FI59594B - Foerfarande foer framstaellning av saosom anthelmintika anvaendbara 2-acyl-4-oxohexahydro-4h-pyrazino(2,1-a)isokinolinderivat - Google Patents

Description

f55r^l M (11)KUULUTU$jULKAISU r Q c Q A

Ma lJ 'UTLÄGGNI NGSSKRIFT 3 3 ~ ^ C (45) Patentti ny Jan a tty 10 09 1901 ^ ^ (51) Kv.lk.3/l«.CI.3 C 07 D 471/04 SUOM I—FI N LAN D (21) Pwnttih«k«mut—Pitnewaknim 3632/7^ (22) Htkemlipilvl — Aiwttknlnpdti 16.12.7^

^ ^ (23) Alkupllvi—GHtlghMsdag l6.12.7U

(41) Tullut JulklMksI ·—Mlvit offantlig jg q6 75 nktaMHhdllm /4« JMMMkMp»» 1. («»M.lkM» -

Patent- och registentyrelMn ' Anaökan uthfd oeh utl.tkrifun publkcarmd 29.05.81 (32)(33)(31) Pretty «uolkaui—Bajird prtorltM 17,12.73

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2362539.0 Toteennäytetty-Styrkt (71) Merck Patent GmbH, Frankfurter Strasse 250, 6l Darmstadt, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Jurgen Seubert, Darmstadt, Herbert Thomas, Wuppertal, Peter Andrews, Wuppertal, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7M Oy Kolster Ab (5k) Menetelmä matolääkkeinä käyttökelpoisten 2-asyyli-U-oksoheksahydro-UH-pyratsino/2,l-a7isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av säsom anthelmintika användbara 2-acyl-l+-oxohexa-hydro-l+H-pyrazino/2,l-a7isokinolinderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, matolääkkeinä käyttökelpoisten P-asyyli-^-oksoheksahydro-^H-pyratsino/ijl-aJisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi , joilla on kaava _1_

C0-R

59594 jossa COR on asyyliryhmä, jossa R, joka voi sisältää yhteensä enintään 15 C-atomia, on vetyatomi; 1-15 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai 1-U hiiliatomia sisältävällä alkoksi-, 1-U hiiliatomia sisältävällä alkanoyylioksi-, fenyyli-, halogeenifenoksi- ja/tai tienyylimerkaptoryhmällä; fenyylivinyyliryhmä; fenyylietinyyliryhmä; 3-11 hiili-atomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, joka. voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksi-, ketohappi-, amino-, hydroksiamino- tai karboksiryhmällä; syklo-heksenyyliryhmä; fenoksiryhmä; alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosa sisältää 1-U hiiliatomia; adamantyyliryhmä; fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, hydrok-siryhmällä, 1-U hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä, aminoryhmällä, 1-U hiili -atomia sisältävällä alkyyliaminoryhmällä, di alkyyliaminoryhmällä, jonka kumpikin alkyyliosa sisältää 1-U hiiliatomia, 1-U hiiliatomia sisältävällä alkanoyyliaminoryhmällä, 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyylimerkaptoryhmällä, nitroryhmällä, trifluorimetyyliryhmällä, karboksiryhmällä, alkoksikarbonyyliryhmällä, jonka alkoksiosa sisältää 1-U hiiliatomia tai metoksiasetyy li amino-, bentsylideeniamino-, bentsyyliamino-, hydroksibentsylideeniamino-, hydroksibentsyyliamino-, 3-karboksi-U-hydroksifenyyliatso- ja/tai 1,3-disulfo-3-fenyylipropyyliaminoryhmällä; naftyyli-ryhmä; pyrryyliryhmä; tienyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai nitroryhmällä; furyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai nitroryhmällä; indolyyliryhmä; pyratsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; tiatsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; isoksat-solyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyliryh-mällä; pyridyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla; N-oksido-pyridyyliryhmä; kinolyyliryhmä; isokinolyyliryhmä; pyratsinyyliryhmä; bentsotiat-solyyliryhmä; piperidyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkanoyyliryhmällä; tetrahydropyridyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; piperatsinyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; tetrahydropyranyyli-ryhmä; tetrahydrotiopyranyyliryhmä, joka voi olla substituoitu aminoryhmällä; S-oksido-tetrahydrotiopyranyyliryhmä; tai S,S-dioksidotetrahydropyranyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen, kvaternääristen ammoniumsuo-lojen ja optisten antipodien valmistamiseksi.

Lyhyyden vuoksi seuraavassa tekstissä käytetään merkintää "HPI" yhdisteestä "U-okso-l,2,3,6,T,llb-heksahydro-UH-pyratsino/2,l-a7isokinoliini" ja merkintää "-HPI" ryhmästä "-U-okso-1,2,3,6,7,llb-heksahydro-UH-pyratsino^2,1-&Ji sokinoli ini". Täten kaavan 1 mukaisista yhdisteistä voidaan käyttää merkintää "2-asyyli-HPl".

3 59594

Kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä hyvän siedettävyytensä ohella on erinomaisia loisten vastaisia ja farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat esimerkiksi arvokkaita matolääkkeitä ja niiden vaikutusspektri on laaja erityisesti heisimatojen ja imumatojen suhteen. Lisäksi niillä voi ilmetä psykotrooppisia ja verenpaineeseen vaikuttavia ominaisuuksia. Kaavan _1_ mukaisia yhdisteitä voidaan sen vuoksi käyttää lääkeaineina ihmisten ja eläinten lääkitsemiseen, erityisesti pyrittäessä matolääkevaikutukseen, sekä myöskin välituotteina muiden lääkeaineiden valmistamiseen.

Samoinkuin kaavan J_ mukaiset raseemiset yhdisteet myöskin mahdolliset optiset antipodit ovat tehokkaita, etenkin yhdisteet, jotka optisen konfiguraationsa puolesta vastaavat vasemmalle kiertävää HPIrtä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että U-okso-1,2,3,1* ,6-7,llh-heksahydro-UH-pyratsino^2,l-a^isokinoliini saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on R-COOH 2 jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa J_, tai tämän funktionaalisen johdannaisen kanssa, tai yhdiste, jonka yleinen kaava on -

CH2-NH-C0-R

jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa J_, ja X on F, Cl, Br, J, metyylisulfonyyli-oksi tai aryylisulfonyylioksi, jossa on 6-10 C-atomia, edullisesti p-tolueeni-sulfonyylioksi, syklisoidaan vahvan emäksen läsnäollessa, tai yhdiste, jonka kaava on ^ N '

CO-R

11 59594 jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa hydrataan katalyyttisesti, ja että saadussa yleisen kaavan mukaisessa yhdisteessä tähde R mahdollisesti muutetaan toiseksi tähteeksi R pelkistämällä nitroryhmä aminoryhmäksi ja/tai oksoryhmä CHOH-ryhmäksi ja/tai hydroksi-iminoryhmä aminoryhmäksi ja/tai C-C-kaksoissidos yksinkertaiseksi C-C-sidokseksi, ja/tai bentsyyliaminoryhmästä vapautetaan aminoryhmä hydraamalla ja/tai oksoryhmä muutetaan pelkistävästi aminoimalla aminoryhmäksi tai reaktiolla hydroksyyliamiinin kanssa hydroksi-iminoryhmäksi, ja/tai hapetetaan tertiäärinen amiini vastaavaksi N-oksidiksi tai sulfidi vastaavaksi S-monoksidiksi tai S-dioksidiksi tai olefiininen yhdiste vastaavaksi 1,2-dioliksi, ja/tai aminoryhmä asyloidaan asyyliaminoryhmäksi ja/tai alkyloidaan alkyyli- tai dialkyyli-aminoryhmäksi ja/tai muutetaan reaktiolla aldehydin kanssa vastaavaksi Schiffin emäkseksi, joka mahdollisesti sitten hydrataan vastaavaksi sekundääriseksi amiiniksi, ja/tai hydroksiryhmä alkyloidaan alkoksiryhmäksi ja/tai asyloidaan asyyli-oksiryhmäksi, ja/tai alkoksi-, asyylioksi- tai esteriryhmästä vapautetaan hydrok-si- tai karboksyylihapporyhmä, ja/tai primäärinen aminoryhmä diatsotoidaan ja saatu diatsoniumsuola kytketään salisyylihapon kanssa vastaavaksi 3-karboksi-U-hydroksifenyyliatsidoyhdisteeksi ja/tai saatu kaavan λ_ mukaisen yhdisteen rase-maatti jaetaan optisiksi antipodeiksi, ja/tai saatu kaavan _1_ mukainen emäs muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi am-moniumsuolaksi tai kaavan λ_ mukainen emäs vapautetaan happoadditiosuolastaan.

Kaavan mukaisten yhdisteiden valmistus ja myöskin saatujen kaavan mukaisten yhdisteiden muuttaminen muiksi kaavan J_ mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu yleensä tunnetuin menetelmin, joita on selostettu kirjallisuudessa (esim. hakuteoksissa kuten teoksessa Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), ja nimenomaan yksityisten reaktioiden osalta tunnetuissa ja sopivissa reaktio-olosuhteissa.

Kaikkia kaavan _1_ mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä lähtöaineita voidaan haluttaessa muodostaa myös in situ siten, että niitä ei eristetä reaktioseoksesta, vaan niiden annetaan välittömästi reagoida edelleen kaavan 1_ mukaisiksi yhdisteiksi.

Yhdisteitä voidaan edullisesti valmistaa antamalla yhdisteen HPI reagoida karboksyylihapon 2_ tai tämän reaktiokykyisen johdannaisen kanssa. Reaktiokykyi-sinä johdannaisina tulevat edullisesti kysymykseen karboksyylihappoanhydridit, myös karboksyylihapposeka-anhydridit, esim. p-fluoribentsoehappomuurahaishappo-anhydridi, karboksyylihappohalogenidit (esim. fluoridi, kloridi, bromidi, jodidi) tai atsidit. Liuottimena voidaan käyttää ylimäärää karboksyylihappojohdannaista, työskennellään neutraalin liuottimen läsnäollessa, joka voi olla esim. aromaattinen hiilivety kuten bentseeni tai tolueeni; eetteri kuten di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani (THF) tai dioksaani; nitriili kuten asetonitriili; tai halogenoi-tu hiilivety kuten dikloorimetaani, kloroformi, tetrakloorimetaani tai kloori- 59594 bentseeni. Asyloitaessa lisätään edullisesti epäorgaanista tai orgaanista emästä, kuten esim. natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, natrium- tai kaliumkarbonaattia, pyridiiniä, trietyyliamiinia, tri-isopropyyliamiinia. Reaktio itse hapon 2_ kanssa suoritetaan lämpötilassa noin 0-200°; käytettäessä reaktiokykyisiä johdannaisia, työskennellään lämpötilan ollessa noin 0°C:n ja käytettävän liuottimen kiehumispisteen välillä, edullisesti noin 0 - 80°C. Reaktioajat ovat noin 10 minuuttia - 1+8 tuntia, edullisesti välillä 30 minuuttia - 5 tuntia.

On myös mahdollista, että karboksyylihappohalogenidit, erityisesti kloridit, muodostetaan in situ, esim. kaavan 2_ mukaisista karboksyylihapoista ja halogenoivista reagensseista, esim. piitetrakloridista, fosforitrikloridista tai -bromidista, fosfori-oksidikloridista, tionyylikloridista tai fosforipentakloridista, tarkoituksenmukaisemmin jossakin mainituista liuottimista ja/tai lisäämällä jotakin mainituista orgaanisista emäksistä. Suositeltavina pidetään tällöin lämpötiloja Uo°-200°C , erityisesti 70°-l*+0°C.

HPIsn reaktio vapaan karboksyylihapon 2 kanssa voidaan suorittaa esim. di-sykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa jossakin edellä mainitussa neutraalissa liuottimessa tai pyridiinissä. Tässä reaktiossa käytetään lähinnä alhaisia lämpötiloja (esim. 0-20°C). On myös mahdollista, että HPItn annetaan reagoida jonkin mainitun laktonin kanssa, tarkoituksenmukaisimmin emäksisen katalysaattorin kuten natrium- tai kaliumhydridin läsnäollessa tai ilman tätä, yleensä neutraaliin liuottimen, kuten ksyleenin, dimetyyliformamidin, (DMF9, dimetyylisulfoksidin^ulfolaa-nin, dioksaanin, THF:n tai dietyylieetterin läsnäollessa noin 0-220°C:ssa, eetterin läsnäollessa noin 0-200° C:ssa. Raseemisen HPI:n ohella lähtöaineena voidaan käyttää myös sen jompaa kumpaa optista antipodia. Suositeltavampi on (-)-antipodi, joka voidaan muuttaa asyloimalla farmakologisesti erityisen arvokkaiksi optisesti aktiivisiksi kaavan _1_ mukaisiksi yhdisteiksi.

