyndet saltsyre og vand. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås 2-(4-acetaroidobenzoyl)-HPI, som efter krystallisation af acetone smelter ved 247 - 248°C.

Eksempel 15.

En blanding af 8 g 2-(4-methoxycarbonylbenzoyl)-HPI og 500 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning omrøres i 12 timer ved 20°C. Uopløselige bestanddele frafiltreres, der syrnes med saltsyre og ekstraheres med chloroform· Remanensen renses chromatografisk på silicagel med chloro-form/methanol som løbemiddel. Der fås 2-(4-carboxybenzoyl)-HPI, smeltepunkt 251°C.

På analog måde fås ved alkalisk hydrolyse de nedenfor anførte forbindelser:

trans-2-(2-carboxycyclohexylcarbonyl)-HPI, smeltepunkt 208 - 210°C cis-2-(2-,carboxycyclohexylcarbonyl) -HPI, smeltepunkt 194 - 196 °C

41

Eksempel 16.

1Α18Α5

Til en opløsning af 32 g 2-(4-hydroxybenzoyl)-HPI i 150 ml methanol/ vand i forholdet 10:1 sættes et overskud af etherisk diazomethanop-løsning, indtil en svag gulfarvning bliver stående. Der inddampes, remanensen optages i ether og vaskes med fortyndét natriumhydroxidopløsning og vand, og der tørres med natriumsulfat, inddampes og fås 2-(4-methoxybenzoyl)-HPI, smeltepunkt 204 - 205*C.

Eksempel 17.

Til 5,4 g 2-(4-methoxybenzoyl)-HPI i 100 ml methylenchlorid dryppes ved en temperatur mellem -5 og -10*C 7,5 g bortribromid. Der omrøres 1 1 time ved 20"C, og blandingen hældes ud på is. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase udrystes flere gange med methylenchlorid. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes. Af remanensen fås 2-(4-hydroxybenzoyl)-HPI, scan efter krystallisation af ethanol smelter ved 243 - 245*C.

Eksempel 18.

En blanding af 4,8 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI og 1,5 g 33%'s formaldehydopløsning i 200 ml methanol hydrogeneres over 0,5 g 5%'s palladi-um/kul. Derefter filtreres der, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen renses chromatografisk på silicagel med chloroform som løbe-middel. Der fås 2-(4-methylaminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 220"C.

Eksempel 19.

Analogt med eksempel 18 fås ud fra 4,8 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI og 4 g 33%'s formaldehydopløsning 2-(4-dimethylaminobenzoyl)-HPI med smeltepunkt 225 - 226*C.

Eksempel 20.

Til 3,2 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI i 100 ml dioxan sættes i løbet af 2 timer under udelukkelse af fugtighed 2,5 dimethylsulfat, hvorefter 141845 42 der omrøres ved 100°C 1 15 timer. Derpå afkøles blandingen, der tilsættes 1,4 g kaliumhydroxid i 5 ml vand og ekstraheres med chloroform. Efter inddampning fås 2-(4-dimethylaminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 225 -226 °C.

Eksempel 21.

10,4 g 2-(4-trifluoracetamidobenzoyl)-HPI (fremstillet ud fra 2-(4--aminobenzoyl)-HPI med trifluoreddikesyreanhydrid/triethylamin) opvarmes med 34,2 g piethyliodid i 300 ml acetone til næsten kogning, der tilsættes 13,4 g pulveriseret kaliumhydroxid og koges i 5 minutter. Blandingen inddampes, tilsættes vand og omrøres i 2 timer ved 20°C. Derefter ekstraheres der med chloroform, vaskes med vand og inddampes, hvorved der fås 2-(4-methylaminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 220'C.

Hvis methyliodidet ikke fjernes før hydrolysen, fås 2-(4-dimethylamino-benzoyl)-HPI med smeltepunkt 225 - 226“C.

