CH621788A5

CH621788A5 -

Info

Publication number: CH621788A5
Application number: CH1154278A
Authority: CH
Inventors: Juergen Dr Seubert; Herbert Dr Thomas; Peter Dr Andrews
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1973-12-17
Filing date: 1978-11-09
Publication date: 1981-02-27
Also published as: IT7851978A0; SE422211B; CH612195A5; NL185406C; DD115908A5; AR208715A1; AR208527A1; US4001411A; DK654274A; SE7415686L; RO66907A; PL94074B1; PL99088B1; IL46162A0; IN139511B; DK141845C; LU71204A1; DE2362539A1; IE40124L; BE823400A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Acyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochino-lin-Derivaten der allgemeinen Formel

(I)

CO-R

worin COR den Acylrest einer Carbonsäure bedeutet, in welchem der Rest R Wasserstoff bedeutet oder bis zu 25 C-Atome enthält und eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloal-kyl- oder Cycloalkenylgruppe, die ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Keto-Sauerstoff, Alkoxy, Acyloxy, Amino, Carboxy, Phenyl, Chlorphenoxy und/oder Thienylmercapto substituiert sein kann; eine 4-Hydroximinocyclohexyl-, Phen-40 oxy- oder Äthoxycarbonylgruppe; eine ein- oder mehrfach durch Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkyl-amino, Dialkylamino, Acylamino, Alkylmercapto, Nitro, Tri-fluormethyl, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Benzyliden-amino, Benzylamino, Hydroxybenzylidenamino, Hydroxybenzyl-45 amino, 3-Carboxy-4-hydroxyphenylazo und/oder 1,3-Disulfo-3-phenylpropylamino substituierten Phenylgruppe; eine Naph-thylgruppe; einen gesättigten oder ungesättigten heterocy-clischen Rest mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern, der ein- oder mehrfach durch Ketosauerstoff, N-Oxido-Sauerstoff, S-Oxido-so Sauerstoff, S-Dioxido-Sauerstoff, Alkyl, Halogen, Amino, Formyl und/oder Nitro substituiert und/oder mit einem Benzolring kondensiert sein kann, bedeutet, bzw. von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel

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^ -;\y^-C0-CH2-X ,

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worin COR die in Formel I angegebene Bedeutung hat und X F, Cl, Br, J. Methylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy mit 6 bis 10 C-Atomen bedeuten,

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in Gegenwart eines HX-abspaltenden Mittels cyclisiert.

Der Kürze halber sollen nachstehend die Bezeichnungen «HPI» für «4-Oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]-isochinoJin» und «HPI» für «-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahy-dro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin» verwendet werden. Demnach können die Verbindungen der Formel (I) als «2-Acyl-HPI» bezeichnet werden.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel mit anthelmintischen Wirkungen für die Human- und Tiermedizin aufzufinden.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei guter Verträglichkeit hervorragende parasitolo-gische und pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie sind u.a. als wertvolle Anthelmintica wirksam und entfalten insbesondere ein breites Wirkungsspektrum gegen Cestoden und Trematoden. Ferner können psychotrope und blutdruckbeeinflussende Eigenschaften auftreten. Die Verbindungen der Formel (I) können daher als Arzneimittel in der Human- und/ oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Erzielung von anthelmintischen Wirkungen, und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Ebenso wie die racemischen Verbindungen der Formel (I) sind auch die möglichen optischen Antipoden wirksam, insbesondere diejenigen, die dem linksdrehenden HPI bezüglich der optischen Konfiguration entsprechen.

Insbesondere seien Verbindungen der Formel (I) hervorgehoben, in denen der Rest R die folgende Bedeutung hat: Cyclohexyl, o-, m- und p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, m- und p-Aminopheny], m- und p-Formylaminophenyl, p-Nitrophenyl und 3-Pyridyl, ferner Methyl, Äthyl, Cyclopropyl, Cyclo-butyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, m-Chlorphenyl, m- und p-Hydroxyphenyl, m- und p-Methylaminophenyl, m- und p-Dimethylaminophenyl, m- und p-Acetylaminophenyl, m- und p-Methoxyacetylaminophenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Thienyl-2-mercaptomethyl, 2-Furyl, 2- oder 3-Pyridyl, l-Oxido-3-pyridinio.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat und X F, Cl, Br, J, Methylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy mit 6 bis 10 C-Atomen, vorzugsweise p-Toluolsulfonyloxy,

bedeutet, in Gegenwart eines HX-abspaltenden Mittels cyclisiert.

