CS241002B2 - Method of 2-acyl-4-oxo-haxahydro-4h-pyrazino-(2,1-a-)isoquinoline derivatives preparation - Google Patents

Method of 2-acyl-4-oxo-haxahydro-4h-pyrazino-(2,1-a-)isoquinoline derivatives preparation Download PDF

Info

Publication number
CS241002B2
CS241002B2 CS748427A CS842774A CS241002B2 CS 241002 B2 CS241002 B2 CS 241002B2 CS 748427 A CS748427 A CS 748427A CS 842774 A CS842774 A CS 842774A CS 241002 B2 CS241002 B2 CS 241002B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hpi
formula
acid
pyrazino
oxo
Prior art date
Application number
CS748427A
Other languages
English (en)
Other versions
CS842774A2 (en
Inventor
Juergen Seubert
Herbert Thomas
Peter Andrews
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=5900929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS241002(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to CS778636A priority Critical patent/CS241008B2/cs
Priority to CS778637A priority patent/CS241009B2/cs
Publication of CS842774A2 publication Critical patent/CS842774A2/cs
Publication of CS241002B2 publication Critical patent/CS241002B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynálež se týká způsobu přípravy 2-acyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino [ 2,1-a ] isochinollnoýých derivátů obecného vzorce I
kde zbytek R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až s 15 atomy uhlíku, methylovou skupinu jednou- až trojnásobně substituovanou chlorem, methoxyskupinou, fenylem, chlorfenoxyskupinou, acetoxyfenylovou skupinou, nebo thienylmerkaptoskupinou, ethenylovou nebo ethinylovou skupinu substituovanou fenylem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, ketocyklohexylovou skupinu, acetoxycyklohexylovou skupinu nebo karboxycyklohexylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 12 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, etho2 xýkarbonylovou skupinu, adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu jednou- nebo vícenásobně substituovanou alkylem až se 4 atomy uhlíku, fluorem, chlorem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, dlmethylaminoskupinou, nitroskupinou,
NH—CHO,
NH—СОСНз,
NH—СО—СНг—ОСНз, trífluormethylem, .kyanoskupinou a/nebo methoxykarbonylem, naftylovou skupinu nebo substituovaný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy kruhu obsahující 1. až 2 atomy dusíku, atom kyslíku a/nebo atom síry nebo substituovaný kyslíkem, methylem, chlorem, bromem, aminoskupinou, CHO-skupinou a/nebo NOž-skupinou a případně kondenzovaný s jedním benzenovým kruhem, a jejich optických antipodů a fyziologicky nezávadných solí.
V následujícím se bude používat pro „4-, -oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[ 2,1-a ]-isochinolin“ označení „HPI“. Podle toho se mohou sloučeniny vzorce I označit jako „2-acyl-HPl“.
Úkolem vynálezu bylo nalézt! nová léči-.
va pro humánní a veterinární medicínu.
Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I mají při dobré snášenlivosti vynikající antipa241002 razitální a farmakologické vlastnosti. Jsou mezi jiným účinná anthelmintika a rozvíjejí obzvláště široké spektrum účinku proti červům čeledi Cestodes. a Trematodes. Dále mají psychotropní účinky a vlastnosti ovlivňující krevní tlak. Sloučeniny vzorce I se mohou proto použít jako léčiva v humánní , nebo/a veterinární medicíně, obzvláště к docílení anthelmintických účinků, a také jako meziprodukty pro přípravu jiných léčiv.
Rovněž jako racemické sloučeniny vzorce I jsou také účinné optické antipody, obzvláště takové, které odpovídají, pokud se týká optické konfigurace levotočivým sloučeninám.
V rakouských patentech OE-PS 261615, OE-PS 263 781 a OE-PS 263 782 je nárokována příprava podobných sloučenin. Tyto však neprojevují žádný anthelmintický účinek.
Obzvláště jsou výhodné sloučeniny vzorce I, kde má zbytek R následující význam: cyklohexyl, o-, m? a p-fluorfényl, p-chlorfenyl, m- a p-aminofenyl, m- a p-formylaminofenyl, p-nitrofenyl a 3-pyridyl, dále methyl, ethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl, m-chlorfenyl, m- a p-hydroxyfenyl, m- a p-methylaminofenyl, ma p-dimethylaminofenyl, m- a p-acetylaminofenyl, m- a p-methoxyacetylaminofenyl,
2-thienyl, 3-thienyl, thienyl-2-merkaptomethyl, 2-furyl, 2- nebo 3-pyridyl, l-oxido-3pyridinoskupina.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I,. který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat 4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazlno[2,l-a]isochinolin obec-
se sloučeninou obecného vzorce III
R-COOH (III) kde R má význam uvedený u vzorce I, nebo s jejím funkčním derivátem, s výhodou anhydrídem nebo halogenidem, a případně se získaná racemlcká sloučenina vzorce I štěpí na optické antipody a/nebo se získaná báze vzorce I převede na fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo se báze obecného vzorce I uvolní z adiční soli s kyselinou.
S výhodou znamená R alkylovou skupinu až s 8 atomy uhlíku, která může být substituována alkoxyskupinou až se 4 atomy uhlí ku; cykloalkylovou skupinu až se 7 atomy uhlíku, která může být substituována fluorem, chlorem, amino-, hydroxy- nebo alkoxyskupinou až se 4 atomy uhlíku; fenylovou skupinu, která je substituována fluorem, chlorem, nitro-, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou až se 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, benzylamino-, hydroxybenzylamino-, alkanoylamínoskupínou až s 18 atomy uhlíku, benzylidenamino-, hydroxybenzylidenamino-, hydroxy-, alkoxy-skupinou až se 4 atomy uhlíku nebo alkoxyacetylamínoskupinou až se 4 atomy uhlíku v alkoxy-zbytku; thienylovou, thienylmerkaptomethylovou, furylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou nebo pyridylovou skupinu; nebo piperidylovou skupinu, která může být substituovaná alkylem až se 4 atomy uhlíku nebo formylem.
Jsou-И obsaženy ve zbytku R karboxy; nebo sulfozbytky, mohou být také ve formě solí alkalického kovu, kovu žíravých zemin nebo amonných solí, s výhodou ve formě sodné nebo draselné soli.
Výchozí látky vzorce II se mohou použít ve formě volné kyseliny nebo jako funkční deriváty. Jako funkční deriváty jsou vhodné například alkylestery, laktony, halogenidy, azidy a anhydridy. Alkylové zbytky esterů mohou obsahovat až 4 atomy uhlíku a například znamenají methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a terc.butyl. Jako lakton přichází například v úvahu
4-butyrolakton, dále 4- a 5-valerolakton a 3-hydroxy-3-methyl-5-valerolakton. Jako halogenidy se mohou použít s výhodou chloridy nebo bromidy, dále fluoridy nebo jodidy. Jako anhydridy přicházejí v úvahu kromě symetrických anhydridů také směsné, cyklické a Leusschovy anhydridy, pokud se tyto mohou tvořit. Jako acyloxyzbytky ve směsných anhydridech (sloučeniny vzorce II, ve kterých je hydroxylová skupina nahrazena acyloxyskupinou) se může s výhodou použít trifíuoracetoxy-, acetoxy- a formyloxyzbytek, dále propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy. Cyklické anhydridy sé mohou odvodit od dikarboxylových kyselin, například od kyseliny glutarové,' maleinové, jantarové, cyklobutan-l,2-dikarboxylové kyseliny, cyklopentan-l,2-dikarboxylové kyseliny, cyklohexan-l,2-dikarboxylové kyseliny, fialové kyseliny. Leuchssovy anhydridy se tvoří například z aminokyselin a fosgenu, například z. 1-amino-l-karboxylových kyselin cyklobutanu, cyklopentanu, cyklohexanu, cykloheptanu, cyklooktanu nebo thiopyranu, dále z alifatických aminokyselin jako glycinu, leucinu nebo isoleucinu.
Příprava sloučenin vzorce I a také přeměna získaných sloučenin vzorce I na jiné sloučeniny vzorce I se provádí obvyklými známými způsoby, jak jsou popsány v literatuře (například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) a sice za známých a vhodných reakčních podmínek pro jednotlivé reakce.
Všechny výchozí látky pro přípravu sloučenin vzorce I se mohou případně také vytvořit in sítu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se nechají ihned dále reagovat na sloučeniny vzorce I.
Jako funkční deriváty karboxylových kyselin vzorce II přicházejí v úvahu s výhodou anhydridy kyseliny karboxylové, také směsné anhydridy kyseliny karboxylové, například anhydrid kyseliny p-fluorbenzoové a mravenčí, halogenidy kyseliny karboxylové (například fluorid, chlorid, bromid, jodid) nebo azidy. Muže se použít přebytek derivátu kyseliny karboxylové jako rozpouš; tědlo nebo se pracuje za přítomnosti inertního rozpouštědla, například v aromatických uhlovodících jako benzenu nebo toluenu; v etherech jako diisopropyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu; v nitrilech jako acetonitrilu; nebo v halogenovaných uhlovodících jako dichlormethanu, chloroformu, chloridu uhličitém nebo chlorbenzenu. Při acylaci se s výhodou použije anorganická nebo organická zásada, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo draselný, pyridin, triethylamin, triisopropylamin. Reakce se samotnou kyselinou vzorce II se provádí při teplotě v rozmezí 0 až 200'C, při použití funkčních derivátů v rozmezí 0 °C á bodu varu použitého rozpouštědla, s výhodou v rozmezí 0 až 80 °C. Reakční doba leží v rczmezí 10 minut až 48 hodin, s výhodou v rozmezí 30 minut a· 5 hodin.
Je také možné vyrobit halogenidy kyseliny karboxylové, obzvláště chloridy, in šitu, například z kyselin karboxylových vzorce II a halogenačních činidel, například chloridu křemičitého, chloridu nebo bromidu fosforitého, oxychloridu fosforečného, thionylchloridu nebo chloridu fosforečného, s výhodou v jednom z uvedených rozpouštědel nebo/a za přídavku jedné z uvedených organických zásad. Výhodná je teplota v rozmezí 40 až 200-C, s výhodou 70 až 140 CC.