Eksempel 22.

a) Til 6,5 g 2-(4-oxocyclohexylcarbonyl)-HPI i 100 ml ethanol sættes ved 100°C portionsvis 1,15 g natriumborhydrid. Der omrøres i 12 timer ved 20°C, hældes ud på is og fås 2-(4-hydroxycyclohexylcarbonyl)-HPI i form af en isomerblanding.

b) Til en opløsning af 3,25 g 2-(4-oxocyclohexylcarbonyl)-HPI i 35 ml absolut tetrahydrofuran sættes under nitrogenatmosfære ved -70"C 24 ml af en 0,5 molær opløsning af kalium-tris-(sek.butyl)-borhydrid i tetrahydrofuran. Efter 3 timers forløb tilsættes 35 ml vand, blandingen lades opvarme til 20°c, og der oparbejdes med chloroform. Ved chromatografisk rensning på silicagel med chloroform fås cis-2-(4--hydroxycyclohexylcarbonyl)-HPI med smeltepunkt 162 - 163°C.

43

Eksempel 23.

141846 3,16 g 2-(4-oxocyclohexylcarbonyl)-HPI i 100 ml methanol, som er mættet ved 10"C med ammoniak, hydrogeneres i nærværelse af 1 g Raney--nikkel ved 70eC og 100 atmosfærers tryk 1 10 timer, Katalysatoren frafiltreres, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen opløses i ethanol. Efter tilsætning af HBr i ethanol og derefter ether krystalliserer trans-2-(4-aminocyclohexylcarbonyl)-HPI-hydrobromid, smeltepunkt 284°C. Af filtratet udvindes cis-2-(4-aminocyclohexylcarbonyl)--HPI ved tilsætning af natriumhydroxid, ekstraktion med chloroform og inddampning.

Eksempel 24.

En opløsning af 5,5 g 2-isonicotinoyl-HPl og 6,3 g 3-chlorperbenzoe-syre (50%'s) i methylenchlorid lades henstå natten over ved 20*C. Derefter indledes ammoniak, indtil der er opnået mætning, der frasuges og eftervaskes med methylenchlorid. Ved inddampning af filtratet fås 2-isonicotinoyl-HPI-l'-N-oxid, som efter krystallisation af ethanol smelter ved 250"C.

På analog måde fås ud fra 2-nicotinoyl-HPI 2-nicotinoyl-HPI-l'-N-oxid, smeltepunkt 178*C.

Eksempel 25.

3,2 g 2-(4-dimethylaminobenzoyl)-HPI og 5 g methyliodid i 600 ml acetonitril opvarmes natten over til 75*C, hvorefter opløsningsmidlet afdampes, og den resulterende blanding renses på silicagel med chlo-roform/methanol som løbemiddel, hvorved der fås methoiodidet af 2— (4-dimethylaminobenzoyl)-HPI, som efter krystallisation af ethanol smelter ved 215 - 216*C.

Eksempel 26.

Til 2,1 g 1-amino-cyclohexan-l-carboxylsyre sættes 6,3 g trifluor-eddikesyreanhydrid, hvorefter der ved 0*C tilsættes 2 g HPI og 2,3 g 141845 44 triethylamin i 20 ml methylenchlorid og opvarmes til 30°C. Efter 1 times forløb hældes blandingen ud i vand, den organiske fase fraskilles, vaskes med natriumhydroxidopløsning og vand, tørres og inddampes, og der fås 2-(l-aminocyclohexyl-l-carbonyl)-HPI, som efter krystallisation af benzen smelter ved 146°C.

På analog måde fås de nedenfor anførte forbindelser: 2-(4-methylaminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 220°C og 2-(piperidyl-4-carbonyl)-HPI, monohydratet smelter ved 146 - 147°C.

Hvis den organiske fase ikke vaskes med natriumhydroxidopløsning , fås også de tilsvarende trifluoracetylaminoforbindelser, f.eks.

2-(1-trifluoracetamidocyclohexylcarbonyl)-HPI.

Eksempel 27.