Gegebenenfalls können in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein Rest R in einen anderen Rest R überführt und/oder eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre optischen Antipoden gespalten und/oder eine erhaltene Base der Formel (I) in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze überführt oder eine Base der Formel (I) aus einem ihrer Säureadditionssalze in Freiheit gesetzt werden.

Vorzugsweise bedeutet R eine Alkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen, die durch Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen substituiert sein kann;

eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 7 C-Atomen, die durch Fluor, Chlor, Amino, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen substituiert sein kann;

eine Phenylgruppe, die durch Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Alkylrest, Benzylamino, Hydroxybenzylamino, Alkanoyla-

mino mit bis zu 18 C-Atomen, Benzylidenamino, Hydroxybenzylidenamino, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, oder Alkoxyacetylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Alkoxyrest substituiert ist;

eine Thienyl-, Thienylmercaptomethyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridylgruppe;

oder eine Piperidylgruppe, die durch Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Formyl substituiert sein kann.

Sind im Rest R Carboxy- oder Sulforeste enthalten, so können diese auch in Form ihrer Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze vorliegen, vorzugsweise in Form ihrer Natrium- bzw. Kaliumsalze.

Falls der Rest X Arylsulfonyloxy bedeutet, so kommen dafür bevorzugt Phenylsulfonyloxy und p-Tolylsulfonyloxy in Betracht, ferner z.B. Naphthyl-l-sulfonyloxy oder Naphthyl-2-sulfonyloxy.

Die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und auch die Umwandlung erhaltener Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I kann im übrigen nach an sich bekannten Methoden erfolgen, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter den für die einzelnen Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.

Alle Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt.

Als HX-abspaltende Mittel eignen sich starke Basen wie vorzugsweise Butyllithium oder Kalium-tert.-butylat, ferner Phenyllithium, Natriumhydrid, Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethylat, -äthylat, -propylat, -isopropylat, n-butylat, -tert.-butylat, Amide wie Lithiumdiisopropylamid oder das entsprechende Natrium- oder Kaliumamid. Es wird in der Regel in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Hexan, tert.-Butanol, THF, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dioxan, Äther, DMF, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, gearbeitet, gewünschtenfalls unter Stickstoff. Die Reaktionstemperaturen können zwischen — 20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen und die Reaktionsdauer sollte zwischen 15 Minuten und 30 Stunden, vorzugsweise 10 bis 14 Stunden, betragen.

Die Cyclisierung lässt sich auch mit optisch aktiven Verbindungen der Formel (II) als Ausgangsmaterial vornehmen und führt dann zu optisch aktiven Verbindungen (I).

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind nach litera-turbekannten Methoden zugänglich, z.B. aus den entsprechenden l-Cyan-l,2-dihydro- bzw. l-Cyan-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinen, welche in 2-Stellung durch den Rest R —CO-(der die unter Formel [I] angegebene Bedeutung hat) substituiert sind. Diese werden an Raney-Nickel bei höheren Temperaturen und Drucken unter Wanderung des Restes R—CO zu den entsprechenden N-(l,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-l-methyl)-acylamiden hydriert, welche sich anschliessend mit Verbindungen der Formel X—CH2—CO—X, z.B. Chlorace-tylchlorid, in die Verbindungen (II) überführen lassen.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) kann gegebenenfalls ein Rest R nach in der Literatur beschriebenen Methoden in einen anderen Rest R übergeführt werden. Z.B. können bereits vorhandene Substituenten in andere Substituenten umgewandelt werden.

So ist es möglich, einen reduzierbaren Substituenten wie die Nitrogruppe zu reduzieren, zweckmässig durch katalytische Hydrierung oder auch auf chemischem Wege. Die katalytische Hydrierung kann nach Iiteratur-bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Zur Reduktion eigenen sich ferner auch s

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Metalle (z.B. Eisen, Zink) mit Säuren (z.B. HCl, ŒfeCOOH) oder Zinn(II)chlorid.

