KR800000031B1 - 환치환 4-옥소-및 4-티옥소-헥사하이드로-4H-피라지노-[2.1-a] 이소퀴놀린 유도체의 제조법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

환치환 4-옥소-및 4-티옥소-헥사하이드로-4H-피라지노-〔2.1-a〕이소퀴놀린 유도체의 제조법.

본 발명은 신규의 환치환 4-옥소-및 4-티옥소-헥사하이드로-4H-피라지노〔2.1-a〕이소퀴놀린 유도체의 제조법에 관한 것이다.

본 발명에 의한 신규의 이소퀴놀린 유도체는 다음과 같은 일반식

(식중, R¹은 수소원자 또는 하이드록실기 또는 알킬기이고, R²는 수소원자 또는 CYR⁹이고, R³는 수소원자 또는 알킬 또는 하이드록시알킬기이고, R⁴는 수소원자 또는 알킬 또는 페닐기이고, R⁵는 두개의 수소원자 또는 한개의 수소원자 및 알킬 또는 페닐기 또는 수소 및 할로겐원자 또는 수소원자 및 하이드록실기를 나타내거나 또는 산소원자를 나타내며, R⁶및 R⁷은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로 수소 또는 할로겐원자 또는 하이드록실, 아미노,니트로 또는 시아노기 또는 알킬, 알콕시, 아실옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노 또는 벤조일옥시기 또는 Z기 이며, R⁸은 수소원자 또는 알킬기이며, R⁹은 수소원자 또는 탄소원자 6개 까지를 함유하는 알킬기 또는 5∼7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기이며, 이것은 비치환이거나 또는 산소에 의해 치환되거나 또는 R¹⁰에 의해 한번 또는 두번 치환되고 또는 산소, 유황, SO 또는 SO₂에 의해 고리가 중절되거나 또는 비치환이거나 또는 R^l0또는 Z에 의해 한번 또는 두 번 치환된 페닐기이거나 또는 티에닐 또는 피리딜기이거나 또는 R^l1이며, R^l0은 불소 또는 염소원자 또는 하이드록실, 니트로 또는 아미노기 또는 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아실아미노기이며, R^l1은 5∼7개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 또는 페녹시기 또는 사이클로알콕시기이며, Ha1은 불소, 염소, 취소 또는 옥소원자이고, X 및 Y는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로 산소 또는 유황원자이고, Z는 페닐아조 또는 나프탈아조이며, 이것은 비치환 또는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬, 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, COOH 및/또는 SO₃H에 의해 치환되며, 여기에서 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시 및 아실기 들은 이들을 달리 정의하지 않는 한 탄소 원자 4개 까지를 함유하며, 여기에서 R¹및 R³∼R⁸이 모두 수소원자들이고, X가 산소원자일 때에 R²는 CSR⁹또는 COR¹¹이다). 으로 표시되는 화합물과 생리학적으로 겸용할 수 있는 그의 염류이다.

본 발명자 등은 일반식(I)의 신규화합물이 양호한 겸용성과 귀중한 기생충학적 및 약학적 성질을 가짐을 발견했다. 그 중에서도 이 화합물은 구충제로서 유용하며, 특히 촌충류 및 흡충류에 대해 광범위한 활성을 나타낸다. 또한, 이들 화합물중 다소는 중추신경계에 대한 작용을 가지며 특히 정신치료작용을 가지고 또한 혈압작용, 특히 혈압 강하작용을 갖는다.

또한, 이들 신규화합물들의 몇개는 진정작용, 부신작용(adJenolytic) 및 근육 이완작용을 가지며, 이것은 이 목적에 알려진 종래방법에 의해 확인되었다. 이들 활성들은 예를 들면 새앙쥐, 쥐 및 리이서스 원숭이를 사용하여 측정했다.

그러므로, 일반식(I)의 신규화합물과 생리학적으로 허용되는 그의 염은 인체 및 수의용 약품으로서 사용될 수 있으며, 특히 구충작용을 얻는데 유용하며 또한 기타약품제조의 중간체로서도 유용하다.

기호 R¹∼R^ll및 Z의 정의에 있어서 제시한 알킬, 하이드록실알킬, 알콕시 및 아실기는 각각 달리 지적하지 않는한 탄소원자 4개까지를 함유할 수 있다. 그러나 이들 기들은 1 또는 2개의 탄소원자를 함유하는 것이 적합하다. 그리하여, 알킬기는 메틸을 의미하는 것이 적합하지만 또한 에틸기도 의미하며, 그 외에

-프로필, 이소프로필,

-부틸, 이소부틸, 이급-부틸 또는 삼급-부틸을 의미한다. 하이드록시알킬기는 우선 하이드록시메틸 또는 2-하이드록시에틸을 의미한다. 알콕시기는 우선 메톡시와 에톡시를 의미하지만 또한 n-프로폭시,이소푸로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 이급-부톡시 또는 삼급-부톡시를 의미한다. 아실기는 아세틸이 적합하지만 또한 포르밀, 프로피오닐, n-부티릴 또는 이소부티릴이 될 수 있다. 이들 기로 부터 유도된기에 동일한 것을 사용할 수 있다. 그리하여, 모노알킬아미노는 메틸아미노가 적합하며, 디알킬아미노는 디메틸아미노 또는 디에틸아미노가 적합하며, 아실아미노는 아세틸아미노가 적합하며 아실옥시는 아세톡시가 적합하다.

치환체 R⁹에서, 알킬기는 탄소원자 6개 까지를 함유할 수 있으며 상기한 의미 이외에 또한 직쇄상 또는 측쇄상 펜틸 또는 헥실기를 나타낼 수 있다.

구체적으로 기호 R¹은 수소원자 또는 하이드록실기 또는 메틸기를 의미하는 것이 적합하다. 기호 R²는 CYR⁹이 적합하지만 R²가 수소원자인 화합물이 또한 중요하다. 기호 R³는 수소원자 또는 메틸 또는 2-하이드록시에틸기가 적합하다. 기호 R⁴는 수소원자 또는 메틸기가 적합하다. 기호 R⁵는 두개의 수소원자 또는 한개의 수소원자와 메틸기를 나타내는 것이 적합하다. 기호 R⁶및 R⁷중의 적어도 하나는 수소원자가 적합하다. 또한 이들 기호들은 불소, 염소 또는 취소원자 또는 하이드록실, 아미노 또는 니트로기 또는 메틸이나 메톡시기를 나타내는 것이 적합하다. 기호 R⁸은 수소원자 또는 메틸기를 나타내는 것이 적합하다.

기호 R⁹은 5∼6개의 탄소원자를 갖는 비치환 또는 치환사이클로알킬기를 나타내는 것이 적합하며, 특별히 비치환 또는 치환사이클로헥실기와 비치환 또는 치환페닐기를 나타내는 것이 적합하다. 사이클로알킬기 치환체중 특별히 적합한 것은 산소(예를들면 케토형), 불소원자, 니트로 및 아미노기와 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노기와 또한 염소원자 또는 에틸아미노, 디에틸아미노 포르밀아미노 및 프로피오닐아미노기이다. 페닐기치환체 중 적합한 것은 불소원자 또는 아미노 또는 니트로기 또는 메틸아미노, 디메틸아미노, 포르밀 아미노 또는 아세틸아미노기이며 , 이들은

-또는

-위치가 적합하지만

-위치가 될 수도 있다. 또한, 페닐기의 치환체로 예를 들면 염소원자, 하이드록실기 또는 에틸아미노, 디에틸아미노,

-프로필아미노, 프로피오닐아미노,

-부티릴아미노 및 이소부티릴아미노기가 있으며, 이들은

-또는

-위치가 적합하지만

-위치가 될수도 있다. 기호 R⁹은 또한 2-또는 3-사이클로헥세닐기 2-또는 3-위치에 연결된 티에닐기, 2-, 3-또는 4-위치에 연결된 피리딜기, 2-, 3-또는 4-위치에 연결된 테트라하이드로피라닐기, 2-, 3-또는 4-위치에 연결된 티아사이클로헥실기를 나타내는 것이 적합한데, 이 유황원자에 산소(특히 티아사이클로헥실-4), 사이클로헥사디에닐기 또는 R^l1에 의해 한번 또는 두번 치환될 수 있다. 기호 R⁹은 또한 탄소원자 6개까지를 함유하는 알킬기 또는 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 2-또는 3-사이클로펜테닐 또는 2-, 3-또는 4-사이클로헵테닐을 의미한다.

기호 R¹⁰은 불소원자 또는 아미노기 또는 메틸아미노, 디메틸아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노 또는 니트로기를 나타내는 것이 적합하다. 기호 R^l1은 메톡시 또는 사이클로헥실옥시기를 나타내는 것이 적합하다. Hal에 대해 제시한 의미 중에서, 불소 및 염소가 적합하다. 기호Z는 특별히 4-하이드록시페닐아조, 4-메록시페닐아조, 4-아미노페닐아조, 4-메틸아미노페닐아조 또는 4-디메틸아미노페닐아조기 또는 나프틸-l-아조 또는 나프틸-2-아조기를 의미하는 것이 적합하며, 이들은 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, COOH 또는 SO₃H에 의해 1-또는 2-, 4-, 6-, 7-, 8-또는 9-위치에 치환될 수 있다.

그리하여, 본 발명에의한 화합물 중 적합한 것은 특별히 이들 기들 중의 적어도 하나가 상기의 적합한 정의 중 하나를 갖는 일반식(I)의 것들이다. 이들 적합한 기들의 화합물의 몇몇은 다음과 같은 부분구조식

내지

로 정의될 수 있으며, 이것은 상기의 일반식(I)에 상응하며, 여기에서 특별히 확인되지 않은 기호들은 일반식 (I)에서 제시한 의미를 갖는다.

에서, R¹은 수소이다.

에서, R²는 수소이다.

에서, R²는 COR⁹이다.

에서, R²는 CS-알킬, 5 또는 6개의 탄소원자를 함유하는 CS-사이클로알킬 또는 티오벤조일이다.

에서, R³는 수소이다.

에서, R⁴는 수소 또는 메틸이다.

에서, R⁵는 두개 또는 한개의 수소원자와 메틸기를 나타낸다.

에서, R⁶및 R⁷은 수소이다.

에서, R⁸은 수소이다.

에서, R^l, R³, R⁶∼R⁸은 수소이다.

에서, R¹및 R³∼R⁸은 수소이고 X는 유황이다.

에서, R²는 COR⁹이고, R⁹은 탄소원자 4개까지를 함유하는 알킬, 산소원자, 1개 또는 2개의 불소원자, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 치환되거나 또는 전혀 치환되지 않은 사이클로헥실, 또는

-또는

-위치에 불소, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노에 의해 치환되거나 또는 전혀 치환되지 않은 페닐 ,또는 2-또는 4-위치에 연결된 테트라하이드로피라닐 또는 티아사이클로헥실이고,

에서, R²는 COR⁹이고, R⁴는 메틸이며, R⁹은 페닐, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐 또는 티아사이클로헥실이다.

에서, R²는 COR⁹이고, R⁵는 메틸이며, R⁹은 페닐, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐 또는 티아사이클로헥실이다.

에서, R²는 COR⁹이고, R⁴또는 R⁵는 메틸이며, R⁹은 니트로, 아미노 또는 불소원자에 의해 3-또는 4-위치에서 치환된 페닐 또는 사이클로헥실기이다.

에서, R¹은 수소 또는 하이드록시이고, R²는 CYR⁹이고, R³는 수소, 메틸 또는 2-하이드록시에틸이고, R⁴는 수소 또는 메틸이고, R⁵는 2개 또는 1개의 수소원자 및 메틸기를 나타내고, 기호 R⁶및 R⁷중 하나는 수소, 하이드록실 또는 메톡시이고 다른 하나는 수소, 하이드록실, 아미노, 니트로, 염소, 메틸 또는 메톡시이고, R⁸은 수소이며, R⁹은 탄소원자 3개까지의 알킬, 사이클로헥실, 옥소사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 티아사이클로헥실, 페닐, 플루오로페닐, 아미노페닐, 니트로페닐, 피리딜, 에톡시, 사이클로헥실옥시 또는 페녹시이며, 서로 동일하거나 또는 상이한 X 및 Y는 산소 또는 유황원자이다.

에서, R¹은 수소이고, R²는 CYR⁹이고, R³는 수소 또는 메틸이고, R⁴는 수소 또는 메틸이며, R⁵는 2개 또는 1개의 수소원자 및 메틸기를 의미하그, 기호 R⁶및 R⁷중의 하나는 수소를 나타내고 다른 하나는 수소, 아미노, 니트로 또는 염소를 나타내고, R⁸은 수소이고, R⁹은 탄소원자 3개 까지를 함유하는 알킬, 사이클로헥실, 페닐, 플루오로페닐, 아미노페닐, 니트로페닐 또는 피리딜이고, 서로 동일하거나 또는 상이한 X 및 Y는 산소 또는 유황원자이다.

에서, R¹은 메틸이다.

에서, R²는 티아사이클로헥실-4-카아보닐이다.

본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물과 생리학적으로 겸용할 수 있는 그의 염류의 제조법을 제공하는데 여기에서 일반식

Q - R²(Ⅱ)

〔식중, Q는 다음과 같은 구조식들

(식중, E는 할로겐원자, 하이드록실기 또는 기능적으로 변경된 하이드록실기이고, R^l∼R⁸, Hal 및 X는 일반식(I)에서와 동일한 의미를 갖음)

중 하나의 기임〕

로 표시되는 화합물을 HE 탈리조건하에서 환화반응시키거나 또는 일반식

(식중, R¹²는 R⁵와 동일한 의미를 갖거나 또는 탄소원자 4개 까지를 함유하는 알킬리덴기이고, R^l∼R⁸, X 및 Hal은 일반식(I)에서와 동일한 의미를 가지며 점선은 여기에서 적어도 한개 이상의 이중결합이 존재할 수 있음을 나타내며, 단 R¹²는 이들 위치중 어느 곳에서도 이중결합이 존재하지 않을 때에 알킬리덴기임)으로 표시되는 화합물과 그의 염을 환원제로 처리하거나, 또는 일반식

(식중, R¹³은 수소원자 또는 COR¹⁴이고, R¹⁴는 수소원자, 탄소원자 6개까지를 함유하는 알킬기 또는 5∼7개의 탄소원자를 함유하며, 비치환이거나 산소 또는 R^l0에 의해 한번 또는 두번 치환되거나 또는 고리가 산소, 유황, SO 또는 SO₂에 의해 중절된 사이클로알킬 또는 사이클로 알케닐기 또는 비치환이거나 또는 R¹⁰또는 Z에 의해 한번 또는 두번 치환된 페닐기이거나 또는 티에닐 또는 피리딜기이며 R^l0및 Z는 일반식(I)에서와 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 화합물을 하이드록실화제, 하이드록시알킬화제, 할로겐화제 또는 질화제 또는 유황방출제로 처리하거나, 또는 일반식(Ⅳ)

(여기에서 R^l3은 수소원자임)의 화합물을 티오아실화제 또는 일반식 R^ll-CO-E(여기에서 R^l1및 E는 상기의 의미를 가짐)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 수득된 생성물에서、R¹∼R⁸및 X 기중의 하나이상을 한개 이상의 상이한 기 R¹∼R⁸및 X로 전환시키거나 또는 수득된 생성물이 라세미 화합물일 때에 이것을 그의 광학적 대장체로 분할시키거나 또는 일반식(I)의 수득된 화합물을 산 또는 염기로 생리학적으로 겸용할 수 있는 염으로 전환시키거나 또는 사급암모늄염으로 전환시키거나 또는 일반식(Ⅰ)의 염기를 그의 산부가염으로 부터 유리시킨다.

다른 방법으로, 일반식(I) 화합물의 제조는 문헌등에 기술된 기지의 방법(예를 들면, 표준참조연구의 Houben-Weyl의 유기화학방법, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 발간 참조), 즉 전기의 반응에 적합하고 알려진 반응조건하에서 행한다.

필요에 따라, 일반식(I)화합물 제조에 사용한 출발물질은 반응화합물로 부터 단리시키지는 않지만, 즉시로 더욱 반응시켜 목적 화합물(I)을 제조하는 방법으로 형성될 수 있다.