Lähtöyhdisteet (HPI sekä kaavan 2_ mukaiset karboksyylihapot) ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tavallisin, tunnettujen yhdisteiden valmistuksesta tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kaavan mukaisia yhdisteitä voidaan saada myös syklisoimalla kaavan 3 mukainen yhdiste vahvan emäksen läsnäollessa. Vahvoiksi emäksiksi soveltuvat edullisesti butyylilitium tai kalium-tert.-butylaatti, lisäksi fenyylilitium, natrium-hydridi, alkoholaatit, kuten natrium- tai kalium-metylaatti, -etylaatti, -propylaat-ti, -isopropylaatti, n-butylaatti, -tert.-butylaatti, amidit kuten litiumamidi-isopropyyliamidi tai vastaava natrium- tai kaliumamidi. Suoritus tapahtuu tavallisesti neutraaleissa liuottimissa kuten bentseenissä, heksaanissa, tert.-butanolis-sa, THFrssa, heksametyylifosforihappotriamidissa, dioksaanissa, eetterissä, DMF:ssa, dimetyylisulfoksidissa, asetonitriilissä, tarvittaessa typen suojaamana. Reaktio-lämpötilat ovat noin 20°C:n ja käytettävän liuottimen kiehumispisteen välillä. Reaktio kestää noin 15 minuuttia - noin 30 tuntia, edullisesti 10-1*+ tuntia.

6 59594

Syklisointi voidaan suorittaa myös käyttämällä lähtöaineena kaavan 3. mukaisia optisesti aktiivisia yhdisteitä ja tällöin saadaan optisesti aktiivisia yhdisteitä 1_.

Kaavan 3. mukaisia lähtöyhdisteitä saadaan kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin, esim. vastaavista 1-syaani-l,2-dihydro- tai 1-syaani-l,2,3,^-tetrahydro-isokinoliineista, joiden 2-asemassa on substituenttina tähde R-CO- (jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa j_). Nämä hydrataan Raney-nikkeliä käyttäen korotetussa lämpötilassa ja paineessa, tähteen R-CO siirtyessä, vastaaviksi N-(l,2,3,^-tetra-hydroisokinolyyli-1-metyyli)-asyyliamideiksi, jotka sen jälkeen voidaan muuttaa kaavan X-CHg-CO-X mukaisten yhdisteiden kanssa, esim. klooriasetyylikloridin kanssa, kaavan 3. mukaisiksi yhdisteiksi.

On myös mahdollista, että kaavan J_ mukaisia yhdisteitä saadaan hydraamalla katalyyttisesti kaavan ^mukainen yhdiste. Katalysaattoreina tulevat tällöin kysymykseen tällaiseen tarkoitukseen tavallisesti käytettävät, kirjallisuudesta tunnetut katalysaattorit, edullisesti jalometalli- mutta myös kupari-kloori-oksidi -sekä nikkeli- ja kobolttikatalysaattorit. Jalometallikatalysaattorit voivat olla esimerkiksi kantajakatalysaattoreina (esim. palladium-hiilellä), oksidikatalysaat-toreina (esim. platinaoksidi) tai hienojakoisina metallikatalysaattoreina (esim. Platina-Mohr). Nikkeli- ja koboltti-katalysaattoreita käytetään tarkoituksenmukai-simmin Raney-metalleina, nikkeliä myös kantajina toimiville kiselguurille ja hohka-kivelle seostettuna. Hydraus voidaan suorittaa noin 1-200 at paineessa ja lämpötilassa noin 0-200°C, tarkoituksenmukaisimmin liuottimen, edullisesti alkoholin kuten metanolin, etanolin, isopropanolin tai tert.-butanolin, etyyliasetaatin, eetterin, kuten dioksaanin tai THF:n veden ja/tai alkalilipeäliuosten läsnäollessa. Haluttaessa hydraus voidaan suorittaa myös homogeenisessa faasissa. Katalysaattoreiksi soveltuvat tällöin esim. raskaiden metallien kompleksiyhdisteet, esim. liukoiset rodiumkompleksit kuten hydridokarbonyyli-tris-(tri-fenyyli-fosfiini)-rodium.

Kaavan ^ mukaisen yhdisteen pelkistystä voidaan ohjata myös siten, että muodostuu ainoastaan toista tai pääasiallisesti toista kaavan _1_ mukaisen yhdisteen antipodia, esim. hydraamalla asymmetrisesti. Katalysaattorina tulee tällöin kysymykseen esim. Raney-nikkeli, jota tätä ennen on käsitelty asymmetrisesti modifioivilla reagensseilla, esim. optisesti aktiivisten hydroksi- tai aminohappojen kuten viinihapon, sitruunahapon, alaniinin, isoleusiinin, lysiinin, fenyyliala-niinin, valiinin tai leusiinin vesiliuoksella.

Asymmetriseen hydraukseen voidaan edelleen käyttää raskasmetallikatalysaat-toreita, jotka on seostettu luonnonpolymeereille tai synteettisille polymeereille, esim. palladiumia tai platinaa silkillä tai erikoiskäsittelyillä piigeeli- tai polyaminohappo-kantajilla, joita on selostettu kirjallisuudessa. Asymmetrinen hydraus onnistuu homogeenisessa faasissa, esim. käyttämällä optisesti aktiivisia, 59594 liukoisia rodium-komplekseja. Asymmetrinen hydraus suoritetaan edellä ilmoitetuissa olosuhteissa, edullisesti 1-3 at:ssa ja lämpötilassa 20-50°C.

Kaavan b_ mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa esim. dehydraamalla vastaavaa kaavan J_ mukaista yhdistettä, jonka llb(l)-asema on tyydytetty, rikillä, seleenillä, kloraniililla tai muulla kirjallisuudesta tunnetulla dehydraavalla aineella. Tämän tapainen reaktio on erityisen kiintoisa silloin, kun tyydytetyn llb(l)-aseman omaava yhdiste on optisesti aktiivisena antipodina ja tehottomampi kuin toinen mahdollinen antipodi. Tässä tapauksessa tehottomampi antipodi voidaan dehydraamalla muuttaa kaavan mukaiseksi yhdisteeksi ja sen jälkeen hydraamalla (tehokaammaksi) tyydytetyksi kaavan 1_ mukaiseksi rasemaatiksi tai asymmetrisesti hydraamalla pääosiltaan tehokkaammiksi kaavan 1_ mukaisiksi antipodeiksi.

Saadussa kaavan _1_ mukaisessa yhdisteessä voidaan tähde R haluttaessa muuttaa kirjallisuudessa selostetuin menetelmin toiseksi tähteeksi R. Esim. yhdisteessä jo olevat substituentit voidaan muuttaa muiksi substituenteiksi.

Siten pelkistettävissä oleva substituentti kuten nitroryhmä voidaan pelkistää, tarkoituksenmukaisimmin katalyyttisesti hydraamalla tai myös kemiallista tietä. Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa edellä ilmoitetuissa olosuhteissa. Pelkistämiseen soveltuvat lisäksi myös metallit (esim. rauta, sinkki) happojen (esim. HCL:n, CH^COOHzn) kanssa tai sinkki(II)-kloridin kanssa.

Kaavan mukaisen yhdisteen asyylitähteessä oleva lisäoksoryhmä voidaan muuttaa hydraamalla tai kemiallista tietä tapahtuvan reaktion avulla CHOH-ryhmäksi, hydrauksessa tulevat kysymykseen lähinnä edellä mainitut menetelmät. Oksoryhmä voidaan lisäksi pelkistää vedyllä in state nascend, esim. käsittelemällä sinkki/ happo- tai sinkki/alkalimetallilipeäliuoksella. Hapoksi soveltuu esim. etikka-happo. Voidaan käyttää myös natriumia tai muuta alkalimetallia alemmassa alkoholissa (kuten etanolissa, isopropanolissa, isoamyylialkoholissa). Oksoryhmä voidaan pelkistää myös metallihydrideillä. Ensisijaisia ovat metallihydridikompleksit, jotka eivät reagoi rengassysteemin amidiryhmän kanssa, ja kuten natriumboori-hydridi, litiumboorihydridi, kaliumtri-(sek.butyyli)-boorihydridi , kaliumtrimetok-siboorihydridi, tarkoituksenmukaisimmin neutraalin liuottimen, esim. eetterin kuten dietyylieetterin, THF:n dioksaanin 1,2-dimetoksietaanin tai diglymen läsnäollessa. Natriumboorihydridiä voidaan käyttää myös vedessä tai vesi-alkoholi-liuoksessa. Reaktio tapahtuu lämpötilassa noin -80 - +100°C, edullisesti -20°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Edellä mainittujen olosuhteiden vallitessa hydroksiaminoryhmä voidaan pelkistää aminoryhmäk-si tai C-C-kaksoissidos yksinkertaiseksi C-C-sidokseksi.

Bentsyyliaminoyhdisteistä voidaan esim. vapauttaa vastaavat aminoyhdisteet vedyllä jalometallikatalysaattorin kuten palladiumin läsnäollessa.

Saatu kaavan _> mukainen yhdiste, jonka asyylitähteessä on tertiäärinen typpiatomi, voidaan muuttaa vastaavaksi N-oksidiksi antamalla sen reagoida epä- 8 59594 orgaanisten tai orgaanisten peroksidien, kuten esimerkiksi vetyperoksidin (edullisesti vetyperoksidin 30-prosenttisen vesiliuoksen tai vetyperoksidin ja muurahaishapon seoksen kanssa), peretikkahapon, perbentsoehapon, 3-kloori-perbentsoe-hapon tai tert.-butyylihydroperoksidin kanssa. Orgaanisten peroksidien liuottimik-si soveltuvat esim. metyleenikloridi, kloroformi tai alkoholit kuten metanoli tai isopropanoli. Työ suoritetaan lämpötilassa noin 0-50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa. Reaktiot kestävät noin 1-U8 tuntia. Saadut sulfidit voidaan muuttaa esim. typpihapolla, vetyperoksidin tai 3-klooriperbentsoehapon vesiliuoksilla S-monoksi-deiksi tai S-dioxideiksi.

Kaavein 1 mukaiset yhdisteet, joissa on substituentteina yksi tai useampia vapaita hydroksi- tai arainoryhmiä, voidaan alkyloida vastaaviksi alkoksi-, mono-alkyyliamino- tai dialkyyliaminoyhdisteiksi tai asyloida vastaaviksi asyyliyhdis-teiksi.

O-alkylointia varten lähtöaineet on tarkoituksenmukaista muuttaa ensin emästä, esim. natronlipeää, kaliumhydroksidia tai kaliumkarbonaattia lisäämällä vastaaviksi suoloiksi. Alkylointiaineiksi soveltuvat esim. alkyylihalogenidit kuten metyylikloridi, -bromidi tai -jodidi, etyylikloridi, -bromidi tai -jodidi, vastaavat dialkyylirikkihappo- tai alkyylisulfonihappoesterit, esim. dimetyyli-sulfaatti, dietyylisulfaatti tai p-tolueenisulfonihappometyyliesteri, tai diatso-yhdisteet kuten diatsometaani. Aminoyhdisteet voidaan alkyloida myös pelkistämällä formaldehydillä tai asetaldehydillä katalysaattorilla olevan vedyn läsnäollessa tai muurahaishapon läsnäollessa. Liuottimina käytetään esimerkiksi vettä, natron-lipeän vesiliuosta; alkoholeja kuten metanolia, etanolia tai n-butanolia; hiilivetyjä kuten bentseeniä tai ksyleeniä; eettereitä kuten THF:a tai dioksaania; amideja kuten DMF:a. Alkyloinnit suoritetaan tarkoituksenmukaisimmin lämpötila-välillä noin -10 ja noin +150°C, erityisesti huoneen lämpötilan ja käytettävän liuottimen kiehumislämpötilan välillä olevissa lämpötiloissa.

Vastaava asylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisimmin käyttämällä karbok-syylihappoja tai karboksyylihappojohdannaisia, esim. edellä HPI:n asyloinnin yhteydessä ilmoitetuissa olosuhteissa. Asylointi voidaan suorittaa myös käyttämällä keteenejä, edullisesti neutraaleissa liuottimissa kuten eetterissä, dikloorimetäänissä, kloroformissa, bentseenissä tai tolueenissa, lisäämällä tarvittaessa happamia katalysaattoreita kuten rikkihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa.

Edelleen on mahdollista, että saatujen kaavan _1_ mukaisten yhdisteiden asyylioksi tai alkoksikarbonyyli- (esim. metoksikarbonyyli- tai etoksikarbonyyli-) ryhmät muutetaan solvolyysiä edistävien aineiden kanssa käsittelemällä hydroksi-tai karboksiryhmiksi. Tähän tarkoitukseen käytetään happoja (esim. suolahappoa tai etikkahappoa) tai edullisesti emäksiä kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia, kalsium- barium- natrium- tai kaliumhydroksidia, esim. vesipitoisessa metanolissa. Suotavaa on, että reaktio-olosuhteet ovat lievät, jotta happoamidiryhmät eivät 9 59594 osallistuisi reaktioon. Työn suoritus tapahtuu yleensä lämpötilassa noin -Uo -+90°C ja reaktioajan ollessa 2-50 tuntia.