Eine zusätzliche Ketogruppe im Acylrest von Verbindung (I) kann durch Hydrierung oder Umsetzung auf chemischem Wege in eine Hydroxygruppe übergeführt werden. Für die Hydrierung kommen bevorzugt literatur-bekannte Methoden in Betracht. Weiterhin kann die Ketogruppe mit naszierendem Wasserstoff reduziert werden, z.B. durch Behandeln mit Zink/ Säure oder Zink/Alkalilauge; als Säure eignet sich z.B. Essigsäure. Auch Natrium oder ein anderes Alkalimetall in einem niederen Alkohol (wie Äthanol, Isopropanol, Isoamylalkohol) lässt sich verwenden. Die Ketogruppe kann auch mit Metallhydriden reduziert werden. Bevorzugt sind komplexe Metallhydride, welche die Amidgruppe des Ringsystems nicht angreifen, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Kaliumtri-(sek.-butyl)-borhydrid, Kaliumtrimethoxborhydrid, zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Äthers wie Diäthyläther, THF, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diglyme. Natriumborhydrid kann auch in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt zwischen etwa — 80 und + 100°C, insbesondere zwischen — 20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Weiterhin kann eine Ketogruppe durch Reaktion mit Hydrazin und folgende Zersetzung des gebildeten Hydrazons nach der Methode von Wolff-Kishner in eine Methylengruppe überführt werden. Ferner kann man unter den oben angegebenen Bedingungen Doppelbindungen zu Einfachbindungen und Dreifachbindungen zu Doppel- bzw. Einfachbindungen hydrieren. Mit Wasserstoff/Palladium lässt sich auch eine N-Oxid-Gruppe im Rest R nach bekannten Methoden zum entsprechenden tertiären Amin reduzieren.

Eine erhaltene Verbindung (I), welche im Acylrest ein tertiäres Stickstoffatom enthält, kann durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Peroxiden, wie z.B. Wasserstoffperoxid (vorzugsweise 30%ige wässerige Lösung oder Mischungen von Wasserstoffperoxid mit Ameisensäure), Peressigsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlor-perbenzoesäure oder tert.-Butylhydroperoxid, in das entsprechende N-Oxid übergeführt werden. Als Lösungsmittel für die organischen Peroxide eignen sich z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Alkohole wie Methanol oder Isopropanol. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50°C, bevorzugt bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 1 und 48 Stunden.

Erhaltene Verbindungen (I), welche im Rest R eine Thio-äthergruppe tragen, z.B. Alkylmercaptoverbindungen, lassen sich, z.B. mit Salpetersäure, wässerigen Lösungen von Wasserstoffperoxid oder 3-Chlorperbenzoesäure, in Sulfoxide oder Sulfone überführen.

Alkoholgruppen im Rest R lassen sich in Carbonylgruppen überführen, z.B. durch Oxydation mit Mangandioxid oder Chromsäure.

Verbindungen (I), die eine oder mehrere freie Hydroxy-, Amino- oder Monoalkylaminogruppen als Substituenten enthalten, können zu den entsprechenden Alkoxy-, Monoalkyl-amino-, Dialkylamino- oder Trialkylammonium-Verbindungen alkyliert oder zu den entsprechenden Acylverbindungen acy-liert werden.

Für die O-Alkylierung werden die Ausgangsstoffe zweckmässig zunächst durch Zugabe einer Base, z.B. von Natronlauge, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, in die entsprechenden Salze umgewandelt. Als Alkylierungsmittel eignen sich z.B. Alkylhalogenide wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, Äthylchlorid, -bromid oder -jodid, die entsprechenden Dialkylschwefelsäure- oder Alkylsulfonsäureester, z.B. Dime-thylsulfat, Diäthylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester, oder Diazoverbindungen wie Diazomethan. Aminoverbindun-