더 구체적으로 환화반응에 의한 일반식(I)의 화합물의 제조에 대해서 다음과 같은 일반식들의 화합물을 사용할 수 있다.

식중, R¹∼R⁸, X 및 E는 상기와 같은 의미를 갖는다. 환화반응에 대해 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체(

) 및 (

)를 사용하는 것이 적합하다.

일반식(Ⅱ),(

),(

) 및 (

)에서, 기호 E는 반응에 의해 제거되는 기를 나타낸다. 그리하여, 이 치환기의 성질은 중요하지 않다. E는 염소 또는 취소원자 또는 하이드록실기가 적합하며, 또한 불소 또는 옥소원자이며, E는 또한 에스테르화된 하이드록실기, 특히 비교적 에스테르화된 하이드록실기, 예를들면 탄소원자 6개 까지를 갖는 것이 적합한 알킬슬포닐옥시기(예, 메탄슬포닐옥시기), 6∼10개의 탄소원자를 갖는 것이 적합한 아릴슬포닐옥시기(예, 벤젠슬포닐옥시,

-톨루엔-슬포닐옥시 또는 1-또는 2-나프탈렌슬포닐옥시기), 또는 아실옥시기, 특히 7개 까지의 탄소원자를 갖는 것이 적합한 알카노일옥시기(예, 아세톡시 또는 헵타노일옥시기), 또는 벤조일옥시기와 용이하게 분리될 수 있는 에에테르기(예,테트라하이드로피라닐-2-옥시기), 또는 만약 이 기가 에스테르(만약 R⁵가 산소라면, 구조식(

) 또는 구조식(

)의 일부분이라면, 탄소원자 4개까지를 갖는 것이 적합한 알콕시기, 특히 메톡시 또는 에톡시기가 될 수 있다.

더 구체적으로, 일반식(

)의 화합물에서 E는 염소, 취소 또는 옥소원자 또는 상기의 슬폰산에스테르기 중의 하나, 특히 p-톨루엔-슬포닐옥시기가 적합하다. 일반식(

)의 화합물에서, E는 하이드록실기 또는 탄소원자 4개를 함유하는 알콕시 또는 아실옥시기 또는 할로겐원자가 적합하다. 일반식(

)의 화합물에서, E는 하이드록실기 또는 할로겐 원자가 적합하다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은 촉매 존재 또는 부재하에, 적합하기로는 염기성 또는 산성촉매존재하에 환형성시키며, 이와 마찬가지로 부차적인 불활성 용매 존재 또는 부재하에 약-20∼+300℃ 사이의 온도에서 환화 반응시킨다.

사용하고자 하는 촉매의 선택은 주로 출발물질의 구성 및 분리하고자 하는 화합물 HE의 구성에 좌우된다. 더 구체적으로, 염기로서 예를 들면 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화칼슘), 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염(탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리금속 또는 알칼리토금속 중탄산염(예, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨), 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수소화합물(예, 소디움 하이드라이드 또는 포태슘하이드라이드), 알칼리금속 또는 알칼리토금속아미드(예, 소다미드, 포태사미드 또는 리튬, 소디움 또는 포태슘피페리다이드 또는 디이소프로필아미드), 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속알코올염(예, 소디움 또는 포태슘메틸레이드, 소디움 또는 포태슘에틸레이드 또는 포태슘 삼급-부틸레이트), 유기 알칼리금속화합물(예, 부틸리튬, 페닐리튬), 또는 나프틸소디움과 약산의알칼리금속염(예, 소디움아세테이트)과 또한 암모니아 및 일급, 이급 및 특히 삼급아민(예, 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘)과 사급 염기(예, 벤질트리메틸암모늄하이드록사이드)등을 사용할 수 있다. 산으로서, 예를 들면 할로겐화수소산(예, 불화수소산, 염화수소산 또는 취화수소산) 또는 황산 또는 인산 또는 폴리인산과 루이스산(예, 삼염화알루미늄, 삼취화알루미늄, 삼불화붕소, 염화아연, 사염화주석, 삼염화칼륨 또는 삼취화갈륨)과 또한 무기산할로겐화물(예, 삼염화인, 오염화인, 염화티오닐 또는 팔염화인), 수분분리제, 예를 들면 카아보디이미드(예, 디사이클로헥실카아보디이미드)가 사용될 수 있다.

상기의 산과 루이스산은 특히 일반식(

)의 화합물의 환형성에 대해 유용하며, 이것은 프리이델-크라프트 알킬화 또는 아실화에 사용하는 방법으로 행한다.

불활성용매로서, 일반식(

)및 (

)화합물들의 환형성에 대해 특히 알코올류(예, 메타놀, 에타놀, 이소프로파놀,

-부타놀 또는 삼급-부타놀), 에에테르류(예, 디에틸에에테르, 디이소프로필에에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 글리코올에에테르류(예, 에틸렌글리코올모노메틸 또는 모노에틸에에테르(메틸글리코올 또는 에틸글리코을), 에틸렌글리코올디메틸에에테르(디글림)〕, 케톤류(예, 아세톤), 아미드류(예, 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸-인산트리아미드), 니트릴류(예, 아세토니트릴), 니트로화합물류(예, 니트로메탄 또는 니트로벤젠), 슬폭사이드류(예, 디메틸슬폭사이드), 이황화탄소, 삼급염기류(예, 피리딘), 염소화탄화수소류(예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 삼염화에틸렌), 탄화수소류(예, 석유에에테르, 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 키실렌)등을 사용할 수 있다. 이들은 또한 물과 상기의 알코올 중의 하나, 예를 들면 60% 에타놀과의 혼합물과 또한 물과 아세톤 또는 디옥산과의 혼합물로서 사용될 수 있다. 일반식(

)화합물의 환형성에 대해서 프리델-크라프트알킬화 및 아실화에 대해 전형적인 용매류, 예를 들면 석유에에테르, 헥산, 니트로벤젠 또는 이황화탄소를 사용하는 것이 적합하다. 이들 화합물들은 고비점 알코올류, 예를 들면 사이클로헥사놀 중에서 삼급아민의 작용에 의해 환형성될 수 있다.

더 구체적으로, 일반식(

)의 화합물은 약-20°∼+200℃사이의 온도에서 극성용매(테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 헥사메틸인산트리아미드 또는 삼급-부타놀)중에서 강염기(예, 부틸리튬 또는 포태슘 삼급-부틸레이트)존재하에 환형성하는 것이 적합하며, 약 15분∼약 30시간 사이의 반응시간이 통상적으로 필요하다. 일반식 (

)화합물의 환화반응은 특히 약 140∼250℃, 적합하기로는 170∼210℃ 사이의 온도에서 가열시켜 용매부재하에 행하는것이 유익하며, 그렇게 함으로써 대기압 또는 감압하에서 행할수 있다. 일반식(

)화합물의 환형성에 대한 촉매로서 불화수소산 또는 삼염화알루미늄울 사용하는 것이 적합하며, 그렇게 함으로써 용매로서 불화수소산과 같은 과량의 환화제나 또는 상기의 부차적인 불활성용매중의 하나를 사용할 수 있다. 일반식(

)의 화합물들은 약 0∼150℃, 특히 20∼80℃ 사이의 온도에서 환화반응시키는 것이 적합하다.

일반식(Ⅱ)(E=OH)의 화합물을 임의로 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에 예를 들면 염화티오닐과 반응시킴으로써 환을 행성시켜 일반식(Ⅱ)(E=Cl)의 상응하는 염화물을 얻은 다음에 더욱 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.

일반식(I)의 헥사하이드로-피라지노-이소퀴놀린유도체는 적어도 한개 이상의 불활성용매 존재하에서 적합하기로는 약-80∼+250℃ 사이의 온도에서 일반식(Ⅲ)의 화합물을 환원시켜 수득될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물에 상응하는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 예외로 첨가해서

(1)-및/또는 2(3)-및/또는 6(7)-위치에 부차적인 이중결합을 갖거나 또는 R⁵기 대신에 7-위치에 탄소원자 4개까지는 함유하는 알킬리덴기, 적합하기로는 메틸렌 또는 에틸리덴기가 존재한다. 만약, 부차적인 이중결합이 2(3)-위치에 존재한다면, R²기가 화합물(Ⅲ 으로부터 제거되거나 또는 화합물(Ⅲ)이 사급염의 형태로 존재한다. 일반식(Ⅲ)의 출발물질들 중에서,

(1)위치에 이중결합을 갖는 것이 적합하다.

접촉수첨은 환원반응에서 사용하는 것이 적합하다. 수첨용 촉매로서, 예를 들면 귀금속, 니켈 또는 코발트촉매와 혼합촉매로서 구리-산화크롬 등을 사용할 수 있다. 귀금속으로서 백금 또는 팔라륨을 사용하는 것이 적합하며, 이들은 세분된 형태의 목탄, 탄산칼슘 또는 탄산스트론륨 또는 산화물과 같은 담체상에 존재할 수 있다. 라-니 금속으로서 니켈 및 코발트 촉매를 사용하는 것이 적합하다. 또한, 촉매로서 예를 들면 하이드로카아보닐-트리스-(트리페닐로스핀)로듐과 같은 가용성 로듐 착화합물과 같은 중금속의 착화합물을 사용할 수도 있다. 수첨반응은 약 1∼200 기압과 약-80∼+200℃, 적합하기로는 20∼100℃사이의 온도에서 행할 수 있다. 이 반응은 산성, 중성 또는 염기성매질 중에서 적합하기로는 전술한 불활성용매 또는 초산 또는 그의 에스테르(예, 초산에틸)와 같은 카아복실산 존재하에 행해질 수 있다. 이 수첨반응은 주위온도와 대기압에서 라-니 니켈 또는 메타놀이나 메타놀과 같은 알코올 중의 상기한 백금 또는 팔라듐 촉매 중의 하나로 행하는 것이 적합하다.

만약, 반응도중에 새로운 비대칭중심이 예를들어C(11

) 원자에 대해 일어난다면, 이 환원 반응은 또한 일반식(I) 화합물의 두개의 가능한 대장체 중의 하나가 독점적으로 또는 압도적으로 형성되는 방법으로 행해질 수 있다. 이것은 예를 들면 비대칭수소첨가에 의해 행할 수 있는데, 여기에서 촉매로서 비대칭완화제, 예를 들면 주석산, 귤산, 알라닌, 이소로이신, 리신, 페닐알라닌, 발린 또는 로이신과 갈은 광학적으로 활성인 하이드록시 또는 아미노산의 용액과 미리 처리한 라-니 니켈을 사용할 수 있다.

또한, 불균일상의 비대칭수소첨가에 대한 촉매로서, 천연 또는 합성중합체에 사용되는 중금속촉매, 예를들면, 실크 또는 문헌 등에 기술된 특별히 제조한 실리카겔 또는 폴리아미노산 담체상의 팔라듐 또는 백금을 사용할 수 있다. 균일상에 있어서, 비대칭 수소첨가는 예를 들면 가용성 로듐착화합물을 사용하여 행할 수 있다. 비대칭 수소첨가는 상기의 조건과 적합하기로는 1∼3기압과 약20∼50℃ 사이의 온도에서 행한다.

일반식(I) . 화합물은 또한 하이드록실화, 하이드록시알킬화, 할로겐화 또는 니트로화에 의하여 또는 유황방출제로 처리함으로써 일반식(Ⅳ)의 화합물로 부터 수득될 수 있다.

일반식(Ⅳ) 화합물의 하이드록실화는 예를들면 출발물질을 과산화수소 또는 그의 유도체, 예를 들면 과의산, 과초산, 과안식향산 또는 3-클로로과안식향산과 처리함으로써 1一위치에서 행할 수 있다. 이 반응은 0∼50℃, 더욱 적합하기로는 20∼30℃ 사이의 온도에서 불활성용매, 특별히 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디에틸에에테르 중에서 조작할 수 있다. 이 반응은 이들 조건하에사 약 1∼48시간 후에 종료된다. 이 반응은 R¹³이 피리딜-카아보닐기인 일반식(Ⅳ)의 출발물질에 대해서 특히 양호하게 일어난다.

하이드록시알킬기는 하이드록시알킬화에 의해 일반식(Ⅳ)의 화합물의 3-위치로 도입될 수 있다. 하이드록시알킬화제로서, 예를 들면 에틸렌 옥사이드 또는 2-브로모에타놀과 같은 탄소원자 4개까지를 함유하는 알킬렌옥사이드 또는 할로겐화알코올을 사용하는 것이 적합하다. 하이드록시알킬화는 일반적으로 불활성용매 중에서, 액체암모니아 및/또는 적합하기로는 디에틸에에테르, 테트라하이드로푸탄, 또는 디옥산과 같은 에에테르 중에서 행하며, 촉매로서 강염기, 특히 소다미드, 포태사미드 또는 리타미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 부틸리튬을 부가하는 것이 적합하다. 반응온도는 약-80∼+30℃이다. 이 반응은 약 1∼48시간 후에 종료된다.

또한 알킬할로겐화에 의해 한개 이상의 할로겐원자들, 적합하기로는 염소 또는 취소원자를 일반식(Ⅳ)의 화합물로 도입할 수가 있다. 그리하여, 화합물(Ⅳ)를 촉매로서 예를 들면 아이론 파일링(iron filings), 옥소, 염화제2철 또는 염화 알루미늄을 사용하여 디에틸에에테르, 사염화탄소 또는 초산과 같은 불활성용매 중에서 원소인 염소 또는 취소와 반응시킬 수 있다. 반응온도는 -30∼+100℃가 적합하다. 문헌에 기술된 방법등에 의하여 할로겐화를 방향족핵 또는 7-위치에서 우선적으로 일으키도록 조건들을 선택할 수 있다. 방향족핵에 있어서, 8-및 11-위치가 치환되는 것이 적합하다. 몇개의 할로겐화 생성물이 또한 동시에 형성될 수 있으며 이들은 예릍 들면 크로마토그라피이 또는 결정하에 의해 분리될 수 있다. 할로겐화는 아실하이포할라이드 또는 N-할로겐화이미드, 예를 들면 N-클로로-또는 N-브로모숙신이미드와 같은 다른 할로겐화제로 가능한데, 이 경우에, 일반적으로 반응은 일정한 온도범위내에서 불활성용매중에서 행해진다.

질화제로 처리하므로서, 한개 이상의 니트로기를 일반식(Ⅳ)의 출발물질의 분자에 도입시킬수 있다. 치환은 8-또는 11-위치에서 일어나는 것이 적합하다. 질화제로서, 질산 또는 그의 유도체, 예를 들면 염, 에스테르, 할로겐화물 또는 무수물(즉, 산화질소)을 사용하는 것이 적합하다. 질화는 산성촉매, 예를 들면 황산과 불화수소산 또는 삼불화붕소, 삼염화알루미늄 또는 염화제2철과 같은 프리델-크라프트촉매 존재하에 행하는 것이 유익하다. 과량의 질화제, 예를 들면 질산, 및/또는 과량의 촉매, 예를 들면 황산이 용매로서 동시에 제공될 수 있다. 그러나, 이 질화반응은 한 개 이상의 부차적인 불활성용매 중에서 또한 행할 수 있다. 불활성 용매로서, 초산을 사용하는 것이 적합하다. 이 반응은 용매로서 염화메틸렌, 클로로로름 또는 사염화탄소와 같은 염소화탄화수소를 사용하여 2상계로 조작하는 것이 유익할 수도 있다. 일반적으로, 니트로화는 -20∼+50℃ 적합하기로는 0∼20℃사이의 온도에서 행한다.

일반식 (Ⅳ)의 화합물과 유황방출제, 적합하기로는 오황화인과 처리함으써, 카아보닐기가 티오카아보닐기로 도입될 수 있다. 이 반응은 약 20∼약 140℃사이의 온도에서 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 이황화탄소, 벤젠, 톨루엔 또는 키실렌과 같은 불활성용매 존재하에서 행하는 것이 적합하며, 이 반응은 약 1∼12시간, 적합하기로는 약 2∼6시간 후에 종료된다.