Reakce 4-oxo-l,2,3,6,7,llb-héxahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolinu s volnou kyselinou karboxylovou vzorce II se může provádět například za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v jednom z udaných inertních rozpouštědel nebo v pyridinu. Nízké teploty (například 0 ?.ž 20 °C) jsou pro tuto reakci výhodné.
Je také možné nechat reagovat 4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin s jedním z uvedených laktonů, s výhodou za přítomnosti nebo nepřítomnosti zásaditého katalyzátoru, jako hydridu sodného nebo draselného, zpravidla za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako xylenu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, sulfolanu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru při teplotě v rozmezí 0 až 200 -C.
Jako výchozí látka se může použít kromě racemického 4-o:O-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino(2,l-ajisochinolinu také jeden z jeho obou optických antipodů. Výhodný je ( —)-antipod, který se může převést acylací na farmakologicky obzvláště cennou opticky aktivní sloučeninu vzorce I.
Výchozí sloučeniny (4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino [ 2,1-a ] isochinolin a kyseliny karboxylové vzorce II) jsou, známé a mohou se analogicky připravit podle standardních způsobů.
V získané sloučenině vzorce I se může případně provést zbytek R podle způsobů popsaných v literatuře na jiný zbytek R. Například se mohou již přítomné substituenty přeměnit na jiné substituenty.
Také je možné redukovat redukovatelný substituent jako nitroskupinu, s výhodou katalytickou hydrogenací nebo také chemickým způsobem. Katalytická hydrogenace se může provádět podle podmínek známých z literatury. К redukci jsou vhodné dále také kovy (například železo, zinek) s kyselinami (například HC1, CHsCOOH) nebo chlorid cínatý.
Další ketoskupiňa v acylovém zbytku sloučeniny vzorce I se může převést hydrogenačí nebo chemickým způsobem na hydro .ylovou skupinu. Pro hydrogenací přicházejí v úvahu způsoby známé z literatury. Dále se může ketoskupiňa redukovat vodíkem ve stavu zrodu, například reakcí se' směsí zínek/kyselina nebo zinek/alkalický louh; jako kyselina je vhodná například kyselina octová. Také se může použít sodík nebo jiný alkalický kov v nízkém alkoholu (jako ethanol, isopropanol, isoamylalkohol). Ketoskupiňa se může také redukovat hydridy. kovu. Výhodné jsou komplexní hydridy kovu, které nenarušují amidovou skupinu kruhového systému, jako borohydrid sodný, borohydrid lithný, kaliumtri-(sek.butyl) borhydrid, kaliumtrimethoxyborhydrid, výhodně za přítomnosti Inertního rozpouštědla, například etheru jako diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, 1,2-dimethoxyethanu nebo diglymu. Borohydrid sodný se může také použít ve vodném nebo vodnoalkalickém roztoku. Reakce probíhá v rozmezí —80 až +100 CC, obzvláště v rozmezí —20 =C a bodu varu použitého rozpouštědla.
Dále se může ketoskupiňa převést reakcí s hydrazinem a následujícím rozkladem vytvořeného hydrazonu podle metody Wolff-Kishnera na methylenovou skupinu. Dále se mohou za výše udaných podmínek hydrogenovat dvojné vazby na jednoduché vazby a trojné vazby na dvojné nebo jednoduché vazby. Vodíkem (paládium) se může také redukovat N-oxid.ová skupina ve zbytku R podle známých způsobů na odpovídající terciární amin.
Získaná sloučenina vzorce I, která obsahuje v acylovém zbytku terciární atom dusíku, může se převést reakcí s anorganickými nebo organickými peroxidy, jako například peroxidem vodíku (s výhodou 30% vodný roztok nebo směsi peroxidu vodíku s kyselinou mravenčí), kyselinou peroctovou, kyselinou perbenzoovou, kyselinou 3-chlorperbenzoovou nebo terč, butylhydroperoxidem, na odpovídající N-oxid.'Jako rozpouštědlo pro organické peroxidy je vhodný např. methylenchlorid, chloroform nebo alkohol jako methanol nebo isopropanol. Pracuje se při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Reakční doba leží v rozmezí 1 — 48 hodin.
Získané sloučeniny vzorce I, které mají ve zbytku R thioetherovou skupinu, např. alkylmerkaptosloučeniny, se mohou např. převést kyselinou dusičnou, vodným roztokem peroxidu vodíku nebo kyselinou 3-chlorperbenzoovou, na sulfoxidy nebo sulfony.
Alkoholové skupiny ve zbytku R se mohou převést na karbonylové skupiny, např. oxidací kysličníkem manganičitým nebo kyselinou chromovou.
Sloučeniny vzorce I, které obsahují jednu nebo více volných hydroxylových, aminonebo monoalkylaminoskupin jako substituenty, mohou se alkylovat na odpovídající alkoxy-, monoalkylamino-, dialkylamino- nebo trialkylamonné sloučeniny nebo acylovat na odpovídající acylové sloučeniny.
Pro O-alkylaci se s výhodou nejprve výchozí látky přemění přídavkem zásady, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného, na odpovídající soli. Jako alkylační činidlo jsou vhodné například alkylhalogenidy jako me. thylchlorid, methylbromid nebo methyljodid, ethylchlorid, ethylbromid nebo ethyljodid, odpovídající estery kyseliny dialky.1sírové nebo alkylsulfonové, například dimethylsulfát,. diethylsulfát nebo methylester kyseliny p-toluensulfonové, nebo diazoslcučeniny jako diazomethan. Aminosloučeniny se mohou také alkylovat redukčně formaldehydem nebo acetaldehydem za přítomnosti vodíku na katalyzátoru nebo za : přítomnosti kyseliny mravenčí. Jako rozpouštědlo se použije například voda, vodný hydroxid sodný; alkoholy, jako methanol, ; ethanol nebo n-butanol; uhlovodíky, jako benzen nebo xylen; ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid. Alkylace s výhodou probíhají při teplotě v rozmezí —10 až +150 °C, obzvláště v rozmezí teploty místnosti a bodu varu použitého rozpouštědla.
Odpovídající acylace se výhodně provádí kyselinou karboxylovou nebo deriváty kyseliny karboxylové, např. za známých podmínek. Acylace se také může provádět keteny, s výhodou v- inertním rozpouštědle jako etheru, dichlormethanu, chloroformu, benzenu nebo toluenu, případně za přídavku kyselých katalyzátorů jako kyseliny sírové nebo kyseliny p-toluensulfonové.
Dále je možné přeměnit alkanoyloxyskupinu (např. formyloxy-, acetoxy-), nebo alkoxykarbonylovou skupinu (např. methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou) v získaných sloučeninách vzorce I působením solvolyzačních činidel na hydroxy- nebo karboxyskupinu. Pro tuto reakci se použijí kyseliny (např. kyselina solná nebo octová) nebo s výhodou zásady,1 jako uhličitan sodný nebo draselný, hydroxid vápenatý, barnatý, sodný nebo draselný, např. ve vodném roztoku methanolu. Výhodné jsou mírné reakční podmínky, aby se nenarušily skupiny amidu kyseliny. Obecně se pracuje při teplotě v rozmezí —40 až +90 °C a v rozmezí 2 až 50 hodin.
Benzyliden- a hydroxybenzyliden-aminosloučeniny vzorce I se mohou přeměnit hydrogenací na odpovídající sekundární aminy. Pro hydrogenaci se použije např. vodík za přítomnosti platiny nebo Raneyova niklu při teplotě místnosti a normálním tlaku.
*Benzylaminové sloučeniny se mohou štěpit např. vodíkem za přítomnosti vzácného kovu jako katalyzátoru, např. paládia, na odpovídající primární aminy.
Bisulfitové adukty vzorce I, kde zbytek R znamená l,3-disulfo-3-fenylpropylaminoskupinu se mohou také získat přímou reakcí adičního produktu bisulfitu a skořicového aldehydu se sloučeninou vzorce I, kde zbytek R znamená aminofenylovou skupinu.
Dále se mohou převést ketoskupiny ve zbytku R sloučenin vzorce I na aminoskupiny. Např. se mohou nechat reagovat ketony s hydroxylaminem nebo s hydrazinem a vzniklé oximy nebo hydrazony se např. hydrogenují na Raneyově niklu při 0,1 až 5.0 MPa;. Podle dalšího způsobu provedení se mohou ketony hydrogenovat za přítomnosti amoniaku nebo primárních nebo sekundárních aminů. Získají se potom primární, sekundární nebo terciární aminy vzorce I. Reakce s výhodou probíhá při tlaku v rozmezí 0,1* až 20,0* MPa a teplotě v rozmezí —40 až 150 CC, např. v methanolu, ethanolu, isopropanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo kapalném amoniaku.
Je také možné štěpit alkoxyskupiny přítomné v získaných sloučeninách vzorce I, přičemž vzniknou hydroxyskupiny. Přitom se musí zvolit takové reakční podmínky, při kterých zůstanou zachovány skupiny amidu kyseliny. Účelně se pracuje s Lewisovou kyselinou, jako bromidem boritým, v inertním rozpouštědle jako dichlormethanu, chloroformu nebo chloridu uhličitém při teplotě v rozmezí —40 až +50 °C.
Sloučeniny vzorce I, které obsahují jednu nebo více aminoskupin, se mohou převést obvyklým způsobem diazotací na odpovídající diazoniové sloučeniny, ve kterých se muže diazoniová skupina nahradit např. fluorem,'chlorem, bromem, jodem, OH', O241002
-alkylem nebo S-alkylem. Diazotace příslušných aminových sloučenin se může například provádět ve vodném roztoku kyseliny sírové, chlorovodíkové nebo bromovodíkové nebo tetrafluroborité přídavkem anorganického dusitanu, s výhdou NaNO? nebo KNO2, při teplotě v rozmezí —20 až +10 °C. Také se může pracovat s organickým dusitanem, jako n-butyldusitanem, n-amyldusitanem nebo isoamyldusitanem, při teplotě v rozmezí —20 až +5 :C v inertním organickém rozpouštědle, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dio :anu.