gen können auch reduktiv mit Formaldehyd oder Acetaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff an einem Katalysator oder in Gegenwart von Ameisensäure alkyliert werden. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Wasser, wässerige Natronlauge; Alkohole wie Methanol, Äthanol oder n-Buta-nol; Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Xylol; Äther wie THF oder Dioxan; Amide wie DMF. Die Alkylierungen erfolgen zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa —10 und etwa + 150°C, insbesondere zwischen Raum- und Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Eine entsprechende Acylierung erfolgt zweckmässig mit Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten, z.B. unter an sich bekannten Bedingungen. Eine Acylierung kann auch mit Ketonen erfolgen, vorzugsweise in inerten Lösungensmitteln wie Äther, Dichlormethan, Chloroform, Benzol oder Toluol, gegebenenfalls unter Zusatz von sauren Katalysatoren wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Weiterhin ist es möglich, Alkanoyloxy- (z.B. Formyloxy-, Acetoxy-) oder Alkoxycarbonyl- (z.B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl-) gruppen in erhaltenen Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit solvolysierenden Mitteln in Hydroxy- bzw. Carboxygruppen umzuwandeln. Man verwendet hierfür Säuren (z.B. Salzsäure oder Essigsäure) oder bevorzugt Basen wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Calcium-, Barium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, z. B. in wässerigem Methanol. Man bevorzugt milde Reaktionsbedingungen, um die Säureamidgruppierungen nicht anzugreifen. Allgemein arbeitet man bei Temperaturen zwischen etwa —40 und + 90°C und während 2 bis 50 Stunden.

Benzyliden- und Hydroxybenzyliden-amino Verbindungen der Formel I können durch Hydrierung in die entsprechenden sekundären Amine umgewandelt werden. Man verwendet für die Hydrierung z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck.

Benzylaminoverbindungen lassen sich z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Palladium in die entsprechenden primären Amine spalten.

Bisulfit-Addukte der Formel (I), worin der Rest R eine 1,3-Disulfo-3-phenylpropylaminogruppe bedeutet, lassen sich auch durch direkte Umsetzung des Bisulfit-Additionsproduktes von Zimtaldehyd mit einer Verbindung (I), worin der Rest R eine Aminophenylgruppe bedeutet, erhalten.

Nach einer weiteren Ausführungsform können Ketone in Gegenwart von vorzugsweise Ammoniak oder auch von primären oder sekundären Aminen hydriert werden. Man gelangt dann zu primären, sekundären oder tertiären Aminen I). Die Reaktion verläuft, vorzugsweise bei Drucken zwischen 1 und 200 at und Temperaturen zwischen —40 und 150°C in z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, THF, Dioxan, oder flüssigem Ammoniak.

Es ist auch möglich, in erhaltenen Verbindungen (I) vorhandene Alkoxygruppen zu spalten, wobei Hydroxygruppen entstehen. Dabei müssen Reaktionsbedingungen gewählt werden, unter denen die Säureamid-Gruppierungen erhalten bleiben. Man arbeitet zweckmässig mit einer Lewis-Säure wie Bortribro-mid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen etwa —40° und +50°C.

Verbindungen I, die eine oder mehrere Aminogruppen enthalten, können nach üblichen Methoden durch Diazotie-rung in die entsprechenden Diazoniumverbindungen überführt werden, in denen sich die Diazoniumgruppe z.B. gegen Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, O-Alkyl oder S-Alkyl austauschen lässt. Die Diazotierung der entsprechenden Aminoverbindun-gen lässt sich z.B. in schwefelsaurer, chlor- oder bromwasser-stoffsaurer bzw. tetrafluorborsaurer wässeriger Lösung durch Zugabe eines anorganischen Nitrits, vorzugsweise von NaNÜ2 oder KNO2, bei Temperaturen zwischen etwa —20 und s

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+ 10°C durchführen. Man kann auch mit einem organischen Nitrit, wie n-Butylnitrit, n-Amylnitrit oder Isoamylnitrit, bei Temperaturen zwischen —20 und +5°C in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, THF oder Dioxan arbeiten.

Zur Einführung eines Fluoratoms diazotiert man beispielsweise in wasserfreier Flusssäure und erwärmt anschliessend, oder man setzt die Diazoniumsalze mit HBF4 zu den schwerlöslichen Diazoniumtetrafluoroboraten um. Diese können isoliert und thermisch, z.B. durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, in die gewünschten Fluorverbindungen umgewandelt werden. Die Diazoniumtetrafluoroborate (insbesondere diejenigen von heterocyclischen Verbindungen) können jedoch auch ohne Isolierung in wässeriger Suspension mit einer Quecksilber-Lampe bestrahlt werden und liefern dann die gewünschten Fluorverbindungen. Die Diazoniumgruppe kann gegen Chlor oder Brom bevorzugt in heisser wässeriger Lösung in Gegenwart von CU2CI2 oder CmBn ausgetauscht werden. Der Austausch einer Diazoniumjodidgruppe gegen Jod gelingt schon durch geringes Erwärmen, wobei man CU2J2, CujBn zusetzen kann. Ein Ersatz der Diazoniumgruppe gegen CN gelingt beispielsweise in Gegenwart von Cu2(CN)2 und Alkalimetallcyaniden (wie NaCN, KCN) bei etwa 0 bis +50°C. Die Diazoniumsalzgruppierung kann auch gegen eine Alkoxygruppe ausgetauscht werden, beispielsweise durch Erwärmen in wässerig-alkoholischer Lösung.