또한, R²가 CSR⁹인 일반식(I)의 화합물은 R¹³이 수소원자인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 티오아실화제로 처리함으로써 수득될 수 있다. 티오아실화제로서, 예를들면 일반식 R⁹-CS-E¹〔식중, E¹은 하이드록실기 또는 O-알킬, S-알킬, S-CH₂COOH, NH₂, NH-알킬 또는 N(알킬)₂기(여기서 알킬기는 탄소원자 4개까지를 함유하는 것이 적합함)임〕의 화합물을 사용할 수 있다. 이를 티오아실화제중에서, 일반식 R⁹-CS-S-CH₂COOH 및 R⁹-CS-NH₂의 화합물이 적합하다. 이 반응은 용매를 사용하지 않고, 한개 이상의 불활성용매중에서 반응혼합물을 가열시켜 행할 수 있으며, 불활성용매로서 예를들면 물, 메타놀 또는 에타놀과 같은 알코올류, 클로로포름과 갈은 염소화탄화수소, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소를 사용할 수 있다. 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기를 부가하는 것이 일반적으로 유리하다. 티오아실화는 보통으로 약 0∼약 150℃사이의 온도에서 행하며, 이보다 높은 온도는 티오아미드, 예를들면 일반식 R⁹-CS-NH₂의 화합물과의 반응에 대해서 적합하다. 이 반응은 감압하에서 조작하는 것이 유익하다. 일반적으로, 이 반응은 약 1∼24시간, 적합하기로는 약 6∼12시간 후에 종료된다.

또한, R²가 -CO-R＂기인 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅳ)(R¹³=H)의 화합물을 일반식 R＂-CO-E의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다. 이들 화합물들 중에서 일반식 R＂-CO-Cl의 클로로포름산에스테르가 적합하다. 일반적으로, 이 반응은 불활성용매, 예를들면 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소와 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기성 촉매 존재하에 행한다. 반응온도는 약 0∼약 100℃, 적합하기로는 20∼60℃사이의 온도이다.

일반식(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ) 출발물질 등의 몇 개는 알려졌으며, 이들이 알려지지 않는 한, 이들은 기지의 방법 등에 의해 제조될 수 있다.

예를들면, 일반식(

)의 이소퀴놀린 유도체들은 적당하게 치환된 1-시아노-1, 2-디하이드로-또는 1-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-R²-이소퀴놀린을 고온고압에서 라-니 니켈존재 하에 수소첨가하여 R²의 이동으로 상응하는 1-R²-아미노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻은 다음에 이것을 일반식 E-CHR³-CX-C1의 산할로겐화물로서 일반식(

)의 화합물로 전환시키고; 만약 예를들어 최종단계에서 클로로아세틸클로라이드를 사용한다면 일반식(

)(X=0; R³=H; E=Cl)의 화합물이 얻어진다.

일반식(

)의 화합물은 예를들어 적당한 1-아미노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 글리옥살산과 반응시켜 수득한 쉬프염기를 수소 첨가하여 상응하는 1-카아복시메틸아미노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(

)(R¹=R²=R³=H; X=0; E=OH)을 얻고; 카아복실기의 전환에 의해, 이들로부터 치환체 E가 상이한 의미를 갖는 일반식(

)의 다른 화합물을 수득할 수 있다. R²가 수소원자인 일반식(

)의 화합물은 예를들면 적당한 2-아실화합물, 즉 2-벤조일-4-옥소-1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로-4H-피라지노〔2,1-a〕이소퀴놀린의 가수분해에 의해 또한 수득될 수 있으며, 이 가수분해도중에, 2-위치에서 아세틸 및 벤조일기는 동시에 분리되어 락탐고리는 개방된다. 또한, 일반식(

)의 화합물은 픽텍트-스펜글러합성(pictet-spengler synthesis)의 여러가지 변체에 의해 수득될 수 있다. 그리하여 예를들면, 적당하게 치환된 2-페닐에틸아민을 2-아미노아세트알데히드의 유도체, 예를들면, 일반식 E-CX-CHR³-NR²-CHR＇-CH(O-알킬)₂의 화합물과 반응시킬 수 있고, 그러므로 알킬기는 탄소원자 4개까지를 함유하는 것이 적합하다..

일반식(

)의 출발물질들은 예를들면 적당하계 치환된 페닐-글리옥살을 아미노말톤산디아미드와 농축시켜 2-아미노카아보닐-3-하이드록시-5-페닐피라진을 얻을 수 있다. 이들은 가수분해와 탈카아복실화에 의해 3-하이드록시-5-페닐-피라진으로 전환될 수 있고, 여기에서 수소첨가에 의해 3-옥소-5-페닐-피페라진이 수득된다. 계속해서, 일반식 R²-Cl화합물과의 반응 다음에, 일반식 E-CHR⁴--CR⁵-E의 화합물(그리하여 두개의 기 E는 서로 상이한 것이 적합하며, 예를들면 클로로초산과 그의 유도체)또는 그의 균등물(예, 알킬렌옥사이드)은 일반식(

)의 목적화합물로 유도된다.

11

(1)-위치에 이중결합을 갖는 일반식(Ⅲ)의 출발물질들은 예를들면 비쉴러-나피에랄스키합성(Bisc-hler-Napiera1ski synthesis)이 의해 적당하게 치환된 1-(2-페닐에틸)-4-R²-2,6-피페라진디온으로부터 수득될 수 있다. 6(7)-위치에 이중결합을 갖는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 예를들면 환원반응 다음에 탈수반응에 의해 적당한 7-옥소화합물로부터 얻어질 수 있다. R¹²가 알킬리덴기인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 동일하게 7-옥소화합물과 트리페닐포스핀알킬렌으로부터 수득될 수 있다.

11

(1)-위치에 이중결합을 갖는 일반식(Ⅲ)의 출발물질은 상응하는 포화된 화합물을 유황, 셀레늄, 클로라닐 또는 기타의 탈수소제로 탈수소하여 수득될 수 있다. 이들 출발물질들의 제조는 11

(1)-위치에서 포화된 화합물(일반식(I)의 범위내에 해당)이 광학적으로 활성인 대장체로 존재하고 다른 대장체보다 덜 유효할때에 특히 흥미가 있다. 이 경우에, 보다 덜 활성인 대장체는 탈수소에 의해 화합물(Ⅲ)으로 전환 될 수 있고, 다음에 수소첨가에 의해 일반식(I)의 더 활성인 포화라세메이트로 전환되거나 또는 비대칭수소첨가에 의해 일반식(I)의 더 활성인 대장체로 상당히 전환될 수 있다.

R¹³이 수소원자 또는 벤조일기인 일반식(Ⅳ)의 출발물질은 알려져 있다. 일반식(Ⅳ)의 다른 화합물들은 예를들면 2-위치가 전혀 치환되지 않은 화합물의 아실화에 의해 수득될 수 있다.

수득된 일반식(I)의 화합물에서, R¹∼R⁸및 X치환체중 하나 이상은 R^l-R⁸및 X중의 하나 이상의 다른 치환체로 치환될 수 있다.

그리하여, 특히, 수득된 일반식(I)의 화합물에 있어서, 하이드록실화제로 처리하여 하이드록실기를 도입할 수 있고, 하이드록시알킬화제로 처리하여 하이드록시알킬기를 도입할 수 있고, 할로겐화제로 처리하여 한개 이상의 할로겐원자를 도입할 수 있고 또는 질화제로 처리하여 한개이상의 니트로기를 도입할 수 있고, 또는 유황방출제로 처리하여 한개이상의 옥소기를 티옥소기로 또는 R²가 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 전환할 수 있고, 티오아실화제로 처리하여 상응하는 티오아미드(I)(R²=CS-R⁹)로 전환시키거나 또는, 일반식 R＂一CO-E 화합물과 반응시켜 상응하는 카아본산유도체(I)(R²=CO-R＂)로 전환시킨다. 그리하여 상기한 방법을 사용하지만, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 사용하는 대신에 출발물질로서 적당하게 치환된 일반식(I)의 생성물을 사용한다.

또한, 수득된 일반식(I)의 화합물에 있어서, 가용매분해에 의해 분리될 수 있는기, 특히 아실기들은 가용매분해제와 처리하여 분리될 수 있고/또는 아미노 및/또는 하이드록실기들은 아실화제와 처리하여 아실화될 수 있고/또는 알킬화제와 처리하여 알킬화될 수 있고/또는 환원될 수 있는 기들 특히 케토, 하이드록실 및/또는 니트로기 및/또는 할로겐원자들은 환원제와 처리하여 환원되거나 또는 수소에 의해 대치될 수 있고/또는 탄소-탄소 이중결합은 수소첨가되거나/또는 아미노기는 질산 또는 그의 유도체와 처리하여 디아조화될 수 있고 수득된 화합물의 다아조늄기는 할로겐원자에 의하여 또는 하이드록실, 알콕시, 시아노 또는 Z기에 의해 대치될 수 있고/또는 하이드록실기는 무기산할로겐화물과의 처리에 의하여 할로겐원자로 전환되고/또는 케토기는 불화제와의 처리에 의하여 CF₂기로 전환되거나 또는 환원성 아민화에 의해 아미노기로 전환된다.

2-위치에서의 아실기 또는 티오아실기/또는 치환체 R⁶또는 R⁷(이 경우에 치환체들은 아실옥시, 아실아미노 또는 벤조일옥시기임)로부터의 아실기의 가용매분해 분리는 산성 또는 알칼리성 매질중에서 가용매분해제와 처리하여 행한다. 그리하여 반응조건들은 락탐고리가 동시에 분리되지 않도록 선택해야 한다.

그러므로, 온화한 반응조건이 적합하다. 산으로서, 가용매분해에 대해, 예를들면 광산(예, 인산, 황산 또는 염산)과 산부가염(예, 황산수소칼륨)을 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를들면 알칼리금속 또는 알칼리로금속수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 또는 수산화바륨), 알칼리금속탄산염(예,탄산나트륨, 탄산칼륨, 알칼리금속알코올염(소디움 또는 포태슘메틸레이트 또는 에틸레이트)과 하이드라진하이드레이트를 사용할 수 있다. 일반적으로, 가용매분해는 수성, 수성-알코올성 또는 알코올성매질, 예를들면 메타놀 또는 에타놀중에서 행하지만, 과량의 산, 예를들면 황산 또는 인산을 사용할 수가 있으며, 이 경우에 물이 또한 존재할 수 있다. 가용매분해제로서 메타놀성 또는 에타놀성 염산이 또한 사용될 수 있다. 가용매분해반응에 대한 온도는 약 -50∼+200℃, 적합하기로는 약 20∼150℃사이의 온도이다.가용매분해 반응은 약 0.5∼72시간, 적합하기로는 약 2∼48시간 후에 종료된다.

수득된 일반식(I)의 화합물에 있어서 알콕시기, 특히 방향족으로 결합된 알콕시기의 가용매분해분리는 예를들면 약 -40∼+50℃사이의 온도에서 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 불활성용매중에서 삼취화붕소와 같은 루이스산으로 행해질 수 있다.

수득된 일반식(I)의 화합물에 있어서 아미노 및/또는 하이드록실기의 아실화는 적당한 카아복실산 또는 그의 기능유도체로 행해질 수 있다. 2-위치에서 아미노기를 아실화하기 위해, 일반식 R⁹-COOH의 카아복실산을 사용할 수 있고, 한편 방향족핵 중에 있는 하이드록실기 및/또는 아미노기의 아실화에는 탄소원자 4개까지를 함유하는 지방산을 사용할 수 있고 O-아실화에 대해서는 안식향산이 사용될 수 있다. 기능유도체로서 카아복실산무수물(예, 초산무수물)과 혼합된 카아복실산무수물(예, R-플루오로안식향산-의산무수물), 카아복실산할로겐화물, 적합하기로는 염화물 및 취화물(예, 염화아세틸 또는 취화아세틸)과 또한 상응하는 아지드 또는 에스테르, 특히 알킬기가 4개 까지의 탄소원자를 함유하는 것이 적합한 알킬에스테르를 사용하는 것이 적합하다. 아실화를 행할 때에, 무기 또는 유기염기로서 알칼리금속수산화물 또는 탄산염(예, 수산화나트륨 또는 칼륨, 탄산나트륨 또는 칼륨), 또는 삼급아민(예, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민 또는 피리딘)을 부가하는 것이 유익하다. 일반적으로, 이 반응은 불활성용매, 예를들면 에에테르(예, 디이소프로필에에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 할로겐화탄화수소(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 또는 클로로벤젠), 또는 탄화수소(예, 벤젠 또는 톨루엔) 존재하에 행한다. 그러나, 용매로서 과량의 카아복실산 유도체 및/또는 과량의 부가염기를 사용할 수 있다. 또한, 실제의 아실화제를 제조할 수 있다. 예를들면, 카아복실산 할로겐화물은 사염화물, 삼염화인, 삼취화인, 팔염화인, 염화티오닐 또는 오염화인과 같은 할로겐화제를 사용하여 카아복실산으로부터 제조될 수 있으며, 이 반응은 상기한 염기 및/또는 용매 존재하에 또는 부재하에 행한다. 아실화를 행하기 위해, 수분분리제를 또한 부가할 수 있다. 예를들면, 아실화는 상기한 용매들중 한개의 용매중에서 디사이클로헥실카아보디이미드와 같은 카아보디이미드의 존재하에 유리카아복실산으로 행할 수 있다. 아실화에 대한 반응온도는 약0∼200℃, 적합하기로는 약 20∼80℃사이이다. 이 반응은 약 10분∼72시간, 적합하기로는 약 1∼24시간후에 종료된다.

아실화는 또한

-톨루엔 슬폰산 또는 황산과 같은 산촉매를 부가하여 상기한 용매중에서 케텐류로 행한다.

치환체로서 한개 이상의 유리하이드록실, 아미노 또는 모노알킬아미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물은 알킬화되어 상응하는 알콕시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노화합물 또는 상응하는 트리알킬암모늄염이 된다.

알킬화는 알킬화제로 처리함으로써 종래의 방법에 의해 행해질 수 있다. 0-알킬화에 대해서, 출발물질을 처음에 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 부가함으로써 상응하는 염류(페놀레이트류)로 전환시키는 것이 적합하다. 알킬화제로서, 예를들면 할로겐화알킬(예, 염화메틸, 취화메틸 또 옥화메틸, 염화에틸, 취화에틸 또는 옥화에틸) 또는 상응하는 디알킬황산 또는 알킬슬폰산에스테르(예,황산디메틸, 황산디에틸 또는 메틸

-톨루엔-슬포네이트)를 사용할 수 있다. O-알킬화에 대해서 디아조메탄과 같은 디아조화합물을 또한 사용할 수 있다. 아미노화합물은 이들 시약으로 알킬화될 수 있으나 예를들면 수소 또는 의산증에서 포름알데히드 또는 아세트알데히드로 환원시켜 알킬화시킬 수 있다.

만약, 반응을 수소 존재하에 행한다면, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 환원시키기 위해 전술한 촉매중의 하나를 첨가하는 것이 편리하다. 용매로서, 예를들면 물 또는 수산화나트륨수용액, 알코올류(예, 메타놀, 에타놀 또는

一부타놀), 에에테르류(예, 테트라하이드로푸란, 또는 디옥산), 아미드류(예, 디메틸포름아미드), 탄화수소(예, 벤젠 또는 키실렌)을 사용할 수 있다. 또한 이들 용매의 혼합물들을 사용할 수 있다. 염기, 예를들면 알칼리금속 수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 삼급아민(예, 피리딘 또는 트리에틸아민)의 첨가가 또한 유용하게 될수 있다.

N-알킬화의 경우에 있어서, 반응조건의 선택과 알킬화제의 부가량에 의하여 모노-또는 디알킬아미노화합물 또는 트리알킬암모늄염이 압도적으로 수득될 수 있다. 알킬화에 대한 반응온도는 약 -10∼약150℃가 적합하며, 더욱 적합하기로는 약 20∼100℃이다.