Til en syspension af 4,2 g af det Leuchs'ske anhydrid af 4-aminotetra-hydrothiopyran-4-carboxylsyre (1,3-dioxo-2-oxa-8-thia-spiro [4,5Idecan; fremstillet ud fra denne syre med phosgen) i 300 ml chloroform sættes 4,04 g HPI og 1,5 g eddikesyre, og der koges i 24 timer. Der afkøles og filtreres, filtratet vaskes med fortyndet natriumhydroxidopløsning og vand, hvorefter der inddampes og fås 2-(4-aminotetrahydrothiopyran--4-carbonyl)-HPI, som efter krystallisation af ethylacetat/ether/pe-troleumsether smelter ved 157 - 158°C.

Eksempel 28.

Analogt med eksempel 15 hydrolyseres 8 g 2-(4-acetoxybenzoyl)-HPI i nærværelse af 10%'s natriumhydroxidopløsning. Der fås 2-(4-hydroxy-benzoyl)-HPI, smeltepunkt 243 - 245°C.

På analog måde fås ved hydrolyse af det tilsvarende acetat den nedenfor anførte forbindelse: 2-(3,4-cis-dihydroxycyclohexylcarbonyl)-HPI, hydratet smelter ved 100 - 102°C.

45

Eksempel 29.

U184B

Analogt med eksempel 1 fremstilles ud fra HPI og 4- (methoxyacet-amido)benzoylchlorid 2-(4-methoxyacetamidobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 172°C.

Eksempel 30.

4,5 g 2-(l-benzyloxycarbonylpiperidyl-3-carbonyl)-HPI hydrogeneres i 100 ml 80%'s vandigt dioxan og 1 ml eddikesyre over 300 mg palladium, katalysatoren frafiltreres, der inddampes, remanensen optages i chloroform, vaskes med sodaopløsning og vand og inddampes, og der fås 2-(piperidyl-3-carbonyl)-HPI.

På analog måde fås ved hydrogenolyse af de tilsvarende benzyloxycar-bonylaminoacylderivater de nedenfor anførte forbindelser: trans-2-(4-aminocyclohexylcarbonyl)-HPI, hydrobromidet smelter ved 284*C, 2-(2-aminobenzoyl)-HPI, hydrobromidet smelter ved 279 - 280“C, 2-(3-aminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 161-162‘C, 2-(4-aminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 212 - 213DC, og 2-(piperidyl-4-carbonyl)-HPI, monohydratet smelter ved 146 - 147*C.

Eksempel 31.

6,4 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI, 2,7 g salicylaldehyd og 100 mg p-toluen-sulfonsyrechlorid i 150 ml toluen koges under fjernelse af det dannede vand i 12 timer. Der inddampes og udrives med ether. Der fås 2-(4-o-hydroxybenzylidenaminobenzoyl)-HPI, som efter krystallisation af benzen/petroleumsether smelter ved 196 - 197“C.

Eksempel 32.

U1845 46 3 g 2-(4-benzylidenaminobenzoyl)-HPI i 50 ml methanol hydrogeneres over 1 g platin i 3 timer ved 20°C og atmosfæretryk. Efter frafiltre-ring af katalysatoren og inddampning fås 2-(4-benzylaminobenzoyl)-HPI, smeltepunkt 204 - 205°C, På analog måde fås ved anvendelse af den tilsvarende Schiff'ske base ved hydrogenering den nedenfor anførte forbindelse: 2- [4-(2-hydroxybenzyl)aminobenzoyl]-HPI, smeltepunkt 201 - 202°C.

I stedet for med platin kan hydrogeneringen også udføres med Raney-nikkel; dertil anvendes dioxan som opløsningsmiddel, og der arbejdes ved 45°C og et tryk på 1 - 5 atmosfærer.

Eksempel 33.

Analogt med eksempel 30 fås ud fra 2-(4-benzylidenaminobenzoyl)--HPI ved hydrogenering over palladium 2-(4-aminobenzoyl)-HPI med smeltepunkt 212 - 213°C.