Die Diazonium-Verbindungen lassen sich auch mit Salicyl-säure zu entsprechenden Azofarbstoffen kuppeln.

Basischer Verbindungen (I) können gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Dafür kommen anorganische oder organische, z.B. aliphatische, alicyclische, aliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäu-ren in Frage, z.B. Mineralsäuren wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure; organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Pivalin-, Diäthylessig-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Glucon-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Benzoe-, Salicyl-, Phenylpropion-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansul-fon-, Äthandisiüfon-, 2-Hydroxyäthansulfon- (Isäthion-), p-Toluolsulfon-, Naphthalinmono- oder -di-sulfon-säure (z.B. Naphthalin-1- bzw. -2-sulfon- oder Naphthalin-1,5- bzw. -2,6-disulfonsäure).

Verbindungen I, welche eine freie Carboxyl- oder Sulfo-gruppe besitzen, können durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Cyclohexylammo-nium-, Dicyclohexylammonium-, N-Alkyl- oder N-Aryl-sub-stituierte Piperaziniumsalze (wie Methylpiperazinium-, Äthyl-piperaziniumsalze) sowie die N,N-Dibenzyl-äthylendiammoni-umsalze.

Umgekehrt können basische Verbindungen (I) aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandeln mit Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, saure Verbindungen (I) aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandeln mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie verdünnter Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.

Verbindungen (I), welche eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe tragen, können durch Behandeln mit quaternisierenden Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, Dime-thylsulfat oder Äthylhalogeniden, in ihre physiologisch unbedenklichen quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Zu optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) gelangt man zweckmässig, indem man Ausgangsstoffe verwendet,

die bereits optisch aktiv sind. Es ist aber auch möglich, erhaltene Racemate der Formel (I) in ihre optischen Antipoden zu spalten.

Dabei ist die Methode der chemischen Trennung bevorzugt. So kann man z.B. ein Racemat der Formel (I) mit einem optisch aktiven Hilfsmittel umsetzen und die erhaltenen dia-stereomeren Gemische auf geeignete Weise spalten. Z. B. kann man ein Racemat der Formel (I), welches eine saure Gruppe (z.B. eine Carboxylgruppe) trägt, mit einer optisch aktiven Basel - oder umgekehrt ein Racemat (I), welches eine basische Gruppe (z.B. eine Aminogruppe) trägt, mit einer optisch aktiven Säure umsetzen. Als optisch aktive Basen eignen sich z.B. Amine, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyl-äthylamin, 1-Naph-thyläthylamin, Chinidin, Strychnin, basische Äminosäuren (wie Lysin oder Arginin) oder Aminosäureester. Umgekehrt eignen sich als optisch aktive Säuren die (+)- und (—)-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersäure, ß-Camphersulfonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, 2-Phenylbuttersäure, Dinitrodiphensäure, Milchsäure oder Chinasäure. Die erhaltenen diastereomeren Gemische können anschliessend durch selektive Kristallisation oder durch manuelles Auslesen getrennt werden. Die isolierten diastereomeren Verbindungen lassen sich schliesslich hydrolytisch zu den gewünschten optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) zerlegen.

Die Verbindungen (I) wirken bevorzugt gegen Cestoden und Trematoden. Sie können gegebenenfalls gegen folgende Cestoden eingesetzt werden (geordnet nach Wirten):