К zavedení atomu fluoru se diazotuje například v bezvodé kyselině fluorovodíkové a potom zahřívá nebo se nechají diazoniové soli reagovat s HBFi na těžko rozpustné diazoniumtetrafluoroboritany. Tyto se mohou izolovat a tepelně, například zahříváním v inertním rozpouštědle, přeměnit na žádané fluorsloučeniny. Diazonium tetrafluoroboritany (obzvláště heterocyklických sloučenin) se však mohou také bez izolace ozařovat ve vodné suspensi rtuťovou lampou a získají se potom žádané fluorsloučeniny. Diazoniová skupina se může vyměnit za chlor nebo brom s výhodou v horkém vodném roztoku za přítomnosti CÚ2CI2 nebo СигВп. Výměny diazoniumjodidové skupiny jodem se dosáhne již mírným zahříváním, přičemž se může přidat Cu2j?, СигВгг nebo CU2CI2. Náhrada diazoniové skupiny CN skupinou se provádí například za přítomnosti Cu?(CN)2 a kyanidů alkalického kovu (jako NaCN, KCN) při teplotě 0 až +50 °C. Skupina diazoniové soli se může také vyměnit alkoxyskupinou, například zahříváním ve vodnoalkoholickém roztoku.
Diazoniové sloučeniny se mohou také kopulovat kyselinou salicylovou na odpovídající azobarviva.
.. Bazické sloučeniny vzorce I se mohou případně převést na fyziologicky nezávadné adiční soli ,s kyselinou. Přicházejí v úvahu anorganické nebo organické, například alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo vícesytné karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například minerální kyseliny jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, kyselina sírová, dusičná, kyseliny fosforečné, jako kyselina orthofosforečná, kyselina sulfaminová; organické kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, máselná, pivalová, diethyloctová, šťavelová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, citrónová, glukonová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, fenylpropionová, askorbová, isonikotinová, methansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová (isethionová), p-toluensulfonová, naftalenmono- nebo naftalendisulfonová kyselina (například naftalen-1- nebo -2-sulfonová nebo naftalen-1,5- nebo -2,6-disulfonová kyselina).
Sloučeniny vzorce I, které mají volnou karboxylovou npbo sulfoskupinu, mohou se převést reakcí se zásadou ve fyziologicky nezávadné kovové nebo amonné soli. Jako soli přicházejí obzvláště v úvahu sodné, draselné, hořečnaté. vápenaté a amonné soli, dále substituované amonné soli, jako například dimethylamonné a diethylamonné, cyklohexylamonné, dicyklohexylamonné soli, N alkyl- nebo N-arylsubstituované piperaziniové soli (jako methylpiperaziniové, ethylpiperaziniové soli) a N,N-dibenzyl-ethylendiamonné soli.
Naopak se mohou uvolnit bazické sloučeniny vzorce I z adičních solí s kyselinou působením zásad jako hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu sodného nebo draselného, kyselé sloučeniny vzorce I se mohou uvolnit z kovových a amonných solí působením kyselin, především minerálních kyselin jako zředěné kyseliny solné nebo sírové.
Sloučeniny vzorce I, které mají primární, sekundární nebo terciární aminoskupiny, se mohou přeměnit působením alkylačního činidla, jako methyljodidu, dimethylsulfátu nebo ethylhalogenidů, na fyziologicky nezávadné kvartérní amoniové soli.
Opticky aktivní sloučeniny vzorce I se získají výhodně tím způsobem, že se použijí výchozí látky, které jsou již opticky aktivní. Je však také možné štěpit získané racemáty vzorce I na optické antipody. Přitom je výhodná metoda chemického štěpení. Například se může nechat reagovat racemát vzorce I s opticky aktivní pomocnou látkou a získané diastereomerní směsi se mohou vhodným způsobem štěpit. Například se může nechat reagovat racemát vzorce I, který obsahuje kyselou skupinu (například karboxylovou skupinu), s opticky aktivní zásadou — nebo naopak se může nechat reagovat racemát vzorce I, který obsahuje zásaditou skupinu (například aminoskupinu), s opticky aktivní kyselinou. Jako opticky aktivní zásady jsou vhodné například aminy, jako chinin, cinchonidin, brucin, cinchonin, hydroxyhydrindamin, morfin 1-fenylethylamin, l-naftylethylamin, chinidin, strychnin, zásadité aminokyseliny (jako lysin nebo arginin) nebo estery aminokyselin. Naopak jsou vhodné jako opticky aktivní kyseliny ( + )- a ( — )-formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, kafrové, ,ίί-kafrsulfonové, mandlové, jablečné, 2-fenylmáselné, dinitrodifenové, mléčné nebo chinové. Získané diastereomerní směsi se mohou potom dělit selektivní krystalizací nebo ručním vybráním izolované diastereonebo ručním vybráním. Izolované diastereomerní sloučeniny se potom mohou hydrolyticky rozložit 11a žádané opticky aktivní sloučeniny.
Sloučeniny vzorce I působí s výhodou proti tasemnicím a motolicím. Mohou se případně použít proti následujícím tasemnicím (uspořádáno podle hostitele):
241 OB 2 и
1. Prežvýkavci: Moniezia, Stilesia, Avitellina, Hhysonoscma, Thysaniezia, Finnen-Taenia sp., Coenurus cerebralis, Echinococcen-Finnen;
2. Lichokopytníci: Anoplocephala;
3. Hlodavci: Hymenolepis (obzvláště H. папа a H. diminuta);
4. Drůbež: Davainea, Raillietina, Hymenolepis;
5. Psovité a kočkovité šelmy: Taenia, (obzvláště T.hydatigena, T.pisiformis, T.taeniaeformis, T.ovis, T.serialis, T.cervi, T.multiceps), Dipylidium (obzvláště D.Caninum), Echinococcus (obzvláště E.granulosus a E.multilocularis);
6. Člověk: Taenia (obzvláště T.solium, T.saginata, T.serialis), Hymenolepis (obzvláště H.nana a H.diminuta), Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplopylidíum, Coenurus (obzvláště C.cerebralis), Diphyllobothrium (obzvláště D.latum), EchinocuccusFinnen (obzvláště E.granulosus a E.multilocularis).
К potírání přicházejí v úvahu v prvé řadě motolice důležité v humánní a veterinární medicíně jako čeledi Schistosomídae, obzvláště rodu Schistosoma (Sch.mansoni, Sch.haematobium, Sch.japonicum). Případně se mohou také dále ovlivnit rody Fasciola, Dicrocoelium, Clonorchis, Opisthorchis, Paragonimus, Paramphistomum, Echincstoma a jiné.
Sloučeniny vzorce I se mohou použít к potírání tasemnic nebo motolic nebo/a jejich larev mezi jiným u následujících hostitelů nebo/a mezihostitelů: člověk, opice, nejdůležitější domácí a divoká zvířata, např. psovití, jako pes, liška; kočkovití, jako kočka; lichokopytníci, jako kůň, osel, mul; jelenovití, jako srnec, jelen, daněk; kamzík; hlodavci; přežvýkavci, jako skot, ovce, koza; ptáci, jako kur domácí, kachny; vepř; ryby.
Jako biotop ovlivnitelných parazitů nebo jejich larev je možno obzvláště jmenovat gastrointestinálftí trakt, např. žaludek, střeva, slinné žlázy nebo žlučové cesty. Přicházejí však v úvahu také jiné orgáhy (např. játra, ledviny, plíce, srdce, slezina, lymfatické uzliny, mozek, mícha nebo varlata), břišní dutina, vazivo, svalovina, pobřišnice, pohrudníce nebo bránice, plíce nebo žíly; tak působí sloučeniny vzorce I při dobré snášenlivosti například proti Schistosoma sp. v krevním oběhovém systému, proti Hymenolepis microstoma ve žlu• čovém traktu a proti T.hydatigena-Finnen v játrech.
Sloučeniny vzorce I se mohou použít jako takové nebo kombinovat s farmaceuticky vhodnými, inertními nosiči. Nosiče mohou sestávat například z kapslí, pevných ředidel nebo plniv, sterilních vodných prostředí nebo/a různých netoxických organických rozpouštědel.
Přípravky se mohou podávat ve formě tablet a dražé (které případně obsahují ů činnou látku v depotní formě), šumivých tablet, kapslí, granulátů, vodných suspensí, injekčních roztoků, emulsí a suspensí, elixírů, sirupů nebo past. Přípravky se připraví známým způsobem, například přidáním účinné látky do rozpouštědla nebo/a nosiče, .. případně za použití emulgačního nebo/a dispergačního prostředku. Přitom se použijí jako pomocné látky například: voda, netoxická organická rozpouštědla (například parafiny nebo alkoholy, jako glycerin nebo polyethylenglykol), rostlinné oleje (například sezamový olej), pevné nosiče, jako přírodní nebo syntetická kamenná moučka (například talek nebo aerosll], cukr, emulgátorý' (například ionogenní nebo neionogenní), dispergační prostředky (například methylcelulóza a polyvinylpyrrolidon) nebo/a kluzné látky (např. stearan hořečnatý). Tablety mohou také obsahovat přídavné látky, jako sladidlo, citran sodný, uhličitan vápenatý a střední fosforečnan vápenatý, společně s přísadami, jako škrobem, želatinou atd. К vodným suspensím nebo/a elixírům se mohou případně přidat látky, zlepšující chuť a barviva. Sloučeniny vzorce I se moko upřípadně také podávat bez nebo téměř bez pomocných látek, například v kapslích.
Aplikace účinných látek vzorce I se s výhodou provádí orálně, parenterálně, obzvláště subkutánně nebo intramuskulárně, také je však možná dermální aplikace.
К potírání dospělých tasemnic je výhodné podávat účinné látky jednou nebo vícekrát v denním množství 0,01 až 250, s výhodou 0,5 až 100 mg/kg orálně nebo subkutánně. К potírání odpovídajících larev oblých červů (Finnen) nebo к potírání Schistosom jsou případně potřebná větší množství účinné látky.
Při aplikaci větších množství účinné látky se mohou také rozdělit menší jednotlivé dávky na den. Například místo 1000 mg se může podat 5 jednotlivých dávek po 200 mg. Ve veterinární medicíně přichází také v úvahu podávání účinné látky s krmivém, přičemž je účelné připravit předem směs (praemix)! Také zde se mohou přidat všechny obvyklé přísady.
: Případně se musí udané množství změnit a sice v závislosti na tělesné hmotnosti nebo způsobu aplikace, ale také na základě potíraného druhu a jeho individuálního chování vůči lékům nebo formě přípravků nebo v závislosti na časovém intervalu, ve kterém se přípravek podává. V některých případech může být dostatečné použít menší množství než uvedená nejnižší hranice, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit.