또한, 일반식(I)의 수득된 화합물에서 환원기 및/또는 탄소-탄소이중결합은 환원제로 처리함으로써 환원될 수 있거나 또는 수소에 의해 대치될 수 있다. 환원기들은 특히 7-위치에서 케토 및/또는 하이드록실기이고, 8-, 9-, 10-또는 11-위치에서 니트로기 또는 예를들면 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 페닐기상의 치환체로서 R⁹기의 성분, 7-, 8-, 9-, 10-또는 11-위치에서 할로겐원자 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 페닐기상의 치환체로서 R⁹기의 성분이다. 환원될 수 있는 탄소-탄소 이중 결합은 만약 이것이 예를들어 사이클로알케닐기라면 R⁹기에서 특히 일어날 수 있다.

이들 기들과 특히 탄소-탄소 이중결합은 상기한 접촉 수첨법에 의해 환원될 수 있다.

한편, 접촉수첨은 다른 환원법을 또한 사용할 수 있다. 그러나, 환상계의 락탐 또는 티오락탐기가 공격받지 않도록 조심해야 된다. 그러나, 이것은 문헌등의 기술에 의한 것이며 용이하게 행할 수 있다. 그리하여, 예를들면 케토 또는 니트로기의 환원에 대해서, 발생기 수소와의 반응을 사용할 수 있으며, 이것은 예를들면 금속을 산 또는 염기와 처리하여 제조할 수 있다. 그리하여 예를들면 아연/산계, 철/산계, 주석/산계 또는 아연/알카리금속수산화물 수용액계를 사용할 수 있다. 산으로서 예를들면 염산 또는 초산을 사용할 수 있다. 또한 환원제로서, 다음과 같은 것을 사용할 수 있다; 알코올류, 예를들면 에타놀, 이소프로파놀 또는 이소아밀알코올 중에서 알칼리금속; 락탐기를 공격하지 않는 소디움보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드 또는 포태슘 트리메톡시보로하이드라이드와 같은 착화합물금속수소화합물; 염화제1주석 또는 하이드라진을 사용할 수 있다. 환원반응은 부차적인 불활성용매 존재하에 행할 수 있으며, 이들 용매들은 개개의 환원법에 대해 문헌에 알려진 것들을 사용한다. 그리하여, 예를들면, 착화합물 금속수소화합물을 디에틸에에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디글림과 같은 에에테르중에서, 그리고 소디움보로하이드라이드를 또한 메타놀 또는 에타놀용액과 같은 알코올용액 또는 알코올 수용액 또는 수용액중에서 사용할 수 있다. 일반적으로, 환원반응은 약 -80∼+250℃, 적합하기로는 -20∼+100℃사이의 온도에서 행한다.

케토기가 특히 7-위치에서의 케토기들은 팔라듐촉매상의 수소첨가에 의해 또는 하이드라진과 반응시킨다음에 형성된 하이드라존을 열분해시킴에 의해 또는 볼프-키쉬너법(Wolff·Kishner method)에 의해 메틸렌기로 전환될 수 있다. 맨 나중에 기술한 반응은 강염기와 디에딜렌글리코울과 같은 고비점용매 존재하에 행하는 것이 적합하다.

방향족으로 결합된 한개 이상의 아미노기를 갖는 일반식(I)의 수득된 화합물에서, 이들은 디아조화에 의해 상응하는 디아조늄화합물을 전환될 수 있다. 디아조화는 예를들면 약 -20∼+10℃사이의 온도에서 무기아질산염, 적합하기로는 아질산나트륨 또는 아질산칼륨을 첨가하여 산성수용액 중에서, 예를들면 황산, 염산, 취화수소산 또는 테트라플루오로 붕산 존재하에 행할 수 있다. 또한, 유기 아질산염, 예를들면

-부틸나이트레이트,

-아밀나이트레이트 또는 이소아밀나이트레이트를 디에틸에에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성용매 중에서 -20∼+10℃사이의 온도에서 사용할 수 있다.

이와같이 수득된 디아조늄화합물에 있어서 디아조늄기는 예를들면 불소, 염소, 취소, 옥소, 하이드록실, 알콕시, 시아노 또는 Z기로 교환될 수 있다.

불소원자를 도입하기 위해, 디아조화는 예를들면 무수불화수소산으로 행한 다음에 이어서 가열시키거나 또는 디아조늄화합물을 테트라플루오로붕산과 반응시켜 약간 가용성인 디아조늄 테트라플루오로 붕산염을 얻는다. 이들을 단리시키고 예를들면 불활성용매 중에서 가열시킴으로서 열적으로 목적하는 불소화합물로 전환시킬 수 있다. 디아조늄 테트라플루오로보레이트는 단리시킴이 없이 수은등으로 조사시킴으로써 수용성현탁액으로 분해시킬 수 있다. 디아조늄기는 샌드마이어법에 의해 염화제일구리 또는 취화제일구리의 존재하에 적합하기로는 뜨거운 용액 중에서 염소 또는 취소로 교환시킬 수 있다. 디아조늄아이오다이드기를 옥소로 교환시키는 반응은 약간 가열하여 형하는데, 그리하여 옥화제일구리, 취화제일구리 또는 염화제일구리와 같은 촉매를 또한 부가할 수 있다. 디아조늄염을 가열하여 가수분해하면 상응하는 수산기화합물로 된다. 디아조늄염기는 또한 예를들면 알코올수용액 중에서 가열시킴으로써 알콕시기로 교환될 수 있다. 디아조늄기를 시아노기로 대치하는 것은 예를들면 차거운 상태에서라도, 예를들면 샌드마이어법에 의해 약 0∼+50℃사이의 온도에서 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 같은 알칼리금속 시안화물과 시안화제일구리의 존재하에서 할 수 있다.

디아조늄화합물들은 적당한 결합성분들과 결합하여 R⁶또는 R⁷이 Z이고/또는 R⁹이 Z-치환페닐기인 일반식(I)의 아조염료를 생산할 수 있다. 이들 화합물들은 기초적인 아미노화합물과 비교하여 더욱 안정하고 약제로 결합하는 것이 더욱 용이한 이점들을 갖는다. 결합제로서, 용이하게 결합될 수 있는 벤젠 또는 나프탈렌유도체, 예를들면 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시 또는 알콕시기와 같은

-위치에서 활성치환체를 동반하는 것들, 그리고 첨가해서, 카아복시, 할로겐, 적합하기로는 불소 또는 염소, 슬포기 또는 알킬기와 같은 치환체를 함유할 수 있는 것들을 사용하는 것이 적합하다.

또한, 일반식(I)의 수득된 생성물의 하이드록실기, 특히 지방족으로 결합된 하이드록실기를 염화티오닐, 삼염화인, 삼취화인 또는 오염화인과 같은 무기산할로겐화물과 처리하여 할로겐원자로 전환될 수 있다. 이 반응은 약 20∼80℃사이의 온도에서 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 불활성용매 존재하에 행하는 것이 적합하다.

또한, 치환체 R⁹중의 케로기는 예를 들면 불화수소 존재하에 사불화유황 또는 삼불화유황페닐 또는 피리딘 존재하에 이불화카아보닐로 처리하여 CF₂기로 전환될 수 있다. 이들 반응의 경우에, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성용매를 사용하는 것이 적합하다. 반응온도는 약 0∼150℃, 적합하기로는 약 20∼50℃사이의 온도가 적합하다. 이 반응은 가압하에 행하는 것이 유익하다.

또한, 치환체 R⁹중의 케로기는 일단계 이상의 환원아민화에 의해 아미노기로 전환될 수 있다. 그리하여, 예를 들면, 케토기를 하이드록실아민으로 옥심기로 또는 하이드라진으르 하이드라존으로 전환시킬 수 있으며, 이와 같이 수득된 유도체를 1∼50, 적합하기로는 5∼10기압에서 라-니 니켈상에서 촉매적으로 수소 첨가시킨다. 케톤은 또한 약 1∼200, 특히 적합하기로는 80∼120기압에서, 암모니아 또는 모노알킬아민 또는 디알킬아민 존재하에서 수첨될 수 있다. 맨 나중에 기술한 형태의 아민화에 대한 용매로서, 예를들면 메타놀, 에타놀 또는 이소프로파놀과 같은 알코류올와 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에에테르류를 사용할 수 있다. 액체 암모니아가 또한 사용될 수 있다. 반응온도는 -40∼+150℃, 적합하기로는 60∼80℃사이의 온도가 될 수 있다. 필요로 하는 반응시간은 약 4∼24시간, 적합하기로는 약 8∼12시간이다.

일반식(I)의 염기는 사용법으로 산과 처리하여 상응하는 산-부가염으르 전환될 수 있다. 이 반응에 대해서, 생성학적으로 겸용할 수 있는 염을 주는 산들을 사용할 수 있다. 그리하여, 무기산으로서 예를들면 황산, 질산, 할로겐화수소산(예, 염산, 취화수소산 또는 옥화수소산), 인산(예, 오르토인산), 또는 슬파민산; 또한 유기산으로서 특히 지방족, 지환족, 아랄리파틱(araliphatic), 방향족 또는 이종환식 모노또는 폴리염기 카복실산 또는 슬폰산(예, 의산, 초산, 프로피온산, 부티르산, 피발산, 디에틸초산, 옥살산, 말론산, 호박산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 주석산, 능금산, 글루콘산, 귤산, 안식향산, 살리실산, 페닐프로피온산, 아스콜빈산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄 및 에탄-슬폰산, 에탄-디슬폰산, 2-하이드록시에탄-슬폰산, 벤젠-슬폰산, p-톨루엔-슬폰산, 나프탈렌-모노-또는 디슬폰산, 예를 들면 나프탈렌-1-또는-2-슬폰산 또는 나프탈렌-1,5-또는 2,6-디슬폰산)을 사용할 수 있다.

일반식(I)의 산성화합물과 특히 페놀성하이드록실기 및 또는 카아복실기 및/또는 슬포기를 함유하는 것들은 염기와 처리하여 생리학적으로 겸용할 수 있는 금속염 또는 암모늄염으로 전환될 수 있다. 적합한 염으로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄 및 치환된 암모늄염, 예를 들면 사이클로 헥실, 벤질 또는 트리에타놀암모늄염을 들 수 있다.

일급, 이급 또는 삼급 아미노기를 운반하는 일반식(I)의 화합물은 할로겐화 메틸 또는 에틸 또는 황산디메틸과 같은 사급알킬화제, 적합하기로는 과량의 알킬화제로 처리하여 생리학적으로 겸용할 수 있는 그의 사급 암모늄염으로 전환될 수 있다.

일반식(I)의 유리염기는 필요에 따라 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 강염기로 처리함으로써 그들의 염들로 부터 유리될 수 있다. 이와 유사하게, 일반식(I)의 산성화합물은 염산 또는 황산과 같은 강산과 처리함으로써 그들의 금속 또는 암모늄염으로 부터 유리될 수 있다.

상기한 반응중 몇몇 경우에, 불명확한 조성의 제품이 수득된다. 특히, 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 R⁶와R⁷이 모두 수소원자인 일반식(I)의 화합물의 할로겐화 또는 니트로화에 의해, 새로 도입된 치환체의 위치가 불명확한 제품이 형성된다. 치환체의 불명확한 위치는 다음의 의문표나 또는 선택적인 표현으로 나타낸 화합물의 경우에 "-8(?)-브로모"는 예를 들면 문제의 제품에서 취소원자가 8-위치에 있는 것으로 가정되나 이것이 명확하지 않음을 의미한다. 유사하게, "8-(또는 11)-니트로"는 예를 들면 문제의 화합물에서 니트로기가 아마도 8-또는 l1-위치에 있는 것을 의미하나 니트로기의 정확한 위치는 명확하지 않다.

일반식(I)의 화합물은 11

-위치에서 적어도 한개 이상의 비대칭중심을 갖는다. 적당한 치환의 경우에, 이들은 추가로 비대칭 중심을 가질 수 있다. 그리하여, 이들의 합성의 경우에, 이들은 라세메이트로 수득되거나 또는 만약 출발물질들이 광학적으로 활성인 것을 사용한다면 또한 광학적으로 활성형이 수득될 수 있다. 만약 화합물들이 두개 이상의 비대칭 중심들을 갖는다면 이들은 일반적으로 개개의 라세메이트가 예를 들면 재결정 또는 크로마로그라피이에 의해 순수한 형태로 단리될 수 있는 라세메이트의 혼합물형태로 합성에 의해 수득된다. 그러나, 오직 한개만의 라세메이트가 압도적으로 또는 독점적으로 얻어질 수도 있다. 이것은 특히 입체적으로 균일한 출발물질로 부터 출발할 경우이다. 여기에서, 일반식(I)의 화합물들은 특히 치환체 R⁴가 수소 이외의 것, 즉 알킬 또는 페닐, 특히 메틸인 것을 언급하고자 하는것이다. 이들은 다음과 같이, 6-및 11

-에서의 수소원자가 시스위치에 있을 때에, 예를 들면 6-시스-메틸일 때에 소위, 시스화합물이다. 이와 다른 화합물을 소위 트란스화합불이라고 한다. 입체화학적 배열은 큰 가능성으로 행하지만 절대적인 확실성은 없다.

수득된 라세메이트는 예를 들면 기지의 방법등에 의하여 기계적으로 또는 화학적으로 그들의 광학적 대장체로 분리될 수 있다. 이들 라세메이트로 부터 광학적으로 활성인 분리제와의 반응에 의하여 편좌우이성체(diastereomers)가 적합하게 형성된다. 예를 들면, 아미노기와 같은 염기성기를 함유하는 일반식(I)의 라세메이트는 광학적으로 활성인 산과 처리하여 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 이 목적에 사용하는 산으로서, 예를 들면 주석산, 디벤조일주석산, 디아세틸주석산, 캄퍼산, 캄퍼슬폰산, 만델산, 능금산, 젖산, 2-페닐부티르산, 디니트로디펜산 또는 키닌산의 덱스트로-및 레보-회전 대장체를 사용할 수 있다. 카아복실산 또는 슬폰산과 같은 산성기를 함유하는 일반식(I)의 라세메이트는 유사하게 광학적으로 활성인 염기, 예를 들면 스트리키닌, 브루신, 키닌 또는 1-페닐에틸아민의 광학적으르 활성인 형태중의 하나와 반응시킬 수 있다. 이와 갈이 수득된 편 좌우이성체 혼합물은 그 다음에 결정 또는 수공선택에 의해 분리될 수 있다. 그 다음에 일반식(I)의 화합물의 목적하는 광학적으로 활성인 대장체는 단리시킨 편좌우이성체염의 가수분해적 분해에 의해 수득될 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 촌충류 또는 흡충류에 대해서 우수한 활성을 갖는다. 이들은 예를 들면 다음과 같은 촌충류(임자몸에 따라 배열)에 대해 사용될 수 있다.

1. 반추동물 : 모니지아(Moniezia), 스틸레시아(Stilesia), 아비텔리나(Avitellina), 티사노소마(Thysano-soma), 티사니지아(Thysaniezia), 태니아(Taenia)종의 포충, 코에누루스세레브랄리스(Coenurus cere-bralis), 에치노콕시포충(Echinococci hydatis);

2. 유제 동물 : 아노플로세팔라(Anoplocephala);

3. 설치류동물 : 하이메놀레피스(Hymenolepis)(특히 H. nana 및 H. diminuta);

4.조류 : 디바이니아(Davainea), 레일리티나(Raillietina), 하이메놀레피스(Hymenolepis);

5.개 및 고양이 : 테니아(Taenia)(특히 T. Hydatigena, T. Pisiformis, T. taeniaeformis), T. ovis, T. serialis, T. cervi, T. multiceps), 디필리디움(Dipylidium) (특히 , D. caninum), 에 치노콕커스(Echino-occus)(특히 E. granulosus 및 E. multilocularis);

6. 인체 : 태니아(Taenia)(특히 T. solium, T. saginata, T. serialis), 하이메놀레피스(특히, H. nana및 H. diminuta), 드레파니도태니아(Drepanidotaenia), 디필리디움, 디폴리디움, 코에누루스(특히 C.orebralis), 디필로보트리움(Diphyl1obothrium)(특히 D.latum), 에서노콕커스 포충(특히, E. granuIosis및 E. multilocularis)

인체 및 수의용 약품으로 박멸하는 것이 중요한 흡충류로 쉬스토소미대(Schistosomidae), 특히 주혈흡충(Schistosoma)속(Sch. mansoni, Sch. haemotobium 및 Sch. japonicum)을 들 수가 있다. 파시올라(Fasciola), 디크로코엘리움(Dicrocoelium), 클로노르치스(C1onorhais), 오피스토르치스(Opisthorchis), 파라고니무스(Paragonimus), 파람피스토트뮴(Paramphistomum) 에치노스토마(Echinostomc)등이 또한 영향을 받을 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 촌충류 또는 흡충류를 박멸하기 위한 다음과 같은 임자몸 및/또는 중간임자몸조직/또는 그들의 유충에 사용될 수 있다 : 인체, 원숭이와 증요한 가축 및 야생동물, 예를 들면 개(예,개 및여우) : 고양이과 동물(예, 고양이) : 유재동물(말, 당나귀 및 노새) : 사슴과 동물(예, 새끼사슴, 적색 및 황색사슴, 영양); 설치류 동물; 반추동물(예, 암소, 양 및 염소); 조류(암탉 및 오리); 돼지; 어류 등.