1. Wiederkäuer: Moniezia, Stilesia, Avitellina, Thysano-soma, Thysaniezia, Finnen von Taenia sp., Coenurus cerebra-lis, Echinococcen-Finnen; 2. Pferdeartige Tiere: Anoploce-phala; 3. Nager: Hymenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta); 4, Geflügel: Davainea, Raillietina, Hymenolepis; 5. Hundeartige und katzenartige Tiere: Taenia (insbesondere T. hydatigena, T. pisiformis, T. taeniaeformis, T. ovis, T. serialis, T. cervi, T. multiceps), Dipylidium (insbesondere D. caninum), Echinococcus (insbesondere E. granulosus und E. multilocularis); 6. Mensch: Taenia (insbesondere T. solium, T. saginata, T. serialis), Hymenolepis (insbesondere H. nana und H. diminuta), Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplopylidium, Coenurus (insbesondere C. cerebralis), Diphyllobothrium (insbesondere D. latum), Echinococcus-Finnen (insbesondere von E. granulosus und E. multilocularis). Unter den human- und veterinärmedizinisch wichtigen Trematoden kommen in erster Linie solche der Familie der Schistosomidae, insbesondere der Gattung Schistosoma (Sch. mansoni, Sch. haematobium, Sch. japonicum) zur Bekämpfung in Betracht. Gegebenenfalls können ferner auch die Gattungen Fasciola, Dicrocoelium, Clonorchis, Opisthorchis, Paragonimus, Paramphistomum Echinostoma u.a. beeinflusst werden.

Die Verbindungen (I) können u.a. bei folgenden Wirtsund/oder Zwischenwirtsorganismen zur Bekämpfung von Cestoden bzw. Trematoden und/oder ihren Larven herangezogen werden: Mensch, Affenarten, die wichtigsten Haus- und Wildtiere, z.B. Caniden, wie Hund, Fuchs; Fehden, wie Katze; Equiden, wie Pferd, Esel, Maultier; Cerviden, wie Reh-, Rot-, Damwild; Gamswild; Nager; Wiederkäuer, wie Rind, Schaf, Ziege; Vögel, wie Hühner, Enten; Schweine; Fische.

Als Biotop der beeinflussbaren Parasiten oder ihrer Larven ist insbesondere der gastrointestinale Trakt, z.B. Magen,

Darm, Bauchspeicheldrüse bzw. Gallengang zu nennen.

Jedoch kommen auch andere Organe (z.B. Leber, Niere,

Lunge, Herz, Milz, Lymphknoten, Gehirn, Rückenmark oder Testes), Bauchhöhle, Bindegewebe, Muskulatur, Bauch-,

Brust- oder Zwerchfell, Lunge bzw. Adern in Frage; so wirken die Verbindungen (I) bei guter Verträglichkeit z.B. gegen Schistosoma sp. im Blutgefässsystem, Hymenolepis micro-

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stoma im Gallengang und T. hydatigena-Finnen in der Leber.

Die Verbindungen (I) können als solche oder kombiniert mit pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern angewendet werden. Derartige Träger können z.B. aus Kapseln, festen Verdünnungsmitteln oder Füllstoffen, sterilen wässerigen Medien und/oder verschiedenen nicht toxischen organischen Lösungsmitteln bestehen.

Als Darreichungsformen kommen u.a. Tabletten und Dragees (die gegebenenfalls den Wirkstoff in Depotform enthalten), Brausetabletten, Kapseln, Granulate, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe bzw. Pasten in Betracht. Die Formulierungen hierfür werden in bekannter Weise z.B. durch Zusatz der Wirkstoffe zu Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln hergestellt. Dabei werden als Hilfsstoffe z.B. verwendet: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel (z.B. Paraffine oder Alkohole wie Glycerin bzw. Polyäthylen-glykol), pflanzliche öle (z.B. Sesamöl), feste Trägerstoffe, wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder hochdisperse Kieselsäure), Zucker, Emulgatoren (z. B. iono-gene oder nicht ionogene), Dispergiermittel (z. B. Methyl-cellulose und Polyvinylpyrrolidon) und/oder Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat). Tabletten können auch Zusätze, wie Süss-stoff, Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit Zuschlagstoffen, wie Stärke, Gelatine usw. enthalten. Wässerige Suspensionen und/oder Elixiere lassen sich gegebenenfalls mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzen. Die Verbindungen (I) können gegebenenfalls auch ohne bzw. fast ohne Hilfsstoffe verabreicht werden, z.B. in Kapseln.

Die Applikation der Wirkstoffe (I) erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane oder intramuskuläre, sowie dermale Applikation ist jedoch auch möglich.

Zur Bekämpfung von adulten Cestoden ist es vorteilhaft, die Wirkstoffe ein- oder mehrmals in täglichen Mengen von 0,01 bis 250, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 100 mg/kg oral bzw. subcutan zu verabreichen. Bei Bekämpfung der entsprechenden Bandwurmlarven (Finnen) bzw. zur Bekämpfung von Schistosomen sind gegebenenfalls grössere Mengen Wirkstoff nötig.