Podle způsobu aplikace může poměr mezi látkou vzorce I a použitým nosičem nebo/a pomocnou látkou silně kolísat. Podá-li se látka vzorce I například jako tableta nebo dražé, potom se může kombinovat 0,01 až 2 500 mg účinné látky s 1 až 10 000 mg po-
14 , mocné látky. Naopak použije-li se látka vzorce I v premixu pro medicinální krmivá, potom může připadat na 1 kg nosiče nebo pomocné látky 0,1 až 400 g látky vzorce I. Při injekční aplikaci může roztok obsahující 1 litr kapaliny obsahovat podle druhu rozpouštědla 0,5 až 100 g látky vzorce I; podobně může být v 1 litru šťávy rozpuštěno nebo suspendováno 0,5 až 250 g látky I.
Sloučeniny vzorce I mohou být v přípravcích také ve směsi s jinými účinnými látkami. К dosažení širšího spektra účinku je případně prospěšné přidat účinnou látku, která působí na škrkavky, například Thiabendazol [2-(4-thiazolyl)-benzimidazol] nebo piperazin (nebo piperazinové deriváty jako N-methylpiperazin). Je také možné kombinovat 2 nebo více sloučenin obecného vzorce I.
V následujících příkladech znamená [a] = [a]D 20 v chloroformu; IČ = infračervené spektrum v KBr.
Příklad 1
а) К 4,04 g (±)-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino(2,l-a]isochnolinu a 2,8 mililitru trlethylaminu v 50 ml chloroformu se přikapává při 20 °C 3,24 g 4-fluorbenzoylchloridu v 50 ml chloroformu. Po 1 hodině se reakční směs třepe se zředěnou kyselinou solnou a vodou. Po vysušení a odpaření se zíká ( ± J-2-(4-fluorbenzoyl)-HPI, t. t. 181 až 182°C (z methanolu); 80% výtěžek.
Analogicky se připraví:
2-acetyl-HPI,
t. t. 139 °C,
2-isobutyryl-HPI,
t. t. 120 °C,
2- (2-methylbutyryl J-HPI,
t. t. 95 až 96 °C,
2-trimethylacetyl-HPI,
t. t. 150 CC,
2- (2-ethyl-n-butyryl J-HPI,
t. t. 121CC,
2- (3,3-dimethyl-n-butyryl J-HPI,
t. t. 113 ’C,
2-heptanoyl-HPI,
t. t. 90 až 91 °C,
2- (2,2-dimethyIvaleryl) -HPI,
t. t. 129 °C,
2- (2-n-butylhexanoyl) -HPI,
t. t. 96 °C,
2-hexadekanoyl-HPI,
t. t. 101 až 102 °C,
2-dichIoracetvl-HPI,
t. t. 151 až '152 °C,
2-trichloracetyl-HPI,
t. t. 184 až 185 °C,
2-tris-(chlormethyl)-acetyl-HPI,
t. t. 133 až 135 CC,
2- (2-methoxyacetyl) -HP1,
t. t. 135 °C,
2-(2-fenylacetyl)-HPI,
t. t. 123 až 124 °C,
2- (2-acetoxy-2-fenylacetyl J-HPI,
t. t. 101 až 102 °C,
2-( 4-chlorfenoxyacetyl) -HPI,
t. t. 159 až 160 °C,
2- (thienyl-2-merkaptoacetyl) -HPI,
t. t. 89 až 90 °C,
2-cinnamoyl-HPI,
t. t. 152 °C,
2-fenylpropioloyl-HPI,
t. t. 155 CC,
2-fenoxykarbonyl-HPI,
t. t. 136 až 137 CC,
2-ethoxalyl-HPI,
t. t. 126 °C,
2-cyklopropyl-karbonyl-HPI,
t. t. 148 °C,
2-cyklobutyl-karbonyl-HPI,
t. t. 154 až 155 °C,
2-cyklopentyl-karbonyl-HPI,
t. t. 127 °C,
2-cyklohexylkarbonyl-HPI,
t. t. 136 až 138 °C,
2- (1-cyklohexenyl-karbonyl J-HPI,
t. t. 123 až 124 °C,
2- (3-cyklohexenyl-karbonyl) -HPI,
t. t. 126-°C,
2-(4-ketocyklohexyl-karbonyl)-HPI,
t. t. 154 °C cis-2- (3-acetoxycyklohexyl-karbonyl) -HPI, t. t. 130 — 132 °C,
2-cykloheptylkarbonyl-HPI, t. t. 91 °C,
2-cyklooktylkarbonyl-HPI, t. t. 109 QC,
2-(3-methylbenzoyl)-HPI, t. t. 124 °C,
2-(4-methylbenzoyl)-HPI, t. t. 183 — 184 °C,
2-(4-terc.-butylbenzoyl)-HPI, t. t. 198°C,
2-(2-fluorbenzoylJ-HPI, t. t. 129 °C,
2-(3-fluorbenzoylJ-HPI, t. t. 164 — 166 °C,
2-(3-chlorbenzoyl)-HPI, t. t. 181 — 182’C,
2-(4-chlorbenzoyl)-HPI, t. t. 214 — 215 °C,
2-(3,5-dichlorbenzoyl)-HPI,
t. t .165 — 166 °C,
2- ( 2,3,4,5,6-pentaf luorbenzoyl) -HPI,
t. t. 156 °C,
2-(3-hydroxybenzoyI)-HPI, t. t. 153 3C, 2-(4-hydroxybenzoyl)-HPI, t. t. 243 — 245 °C, 2- (3,5-dihydroxybenzoyl)-HPI,
t. t. 250 — 254°C (rozklad), 2-(4-methoxybenzoyl)-HPI, t. ť. 204 — 205 °C, 2-{ 4-dimethylamlnobenzoyl) -HPI,
t. t. 225 — 226 °C,
2-(3-formamidobenzoyl)-HPI, t. t. 176 °C,
2-(4-formamidobenzoyl)-HP I,
t. t. 207 — 208 °C,
2-(4-acetamidobenzoy 1)-HPI,
t. t. 247 — 248 °C,
2- (4-methylmerkaptobenzoyl) -HPI,
t. t. 195 °C,
2-(2-nitrobenzoylJ-HPI, t. t. 188 — 189 °C,
2-(3-nltrobenzoyl)-HPI, t. t. 172 °C,
2-(4-nitrobenzoýl)-HPI, t. t. 212 — 213 T, 2-(3,4-dinitrobenzoyl)-HPI, t. t. 219 3C, 2- (3,5-dinitrobenzoyl) -HPI,
t. t. 251 — 252 °C,
2- (3-trif luormethylbenzoyl) -HPI,
t. t. 148 - 149 °C,
2-(4-kyanobenzoyl)-HPI, t. t. 214 — 215 °C,
2- (4-methoxykarbonylbenzoyl) -HPI,
t. t. 178 CC,
2-(2-chlor-4-nitro-benzoyl)-HPI,
t. t .176 — 177 °C,
2- (4-chlor-3-nitro-benzoyl) -HPI,
t. t. 192 — 194 °C,
2- (2-hydroxy-5-chlor-benzoyl) -HPI,
t. t. 180 CC,
2-naftyl-l-karbonyl-HPI, t. t. 135 °C,
2-naftyl-2-karbonyl-HPI, t. t. 178 °C,
2-(pyrryl-2-karbonylJ-HPI, t. t. 174 °C,
2-(thienyl-2-karbonyl J-HPI, t. t. 132 — 133 °C,
2-(thienyl-3-karbonyl)-HPI,
t. t. 142 — 143 3C,
2- (5-nitro-thienyl-2-karbonyl )-HPI,
t. t. 172 — 173 °C,
2- (5-methyl-thieriyl-2-karbonyl J-HPI,
t. t. 134 — 136 °C,
2-(furyl-2-karbonyl)-HPI, t. t.120cC,
2-( 5-brom-furyl-2-karbonyl J-HPI,
t. t. 209 °C,
2- (5-nitto-f ury 1-2-karbonyl) -HPI,
t. t. 182 °C,
2-(indolyl-5-karbonyl)-HPI, t. t. 235 °C,
2-(5-methyl-pyrazolyl-3-karbonyl)-HPI,
t. t. 201 °C,
2-(thiazolyl-4 karbonylJ-HPI, t. t 154 °C,
2-(2,4-dimethyl-thiazoIyl-5-karbonyl)-HPI,
t. t. 162 — 163 °C,
2-(5-methyl-isoxazolyl-3-karbonyI J-HPI,
t. t. 173 — 174 °C,
2-pikolinoyl-HPI, hydrobromid, t. t. 163 CC,
2-nikotinoyl-HPI, t. t. 172 3C,
2-(6-chlornikotinoyl)-HPI, t. t. 158 °C,
2-isonikotinoyI-HPI, t. t. 140 — 141 °C,
2- (2,6-dichlor-isonikotinoyl) -HPI,
t. t. 207 — 208 °C,
2-(chinolyl-2-karbonyl J-HPI,
t. t. 198 — 200 °C,
2-(isochinolyl-l-kárbonyl)-HPI, t. t. 157 °C,
2- (pyrazinyl-2-karbonyl) -HPI,
t. t. 153 - 154 °C,
2-(4-methyl-piperazinyl-l-karbonyl J-HPI, hydrochlorid, t. t. 290 CC,
2-(l-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridyl-3-karbonylJ-HPI, hydrochlorid, 1.1. 2113C, (l-formylpiperidyl-4 karbonylJ-HPI,
t. t. 160 °C,
2-(tetrahydropyranyl-4-karbonyl)-HPI, t. t 172 °C,
2-(chromon-2-karbonyl)-HPI,
t. t. 155 — 156 °C,
2- {tetrahydrothiopyranyl-4-karbonyl) -HPI, t. t. 168 CC, (2,l,3-benzothíadiazolyl-5 karbonyl)-HPI, t. t. 144 CC, (+)-2-ccetyl-HPI, t. t. 175 — 176 °C, ( — )-2-acetyl-HPI, t. t. 177 — 178 CC, (+ )-2-cyklohexyl-karbonyl-HPI,
t. t. 108 — 110 °C; [a] = +145,2°, (—)-2-cyklohexyl-karbonyl-HPI,
t. t. 107 — 108 CC; [a] = —146,9°, (+) -2- (4-methylbenzoyl)-HPI,
t. t. 180 — 181 °C; {«] '= +29,2 °, (— )-2-(4-methylbenzoyl)-HPI, .