유력한 기생충 또는 그들의 유충의 서식지로 특히 위-장관, 예를 들면 위, 장, 췌장, 담즙관을 들 수 있다. 그러나 기타 여러가지의 기관, 예를 들면 간장, 신장, 심장, 비장, 임파결절, 뇌, 척차 및 고환, 복강, 결합조직, 근육조직, 복막, 흉막, 횡격막, 폐장 및 혈관을 들 수가 있으며; 그리하여 일반식(I)의 화합물은 양호한 겸용성으르 예를 들면 혈관중의 주혈흡충 종, 담즙관증의 하이메놀레이피스 마이크로스토마와 간장중의 티 히다티게나(T. hydatigena)포충에 대해서 작용한다.

일반식(I)의 화합물들은 그대로 또는 약물학적으로 허용되는 불활성담체와 화합하여 사용될 수 있다.

이러한 형태의 담체로서 예를 들면 캅셀, 고체 희석제 또는 충전제, 살균 수성 매질 및/또는 여러 가지의 비독성 유기용매를 들 수 있다.

사용할 수 있는 투여의 형으로서 예를 들면 정제 및 당의정(이것은 또한 저장형으로 유효성분을 함유할 수 있음), 비등성정제, 캡슐, 과립, 수용성현탁액, 주사용액, 유화제 및 현탁제, 엘릭서제(elixirs), 시럽 또는 페이스트를 들 수가 있다. 이 목적에 사용하기 위한 제제물은 기지의 방법, 예를 들면, 유효성분을 용매 및/또는 담체물에 부가하고, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제제할 수 있다. 보조약으로서, 예를 들면, 물, 비독성 유기용매(예,파라핀 또는 글리세롤 또는 폴리에틸렌글리코올과 같은 알코올류), 식물유(참기름), 고체담체물, 예를 들면 천연 또는 합성 광물분(예, 활석 또는 고분산 규산), 설탕, 유화제(예, 이온성 또는 비이온성), 분산제(예,메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐-피롤리돈) 및 /또는 윤활제(예, 스테아린산마그네슘)를 사용할 수 있다. 정제는 또한 전분, 젤라틴 등과 같은 다른 부가물과 함께 감미제, 귤산나트륨, 탄산칼슘 및 디칼슘포스페이트와 같은 부가물을 함유할 수 있다. 현탁수용액 및/또는 엘릭서제는 필요에 따라 향미증진제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다. 화합물(I)은 필요에 따라 또한 보조약없이 또는 거의 없이, 예를 들면 캅셀로 투여될 수 있다.

유효성분(I)은 경구로 투여하는 것이 적합하지만, 비경구, 특히 피하 또는 근육내 투여와 피부투여도 또한 가능하다.

촌충류 성충을 구제하기 위해, 유효성분을 경구 또는 피하로 매일 0.0l∼250mg/kg, 적합하기로는 약、0.5∼100mg/kg의 양으로 1회 이상 투여하는 것이 유익하다. 상응하는 촌충유충(포충)이나 또는 주혈흡충을 구제하기 위해, 다량의 유효성분이 필요하다.

비교적 다량의 유효성분을 투여하기 위해, 이들을 보다 적은 개개의 투여량으로 하루에 걸쳐서 또한 투여할 수 있다. 그리하여, 1,000mg대신에, 각각 200mg씩 5회의 투여량으로 투여할 수 있다. 수의용 약품에 있어서, 동물먹이와 함께 투여할 수 있으며, 이 경우에 우선 유효성분을 함유하는 적당한 프리-믹스(pre-mix)를 제조하는 것이 적합하다. 여기서 또한, 종래의 모든 부가물을 사용할 수 있다.

필요에 따라, 상기의 투여량을 체중 또는 사용경로의 성질과 또한 균종과 약제에 대한 개개의 습성 또는 제제물의 성질 또는 투여의 시점 또는 투여간격 등에 의해 변화시킬 수 있다. 그리하여 몇몇 경우에 있어서, 상기의 최소량 이하로, 또 다른 경우에 있어서는 상기의 한계량 이상의 양을 투여해도 좋다.

투여의 성질에 의해서, 사용하는 화합물(I) 및 담체 및/또는 보조약 사이의 비율은 상당히 변할 수있다. 예를 들면, 화합물(I)을 정제 또는 당의정으로 투여하는 경우에, 약 0.01∼2,500mg의 유효성분을 약 1∼10,000mg의 보조약과 배합할 수 있다.

한편, 만약 화합물(I)을 약품처리한 사료용 프리-믹스로 제제하는 경우, 각각 1kg의 담체 또는 보조약을 약 0.1∼400g의 화합물(I)과 사용할 수 있다. 주사액으로서 제제할 때에, 액체 1ℓ의 용액은 용해제의 성질에 따라 약 0.5∼l00g의 화합물(I)을 함유할 수 있으며 이와 유사하게, 시럽 1ℓ의 경우에는 약0.5∼250g의 화합물(I)을 거기에 용해 또는 현탁시킬 수 있다.

화합물(I)은 다른 유효성분과의 부가혼합물형태로 제제할 수 있다. 그리하여, 광위의 활성을 달성시키기 위해, 선충류에 대해 유용한 유효성분, 예를 들면 "티아벤다졸"〔2-(4-티아졸릴)-벤즈이미다졸〕또는 피페라진(또는 N-메틸피페라진과 같은 피페라진 유도체)을 부가하는 것이 종종 유용하다. 일반식(I) 화합물의 두개 이상의 화합물을 투여할 수도 있다.

본 발명의 설명의 목적으로 제시한 다음의 실시예들에 있어서, "상용조작"이란 다음과 갈은 과정을 의미한다 : 필요에 따라, 물 및/또는 디클로로메탄, 클로로포름 또는 에에테르와 같은 유기추출제를 부가한 다음에 분리시키고, 유기상을 묽은 염산(단, 생성물이 염기성이 아닌 경우)과 물로 세척하고, 분리하고, 무수황산마그네슘 또는 나트륨으로 건조시키고, 증발시키고 조악한 생성물을 결정화 및/또는 크로마토그라피이에 의해 정제한다. 적외선 스펙트라는 취화칼륨중에서 측정했다. 다음의 실시예들에서 사용한 약자 "HPI"는 "1,2,3,6,7,11b-헥사하이드로-4H-피라지노〔2,1-a〕이소퀴놀린"을 의미한다.

[실시예 1]

a) 헥산 중에 용해시킨 20%

-부틸리튬용액 300ml를 질소분위기하에 5∼10℃에서 맹렬히 교반하면서 무수테트라하이드로푸란 4ℓ중의 클로로아세틸클로라이드와의 반응에 의해 N-(3-시스-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-1-메틸)-벤자미드로 부터 수득) 216g에 부가했다. 반응혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음에 물로 가수분해시키고 그 후에 용매를 유거하여 잔류물을 상용대로 조작하고 메타놀로 재결정하여 융점 165℃의 2-벤조일-4-옥소-6-시스-메틸-HPI를 얻었다.

다음과 같은 화합물들이 유사한 방법에 의하여 적당한 이소퀴놀린 유도체를 환화하여 수득되었다.

2-아세틸-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-프로피오닐-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-부티릴-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-이소부티릴-4-옥소-6-

-메틸-HPI;m.p.136℃

1-메틸-2-이소부티릴-4-옥소-HPI

2-이소부티릴-3-메틸-4-옥소-HPI

2-이소부티릴-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-이소부티릴-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-이소부티릴-4-옥소-7-메틸-HPI

2-이소부티릴-4-옥소-8-메틸-HPI

2-이소부티릴-4-옥소-9-메틸-HPI

2-이소부티릴-4-옥소-10-메틸-HPI

2-이소부티릴-4-옥소-11-메틸-HPI

2-이소부티릴-4-옥소-1lb-메틸-HPI

2-발레릴-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-트리메틸아세틸-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-카프로닐-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-이난토일-4-옥소-6-

-메틸-HPI

1-메틸-2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-HPI

1-

-부틸-2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-3-메틸-4-옥소-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-3-에틸-4-옥소-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-3-

-부틸-4-옥소-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-6-

-메틸-HPI;m.p.l34℃

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-5-

-에틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-6-

-에틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-6-

-이소프로필-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-6-

-이소프로필-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-6-시스-페닐-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-6-

-페닐-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-7-메틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-7-에틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-7-페닐-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8-메틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8-에틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-9-메틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-9-에틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-10-메틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-10-에틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-11-메틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-11-에틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-11

-메틸-HPI;m.p.143℃

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-11

-에틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-11

一

一부틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-9, 10-디메톡시-HPI

1-메틸-2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-HPI

2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-HPI;m.p.118 120℃

2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-l0-메틸-HPI

2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-11

-메틸-HPI

1-메틸-2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-6-시스-메틸-HPI; m. p.l56-159℃

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(테트라하이드르피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(테트라하이드르피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-11

-메틸-HPI

1-메틸-2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(티아사이클로르헥실-4-카아보닐)-4-옥소-6-시스-메틸-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-11

-메틸-HPI

1-메틸-2-벤조일-4-옥소-HPI

2-벤조일-3-메틸-4-옥소-HPI;m.p.176℃

2-벤조일-3-에틸-4-옥소-HPI

2-벤조일-3-

-프로필-4-옥소-HPI

2-벤조일-3-이소프로필-4-옥소-HPI

2-벤조일-3-

-부틸-4-옥소-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI;m.p.195℃

2-벤조일-4-옥소-6-시스-에틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-트란스-에틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-시스-

-프로필-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-트란스-

-프로필-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-시스-이소프로필-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-트란스-이소프로필-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-시스-

-부틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-트란스-

-부틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-시스-이소부틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-트란스-이소부틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-시스-이급-부틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-트란스-이급-부틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-시스-삼급-부틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-트란스-삼급-부틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-시스-페닐-HPI

2-벤조일-4-옥소-6-트란스-페닐-HPI

2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI; mp.157℃

2-벤질-4-옥소-7-에틸-HPI

2-벤질-4-옥소-7-

-프로필-HPI

2-벤조일-4-옥소-7-이소프로필-HPI

2-벤조일-4-옥소-7-

-부틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-7-이소부틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-7-이급-부틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-7-삼급-부틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-8-메틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-8-에틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-9-메틸-HPI;m.p.162-163℃

2-벤조일-4-옥소-9-에틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-10-메틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-10-에틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-11-메틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-11-에틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-11

-메틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-11

-에틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-9,l0-디메톡시-HPI;m. p. 130℃

2-벤조일-4-옥소-9,10-디에톡시-HPI

2-벤조일-4-옥소-9,10-디아세톡시-HPI

2-벤조일-4-옥소-9,10-디벤조일옥시-HPI

1-메틸-2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-6-시스-메틸-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(3-플루오르벤조일)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-11

-메틸-HPI

1-메틸-2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-6-시스-메틸-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI; m.p.158℃

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-10-메틸-HPl

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-l1-메틸-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-11

-메틸-HPI

b) 삼취화붕소 15g을 5∼10℃에서 디클로로메탄 100ml 중의 2-벤조일-4-옥소-9,10-디메톡시-HPI6g에 적가한 후에 얼음에 부었다. 분리해 낸 결정을 물로 세척하고 뜨거운 메타놀 200ml에 용해시키고 12.5% 염산 50ml와 혼합했다. 1시간 후에, 반응혼합물을 증발시킨 다음에 상용법대로 조작했다. 메타놀에서 재결정하여 융점 140℃의 2-벤조일-4-옥소-9,10-디하이드록시-HPI를 얻었다.

c) 2-벤조일-4-옥소-9,10-디벤조일옥시-HPI 5.5g을 20℃에서 12시간 동안 10% 수산화나트륨 수용액 200ml 중에서 교반시킨 다음에 불용성 물질을 여거하고, 이 여액을 염산으르 산성화한 다음에 상용법대로 조작하여 융점 140℃의 2-벤조일-4-옥소-9,10-디하이드록시 -HPI를 얻었다.

d) 메타놀 100ml 중의 2-벤조일-4-옥소-9,10-디하이드록시-HPI 3.4g을 담황색이 남을때 까지 과량의 에에테르성 디아조메탄용액과 혼합한 다음에 반응혼합물을 증발시켜 에타놀/에에테르로 결정화시켜 융점 130℃의 2-벤조일-4-옥소-9,10-디메톡시-HPI을 얻었다.

e) 소디움보로하이드라이드 1.15g을 0℃에서 에타놀 100ml 중의 2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-6-시스-메틸-HPI 6.8g에 조금씩 부가한 후에, 반응혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반한 다음에 얼음에 경사했다. 그리하여 무정형 이성체 혼합물로 2-(4-하이드록시사이클헥실카아보닐)-4-옥소-6-시스-메틸-HPI를 얻었다.

f) 에타놀 100㎖ 중의 2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI 6.8g을50℃의 온도와 100기압의 압력에서 2시간 동안 라-니 니켈 2g의 존재하에 수소첨가한 다음에 여과하여, 여액을 증발시켜 무정형 이성체 혼합물로 2-(4-하이드록시사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI를 얻었다.

g) 2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI 3.4g, 물 0.2ml 사불화유황3.2g 및 디클로로메탄 50ml를 30℃에서 24시간 동안 고압솥 내에서 흔들어 준 후에 반응혼합물을 탄산나트륨의 묽은 수용액에 경사하고, 상용법대로 조작하여 2-(4, 4-디플루오로사이 클로헥실카아보닐)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI를 얻었다.

h) 2-벤조일-4-옥소-6-시스-메틸-HPI 135g을 25% 염산 1.5ℓ와 메타놀 100ml에서 12시간 동안 끓인 후에 반응혼합물을 냉각시키고 분리해 나오는 안식향산을 여거하여, 이 여액을 디에틸에테르로 세척했다. 수득된 조악한 생성물을 사용법대로 조작한 후에, 200℃, 16mmHg에서 2시간 동안 가열시켜 반응혼합물을 냉각시킨 후에 물에 용해시키고 에에테르로 세척했다. 수용액상은 알칼리성을 나타냈으며, 클로로포름으로 추출한 다음에 상용법대로 조작했다. 벤젠/석유에에테르로 재결정하여 융점 119-120℃의 4-옥소-6-시스-메틸-HPI가 수득되었다.

[실시예 2]

a) 1-아미노메틸-3-시스-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴 놀린모노하이드로클로라이드와 클로로초산과의 반응에 의해 수득) 12mmHg의 압력과 195℃에서 2시간동안 가열시킨 다음에 냉각하고, 물에 용해시키고, 에에테르로 세척한 다음에 알칼리성으로 했다. 클로로포름으로 추출한후 상용법으로 조작하여 융점 119-120℃의 4-옥소-6-시스-메틸-HPI을 얻었다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법에 의하여 적당한 테트라하이드로이소퀴놀린을 환폐색하여 얻었다.