Bei Applikation grösserer Wirkstoffmengen kann man auch kleinere Einzelgaben über den Tag hin verteilen. So lassen sich anstatt von 1000 mg 5 getrennte Gaben von je 200 mg verabreichen. In der Veterinärmedizin kommt auch eine Verabreichung mit dem Futter in Frage, wobei zweckmässig diesem zuzusetzende Vormischungen (Praemix) hergestellt werden. Auch hier können alle üblichen Zusatzstoffe eingesetzt werden.

Gegebenenfalls muss man von den genannten Mengen abweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Species und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung bzw. dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.

Je nach Applikationsart kann das Verhältnis zwischen den Substanzen (I) und dem verwendeten Träger und/oder Hilfsstoff stark schwanken. Wird eine Substanz (I) z.B. als Tablette oder Dragee verabreicht, dann können etwa 0,01 bis 2500 mg Wirksubstanz mit etwa 1-10 000 mg Hilfsstoff kombiniert werden. Wird eine Substanz (I) dagegen als Vormischung für ein Medizinalfutter formuliert, dann können auf etwa 1 kg Träger- bzw. Hilfsstoff etwa 0,1-400 g Substanz (I) kommen. In einer Injektionsflüssigkeit formuliert, kann eine Lösung von

11 Flüssigkeit je nach Art des Lösungsmittlers etwa 0,5 bis 100 g einer Substanz (I) enthalten; ähnlich kann in 11 Saft etwa 0,5-250 g einer Substanz (I) gelöst bzw. suspendiert sein.

Die Verbindungen (I) können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen Wirkstoffen vorliegen. So ist es zur Erreichung eines breiteren Wirkungsspektrums gegebenenfalls nützlich, einen Wirkstoff beizufügen, der auf Nematoden einwirkt, z.B. Thiabendazol [2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol] oder Piperazin (bzw. Piperazinderivate wie N-Methylpipera-zin). Es ist auch möglich, zwei oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kombiniert zu verabreichen.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet

[a] = [a]g> in Chloroform;

IR = Infrarotspektrum in KBr.

Beispiel a) Zu 8,5 g N-(2-Chloracetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-l-methyl)-4-fluorbenzamid [erhältlich durch Hydrierung von

1-Cyan-2-(4-fluorbenzoyl)-l,2-dihydroisochinolin an Raney-Nickel bei 100°C und 250 at und Reaktion des erhaltenen N-(l,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-l-methyl)-4-fluorbenzamids mit Chloracetylchlorid in Chloroform in Gegenwart von Tri-äthylamin] in 300 ml absolutem THF gibt man unter Stickstoff bei 20°C tropfenweise 12 ml 20%ige Butyllithiumlösung in Hexan, rührt 2 Stunden bei 20°C und kocht weitere 12 Stunden. Nach Zugabe von Wasser wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Darauf wird mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-(4-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 181-182°C (aus Methanol). 60%.

Analog werden hergestellt:

2-Acetyl-HPI, F. 139°C 2-Isobutyryl-HPI, F. 120°C 2-(2-Methylbutyryl)-HPI, F. 95-96°C 2-Trimethylacetyl-HPI, F. 150°C 2-(2-Äthyl-n-butyryl)-HPI, F. 121°C 2-(3,3-Dimethyl-n-butyryl)-HPI, F. 113°C 2-Heptanoyl-HPI, F. 90-91°C 2-(2,2-Dimethylvaleryl)-HPI, F. 129°C 2~(2-n-Butylhexanoyl)-HPI, F. 96°C 2-Hexadecanoyl-HPI, F. 101-102°C 2-Dichloracetyl HPI, F. 151-152«C 2-Trichloracetyl-HPI, F. 184-185°C 2-Tris-(chlormethyl)-acetyl-HPI, F. 133-135°C 2-(2-Methoxyacetyl)-HPI, F. 135°C 2-(2-Phenylacetyl)-HPI, F. 123-124°C 2-(2-Acetoxy-2-phenylacetyl)-HPI, F. 101-102°C 2-(4-Chlorphenoxyacetyl)-HPI, F. 159-160°C 2-(Thienyl-2-mercaptoacetyl)-HPI, F. 89-90°C 2-Cinnamoyl-HPI, F. 152°C 2-Phenylpropioloyl-HPI, F. 155°C 2-Phenoxycarbonyl-HPI, F. 136-137°C 2-Äthoxalyl-HPI, F. 126°C 2-Cyclopropyl-carbonyl-HPI, F. 148°C 2-Cyclobutyl-carbonyl-HPI, F. 154-155°C 2-Cyclopentyl-carbonyl-HPI, F. 127°C 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI, F. 136-138°C 2-(l-Cyclohexenyl-carbonyl)-HPI, F. 123-124°C 2-(3-Cyclohexenyl-carbonyl)-HPI, F. 126°C 2-(4-Ketocyclohexyl-carbonyl)-HPI, F. 154°C cis-2-(3-Acetoxycyclohexyl-carbonyl)-HPI,