t. t. 181 — 182 °C; [aj = —28,5°, ( + )-2-( 4-terc.-butylbenzoyl) -HPI,
t. t. 181 — 182 °C; [a] = +21,5°, (— )-2-( 4-terc.-butylbenzoyl J-HPI,
1. 1. 168 — 169 °; [a] = —20,5 °, ( + )-2-(2-f luorbenzoyl )-HPI,
t. t. 155 — 156 °C; Ja] = +49,1 °, ( —)-2-( 2-f luorbenzoyl)-HPI,
t. t. 159 — 161 -C; (a] = —49,9°, (+) -2- (3-f luorbenzoyl) -HPI,
t. t. 156 — 158 C (splynutí 148 °C);
(a) =+40,2°,
-,(-)-2-( 3-f luorbenzoyl) -HPI,
t. t. 156 °C; [a] = — 41,6°, ,( + )-2-( 4-f luorbenzoyl) HPI,
t. t. 200 — 201 °C; [a] = +33,5 °, ( — )-2-(4-fluorbenzoyl)-HPI,
t. t. 202 — 203 °C; (a] = —32,6°, (+) -2- (4-c hl or benzoyl) -HPI,
t. t. 231 — 232°C; [a] = +20,4°, (— )-2-(4-chlorbenzoyl )-HPI,
t. t 233 — 234 °C; [a] = —20,7°, (+ )-2-( 4-methoxybenzoyl) -HPI*
t. t. 215 °C; (d = +19,8°, (-)-2-( 4-methoxybenzoyl )-HPI,
t. L 216 °C; [a] = —18,7 °, (+) -2-.( 4-formamidobenzoyl) -HPI,
t. t. 193 °C; (a) = +8,6°, (— )-2-( 4-formamidobenzoyl) -HPI,
t. t. 193 °C; [a] = —8,4°,
()-2-(3-nitrobenzoyl)-HPI, t. t. 139 °C ( + )-2-( 3-nitrobenzoy 1) -HPI,
t. t. 139 C; [a] = +2,9°, [z ( —)-báze], (—) -2- (3-nitrobenzoyl) -HPI,
t. t. 139 CC; [aj = —2,9°, [z ( + )-báze], ( + )-2-(4 nitrobenzoyl)-HPI,
t. t. 223 — 224 °C; [aj = +18,5°, (—) -2·· (4-nitrobenzoyI) -HPI,
t. t. 223 - 224°C; [a] = —21,4°, (+)-2-nikotlnoyl-HPI,
t. t. 148 °C; [a] = +25,5°, (—) -2-nikotinoyl-HPI,
t. t. 156°C;_ [a] = —28,4°.
b) Roztok 67,7 g 2-(4-nitrobenzoyl)-HPl v 1500 ml methanolu se hydrogenuje na 12 g 5% paládia na uhlí při 20 °C za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří. Z odparku se získá 2-(4-aminobenzoyl)-HPI, t. t. 212 — 213 °C (z ethanolu); 80 %. Hydrochlorid t. t. 165 až 166°C (rozklad); síran t. t. 234 — 235°C; isethionan t. t. 233 — 234 °C.
Analogicky se získá hydrogenací odpovídajících nitrosloučenin:
cis-2-(4-aminocyklohexyl-karbonyl )-HPI, amorf; IR: 3 500, 3 300 a 1 645 cm“1, trans-2- (4-aminocyklohexyl-karbohyl) -HPI,
t. t. 284 °C,
2- (2-a,minobenzoyl) -HPI, hydrobromid,
t. t. 279 — 280 °C,
2-(3-aminobenzoyl)-HPI, t. t. 161 — 162 °C, (+ )-2- (3-aminobenzoyl)-HPI,
t. t. 164 — 165 °C; [a] = +35,9 °, [z ( —)-nitroantipodů], (-)-2-(3-aminobenzoyl)-HPI,
t. t. 164 — 165 °C; ία] = —36,5°, [z ( + )-nitroantipodů), .
(+ )-2-( 4-aminobenzoyl )-HPI,
t. t. 231 — 232°C; [a] = +23,1°; hydrobromid: t. t. od 193° (rozklad); isethionan: t. t. 200 — 210 °C;
[α | =+11-,()°.
(— )-2-( 4-aminobenzoyl) -HPI,
t. t. 231 — 232°C; [a] = —23,0°;
hydrobromid: t. t. od 205 °C (rozklad);
isethionan: t. t. 200 — 210 °C;
(a.) = -16,3°,
2-(3,4-diaminobenzoyl)-HPI, t. t. 143 °C,
2- (3,5-diaminobenzoyl) -HPI,
t. t. 235 — 236 °C,
2- (2-chlor-4-aminobenzoyl) -HPI,
t. t. 145 °C; hydrochlorid, 181 — 132 °C,
2-(3-amino-4-chlor-benzoyl)-HPI;
hydrobromid, t. t. 208 — 210 °C,
2- (4-amino-tetrahydrothiopyranyl-4-karbonyl)-HPI, t. t. 157 — 153 °C.
c) К 9,6 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI a 3,1 g triethylaminu v 300 ml chloroformu se přidá 2,4 g acetylchloridu ve 100 ml chloroformu a nechá se stát 2 hodiny při 20 CC. Potom se přidá ještě jednou 2,4 g acetylchloridu a 3,1 g triethylaminu a vaří se 3 h. Reakční směs se promyje zředěnou kyselinou solnou a vodou. Po odpaření rozpouštědla se získá 2-(4-acetamidobenzoyI)-HPI, t. t. 247 — 248°C (z acetonu); 80 %.
d) Směs 8 g 2-(4-methoxykarbonyl-benzoyl)-HPI a 500 mllO% louhu sodného se míchá 12 hodin při 20 °C. Nerozpuštěné látky se odfiltrují, filtrát se okyselí kyselinou solnou a extrahuje chloroformem. Odparek ss čistí chromatograficky na silikagelu (eluční činidlo: chloroform;methanol). Získá se 2-(4-karboxybenzoyl)-HPI, t. t. 251 °C; 70 %.
Analogicky se získá alkalickým zmýdelněním:
trans-2-( 2-karboxycyklohexyl-karbonyl)-HPI, t. t. 208 — 210 °C, cis-2- ( 2-karboxycyklohexy 1-karbonyl) -HPI, t. t. 194 — 196 °C.
e) К roztoku 32 g 2-(4hydroxybenzoylj-HPI ve 150 ml směsi methanol/voda (10:1) se přidá přebytek etherického roztoku diazomethanu, až do slabého žlutého trvalého zabarvení. Odpaří se, odparek se rozpustí v etheru, promyje se zředěným louhem sodným a vodou, vysuší se síranem sodným, odpaří a získá se 2 (4-methoxybenzoyl)-HPI, t. t. 204 — 205 °C; 60 %.
f) К 5,4 g 2-(4-methoxybenzoyl)-HPI ve 100 ml methylenchloridu se přikapává při —5 až —10 °C 7,5 g bromidu boritého. Míchá se 1 hodinu při 20 CC a nalije se na led. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se několikrát vytřepe s methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a potom se odpaří. Z odparku se získá 2-(4-hydroxybenzoýl)-HPI, t. t. 243 až 245°C (z ethanolu); 60 %.
g) Směs 4,8 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI a
1,5 g 33% roztoku formaldehydu ve 200 ml methanolu se hydrogenuje na 0,5 g 5% pa ládia na uhlí. Potom se filtruje, rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatograficky na silikagelu (eluční činidlo: chloroform). Získá se 2-(4-methylaminobenzoyl]-HPI, t. t. 220 CC. 30 %.
h) Analogicky podle příkladu „g“ se získá z 4,8 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI a 4 g 33% roztoku formaldehydu 2-(4-dimethylaminobenzoyl)-HPI, t. t. 225 — 226 °C. 50%.
i) К 3,2 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI ve 100 mililitrech dioxanu se přidá během 2 hodin za nepřístupu vlhkosti 2,5 g dimethylsulfátu a míchá se potom 15 hodin při 100 °C. Potom se ochladí, přidá se 1,4 g hydroxidu draselného v 5 ml vody a extrahuje se chloroformem. Po odpaření se získá 2-(4-dimethylamlnobenzoylj-HPI, t. t. 225 — 226 °C. 60 %.
j) 10,4 g 2-(4-trifluoracetamidobenzoyl)-HPI [získatelný s 2-(4-aminobenzoyl)-HPI se směsí trifluoracetanhydrid/triethylamin] se zahřívá s 34,2 g methyljodidu v 300 ml acetonu až téměř к varu, přidá se 13,4 g práškovitého hydroxidu draselného a vaří se 5 min. Odpaří se, přidá se voda a míchá se 2 hodiny při 20 C'C. Potom se extrahuje chloroformem, promyje vodou a odpaří. Získá se 2-(4-meth.ylaminobenzoyl)-HPI, t. t. 220 °C. 50 %.