Kaavan J_ mukaiset yhdisteet, joiden asyylitähteissä on aminoryhmä, voidaan muuttaa bentsaidehydillä vastaaviksi Schiffin emäksiksi ja nämä voidaan muuttaa hydraamalla vastaaviksi sekundäärisiksi amiineiksi. Hydraukseen käytetään esim. vetyä platinan tai Raney-nikkelin läsnäollessa ja se suoritetaan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa.

Edelleen kaavan J_ mukaisten yhdisteiden tähteen R oksoryhmät voidaan muuttaa aminoryhmiksi. Ketonien voidaan esim. antaa reagoida hydroksyyliamiinin kanssa ja syntyneet oksiimit tai hydratsonit voidaan hydrata esim. Raney-nikkelillä noin 1-50 ik:n paineessa. Eräässä toisessa suoritusmuodossa ketonit voidaan hydrata ammoniakin tai primääristen tai sekundääristen amiinien läsnäollessa. Tällöin saadaan primäärisiä, sekundäärisiä tai tertiäärisiä amiineja _1_. Reaktio tapahtuu edullisesti 1-200 ik:n paineessa ja lämpötilassa välillä —Uo ja +150° esim. metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, THFrssa, dioksaanissa tai nestemäisessä ammoniakissa.

Myös saaduissa, kaavan mukaisissa yhdisteissä olevat alkoksiryhmät ovat lohkaistavissa, jolloin muodostuu hydroksiryhmiä. Tällöin reaktio-olosuhteet on valittava siten, että happo-amidi-ryhmät säilyvät. Työn suorituksessa on tarkoituksenmukaista käyttää Levis-happoa kuten booritribromidia ja suoritus tapahtuu neutraalissa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa, kloroformissa tai hiilitetra-kloridissa noin -lt0O:n ja +50°:n välillä olevissa lämpötiloissa.

Kaavan _1_ mukaiset yhdisteet, joissa on yksi aminoryhmä, voidaan diatsotoida ja saadut diatsoniumsuolat voidaan kytkeä salisyylihapon kanssa vastaaviksi 3-karboksi-l+-hydroksifenyyliatsoyhdisteiksi. Vastaavien aminoyhdisteiden diatsotoi-minen voidaan suorittaa esim. rikkihappoisessa vesiliuoksessa kloori- tai bromi-vetytetrafluoriboorihappo-vesiliuoksessa lisäämällä epäorgaanista nitriittiä, edullisesti NaNO^ra tai KNC^ra lämpötilojen ollessa välillä noin -20 ja +10°. Reaktiota suoritettaessa voidaan käyttää myös orgaanista nitriittiä, lämpötilojen ollessa välillä -20 ja +5°, neutraaleissa orgaanisissa liuottimissa kuten dietyy-lieetterissä, THF:ssa tai dioksaanissa.

Kaavan _1_ mukaiset emäksiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa fysiologisesti vaarattomiksi happoadditiosuoloiksi. Tähän tarkoitukseen soveltuvina happoina tulevat kysymykseen epäorgaaniset tai orgaaniset, esim. alifaattiset, ali-sykliset, aralifaattiset, aromaattiset tai heterosykliset yksi- tai useampiemäksiset karboksyyli- tai sulfonihapot, esim. mineraalihapot, kuten kloori-, bromi-tai jodivetyhapot, rikkihappo, typpihappo, fosforihapot kuten ortofosforihappo, sulfamiinihappo; orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikka-, propioni-, voi-, pivaliini-, dietyylietikka-, oksaali-, maloni-, meripihka-, pimeliini-» fumaari-, maleiini-, sitruuna-, glukoni-, maito-, viini-, omena-, bentsoe-, salisyyli-, fe-nyylipropioni-, askorbiini-, isonikotiini-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, 10 59594 2-hydroksietaanisulfoni- (isotioni), p-tolueenisulfoni-, naftaliini-mono- tai -di-sulfonihappo (esim. naftaliini-1- tai 2-sulfoni- tai naftaliini-1,5- tai -2,6-di-sulfonihappo).

Kaavan _1_ mukaiset yhdisteet, joissa on vapaa karboksyyli- tai sulforyhmä, voidaan muuttaa fysiologisesti vaarattomiksi metalli- tai ammoniumsuoloikseen antamalla niiden reagoida emäksen kanssa. Suoloina tulevat kysymykseen erityisesti natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium- ja ammoniumsuolat, lisäksi substituoidut ammoniumsuolat, kuten esim. dimetyyli- ja dietyyliammonium-, sykloheksyyliammonium-, disykloheksyyliammonium-, N-alkyyli- tai N-aryyli-substituoidut piperatsiinium-suolat (kuten metyylipiperatsiinium-, etyylipiperatsiiniumsuolat), samoin kuin N,N-dibentsyyli-etyleenidiammoniumsuolat.

Kaavan _1_ mukaiset emäksiset yhdisteet J_ voidaan puolestaan vapauttaa happo-additiosuoloistaan käsittelemällä näitä emästen kuten natrium- tai kaliumhydrok-sidin, natrium- tai kaliumkarbonaatin kanssa, kaavan 1 mukaiset happamet yhdisteet metalli- ja ammoniumsuoloistaan käsittelemällä happojen, ennen kaikkea epäorgaanisten happojen kuten laimean suola- tai rikkihapon kanssa.

Kaavan _1_ mukaiset yhdisteet, joissa on primäärinen, sekundäärinen tai ter-tiäärinen aminoryhmä, voidaan muuttaa fysiologisesti vaarattomiksi kvaternäärisik-si ammoniumsuoloikseen käsittelemällä niitä kvaternoivien alkulointiaineiden kuten metyylijodidin, dimetyylisulfaatin tai etyylihalogenidien kanssa.

Kaavan mukaisia optisesti aktiivisia yhdisteitä saadaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä lähtöaineita, jotka jo ovat optisesti aktiivisia. Lähtöaineina käytetään tällöin edullisesti yhdisteen HPI tai yhdisteen _3 antipodeja. On kuitenkin myös mahdollista, että saadut kaavan _1_ mukaiset rasemaatit hajoitetaan optisiksi antipodeikseen. Tällöin pidetään suositeltavimpana menetelmänä kemiallista erottamista. Siten esim. kaavan _1_ mukaisen rasemaatin voidaan antaa reagoida optisesti aktiivisen apuaineen kanssa ja saadut diastereomeeriseokset voidaan hajottaa sopivalla tavalla. Esim. kaavan _1_ mukaisen rasemaatin, jossa on hapan ryhmä (esim. karboksyyliryhmä), voidaan antaa reagoida optisesti aktiivisen emäksen kanssa -tai päinvastoin rasemaatin kanssa, jossa on emäksinen ryhmä, (esim. aminoryhmä), voidaan antaa reagoida optisesti aktiivisen hapon kanssa. Optisesti aktiivisiksi emäksiksi soveltuvat esim. amiinit, kuten kiniini, kinkonidiini, brusiini , kinko-niini, hydroksihydrindamiini, morfiini, 1-fenyyli-etyyli-amiini , 1-naftyylietyyli-amiini, kinidiini, strykniini, emäksiset aminohapot (kuten lysiini tai arginiini) tai aminohappoesterit. Optisesti aktiivisiksi hapoiksi soveltuvat puolestaan viini-hapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyyliviinihapon, kamferihapon, -kamferisulfoni-hapon, mantelihapon, omenahapon, 2-fenyylivoihapon, dinitrodifeenimaitohapon tai kiinanhapon (+) ja (-)-muodot. Saadut diastereomeeriseokset voidaan tämän jälkeen eristää selektiivisesti kiteyttämällä tai käsin lajittelemalla. Eristetyt diaste-reomeeri-yhdisteet voidaan lopuksi hajoittaa hydrolyyttisesti heilutuiksi optisesti 11 59594 aktiivisiksi kaavan J_ mukaisiksi yhdisteiksi.

Kaavan mukaiset yhdisteet vaikuttavat lähinnä heisimatcihin ja imumatoihin. Niitä voidaan haluttaessa käyttää seuraavia heisimatoja vastaan (järjestys isäntä-yksilöiden mukainen).

1. Märehtijät: Moniezia, Stilesia, Avitellina, Thysanosoma, Thysaniezia,

Taenia-suvun rakkomato, Coenurus cerebralis, Echino-coccen-rakkomadot; 2. Hevo3en-sukuiset eläimet: Anoplocephala; 3. Jyrsijät: Hymenolepis (erityisesti H. nana ja H. diminuta); h. Linnut: Davainea, Raillietina, Hymenolepis; 5· Koiran- ja kissansukuiset eläimet: Taenia (erityisesti T. hydatigena, T. pisiformis, T. raeni- aseformis, T. ovis, T. seralis, T. cervi, T. multiceps), Dipylidium (erityisesti D. Caninum), Echinococcus (erityisesti E. granulosus ja E. multilocularis);

Ihminen: Taenia (erityisesti T. solium, T. saginata, T. serialis) Hymenolepis (erityisesti H. nana ja H. diminuta), Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplopylidium, Coenurus (erityisesti C. Cerebralis), Diphyllobothrium (erityisesti D. latum), ekinokokki-rakkomadot (erityisesti E. granulosus ja E. multilocularis). Ihmisten ja eläinten lääketieteen kannalta tärkeiden imumatojen osalta torjunnan kohteina tulevat kysymykseen ensisijaisesti Schistosomidae-suvun imumadot, erityisesti Schistosomalaji (Sch. mansoni, Sch, haematobium, Sch, japonicum). Edelleen voidaan mahdollisesti vaikuttaa myös lajeihin, Fasciola, Dicrocoelium, Clonorchis, Opis-thorchis, Paragonimus, Paramphistomum, Echinostoma.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan suositella käytettäväksi heisimatojen tai imumatojen tai. niiden toukkien tuhoamiseen mm. seuraavissa isännissä ja/tai väliaikaisissa isännissä; ihminen, apinalajit, tärkeimmät koti- ja villieläimet, esim. koiran sukuiset eläimet, kuten koira, kettu; kissansukuiset eläimet, kuten kissa; hevoseläimet, kuten hevonen, aasi, muuli; hirvieläimet, kuten metsäkauriit, hirvet, kuusipeurat; gemssit, jyrsijät; märehtijät, kuten nauta, lammas, vuohi; linnut, kuten kanat, ankat; siat, kalat.

Vaikutukselle alttiiden loisien tai niiden toukkien elinympäristönä on mainittava erityisesti suolistoseutu, esim. maha, suoli, sylkirauhanen tai sappitiehyt. Kysymykseen tulevat kuitenkin myös muut elimet (esim. maksa, munuainen, keuhkot, sydän, perna, imusolmukkeet, aivot, selkäydin tai kivekset), vatsaontelo, sidekudokset, lihaksisto, vatsa-, rinta- tai palleakalvo, keuhkot tai suonet; täten kaavaa Ji_ vastaavat yhdisteet tehoavat, siedettävyyden ollessa hyvä, esim. verisuoniston halkiomato-lajeihin, saippitiehyeen Hymenolepis microstoma'an ja maksan T. hydatigena-rakkomatoihin.

Kaavan J_ mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisinaan tai yhdistettyinä farmaseuttisesti hyväksyttävien, neutraalien kantajien kanssa. Tällaisia kantajia voivat olla kapselit, kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriilit vesipitoiset aineet ja/tai erilaiset toksittomat orgaaniset liuottimet. Antomuotoina tulevat kysymykseen mm. tabletit ja drageet (jotka haluttaessa sisältävät vaikutusaim-hta 59594 hidastemuodossa), poreilutabletit, kapselit, rakeet, vesisuspensiot, injektoitavat liuokset, emulsiot ja suspensiot, eliksiirit, siirapit tai pastat. Tällaiset reseptiseokset valmistetaan tunnetulla tavalla, esim. lisäämällä vaikutusaineet liuottimiin ja/tai kantaja-aineiden joukkoon, käyttämällä tarvittaessa emulgointi-aineita ja/tai dispergointiaineita. Tällöin käytetään apuaineina esim. vettä, tok-sittomia orgaanisia liuottimia (esim. parafiineja tai alkoholeja kuten glyseriiniä tai polyetyleeniglykolia), kasvisöljyä (esim. seesamöljyä), kiinteitä kantajia, kuten luonnosta saatavia tai synteettisiä mineraalijauheita (esim. talkkia tai erittäin hienojakoista piihappoa), sokeria, emulgaattoreita (esim. varauksisia tai varauksettomia), dispergointiaineita (esim. metyyliselluloosaa ja polyvinyyli-pyrrolidonia) ja/tai luistoaineita (esim. magnesiumstearaattia). Tabletit voivat sisältää myös lisäaineita kuten makeutusainetta, natriumsitraattia, kalsiumkarbo-naattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä täyteaineiden kuten tärkkelyksen, gelatiinin jne. kanssa. Vesisuspensioihin ja/tai eliksiireihin voidaan tarvittaessa lisätä makua parantavia aineita tai väriaineita. Kaavein _1_ mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös ilman tai melkein ilman apuaineita, esim. kapseleissa.

