PL99105B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-acylo-4-keto-szesciowodoro-4h-pirazyno/2,1-a/izochinoliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-acylo-4-keto-szesciowodoro-4H- -pirazyno(2,l-a)izochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym COR oznacza grupe acylowa zawierajaca nie wiecej niz 26 atomów wegla, przy czym gdy R oznacza grupe fenylowa, to grupa ta zawiera podstawniki, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i czwartorzedowych soli amoniowych. « Dla skrócenia opisu w dalszym ciagu HPI oznaczac bedzie 4-keto-l,2,3,6,7,1 lb-szesciowodoro-4H-pirazyn- o(2,l-a)izochinoline, a-„HPIM oznaczac bedzie 4-keto-l ,2,3,6,7,1 lb-szesciowodoro-4H-pirazyno(2,l-a)izochi- noline. Dzieki temu zwiazkowi o ogólnym wzorze 1 mozna oznaczyc jako 2-acylo-HPI.Celem wynalazku bylo opracowanie sposobu wytwarzania nowych srodków majacych zastosowanie w medycynie i weterynarii. Cel ten osiagnieto opracowujac sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1. < Stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa korzystnie znoszone przez organizmy stalocieplne i wykazuja korzystne wlasciwosci parazytologiczne i farmakologiczne. Nowe zwiazki wykazuja min. korzystne wlasciwosci przeciwrobacze i wykazuja zwlaszcza szeroki zakres skutecznosci przeciwko tasiemcom i przywrom, a takze wlasciwosci psychotropowe i wplywajace na cisnienie krwi. Zwiazki o ogólnym wzorze I stosuje sie jako srodki lecznicze w medycynie i weteiynarii, zwlaszcza jako srodki przeciwrobacze oraz jako substancje wyjsciowe w syntezach innych srodków leczniczych.Korzystna skutecznosc biologiczna wykazuja zarówno racemiczne zwiazki o ogólnym wzorze 1 jak i ich optyczne antypody, zwlaszcza antypody optyczne odpowiadajace lewoskretnemu HPI.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja zwlaszcza zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe cykloheksylowa, o-, m- i p-fluorofenylowa, p-chlorofenylowa, m- i p-aminofenylowa, m- i p-formyloamino- fenylowa, p-nitrofenylowa i 3«pirydylowa, a takze metylowa, etylowa, cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklope-o 99105 ntylowa, cykloheptylowa, m-chlorofenylowa, m- i p-hydroksyfenylowa, m- i p-metyloaminofenylowa, m- i p-fwu- metyloaminofenylowa, m- i p-acetyloaminofenylowa, m- i p-metoksyacetyloaminofenylowa, 2-tienylowa, 3-tieny* Iowa, tienylo-2-merkaptometylowa, 2-furylowa, 2- lub 3-pirydylowa albo l-epoksy-3-pirydyniowa.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polegajacy na tym, ze traktuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym linia kropkowana oznacza, ze w polozeniu 6,7 ukladu pierscieniowego moze wystepowac wiazanie podwójne, traktuje sie srodkiem redukujacym i ewentualnie w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 1 egrupe R przeprowadza sie w inna grupe R i/lub rozdziela sie otrzymany zwiazek racemiczny, o ogólnym wzorze 1, na jego antypody optyczne i/lub przeprowadza sie otrzymana zasade o ogólnym wzorze 1 w jej fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem albo w czwarto¬ rzedowa sól amoniowa albo wydziela sie wolna zasade o ogólnym wzorze 1 z jej soli addycyjnej z kwasem. • R w podanych wyzej wzorach moze ogólnie oznaczac atom wodoru albo grupe alkilowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, aryloalkilowa, arylowa, lub heterocykliczna. Grupa alkilowa moze miec lancuch prosty lub rozgaleziony i zawiera nie wiecej niz 17, korzystnie nie wiecej niz 6 atomów wegla. Grupa cykloalkilowa zawiera 3-12, korzystnie 3-7 atomów wegla, z tym, ze 2 albo 3 atomy wegla moga byc wzajemnie polaczone mostkiem endoalkilenowym. Grupa cyklialkilowa zawiera korzystnie nie wiecej niz 8 atomów wegla, a grupa aryloalkilowa korzystnie nie wiecej niz 10 atomów wegla. Grupa arylowa moze byc czesciowo, a w przypadku grupy naftylowej równiez calkowicie, uwodorniona i zawiera nie wiecej niz 10 atomów wegla. Grupa heterocykliczna zawiera nie wiecej niz 15 atomów wegla i ewentualnie moze byc zwiazana za pomoca grupy alkilowej albo tiaalkilowej, o lancuchu prostym lub rozgalezionym i zawierajacej nie wiecej niz 4 atomy wegla, z sasiadujaca grupa karbonylowa. Grupy alkilowe, cykloalkilowe, cykloalkiloalkilowe, aryloalkilowe, aiylowe, albo heterocy¬ kliczne moga równiez zawierac dodatkowe wiazania podwójne i/lub potrójne oraz rózne podstawniki. < R korzystnie oznacza grupe alkilowa, zawierajaca nie wiecej niz 8 atomów wegla, i które moze byc podstawiona grupa alkoksylowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla; grupe cykloalkilowa zawierajaca nie wiecej niz 7 atomów wegla ewentualnie podstawiona atomem fluoru lub chloru albo grupa nitrowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, z tym, ze czlony alkilowe zawieraja nie wiecej niz 4 atomy wegla, alliloaminowa, benzyloaminowa, ewentualnie podstawiona grupe wodorotlenowa i/lub metoksylowa albo alifatyczna grupa acyloaminowa, ewentualnie nienasycona, zawierajaca nie wiecej niz 18 atomów wegla, ochroniona grupe aminowa w postaci zasady Schiffa, grupe wodorotlenowa albo alkoksylowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, grupe fenylowa podstawiona atomem fluoru lub chloru albo grupa nitrowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, z tym, ze czlony alkilowe zawieraja nie wiecej niz 4 atomy wegla, alkiloaminowa, alliloaminowa, benzyloaminowa, ewentualnie podstawiona grupe wodorotlenowa i/lub metoksy¬ lowa, alifatyczna grupa acyloaminowa, ewentualnie nienasycona, zawierajaca nie wiecej niz 18 atomów wegla, aminowa ochroniona w postaci zasady Schiffa, wodorotlenowa albo alkoksylowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, fenyloazowa, ewentualnie podstawiona atomem fluoru lub chloru albo grupa wodorotlenowa, metoksylowa, aminowa, metyloaminowa, dwumetyloaminowa lub nizsza grupe alkilowa, karboksymetyloamino- wa albo alkoksyacetyloamina zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla w czlonie alkoksylowym; grupe tienylowa, tienylomerkaplornetyIowa, furylowa, tiazolilowa, izotiazolilowa, oksazolilowa, izoksazoli- lowa albo pirydylowa albo grupe piperydylowa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, benzylowa albo alifatyczna grupe arylowa, ewentualnie nienasycona, zawierajaca nie wiecej niz 18 atomów wegla. « R w szczególnosci oznacza grupe alkilowa zawierajaca korzystnie 1-6 atomów wegla taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II rz.-butylowa, III rz.-butylowa, n-pen- tylowa, 1-metylo-n-butylowa, 2-metylo-n-butylowa, izopentylowa, 1-etylopropylowa, 1,I-dwumetylo-n-propylo¬ wa, III rz.-penty1owa, n-heksylowa, 1,1-dwumetylo-n-butylowa, 2,2-dwumetylo-n-butylowa, izoheksylowa, n-hep- tylowa, 1,1-dwumetylo-n-pentylowa, n-oktylowa, 2-etyloheksylowa, a takze n-nonylowa, l-(n-butylo)-n-pentylo- wa, n-decylowa, n-undecylowa, n-dodecylowa, n-tridecylowa, n-tetradecylowa, n-pentadecylowa, n-heksadecylo- wa, n-heptadecylowa albo inne izomery tych grup takie jak grupa izodecylowa lub izododecylowa, grupe cyklo¬ alkilowa zawierajaca korzystnie 3-12 atomów wegla, zwlaszcza 3—7 atomów wegla, korzystnie taka jak grupa, cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa a takze grupa cyklooktylo- wa, cyklononylowa, cyklodecylowa, cykloundecylowa albo cyklododecylowa. 2 albo 3 atomy wegla grupy cykloalkilowej moga byc wzajemnie polaczone za pomoca mostka endoalkilonowego zawierajacego 1—8, korzystnie 1-2 atomów wegla, takiego jak -CIV, albo -CHa-CHa-, a takze -C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -C(C2H5)2- albo -CH(CH3KH(CH3)-.Grupami cykloalkilowymi zawierajacymi mostki endoalkilenowe sa korzystnie grupy takie jak grupa dwucyklo(2,2,l)heptylowa-2 dwucyklo(2,2,2)oktylowa-2, dwucyklo(3,2,2)nonylowa-2, -3 i -6 a takze dwucy-99105 3 klo(4,2,2)decylowa-2, -3 i-7, dwucyklo(4,3,2)undecylowa-2, -3, -7, -8 i-10 albo adamantylowa, oraz alkilowane uklady dwupierscieniowe takie jak grupa 7-metylodwucyklo(2,2,l)heptylowa, 7-etylodwucyklo(2,2,l)heptylo- wa, 7,7-dwumetylodwucyklo(2,2,l)heptylowa, 7,7-dwuetylodwucyklo(2,2,l)heptylowa, 1,7,7-trójmetylodwucy- klo(2,2,l)heptylowa, l-metylodwucyklo(2,2f2)oktylowa albo 1,2,3-trójmetylodwucyklo(2,2,2)oktylowa. * , Grupy cykloalkilowe zawieraja korzystnie nie wiecej niz 8 atomów wegla i sa to grupy takie jak grupa cyklobutylometylowa, cyklopentylometylowa, cyklopentyloetylowa, cykloheksylometylowa albo cykloheksylo- etylowa.Grupy alkilowe albo cykloalkilowe moga zawierac takze wiazania nienasycone i sa to grupy takie, jak grupa etenylowa, etinylowa, 1-propenylowa, 2-propenylowa, 8-heptadecenylowa, 1-cyklopentenylowa, 2-cyklopenteny- lowa, 3-cyklopentenylowa, 1-cykloheksenylowa, 2-cykloheksenylowa, 3-cykloheksenylowa, 1-cykloheptenylowa, 2-cykloheptenylowa, 3-cykloheptenylowa, 4-cykloheptenylowa, a takze grupa 1-butenylowa, 2-butenylowa, 3-butenylowa, 1-cyklooktenylowa, 2-cyklooktenylowa, 3-cyklooktenylowa, 4-cyklooktenylowa, 5-cyklookteny- lowa, 1-propinylowa albo 2-propinyIowa.Grupa aryloalkilowa zawiera korzystnie nie wiecej niz 10 atomów wegla i jest to grupa taka jak grupa benzylowa, 1- lub 2-fenyloetylowa, 3-fenylopropylowa, 1-metylo-l-fenyloetylowa albo 1-metylo-2-fenyloetyIo¬ wa.Grupa aiylowa zawiera korzystnie nie wiecej niz 10 atomów wegla i jest to grupa taka jak podstawiona grupa fenylowa albo grupa naftylowa-1 lub -2, a takze grupa fenantrylowa-1, -2, -3, -4 lub -9, Grupy naftylowe moga byc uwodornione czesciowo lub calkowicie i sa to takie grupy jak grupa 1,2-dwuwodoronaftylowa, 1,2,3,4-czterowodoronaftylowa albo dekalilowa (cis lub trans).Grupy heterocykliczne sa to piecio i szescioczlonowe grupy heteroaromatyczne, które sa ewentualnie skondensowane zjedna lub dwiema grupami benzenowymi albo z druga piecio- lub szescioczlonowa grupa heterocykliczna, takie jak grupa pirylowa-1, -2, lub -3, tienylowa-2, lub -3, furylowa-2 lub -3, indolilowa-1, -2, -3, -4, -5, -6 lub -7, benzofurylowa-2, -3, -4, -5, -6 lub -7-benzotienylowa-2, -3, -4, -5, -6 