Jestliže se před hydrolýzou neodstraní methyljodid, potom se získá 2-(4-dimethylaminobenzoyij-HPi, t. t. 225 — 226 CC. 62 %.
k) К 6,5 g 2-(4-o.<ocyklohexyl-karbonyl)-HPI ve 100 ml ethanolu se přidá po částech při 0 °C 1,15 g hydridu sodno-boritého. Míchá se 12 hodin při 20 CC, nalije se na led a získá se 2-(4-hydroxycyklohexyl-karbonyl)-HPI jako směs isomerů. Amorf. 60 procent.
l) К roztoku 3,25 g 2-(4-oxocyklohexylkarbonyl)-HPI ve 35 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá pod dusíkem při —70° 24 ml 0,5 molárního roztoku trisfsek. butyl)-borohydridu draselného v tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách se přidá 35 ml vody, nechá se ohřát na 20 °C a zpracuje se chloroformem. Po chromatografickém čištění na silikagelu chloroformem se získá cis-2-(4-hydroxycyklohexyl-kárbonylj-HPI, t. t. 162 až 163 °C. 60 %.
m) 6,5 g 2-(4-oxocyklohexyl-karbonyl)-HPI ve 100 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 2 g Raneyova niklu při 50 °C a 10 MPa až do nasycení. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje a získá se 2-(4-hydroxycyklohexyl-karbonyl)-HPI jako směs isomerů. Amorf·. 70 %.
n) 3,16 g 2-(4-oxocyklohexyl-karbonyl)-HPI se hydrogenuje ve 100 ml methanolu, který byl nasycen při 10 °C amoniakem, za
přítomnosti 1 g Raneyova niklu při 70 CC a 10 MPa 10 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v ethanolu.. Po přídavku HBr v ethanolu a potom etheru krystaluje trans-2-(4-aminocyklohexylkarbonyl)-HPl-hydrobromid, t. t. 284 °C. 60 %.
o) 3,1 g 2-(4-oximinocykloliexyl-karbonyl) HPI, t. t. 194 °C; získatelný z 2-(4-oxocyklohexyl-karbonyl)-HPI a hydroxylaminu se hydrogenuje ve 100 ml ethanolu při teplotě místnosti a 0,5 MPa za přítomnosti 4 g Raneyova niklu až do nasycení. Zahuštěním se získá 2-(4-aminocyklohexyl-karbonyl)-HPI (směs isomerů). Ambrf. 80 %.
p) Roztok 5,5 g 2-isonikotinoyl-HPI a 6,3 g
3-chlorperbenzoové kyseliny (50%) v methylenchloridu se nechá stát pres noc při 20 °C. Potom se uvádí až do nasycení amoniak, odsaje se a promyje methylenchloridem. Odpařením filtrátu se získá 2-isonikotinoyl ΗΡΙ-Γ-N-oxid, t. t. 250° (z ethanolu). 70 %.
Analogicky se získá z 2-nikotinoyl-HPI 2-nikotinoyl-HPI-l‘-N-oxid, t. t. 178°. 83 %.
q ) 3,2 g 2-(4 dimethylaminobenzoyl)-HPI a 5 g methyljodidu se zahřívá v 600 ml acetonitrilu přes noc na 75 °C, rozpouštědlo se odpaří, získaná směs se čistí na silikagelu (eiuční činidlo: chloroform/methanol) a získá še methojodid 2-(4-dimethylaminobenzoyl)-HPI, t. t. 215 — 216’C (z ethanolu). 60 %.
r) Analogicky podle d) se zmýdelní 8 g 2-(4-acetoxybenzoyl)-HPI za přítomnosti 10% louhu sodného. Získá se 2-(4-hydroxybenzoyl)-HPI, t. t. 234 až 245 eC 70 %.
Analogicky se získá zmýdelněním odpovídajících acetátů:
2- {3,4-cis dihydroxycyklohexyl-karbonyl) -HPI, hydrát, t. t. 100 až 102 °C.
s) 6,4 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI, 2,7 g salicylaldehydu a 100 mg chloridu kyseliny p-toluensulfonové se vaří 12 hodin ve 150 mililitrech toluenu při odstraňování vznikající vody. Odpaří se a roztírá s etherem. Získá se 2-(4 o-hydroxybenzylidenamino-benzoylj-HPI, t. t. 196 až 197 °C (ze směsi benzen/petrolether), 80 %.
Analogicky se získá s benzaldehydem:
2-(4-benzylidenamino-benzoyl)-HPI (amorfní).
t) 3 g 2-(4-benzylidenamino-benzoyl)-HPI se hydrogenuje 3 hodiny v 50 ml methanolu na 1 g platiny při 20 °C a normálním tlaku. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření se získá 2-(4-benzylarainobenzoyl)-HPI, t. t. 204 až 205 °C, 60 %.
Analogicky se získá z 2-(4-o-hydroxybenzylidenamino-benzoyl)-HPI hydrogenací:
2- [ 4- (2-hydroxybenzyl) -aminobenzoyl ,| -HPI,
t. t. 201 až 202 °C.
u) К roztoku 1,38 g kyseliny salicylové v 15 ml 2 N louhu sodného se nechá přitékat při 5 až 10 °C diazoniový roztok připravený z 3,21 g 2-(4 aminobenzoyl)-HPI, 5 ml 6 N kyseliny solné, 0,7 g dusitanu sodného a 4 ml vody, přičemž se musí dbát na to, aby roztok zůstal alkalický. Po půl hodině se získaný produkt vysráží kyselinou solnou, odfiltruje, promyje vodou a troškou ethanolu a vysuší. Získá se 2-[4-(3-karboxy-4-hydroxyfenylazo)-benzoyl]-HPI jako oranžovožlutý prášek; t. t. 241 až 244 °C, 80 %.
v) 300 ml 3,7 N roztoku bisulfitu sodného se zahřívá půl hodiny s 49 g skořicového aldehydu na 90 CC, přidá se 111,7 g 2-(4-aminobenzoyl)-HPI v 1 litru dioxanu a směs se zahřívá 12 hodin na 90 °C. Po ochlazení se extrahuje chloroformem; vodná fáze se koncentruje a produkt se vysráží přídavkem ethanolu. Získá se dvojsodná sůl 2-(4-( 1,3-disulf o-3-fenylpropylamino) benzoyl]-HPI, t. t. 221 až 222 °C (rozklad), 30 %.
w) 4,8 g 2-(3-cyklohexenyl-l-karbonyl)-HPI a 4 g kysličníku osmičelého se míchá přes noc při 20 °C v 60 ml pyridinu, potom se přidá roztok 7 g bisulfitu sodného ve 110 ml vody a 85 ml pyridinu, míchá se 30 minut a extrahuje methylenchloridem. Po vysušení a odpaření se získá 2-(3,4-cis-dihydroxycyklohexyl-l-karbonyl)-HPI, hydrát, t. t. 100 až 102 °C, 30 %.
x) 3,1 g 2-(3 cyklohexenyl-l-karbonyl)-HPI se hydrogenuje při 20 °C a normálním, tlaku na 300 mg kysličníku platiny ve 100 mililitrech methanolu až do stavu klidu. Filtruje se, odpaří a získá se 2-cyklohexylkarbonyl-HPI, t. t. 136 až 138 °C, 80 %.
y) Roztok 3,3 g 2-tetrahydrothiopyran-4-karbonyl)-HPI a 1,05 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku ve 20 ml kyseliny octové se nechá stát přes noc při 20 Ό, odpaří se, zpracuje chloroformem a vodou a získá se 2-(tetrahydrothiopyran-4-karbonyl)-HPI-S-oxid jako směs isomerů, t. t. 175 až 180 CC, 60 %.
z) 3,3 g 2-(tetrahydrothiopyran-4-karbo’ nyij-HPI a 2,5 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku ve 25 ml kyseliny octové se zahřívá 2 hodiny na 60 °C, odpaří se, zpracuje chloroformem a vodou a získá se 2-( tetrahydrothiopyran-4-karbonyl )-HPI-S,S dioxid, t. t. 253 až 255 °C (z ethanolu), 70 %.
za) К roztoku 4,9 g 2-(4-oxocyklohexyl-karbonylJ-HPI v 50 mi absolutního tetrahydrofuranu se přidá pomalu pod dusíkem při —70 °C 35 ml 0,5 molárního roztoku sek.butylhydridu draselného v tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách se přidá 50 ml vody, ne241002 chá se ohřát na teplotu místnosti, okyselí HC1 a extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se čistí chromatograficky (silikagel/chloroform). Získá se čistý cis-2-(4 hydroxycyklohexyl-karbonyl)-HPI o t. t. 162 až 163 °C (ze směsi isopropanol/diethylether), 47 °/o.
Příklad 2
К roztoku 6,1 g HPI a 5,5 g kyseliny 5-chlorsalicylové v 50 ml chlorbenzenu se přidá po kapkách při 140°C (teplota lázně) 1 ml chloridu fosforitého. Vaří se 1 hodinu, odpaří se, odparek se chromatografuje na silikagelu chloroformem jako elučním činidlem a získá se 2-(5-chlor-2-hydroxybenzoyl)-HPI, t. t. 180 JC (z isopropanolu), 50 %.
Příklad 3
10.1 g HPI, 6,75 g kyseliny isonikotínové a 5,5 .g chloridu křemičitého se vaří 1 hodinu ve 150 ml pyridinu. Nalije se na led, extrahuje chloroformem a promyje vodou. Po vysušení síranem sodným a odpaření se získá 2- (isonikotinoyl)-HPI, t. t. 140 až 141° Celsia (z ethanolu), 60 %.
Příklad 4
6.1 g HPI a 1,4 g kyseliny mravenčí se zahřívá 5 hodin ve 100 ml toluenu, přičemž se vzniklá voda oddestiluje. Ochladí se a získá’se 2-formyl-HPI, t. t. 206 °C (z ethanolu), 70 %.
P ř í к 1 a d 5
4,04 g HPI a 3,4 g anhydridu cyklohexan-’ -1,2-trans-dikarboxylové kyseliny Se rozpustí při 20 CC vždy v 25 ml methylenchloridu a potom se spojí dohromady. Nechá se stát, odpaří a získá se 2-(2-trans-karboxycyklohexylkarbonyl)-HPI, t. t. 208 až 219 °C (ze směsi ethylacetát/petrolether), 65 %.
Analogicky, avšak po 6hodinovém vaření se získá s anhydridem cyklohexan-l,2-cis-dikarboxylové kyseliny 2-(2-cis-karboxycyklohexylkarbonyl)-HPI, t. t. 194 až 196 CC, 56 %.
Příklad 6
К 4,04 g HPI a 2,8 ml trlethylaminu v 50 mililitrech chloroformu se přikapává 3,8 g
3-trifluormethylbenzoylfluoridu v 50 ml chloroformu. Udržuje se 1 hodinu při 20 CC, vytřepe se zředěnou kyselinou solnou a vodou, odpaří se a získá se 2-(3-trifluormethylbenzoyl)-HPI, t. t. 148 až 149°C (z ethanolu), 80 %.
Příklad 7
Analogicky podle příkladu 1 se získá z
HPI a p nitrobenzoylbromidu v chloroformu za přítomnosti trlethylaminu po 2 hodinách 2-(4-nitrobenzoyl]-HPI, t. t. 212 až 213 °C, 80 %. ’
Příklad 8
Analogicky podle příkladu 1 se, získá z HPI a p-nitrobonzoyljodldu v chloroformu za přítomnosti trlethylaminu při 40 CC (’2 hodiny) 2-(4 nitrobenzoyl]-HPI, t. t. 212 až 213 °C, 60 %.