Vaikutusaineen anto tapahtuu lähinnä suun kautta, joskin emtaminen voi tapahtua myös parenteraalisesti, erityisesti ihonalaisruiskeena tai lihasruiskeena, samoin kuin myös iholle.

Täysin kehittyneiden heisimatojen tuhoamiseksi on edullista, että vaikutus-aineita annetaan kerran tai useammin päivittäisten määrien ollessa 0,01-250, lähinnä 0,5-100 mg/kg suun kautta tai ihonalaisruiskeena. Vastaavien heisimato-toukkien (rakkomatojen) tai halkiomatojen tuhoamiseen tarvitaan mahdollisesti suurempia vaikutusainemääriä.

Suurehkoja vaikutusainemääriä annettaessa nämä voidaan jakaa myös päivän mittaan annettaviksi pienemmiksi yksittäisannoksiksi. Täten 1000 mg:n annoksen asemesta voidaan antaa 5 erillistä annosta, joissa kussakin on 200 mg vaikutusainetta. Eläimiä lääkittäessä kysymykseen tulee myös anto rehun yhteydessä, jolloin on tarkoituksenmukaista valmistaa näistä esiseoksia (Praemix). Tällöinkin voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia lisäaineita. Tarpeen vaatiessa mainituista määristä on pakko poiketa riippuen paitsi kehon painosta tai autotiestä, myös lajeista tai yksilöllisestä suhtautumisesta lääkkeeseen tai tämän formulointitapaan tai annon ajankohdasta tai antojen välisestä ajasta. Täten eräissä tapauksissa voidaan riittävän hyvin tulla toimeen edellä mainittuja minimimääriä pienemmin määrin, kun taas toisissa tapauksissa mainitut ylärajat joudutaan ylittämään.

Applikointitavasta riippuen aineiden 1[ ja käytettävien kantajien ja/tai apuaineiden suhde voi vaihdella suuresti. Jos ainetta annetaan esim. tablettina tai drageina, noin 0,01-2500 mg vaikutusainetta voidaan yhdistää noin 1-10 000 mg:n kanssa apuainetta. Jos taas aineesta 1_ valmistetaan lääkerehun esiseosta, noin kiloa kohden kantaja- tai apuainetta voidaan tarvita noin 0,1-U00 g ainetta 1_.

13 59594

Injektionestettä valmistettaessa liuos, jossa on 1 1 nestettä, voi liuottimen lajista riippuen sisältää noin 0,5-100 g ainetta _1_;. vastaavasti litraan mehua voi olla liuotettu tai suspendoitu noin 0,5-250 g ainetta

Yhdisteet voivat olla reseptivalmisteissa myös seoksina muiden vaikutus-aineiden kanssa. Siten laajemman vaikutusspektrin saavuttamiseksi tarvittaessa voi olla edullista lisätä vaikutusainetta, joka tehoaa sukkulamatoihin, esim. yhdistettä Thiabendazol (2-(l*-tiatsolyyli)-bentsimidatsolia/ tai piperatsiinia (tai pipe-ratsiinijohdannaisia kuten N-metyylipiperatsiinia). Yhden tai useamman yleiskaavan J_ mukaisen yhdisteen kombinaation anto on myös mahdollista.

Aineiden matolääkevaikutusta selvennettäköön lähemmin seuraavin käyttöesimerkein : A. Farmakologisia esimerkkejä Kokeiltavina olivat:

Vaikutusaine A 2-(l*-aminobentsoyyli )-HPI

B 2-(3-fluoribent soyyli)-HPI

C 2-sykloheksyylikarbonyyli-HPI

D 2-( l*-tetrahydropyranyylikarbonyyli) -HPI

E 2-(3-tienyylikarbonyyli)-HPI

F 2-(U-nitrobentsoyyli)-HPI

G 2-nikotinoyyli-HPI

H 2-isobutyryyli-HPI

Vertailupreparaatteina käytettiin:

Quinacrin /2-metoksi-6-kloori-9/Tl-metyyli-U-dietyyli-aminobutyyli)- amino7-akridiini7 >

Nidos amid /n- (2 -kl oor i -U -ni t ro f enyy 1 i )-5~kloorisalisyyliamidi7

Dichlorophen (2,2'-dihydroksi-5,5'-dikloori-difenyylimetaani)

Lucanthon 2-dietyyliaminoetyyli-amino) -1+-metyyli-tio-ksantoni- hydrokloridij

Niridazol ^-1-(5-nitro-2-tiatsolyyli)-imidatsolidin-2-oniJ^ sekä

Stibophen ^natrium-antimoni -bis-(pyrokatekoli-2,U-disulfonaatti )J.

Esimerkki a)

Hymenolepis nana, täysikasvuiset, toukat/hiiri Hymenolepis microstoma, täysikasvuiset/hiiri Hymenolepis diminuta/rotta _S_,_

Kokeissa käsiteltiin lajeilla H. nana, H. microstoma tai H. diminuta infek-toituja koe-eläimiä 1-3 päivää 1nfektoinnin jälkeen (toukat) tai loisien esiasteiden irtauduttua. Vaikutusainemäärät annettiin vesisuspensiona suun kautta tai ihonalaisesti .

111 59594

Preparaatin vaikutusaste määrätään siten, että avauksen jälkeen lasketaan koe-eläimeen jääneet madot ja verrataan käsittelemättömien kontrollieläinten mato-määriin ja sen jälkeen lasketaan vaikutusprosentti.

Taulukko 1 (liittyy esimerkkiin a)

Vaikutusaine Loinen Tehoava vähiinm.

annos mg/kg (loisien väheneminen ^ 90 ) A H. nana - täysikasvuiset 20 H. nana - toukat 100 H. microstoma 50 H. diminuta 25 B H. nana - täysikasvuiset 50 H. diminuta 100 C H. nana - täysikasvuiset 20 H. microstoma 100 H. diminuta 25 D H. nana - täysikasvuiset 50 H. diminuta 50 E H. nana - täysikasvuiset 250 H. diminuta 250 F H. nana - täysikasvuiset 50 H. diminuta 50 G H. nana - täysikasvuiset 20 H H. nana - täysikasvuiset 50

Quinacrin H. diminuta y 1.000

Niclosamid H. nana - täysikasvuiset 500 H. nana - toukat tehoton H. microstoma 500

Dichlorophen H. nana - täysikasvuiset ^1.000 H. diminuta 500

Esimerkki b)

Taenia taeniaeformist-toukat (rakkomatoja) / hiiri

Kokeissa käsitellään Taenia taeniaeformis-toukilla infektoituja hiiriä noin 2-5 kuukautta infektoinnin jälkeen. Vaikutusainemäärä annetaan vesisuspensiona suun kautta.

Preparaatin vaikutusaste määritetään siten, että avauksen jälkeen lasketaan elävien ja kuolleiden toukkien lukumäärät ja verrataan käsittelemättömien kontrollieläinten vastaaviin määriin ja sen jälkeen lasketaan vaikutusprosentti.

15 59594

Taulukko 2 (liittyy esimerkkiin b)

Vaikutusaine Tehoava minimiannos, mg/kg (loisien väheneminen *>90 %) A 100

Niclosamid tehoton

Quinacrin tehoton

Esimerkki c)

Taenia spec. / koira

Koetta varten tai luonnollisella tavalla Taenia hydatigena tai Taenia-piriformis-lajeilla infektoituja koiria käsitellään loisien esiasteiden irtautumisen jälkeen.

Vaikutusainemäärää annetaan puhtaana vaikutusaineena gelatiinikapseleissa suun kautta.

Taulukko 3 (liittyy esimerkkiin c)

Vaikutusaine Tehoava minimiannos mg/kg loisien väheneminen >90 %) A 10 B 25 C 10 D 10 E 10 H 10

Niclosamid 50

Vaikutusaste määrätään siten, että avauksen jälkeen lasketaan käsittelyn karkoittamien ja koe-eläimiin jääneiden matojen lukumäärä sen jälkeen ja lasketaan karkoitettujen matojen määrä prosentteina.

Esimerkki d)

Echinococcus multiloeularis / koira

Koetta varten Echinococcus multiloeularis-lajilla infektoituja koiria käsitellään 25. ja 29· päivän välisenä aikana infektoinnin jälkeen.

Vaikutusainemäärä annetaan puhtaana vaikutusaineena gelatiinikapseleissa suun kautta. Vaikutusaste lasketaan esimerkin a) mukaisesti.

Taulukko U (liittyy esimerkkiin d)

Vaikutusaine Tehoava minimiannos mg/kg loisien väheneminen >90 %) A 50 B 50 C 50

Niclosamid vaikutus riittämätön tai vaikutukseton 16 59594

Esimerkki e)

Schistosoma mansoni/hiiri

Koetta varten Schistosoma mansoni-lajilla infektoituja hiiriä käsitellään loisien esiasteiden irtaannuttua.

Vaikutusaine annetaan vesisuspensiona suun kautta. Vaikutus määritetään koe-eläinten avauksen jälkeen laskemalla eloonjääneet ja kuolleet loiset.

Taulukko 5 (liittyy esimerkkiin e)

Vaikutusaine Tehoava minimiannos mg/kg (loisien väheneminen ^ 90 %) A 100 B 100 C 100 D 500 H 500

Niridazol 500

Stibophen > 1000

Seuraavissa esimerkeissä merkitsee: A7 > £*ξ° kloroformissa; IR = infrapunaspektri KBr:ssa.

Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein, joissa lämpötilat on esitetty Celsiu s-asteina.

Esimerkki 1

( + )-2-(1+ -nitrobent soyyli) -HPI

Seokseen, jossa on 1+,01+ g ( + )-HPI ja 2,8 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa kloroformia tiputetaan 20°;ssa liuos, jossa on 3,71 g 1+ -nitrobentsoyylikloridia 50 ml:ssa kloroformia. Tunnin kuluttua seosta ravistellaan laimean suolahapon ja veden kanssa. Kuivauksen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan yhdistettä (+ )-2-(!+-nitrobent soyyli)-HPI, sp. 212-213° (metanolista).