lub -7, pirydylowa-2, -3 lub -4, -a lub 7-piranylowa-2, -3 lub -4, a- lub 7-tiopiranylowa-2, -3 lub -4 chinolilowa-3, -4, -5, -6, -7 lub -8 albo izochinolilowa-1, -3, -4, -5, -6, -7 lub -8, a takze karbazolilowa-1, -2, -3, 4 lub -9, pirazolilowa-1, -3, -4, lub -5, imidazolilowa-1, -2, -4 lub -5, benzopirazolUowa-1, -2, -4, -5, -6 lub -7, benzimidazolilowa-1, -2, -4 lub -5, oksezolilowa-2, -4 lub -5, benzoksazolilowa-2, -4, -5, -6 lub -7, tiazolilowa-2, -4 lub -5, benzotiazolilowa-2, -4, -5, -6 lub -7, izoksazolilowa-3, 4 lub -5, izotiazoiilowa-3, 4, lub -5, 1,2,3-triazolilowa-l, -2 lub 4, 1,2,4-triazolilo- wa-1, -3 lub -5, tetrazolilowa-1, -2 lub -5, 1,2,3- lub 1,2,4-oksadiazolilowa, 1,2,4-lub 2,1,5-tiadiazolilowa, 2,l,3-benzotiazolilowa-5, akrydynilowa-1, -2, -3, 4, -5, -6, -7, -8 lub -9, pirydazynylowa-3 lub 4, pirymidynylo- wa-2, 4 lub -5, pirazynylowa, fenazynylowa-1, lub -2, fenoksazynylowa-1, -2, -3,4 lub -9, fenotiazynylowa-1, -2, -3, 4 lub -9, tiantrenylowa-1, lub -2, 1,2,5-, 1,2,4-lub 1,2,3-triazynyIowa, 1,2,3,4-lub 1,2,4,5-tetrazynylowa, purynylowa-2, -6, -7, -8 lub -9, pirazoli(3,4-d)pirymidynylowa-2, -6, -7 lub -9, pterydynylowa, cinnolinylowa-3, 4, -5, -6, -7 lub -8, ftalazynylowa-1, -5 lub -6, chinozolinylowa-2, 4, -5, -6, -7 lub -8, chinoksalinylowa-2, -5, -6, l,5-naftyrydynylowa-2 lub 4 albo nalidyksynylowa.Grupy heterocykliczne moga byc uwodornione czesciowo lub calkowicie. Sa to grupy takie jak grupa 1,4-dioksanylowa, morfolinylowa, pirolidynylowa, czterowodorofurylowa, czterowodorotienylowa, pirazolidyny- lowa, imidazolidynyIowa, 1,2,3,4-czterowodoropirydylowa, 1,2,5,6-czterowodoropirydylowa. piperydylowa, czterowodoropiranylowa, 1,2,3,4-czterowodorochinolilowa, 1,2,3,4-czterowodoroizochinolilowa, szesciowodoro- pirydazynylowa, szesciowodoropirymidynylowa, albo piperazynylowa, a takze 1,3-dioksanylowa, piroliriylowa, dwuwodorofurylowa, pirazolinylowa, imidazolinylowa, oksazolinylowa, oksazolidynylowa, tiazolinylowa, tiazoli- dynylowa, izoksazolidynyIowa, izotiazolinylowa, izotiazolidynylowa, 2,3-dwuwodorobenzotiazolilowa, dwuwo- doropirydylowa, dwuwodoropiranylowa, czterowodorotiopiranylowa, 1,2-dwuwodorochinolilowa, 3,4-dwuwodo- rochinolilowa, 1,2-dwuwodoroizochinolilowa, 3,4-dwuwodoroizochinolilowa, dziesieciowodorochinolilowa, dzie- sieciowodorizochinolilowa, chromenylowa, chromanylowa, dwuwodoropirydazynylowa, czterowodoropirydazy- nolowa, dwuwodoropirymidynylowa, czterowodoropirymidynylowa, dwuwodoropirazynylowa, czterowodoropi¬ razynylowa albo 1,4-tiazynylowa.Wyzej wymienione grupy alkilowe, cykloalkilowe, cykloalkiloalkilowe, aryloalkilowe, arylowe albo hetero¬ cykliczne sa ewentualnie podstawione jedno- lub wielokrotnie, z tym, ze przy jednym atomie wegla moze znajdowac sie kilka podstawników albo, jezeli jest to mozliwe, podstawniki znajduja sie w polozeniach cis albo trans. • Jako podstawniki moga wystepowac jedna lub kilka nizej wymienionych grup.Grupa alkilowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie grupa metylowa, a takze grupa n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II rz.-butylowa, albo III rz.-biitylowa, grupa chlorowcoal-4 99 105 kilowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa fluorometylowa, trójfluorometylowa albo chlorometylowa; grupa hydroksyalkilowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, takajak grupa hydroksymetylowa, albo hydroksyetylowa; grupa aminoalkilowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, oraz odpowiednie grupy jedno* i dwumetylo albo jedno- i dwuetyloaminowe, korzystnie takie jak grupa aminoetylowa, metyloaminometylowa, dwuetyloaminometylowa, metyloaminoetylowa, dwumetyloaminoetylowa, a takze etyloaminometylowa, dwu- etyloaminometylowa, etyloaminowtylowa, dwuetyloaminoetylowa, metyloamino-n-propylowa, dwumetyloami- no-a-propylowa albo dwuetyloamino-n-butylowa; grupa arylowa, zawierajaca 6-10 atomów wegla, korzystnie grupa fenylowa, grupa aryloalkilowa, zawierajaca 7—19 atomów wegla, korzystnie grupa benzylowa, a takze grupa trójfenylometylowa; atom chlorowca, korzystnie atom fluoru albo chloru, a takze atom bromu albo jodu; grupa wodorotlenowa; grupa alkoksylowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie grupa metoksylowa albo etoksylowa, a takze grupa n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, II rz.-butoksylowa albo III rz.-butoksylowa; grupa acyloksylowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa formyloksylowa, acetoksylo- wa albo propionyloksylowa, pochodna grupa acetoksylowej, taka jak grupa trójfluoroacetoksylowa albo metoksyacetoksyIowa; grupa aryloksylowa zawierajaca 6-10 atomów wegla, korzystnie grupa fenoksylowa, pochodna grupy aryloksylowej taka jak grupa o-, m- lub p-fluorofenoksylowa, o-, m- lub p-chlorofenoksylowa, o-, m- lub p-aminofenoksylowa, o-, m-lub p-metyloaminofenoksylowa, o-, m- lub dwumetyloaminofenoksylowa, o-, m- lub p-formyloaminofenoksylowa albo -, m- lub p-acetyloaminofenoksylowa; grupa aminowa, grupa alkiloaminowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie grupa metyloaminowa albo etyloaminowa, a takze grupa n- propyloaminowa, izopropyloaminowa, n-butyloaminowa, izobutyloaminowa, II rz.-butyloaminowa albo III rz.-butyloaminowa; grupa dwualkiloaminowa, której czlony alkilowe zawieraja nie wiecej niz po 4 atomy wegla, korzystnie grupa dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, a takze grupa metylo-prapyloaminowa, metyloizopropyloamino- wa, metylo-n-butyloaminowa, etylo-n-propyloaminowa, etyloizopropyloaminowa, etylo-n-butyloaminowa, dwu- -n-propyloaminowa, dwuizopropyloaminowa, albo dwu-n-butyloaminowa; grupa trójalkiloamoniowa, której czlony alkilowe zawieraja nie wiecej niz pó 4 atomy wegla, taka jak grupa trójmetyloaminowa albo trójetyloamoniowa, grupa alkenyloaminowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa winyloaminowa, 1-propenyloaminowa, alkiloaminowa, 1-butenyloaniinowa, 2-butenyloaminowa albo 3-butenyloaminowa, grupa aryloalkilowa, ewentualnie podstawiona grupa OH, OCH3, NHCH3/2, SOH3, OH3 i/lub C2H5, taka jak grupa benzyloaminowa, 2-hydroksybenzyloaminowa albo 2-hydroksy-3-metoksybenzy- loaminowa; grupa acyloaminowa, zawierajaca nie wiecej niz 18 atomów wegla, której grupa acylowa jest pochodna nasyconych lub nienasyconych kwasów tluszczowych, korzystnie kwasów tluszczowych zawierajacych 1—18 atomów wegla, taka jak grupa formyloaminowa, acetyloamiriowa, propionyloaminowa, butyryloaminowa, pentanoiloaminowa, heksanoiloaminowa, heptanoiloaminowa, oktanoiloaminowa, dekanoiloaminowa, dodeka- noiloaminowa, palmitoiloaminowa, stearoiloaminowa, oleoiloaminowa, linoiloaminowa albo linolenoiloaminowa; grupa acyloaminowa, której grupa acylowa jest pochodna kwasu trójfluorooctowego albo nizszego kwasu alkoksyoctowego z tym, ze czlon alkoksylowy zawiera 1—4 atomów wegla, takajak grupa trójfluoroacetyloami- nowa, metoksyacetyloaminowa, etoksyacetyloaminowa, propoksyacetyloaminowa, izopropoksyacetyloaminowa, b utoksyacetyloaminowa albo III rz.-butoksyacetyloaminowa; grupa acyloaminowa, której grupa acylowa jest pochodna kwasu dwukarboksylowego, zawierajacego 4—8 atomów wegla, który moze tworzyc cykliczny bezwodnik, taka jak grupa 3-karboksypropionyloaminowa (sukcynoiloaminowa), 3-karboksy-cis-propenoilo-2-aminowa (maleinoiloaminowa), 2-karboksycyklopentylókar- bonyloaminowa, 2-karboksycykloheksylokarbonyloaminowa, ftaloiloaminowa, 2- lub 3-karboksypirydylo-3 lub -2-karbonyloaminowa albo 3-(karboksyetylomerkapto)-propionoiloaminowa; grupa sulfamidowa, grupa tlenokarbonyloaminowa podstawiona grupa organiczna zawierajaca nie wiecej niz atomów wegla taka jak grupa etoksykarbonyloaminowa, III rz.-butoksykarbonyloaminowa, benzylokarbony- loaminowa albo 3,5-dwumetoksybenzyloksykarbonyloaminowa, a takze grupa cyjano-III rz.-butoksykarbonylo¬ aminowa, 2-bifenylilo-(4)-izopropoksykarbonyloaminowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloaminowa, fluorenylo- -(9)-metoksykarbonyloaminowa, p-nitrobenzyloksykarbonyloaminowa, p-chlorobenzyloksykarbonyloaminowa,99105 5 p-fenyloazobenzyloksykarbonyloaminowa, p peniyloksykarbonyloaminowa, grupa alkilideno- albo aryloalkilidenoaminowa, zawierajaca nie wiecej niz 9 atomów wegl^, taka jak grupa benzylidenoaminowa, p*metyloabenzylidenoaminowa, o-hydroksybcnzylldcnoaml- nowa, p-metoksybenzylidenoamlnowa, 3,4*dwumetoksybenzylidenoaminowa, 2-hydroksy-3-metoksy-benzylide» noaminowa, izopropylidenoaminowa, II rz.-butylidenoaminowa, karboksymetylenoaminowa, 3-fenylo-2»prope- nylideno-!-aminowa, furfurylidenoaminowa albo 5-nitrodururfurylidenoaminowa; grupy sulfonowe i dwusulfonowe, otrzymane przez przylaczenie wodorosiarczyhu do ostatnio wymienio¬ nych grup, takie jak grupa a-sulfobenzyloaminowa, a-sulfo-2-hydroksybenzyloaminowa, a*sulfo-2-hydroksy-3-me- tokaybenzyloarninowa, sulfometyloaminowa, l«sulfoetyloaminowa, 1-sulfo-l-karhoksymetyloaminowa albo (1,3*dwusulfo*3-fenylo)-propyloaminowa; grupa merkapto; grupy alkilomerkapto zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie taka jak grupa metylomerkapto lub etylomerkapto, a takze grupa n-propylomerkapto, izopropylomerkapto, n-butylomerkapto, izobutylomerkap- to, II rz.-bwtylómerkapto albo III rz.-butylomerkapto; grupa arylomerkapto, zawierajaca 6-10 atomów wegla, korzystnie grupa fenylomerkapto; grupa acylomerkapto, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa formylomerkapto, acetylomerkapto, propionylomerkapto, tienylo-2-merkapto albo tienylo-3-merkapto; grupa nitrowa, cyjanowa albo karboksylowa, grupa alkoksykarbonylowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla w czlonie alkoholowym, korzystnie taka jak grupa metoksykarbonylowa lub etoksykarbonylowa, a takze grupa n-propoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa, n-butoksykarbonylowa, izobutoksykarbonylo- wa, II rz.