Příklad 9
a) Analogicky podle příkladu 1 se připraví z HPI a 4-(4-benzyloxykarbonylamino) -benzoylchloridu 2- (4-benzyloxykarbonylaminobenzoyl)-HPI. Amorf. 70 °/o.
Analogicky se získá s příslušnými halogenidy kyseliny: 2- (4-benzoyloxykarbonylaminocyklohexyl-karbonyl}-HPI,.
(2-benzyloxykarbonylaminobenzoyl) -HPI, 2-(3-benzylo::ykarbonylaminobenzoyl)-HPI, 2-(4-methcxyacetamidobenzoyl)-HPI,'
t. t. 172 CC,
2-(l-benzyloxykarbonyl-piperidyl-4-karbonyl)-HPI:
b) 4,5 g 2-(l-benzyloxykarbonyl-aminobenzoyi)-HPl se hydrogenuje ve 100 ml 801% vodného roztoku dioxanu a 1 ml kyseliny octové na 300 mg paládia, katalyzátor se odfiltruje, odpaří se, odparek se rozpustí v chloroformu, promyje se roztokem sody a vodou, odpaří se a získá se 2-(4-aminobenzovl j-HPI, t. t. 212 až 213°C, 50 %:
Analogicky se získá hydrogenolýzou příslušných benzyloxykarbonylaminoacylderivátů:
trans-2- (4-aminocyklohexyi-karbonyl) -HPI, hydrobromid, t. t. 284 °C,
2-(2-aminobenzoyl)-HPI, hydrobromid, t. t.
279 až 280 °C,
2-(3-amin.obenzoyl)-HPI, t. t. 161 až 162 °C, 2-(piperidyl-4-karbonyl)-HPI, monohydrát,
t. t. 146 až 147 ’C.
c) Analogicky podle příkladu b) se získá z 2-(4-benzylidenaminobenzoyl)-HPI hydrogenací na paládiu 2-(4-aminobenzylj-HPI o t. t. 212 až 213CC, 60 %.
Účinné látky vzorce I se mohou zpracovat podle způsobů, známých z literatury na farmaceutické přípravky, jak ukazují následující příklady:
Příklad A: tablety к potírání tasemnic (dospělí červi)
a) Tablety s 50 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinollnu jako účinné látky ítis
Г£28 se připraví, zpracováním práškovité směsi, která obsahuje 5 kg 2-cyklohexyI-karbonyl-4-o:;o-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino( 2,1-a) Isochinolinu, 3 kg laktosy, 1,8 g kukuřičného škrobu a 0,2 kg stearanu hořečnatého.
b) Může se použít stejná směs к přípravě tablet, které· obsahují '50, 250 a 1000 mg 2-cyklohexylrkarbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb -he ťahydro-4H-pyrazino[ 2,1-aí isochinolinu.
Tablety obsahující 250 a 500 mg 2-cyklohexyl’karbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino( 2,1-a] isochinolinu jako účinnou látku se s výhodou· použijí v humánní medicíně; všechny udané tablety se mohou· použít pro účely veterinární medicíny.
1000 mg
800 mg
900 mg mg do 4 000 mg
Příklad B: Tablety к potírání s výhodou Cestodes-Flnnen nebo Schistosom
a) šumivé tablety každá tableta obsahuje:
2-cyklohexyl karbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyraziňo{ 2,1-a Jisochinolin kyselina citrónová uhličitan sodný •sacharin /•sacharosa
b) žvýkací tablety každá tableta obsahuje:
2-cyklohexyl-karbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazíno{ 2,1-a ] isochinolin 2 000 mg celulóza 80 mg sodná sůl karboxymethylcelulózy 40 mg barvivo a aroma podle libosti sacharosa do 4 000 mg
Příklad C: Dražé к potírání tasemnic v humánní medicíně
Jádro dražé obsahuje: 2-cyklohexyl-karbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazlnoj 2,1-a Jisochinolin 250 mg laktosa150mg kukuřičný škrob90 mg stearan hořečnatý10 mg
Povlak na dražé se skládá: z talku, sacharosy, kysličníku titaničitého, uhličitanu vápenatého, polyvinylpyrrolidonu, metylcelulózy, glycerinu, kysličníku hořečnátého, polývinylpyrrolldonu, methylcelúlózy, glycerinu, kysličníku hořečnátého, laku.
Toto- složení se může-také použít pro draižá, která obsahují 500 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro4H-
-pyrazinof 2,1-a] isochinolinu jakc účinnou látku.
Přiklad D: Šťáva к potírání-tasemnlc (humánní medicína)
Š/áva se připraví suspendováním:
2-cyklohexyl karboiiyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2 1-aJisochinolin 3,5 kg destilovaná voda 2 l pufr 0,1 l glycerin 3 kg •sorbít 3 ; kg . sacliarosa 53 kg směs 60% methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové a 40% propylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové 0,1*kg ethanol 12 1
Ke směsi se přidá barvivo a aróma a doplní se destilovanou vodou na 100 1.
Příklad E: Kapsle к potírání Cestodes a Schistosom v humánní a veterinární medicíně kapsle o příslušné velikosti se naplní směsí obsahující:
2-cyklohexyl-karboxyl-4-oxo-1,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino- [ 2,1-a ] isochinolin 5 000 mg talek 250 mg stearan hořečnatý 150 mg
Připraví se kapsle obsahující 1000 mg a 10 000 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-4oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino-.
[2,1-a] isochinolinu.
Příklad F: Injekční- roztok pro účely v humánní a veterinární medicíně
Pro subkutánní podání v 1 olejovité · nebo vodné suspenzi se naplní 15 mg ampule roztokem 500 mg 2-cykloheXyl-karbonyl-4-o:\o-l,2,3,6,7,lib hexatíydro-4H-pyrazino[2,1-a jisochinolinu v 6 ml vody a 4 ml propylenglykolu za přídavku látky usnadňující rozpouštění. Ampule se za horka sterilují nebo se přidá konzervační prostředek.
Připraví se ampule obsahující 100 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-4-oxo-l,2;3,6,7.11bhexahy dro-4H-pyr azinů [ 2,1-á ] isochinolinu (pro malá zvířata) á 1 000 mg' 2-čyklohexyl-karbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7:,llb-hexahydro-4H-pyrazino [ 2,1-a ] isochinolinu ( velká-zvířata).
4 3. O О 2
Příklad G: · pelletky
Ze stejných hmotnostních dílů 2-cyklohexyl-karbonyM-oxo-l^.S.ej.llb-hexahydro-4H-pyrazino[ 2,1-a jisochinolinu a laktosy . se připraví práškovitá směs, která se zpracuje obvyklým způsobem společně se sodnou solí karboxymethylcelulózy na stejnoměrný granulát se středním průměrem zrna
1,5 mm.
Příklad H: Veterinární předsměs, která je vhodná ke smíchání s krmivém jako nosičem na medicinální krmivo
a) 25% předsměs (s výhodou pro větší zvířata): · 25 kg 2-cykl-ohexyl-karbonyl-4-oxo-l^.S.SAllb-hexahydro-ÚH-pyrazmo(2,1-a jisochinolinu se smíchá s 75 kg jemných otrub (pšeničná mouka) nebo/a laktosou.
b) 5% předsměs (s výhodou pro malá zvířata): 5 kg 2-cyklohexyl-karbohyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino [ 2,1-ajisochinolinu se zpracuje analogicky podle příkladu a).
c) Příklad použití předsměsi připravené podle a) k potírání druhů Moniezia ve střevech skotu.
K získání vodného medicinálního krmivá se míchá 1 kg předsměsi připravené podle
a) s 9 kg obvyklého jaderného krmivá. 400 gramů tohoto medicinálního krmivá obsahujícího 10 000 mg 2-cyklohexyl-karbonyl-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[ 2,1-a jisochinolinu se podá dospělému skotu k potření uvedeného druhu Moniezia.