1-메틸-4-옥소-HPI

1-에틸-4-옥소-HPI

3-메틸-4-옥소-HPI

3-에틸-4-옥소-HPI

3-

-이소프로필-4-옥소-HPI

3-이소프로필-4-옥소-HPI

3-

-부틸-4-옥소-HPI

3-이소부틸-4-옥소-HPI

3-삼급-부틸-4-옥소-HPI

4-옥소-6-트란스-메틸-HPI; m.p. 135-136℃

4-옥소-6-시스-에틸-HPI

4-옥소-6-트란스-에틸-HPI

4-옥소-6-시스-

-프로필-HPI

4-옥소-6-트란스-

-프로필-HPI

4-옥소-6-시스-이소프로필-HPI

4-옥소-6-트란스-이소프로필-HPI

4-옥소-6-시스-

-부틸-HPI

4-옥소-6-트란스-

-부틸-HPI

4-옥소-6-시스-이소부틸-HPI

4-옥소-6-트란스-이소부틸-HPI

4-옥소-6-시스-이급-부틸-HPI

4-옥소-6-트란스-이급-부틸-HPI

4-옥소-6-시스-삼급-부틸 -HPI

4-옥소-6-트란스-삼급-부틸-HPI

4-옥소-7-메틸-HPI

4-옥소-7-에틸-HPI

4-옥소-8-메틸-HPI

4-옥소-8-

-부틸-HPI

4-옥소-8-하이드록시-HPI

4-옥소-8-메톡시-HPI

4-옥소-8-아미노-HPI

4-옥소-8-메틸아미노-HPI

4-옥소-8-디메틸아미노-HPI

4-옥소-8-니트로-HPI

4-옥소-8-플루오로-HPI

4-옥소-8-클로로-HPI

4-옥소-9-메틸-HPI

4-옥소-9-하이드록시-HPI

4-옥소-9-메톡시-HPI

4-옥소-9-아미노-HPI

4-옥소-9-메틸아미노-HPI

4-옥소-9-디메틸아미노-HPI

4-옥소-9-니트로-HPI

4-옥소-9-플루오로-HPI

4-옥소-9-클로로-HPI

4-옥소-10-메틸-HPI

4-옥소-l0-하이드록시-HPI

4-옥소-10-메톡시-HPI

4-옥소-10-아미노-HPI

4-옥소-10-메틸아미노-HPI

4-옥소-10-디메틸아미노-HPI

4-옥소-10-니트로-HPI

4-옥소-10-플루오로-HPI

4-옥소-10-클로로-HPI

4-옥소-11-메틸-HPI

4-옥소-11-하이드록시-HPI

4-옥소-11-메톡시-HPI

4-옥소-11-아미노-HPI

4-옥소-11-메틸아미노-HPI

4-옥소-11-디메틸아미노-HPI

4-옥소-11-니트로-HPI

4-옥소-11-플루오로-HPI

4-옥소-11-클로로-HPI

4-옥소-11

-메틸-HPI

4-옥소-11

-에틸-HPI

b) 클로로포름 100ml 중의 4-니트로벤조일클로라이드 5.5g을 4-옥소-6-시스-메틸-HPI 5g과 클로로포름 100ml 중의 트리에틸아민 6ml에 부가하여 온도를 50℃까지 상승시켰다. 한시간 후에, 반응혼합물은 물로 세척한 다음에 상용법으로 조작하고 에타놀로 재결정하여 용점 225-226℃의 2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-6-시스-메틸-HPI를 얻었다.

다음과 같은 화합물들이 유사한 방법에 의하여 2-위치가 치환되지 않은 적당한 화합물들을 아실화하여 얻었다.

1-메틸-2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-HPI

2-(3-니트로벤조일)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-6-시스-메틸-HPI;m.p. 184-185℃

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI;m.p. 90-92℃

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-8-니트로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-8-플루오로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-8-클로로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-9-니트로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-9-플루오로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-9-클로로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-10-니트로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-10-플루오로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-10-클로로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-11-니트로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-l1-플루오로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-11-클로로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-11

-메틸-HPI

1-메틸-2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-HPI

2-(4-니트로벤조일)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-8-니트로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-8-플루오로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-8-클로로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-9-니트로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-9-플루오로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-9-클로로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-l0-메틸-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-10-니트로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-10-플루오로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-10-클로로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(4-니트로벤조일) 4-옥소-11-니트로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-11-플루오로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-11-클로로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-11

-메틸-HPI

1-메틸-2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-6-시스-메틸-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-8-니트로-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-8-플루오로-HPI

2-(2-믈루오로벤조일)-4-옥소-8-클로로-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-9-니트로-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-9-플루오로-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-9-클로로-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-10-니트로-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-10-플루오로-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-10-클로로-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-1l-메틸-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-11-니트로-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-11-플루오로-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-11-클로로-HPI

2-(2-플루오로벤조일)-4-옥소-11

-메틸-HPI

1-메틸-2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-6-시스-벤조-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(3-플루오로멘벤조일)-4-옥소-8-니트로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-8-플루오로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-8-클로로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-9-니트로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-9-플루오로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-9-클로로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-10-니트로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-10-플루오로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-10-클로로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-l1-니트로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-1l-플루오로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-11-클로로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-8-니트로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-8-플루오로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-8-클로로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-9-니트로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-9-플루오로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-9-클로로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-10-니트로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-10-플루오로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-10-클로로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-11-니트로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-l1-플루오로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-11-클로로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-8-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-8-플루오로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-8-클로로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-9-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-9-플루오로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-9-클로로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-10-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-10-플루오로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-l0-클로로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-11-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-11-플루오로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐) -4-옥소-11-클로로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-8-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-8-플루오로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-8-클로로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-9-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-9-플루오로-HPI

2-(티아시이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-9-클로로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-10-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-10-플루오로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-l0-클로로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-11-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-11-플루오로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-11-클로로-HPI

c) 염화티오닐 2.4g을 -40℃에서 디메틸포름아미드 20ml와 디클로로메탄 50ml 중에 용해시킨 사이클로헥사논 -4-카아복실산 2.9g의 용액에 부가한 후에 이 반응혼합물울 30분 동안 교반하고 그 다음에 여기에 디클로로메탄 50ml 중의 4-옥소-6-트란스-메틸-HPI 4.3g과 트리에틸아민 4.1g을 부가한 다음에 한시간 동안 교반하고 그 후에 상용법대로 조작하고 디에틸에에테르로 재결정하여 융점 118-200℃의 2-(4-옥소-사이클로헥실카아보닐)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI을 얻었다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법에 의하여 적당한 화합물들을 아실화하여 얻었다.

1-메틸-2-(사이클로헥센-4-카아보닐)-4-옥소-HPI

2-(사이클로헥센-4-카아보닐)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(사이클로화센-4-카아보닐)-4-옥소-6-시스-메틸-HPI

2-(사이클로헥센-4-카아보닐)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI

2-(사이클로헥센-4-카아보닐)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(사이클로헥센-4-카아보닐)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(사이클로헥센-4-카아보닐)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(사이클로헥센-4-카아보닐)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(사이클로헥센-4-카아보닐)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(사이클로헥센-4-카아보닐)-4-옥소-11

-메틸-HPI

d) 삼염화인 1ml를 140℃에서 클로로벤젠 50ml 중에 용해시킨 4-옥소-6-트란스-메틸-HPI 6.5g과 3-니트로안식향산 5g의 용액에 적가했다. 반응혼합물을 1시간 동안 끓이고, 그 다음에 증발시키고 잔류물을 전개제로서 클로로포름을 갖는 실리카겔로 크로마토그라피이하여 융점이 90-92℃의 2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI를 수득하였다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법에 의하여 적당한 화합물들을 아실화하여 얻었다.

1-메틸-2-니코티노일-4-옥소-HPI

2-니코티노일-3-메틸-4-옥소-HPI

2-니코티노일-4-옥소-6-시스-메틸-HPI

2-니코티노일-4-옥소-5-트란스-메틸-HPI

2-니코티노일-4-옥소-7-메틸-HPI

2-니코티노일-4-옥소-8-메틸-HPI

2-니코티노일-4-옥소-9-메틸-HPI

2-니코티노일-4-옥소-10-메틸-HPI

2-니코티노일-4-옥소-11-메틸-HPI

2-니코터노일-4-옥소-11

-메틸-HPI

1-메틸-2-(2-티에닐카아보닐)-4-옥소-HPI

2-(2-티에닐카아보닐)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(2-티에닐카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(2-티에닐카아보닐)-4-옥소-6-

-HPI

2-(2-티에닐카아보닐)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(2-티에닐카아보닐)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(2-티에닐카아보닐)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(2-티에닐카아보닐)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(2-티에닐카아보닐)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(2-티에닐카아보닐)-4-옥소-11

-메틸-HPI

1-메틸-2-(3-티에닐카아보닐)-4-옥소-HPI

2-(3-티에닐카아보닐)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(3-티에닐카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(3-티에닐카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(3-티에닐카아보닐)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(3-티에닐카아보닐)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(3-티에닐카아보닐)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(3-티에닐카아보닐)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(3-티에닐카아보닐)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(3-티에닐카아보닐)-4-옥소-11

-메틸-HPI

e) 디클로로메탄 100ml 중의 4-옥소-6-시스-메틸-HPI 6.5g 이소부티르산 무수물 4.8g 및 트리에틸아민 2.2g의 용액을 20℃에서 철야 방치한 후에 반응혼합물을 상용법대로 조작하여 융점이 136℃인 2-이소부티릴-4-옥소-6-시스-메틸-HPI를 얻었다.

f) 피리딘 100ml 중의 4-옥소-6-시스-메틸-HPI 5g, 3-니트로 안식향산 4g 및 사염화 규소 3g을 1시간동안 끓이고, 그 다음에 얼음에 붓고, 상용법대로 조작하여 융점이 184∼185℃인

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-6-시스-메틸-HPI를 얻었다.

g)테트라하이드로푸란 100ml 중의 (2-사이클로헥센-4-카아보닐)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI 3.3g을 20℃와 대기압하에서 산화백금 0.3g으로 수소첨가한 후에 용매를 유거하여 융점이 134℃인 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI 를 얻었다.

[실시예 3]

농염산 20ml 중에서 70℃에서 2-페닐프로필아민 1.4g과 N-(2,2-디메톡시에틸)-N-카아복시메틸벤즈아미드 2.7g(트리메틸실릴히푸레이트와 트리메실릴클로라이드/트리에틸아민 및 클로로아세트알데히드디메틸아세탈과의 반응에 의해 수득)과의 반응에 의해 수득한 조악한 1-(N-벤조일-N-카아복시메틸아미노메틸(-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 수분을 제거하기 위해 톨루엔을 가해 철야 끊였다. 냉각 후에, 융점 157℃인 2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI가 결정으로 석출시켰다.

이와 유사한 방법으로, 1-(N-벤조일-N-카아복시메틸아미노에틸)-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (2,2-디페닐에틸아민으르부터 수득)으로 부터 2-벤조일-4-옥소-7-페닐-HPI가 수득되었다.

[실시예 4]

1-벤조일-3-옥소-4-(2-하이드록시에틸)-5-

-톨릴피페라진 3.4g (P-톨릴글리옥살비설파이트부가물과 아미노말론디아미드를 반응시켜 2-아미노카아보닐-3-하이드록시-5-p톨릴피라진를 얻고, 이것을 검화하고 탈카아복 실화하여 3-하이드록시-5-p-톨릴피라진을 얻고, 수소첨가하여 3-옥소-5-p-톨릴피페라진을 얻고, 염화변조일과 반응시켜 1-벤조일-3-옥소-5-P-톨릴피페라진을 얻고 수산화나트륨 존재하에 에틸렌옥사이드와 반응시켜 수득됨)을 액체불화수소 약 50ml중에서 3일 동안 20℃에서 방치한 후에, 반응혼합물을 빙수에 경사하고 그 다음에 상용법으로 조작하여 융점이 162-163℃의 2-벤조일-4-옥소-9-메틸-HPI을 얻었다.

[실시예 5]

이황화탄소 50ml 중의 1-벤조일-3-옥소-4-(2-클로로메틸)-5-

-톨릴피페라진 3.6g(염화티오닐과의 반응에 의해 1-벤조일-3-옥소-4-(2-하이드록시에틸)-5-

-톨릴피페라진으로부터 수득)을 빙냉하면서 이황화탄소 50ml중의 삼염화알루미늄 0.5g에 부가했다. 혼합반응물을 12시간 동안 교반한 다음에 얼음에 붓고 상용법으로 조작하여 융점 162-163℃의 2-벤조일-4-옥소-9-메틸-HPI를 얻었다.

[실시예 6]

a) 1-벤조일-3-옥소-5-페닐-피페라닐-4-초산 3.37g을 액체불화수소 l5ml에 용해시키고, 그 후에 이 용액을 2일간 방치한 다음에 얼음을 경사했다. 상용법으로 조작하여 2-벤조일-4,7-디옥소-HPI를 얻었다.

b) 2-벤조일-4,7-디옥소-HPI 3.2g을 메타놀 60ml에 용해시키고 여기에 소디움보로하이드라이드 0.5g을 0℃에서 부분적가하고 이 반응혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반한 다음에 얼음에 경사하였다. 그리하여 2-벤조일-4-옥소-7-하이드록시-HPI를 얻었다.

c) 2-벤조일-4-옥소-7-하이드록시-HPI 3.22g을 클로로포름 20ml에 용해시킨 다음에 여기에 클로로포름 5ml중의 염화티오닐 1.3g을 교반하면서 부분적가했다. 반응혼합물을 한시간동안 끊인 후에 증발시키고 상용법으로 조작하여 2-벤조일-4-옥소-7-클로로-HPI를 얻었다.

[실시예 7]

a) 1-벤조일-3-옥소-4-클로로카아보닐메틸-5-

-톨릴-피페라진 3.70g을 니트로벤젠 50ml에 용해시키고, 여기에 삼염화알루미늄 1.4g을 가하여 생성되는 반응혼합물을 20℃에서 철야 교반한 후에 상용법으로 조작하여 2-벤조일-4,7-디옥소-9-메틸-HPI를 얻었다.

b) 2-벤조일-4,7-디옥소-9-메틸-HPI 3.34g, 메틸수산화칼륨 1.5g, 35％하이드라진 3ml 및 디에틸렌글리코올 25ml를 100℃에서 한시간 동안 가열시키고 그 다음에 온도를 형성된 하이드라존이 파괴될 때 까지 천천히 증가시켜 과량의 하이드라진과 수분을 유거하고, 그 후에 반응혼합물을 4시간 동안 끊였다. 그 다음에 이 반응혼합물을 냉각시키고, 상용법으로 조작하여 융점 162-163℃의 2-벤조일-4-옥소-9-메틸-HPI를 얻었다.

c) 2-벤조일-4-옥소-7-클로로-9-메틸-HPI 3.6g(라-니니켈 존재하에 2-벤조일-4,7-디옥소-9-메틸-HPI를 수소첨가하여 2-벤조일-4-옥소-7-하이드록시-9-메틸-HPI를 얻은 다음에 염화티오닐과 반응시켜 수득)을 20℃와 대기압하에서 팔라듐-목탄-0.3g존재하에 메타놀 100ml 중에서 수소첨가한 후에, 이 용액을 농축시켰다. 디에틸에에테르를 부가한 후에, 융점 162-163℃의 2-벤조일-4-옥소-9-메틸-HPI 가 얻어졌다.

[실시예 8]

2-벤조일-4-옥소-9-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-4H-피라지노 〔2,1-a〕이소퀴놀린 3.2g (1-(2-

-톨릴에틸)-4-벤조일-피페라진 2,6-디온과 폴리인산과의 환형성에 의해 수득)을 20℃와 대기압 존재하에 라니-니켈 1.5g존재하에 메타놀 200ml 중에서 수소첨가했다. 용매를 증발시킨 후에 융점 162-163℃의 2-벤조일-4-옥소-9-메틸-HPI를 얻었다.