-butoksykarbonylowa grupa hydrazynowa, grupa alkilo- lub arylohydrazynowa takajak grupa 1-metylo- hydrazynowa, 2-metylohydrazynowa, 1-etylohydrazynowa, 2-stylohydrazynowa, 1,2-dwumetylohydrazynowa, 2,2-dwumetylohydrazynowa, l,2,24rójmetylohydrazynowaalbo2-fenylohydiazynowa; grupa azydowa, grupa sulfonowa, alkoksysulfonylowa, aiyloksysulfonylowa, zawierajaca nie wiecej niz 7 atomów wegla, takie jak grupa metoksysulfonylowa, etoksysulfonowa lub p-toliloksysulfonylowa; atom siarki jako grupa tionowa i/lub atom tlenu korzystnie jako grupa katonowa albo n-epoksydowa (N-tlenek).Jezeli grupa oznaczona symbolem R zawiera drugorzedowe grupy aminowe, to moga byc one podstawione róznymi grupami acylowymi, na przyklad alifatyczna grupa, ewentualnie nienasycona, zawierajaca 1—18 atomów wegla, taka jak grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, pentanoflowa, heksa- noilowa, heptanoilowa, oktanoilowa, nonanoilowa, dekanoilowa, dodekanoilowa, palmitoilowa, stearoilowa, oleoilowa, linoloilowa, lub linolenoilowa, albo grupa alkosyacetylowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla w czlonie alkoksylowym taka jak grupa metoksyacetylowa, etoksyacetylowa, propoksyacetylowa, butoksyacetylowa, izobutoksyacetylowa lub III rz.-butoksyacetylowa, albo grupa mono- lub dwusachaiydowa, utleniona przy atomie wegla znajdujacym sie w polozeniu 1 i/lub przy koncowym atomie wegla, do kwasu karboksylowego, taka jak grupa glukonoilowa, glukuronoilowa, sacharoilowa, galektonoilowa, galakturonoilowa, mukoilowa, mannonoilowa, mannosacharoilowa, arabinoilowa, iybonoilowa, maltobionoilowa, laktobionoilowa lub sacharo- bionoilowa, albo grupa kwasu dwukarboksylowego, zawierajacego 4—8 atomów wegla, który moze tworzyc cykliczne bezwodniki, taka jak grupa 3-karboksypropionylowa (sukcynoilowa), 3-karboksy-cis-propenoilowa-2 (maleinoilowa), 2-karboksycykloheJcsylokarbonylowa, ftaloilowa, 2- lub 3-karboksypiiydylo-3 lub -2-karbonylo* wa lub 3-(karboksyetylomerkapto)-propionylowa, albo grupe sulfonowa. • Jezeli podstawnik R zawiera gv.ipy karboksylowe albo sulfonowe to moga one wystepowac równiez w postaci swoich soli metali alkalicznych lub ziem alkalicznych albo soli amoniowych, korzystnie w postaci soli sodowych lub potasowych. * Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w znany sposób a takze w znany sposób przeprowadza sie otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 w inne zwiazki o ogólnym wzorze 1 w znanych i odpowiednich dla danej syntezy lub ptzeksztalcenia warunków reakcji. Sposoby te sa opisane w literaturze, na przyklad w takim podstawowym podreczniku jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thiene-Verlag, Stuttgart. • Wszystkie substancje wyjsciowe stosowane w syntezie zwiazków o ogólnym wzorze 1, mozna wytwarzac takze ta situ. W ten sposób nie trzeba je wydzielac z mieszaniny reakcyjnej i mozna je natychmiast bezposrednio stosowac w reakcji syntezy zwiazków o ogólnym wzorze 1.Redukcje korzystnie przeprowadza sie przez katalityczne uwodornienie. Jako katalizatory stosuje sie znane z literatury katalizatory, korzystnie z metali szlachetnych, a takze z tlenku miedziowochromowego oraz kataliza¬ tory niklowe i kobaltowe. Katalizatorami z metali szlachetnych moga byc metale szlachetne naniesione nae: 99 105 nosnik, takie jak pallad na weglu aktywnym, tlenki takie jak tlenek platynowy albo wysoko rozdrobnione metale takie jak platyna Mohra* Katalizatory niklowe i kobaltowe stosuje sie korzystnie jako metale Raney*a, nikiel nanosi sie równiez na krzemionke albo pumeks. Reakcje uwodornienia prowadzi sie pod cisnieniem 1-200 atmosfer i w zakresie temperatur 0-200°, korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika, zwlaszcza alkoholu takiego jak metanol, etanol, izopropanol albo III rz.-butanol, octanu etylu, eteru takiego jak dioksan albo czterowodoro- furan, wodan i/lub roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego. Reakcje stosuje sie wówczas zwiazki zespolone metali ciezkich, na przyklad rozpuszczalny stosuje sie wówczas wiazki zespolone metali cielzkich, na przyklad rozpuszczalny zwiazek zespolony rodu taki jak wodorokarbonylo-tris-(trójfenylofosfino)-rod.Redukcje zwiazku o ogólnym wzorze 2 mozna równiez tak przeprowadzic, aby otrzymac jako produkt antypode optyczna zwiazku o ogólnym wzorze 1 ewentualnie w przewazajacej ilosci, na przyklad przez asymetryczne uwodornianie. Jako katalizator stosuje sie w tym celu nikiel Raneya, który zostal wstepnie potraktowany srodkami modyfikujacymi asymetrycznie takimi jak roztwory wodne optycznie czynnych hydroksy- albo aminokwasów, takich jak kwas winowy lub cytrynowy albo alanina, izoleucyna, lizyna, fenoloalanina, walinalubleucyna. < W reakcji asymetrycznego uwodornienia stosuje sie równiez jako katalizatory ciezkie metale naniesione na naturalne albo sztuczne polimery takie jak pallad lub platyna na jedwabiu albo na specjalnie spreparowanych nosnikach zsilikazelu lub poliaminokwasów, co jest opisane w literaturze. Asymetryczne uwodornianie w fazie jednorodnej przeprowadza sie stosujac optycznie czynny rozpuszczalny zwiazek zespolony rodu. Uwodarnianie asymetryczne przeprowadza sie w wyzej opisanych warunkach korzystnie pod cisnieniem 1—3 atmosfer i w.temperaturze 20—50°.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie odwodomiajac odpowiedni zwiazek o ogólnym wzorze 1, nasycony w polozeniu 11 b(l), za pomoca siarki, selenu, chloranilu albo innych znanych z literatury srodków odwodarniajacych. Tego rodzaju reakcja ma wówczas szczególne znaczenie, jezeli zwiazek nasycony w polozeniu 11 b(l) wystepuje w postaci optycznie czynnej antypody i jej mniej aktwny od drugiej mozliwej antypody optycznej. Wówczas mniej aktywna antypode za pomoca reakcji odwodoraniania przeprowadza sie w zwiazek o ogólnym wzorze 4, który za pomoca reakcji uwodornienia przeprowadza sie w aktywniejszy zwiazek racemiczny o ogólnym wzorze 1, albo za pomoca reakcji asymetrycznego uwodorniania w bardzo aktywna antypode optyczna o ogólnym wzorze 1.W otrzymanych zwiazkach o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie grupe R w inna grupe R w sposób opisany w literaturze, na przyklad mozna zastapic wystepujace w tej'grupie podstawniki innymi podstawnikami. Podstawniki ulegajace redukcji takiej jak grupa nitrowa mozna zredukowac korzystnie za pomoca katalitycznego uwodornienia albo reakcji chemicznej. Katalityczne uwodornienie przeprowadza sie w warunkach opisanych wyzej. Reakcje redukcji mozna przeprowadzic równiez za pomoca mieszaniny metalu takiego jak zelazo lub cynk i kwasu takiego jak HC1 lub CH3COOH albo chlorku cynawego.Dodatkowa grupe ketonowa wystepujaca w grupie acylowej zwiazku o ogólnym wzorze 1 mozna przepro¬ wadzic w grupe wodorotlenowa za pomoca reakcji uwodornienia albo reakcji chemicznej. Reakcje uwodornienia przeprowadza sie korzystnie w jeden z wyzej wymienionych sposobów. Grupe ketonowa mozna równiez zredukowac za pomoca wodoru in statu nascendi na przyklad traktujac ja mieszanina cynku i kwasu albo cynku i roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego. Jako kwas stosuje sie na przyklad kwas octowy. W tym celu mozna zastosowac sód albo inny alkaliczny metal w nizszym alkoholu, takim jak etanol, izopropanol albo alkohol izoamylowy. Grupe ketonowa redukuje sie równiez za pomoca wodorku metalu, korzystnie zespolonego wodorku metalu, który nie narusza grupy amidowej w pierscieniu, takiego jak wodorek sodowoborowy, wodorek litowoborowy, wodorek potasowo-trój-(IIrz.-budylo)-borowy albo wodorek potasowo-trójmetoksyborowy, ko¬ rzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika na przyklad eteru, takiego jak eter etylowy, czterowodorofu- ran, dioksan, 1,2-dwuinetoksyetyn albo Diglyme. Wodorek sodowoborowy mozna takze stosowac w roztworze . wodnym albo'wodno-alkoholowym.Reakcje uwodoraniania przeprowadza sie w zakresie temperatur —80-+100°, korzystnie w zakresie miedzy temperatura -20° i temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.Grupe ketonowa mozna rówon z przeprowadzic w grupe metylenowa w wyniku reakcji z hydrazyna, a nastepnie rozkladu hydrazonu metoda Wolffa-Kishnera. W wyzej podanych warunkach mozna takze uwodornic wiazanie podwójne do pojedynczych i wiazania potrójne do podwójnych i pojedynczych. Grupe N-tlenkowa wystepujaca w podstawniku R mozna równiez zredukowac do odpowiedniej trzeciorzedowej aminy w znany sposób za pomoca wodoru wobec palladu. Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, który zawiera w grupie acylowej trzeciorzedowy atom azotu, mozna przeprowadzic w odpowiedni N-tlenek w wyniku reakcji z nieorga¬ nicznym albo organicznym nadtlenkiem takim jak nadtlenek wodoru, korzystnie jako 30% wodny roztwór albo99105 7 mieszanina nadtlenku wodoru z kwasem mrówkowym, albo kwas nadoctowy, nadbenzoesowy lub 3-chloronad- benzoesowy albo wodoronadtlenek III rz.-butylu. Jako rozpuszczalnik dla organicznych nadtlenków stosuje sie chlorek metylenu, chloroform albo alkohole takie jak metanol lub izopropanol. Reakcje z nadtlenkiem przeprowadza sie w zakresie temperatur 0-50°, korzystnie w temperaturze pokojowej, wciagu 1-48 godzin.Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, który zawiera w podstawniku R grupe merkapto mozna utlenic do odpowiedniego zwiazku sulfonowego za pomoca kwasu azotowego. Odpowiednie zwiazki alkilomerkapto utlenia sie do sulfotlenków i sulfonów za pomoca kwasu azotowego, wodnego roztworu nadtlenku, wodoru albo kwasu 3-chloronadbenzocsowego. ' Grupe alkoholowa wystepujaca w podstawniku R mozna przeprowadzic w grupe karbonylowa w wyniku reakcji utleniania za pomoca dwutlenku manganu albo kwasu chromowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, zawierajace jedna albo kilka wolnych gru .wodorotlenowych albo grup merkapto, aminowych lub alkiloaminowych jako podstawnik mozna przeprowadzic w odpowiednie zwiazki zawierajace grupy alkpksylowe, alkilomerkapto, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe albo trójalkiloaminowe za pomoca reakcji alkilowania albo w odpowiednie zwiazki acylowe za pomoca reakcji acylowania.W reakcjach alkilowania przy atomach tlenu i siarki substancje wyjsciowe korzystnie przeprowadta sie wstepnie w odpowiednie sole za pomoca zasady takiej jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy albo weglan potasowy. Jako srodek alkilujac; stosuje sie alkilohalogenki takie jak chlorek, bromek lub jodek metylu albo chlorek bromek lub jodek etylu, odpowiednie estry dwualkilowe kwasu siarkowego i alkilowe kwasu sulfonowego, takie jak siarczan dwumetylu, siarczan dwuetylu albo ester metylowy kwasu p-toluenosulfonowego, albo zwiazki dwuazowe*, takie jak dwuazometan. Zwiazki aminowe moga byc alkilowane redukcyjnie za pomoca formaldehydu albo aldehydu octowego wobec wodoru i katalizatora albo wobec kwasu mrówkowego. Jako rozpuszczalnik stosuje sie wode, wodny roztwór wodorotlenku sodowego, alkohole takie jak metanol, etanol albo n-butanoi, weglowodory, takie jak benzen albo ksylen, etery takie jak czterowodorofuran albo dioksan albo amidy takie jak dwumetyloformamid. Reakcje alkilowania przeprowadza sie korzystnie w temperaturze —10 - +150°, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa i temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.Odpowiednie acylowanie przeprowadza sie korzystnie za pomoca kwasów karboksylowych lub ich pochodnych na przyklad w warunkach podanych wyzej dla reakcji acylowania HPI. Reakcje acylowania,mozna przeprowadzic równiez za pomoca ketonów, korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy, dwuchlorometan, chloroform, benzen albo toluen, ewentualnie wobec kwasnego katalizatora, takiego jak kwas siarkowy albo p-toluenosulfonowy. W ten sposób mozna równiez otrzymac, na przyklad , z 2-(4-hydroksybenzoilo)-HPI i ketonu, 2-(4-acetoksybenzoilo)-HPL Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1, które zawieraja w podstawniku R pierwszo- albo drugorzedowe grupy aminowe mozna w wyniku reakcji z pochodna kwasu cukrowego w wyzej podanych warunkach przeprowa¬ dzic w zwiazki, których grupa aminowa wystepujaca w podstawniku R jest zabezpieczona grupa kwasu cukrowego. Jako pochodna kwasu cukrowego stosuje sie laktony cukru takie jak lakton kwasu glukonowego albo glukorowego,¦ , Grupy aminowe znajdujace sie w podstawniku R poddaje sie takze reakcji zjedna z grup wodorotleno¬ wych kwasu cukrowego, albo jego funkcjonalnej pochodnej, któiych pozostale grupy wodorotlenowe sa zabezpieczone na przyklad za pomoca grup benzylowych i ponownie odszczepia grupy ochronne, na przyklad za pomoca uwodorniania. W ten sposób wytwarza sie 2^4-glukonoiloaminobenzoilo)-HPI w wyniku reakcji 2-(4-aminohenzoilo)-HPi z chlorkiem 2,3?4,5,6-penta-0-benzyloglukonoilu i nastepnie hydrogenolizy grup benzy¬ lowych w otrzymanym 2-(4-2,3,4,5,6-penta-0-beiizyloglukonoiloamino)-benzoilo)-HFI.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, których grupa lub grupy aminowe w podstawników R sa^zabezpieczone jedna lub kilkoma grupami sulfonowymi, wytwarza sie z otrzymanych zwiazków o ogólnym wzorze 1, zawierajacych jedna lub kilka wolnych grup aminowych w podstawniku R w wyniku reakcji z kwasem chlorosulfonowym na przyklad w warunkach podanych wyzej dla reakcji HPI z halogenkami kwasów.Grupy acyloksylowe takie jak grupa formyloksylowa, acetoksylowa, trójfluoroacetoksylowa, ftaloiloksylo- wa lub inne latwo ulegajace zmydleniu grupy acyloksylowe acylomerkapto albo alkoksykarbonylowe takie jak grupa metoksykarbonylowa lub etoksykarbonylowa, w otrzymanych zwiazkach o ogólnym wzorze 1, przeprowa¬ dza sie w grupy wodorotlenowe, merkapto albo karboksylowe, traktujac nowe zwiazki srodkami solwolizujacymi.W tym celu stosuje sie kwasy takie jak kwas solny lub octowy albo korzystnie zasady, takie jak weglan sodowy lub potasowy albo wodorotlenek wapniowy, barowy, sodowy lub potasowy, w wodnytn roztworze metanolu.Reakcje przeprowadza sie korzystnie w lagodnych warunkach, aby nie naruszyc gru emidów kwasowych, zwykle w temperaturze w zakresie -40 - +90°, w ciagu 2-50 godzin. • Grupy cyjanowe w zwiazkach o ogólnym wzorze 1 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym, takimjak HC1\ 8 99105 albo H2 SO4 w wodzie, metanolu, etanolu, wodnym roztworze dioksanu lub w kwasie octowym albo w srodowis¬ ku zasadowym takim jak KCH w wodnym roztworze etanolu lub w cykloheksanolu do grup karbamylowych.W tym celu stosuje sie równiez H3 02 w roztworze zasadowym, zwykle w temperaturze miedzy temperatura pokojowa i temperatura. 80°, w ciagu 1-5 godzin. ¦ ¦ Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w których grupa aminowa w grupie acylowej jest zabezpieczona w postaci zasady Schiffa mozna przeprowadzic przez hydrogenolize w odpowiednia drugorzedowa amine. Zasady Schiffa sa pochodnymi korzystnie aldehydów takich jak formaldehyd, benzaldehyd albo kwas glikoksylowy, a takze ketonów takich jak aceton. W reakcji uwodorniania stosuje sie wodór wobec platyny albo niklu Raney'a w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem. - Zwiazki benzyloaminowe mozna przeprowadzic w odpowiednie aminy pierwszorzedowe za pomoca wodoru wobec katalizatora z metalu szlachetnego takiego jak pallad. < Otrzymane zasady Schiffa mozna przeprowadzic w odpowiednie addukty z wodorosiarczynem w wyniku reakcji z wodorosiarczynem. Addukty z wodorosiarczynem otrzymuje sie równiez w wyniku bezposredniej reakcji produkty addycji aldehydu i wodorosiarczynu ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 1, który zawiera wolne grupy aminowe w grupie oznaczonej symbolem R.Grupy uretanowe takie jak grupa N-etoksykarbonylowa albo N-benzyloksykarbonylowa znajduje sie w podstawniku R zwiazku o ogólnym wzorze 1 odszczepia sie za pomoca chlorowodoru w kwasie octowym. < Z grup tiouretanowych znajdujacych sie w podstawniku R zwiazków o ogólnym wzorze 1 wydziela sie odpowiednie grupy aminowe w postaci wolnej za pomoca octanu metalu alkalicznego albo octanu olowiawego w srodowisku alkoholu, takiego jak metanol lub etanol albo za pomoca roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego wobec wodorotlenku lub weglanu olowiawego.Jako grupy zabezpieczajace grupy aminowe znajdujace sie w grupie acylowej zwiazków o ogólnym wzorze 1, stosuje sie wszystkie takie grupy, które z powodzeniem zastosowano w syntezach peptydów. Odszczepianie grup ochronnych przeprowadza sie w jeden ze sposobów opisanych w literaturze. i Podstawniki alkiloaminowe w zwiazkach o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w podstawniki 1-alkilohy- drazynowe w wyniku reakcji z kwasem azotawym i nastepnie redukcji otrzymanej nitrozoaminy wodorem in statu nascendi, stosujac mieszanke cynku i kwasu octowego, albo chlorek cynawy.Grupy ketonowe znajdujace sie w podstawniku R, zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowadzic w grupy aminowe. W tym celu ketony poddaje sie reakcji z hydroksyloamina albo hydrazyna i uwodorania sie otrzymany oksym albo hydrazon wobec niklu Raney'a, pod cisnieniem 1—50 atmosfer. Keton uwodarnia sie równiez wobec amoniaku albo pierwszo- lub drugorzedowej aminy. W ten sposób otrzymuje sie pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowe aminy o ogólnym wzorze 1. Reakcje przeprowadza sie korzystnie pod cisnieniem 1-200 atmosfer, w temperaturze -40 - +150°, w srodowisku metanolu, etanolu, izopropanolu, czterowodorofuranu, dioksanu albo cieklego amoniaku, » Grupy ketonowe znajdujace sie w zwiazkach o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w znany sposób w grupy CH2 dzialajac czterofluorkiem siarki lub trójfluorkiem fenylosiarki wobec kwasu fluorowodorowego albo takze dwufluorkiem karbonylu wobec pirydyny. Reakcje przeprowadza sie korzystnie w autoklawie, pod lekko podwyzszonym cisnieniem, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, chloroform albo czterowodorofuran, w temperaturze z zakresu temperatur 0-^150°C. W otrzymanych zwiazkach o ogólnym wzorze 1 mozna odszczepic znajdujace sie w nich grupy alkoksy- albo alkilomerkapto i wówczas powstaja grupy wodorotlenowe albo merkapto. Warunki tej reakcji musza byc tak dobrane, aby nie naruszy., znajdujacych sie w zwiazku grup amidów kwasowych. W tym celu stosuje sie korzystnie kwas Lewis*a taki jak trójbromek borowy, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika takiego jak dwuchlorometan, chloroform albo czterochlorek wegla, w temperaturze -40 - +50°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, które zawieraja jedna lub kilka grup aminowych mozna przeprowadzic w znany sposób za pomoca reakcji dwuazowania w odpowiednie zwiazki dwuazoniowe. W otrzymanych zwiaz¬ kach dwuazoniowych mozna wymienic grupe dwuazoniowa na atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupe cyjanowa, OH, SH, 0-aikilowa albo S-alkilowa. Reakcje dwuazowania odpowiednich zwiazków aminowych przeprowadza sie w roztworze wodnym kwasu siarkowego, chloro- lub bromowodorowego albo czterofluorobro- mowego, w temperaturze -20 - +10°, przez wprowadzenie azotynu nieorganicznego, korzystnie NaN02 albo KN02- Reakcje dwuazowania przeprowadza sie równiez za pomoca azotynu organicznego, takiego jak azotyn n-butylu albo azotyn n-amylu lub izoamylu, w srodowisku obojetnego rozpsuczalnika, takiego jak eter etylowy, czterowodorofuran albo dioksan.Atom fluoru wprowadza sie prowadzac reakcje dwuazowania w srodowisku bezwodnego kwasu fluorowo¬ dorowego i konczac ja w podwyzszonej temperaturze albo poddaje sie sól dwuazoniowa reakcji z HBF4.99 105 9 Produktem tej ostatniej reakcji jest trudno rozpuszczalny czterofluoroboran dwuazoniowy, który mozna wydzielic i przeprowadzic na drodze termicznej, na przyklad ogrzewajac w srodowisku obojetnego rozpuszczal¬ nika, w zadany zwiazek fluoru. Czterodluoroboran dwuazoniowy, zwlaszcza pochodne zwiazków heterocyklicz¬ nych, mozna przeprowadzic w odpowiedni zwiazek fluoru bezposrednio w zawiesinie poreakcyjnej napromienia wujac ja lampa rteciowa. Grupa dwuamoniowa wymienia sie na atom chloru albo bromu korzystnie