Analogicky podle příkladu A až H se mohou použít 'místo 2-cyklohexyl-karbonyl-4-o'io-l,2i3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyraz,ino[ 2,1-a Hsochinohnu také jiné účinné látky vzorce I nebo jejich fyziologicky nezávadné soli a zpracovat na farmaceutické přípravky. -

Claims (1)

  1. PREDMET vynalezu
    Způsob přípravy 2-acyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino[ 2,1-a j isochinolinových derivátů obecného vzorce I
    CO-R (I) kde · zbytek R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až s 15 atomy uhlíku, methylovou skupinu jednou až trojnásobně · substituovanou chlorem, methoxyskupinou, fenylem, chlorfenoxyskupínou, acetoxyfenylovou skupinou, nebo thienylmerkaptoskupinou, ethenylovou nebo ethinylovou · skupinu substituovanou fenylem, ' cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, ketocyklohexylovou skupinu, acetoxycyklohexylovou skupinu nebo, karboxycyklohexylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, se 3 až 12 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu jednou nebo vícenásobně substituovanou alkylem až se 4 atomy uhlíku, fluorem, chlorem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou, dimethylaminoskupinou, nitroskupinou, NH—CHO,
    NH—COCHs, NH—CO—CHz—OCH3, trifluormethylem, kyanoskupinou a/nebo methoxykarbonylem, naftylovou skupinu nebo nesubstituovaný nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický heterocyklický zbytek s 5 nebo 6 členy kruhu obsahující 1 až 12 atomů dusíku, atom · kyslíku a/nebo atom síry nebo substituovaný kyslíkem, methylem, chlorem, bromem, aminoskupinou, ČHO--kupinou a/nebo NO2-skupinou a případně kondenzovaný · s jedním benzenovým kruhem, a jejich optických antipodů a fyziologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se· nechá reagovat 4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[ 2,1-a lisochipolin obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III
    R—COOH . (III) kde R má· význam uvedený u vzorce I, nebe s jejím funkčním derivátem, s výhodou anhydridem nebo halogenidem, a případně se získaná racemická -sloučenina vzorce I štěpí na optické antipody a/nebo se získaná báze vzorce I převede na fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo se báze obecného . vzorce I uvolní z adiční soli s kyselinou. . :
CS748427A 1973-12-17 1974-12-11 Method of 2-acyl-4-oxo-haxahydro-4h-pyrazino-(2,1-a-)isoquinoline derivatives preparation CS241002B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS778636A CS241008B2 (cs) 1973-12-17 1974-12-11 Způsob přípravy 2-acyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino(2,1-a ]- isochinolinových derivátů
CS778637A CS241009B2 (cs) 1973-12-17 1974-12-11 Způsob přípravy 2-acyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino(2,1-a)- isochinolinových derivátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2362539A DE2362539C2 (de) 1973-12-17 1973-12-17 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS842774A2 CS842774A2 (en) 1985-06-13
CS241002B2 true CS241002B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=5900929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS748427A CS241002B2 (en) 1973-12-17 1974-12-11 Method of 2-acyl-4-oxo-haxahydro-4h-pyrazino-(2,1-a-)isoquinoline derivatives preparation

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4001411A (cs)
JP (1) JPS5826352B2 (cs)
AR (2) AR208527A1 (cs)
AT (1) AT346334B (cs)
BE (1) BE823400A (cs)
CA (1) CA1036606A (cs)
CH (3) CH612195A5 (cs)
CS (1) CS241002B2 (cs)
DD (1) DD115908A5 (cs)
DE (1) DE2362539C2 (cs)
DK (1) DK141845C (cs)
ES (2) ES432974A1 (cs)
FI (1) FI59594C (cs)
FR (1) FR2254343B1 (cs)
GB (1) GB1441554A (cs)
GR (1) GR60708B (cs)
GT (1) GT197850798A (cs)
HK (1) HK13379A (cs)
HU (1) HU170858B (cs)
IE (1) IE40124B1 (cs)
IL (1) IL46162A (cs)
IN (1) IN139511B (cs)
IT (1) IT7851978A0 (cs)
KE (1) KE2946A (cs)
LU (1) LU71204A1 (cs)
NL (1) NL185406C (cs)
NO (1) NO142304C (cs)
OA (1) OA04868A (cs)
PH (1) PH14220A (cs)
PL (3) PL99105B1 (cs)
RO (1) RO66907A (cs)
SE (1) SE422211B (cs)
SU (3) SU631070A3 (cs)
YU (1) YU41288B (cs)
ZA (1) ZA747253B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4141978A (en) * 1973-12-17 1979-02-27 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Acyl-4-oxo-pyrazino-isoquinoline derivatives and process for the preparation thereof
US4196291A (en) * 1973-12-17 1980-04-01 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung 2-Acyl-4-oxo-pyrazino-isoquinoline derivatives and process for the preparation thereof
US4120961A (en) * 1974-08-28 1978-10-17 E. Merck Ring substituted pyrazino-isoquinoline derivatives and their preparation
US4162319A (en) * 1974-08-28 1979-07-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Ring substituted pyrazino-isoquinoline derivatives and their preparation
DE2441261A1 (de) * 1974-08-28 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Ringsubstituierte pyrazino-isochinolin-derivat und verfahren zu ihrer herstellung
DE2841668A1 (de) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Medikiertes tierfutter auf basis lebermehl
US4303659A (en) * 1979-08-22 1981-12-01 Pfizer Inc. Schistosomicidal compositions
FR2520740A1 (fr) * 1982-01-29 1983-08-05 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'acyl-2-hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2h-pyrazino (2,1-a) isoquinoleinones-4 et intermediaires
EP0134984B1 (en) * 1983-07-16 1988-07-13 Beecham Group Plc Benzazepine and benzoxazepine derivatives
DE3634755A1 (de) * 1986-10-11 1988-04-14 Bayer Ag Dermale behandlung von wurmerkrankungen der katze mit praziquantel
NZ247278A (en) * 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
DE19628776A1 (de) 1996-07-17 1998-01-22 Bayer Ag Oral applizierbare Granulate von Hexahydropyrazinderivaten
US6429211B1 (en) 2000-05-23 2002-08-06 Bayer Corporation Praziquantel compounds for treating diseases due to Sarcocystis Neospora Toxoplasma and Isospora
US7396819B2 (en) * 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
DE10358525A1 (de) * 2003-12-13 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation
RU2266906C1 (ru) * 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
DE102004055316A1 (de) * 2004-11-16 2006-05-18 Bayer Healthcare Ag Verhinderung vertikaler Endoparasiten-Infektionen
KR100682506B1 (ko) * 2005-01-18 2007-02-15 (주)젠크로스 프라지콴텔, 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물
DE102005011779A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel
AR054380A1 (es) * 2005-06-09 2007-06-20 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales con derivados de n- ((feniloxi) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-(fenilsulfanil) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida
FR2912145B1 (fr) * 2007-02-02 2009-03-06 Servier Lab Nouveaux derives tricycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ITPD20070274A1 (it) * 2007-08-08 2009-02-09 Sanypet S P A Crocchetta per animali e metodo per la sua produzione
CA2702577A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 Jbs United, Inc. Method for increasing performance of offspring
DE102008022520A1 (de) * 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Animal Health Gmbh Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung
US8563554B2 (en) 2009-03-17 2013-10-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pyrazinoisoquinoline compounds
CN102093346B (zh) * 2010-03-16 2012-09-05 浙江金伯士药业有限公司 一种吡喹酮的制备方法
WO2012122028A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrazinoisoquinoline compounds
CN103910725B (zh) * 2013-01-09 2015-12-02 江南大学 一类吡喹酮类似物、其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
AR208715A1 (es) 1977-02-28
JPS5093999A (cs) 1975-07-26
PH14220A (en) 1981-04-02
YU41288B (en) 1987-02-28
LU71204A1 (cs) 1975-04-17
NL7416432A (nl) 1975-06-19
ES441546A1 (es) 1977-04-16
RO66907A (ro) 1981-06-26
CA1036606A (en) 1978-08-15
DK141845C (da) 1980-12-22
SE7415686L (cs) 1975-06-18
CH612195A5 (cs) 1979-07-13
DD115908A5 (cs) 1975-10-20
GB1441554A (en) 1976-07-07
IN139511B (cs) 1976-06-26
ZA747253B (en) 1975-11-26
DE2362539A1 (de) 1975-08-28
FR2254343A1 (cs) 1975-07-11
CS842774A2 (en) 1985-06-13
NO744521L (cs) 1975-07-14
AU7643874A (en) 1976-06-17
SU631070A3 (ru) 1978-10-30
DE2362539C2 (de) 1986-05-07
GR60708B (en) 1978-07-24
BE823400A (fr) 1975-06-16
YU336174A (en) 1983-01-21
PL99105B1 (pl) 1978-06-30
SE422211B (sv) 1982-02-22
DK141845B (da) 1980-06-30
OA04868A (fr) 1980-10-31
FR2254343B1 (cs) 1978-06-30
AT346334B (de) 1978-11-10
PL94074B1 (cs) 1977-07-30
GT197850798A (es) 1979-08-01
KE2946A (en) 1979-04-12
NL185406B (nl) 1989-11-01
IL46162A0 (en) 1975-02-10
CH621788A5 (cs) 1981-02-27
IE40124L (en) 1975-06-17
US4001411A (en) 1977-01-04
NL185406C (nl) 1990-04-02
IL46162A (en) 1979-01-31
FI363274A (cs) 1975-06-18
NO142304B (no) 1980-04-21
JPS5826352B2 (ja) 1983-06-02
DK654274A (cs) 1975-08-25
PL99088B1 (pl) 1978-06-30
HK13379A (en) 1979-03-23
HU170858B (hu) 1977-09-28
ATA996274A (de) 1978-03-15
NO142304C (no) 1980-07-30
FI59594C (fi) 1981-09-10
IE40124B1 (en) 1979-03-14
AR208527A1 (es) 1977-02-15
FI59594B (fi) 1981-05-29
ES432974A1 (es) 1977-02-16
CH620442A5 (cs) 1980-11-28
SU625613A3 (ru) 1978-09-25
IT7851978A0 (it) 1978-11-20
SU668603A3 (ru) 1979-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS241002B2 (en) Method of 2-acyl-4-oxo-haxahydro-4h-pyrazino-(2,1-a-)isoquinoline derivatives preparation
AU2013292046C1 (en) Novel 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and use thereof
SU812182A3 (ru) Способ получени 7-метокси-1- ОКСАдЕТиАцЕфАлОСпОРиНОВ или иХСОлЕй
JPS62161728A (ja) 抗菌剤
JPH05155858A (ja) トロンボキサン受容体アンタゴニストである新規ベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む合成中間体および薬剤組成物
KR20000049154A (ko) 아미노티오펜 카르복실산 아미드 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 이들의 용도
CA2666373A1 (en) Heterocyclic compounds useful as anabolic agents for livestock animals
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
UA120389C2 (uk) Нові сполуки піридинію
US4051243A (en) Ring substituted pyrazino-isoquinoline derivatives and their preparation
US5411955A (en) Thiadiazinecarboxamide derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals
US4141978A (en) 2-Acyl-4-oxo-pyrazino-isoquinoline derivatives and process for the preparation thereof
US4196291A (en) 2-Acyl-4-oxo-pyrazino-isoquinoline derivatives and process for the preparation thereof
HUT70174A (en) New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same
US4162319A (en) Ring substituted pyrazino-isoquinoline derivatives and their preparation
FR2470767A1 (fr) Nouveaux iminoacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d&#39;enzymes
JPH0625178B2 (ja) アミノケトン誘導体及びその用途
WO2019232664A1 (zh) 一类具有消炎免疫活性的磺酰基取代呋喃类化合物及其衍生物
CS241008B2 (cs) Způsob přípravy 2-acyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino(2,1-a ]- isochinolinových derivátů
WO2019232665A1 (zh) 一类具有抗癌活性的硫代吲嗪类化合物及其衍生物
KR800000089B1 (ko) 2-아실 -4-옥소-헥사하이드로-4H-피라지노 [2, 1-a] 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
US3993760A (en) Pyrazinoisoquinolines as anthelmintic agents
JPS6117832B2 (cs)
US4120961A (en) Ring substituted pyrazino-isoquinoline derivatives and their preparation
AT346344B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-acyl-4-oxo-hexahydro-4h-pyrazino-(2,1-a)- isochinolin-derivaten, deren salzen, quartaeren ammoniumsalzen und deren optischen antipoden dieser verbindungen