[실시예 9]

2-벤조일-4-옥소-7-메틸렌-HPI 3.2g (3-하이드록시-5-페닐-피라진을 수소첨가하여 3-옥소-5-페닐-피페라진을 얻은 다음에, 염화벤조일과 반응시켜 1-벤조일-3-옥소-5-페닐-피페라진을 얻은 다음에, 트리메틸실릴클로라이드/트리에틸아민 및 트리메틸실릴클로로 아세테이트와 반응시켜 1-벤조일-3-옥소-5-페닐-피페라지닐-4-초산을 얻은 다음에, 플루오로화수소로 환형성시켜 2-벤조일-4,7-디옥소-HPI를 얻은 다음에 디에틸에에테르 중에서 메틸렌트리페닐포스응포란과 반시켜 수득)을 40℃와 대기압하에서 5％ 팔라듐-목탄-1g 존재하에 에타놀 100ml 중에서 수소첨가한 다음에 여과하고, 이여액을 증발시켜 융점 157℃의 2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI를 얻었다.

[실시예 10]

2-벤조일-4-옥소-9-메틸-1,2,3,11

-테트라하이드로-4H-피라지노 〔2,1-a〕 이소퀴놀린 3.2g을 (1-벤조일-3-옥소-5-

-톨릴-피페라진과 트리메틸실릴클로라이드/트리에틸아민 및 트레메틸실릴클로로아세테이트와의 반응에 의하여 1-벤조일-3-옥소-4-카아복실메틸-5-p-톨릴-피페라진을 얻고, 액체 불화수소와의 반응에 의해 2-벤조일-4,7-디옥소-9-메틸-HPI를 얻고, 그 다음에 디에틸에에테르 중에서 트리메틸실릴클로라이드/아연과 반응시켜 수득)을 20℃와 대기압하에서 산화백금 200mg존재하에 테트라하이드로푸란 50ml 중에서 수소첨가한 다음에 여과하여 이 여액을 증발시켜 융점 162∼163℃의 2-벤조일-4-옥소-9-메틸-HPI를 얻었다.

[실시예 11]

3-클로로과안식향산 5.7g을 디클로로메탄 270ml 중의 2-(피리딜-2-카아보닐)-4-옥소-HPI 4.6g에 부분적가하고 그 다음에 이 반응 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 방치시켰다. 그 다음에 여기에 암모니아를 통과시키고, 반응혼합물을 흡인여과하고 용매를 여액으로 부터 유거하고 아세톤으로 재결정하여 융점 140℃의 1-하이드록시-2-(피리딜-2-카아보닐)-4-옥소-HPI를 얻었다.

[실시예 12]

무수테트라하이드로푸란 1ℓ중의 2-벤조일-4-옥소-HPI 76.5g을 액체암모니아 1250ml 중의 나트륨 5.75g으로 부터 제조한 소다미드의 현탁액에 적가한 후에, 반응혼합물을 한시간 동안 교반하고, 여기에 에틸렌옥사이드 32ml를 부가한 다음에 반응혼합물을 철야 교반했다. 그 다음에 주위온도까지 오게한 다음에 용매를 유거했다. 상용법으로 조작한 후에, 전개제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔로 크로마토그라피이 정제했다. 초산에틸/디에틸에에테르로 재결정하여 융점 194℃의 2-벤조일-3-(2-하이드록시에틸-)-4-옥소-HPI를 수득했다.

[실시예 13]

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-HPI 3.12g을 클로로포름 50ml에 용해시키고,여기에 클로로포름 20ml 중의 취소 l.6g의 용액을 적가하며, 한판으로는 20℃에서 교반하며, 반응혼합물을 철야 교반했다. 상용법으로 조작한 후에, 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(?)-브로모-HPI(취소원자의 위치는 명확하지 않음)을 얻었다. 다른 취소화생성물이 또한 형성되었다.

[실시예 14]

a) 초산 50ml 중의 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-HPI 31.2g의 용액을 10℃에서 발연황산100g(삼산화 유황 30 중량%)에 부가하고, 0℃까지 냉각한 다음에 여기에 초산 l0ml 중의 질산 5ml(D=1.52)를 20℃이하의 온도에서 적가했다. 이 반응혼합물을 10-20℃에서 한시간 동안 교반한 다음에 빙수로 가수분해시키고 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름 추출물을 전개제로서 초산에틸을 사용하여 실리카겔로 크로마토그라피이하여 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-HPI (R_f치약 0.4)와 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-HPI(R_f치 0.25)를 얻었다. 이 두 화합물은 1660, 1530, 1350 및 750cm^-1에서 적외선띠를 나타냈으며 m/e=246 : 357에서 매스 피이크(mass peaks)를 나타냈다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법에 의해 8-및 l1-위치에서 전혀 치환되지 않은 상응하는 화합물들을 니트로화하여 얻었다.

1-메틸-2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8-(또는11)-니트로-HPI

1-메틸-2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-11(또는 8)-니트로-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-3-메틸-4-옥소-8 (또는 I1)-니트로-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-3-메틸-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-6-

-메틸-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-윽소-6-

-메틸-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-6-

-메틸-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-6-

-메틸-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-7-메틸-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-7-메틸-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-9-메틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-9-메틸-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-10-메틸-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-10-메틸-l1 (또는 8)-니트로-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-11

-메틸-HPI

2-사이쿨로헥실카아보닐-4-옥소-11 (또는 8)-11

-메틸-HPI

1-메틸-2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-HPI

1-메틸-2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-1l (또는 8)-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-3-메틸-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-3-메틸-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-8(또는11)-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-11(또는8)-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-8(또는11)-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-11(또는8)-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-7-메틸-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-7-메틸-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(톄트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-9-메틸-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-9-메틸-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(톄트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-10-메틸-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-10-메틸-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-11

-메틸-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-11

-메틸-HPI

1-메틸-2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-HPI

1-메틸-2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-3-메틸-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-3-메틸-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-1l (또는 8)-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-7-메틸-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-7-메틸-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-9-메틸-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-9-메틸-l1 (또는 8)-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-10-메틸-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-10-메틸-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-11

-메틸-HPI

2-(티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-11

-메틸-HPI

2-벤조일-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-벤조일-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-8 (또는 11)-니트로-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-HPI

b) 2-사이클로헥실 카아보닐-4-옥소-11 (또는 8)-니트로-HPI 4.lg을 20℃와 대기압하에서 5% 팔라듐목탄 2g 존재하에 메타놀 100ml로 수소첨가했다. 용매를 여과하여 증발시킨 후에, 잔류물을 전개제로서 클로로포름/메타놀(98 : 2)을 사용하여 실리카겔로 크로마로 그라피이하고 벤젠/석유에에테르로 재결정 하여 융점이 160∼162℃인 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-11 (또는 8)-아미노-HPI를 얻었다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법에 의하여 적당한 니트로 화합물을 수소첨가하여 얻었다.

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-아미노-HPI

1-메틸-2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-HPI

2-(3-아미노벤조일)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI ; 하이드로클로라이드 ; m.p. 195℃.

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI 하이드로클로라이드 ; m.p. 205℃.

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-8-아미노-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-8-플루오로-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-8-클로로-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-9-아미노-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-9-플루오로-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-9-클로로-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-10-아미노-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-10-풀루오로-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-l0-클로로-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-11-아미노-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-11-플루오로-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-11-클로로-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-11

-메틸-HPI

1-메틸-2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-HPI

2-(4-아미노벤조일)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-6-시스-메틸-HPI, 에타놀솔베이트, m.p.226℃

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-8-아미노-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-8-플루오로-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-8-클로로-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-9-아미노-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-9-플루오로-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-9-클로로-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-10-아미노-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-10-플루오로-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-10-클로로-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-11-아미노-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-11-플루오로-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-l1-클로로-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-옥소-11

-메틸-HPI

2-(3-아미노벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(4-아미노벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(4-메틸아미노벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(4-

-부틸아미노벤조일)-4-티옥소-HPI

c) 메타놀 200ml 중의 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-아미노-HPI 4.9g과 33% 포름알데히드 1.5g의 용액을 20℃와 대기압하에서 5% 팔라듐-목탄 1g존재하에 수소첨가했다. 이어서, 반응혼합물을 여과하고 증발시킨뒤 잔류물을 전개제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔로 크로마토그라피이하여 정제해서 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-메틸-아미노-HPI를 수득했다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법에 의해 적당한 일급아민으로부터 얻었다.

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-11(또는 8)-메틸아미노-HPI

2-(3-메틸아미노벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(3-메틸아미노벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(4-메틸아미노벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

d) 상기의 c)에 기술된 것과 유사한 방법으로, 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-아미노-HPI 4.9g과 33% 포름알데히드 용액 4g으로부터 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-디메틸아미노-HPI가 얻어졌다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법에 의하여 상응하는 일급 또는 이급아민으로부터 얻었다.

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-11(또는 8)-디메틸아미노-HPI

2-(3-디메틸아미노벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(3-디메틸아미노벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(4-디메틸아미노벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

e) 2시간 이내에, 디옥산 100ml중의 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는11)-아미노 HPI 3.3g을 황산디메틸 2.5g과 혼합한 다음에 이 반응혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반했다. 그 다음에 물 5ml 중의 수산화칼륨 1.4g을 냉각된 용액중에서 교반했다. 상용법으로 조작한 후에, 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-디메틸아미노-HPI를 얻었다.

유사한 방법으로, 황산디에틸과

-부틸브로마이드를 사용하여 다음과 같은 화합물들을 얻었다.

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-디에틸아미노-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-디-

-부틸아미노-HPI

f) 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는11)-트리플루오로아세트아미도-HPI 4.2g(디클로로메탄중에서 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-아미노-HPI와 트리플루오로 초산무수물/트리에틸아민과의 반응에 의해 제조) 건조아세톤 100ml 중의 옥화메틸 11.4g과 함께 거의 끓을때까지 가열시켰다. 그 다음에 여기에 분쇄한 수산화칼륨 4.5g을 부가한 다음에 5분 동안 끓을때까지 가열시킨 후에 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 물과 혼합한 다음에 20℃에서 2시간 동안 교반시키고 그 다음에 상용법으로 조작하여 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-메틸아미노-HPI를 얻었다.

만약 옥화메틸이 가수분해전에 제거되지 않는다면, 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-디메틸아미노-HPI가 얻어진다.

g) 톨루엔 100ml 중의 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는11)-아미노-HPI 9.8g과 의산 1.5g을 5시간 동안 가열시키고 그 다음에 수분분리기로 건조시까지 증발시키고, 잔류물을 디에틸에 에테르로 걱정한 후에 2-사이 클로헥실카아보닐-4-옥소-8-(또는 11)-포름아미도-HPI를 얻었다.

h) 클로로포름 50ml 중의 염화아세틸 2.4g을 클로로포름 300ml 중의 2-사이클로헥실 카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-아미노-HPI 9.8g과 트리에틸아민 3.1g에 부가하고, 이 반응혼합물을 3시간동안 가열시킨 다음에 상용법으로 조작하여 2-사이클로헥실 카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-아세트아미도-HPI를얻었다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법에 의해 염화프로피오닐과 염화부티릴로 얻었다.

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-프로피온아미도-HPl

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-부티트아미도-HPI

i) 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-아미도-HPI 3.3g, 35% 테트라플루오로붕산 8ml, 아질산나트륨 0.7g 및 물 4ml를 여거하고 5% 테트라플루오로 붕산으로 세척하고, 소량의 에타놀과 디에틸에에테르로 세척한 다음에 건조시키고 130∼l50℃에서 분해시켜 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-플루오로-HPI를 얻었다. 질량스펙트럼 : m/e=219 : 330.

j) 상기의 i)에서 수득한 디아조늄 플루오로보레이트의 현탁수용액을 기체의 방출이 멈출때까지 고압수은등으로 조사했다. 그 다음에 이 반응혼합물을 클로로포름으로 추출하고 다시 추출하여 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-플루오로-HPI를 수득했다.

k) 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11) 아미노-HPI 2.5g을 약 0∼5℃에서 25% 염산 3ml중에서 물 3ml중의 아질산나트륨 0.52g의 용액을 첨가하여 디아조화했다. 생성되는 디아조늄용액을 교반하면서 농염산 4ml와 염화제일구리 1g과의 혼합물에 적가하여 이 반응혼합물을 기체의 방출이 멈출 때까지 약 90℃까지 천천히 가열시킨 다음에 냉각시키고, 클로로포름으로 추출하고 실리카겔로 유기상을 크로마토그라피이로 정제하여 2-사이클로헥실 카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-클로로-HPI를 얻었다 : 질량스펙트럼 : m/e=235 ; 346.

l) 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-아미노-HPI 3.3g, 농황산 1.4ml, 물 5ml 및 아질산나트륨 0.87g으로부터 제조한 디아조늄 용액을 교반하면서 물 40ml에 용해시킨 시안화칼륨 4g 및 황산,구리 3.4g의 용액에 부가한 다음에 중탄산나트륨 3.5g으로 완충시켰다. 반응혼합물을 한시간 반 동안 방치시킨 다음에 상용법으로 조작하여 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-시아노-HPI를 얻었다 : 질량스펙트럼 : m/e=226 ; 337.

m) 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-아미노-HPI 2.5g을 25% 염산 3ml에 용해시키고 여기에 물 3ml에 용해시킨 아질산나트륨 0.52g의 용액을 부가했다. 디아조늄염용액을 교반하면서 끓는 물 50ml에 도입시켰다. 이어서 이것을 30분 동안 끓인 다음에 상용법으로 조작하여 2-사이클로헥실 카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-하이드록시-HPI를 얻었다.

다음과 같은 화합물들이 유사한 방법으로 얻어졌다.

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-11(또는 8)-하이드록시-HPI

2-(3-하이드록시벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(3-하이드록시벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(4-하이드록시벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

n) 2-사이클로헥실 카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-아미노-HPI 3.3g, 6N 염산 5ml, 아질산나트륨0.7g 및 물 4ml로부터 제조한 디아조늄염 용액을 5∼10℃에서 2N 수산화나트륨수용액 15ml에 용해시킨 살리실산 1.4g의 용액에 첨가했다. 30분 후에, 수득된 생성물을 염산으로 침전시키고, 여거한 다음에 물과 소량의 에타놀로 세척한 뒤 건조시켰다. 등적색 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-(3-카아복시-4-하이드록시페닐아조)-HPI가 수득되었다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법에 의하여 디메틸 아닐린, 2-나프톨-6-술폰산 및 2-메틸아니졸로부터 얻었다.

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-(4-디메틸아미노一페닐아조)-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는11)-(2-하이드록시-6-술포-1-나프틸아조)-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-8(또는 11)-3-메틸-4-메톡시-페닐아조-HPI

다음과 같은 화합물들을 또한 유사한 방법에 의해 디아조화한 2-(3-아미노벤조일)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI와 메틸 또는 메틸 알라닌으로부터 수득되있다.

2-(3-

-하이드록시페닐아조벤조일)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI

2-(3-

-메틸아미노페닐아조벤조일)-4-옥소-6-트란스-메틸-HPI

[실시예15]

a) 디옥산 500ml 중의 4-옥소-HPI 20.2g을 끓을때까지 가열시키고 여기에 오황화인 20g을 2시간 이내에 부분 적가했다. 반응혼합물을 한시간 더 가열시키고, 그 다음에 용매를 제거하고, 잔류물을 상용법으로 조작했다. 수득된 잔류물을 전개제로서 클로로포름/메타놀(95 : 5)을 사용하여 실리카겔로 크로마토그라피이 정제하고 벤젠으로 재결정하여 융점 151℃의 4-티옥소-HPI를 얻었다.

유사한 방법으로, 과량의 오황화인을 사용하여 2-사이클로헥실카아보닐-4-옥소-HPI로부터, 2-사이클로헥실티오카아보닐-4-티옥소-HPI와 2-벤조일-4-옥소-HPI로부터, 2-티오벤조일-4-티옥소-HPI를 얻었다.

b) 클로로포름 50ml 중의 염화벤조일 1.6g을 클로로포름 100ml 중의 4-티옥소-HPI 2.2g과 트리에틸아민 1.1g의 용액에 부가하고, 반응혼합물을 20℃에서 한시간동안 교반했다. 상용법으로 처리하고 에타놀로 재결정하면 융점 184℃의 2-벤조일-4-티옥소-HPI를 얻었다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법에 의하여 적당한 산염화물을 사용하여 얻었다.