w goracyj: roztworze wodnym wobec CU^Cl* albo CUaBra. Wymiane grupy jodku dwuazoniowego na atom jodu osiaga sie juz po lekkim ogrzaniu roztworu reakcyjnego wobec Cua Ja, CuaBra albo C113CI2. Wymiane grupy dwuazonio¬ wej na grupe cyjanowa przeprowadza sie wobec Cua(CN)fl i cyjanków metali alkalicznych takich jak NaCN albo KCN, w temperaturze 0-50°. Grupe soli dwuazoniowej mozna wymienic na grupe alkoksylowa ogrzewajac roztwór wodnoetanolowy soli dwuazoniowej. Wymiane grupy dwuazoniowej na grupe merkapto przeprowadza sie korzystnie w wyniku reakcji zwiazku dwuazoiyowego z ksantogebianem metalu alkalicznego takiego jak metylooksantogenian sodowy i nastepnie przez alkaliczne zmydlenie. < Zasadowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w ich dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami. Jako kwasy stosuje sie kwasy nieorganiczne albo organiczne, na przyklad alifatyczne, alicykliczne, aryloalifatyczne, aromatyczne albo heterocykliczne, jedno-lub wielozasadowe, kwasy karboksylowe lub sulfonowe; kwasy mineralne takie jak kwas chloro-, bromo- lub jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, taki jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, organiczne kwasy takiej jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, maslowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, szczawiowy, melonowy, bursztynowy, pimelino- wy, fumarowy, maleinowy, cytrynowy, glukonowy, mlekowy, einowy, jablkowy, benzoesowy, salicylowy, fenylopropionowy, askorbinowy, izonikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfono- wy, p-toluenosulfonowy albo kwasy naftalenosulfonowe lub naftalenodwusulfonowe takie jak kwas naftalenol lub-2-sulfonowy albonaftaleno-l,5-lub-2,6-dwusulfonowy. * Zwiazki o ogólnym wzorze 1, które zawieraja wolne grupy karboksylowe albo sulfonowe, mozna przeprowadzic w wyniku reakcji z zasada w ich dopuszczalne fizjologicznie sole metalu albo amoniowe, zwlaszcza sole sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe albo amoniowe, a takze podstawione sole amoniowe takie jak sól dwumetylo- lub dwuetyloamoniowe, cykloheksyloamoniowe, dwucykloheksyloamoniowe albo N-alkilo- lub N-arylo-pochodne soli piperazyniowych takie jak sól metylópiperazyniowa lub etylopiperazyniowa oraz sole N,N-dwubenzyloetylenodwuamoniowe. Natomiast zasadowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wydziela sie ewentualnie w postaci wolnej z ich soli addycyjnych z kwasami przez traktowanie zasadami takim jak wodorotle¬ nek sodowy lub potasowy albo weglan sodowy lub potasowy a kwasne zwiazki o ogólnym wzorze 1 z ich soli metali i amoniowych przez traktowanie kwasami, zwlaszcza kwasami mineralnym takimijak rozcienczony kwas solny albo siarkowy. • Zwiazki o ogólnym wzorze 1, które zawieraja pierwszo, drugo- albo trzeciorzedowe grupy aminowe przeprowadza sie w ich dopuszczalne fizjologicznie sole amoniowe przez traktowanie odpowiednimi srodkami alkilujacymi takimi jak jodek metylu, siarczan metylu albo halogenki etylu. .Optycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie stosujac korzystnie optycznie czynne substancje wyjsciowe, korzystnie antypody optyczne HPI albo zwiazku o ogólnym wzorze 3. Otrzymane reacemiczne zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna takze rozdzielic na ich antypody optyczne, korzystnie na drodze chemicznej. Na przyklad racemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie- czynnym srodkiem pomocniczym, a otrzymana mieszanine diastereoizomerów rozdziela sie w odpowiedni sposób. Racemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 1, który zawiera grupe kwasna taka jak grupa karboksylowa poddaje sie reakcji z optycznie czynna zasada i odwrotnie racemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 1, zawierajacy grupe zasadowa taka jak grupa aminowa, poddaje sie reakcji z optycznie czynnym kwasem. Jako optycznie czynne zasady stosuje sie aminy takie jak chinina, cynchonidyna, brucyna, cynchonina, hydroksyhydrindamina, morfina, 1-fenyloetyloamina, 1-naftyloetyloamina chinidyna, strychnina, zasadowe aminokwasy takie jak lizyna lub arginina albo ester aminokwasu. Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie prawoskretny i lewoskretny kwas winowy, dwubenzoilowinowy, dwuacetylowinowy, kamforowy, 0-kamforosulfonowy, migdalowy, jablkowy, 2-fenylomaslowy, dwunitrodwufenowy, mlekowy albochinowy. Otrzymane mieszaniny diastereoizomeryczne rozdziela*sie przez krystalizacje frakcyjna albo recznie (manuelles Suslesen). Wydzielone zwiazki diasteroizome- ryczne hydrolizuje sie otrzymujac optycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze 1. < Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja korzystna skutecznosc przeciwko tasiemcom i przywrom. Nowe zwiazki stosuje sie do zwalczania nastepujacych gatunków tasiemców (uporzadkowanych wedlug swoich zywicieli): 1. Przezuwacze: Moniezia, Stilesia, Avitellina, Physanosoma, Thysaniezia, wagry Tacnia sp., Coenurus cerebralis, wagry Echinococoen;10 99 105 2. Koniowate: Anoplocephala; 3. Gryzonie: Hymenolepis, zwlaszcza G.nana i N.diminuta; 4. Ptactwo: Davainca, Raillictina, Hymenolepis; . Psowate i kotowate: Taenia, zwlaszcza TJiydatigena, T.pisiformis, T.taeniaeformis, T.ovis, T.serialis, T.cervi i T.multiceps, Dypylidium, zwlaszcza D.Canianum, Echinococcus, zwlaszcza E.granulosus i E.multilocula- ris; 6. Czlowiek: Taenia, zwlaszcza T.solium, T.saginata iT.serialis, Hymenolepis, zwlaszcza H.nans i H.diminuta, Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplopylidium, Cocnurus, zwlaszcza C.Cerebralis, Diphyllobothrium, zwlaszcza DJatum, wagry Echinococcus, zwlaszcza E.granulosus i E.multilocularis.Sposród przywr waznych z punktu widzenia medycyny i weterynarii za pomoca nowych zwiazków zwalcza sie zwlaszcza rodzine Schistosomidae, zwlaszcza gatuHek Schistosoma takie jak Sclunansoni, Schjiaematobium i Sch.japonicum, a takze gatunki Fasciola, Diorocoelium, Clonorchis, Opisthorchis, Paragonimus, Paramphistomum albo Echinostoma.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie do zwalczania tasiemców albo przywr i/lub larw u nastepujacych zywicieli posrednich: czlowiek, rózne gatunki malp, wazniejsze zwierzeta domowe i dzikie: psowate takie jak pies albo lis, kotowate takie jak kot, koniowate takie jak kon, osiol albo mul, zwierzyna plowa taka jak sarna, jelen albo daniel, gryzonie, przezuwacze takie jak bydlo, owca albo koza, ptactwo takie jak kury albo kaczki; swinie; ryby.Srodowiska atakowane przez pasozyty i ich larwy to zwlaszcza przewód pokarmowy zoladkowo-jelitowy: zoladek, jelita albo trzustka, a takze inne organy takie jak watroba, nerki, pluca, serce, sledziona, wezly limfatyczne, mózg albo rdzen kregowy, jama brzuszna, tkanka laczna, miesnie, otrzewna, oplucna lub przepona albo zyly. • Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa dobrze znoszone i skutecznie zwalczaja na przyklad Schistosoma sp. < w ukladzie naczyn krwionosnych, Hymelolepis miorostoma w drogach zólciowych i wagry TJiydatigena w watrobie. < Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie bezposrednio albo w polaczeniu z farmakologicznie dopuszczalny¬ mi substancjami ulatwiajacymi podawanie srodka leczniczego. Jako takie substancje stosuje sie kapsulki, stale rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne media wodne i/lub rózne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne.Nowe zwiazki stosuje sie w postaci preparatów takich jak: tabletki, drazetki, tabletki musujace, kapsulki, granule, zawiesiny wodne, roztwory, emulsje i zawiesiny do iniekcji, nalewki, syropy albo pasty. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie w znany sposób na przyklad przez rozpuszczenie substancji biologicznie czynnej w rozpuszczalniku albo mieszaninie jej z nosnikiem, ewentualnie z dodatkiem srodków srodków emulgujacych albo dyspergujacych. Jako srodki pomocnicze stosuje sie wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak weglowodory nasycone albo alkohole takie jak gliceryna lub piliglikol etylenowy, oleje roslinne takie jak olej sezamowy, stale nosniki, naturalne albo syntetyczne maczki mineralne takie jak talk albo wysoko rozdrobniony kwas ki73mowy, cukier, ; emulgatoryjonoczynnelub niejonowane, srodki dyspergujace takie jak metyloceluloza albo poliwinylipirolidon i/lub srodki antyadhezyjne takie jak stearynian magnezowy. Tabletki moga równiez zawierac takie dodatki jak srodki slodzace, cytrynian sodowy, weglan wapniowy albo fosforan dwuwapniowy lacznie z substancjami takimi jak skrobia albo zelatyna. Zawiesiny wodne i/lub nalewki ewentualnie zawieraja równiez srodki poprawiajace smak albo barwniki. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 poddaje sie bezposrednio albo prawie bezposrednio na przyklad w kapsulkach.