Eksempel 34.

Til en opløsning af 1,38 g salicylsyre i 15 ml 2N natriumhydroxidopløsning lades ved en temperatur mellem 5 og 10eC en ud fra 3,21 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI, 5 ml 6N saltsyreopløsning, 0,7 g natriumnitrit og 4 ml vand fremstillet diazoniumsaltopløsning løbe til, idet der passes på, at opløsningen forbliver alkalisk. Efter en halv time udfældes det resulterende produkt med saltsyre, det frafiltreres, vaskes med vand og en ringe mængde ethanol og tørres. Der fås 2— [4 —(3— -carboxy-4-hydroxyphenylazo)-benzoyl]-HPI i form af et orangeguit pulver med smeltepunkt 241 - 244°C.

47 141845

Eksempel 35.

300 ml af en 3,7N opløsning af natriumbisulfit opvarmes med 49 g kanelaldehyd i en halv time til 90"C, der tilsættes 111,7 g 2-(4-amino-benzoyl)-HPI i 1 liter dioxan, og blandingen opvarmes i 12 timer til 90“C. Efter afkøling ekstraheres med chloroform; den vandige fase inddampes, og produktet udfældes ved tilsætning af efhanol. Der fås dinatriumsaltet af 2-[4-(l,3-disulfo-3-phenylpropylamino)benzoyl]-HPI, smeltepunkt 221 - 222‘C (sønderdeling).

Eksempel 36.

4,8 g 2-(3-cyclohexenyl-l-carbonyl)-HPI og 4 g osmiumtetroxid i 60 ml pyridin omrøres natten over ved 20’C, tilsættes derefter en opløsning af 7 g natriumbisulfit i 110 ml vand og 85 ml pyridin, omrøres i 30 minutter og ekstraheres med methylenchlorid. Efter tørring og inddampning fås 2-(3,4-cis-dihydroxycyclohexyl-l-carbonyl)-HPI, hydratet smelter ved 100 - 102'C.

Eksempel 37. ^ 3,1 g 2-{3-cyclohexenyl-l-carbonyl)-HPI hydrogeneres over 300 mg platinoxid i 100 ml methanol ved 20° C og atmosfæretryk, indtil der er opnået stilstand, hvorefter blandingen filtreres og inddampes, og der fås 2-cyclohexylcarbonyl-HPI, smeltepunkt 136 - 138°C.

Eksempel 38.

En opløsning af 3,3 g 2-(tetrahydrothiopyran-4-carbonyl)-HPI og 1,05 ml 30%'s vandig hydrogenperoxidopløsning i 20 ml eddikesyre lades henstå natten over ved 20°C, hvorefter den inddampes, oparbejdes med chloroform og vand, hvorved der fås 2-(tetrahydrothiopyran-4-carbonyi)--HPI-S-oxid i form af en isomerblanding med smeltepunkt 175 - 180 *C·