2-아세틸-4-티옥소-HPI

2-사이클로펜틸카아보닐-4-티옥소-HPI

2-사이클로헥실카아보닐-4-티옥소-HPI

2-사이클로헥실헵틸카아보닐-4-티옥소-HPI

2-(4-옥소-사이클로헥실-카아보닐)-4-티옥소-HPI

2-(테트라하이드로피라닐-4-카아보닐)-4-티옥소-HPI

2-(테트라하이드로티오피라닐-4-카아보닐)-4-티옥소-HPI

2-(1-옥소-1-티아사이클로헥실-4-카아보닐)-4-티옥소-HPI

2-(1,1-디옥소-1-티아사이클로헥실-4-카아보닐-4-카아보닐)-4-티옥소-HPI

2-(3-플루오로벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(4-플루오로벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(3-클로로벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(4-클로로벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(3-니트로벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(4-니트로벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(4-디메틸아미노벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(4-디-

-부틸아미노벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(4-포름아미드벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(4-부티르아미도벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(2-디에닐카아보닐)-4-티옥소-HPI

2-(3-티에닐카아보닐)-4-티옥소-HPI

2-(2-피리딜카아보닐)-4-티옥소-HPI

2-니코티노일-4-티옥소-HPI

2-이소니코티노일-4-티옥소-HPI

[실시예 16]

2N 수산화나트륨 수용액 15ml중의 S-티오벤조일-디르캅토초산 6.4g을 테트라하이드로푸란 150ml중의 4-옥소-HPI 6.06g에 부가하여, 이 반응혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 상용법으로 조작하고 에타놀/석유 에에테르로 재결정하여 융점이 98∼99℃인 2-티오벤조일-4-옥소-HPI를 얻었다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법에 의해 2-위치가 전혀 치환되지 않은 적당한 화합물을 티오아실화하여 얻었다.

(＋)-2-티오벤조일-4-옥소-HPI ; m.p. 167-168℃

=＋56.1°

1-메틸-2-티오벤조일-4-옥소-HPI

2-티오벤조일-3-메틸-4-옥소-HPI

2-티오벤조일-4-티옥소-HPI

2-티오벤조일-4-옥소-6-

-메틸-HPI ; m.p. l00-101℃.

2-티오벤조일-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-티오벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI

2-티오벤조일-4-옥소-8-메틸-HPI

2-티오벤조일-4-옥소-9-메틸-HPI

2-티오벤조일-4-옥소-10-메틸-HPI

2-티오벤조일-4-옥소-11-메틸-HPI

2-티오벤조일-4-옥소-11

-메틸-HPI

2-(3-플루오로티오벤조일-4-옥소-HPI

1-메틸-2-(3-플루오로티오벤조일)-4-옥소-HPI

2-(3-플루오로티오벤조일)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(3-플루오로티오벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(3-플루오로티오벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(3-플루오로티오벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(3-플루오로티오벤조일)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(3-플루오로티오벤조일)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(3-플루오로티오벤조일)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(3-플루오로티오벤조일)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(3-플루오로티오벤조일)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(3-플루오로티오벤조일)-4-옥소-11

-메틸-HPI

2-(4-플루오로티오벤조일)-4-옥소-HPI

1-메틸-2-(4-플루오로티오벤조일)-4-옥소-HPI

2-(4-플루오로티오벤조일)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(4-플루오로티오벤조일)-4-티옥소-HPI

2-(4-플루오로티오벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(4-플루오로티오벤조일)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(4-플루으로티오벤조일)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(4-플루오로티오벤조일)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(4-플루오로티오벤조일)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(4-플루오로티오벤조일)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(4-플루오로티오벤조일)-4-옥소-1l-메틸-HPI

2-(4-플루오로티오벤조일)-4-옥소-11

-메틸-HPI

[실시예 17]

소-HPI 6.06g과 티오아세트아미드 2.5g을 교반하면서 140°,에서 3시간 동안 가열시켰다. 상용법으로 4-옥소 반응혼합물을 처리하고 에타놀로 재결정하여 융점 133℃의 2-티오아세틸-4-옥소-HPI를 얻었다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법에 의해 적당한 티오아미드와 2-위치가 전혀 치환되지 않은 적당한 화합물로부터 얻어졌다.

2-사이클로헥실티오카아보닐-4-옥소-HPI ; m.p, 180-18l℃.

2-사이클로헥실티오카아보닐-3-메틸-4-옥소-HPI

2-사이클로헥실티오카아보닐-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-사이클로헥실티오카아보닐-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-사이클로헥실티오카아보닐-4-옥소-7-메틸-HPI

2-사이클로헥실티오카아보닐-4-옥소-8-메틸-HPI

2-사이클로헥실티오카아보닐-4-옥소-9-메틸-HPI

2-사이클로헥실티오카아보닐-4-옥소-10-메틸-HPI

2-사이클로헥실티오카아보닐-4-옥소-11-메틸-HPI

2-사이클로헥실티오카아보닐-4-옥소-11

-메틸-HPI

2-(피리딜-3-티오카아보닐)-4-옥소-HPI ; m.p. 158℃.

2-(피리딜-3-티오카아보닐)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(피리딜-3-티오카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(피리딜-3-티오카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-(피리딜-3-티오카아보닐)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(피리딜-3-티오카아보닐)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(피리딜-3-티오카아보닐)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(피리딜-3-티오카아보닐)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(피리딜-ε-티오카아보닐)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(피리딜-3-티오카아보닐)-4-옥소-11

-메틸-HPI

2-(피리딜-4-티오카아보닐)-4-옥소-HPI ; m.p. 190℃.

2-(피리딜-4-티오카아보닐)-3-메틸-4-옥소-HPI

2-(피리딜-4-티오카아보닐)-4-옥소-6-

-메틸-HPl

2-(피리딜-4-티오카아보닐)-4-옥소-

-메틸-HPI

2-(피리딜-4-티오카아보닐)-4-옥소-7-메틸-HPI

2-(피리딜-4-티오카아보닐)-4-옥소-8-메틸-HPI

2-(피리딜-4-티오카아보닐)-4-옥소-9-메틸-HPI

2-(피리딜-4-티오카아보닐)-4-옥소-10-메틸-HPI

2-(피리딜-4-티오카아보닐)-4-옥소-11-메틸-HPI

2-(피리딜-4-티오카아보닐)-4-옥소-11

-메틸-HPI

[실시예 18]

디클로로메탄 20ml 중의 사이클로헥실클로로 포르메이트 3.7g을 20℃에서 디클로로메탄 80ml중의 4-옥소-HPI 4.04g과 트리에틸아민 2g의 용액에 첨가하고, 그 다음에 반응혼합물을 20℃에서 한시간 동안 교반했다. 상용법으로 처리한 후에, 융점 105∼106℃의 2-사이클로헥실옥시카아보닐-4-옥소-HPI가 얻어졌다.

다음과 같은 화합물들을 유사한 방법으로 적당한 클로로포름산 에스테르를 사용하여 얻었다.

2-메톡시카아보닐-4-옥소-HPI

2-에톡시카아보닐-4-옥소-HPI ; m.p. 78℃.

2-에톡시카아보닐-3-메틸-4-옥소-HPI

2-에톡시카아보닐-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-에톡시카아보닐-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-에톡시카아보닐-4-옥소-7-메틸-HPI

2-에톡시카아보닐-4-옥소-8-메틸-HPI

2-에톡시카아보닐-4-옥소-9-메틸-HPI

2-에톡시카아보닐-4-옥소-10-메틸-HPI

2-에톡시카아보닐-4-옥소-11-메틸-HPI

2-에톡시카아보닐-4-옥소-11

-메틸-HPI

2-

-프로폭시카아보닐 -4-옥소-HPI

2-

-부톡시카아보닐-4-옥소-HPI

2-사이클로펜틸옥시카아보닐-4-옥소-HPI

2-사이클로헥실옥시카아보닐-3-메틸-4-옥소-HPI

2-사이클로헥실옥시카아보닐-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-사이클로헥실옥시카아보닐-4-옥소-6-

-메틸-HPI

2-사이클로헥실옥시카아보닐-4-옥소-7-메틸-HPI

2-사이클로헥실옥시카아보닐-4-옥소-8-메틸-HPI

2-사이클로헥실옥시카아보닐-4-옥소-9-메틸-HPI

2-사이클로헥실옥시카아보닐-4-옥소-10-메틸-HPI

2-사이클로헥실옥시카아보닐-4-옥소-11-메틸-HPI

2-사이클로헥실옥시카아보닐-4-옥소-11

-메틸-HPI

2-사이클로헵틸옥시카아보닐-4-옥소-HPI

2-페녹시카아보닐-4-옥소-HPI ; m.p. 136-137℃.

본 발명에 의한 신규화합물들의 기생충학적 작용은 다음에서 더 구체적으로 기술될 것이다.

사용예

하이메놀레피스 나나(새앙쥐에 있어서), 하이메놀팀피스 마이크로 스토마(새앙쥐에 있어서) 및 하이메놀레피스 디미누타(쥐에 있어서)에 대한 작용.

H. nana, H. microstoma또는H. diminuta로 감염된 실험동물들을 기생으로 감염된 후에 처리했다.

사용한 유효성분들을 현탁수용액으로서 경구로 또는 피하로 투여했다.

제제물의 작용도를 실험동물을 선별한 후에, 잔류기생충들을 계산하여 미처리대조물과 비교하여 측정했으며 여기에서 백분율활성으로 계산했다.

다음표에 나타낸 화합물등은 상기의 기생충에 대해서 표 중에서 지적한 효능을 나타낸다.

[표]

일반식(I)의 유효성분은 다음의 예와 같이 문헌등에 알려진 방법에 의하여 약제로 제제될 수 있다.

[실시예 A.]

촌충류(성충) 구제용 정제

a) 유효성분으로서 2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI 500mg을 함유하는 정제를 2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI 5㎏, 락토오스 3kg, 옥수수전분 1.8kg및 마그네슘스테아레이트 0.2kg로 되는 분말형 혼합물을 처리하여 제조했다.

b) 동일한 혼합물을 2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI 50, 250 및 1000mg을 갖는 정제를 제조하기 위해 사용할 수 있다.

유효성분으로서 2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI 250 및 500mg을 함유하는 정제는 인체의 약으로 사용하는 것이 적합하며 ; 상기의 정제 모두는 수의용약풀 목적으로 사용될 수 있다.

[실시예 B.]

촌충류포충과 주혈흡충구제에 적합한 정제

a) 비등성 정제 :

각각의 정제는 다음과 같은 성분들을 함유한다.

b) 씹는 당의정 :

각각의 정제는 다음과 같은 성분들을 함유한다.

[실시예 C.]

인체의약으로 촌충류구제용 당의정

각각의 당의정 속은 다음과 같은 성분들을 함유한다.

당의정 코우팅은 활석, 사카로오스, 이산화티타늄, 탄산칼슘, 폴리비닐-피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 글리세롤, 마그네슘옥사이드 및 랙커로 한다.

이 제제는 유효성분으로서 2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI 500mg을 함유하는 당의정에 또한 사용될 수 있다.

[실시예 D.]

촌충류 구제용 시럽(인체의약)

이 시럽은 다음과 같은 성분돌의 현탁액으로 제조한다 :

이 혼합물을 착색제 및 향로와 혼합하고 증류수로 100ℓ로 만들었다.

[실시예 E.]

촌충류 및 주혈흡충류 구제용 캅셀(인체 및 수의용약품)

적당한 크기의 캅셀에 다음과 같은 성분들의 혼합물을 채웠다.

유효성분 1000mg 및 10000mg을 함유하는 캅셀을 동일한 방법으로 제조했다.

[실시예 F.]

인체 및 수의약품용 주사액

오일성 또는 수용성 현탁액형으로 피하로 투여하기 위해, 15mg의 앰플에 물 6ml중의 2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI 500mg과 프로필렌글리코올 4ml를 채우고 여기에 용해제를 부가했다. 이 앰플을 가열-살균하거나 또는 방부제를 가했다.

유사한 방법으로 2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI 100mg(어린 동물용)과 2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI 1000mg(큰 동물용)을 함유하는 앰플을 만들었다.

[실시예 G.]

환 제

같은 중량부의 2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI와 락토오스로 분말형 혼합물을 제조하여, 이 혼합물을 소디움카아복시메틸-셀룰로오스와 함께 상용법으로 조작하여 평균입자크기 1.5mm를 갖는 균일한 입제를 얻었다.

[실시예 H]

담체로서 사료를 사용하여 약물처리한 사료에 혼합하는 것에 적합한 수의용약품 프리-믹스처(veterinary medicinal pre-mixture)

a) 25% 프리-믹스처(큰 동물에 적합)

2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI 25kg을 밀기울 가루(밀을 분쇄) 75kg 및/또는 락토오스와 혼합했다.

b) 5% 프리-믹스처(작은 동물에 적합)

2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI 5kg을 상기의 a) 방법과 유사한 방법으로 처리했다.

c) 소창자내의 모니지아(Moniezia)형을 구제하기 위한 상기 a) 방법에 따른 프리-믹스처의 사용예

적당하게 약품처리한 사료를 얻기 위해, 상기의 a) 방법에서 얻은 프리-믹스처 1kg을 종래의 사료제 9kg과 혼합했다.

2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI 10000mg을 함유하는 약품처리한 사료 400g을 어미가축의 모니지아감염을 구제하기 위해 투여했다.

실시예 A∼H와 유사하게, 2-벤조일-4-옥소-7-메틸-HPI 대신에 일반식(I)의 다른 유효성분들이나 또는 약물학적으로 허용되는 그들의 산부가염을 약제의 제조에 사용할 수 있다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)로 나타내는 화합물을 HE 탈리 조건하에 환화 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식 (I)로 나타내는 환치환 4-옥소-및 4-티옥소-헥사하이드로-4H-피라지노-〔2,1-a〕 이소퀴놀린 유도체의 제조방법.

   

   Q - R²(Ⅱ)

   상기 각 식에 있어서, Q는 다음 일반식의 화합물 중에서 선택된다.

   

   

   (여기서, E는 할로겐 원자, 하이드록실기 또는 관능성으로 변화된 하이드록실기임).

   R¹은 수소원자 또는 하이드록실기 또는 알킬기이고,

   R²는 수소원자 또는 CYR⁹이고

   R³는 수소원자 또는 알킬 또는 하이드록시 알킬기이고,

   R⁴는 수소원자 또는 알킬 또는 페닐기이고,

   R⁵는 두개의 수소원자 또는 한개의 수소원자 및 알킬 또는 페닐기 또는 수소 및 할로겐 원자 또는 수소원자 및 하이드록실기를 나타내거나 또는 산소원자를 나타내며,

   R⁶및 R⁷은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로 수소 또는 할로겐원자 또는 하이드록실, 아미노, 니트로 또는 시아노기 또는 알킬, 알콕시, 아실옥시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노 또는 벤조일 옥시기 또는 Z기이며,

   R⁸은 수소원자 또는 알킬기이며,

   R⁹는 수소원자 또는 탄소원자를 최대 6개 함유하는 알킬기 또는 5∼7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로 알킬 또는 사이클로 알케닐기이며, 이것은 비치환이거나 또는 산소에 의해 치환되거나 또는 R¹⁰에 의해 한번 또는 두번 치환되고, 또는 산소, 유황, SO 또는 SO₂에 의해 고리가 중절되거나 또는 비치환이거나 또는 R¹⁰또는 Z에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐기이거나 또는 티에닐 또는 피리딜기이거나 또는 R^l1이며,

   R¹⁰은 불소 또는 염소원자 또는 하이드록실, 니트로 또는 아미노기 또는 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아실아미노기이며,

   R^l1은 5∼7개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 또는 페녹시기 또는 사이클로알콕시기이며, Hal은 불소, 염소, 취소 또는 옥소원자이고, X 및 Y는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로 산소 또는 유황원자이고, Z는 페닐아조 또는 나프탈아조이며, 이것은 비치환 또는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬, 알콕시, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, COOH 및(또는) SO₃H에 의해 치환되며, 여기에서 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시 및 아실기들은 이들을 달리 정의하지 않는 한 탄소원자를 최대 4개 함유하며, 여기에서 R¹및 R³∼R⁸이 모두 수소원자들이고, X가 산소원자일 때에는 R²는 CSR⁹또는 CSR^l1이다.