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 podaje sie korzystnie doustnie, ale równiez pozajelitowo zwlaszcza podskórnie albo domiesniowo i na skóre. ¦ Dojrzale osobniki tasiemca zwalcza sie podajac korzystnie substancje biologicznie czynna jedno- lub kilkakrotnie, w dawkach dziennych wynoszacych 0,01—250, korzystnie 0,5—100 mg/kg masy ciala doustnie albo podskórnie. Wagry tasiemców albo przywry zwalcza sie stosujac ewentualnie wieksze dawki substancji biologicznie czynnej.Wieksze dawki substancji biologicznie czynnej mozna podawac w kilku mniejszych dawkach w ciagu dnia. • Zamiast jednorazowej dawki dziennej wynoszacej 1000 mg mozna podac piec dawek po 200 mg-w ciagu 1 dnia.W weterynarii stosuje sie dodawanie -substancji biologicznie czynnych do paszy z tym, ze wytwarza sie korzystnie mieszanki (Praemix) dodawane do paszy. Równiez w tych przypadkach mozna stosowac wszystkie znane srodki pomocnicze.W poszczególnych przypadkach ewentualnie stosuje sie inne od wymienionych wyzej ilosci substancji biologicznie czynnych w zaleznosci od masy ciala, sposobu podawania, wrazliwosci danego gatunku na lek, rodzaju preparatu leczniczego i dlugosci przerw yl podawaniu leku. W niektórych przypadkach stosuje sie wiec99105 11 mniejsze dawki od podanej wyzej dawki najmniejszej, a w niektóiych innych wieksze od podanej wyzej najwiekszej dawki. < W zaleznosci od sposobu podawania znacznie zmienia sie stosunek ilosciowy pomiedzy substancja o ogólnym wzorze 1 i zastosowanym nosnikiem i/lub innym srodkiem pomocniczym. Jezeli zwiazek o ogólnym wzorze 1 podaje sie w postaci tabletek albo drazetek, to ilosc substancji biologicznie czynnej wynosi 0,01-2500 mg w stosunku do 1-10000 mg srodków pomocniczych. Jezeli zwiazek o ogólnym wzorze 1 stosuje sie jako dodatek do paszy w postaci mieszanki, to na 1 kg nosnika albo innego srodka pomocniczego wypada 0,1-400 g zwiazku ó ogólnym wzorze 1. Wplynie do iniekcji 1 litr plynu zawiera w zaleznosci od rod aju rozpuszczalnika 0,5-100 g zwiazku o ogólnym wzorze 1 litr syropu moze zawierac 0,5-250 g zwiazku o ogólnym wzorze 1 w roztworze albo w zawiesinie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie równiez w mieszaninie z innymi substancjami biologicznie czynnymi. W celu poszerzenia zakresu skutecznosci leku ewentualnie wprowadza sie w sklad preparatu substan¬ cje biologicznie czynna skuteczna przeciwko nicieniom taka jak tiabedazol (2*)4-tiazolilo/-benzimidazoL albo piperazyne lub jej pochodna taka jak n-metylopiperazyne. Preparat farmaceutyczny moze równiez zawierac mieszanine dwóch albo kilku zwiazków o ogólnym wzorze 1. l W nizej zamieszczonych przykladach: (a) oznacza kat skrecenia plaszczyzny polaryzacji swiatla w roztworze chloroformowym = (a)i° IR oznacza widmo w podczerwieni w KBr.Przyklad I. 15 g stopu niklowo-glinowego 1:1) wprowadza sie porcjami, mieszajac, do 200 ml 20% roztworu wodorotlenku sodowego w ciagu 5 minut, po czym utrzymuje sie w temperaturze 80° w ciagu 45 minut. Po opadnieciu osadu dekantuje sie roztwór, przemywa osad woda i dodaje 1000 ml 1% roztworu (-)-kwasu winowego, którego wartosc pH doprowadzono do 5 za pomoca 1 n roztworu wodorotlenku sodowego. ¦ Po wytrzasnieciu otrzymanej mieszaniny utrzymuje sie ja w temperaturze 80° w ciagu 90 minut a nastepnie dekantuje i kolejno przemywa osad woda oraz metanolem. Otrzymany w opisany wyzej sposób katalizator w postaci (-) kwasu winowego na niklu Raneya wprowadza sie do roztworu 322 mg 322 mg 2-(4-fluorobenzoilo)« 4-keto-2,3,6,7-czterowodoro- 4H-pirazyno(2,l-a)izochinoliny, otrzymanej przez e uwodornienie (±) albo (+)-2-(4-fluorobenzoilo)-HPI za pomoca siarki, w 40 ml metanolu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym. Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika jako produkt otrzymuje sie (-)2-(4-fluorobenzoilo)-HPI, z 23% optyczna czystoscia, o temperaturze topnienia 190-193°Cia = -7,5°.W taki sam sposób z 2-cykloheksylokarbonylo4-keto-2,3,6,7-czterowodoro- 4H-pirazylo(2,l-a)izochinoliny otrzymuje sie (-)-2-cykloheksylokarbonylo-HPI, z 20% optyczna czystoscia, o temperaturze topnienia 122—127° i(a) = -29,3°.Przyklad II. W sposób opisany w przykladzie I uwodarnia sie 322 mg 2-/4-fluorobenzoilo/-4-keto- -2,3,6,7-czterowodoro-4H-pirazyno/2,l-a/izochinoliny w 40 ml metanolu wobec 300 mg niklu Raneya. Jako produkt otrzymuje sie racemiczny 3-/4-fluorobenzoik/-HPI o temperaturze topnienia 181-182°.W taki sam sposób wytwarza sie z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych: 2-acetylo-HPI o temperaturze topnienia 139° 2-izobutyrylo-HPI o temperaturze topnienia 120°, 2-(2-metylobutyrylo)-HPI o temperaturze topnienia 95-96°, 2-trójmetyloacetylo-HPI o temperaturze topnienia 150°, 2-(3,3-dwumetylo-n-butyrylo)HPI o temperaturze topnienia 113°, 2-heptanoilo-HPI o temperaturze topnienia 90—91°, 2-(2,2-dwumetylowalerylo)-HPI o temperaturze topnienia 129°, 2-(2-n-butyloheksanoilo)HPI o temperaturze topnienia 96°, 2-heksadekanoilo-HPI o temperaturze topnienia 101 — 102°, 2-dwuchloroacetylo-HPI o temperaturze topnienia 151-152°, 2-trójchloroacetylo-HPI, o temperaturze topnienia 184—185°, 2-trójchlorometylo/-acetylo-HPI o temperaturze topnienia 133-135°, 2-{2-metoksyacetylo)-HPI o temperaturze topnienia 135°, 2-(2-fenyloacetylo)-HPI o temperaturze topnienia 123-124°, 2<2-hydroksy-2-fenyloacetylo)-HPI, 2-(2-acetoksy-2-fenyloacetylo)HPI o temperaturze topnienia 101-102°, 2-fenoksyacetylo-HPI, 2<4-fluorofenoksyacetylo)-HPI,12 99 105 2<3-chlorofenoksyacetylo)-HPI,2<4^hlorofenoksyacetylo)-HPI o temperaturze topnienia 159-160*, 2«{tionylo-2-merkaptoacetylo)-HPI o temperaturze topnienia 89-90°, 2-cynamoUo-HPI o temperaturze topnienia 152°, 2-fenylopropionoilo-HPI o temperaturze topnienia 155°, 2*fenoksykarbonylo-HPl o temperaturze topnienia 136-137°, 2-etoksalilo-HPI o temperaturze topnienia 126°, 2-cyklopropylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 148°, 2-cyklobutylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 154-155°, 2*cyklopentylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 127°, 2-cyklohcksylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 136-138°, 2-(3-cykloheksenylokarbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 126°, 2-(4-ketocykloheksylokarbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 154°, 2-cykloheptylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 91°, 2-cyklooktylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 109°, 2-cykloundecylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 150-151°, 2-{adamantylokarbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 159-160°, 2^3-metylobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 124°, 2-(4-metylobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 183-184°, 2«(4-Hl rz.-butylobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 198°, 2^2-fluorobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 129°, 2-(3-fluorobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 164-166°, 2-(3-chlorobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 181-182°, 2-(4-chlorobenzoilo)-HPI o temperaturze toonienia 214-215°, 2«{3,5-dwuchlorobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 165-166°, 2-(2,3,4,5,6-pieciofluorobenzoilo)*HPl o temperaturze topnienia 156°, 2-3(hydroksybenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 153°, 2-(4-hydroksybenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 243-245°, 2-(3,5-dwuhydroksybenzoilo)-HPI, który topnieje w temperaturze 250-254° (z rozkladem), 2-(4-metoksybenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 204—205°, 2-(4-dwumetyloaminobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 225-226°, 2-(3-formarnidobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 176°, 2<{4-formamidobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 207-208°, 2-(4-acetamidobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 247-248°, 2-(4-metylomerkaptobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 195°, 2-(2-nibrobenzoilo)«HPI o temperaturze topnienia 188-189°, 2-{3-nitrobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 172°, 2-(4-nitrobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 212-213°,(z metanolu), 2«(3,4-dwunitrobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 219°, 2-(3,5-dwunitrobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 251-252°, 2-(3-trójfluorometylobenzoiIo)-HPI o temperaturze topnienia 148-149°, 2-(4-cyjanobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 214-215°, 2-(4*metoksykarbonylobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 178°, 2-{2-chloro-4-nitrobenzoilo)-HllI o temperaturze topnienia 176—177°, 2^4-chloro-3-nitrobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 192—194°, 2-(2-hydroksy-5-chlorobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 180°, 2-naftylo-l-karbonylo-HPI o temperaturze topnienia 135°, 2-naftylo~2-karbonylo-HPI o temperaturze topnienia 176°, 2-{pirylo-2-karbonylo)-HPl o temperaturze topnienia 174°, 2 2-(tienylo-3-karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 142-143°, 2<5-nitrotienylo-2-karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 172-173°, 2<5-bromofurylo-2-karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 209°, 2<5-nitrofurylo-2-karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 182°, 2-(indolilo-5«karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 235°, 2<5-metylopirazolilo-3-karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 201°,99105 13 2-(tiazolilo-4-karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 154°, 2-(2l4-dwumetylotiazolilo-5-karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 162-163°, 2<5-mctyIoizoksazoliio-3-karbonylo)-HPl o temperaturze topnienia 173-174°, bromowodorek 2-pikolinoilo-HPI o temperaturze topnienia 163°, 2-nikotynoilo-HPI o temperaturze topnienia 172°, 2-(4-chloronikotynoilo)-HPI o temperaturze topnienia 158°, 2-izonikotynoiio o temperaturze topnienia 140—141°, 2-(2l6 2"(climoUo-2-karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 198—200°, 2 chlorowodorek 2-(4-metylopiperazynylo-l-karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 290°, chlorowodorek 2-{l-metylo-l,2,5,6K:zterowodoropirydylo-3-karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 211°, 2-(l-formylopiperydylo-4-karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 160°, 2 2 2^czterowodoroUopiranyJo4-karbonyIo)-HPI o temperaturze topnienia 168°, 2<2,l,3-benzotiadiazolilo-5-karbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 144°, (+)-2-acetylo-HPI o temperaturze topnienia 175-176°, (-)-2-acetylo-HPI o temperaturze topnienia 177-178°, (+)-2-cykloheksylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 108—110° i (o) = +145,2°, (-)-2-cykIoheksylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 107-108° i (a) = 146,9°, (+)-2-cyklo, (+)-2<4-metylobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 180-181° i (a) = +29,2°, (-)-2<4nietylobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 181-182° i (a) - 28,5°, (+)-2=(-III rz.-butylobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 181 i 182° i (tt) - +21,5°, (-)-2<4-III rz.-butylobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 168-169° i (a) = -20,5°, (+)-2<2-fluorobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 155-156° i (a) * +49,1°-, (-)-2<2-fluorobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 159-161° i (a) = -49,9°, (+)-2<3-fluorobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 156-158° (spieka sie w temperaturze 148°) i (a) - +40,2°, (-)-2-(3-fluorobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 156° i (o) = -41,6°, (+)-2<4-fluorobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 200-201° i (a) = 33,5°, (-)-2<4-fluorobenzoiloHPl o temperaturze topnienia 202-203° i (o) = 32,6°, (+)-2<4-chlorobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 231-232° i (a) = +20,4°, () 2<4-chlorobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 233-234° i (a) = -20,7°, (+)-2-{4-metoksybenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 215° i (o) = 19,8°, (-2-{4-inetoksybenzoilo)-HPl o temperaturze topnienia 216° i (a) = -18,7°, (+)-2-(4-formamidobenzoilo)-HPl o temperaturze topnienia 193° i (a) = +8,6°, (-)-2-(4-formamidobenzoilo)-MPI o temperaturze topnienia 193° i (a) = -8,4°, (+)-2<3-nitrobenzoilo)-HPl o temperaturze topnienia 139° i (a) = +2,9°, (Z)-(-zasady), (-3<3~nitrobenzoilo)-HPl o temperaturze topnienia 139° i (a) = -2,9° (Z)+(-zasady), (+2<4-nitrobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 223-224° i (a) = +18,5°, (-)-2<4--nitrobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 223-224° i (a) = -21,4°, (+)-2-nikotyiuMlo-HPl o temperaturze topnienia 148° i (o) = +25,5°, (-)-2-nikotynoilo-HPI o temperaturze topnienia 156° i (a) = —28,4°.Przyklad IJT. 67,7g 2-(4-nitrobenzoilo)-HPI rozpuszczonego w 1500ml metanolu uwodarnia sie wobec 12 g 5% palladu na weglu aktywnym w temperaturze 20° i pod cisnieniem atmosferycznynu Nastepnie odsacza sie katalizator i odparowuje przesacz. Z pozostalosci jako produkt otrzymuje sie 2^4-aminobenzoiIo)- -HPI, który przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 212—213°. Jego chlorowodorek topnieje w temperaturze 165- 166° z rozkladem), siarczan - w temperaturze 234-235°, a izotionanian - w temperaturze 233-234°.W taki sam sposób przez uwodornienie odpowiednich zwiazków nitrowych otrzymuje sie 2-(2-aminocyklopropylokarbonylo)-HPI, cis-2-(4-aminocykloheksylokarbonyIo)-HPI, bezpostaciowy, o IR: 3500,3300 i 1645 cnT1, trans-2-(4-aminocykloheksylokarbonylo)-HPi o temperaturze topnienia 284°, bromowodorek 2-(2-aminobenzoflo)-HPI o temperaturze topnienia 279-280°, i J14 99105 2-(3-aminobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 161-1 (+)-2{3-aminobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 164-165° i (a) * +35,9° (ZX*nitroantypodu, (-)-2<3-aminobenzoiloHPI o temperaturze topnienia 164—165° i (a) - -36,5° (Z) (-i)-nitroantypodu, (+)-2<4-aminobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 231 i 232° i (a) -+23,1°, jego bromowodorek topnieje, poczawszy od temperatury 193°, z rozkladem, a jego izotionian, o (a) = +16,0°, topnieje w temperatu¬ rze 200-210°, (-)-2-(4-aminobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 231-232 i(tt) - -23,0°, jego bromowodorek top¬ nieje, poczawszy od temperatury 205°, z rozkladem, a jego izotionian, o (o) ~ -16,3°, topnieje w temperaturze 200-210°, 2<3,4-dwuaminobenzoiloHPI o temperaturze topnienia 143°, 2-(3,5-dwuaminobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 235-236°, 2<2-chlorcv4-aminobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 145°, jego chlorowodorek topnieje w tempera¬ turze 181-182°.Przyklad IV. Roztwór 2,4 g chlorku acetylu w 100 ml chloroformu dodaje sie do roztworu 9,6 g (2-(4-aminobenzoilo)-HPI oraz 3,1 g trójetyloaminy w 300 ml chloroformu i pozostawia w temperaturze 20° na dwie godziny. Nastepnie dodaje sie jeszcze raz 2,4 g chlorku acetylu oraz 3,1 g trójetyloaminy i utrzymuje sie mieszanine reakcyjna wstanie wrzenia wciagu 3godzin, po czym kolejno przemywa sie ja rozcienczonym kwasem solnym i woda. Po odparowaniu rozpuszczalnika jako produkt otrzymuje sie 2-(4-acetamidobenzoilo)- -HPI, który przekrystalizowany z acetonu topnieje w temperaturze 247-248°.PrzykladV. Mieszanine 8 g 2-metoksykarbonylobenzoilo)-HPI i 500 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego miesza sie w temperaturze 20° w ciagu 12 godzin. Nastepnie odsacza sie nierozpuszczone substancje stale, zakwasza przesacz kwasem solnym i ekstrahuje chloroform. Pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym eluujac mieszanina chloroformu i metanolu. Jako produkt otrzymuje sie 2-{4-karboksybenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 251°.° W taki sam sposób przez alkaliczne zmydlenie otrzymuje sie trans-(2-/2 karboksycykloheksylokarbonylo)- HPI, o temperaturze topnienia 208-210°, cis-2-(2-karboksycykloheksylokarbonylo)-UPI o temperaturze topnie¬ nia 194-196°.Przyklad VI. Nadmiar roztworu eterowego dwuazometanu dodaje sie do roztworu 32 g 2<4-hydro- ksybenzoiloHPI w 150 ml mieszaniny metanolu i wody (10:1) tak, aby utrzymywalo sie lekko zólte zabarwienie mieszaniny reakcyjnej. Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna, rozpuszcza pozostalosc w eterze, kolejno przemywa roztwór eterowy rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Jako produkt otrzymuje sie 2-(4-metoksybenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 204-205°.Przyklad VII. 7,5 g trójbromku borowego wkrapla sie do roztworu 5,4 g 2-(4-metoksybenzoilo)-HPI w 100 ml chlorku metylenu, utrzymywanego w temperaturze -5 10°, po czym miesza sie mieszanine reakcyjna w temperaturze 20° w ciagu 1 godziny i wylewa do naczynia z lodem. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, a warstwe wodna kilkakrotnie wytrzasa sie z chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Z pozostalosci jako produkt otrzymuje sie 2-(4-hydroksyben- zoilo)-NPI, który przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 243—245°.Przyklad VIII. Mieszanine 4,8 g 2<4-aminobenzoilo)-HPI i 1,5 g 33% roztworu formaldehydu w 200 ml metanolu uwodarnia sie wobec 0,5 g 5% palladu na weglu aktywnym* Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej odparowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej wypelnio¬ nej zelem krzemionkowym eluujac chloroformem. Jako produkt otrzymuje sie 2-(4-metyloaminobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 220°.Przyklad IX. W taki sam sposób jak opisano w przykladzie VIII z 4,8 g 2-(4-aminobenzoilo)-HPI i 4 g 33% roztworu formaldehydu otrzymuje sie 2-(4-dwuuietyloattiinobenzoilo)-HPi o temperaturze topnienia 225-226°.Przyklad X. 3,2 g 2-(4-aminobenzoilo)-HPI w 100 ml dioksanu poddaje sie reakcji z 2,5 g siarczanu metylu w ciagu 2 godzin, usuwajac powstajaca wode, po czym miesza sie mieszanine reakcyjna utrzymywana w temperaturze 100° wciagu 15 godzin. Nastepnie oziebia sie mieszanine reakcyjna, dodaje roztworu 1,4 g wodorotlenku potasowego w 5 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Po odparowaniu jako produkt otrzymuje sie 2«(4-dwuetyloaminobenzoilo)-HPl o temperaturze topnienia 225-226°.Przyklad XI. Mieszanine 10,4g 2^44rójfluoroacetamidobenzoilo)-HPI, otrzymanego z2<4-amino benzoilo)-HPI za pomoca bezwodnika trójfluorooctowsgo i trójetyloaminy i 34,2 g jodku metylu w 300 ml acetonu ogrzewa sie prawie do wrzenia, dodaje 13,4 g sproszkowanego wodorotlenku potasowego i utrzymuje99105 15 w stanie wrzenia w ciagu 5 minut. Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna, dodaje do pozostalosci wody i miesza w temperaturze 20° wciagu 2 godzin, po czym ekstrahuje sie chloroformem, przemywa roztwór chloroformowy woda i odparowuje. Jako produkt otrzymuje sie 2-(4-metyloaminobenzoilo) HPI o temperaturze topnienia 220°. Jezeli przed hydroliza nie oddzieli sie jodku metylu, to wówczas jako produkt otrzymuje sie 2-(4-dwumetyloaminobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 225-226°.Przyklad MI. a) 1,15 g wodorku sodowoborowego dodaje sie porcjami do roztworu 6,5 g 2-{4-ketocykloheksylokarbony- lo)-HPI w 100 ml etanolu, utrzymywanego w temperaturze 0°. Nastepnie miesza sie mieszanine reakcyjna w temperaturze 20° w ciagu 12 godzin i wylewa do naczynia z lodem. Jako produkt otrzymuje sie 2-(4-hydroksy- cyldoheksylokarbonylo)-HPI, w postaci mieszaniny izomerów. b) 24 ml 0,5 molowego roztworu wodorku potasowo-trój-(II rz.-butylo)-borowego w czterowodorofuranie dodaje sie do roztworu 3,25 g 2-(4-ketocykloheksylokarbonylo-HPI w 35 ml bezwodnego czterowodorofuranu utrzymywanego w atmosferze azotu, w temperaturze -70°. Po 3 godzinach dodaje sie 35 ml wody, pozwala sie ogrzac mieszaninie reakcyjnej do temperatury 20° i ekstrahuje chloroformem. Nastepnie oczyszcza sie pozosta¬ losc w kolumnie chromatograficznej, wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac chloroformem. Jako produkt otrzymujcie cis-2-(4-hydroksycykloheksylokarbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 162-163°.Przyklad MII. 6,5 g 2<4-ketocykloheksylokarbonylo)-HPI rozpuszczonego w 100 ml metanolu uwo- darnia sie wobec 2g niklu Raneya w temperaturze 50° i pod cisnieniem 100 atmosfer do stanu nasycenia. < Nastepnie odsacza sie katalizator i odparowuje rozpuszczalnik. Jako produkt otrzymuje sie 2<4-hydroksycakloh- eksylokarbonylo)-HPI w postaci mieszaniny izomerów.Przyklad MV. 3,1 g 2-{4-izonitrozocykloheksylokarbonylo)-HPI o temperaturze topnienia 194°, (otrzymanego z 2-(4-ketocykloheksylokarbonylo)-HPI i hydroksyloaminy, rozpuszcza sie w 100 ml atanolu, uwodorania sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem 5 atmosfer, wobec 4 g niklu Raneyas, do stanu nasycenia. Po zatezeniu jako produkt otrzymuje sie 2-(4-aminocykloheksylokarbonylo)-HPI w postaci mieszani¬ ny izomerów.Przyklad XV. Roztwór 5,5 g 2-izonikotyloilo-HPI i 6,3 g 50% kwasu 3-chloronadbenzoesowego w chlorku metylu pozostawia sie na noc w temperaturze 20°. Nastepnie wprowadza sie do niego amoniak do stanu nasycenia, odsacza osad i przemywa chlorkiem metylenu. Po odparowaniu przesaczu jako produkt otrzymuje sie T-N-tlenek 2-izonikotynoilo-HPI, który przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 250°.W taki sposób z 2-nikotynoilo-HPI otrzymuje sie T-N-tlenek 2-nikotynoilo-HPI o temperaturze topnienia 178°.Przyklad XVI. Roztwór 3,2 g 2-(4-dwumetyloaminobenzoilo)-HPI iSg jodku metylu w 600 ml acetonitrylu utrzymuje sie w temperaturze 75° w ciagu nocy, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i oczyszcza otrzymana mieszanine w kolumnie chromatograficznej na zelu krzemionkowym eluujac mieszanine chloroformu i metanolu. Jako produkt otrzymuje sie metojodek 2-(4-dwumetyloatninobenzoilo)-HPI, który przekrystalizowa¬ ny z etanolu topnieje w temperaturze 215-216°.Przyklad XVII. Sposób opisany w przykladzie V 8 g 2-(4-acetoksybenzoilo)-HPI zmydla sie w 10% roztworze wodorotlenku sodowego. Jako produkt otrzymuje sie 2-(4-hydroksybenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 243-245°.W taki sam sposób przez zmydlenie odpowiedniego octanu otrzymuje sie 2-(3,4-bis*iwuhydroksycyklohek- sylokarbonylo)-HPI, jego wodzian topnieje w temperaturze 100-102°.Przyklad XVIII. 