IT 59594

Vastaavalla tavalla karboksyylihappoklorideja käyttäen valmistetaan yhdisteitä: 2-asetyyli-HPI, sp. 139° 2-isobutyryyli-HPI, sp. 120° 2-(2-metyylibutyryyli)-HFI, sp. 95_96° 2-trimetyyliasetyyli-HPI, sp. 150° 2-(2-etyyli-n-butyryyli)-HPI, sp. 121° 2-(3,3-dimetyyli-n-butyryyli)-HPI, sp. 113° 2-heptanoyyli-HPI, sp. 90-91° 2-(2,2-dimetyylivaleryyli)-HPI, sp. 129° 2-(2-n-butyyliheksanoyyli)-HPI, sp. 96° 2-(heksadekanoyyli-HPI, sp. 101-102° 2-diklooriasetyyli-HPI, sp. 151-152° 2-triklooriasetyyli-HPI, sp. l8U-l85° 2-Jtris-(kloorimetyyli)-asetyyli-HPI, sp. 133-135° 2-(2-metoksiasetyyli)-HPI, sp. 135° 2-(2-fenyyliasetyyli)-HPI, sp. 123-12¾° 2-(2-asetoksi-2~fenyyliasetyyli)-HPI, sp. 101-102° 2-(U-kloorifenoksiasetyyli)-HPI, sp. 159~l60° 2-(tienyyli-2-merkaptoasetyyli)-HPI, sp. 89-90° 2-kinnamoyyli-HPI, sp. 152° 2-fenyylipropioloyyli-HPI, sp. 155° 2-fenoksikarbonyyli-HPI, sp. 136-137° 2-etoksiallyyli-HPI, sp. 126° 2-syklopropyyli-karbonyyli-HPI, sp. lU8° 2-syklobutyyli-karbonyyli-HPI, sp. 15^-155° 2-syklopentyyli-karbonyyli-HPI, sp. 127° 2-sykloheksyylikarbonyyli-HPI, sp. 136-138° 2-(3-sykloheksenyyli-karbonyyli)-HPI, sp. 126° 2-(¾-ketosykloheksyyli-karbonyyli)-HPI, sp. 15¾° 18 59594 2-sykloheptyylikarbonyyli-HPI, sp. 91° 2-syklo-oktyylikarbonyyli-HPI, sp. 109° 2-sykloundekyylikarbonyyli-HPI, sp. 150-151° 2-(adamantyyli-karbonyyli)-HPI, sp. 159-160° 2-(3-metyylibentsoyyli)-HPI, sp. 124° 2-(4-metyylibentsoyyli)-HPI, sp. 183-184° 2-(4-tert.-butyylibentsoyyli)-HPI, sp. 198° 2-(2-fluoribentsoyyli)-HPI, sp. 129° 2-(3~fluoribentsoyyli)-HPI, sp. 166° 2-(4-fluoribentsoyyli)-HPI, sp. 181-182° 2-(3-klooribentsoyyli)-HPI, sp. 181-182° 2-(4-klooribentsoyyli)-HPI, sp. 214-215° 2-(3,5-diklooribentsoyyli)-HPI, sp. 165-166° 2-(2,3,4,5,6-pentafluoribentsoyyli)-HPI, sp. 156° 2-(3-hydroksibentsoyyli)-HPI, sp. 153° 2-(4-hydroksibentsoyyli)-HPI, sp. 243-245° 2-(3,5-dihydroksibentsoyyli)-HPI, sp. 250-254° (hajoten) 2-(4-metoksibentsoyyli)-HPI, sp. 204-205° 2-(4-dimetyyliaminobentsoyyli)-HPI, sp. 225-226° 2-(3-formamidobentsoyyli)-HPI, sp. 1?6° 2-(4-formamidobentsoyyli)-HPI, sp. 207-208° 2-(4-asetamidobentsoyyli)-HPI, sp. 247-248° 2-(4-metyylimerkaptobentsoyyli)-HPI, sp. 195° 2-(2-nitrobentsoyyli)-HPI, sp. 188-189° 2-(3-nitrobentsoyyli)-HPI, sp. 172° 2-(3,4-dinitrobentsoyyli)-HPI, sp. 219° 2-(3,5-dinitrobentsoyyli)-HPI, sp. 251-252° 2-(3-trifluorimetyylibentsoyyli)-HPI, sp. 148-149° 2-(4-syaanibentsoyyli)-HPI, sp. 214-215° 2-(4-metoksikarbonyylibentsoyyli)-HPI, sp. 178° 2-(2-kloori-4-nitro-bentsoyyli)-HPI, sp. 176-177° 2-(4-kloori-3-nitro-bentsoyyli)-HPI, sp. 192-194° 2-(2-hydroksi-5-kloori-bentsoyyli)-HPI, sp. 180° 2-naftyyli-1-karbonyyli-HPI, sp. 135° 2-naftyyli-2-karbonyyli-HPI, sp. 178° 2-(pyrryyli-2-karbonyyli)-HPI, sp. 174° 2-(tienyyli-2-karbonyyli)-HPI, sp. 132-133° 2-(tienyyli-3-karbonyyli)-HPI, sp. 142-143° 59594 19 2-(5-nitro-tienyyli-2-karbonyyli)-HPI, sp. 172-173° 2-(5-metyyli-tienyyli-2-karbonyyli)-HPI, sp. 13**-136° 2-(furyyli-2-karbonyyli)-HPI, sp. 120° 2-(5-bromi-furyyli-2-karbonyyli)-HPI, sp. 209° 2-(5-nitro-furyyli-2-karbonyyli)-HPI, sp. 182° 2-(indolyyli-5-karbonyyli)-HPI, sp. 235° 2-(5-metyyli-pyratsolyyli-3-karbonyyli)-HPI, sp. 201 2-(tiatsolyyli-U-karbonyyli)-HPI, sp. 15**° 2-(2,**-dimetyyli-tiatsolyyli-5-karbonyyli)-HPI, sp. 162-163° 2-(5-metyyli-iso-oksatsolyyli-3-karbonyyli)-HPI, sp. 173-17**° 2-pikolinoyyli-HPI, hydrobroraidi, sp. 163° 2-nikotinoyyli-HPI, sp. 172° 2-(U-kloorinikotinoyyli)-HPI, sp. 158° 2-isonikotinoyyli-HPI, sp. 1U0-1U1° 2-(2,6-dikloori-isonikotinoyyli)-HPI, sp. 207-208° 2-(kinolyyli-2-karbonyyli)-HPI, sp. 198-200° 2-(isokinolyyli-1-karbonyyli)-HPI, sp. 157° 2-(pyratsinyyli-2-karbonyyli)-HPI, sp. 153-15**° 2-(i*-metyyli-piperatsinyyli-1-karbonyyli)-HPI, hydrokloridi- sp. 290° 2-(1-metyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridyyli-3-karbonyyli)-HPI, hydrokloridi, sp. 211° 2-(1-formyylipiieridyyli-U-karbonyyli)-HPI, sp. 160° 2-(tetrahydropyranyyli-U-karbonyyli)-HPI, sp. 172° 2_(kromani-2-karbonyyli)-HPI, sp. 155-156° 2-(tetrahydrotiopyranyyli-U-karbonyyli)-HPI, sp. 168° 2-( 2,1,3-bentsotiadiatsolyyli-5-karbonyyli)-HPI, sp. 1*t**°

Kummastakin antipodista (+)-HPI ja (-)- HPI ja vastaavista happoklorideista saadaan yhdisteitä: (+)-2-asetyyli-HPI, sp. 175-176° (-)-asetyyli-HPI, sp. 177-178° (+)-2-sykloheksyyli-karbonyyli-HPI, sp. 108-110° fcvj = +1**5,2° (-)-2-sykloheksyyli-karbonyyli-HPI, sp. 107-108° [pj - -1**6,9° ( + )-2-(it-metyylib£ntsoyyli)-HPI, sp. 180-181° fcsQ - +29>2° 0-)-2-(U-metyylibentsoyyli)-HPI, sp. 181-182° [IJ = -28,5° (+)-2-(U-tert.-butyylibentsoyyli)-HPI, sp. 181-182° - +21,5° (-)-2-(U-tert.-butyylibentsoyyli)-HPI, sp. 168-169° ZTl7 * -20,5° (+)-2-(2-fluoribentsoyyli)-HPI, sp. 155-156° CoJ = +U9,1° (-)-2-(2-fluoribentsoyyli)-HPI, sp. 159~161° = - U9»9° σ ( + )-2-(3-fluoribentsoyyli)-HPI, sp. 156-158° (sintrautum. 1**8°) C<\] “ +**°»2 (-)-2-(3-fluoribentsoyyli)-HPI, sp. 156° = -**1,6° 20 59594 ( + )-2-(l*-fluoribentsoyyli)-HPI, sp. 200-201° f»= +33,50 (-)-2-(U-fluoribentsoyyli)-HPI, sp. 202-203° = -32,6° ( +)-2-(l+-klooribentsoyyli)-HPI, sp. 231-232° = +20,¾° (-)-2-(l»-klooribnetsoyyli)-HPI, sp. 233-23¾° C\J = -20,7° (+)-2-(U-metoksibentsoyyli)-HPI, sp. 215° faj = +19,8° (-)-2-(l+-metoksibentsoyyli)-HPI, sp. 216° £*] = -18,7° ( + )-2-(lt-formamidobentsoyyli)-HPI, sp. 193° = +8,6° (-)-2-(U-formamidobentsoyyli)-HPI, sp. 193° £\7 = -8,¾° (+)-2-(3-nitrobentsoyyli)-HPI, sp. 139° faj - +2,9° ((-)-eraäksestä (-)-2-(3-nitrobentsoyyli)-HPI, sp. 139° Λ.7 = -2,9° ((+)-emäksestä) (+)-2-(U-nitrobentsoyyli)-HPI, sp. 223-22¾° = +18,5° (-)-2-(U-nitrobentsoyyli)-HPI, sp. 223-22¾° [r\J = -21,¾° (+ )-2-nikotinoyyli-HPI, sp. ^8° [juj = +25,5° (-)-2-nikotinoyyli-HPI, sp. 156° foij = -28,¾°

Esimerkki 2

2-(5-kloori-2-hydroksi-bentsoyyli)-HPI

Liuokseen, jossa on 6,1 g yhdistettä HPI ja 5,5 g 5-kloorisalisyylihappoa 5C ml:ssa klooribentseeniä lisätään ^0°C:ssa (hauteen lämpötila) tiputtamalla 1 ml fosforitrikloridia. Kiehutetaan tunnin ajan, haihdutetaan kuiviin, jäännös kromatografoidaan käyttämällä silikageeliä ja ajonesteenä kloroformia ja saadaan yhdistettä 2-(5-kloori-2-hydroksi-bentsoyyli)-HPI, sp. 180° (isopropanolista). Esimerkki 3

2-(isonikotinoyyli)-HPI

Seosta, jossa on 10,1 g yhdistettä HPI, 6,75 g isonikotiinihappoa ja 5,5 g piitetrakloridia 150 ml:ssa pyridiiniä, kiehutetaan tunnin ajan. Seos kaadetaan jäihin, uutetaan kloroformilla ja pestään vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan yhdistettä 2-(isonikotinoyyli)-HPI, sp. ^0-^1° (etanolista).

Esimerkki ¾

2-formyyli-HPI

Seosta, jossa on 6,1 g yhdistettä HPI ja 1,¾ g muurahaishappoa 100 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan 5 tuntia, jolloin muodostunut vesi tislataan pois. Jäähdytetään ja saadaan yhdistettä 2-formyyli-HPI, sp. 206° (etanolista).

Esimerkki 5

2-(2-trans-ja cis-karboksi-sykloheksyyli-karbonyyli)-HPI

^0¾ g yhdistettä HPI ja 3,¾ g syklohekeaani-1,2-trans-dikarboksyylihappo-anhydridiä liuotetaan 20°:ssa kumpikin 25 ml:aan metyleenikloridia, minkä jälkeen liuokset yhdistetään. Seoksen annetaan seistä, haihdutetaan kuiviin ja saadaan yhdistettä 2-(2-trans-karboksi-sykloheksyylikarbonyyli)-HPI, sp. 208-210° (etyyliasetaatti /petrolieett eri- seoksesta) .

2i 59594

Muuten vastaavalla taveilla, mutta sykloheksaani-1,2-cis-dikarbonihappoan-hydridin kanssa dioksaanissa 6 tuntia kestäneen keittämisen jälkeen saadaan yhdistettä 2-(2-cis-karboksi-sykloheksyyli-karbonyyli)-HPI, sp. 19^-196°.

Esimerkki 6

2-(3-trifluorimetyylibentsoyyli)-HPI

Seokseen, jossa on U,0^ g yhdistettä HPI ja 2,8 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa kloroformia tiputetaan liuos, jossa on 3,8 g trifluorimetyylibentsoyylifluoridia 50 ml:ssa kloroformia. Seosta pidetään tunnin ajan 20°:ssa, ravistellaan laimean suolahapon ja veden kanssa, haihdutetaan kuiviin ja saadaan yhdistettä 2-(3-trifluorimetyylibentsoyyli )-HPI, sp. 1U8—1U9° (etanolista).

Esimerkki 7

2-(U-nitrobentsoyyli)-HPI

Yhdisteestä HPI ja p-nitrobentsoyylibromidista saadaan esimerkin 1 mukaisesti kloroformissa trietyyliamiinin läsnäollessa 2 tunnin kuluttua yhdistettä 2-(U-nitrobentsoyyli)-HPI, (sp. 212-213°).

Esimerkki 8

2-(U-nitrobent s oyy1i)-HPI

Yhdisteestä HPI ja p-nitrobentsoyylijodidista saadaan esimerkin 1 mukaisesti kloroformissa trietyyliamiinin läsnäollessa Uo°:ssa (2 tuntia) yhdistettä 2-(i+-nitrobentsoyyli)-HPI, (sp. 212-213°).

Esimerkki 9

2-(U-fluoribentsoyyli)-HPI

Seokseen, jossa on 8,5 gN-(2-klooriasetyyli-1,2,3,U-tetrahydroisokinoli-nyyli-1-metyyli)-i+-fluoribentsamidia /saadaan hydraamalla 1-syaani-2-(U-fluori-bentsoyyli)-1,2-dihydroisokmoliinia Raney-nikkelilla 100 :ssa ja 250 ik:n paineessa ja antamalla saadun N-(1,2,3,^-tetrahydroisokinolinyyli-1-metyyli)-U-fluoribentsamidin reagoida klooriasetyylikloridin kanssa kloroformissa trietyyliamiinin läsnäollessa? 300 ml:ssa absoluuttista THF:a lisätään typen suojaamana tiputtamalla 20°:ssa 12 ml 20-prosenttista butyylilitiumin heksaaniliuosta, sekoitetaan 2 tuntia 20°:ssa ja keitetään vielä 12 tuntia. Veden lisäämisen jälkeen liuotin poistetaan ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Sen jälkeen ravistellaan veden kanssa, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-(l*-fluoribentsoyyli)-HPI, sp. 181-182° (metanolista).