Claims

Eksempel 39. 48 14,845 3,3 g 2-(tetrahydrothiopyran-4-carbonyl)-HPI og 2,5 ml 30%'s vandig hydrogenperoxidopløsning i 25 ml eddikesyre opvarmes til 60°C i 2 timer, inddampes og oparbejdes med chloroform og vand, og der fås 2-(tetrahydrothiopyran-4-carbonyl)-HPI-S,S-dioxid, som efter krystallisation af ethanol smelter ved 253 - 255*C. Eksempel 40. Til en opløsning af 4,9 g 2-(4-oxocyclohexylcarbonyl)-HPI i 50 ml absolut THF sættes under nitrogenatmosfære ved -70°C langsomt 35 ml af en Q,5M opløsning af kalium-tri-sek.butylborhydrid i tetrahydro-furan. Efter 3 timers forløb tilsættes 50 ml vand, blandingen lades antage stuetemperatur, syrnes med HCl og ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakten renses chromatografisk (silicagel/chloroform). Der fås rent cis-'2-(4-hydroxycyclohexylcarbonyl)-HPI, som efter krystallisation af isopropanol/diethylether smelter ved 162 - 163eC. Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-acyl-4-oxo-pyrazino[2,l-a]-isoquinolinderivater med den almene formel I CO-R hvor R betegner hydrogen; ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 17 carbonatomer; én eller flere gange med halogen, hydroxy, alkoxy med højst 4 garbonatomer, acyl med højst 4 carbonatomer, amino, alkyl-eller dialkylamino med alkylgrupper med hver højst 4 carbonatomer, phenyl, phenoxy, halogenphenoxy, acetoxyphenyl eller thiénylmercapto U1845 49 substitueret methyl; med phenyl substitueret ethenyl eller ethynyl; cycloalkyl med 3-12 carbonatomer; én eller flere gange med halogen, hydroxy, keto, acyloxy med højst 4 carbonatomer, amino, alkyl- eller dialkylamino med alkylgrupper med hver højst 4 carbonatomer, acyl-amino med højst 8 carbonatomer, hydroxyimino, carboxy eller alkoxy-carbonyl med højst 4 carbonatomer i alkoxygruppen substitueret cycloalkyl med 3-12 carbonatomer; cycloalkenyl med 3-12 carbonatomer, phenoxy; ethoxycarbonyl; adamantyl; én eller flere gange med alkyl med højst 4 carbonatomer, fluor, chlor, hydroxy, methoxy, NH2, NHCH3, N(CH3)2, no2, nh-cho, NH-COCH3, NH-CO-CH2-OCH3, benzylamino, hydroxybenzylidenamino, 3-carboxy-4-hydroxyphenylazo, l,3-disulfo-3-phenyl-propylamino, carboxy, S-CH3, S-CgH^, CF3, CN og/eller methoxycarbonyl substitueret phenyl; naphthyl; et mættet eller umættet mono- eller bicyclisk heterocyclisk radikal med hver 5 eller 6 ringled, indeholdende 1 eller 2 nitrogenatomer, et oxygen-og/eller et svovlatom eller en NO-, SO- eller S02-gruppe og eventuelt kondenseret med en benzenring; eller et med 0, CH3, C2H5, Cl, Br, NH2, CHO og/eller N02 substitueret mættet eller umættet mono- eller bicyclisk heterocyclisk radikal med hver 5 eller 6 ringled, indeholdende 1-2 nitrogenatomer, et oxygen- og/eller et svovlatom eller en NO-, SO- eller S02~gruppe og eventuelt kondenseret med en benzenring, eller de optiske antipoder eller fysiologisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at a) 4-oxo-1,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isoquinolin med formlen ocy Ύ omsættes med en forbindelse med den almene formel II R-COOH II 141845 50 hvor R har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, eller med et funktionelt derivat deraf, eller b) en forbindelse med den almene formel III l^j)^^L:o-CT2-x iii CH2-NH-C0-R hvor R har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, og X bategner fluor, chlor, brom, iod, methylsulfonyloxy eller arylsulfo-nyloxy med 6-10 carbonatomer, fortrinsvis p-toluensulfonyloxy, i nærværelse af et cycliserende middel cycliseres under HX-fraspaltende betingelser, eller c) en forbindelse med den almene formel IV CO γ- ° CO CO-R hvor R har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, og hvor den punkterede linje angiver, at der i 6,7-stilling kan være en dobbeltbinding, behandles med et reduktionsmiddel, og, om ønsket, i en vunden forbindelse med den almene formel I en gruppe R omdannes til en anden gruppe R, idet en nitrogruppe reduceres til en aminogruppe, og/eller en oxogruppe reduceres til den tilsvarende alkoholgruppe, og/eller en C-C-dobbeltbinding reduceres til en C-C-enkeltbinding, og/eller en aminogruppe frigøres fra en benzylaminogruppe ved hydrogenering,