6,4 g 2-(4-aminobenzoilo)-HPI, 2,7 g aldehydu salicylowego i 100 mg chlorku kwasu p-toluenosulfonowego w 150 ml toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia, usuwajac powstajaca podczas reakcji wode, wciagu 12 godzin. Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna o pozostalosc uciera sie z eterem.Jako produkt otrzymuje sie 2-o-hydro)csybenzylidenoaminobenzoilo)-HPI, który przekrystalizowany z mieszani¬ ny benzenu i eteru naftowego topnieje w temperaturze 196-197°.Przyklad XIX. 3 g 2-(4-benzylidenoaminobenzoilo)-HPI w 50 ml metanolu uwodorania sie wobec 1 g platyny, w temperaturze 20° i pod cisnieniem atmosferycznym, w ciagu 3 godzin. Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu, jako produkt otrzymuje sie 2-(4-benzyloaminobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 204-205°.W taki sam sposób przez uwodornienie odpowiedniej zasady Schiffa otrzymuje sie 2-(4-/2-hydroksybenzy- lo/-aminobenzoilo)-HPI o temperaturze topnienia 201-202°.Przyklad XX. 4,8 g 2-(3-cykloheksenylo-l-karbonylo)-HPI i 4 g czterotlenku osmu w 60 ml pirydyny miesza sie w temperaturze 20° w ciagu nocy, po czym dodaje sie roztworu 7 g wodorosiarczynu sodowego16 99105 w 110 ml wody i 85 ml pirydyny, miesza wciagu nastepnych 30 minut i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowaniu jako produkt otrzymuje sie wodzian 2-(3,4-cis-dwuhydroksycykloheksylo-l-karbonyl- o)-HPI o temperaturze topnienia 100-102°.Przyklad XXI. 3,1 g 2-(3-cykloheksyIo-l-karbonylo)-HPI w 100 ml metanolu uwodorania sie wobec 300 mg tlenku platynowego w temperaturze 20° i pod cisnieniem atmosferycznym do stanu bezruchu, po czym odsacza sie katalizator i odparowuje przesacz. Jako produkt otrzymuje sie 2-cykloheksylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 136-138°.Przyklad XXII. Roztwór 3,3 g 2-(czterowodorotiopirano-4-karbonylo)-HPI i 1,5 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru w 20 ml kwasu octowego pozostawia sie na noc w temperaturze 20°, po czym odparowuje sie mieszanine reakcyjna i traktuje chloroformem oraz woda. Jako produkt otrzymuje sie S-tlenek 2-(czterowodorotiopirano-4-karbonylo)-HPI, w postaci mieszaniny izomerów o temperaturze topnienia 175-180°, Przyklad XXIII. 3,3 g 2- nadtlenku wodoru w 25 ml kwasu octowego utrzymuje sie w temperaturze 60° w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje sie mieszanine reakcyjna i traktuje pozostalosc chloroformem oraz woda. Jako prodiikt otrzymuje sie S^-dwutlenek 2-(czterowodorotiopirano-4-karbonylo)-HPI, który przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 253-255°.Przyklad XXIV. 35 ml 0,5 molowego roztworu wodorku potasowo-trój-II rz.-butyloborowego w czte- rowodorofuranie dodaje sie powoli do roztworu 4,9 g 2-(4-ketocykloheksylokarbonylo)-HPI w 50 ml bezwodne¬ go czterowodorofuranu utrzymywanego w temperaturze -70° i w atmosferze azotu. Po 3 godzinach dodaje sie 50 ml wody, pozwala sie na ogrzanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, zakwasza HC1 i ekstrahuje cliloroformem. Wyciag chloroformowy oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym eluujac chloroformem. Jako produkt otrzymuje sie czysty cis-2-(4-hydroksycykloheksy- lokarbonylo)-HPI, który przekrystalizowany z mieszaniny izopropanolu i eteru etylowego topnieje w temperatu¬ rze 162-163°.Przyklad porównawczy. Badania porównawcze zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku z opisanym najblizszym strukturalnie zwiazkiem: Myszy zarazone eksperymentalnie tasiemcem, zostaly poddane dzialaniu srodków po uplywie okresu rozwoju pasozyta. Srodek aktywny zastosowano doustnie w ilosci 500 mg/kg dziennie w postaci zawiesiny. « Stopien dzialania preparatu zostal w ten sposób okreslony, ze policzono po sekcji w zwierzeciu badanym pozostale robaki w porównaniu do zwierzat kontrolnych, którymi nie podawano srodka po czym obliczono procent dzialania.W nastepujacej tabeli otrzymane procentowe wyniki badania na zwierzetach zostaly okreslone cyframi 0,1 i 2, które posiadaja nastepujace oznaczenia 0 - brak dzialania (dzialanie 1%) 1 — czesciowe dzialanie (1-99% dzialania) 2 - ilosciowe dzialanie (dzialanie 99%) Srodek biologicznie Dzialanie przeciwczerwiowe czynny 4-keto-l ,2,3,6,7,11 b-szesciowodoro- 4H-pirazyno(2,1 -a)izochinolina Substancjaporównawcza 0 zwiazek o wzorze 1 R= 1) metyl 2 2) izopropyl 2 3) IIIrz.-butyl 2 4) 2,2-dwumetylopropyl 2 ) n-heksyl 1 6) etoksyl 2 7) cyklopropyl 2 8) cyklobutyl 299105 9) cyklopentyl ) cykloheksyl 11) cykloheptyl 12)cyklooktyl 13) 4-keto-cykloheksyl 14) 4-hydroksyiminocykloheksyl ) 4-kwatosialne-hydroksycykloheksyl 16) 4-aksialne-hydroksycykloheksyl 17) cis-4-acetoksycykloheksyl 18) 1-amino-cykloheksyl 19) tienylo-2-merkaptometyl ) cykloheksenyl-3 21)p-fluorofenyl 22) m-fluorofenyl 23) o-fluorofenyl 24) m-chlorofenyl ) p-nitrofenyl 26) 2-chloro-4-nitrofenyl 27) p-aminofenyl 28) p-formamidofenyl 29) p-acetamidofenyl ) p-metoksyacetamidofenyl 31) p-(2-hydroksybenzylidenoamino)fenyl 32) p-metyloaminofeny; 33) p-dwumetyloaminpfenyl 34) m-aminofenyl ) m-formamidofenyl 36) o-aminofenyl 37) p-hydroksyfenyl 38) czterowodoropiranyl-4 39) czterowodor i rany 1 40) S-oksydo-cztci owodorotiopiranyl 41)1-aminoczterowodrotiopiranyl-4 42) furanyl-2 43) tienyl-2 44) tienyl-3 45) 5-metylotienyl-2 46) 5-nitrotienyl-2 47) 5-metylo-izoksazo1i]-3 48) tiazolil-4 49) pirydyl-4 50) N-oksydo-pirydyl-4 51)pirydyl-3 52) N-oksydopirydyl-3 53) 5-chloro-pirydyl-3 54) pirydyl-2 55) phazynyl-2 2 2 2 1 2 2 2 2 2 2 1 2 2 2 2 2 1 1 2 2 2 2 1 2 2 2 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ór 4 Uiwiór Z Prac, Poligraf. UP PRL naklej 120+18 Cena 45 zl PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-acylo-4-keto-szesciowodoro-4H-pirazyno(2,l-a)izochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 17 atomów wegla, grupe metylowa, jedno- lub wielokrotnie podstawiona atomem chlorowca, grupe hydroksylo-18 99 105 wa, alkokwlowa, zawierajaca do 4 atomów wegla, acylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilo- lub dwualkiloaminowa zawierajaca kazdorazowo w grupach alkilowych do 4 atomów wegla, grupe fenylowa, fenoksy, chlorowcofenoksy, acetofenylowa lub tienylomcrkapto, grupe etenylowa lub etinylowa podstawiona fenylem, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3-12 atomów wegla podstawiona jedno- lub wielokrotnie atomem cldorowca, grupe hydroksylowa, keto, acylpksy zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, jedno-alkilo lub dwualkiloaminowa zawierajaca kazdorazowo w grupach alkilo¬ wych do 4 atomów wegla, grupe acyloaminowa zawierajaca do 8 atomów wegla, grupe hydroksyiminowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa, zawierajaca do 4 atomów wegla w grupie alkoksylowej, grupe cykloalke- nylowa zawierajaca 3-12 atomów wegla, grupe fenoksy, grupe etoksykarbonylowa, adamantylowa, grupe fenylowa jedno- lub wielokrotnie podstawiona grupa alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, atomem F, Cl lub grupa OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CHa)a, NOa, NH-CHO, NH-COCH3, NH-CO-CH2-OCH3, benzyloaminowa, hydroksybenzylidenoaminowa, 3-karboksy-4-hydroksyfenyloazo, l,3-dwusulfo-3-fenylo-propyloaminowa, karbo¬ ksylowa, S-CH3, S-C*H6, CF3, CN i/lub metoksykarbonylowa albo grupe naftylowa, nasycona lub nienasycona mono- lub dwucykliczna heterocykliczna reszte posiadajaca kazdorazowo 5-cio lub 6-cio czlonowy pierscien, zawierajaca jeden do 2 atomów wegla, atom tlenu i/lub siarki albo grupe NO, SO- lub S02 i ewentualnie skondensowany z pierscieniem benzenowym; albo oznacza nasycona lub nienasycona mono- lub dwucykliczna heterocykliczna reszte posiadajaca kazdorazowo 5- lub 6-cio czlonowy pierscien podstawiona 0, -CH3, C2H5, Cl, Br, NH2, CHO, i/lub N02, zawierajaca jeden do 2 atomów azotu, atom tlenu i/lub siarki albo grupe NO-, SO, lub S02 i ewentualnie skondensowana z pierscieniem benzenowym jak równiez ich antypodów optycznych i fizjolo¬ gicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma takie samo znaczenie jak w ogólnym wzorze 1, i w którym linia przerywana oznacza, ze w pozycji 6, 7 ukladu pierscieniowego moze znajdowac sie podwójne wiazanie, w temperaturze 0-200° i cisnieniu 0-200 atmosfer, traktuje sie wodorem w obecnosci katalizatora wybranego z grupy: pallad, na weglu, tlenek platyny, platyna Mokra, nikiel—Raneya i (-)-kwas winowy (nikiel Raneya w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika i ewentualnie otrzymana zasade o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w jej fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub, ze ewentualnie przeprowadza sie w wolna zasade jej sól addycyjna z kwasem. ¦ GO-R W* PL PL PL PL