8,5 g:sta (+)-N-(2-klooriasetyyli-1,2,3,^-tetrahydroisokinolinyyli-1-metyyli)-l+-fluoribentsamidia ja butyyl il it lumista voidaan vastaavalla tavalla saada yhdistettä (-)-2-(l*-fluoribentsoyyli)-HPI, sp. 202-203° = -32,6°.

22 59594

Vastaavalla tavalla saadaan N-(2-bromiasetyyli-1 ,2,3,U-tetrahydroiso-kinolinyyli-1-metyyli)-l+-metyylibentsamidista tai N-(2-jodiasetyyli-1,2,3,U-tetrahydroisokinolinyyli-1-metyyli)-l*-rnetyylibentsamidista tai N-(2-p-tolueeni-sulfonyylioksiasetyyli-1,2,3,U-tetrahydro-isokinolinyyli-1-metyyli)-p-metyyli-bentsamidista ja butyylilitiumista yhdistettä 2-(l+-metyylibentsoyyli)-HPI, sp. 183-181+°.

N-(2-klooriasetyyli-1,2,3,l+-tetrahydroisokinolinyyli-1-metyyli)-syklo-heksyylikarbonihappoamidista ja butyylilitiumista saadaan vastaavalla tavalla yhdistettä 2-sykloheksyylikarbonyyli-HPI, sp. 136-138°.

Esimerkki 10

(-)-2-(U-fluoribentsoyyli)-HPI

15 g nikkeli-aluminium-legeerinkiä (1:1)lisätään annoksittain ja sekoittaen 5 minuutin kuluessa 200 ml:aan 20-prosenttista natriumhydroksidiliuosta ja seosta pidetään 1+5 minuuttia 80°:n lämpötilassa. Annetaan laskehtia, dekantoidaan, pestään vedellä ja lisätään 1000 ml 1-prosenttista (-)-viinihappo-liuosta, jonka pH on säädetty 1n natronlipeällä arvoon 5· Seosta lämmitetään ravistellen 90 minuuttia 80°:ssa, dekantoidaan ja pestään vedellä ja metanolilla. Näin saatu (-)-viinihappo-Raney-nikkeli-katalysaattori lisätään liuokseen, jossa on 322 mg 2-(U-fluoribentsoyyli)-U-okso-2,3,6,T-tetrahydro-l+H-pyratsino-/2,1-a7isokinoliinia (saadaan dehydraamalla yhdistettä (+)- tai (+)-2-(U-fluoribentsoyyli)-HPI rikin kanssa ) 1+0 ml:ssa metanolia. Hydraus suoritetaan normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Katalysaattorin suodattamalla tapahtuvan poistamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan yhdistettä (-)-2-(U-fluoribentsoyyli)-HPI 23 prosenttisesti optisesti puhtaana; sp. 190-193° C°tJ ~ “7,5°· 2-sykloheksyylikarbonyyli-l+-okso-2,3,6,7_tetrahydro-l+H-pyratsino5?,1-a7-isokinoliinista (sp. ll+0-ll»1°) saadaan vastaavalla tavalla yhdistettä (-)-2-sykloheksyylikarbonyyli-HPI 20-prosenttisesti optisesti puhtaana, sp. 122-127° M = -29,3°.

Esimerkki 11

2-(U-fluoribentsoyyli)-HPI

Esimerkin 10 mukaisesti hydrataan 322 mg 2-(l+-fluoribentsoyyli)-l+-okso- 2,3,t,7"tetrahydro-l+H-pyratsino/2,1-a7isokinoliinia 1+0 ml:ssa metanoli käyttämällä 300 mg Raney-nikkeliä. Saadaan raseemisena seoksena yhdistettä 2-(l+-fluori-bentsoyyli)-HPI, sp. 181-182°.

2-(sykloheksyylikarbonyyli-U-okso-2,3,6,7-t etrahydro- 1+H-pyrat sino^2,1-%7-isokinoliinista saadaan vastaavasti yhdistettä 2-sykloheksyylikarbonyyli-HPI, sp. 136-138°.

23 59594

Esimerkki 12

2-(l*-aminobentsoyyli )-HPI

Liuosta, jossa on 67,7 g yhdistettä 2-(h-nitrobentsoyyli)-HPI 1500 mlrssa metanolia hydrataan käyttämällä katalysaattorina 12 g 5“Pr°senttista palladium-hiiltä 20°:ssa normaalipaineessa. Katalysaattori suodatetaan pois, suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöksestä saadaan yhdistettä 2-(l+-aminobentsoyyli)-HPI, sp. 212-213° (etanolista); hydrokloridi, sp. 165-166° (hajoten); sulfaatti, sp. 23^-235°; isotionaatti, sp. 233-23^°.

l+-aminobentsoyyli-HPI. voidaan valmistaa suoloistaan esim. hydrokloridista lisäämällä suolan vesiliuokseen NaOH:ta, uuttamalla kloroformilla ja haihduttamalla uute kuiviin: sp. 212-213°.

Hydraamalla vastaavia nitroyhdisteitä edellä kuvatulla tavalla saadaan yhdisteitä: cis-2-(U-aminosykloheksyyli-karbonyyli)-HPI, amorf.: IR: 3500, 3300 ja l6k5 cm ^ trans-2-(1-aminosykloheksyyli-karbonyyli)-HPI, sp. 28U° 2-(U-aminosykloheptyyli-karbonyyli)-HPI 2-(2-aminobentsoyyli)-HPI, hydrobromidi; sp. 279-280° 2-(3-aminobentsoyyli)-HPI, sp. 161-162° ( + )-2-(3-aminobentsoyyli)-HPI, sp. I6h-165° ΰ\~] - +35»9 ((-)-nitro-antipodeista) (-)-2-(3~aminobentsoyyli)-HPI, sp. 16U-165° /V/ = -36,5° ((+)-nitro-antipodeista) (+)-2-(U-aminobentsoyyli)-HPI, sp. 231-232° [}\J = +23,1°, hydrobromidi: sp. alk. 193° (hajoten); isotionaatti: sp. 200-210°; - +16,0° (-)-2-(h-aminobentsoyyli)-HPI, sp. 231-232°; f\J - -23,0° hydrobromidi: sp. alk. 205° (hajoten); isotionaatti: sp. 200-210°; βχ "J = -16,3 2-(3,i+-diaminobentsoyyli)-HPI, sp. 1U3° 2-(3,5-diaminobentsoyyli)-HPI, sp. 235-236° 2-(2-kloori-U-aminobentsoyyli)-HPI, sp. 1^5°, hydrokloridi, sp. 181-182° 2-(3-amino- lt-kloori-bentsoyyli)-HPI, hydrobromidi, sp. 208-210° 2-(i+-amino-tetrahydrotiopyranyyli-l|-karbonyyli)-HPI, sp. 157-158°

Esimerkki 13

2-(^-asetamidobentsoyyli)-HPI

Seokseen, jossa on 9,6 g yhdistettä 2-(U-aminobentsoyyli)-HPI ja 3,1 g. trietyyliamiinia 300 ml:ssa kloroformia, lisätään 2,h g asetyylikloridia 100 ml:ssa kloroformia ja seoksen annetaan seistä 2 tuntia 20°:ssa. Sitten lisätään uudelleen 2,b g asetyylikloridia ja 3,1 g trietyyliamiinia ja keitetään 3 tuntia.

Reaktioseos pestään laimealla suolahapolla ja vedellä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan yhdistettä 2-(U-asetamidobentsoyyli)-HPI, sp. 2^7-248 (asetonista).

211 59594

Esimerkki 1U

2-(k-karboksibentsoyyli)-HPI

Seosta, jossa on 8 g yhdistettä 2-(U-metoksikarbonyyli-bentsoyyli)-HPI ja 500 ml 10-prosenttista natronlipeää sekoitetaan 12 tuntia 20°:ssa. Liukenematon aines suodatetaan pois, tehdään happameksi suolahapolla ja uutetaan kloroformilla. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä (Ajoneste: kloroformi/ metanoli). Saadaan yhdistettä 2-(U-karboksibentsoyyli)-HPI, sp. 251°.

Vastaavalla tavalla käyttämällä alkalista saippuointia saadaan yhdisteitä: trans-2-(2-karboksisykloheksyyli-karbonyyli)-HPI, sp. 208-210° cis-2-(2-karboksisykloheksyyli-karbonyyli)-HPI, sp. 19^-196°

Esimerkki 15

2-(h-metoksibentsoyyli)-HPI

Liuokseen, jossa on 32 g yhdistettä 2(k-hydroksibentsoyyli)-HPI 150 ml:ssa, metanoli/vesi-seosta (10:1) lisätään ylimäärin diatsometaanin eetteriliuosta, kunnes liuos jää pysyvästi heikosti kellertäväksi. Haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan eetteriin, pestään laimealla natronlipeän vesiliuoksella ja vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja saadaan yhdistettä 2-(^-metoksibentsoyyliJ-HPI, sp. 20U-205°.

Esimerkki 16

2- (i+-hydroksibentsoyyli )-HPI

Seokseen, jossa on 5»^+ g yhdistettä 2-(!+-metoksibentsoyyli)-HPI 100 ml:ssa metyleenikloridia tiputetaan lämpötilan ollessa välillä -5° ja -10° 7>5 g boori- . o ...

tnbromidia. Sekoitetaan tunnin ajan 20 :ssa ja kaadetaan jäihin. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasia ravistellaan useaan kertaan metyleenikloridin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sen jälkeen kuiviin. Jäännöksestä saadaan yhdistettä 2-(U-hydroksibentsoyyli)-HPI, sp. 2^3-2^5° (etanolista).

Esimerkki 17

2-( i+-metyyliaminobentsoyyli )-HPI

Seosta, jossa on k,8 g yhdistettä 2-(l*-aminobentsoyyli)-HPI ja 1,5 g 33“ prosenttista formaldehydiliuosta 200 ml:ssa metanolia hydrataan 0,5 g:n kanssa 5-prosenttista palladiumhiiltä. Sen jälkeen suodatetaan, liuotin haihdutetaan pois ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageeliä käyttäen (ajoneste: kloroformi). Saadaan yhdistettä 2-( !+-metyyliaminobentsoyyli)-HPI, sp. 220°.

Esimerkki 18

2-(U-dimetyyliaminobentsoyyli)-HPI

,8 g:sta yhdistettä 2-(U-aminobentsoyyli)-HPI ja H g:sta 23-prosenttista formaldehydiliuosta saadaan esimerkin 21 mukaisesti yhdistettä 2-(U-dimetyyli-aminobentsoyyli)-HPI, jonka sp. on 225-226°.

Esimerkki 19

2-(U-dimetyyliaminobentsoyyli)-HPI

Seokseen, jossa on 3,2 g yhdistettä 2-(k-aminobentsoyyli)-HPI 100 ml:ssa 25 59594 dioksaania, lisätään 2 tunnin kuluessa kosteudelta suojaten 2,5 g dimetyylisulfaattia ja sen jälkeen sekoitetaan 100°:ssa 15 tuntia. Sitten jäähdytetään, lisätään 1 ,U g kaliumhydroksidia liuotettuna 5 ml:aan vettä ja uutetaan kloroformilla. Kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan yhdistettä 2-(U-dimetyyliaminobentsoyyli)-HPI, sp. 225-226°.

Esimerkki 20

2-(U-metyyliaminobentsoyyli)-HPI

Seos, jossa on 10,U g yhdistettä 2(U-trifluoriasetamidobentsoyyli)-HPI (saadaan yhdisteestä 2-(U-aminobentsoyyli)-HPI trifluoriasetanhydriditrietyyli-amiiniseoksella käsittelemällä) ja 3^,2 g metyylijodidia 300 ml:ssa asetonia, kuumennetaan lähes kiehuvaksi, lisätään 13,U g jauhemaista kaliumhydroksidia ja keitetään 5 minuuttia. Haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä ja sekoitetaan 2 tun- . o .

tia 20 :ssa. Sen jälkeen uutetaan kloroformilla, pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan yhdistettä 2-(U-metyyliaminobentsoyyli)-HPI, sp. 220°.

Mikäli metyylijodidia ei poisteta ennen hydrolyysiä, saadaan yhdistettä 2-(U-dimetyyliaminobentsoyyli)-HPI, sp. 225-226°.

Esimerkki 21

cis-(2-(U-hydroksisykloheksyyli-karbonyyli)-HPI

a) Seokseen, jossa on 6,5 g yhdistettä 2-(U-oksosykloheksyyli-karbonyyli)-HPI 100 ml:ssa etanolia, lisätään 0°:ssa annoksittain 1,15 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan 12 tuntia 20°:ssa, kaadetaan jäihin ja saadaan yhdistettä 2-(U-hyd-roksisykloheksyylikarbonyyli)-HPI isomeeriseoksena.

b) Liuokseen, jossa on 3,25 g yhdistettä 2-(U-oksosykloheksyylikarbonyy- li)-HPI 35 ml:ssa absoluuttista THF:a lisätään typen suojaamana -JO :ssa 2h ml, 0,5-molaarista kalium-tris-(sek.-butyyli)-boorihydridin THF-liuosta. Kolmen tunnin kuluttua lisätään 35 ml vettä, annetaan lämmetä 20°:seen ja jatkokäsittely tapahtuu kloroformin kanssa. Kun tuote on puhdistettu kromatografisesti silikagee-lillä kloroformia käyttäen saadaan yhdistettä cis-(2-(U-hydroksisykloheksyyli)-karbonyyli)-HPI, sp. 162-163°.

Esimerkki 22 2-isonikotinoyyli-HPI-1'-n-oksidi

Liuokseen, jossa on 5«5 g yhdistettä 2-isonikotinoyyli-HPI ja 6,3 g 3-klooriperbentsoehappoa (50-prosenttista) metyleenikloridissa annetaan seistä yön ajan 20°:ssa. Sitten siihen johdetaan kyllästymiseen asti ammoniakkia, suodatetaan ja pestään sen jälkeen metyleenikloridillä. Haihduttamalla suodos kuiviin, saadaan 2-isonikotmoyyli-HPI-1 ‘-N^oksidia sp. 250 (etanolista).

Vastaavalla tavalla saadaan yhdisteestä 2-nikotinoyyli-HPI yhdistettä 2- nikotinoyyli-HPI-2'-N-oksidina, sp. 178°.

Esimerkki 23 2-(U-dimetyyliaminobentsyyli)-HPI-metojodidi 26 59594

Seosta, jossa on 3,2 g yhdistettä 2-(U-dimetyyliaminobentsoyyli)-HPI ja 5 g metyylijodidia 600 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennetaan yön ajan 75°:ssa, liuotin haihdutetaan pois, saatu seos puhdistetaan käyttämällä silikageeliä (ajoneste: kloroformimetanoli-seos) ja saadaan yhdisteen 2-(U-dimetyyliaminobent-syyli)-HPI-metojodidia, jonka sp. on 215-216° (etanolista).

Esimerkki 2k

2-(1-aminosykloheksyyli-1-karbonyyli)-HPI

2,1 g:aan 1-amino-sykloheksaani-1-karboksyylihappoa lisätään 6,3 g trifluori-asetanhydridiä, sen jälkeen lisätään 0°:ssa 2 g yhdistettä HPI ja 2,3 g trietyyli-amiinia 20 ml:ssa metyleenikloridia ja lämmitetään 30°:seen. Tunnin kuluttua seos kaadetaan veteen, orgaaninen faasi erotetaan, pestään natronlipeällä ja vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja saadaan yhdistettä 2-(l-aminosykloheksyyli-1-karbonyyli )-HPI. Sp. 1^*6° (bentseenistä).

Samalla tavalla saadaan yhdisteitä: 2-(U-metyyliaminobentsoyyli)-HPI, sp. 220° 2-(piperidyyli-i+-karbonyyli)-HPI, monohydraatti, sp 11+6-1^7°

Esimerkki'25

2-( i+-amino-tetrahydrotiopyraani-U-karbonyyli )-HPI

Suspensioon, jossa on h,2 g U-amino-tetrahydrotiopyraani-l+-karboksyylihappo Leuchs'in anhydridiä (1,3-diokso-2-oksa-8-tia-spiro/]I,57-dekaania; saadaan tästä haposta ja fosgeenista 300 mlrssa kloroformia, lisätään h,0h g yhdistettä HPI ja 1,5 g etikkahappoa sekä keitetään 2k tuntia. Jäähdytetään, suodatetaan, suodos pestään laimealla natronlipeällä ja vedellä, haihdutetaan kuiviin ja saadaan yhdistettä 2-(U-amino-tetrahydrotiopyraani-U-karbonyyli)-HPI, sp. 157-158° (etyyli-asetaatti/eetteri/petrolieetteri-seoksesta.

Esimerkki 26

2-(4-hydroksibentsoyyli)-HPI

8 g yhdistettä 2-(U-asetoksibentsoyyli)-HPI saippuoidaan esimerkin 17 mukaisesti 10-prosenttisen natronlipeän läsnäollessa. Saadaan yhdistettä 2-(U-hyd-roksibentsoyyli)-HPI, sp. 2^3-2^5°.

Saippuoimalla vastaava asetaatti samalla tavalla saadaan: 2-(3,U-cis-dihydroksisykloheksyylikarbonyyli)-HPI, hydraatti, sp. 100-102° Esimerkki 27

2-(U-metoksiasetamidobentsoyyli)-HPI

Yhdisteestä HPI ja U-metoksiasetamidobentsoyylikloridista valmistetaan esimerkin 1 mukaisella menetelmällä yhdistettä 2-(U-metoksiasetamidobentsoyyli)-HPI, sp. 172°.

Vastaavia happohalogenideja käyttämällä samalla tavalla saadaan yhdisteitä:

2-/.(U-(3,5-dimetoksibentsyyli-oksikarbonyyli)-aminosykloheksyylikarbonyyli/-HPI

27 59594

2-(2-metoksiasetamidobentsoyyli)-HPI 2-(3-metoksiasetamidobentsoyyli)-HPI

2-( 1-tert.-butoksikarbonyyli-piperidyyli-3-karbonyyli)-HPI 2-(1-bent syy1ioks ikarbonyyli-piperidyyli-3-kaxbonyy1i)-HPI Näitä yhdisteitä käsitellään edelleen seuraavan esimerkin 28 mukaan. Esimerkki 28

2-(2-aminobent soyyli)-HPI

Seosta, jossa on 5,5 g yhdistettä 2-(2-metoksiasetamidobentsoyyli)-HPI 100 ml:ssa 80-prosenttista dioksaania vesiliuosta ja 1 ml etikkahappoa ja 300 mg palladiumia, hydrataan, katalysaattori suodatetaan pois, haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan kloroformiin, pestään soodaliuoksella ja vedellä, haihdutetaan kuiviin ja saadaan yhdistettä 2-(2-aminobentsoyyli)-HPI, hydrobromidin sp. 279“2θθ°.

Hydraamalla vastaavia bentsyylioksikarbonyyliamino-asyylijohdannaisia samalla tavalla saadaan yhdisteitä: tran s-2-(5-amino sykloheksyyli-karbonyyli)-HPI, hydrobromidi, sp. 285° 2-(3-aminobentsoyyli)-HPI, sp. 161-162° 2-(5-aminobentsoyyli)-HPI, sp. 212-213° 2-(piperidyyli-5-karbonyyli)-HPI, monohydraatti, sp. 156-157°.

Esimerkki 29

2-(5-o-hydroksibentsylideeniamino-bentsoyyli )-HPI

Seosta, jossa on 6,5 g yhdistettä 2-(5-aminobentsoyyli)-HPI 2,7 g sali-syylialdehydiä ja 100 mg p-tolueenisulfonihappokloridia 150 ml:ssa tolueenia, kiehutetaan vettä poistaen 12 tuntia. Haihdutetaan kuiviin ja hierretään eetterin kanssa. Saadaan yhdistettä 2-(5-o-hydroksibentsylideeniamino-bentsoyyli)-HPI, sp. 196-197° (bentseeni/petrolieetteriseoksesta).

Esimerkki 30

2-(5-bent syyliamino-bent soyyli)-HPI

Seosta, jossa on 3 g yhdistettä 2-(5-bentsylideeniamino-bentsoyyli)-HPI

. . . . o 50 ml:ssa metanolia ja 1 g platinaa hydrataan 3 tuntia 20 :ssa normaalipaineessa.

Kun katalysaattori on suodatettu pois ja suodos haihdutettu kuiviin, saadaan yhdistettä 2-(5-bentsyyliamino-bentsoyyli)-HPI, sp. 205-205°·

Vastaavasta Schiffin emäksestä saadaan samalla tavalla hydraamalla yhdistettä: 2-/5-(2-hydroksibentsyyli)-aminobentsoyylj7-HPI, sp. 201-202°

Paitsi platinalla, hydruas voidaan suorittaa myös Raney-nikkeliä käyttäen; tällöin käytetään liuottimena dioksaania ja suoritus tapahtuu U5°:ssa 1-5 ik:n paineessa.

Esimerkki 31

2-(5-aminobentsoyyli)-HPI

Yhdisteestä 2-(U-bentsylideeniaminobentsoyyli)-HPI saadaan esimerkin.38 mukaisella tavalla palladiumilla hydraten yhdistettä 2-(U-aminobentsoyyli)-HPI, ϊ 28 5 9594 jonka sp. on 212-213°.

Esimerkki 32 2-U*-(3-karboksi-H-hydroks ifenyyliät so)-bent soyy1i7-HPI I Liuokseen, jossa on 1,38 g salisyylihappoa 15 ml:ssa 2n natronlipeää valu tetaan 5~10°:ssa diatsoniumsuolaliuos, joka on valmistettu 3,21 g:sta yhdistettä 2-(U-aminobentsoyyli)-HPI, 5 ml:sta 6n suolahappoa, 0,7 g:sta natriumnitriittiä ja *' 1+ ml:sta vettä, jona aikana on huolehdittava siitä, että liuos pysyy alkalisena.

Puolen tunnin kuluttua saatu tuote saostetaan suolahapolla, suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja pienellä määrällä etanolia sekä kuivataan. Saadaanoranssinkel-taisena jauheena yhdistettä 2-/Ϊ-(3-karboks i-l+-hydroks i fenyyliät so)-bent soyyl\j-I HPI, sp. 2kl-2kk°.

Esimerkki 33 1,3-disulfo-3-fenyylipropyyliamino)-bentsoyyli/-HPI:n dinatriumsuola 300 ml:aa natriumvetysulfiitin 3,7-normaalista liuosta lämmitetään 1+9 g:n t kanssa kanelialdehydiä puoli tuntia 90°:ssa, lisätään 111,7 g yhdistettä 2-(U-aminobentsoyyli)-HPI 1 l,:ssa dioksaania ja seosta lämmitetään 12 tuntia 90°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan kloroformilla; vesifaasi konsentroidaan ja tuote saostetaan lisäämällä etanolia. Saadaan yhdisteen 2-)J+-(1,3-disulfo-3-fenyyli- i. propyyliamino)-bent soyyli^-HPI dinatriumsuolaa, sp. 221-222° (hajoten

Esimerkki 3l+

2-(3, l+-cis-dihydroksisykloheksyyli-1 -karbonyyli )-HPI

Seosta, jossa on l+,8 g yhdistettä 2-(3-sykloheksenyyli-1-karbonyyli)-HPI ja 1+ g osmiumtetroksidia 60 ml:ssa pyridiiniä sekoitetaan yön ajan 20°:ssa, sitten lisätään liuos, jossa on 7 g natriumvetysulfiittia 110 ml:ssa vettä ja 85 ml pyridiiniä, sekoitetaan 30 minuuttia, uutteen metyleenikloridilla. Kuivauksen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan yhdisteitä 2-(3,H-cis-dihydroksisyklo-heksyyli-1-karbonyyli)-HPI, hydraattia, sp. 100-102°.

Esimerkki 35 ~ HPI

2-sykloheksyyli karbonyyli

Seosta, jossa on 3,1 g yhdistettä 2-(3-sykloheksenyyli-1-karbonyyli-HPI

ja 300 mg platinaoksidia 100 ml:ssa metanolia hydrataan 20°:ssa normaalipainees- r; sa, kunnes reaktio on päättynyt, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin, saadaan yhdis-tettä 2-sykloheksyylikarbonyyli-HPI, sp. 136-138°.

Esimerkki 36 2-(tetrahydrot iopyraani-U-karbonyyli)-HPI-S-oks i di

Liuokseen, jossa on 3,3 g yhdistettä 2-(tetrahydrotiopyraani-l+-karbonyyli)- HPI ja 1,05 ml 30-prosenttista vetyperoksidin vesiliuosta 20 ml:ssa etikkahappoa, . . „ . o . ...

annetaan olla paikoillaan yön ajan 20 :ssa, haihdutetaan kuivun, käsitellään edelleen kloroformin ja veden kanssa ja saadaan 2-(tetrahydrotiopyraani-U-karbonyyli)-f HPI-S-oksidia isomeeriseoksena, sp. 175~180°.

f <5 59594 29

Esimerkki 37 2-(tetrahydrotiopyraani-U-karbonyyli)-HPI-S,S-dioksidi

Seosta, jossa on 3,3 g yhdistettä 2-(tetrahydrotiopyraani-U-karbonyyli)-HPI ja 2,5 ml 30-prosenttista vetyperoksidin vesiliuosta 25 ral:ssa etikkahappoa lämmitetään 2 tuntia 6o°:ssa, haihdutetaan kuiviin, käsitellään edelleen kloroformin ja veden kanssa ja saadaan 2-(tetrahydrotiopyraani-i+-karbonyyli)-HPI-S,S-dioksidia, sp. 253-255°, (etanolista).

Esimerkki 36

cis-2-( l+-hydroksisykloheksyyli-karbonyyli )-HPI

Liuokseen, jossa on l+,9 g yhdistettä 2-(U-oksosykloheksyylikarbonyyli)- . .. . o HPI 50 ml:ssa absoluuttista THF:a lisätään typen suojaamana -70 :ssa hitaasti 35 ml, 0,5_molaarista kalium-tri-sek.-butyyliboorihydridia THFrliuosta. 3 tunnin kuluttua lisätään 50 ml vettä seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpöiseksi, tehdään happameksi HCl:llä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiuute puhdistetaan kromatografisesti (piigeeli/kloroformi). Saadaan puhdasta cis-2-(U-hydroksi-sykloheksyyli-karbonyyli)-HPI-yhdistettä, jonka sp. on 162-163° (isopropanoli/ dietyylieetteri-seoksesta).

Esimerkki 39 trans-2-(U-aminosyklo-heksyyli-karbonyyli)-HPI-hydrobromidi ja cis-2-

(ä-oksosykloheksyyli-karbonyyli)-HPI

3,16 g 2-(4-oksosykloheksyylikarbonyyli)-HPI:tä hydrataan 100 ml:ssa . . · o metanolia, joka oli kyllästetty 10 ammoniakilla kun läsnä on 1 g Raney-nikkeliä lämpötilassa 70° ja paineessa 100 at 10 tunnin ajan. Katalysaattori suodatetaan pois, liuotin haihdutetaan pois ja jäännös liuotetaan etanoliin. Lisätään HBr:ää etanoliin liuotettua ja sitten eetteriä, jolloin kiteytyy trans-2-(U-aminosykloheksyyli-karbonyyli)-HPI-hydrobromidi, sp. 28t°. Suodokseen lisätään NaOHrta, uutetaan kloroformilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan cis-2-(U-aminosykloheksyyli-karbonyyli)-HPI, amorfinen, IR: 3500, 3300 ja 161+5 cm”1. Esimerkki 1+0

trans-2-(l+-oksiminosykloheksyyli-karbonyyli)-HPI-hydrobromidi ja cis-2-(l+-oksiminosykloheksyyli-karbonyyli )-HPI

a) 2-(U-oksosykloheksyyiikarbonyyli)-HPI muutetaan hydroksyyliamiinilla tunnetulla tavalla oksiimiksi, jolloin saadaan 2-(U-oksiminosykloheksyylikarbo-nyyli)-HPI, sp. 19^°· b) 3,1 g 2-(U-oksiminosykloheksyylikarbonyyli)-HPI:tä hydrataan 100 mlrssa etanolia huoneenlämpötilassa, kun läsnä on k g Raney-nikkeliä, kunnes liuos tulee kyllästetyksi. Haihduttamalla kuiviin saadaan 2-(l+-aminosykloheksyyli karbonyyli)-HPI (isomeeriseos, joka erotetaan esimerkin 1+0 mukaisesti trans-(hydrobromidi, sp. 28U°, ja cis-isomeeriksi (amorfinen, IR: 3500, 3300 ja 161+5 cm 1).

Claims (2)

1. 30 59594 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien, matolääkkeinä käyttökelpoisten 2-asyyli-U-oksoheksahydro-LH-pyratsino/2,1-a7isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on CO " Xf 1 CO-R jossa COR on asyyliryhmä, jossa R, joka voi sisältää yhteensä enintään 15 C-atomia, on vetyatomi; 1-15 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai 1-U hiiliatomia sisältävällä alkoksi-, 1-U hiiliatomia sisältävällä alkanoyylioksi-, fenyyli-, halogeenifenoksi- ja/tai tienyylimerkaptoryhmällä; fenyylivinyyliryhmä; fenyylietinyyliryhmä; 3-11 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksi-, ketohappi-, amino-, hydroksimino- tai kerhoksiryhmäll?; sykloheksenyy-liryhmä; fenoksiryhmä; alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosa sisältää 1-1» hiili-atomia adamantyyliryhmä; fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, hydroksiryhmällä, 1-U hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä, aminoryhmällä, 1-1» hiiliatomia sisältävällä alkyyliaminoryhmällä, dialkyyliaminoryhmällä, jonka kumpikin alkyyliosa sisältää 1-1» hiiliatomia, 1-U hiiliatomia sisältävällä alkanoyyliaminoryhmällä,
2. 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyylimerkaptoryhmällä, nitroryhmällä, trifluori-metyyliryhmällä, karboksiryhmällä, alkoksikarbonyyliryhmällä, jonka alkoksiosa sisältää 1-U hiiliatomia tai metoksiasetyyliamino-, bentsylideeniamino-, bentsyyli-amino-, hydroksibentsylideeniamino-, hydroksibentsyyliamino-, 3-karboksi-U-hydrok-sifenyyliatso- ja/tai 1,3~disulfo-3-fenyylipropyy1iaminoryhmällä; naftyyliryhmä; pyrryyliryhmä; tienyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai nitroryhmällä; furyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai nitroryhmällä; indolyyliryhmä; pyratsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; tiatsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; isoksatsolyy-liryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; pyridyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla; N-oksido-pyridyyli-ryhmä; kinolyyliryhmä; isokinolyyliryhmä; pyratsinyyliryhmä; bentsotiatsolyyliryh-rr.ä; piperidyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä 31 59594 alkanoyyliryhmällä; tetrahydropyridyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-1) hiili-atomia sisältävällä alkyyliryhmällä; piperatsinyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-U hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; tetrahydropyranyyliryhmä;tetrahyd-rotiopyranyyliryhmä, joka voi olla substituoitu aminoryhmällä; S-oksido-tetrahydro-tiopyranyyliryhmä; tai S,S-dioksidotetrahydrotiopyranyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen, kvaternääristen ammoniumsuolojen ja optisten antipodien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että U-okso-1,2,3,6,7,11b-hek-sahydro-UH-pyratsino/2,1-a/isokinoliini saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa jonka yleinen kaava on R-COOH 2 jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa tai tämän funktionaalisen johdannaisen kanssa, tai yhdiste jonka yleinen kaava on 1 3 ch2-nh-co-r jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa 1, ja X on F, Cl, Br, J, metyylisulfonyyliok-si tai aryylisulfonyylioksi, jossa on 6-10 C-atomia, edullisesti p-tolueenisulfo-nyylioksi, syklisoidaan vahvan emäksen läsnäollessa, tai yhdiste, jonka kaava on U to-R jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa 1, hydrataan katalyyttisesti, ja että saadussa yleisen kaavan ^jnukaisessa yhdisteessä tähde R mahdollisesti muutetaan toiseksi tähteeksi R pelkistämällä nitroryhmä aminoryhmäksi ja/tai oksoryhmä CHOH-ryhmäk-si ja/tai hydroksiminoryhmä aminoryhmäksi ja/tai C-C-kaksoissidos yksinkertaiseksi C-C-sidokseksi, ja/tai bentsyyliaminoryhmästä vapautetaan aminoryhmä hydraamalla, ja/tai oksoryhmä muutetaan pelkistävästi aminoimalla aminoryhmäksi tai reaktiolla hydroksyyliamiinin kanssa hydroksiminoryhmäksi, ja/tai hapetetaan tertiäärinen amiini vastaavaksi N-oksidiksi tai sulfidi vastaavaksi S-monoksidiksi tai S-dioksidiksi 32 59594 tai olefiininen yhdiste vastaavaksi 1,2-dioliksi, ja/tai aminoryhmä asyloidaan asyy-liaminoryhmäksi ja/tai alkyloidaan alkyyli- tai dialkyyliaminoryhmäksi ja/tai muutetaan reaktiolla aldehydin kanssa vastaavaksi Schiffin emäkseksi, joka mahdollisesti sitten hydrataan vastaavaksi sekundääriseksi amiiniksi, ja/tai hydroksiryhmä alkyloidaan alkoksiryhmäksi ja/tai asyloidaan asyylioksiryhmäksi, ja/tai alkoksi-, asyylioksi- tai esteriryhmästä vapautetaan hydroksi- tai karboksyylihapporyhmä, ja/tai primäärinen aminoryhmä diatsotoidaan ja saatu diatsoniumsuola kytketään salisyylihapon kanssa vastaavaksi 3-karboksi-k-hydroksifenyyliatsoyhdisteeksi, ja/tai saatu kaavan 1 mukaisen yhdisteen rasemaatti jaetaan optisiksi antipodeiksi, ja/tai saatu kaavan 1 mukainen emäs muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi tai. kvat e määri seksi ammoniumsuolaksi tai kaavan 1 mukainen emäs vapautetaan happoadditiosuolastaan. 33 595 94 Förfarande för framställning av nya 2-acyl-4-oxohexahydro-4H-pyrazino /2,1-a7 isokinolinderivat, vilka är användbara sasom ant-helmintika och vilka har formeln :o-r väri COR är en acylgrupp, väri R, vilken kan innehälla totalt högst 15 C-atomer, är en väteatom; en alkylgrupp med 1-15 kolatomer, vilken kan vara substituerad med en eller flera halogenatomer eller 1-4 kolatomer innehillande alkoxi-, 1-4 kolatomer innehällande alka-noyloxi-, fenyl-, halogenfenoxi- och/eller tienylmerkaptogrupp; en fenylvinylgrupp; en fenyletinylgrupp; en cykloalkylgrupp med 3-11 kolatomer, vilka kan vara substituerad med en eller flera hydroxi-, ketosyre, amino-, hydroximino- 3 eller karboxigrupper; cyklohex nyl-grupp; fenoxigrupp; alkoxikarbonylgrupp med 1-4 kolatomer i alkoxi-delen; en adamantylgrupp; en fenylgrupp substituerad med en eller flera halogenatomer, alkylgrupper med 1-4 kolatomer, hydroxigrupper, alkoxigrupper med 1-4 kolatomer, aminogrupper, alkylaminogrupper med 1-4 kolatomer, dialkylaminogrupper med 1-4 kolatomer i vardera alkyldalen, alkanoylaminogrupper med 1-4 kolatomer, alkylmerkapto-grupper med 1-4 kolatomer, nitrogrupper,trifluormetylgruppes, karboxigrupper, alkoxikarbonylgrupper med 1-4 kolatomer i alkoxidelen eller metoxiacetylamino-, bentsylidenamino, bensylamino-, hydroxi-bensylidenamino-, hydroxibensylamino-, 3-karboxi-4-hydroxifenylazo-och/eller 1,3- disulfo-3-fenylpropylaminogrupper; en nafylgrupp; en pyrrylgrupp, en tienylgrupp, vilken kan vara substituerad med en 1-4 kolatomer innehällande alkyl- eller nitrogrupp; en furylgrupp, vilken kan vara substituerad med en halogenatom eller en nitrogrupp en indolylgrupp; en pyrazolylgrupp, vilken kan vara substituerad med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer; en tiazolylgrupp, vilken kan vara substituerad med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer; en isoxazo-lylgrupp, vilken kan vara substituerad med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer; en pyridylgrupp, vilken kan vara substituerad med en 31* 5 95 9 4 halogenatom; N-oxido-pyridylgrupp; en kinolylgrupp; en isokinolyl-grupp, en pyrazinylgrupp; en bensotiazolylgrupp; en piperidylgrupp, vilken kan vara substituerad med en alkanoylgrupp med 1-4 kolatomer; en tetrahydropyridylgrupp, vilken kan vara substituerad med en al-kylgrupp med 1-4 kolatomer; en piperazinylgrupp, vilken kan vara substituerad med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer; en tetrahydropy-ranylgrupp; en tetrahydrotiopyranylgrupp, vilken kan vara substituerad med en aminogrupp; en S-oxido-tetrahydrotiopyranylgrupp; eller en S,S- dioxidotetrahydrotiopyranylgrupp, samt fysiologiskt godtagbara salter, kvaternära ammoniumsalter och optiska antipoder kännetecknat därav, att en 4-oxo-1,2,3,6,7,11b- hexa-hydro-4H-pyrazino f2,1-a7isokinolin omsättes med en förening med den allmänna formeln R - COOH 2 väri R bar samma betydelse som i formeln 1^, eller med ett funktio-nelit derivat av denna, eller en förening med den allmänna formeln ^^^vr/^i-C0“CH2_X - ch2-nh-co-r väri R har samma betydelse som i formeln och X är F, Cl, Br, J, metylsulfonyloxi eller arylsulfonyloxi med 6-10 C-atomer, företrä-desvis p-toluensulfonyloxi, cyklireras i närvaro av en stark bas, eller en förening med formeln i - v CO-R väri R har samma betydelse som i formeln 1_, hydreras katalytiskt, och att i en erhällen förening med den allmänna formeln 1_ resten R eventuellt omvandlas tili en annan rest genom reduktion av en