F. 130-132°C

2-Cycloheptylcarbonyl-HPI, F. 91°C 2-Cyclooctylcarbonyl-HPI, F. 109°C 2-Cycloundecylcarbonyl-HPI, F. 150-151°C 2-(Adamantyl-carbonyl)-HPI, F. 159-160°C

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2-(3-Methylbenzoyl)-HPI, F. 124°C 2-(4-Methylbenzoyl)-HPI, F. 183-184°C 2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-HPI, F. 198°C 2-(2-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 129"C 2-(3-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 164-166"C 2-(3-Chlorbenzoyl)-HPI, F. 181-182"C 2-(4-Chlorbenzoyl)-HPI, F. 214-215"C 2-(3,5 -Dichlorbenzoyl)-HPI, F. 165-166"C 2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzoyl)-HPI, F. 156°C 2-(3-Hydroxybenzoyl)-HPI, F. 153°C 2-(4-HydroxybenzoyI)-HPI, F. 243-245"C 2-(3,5-Dihydroxybenzoyl)-HPI,

F. 250-254°C (Zersetzung)

2-(4-Methoxybenzoyl)-HPI, F. 204-205"C 2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-HPI, F. 225-226°C 2-(3-Formamidobenzoyl)-HPI, F. 176"C 2-(4-Formamidobenzoyl)-HPI, F. 207-208°C 2-(4-Acetamidobenzoyl)-HPI, F. 247-248°C 2-(4-Methylmercaptobenzoyl)-HPI, F. 195°C 2-(2-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 188-189°C 2-(3-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 172°C 2-(4-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 212-213"C 2-(3,4-Dinitrobenzoyl)-HPI, F. 219°C 2-(3,5-Dinitrobenzoyl)-HPI, F. 251-252"C 2-(3-Trifluormethylbenzoyl)-HPI, F. 148-149°C 2-(4-Cyanbenzoyl)-HPI, F. 214-215"C 2-(4-Methoxycarbonylbenzoyl)-HPI, F. 178°C 2-(2-Chlor-4-nitro-benzoyl)~HPI, F. 176-177°C 2- (4-Chlor-3 -nitro-benzoyl) -HPI, F. 192-194C 2-(2-Hydroxy-5-chlor-benzoyl)-HPI, F. 180°C 2-Naphthyl-l-carbonyl-HPI, F. 135°C 2-Naphthyl-2-carbonyl-HPI, F. 178°C 2- (Pyrryl-2-carbonyl) -HPI, F. 174°C 2-(Thienyl-2-carbonyl)-HPI, F. 132-133"C 2-(Thienyl-3-carbonyl)-HPI, F. 142-143"C 2-(5-Nitro-thienyl-2-carbonyl)-HPI, F. 172-173°C 2-(5-Methyl-thienyl-2-carbonyl)-HPI, F. 134-136°C 2-(Furyl-2-carbonyl)-HPI, F. 120°C 2-(5-Brom-furyl-2-carbonyl)-HPI, F. 209°C 2-(5-Nitro-furyl-2-carbonyl)-HPI, F. 182°C 2-(Indolyl-5-carbonyl)-HPI, F. 235°C 2-(5-Methyl-pyrazolyl-3-carbonyl)-HPI, F. 201°C 2-(Thiazolyl-4-carbonyl)-HPI, F. 154°C 2-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5-carbonyl)-HPI, F. 162-163°C

2-(5-Methyl-isoxazolyl-3-carbonyl)-HPI,

F. 173-174°C

2-Picolinoyl-HPI, Hydrobromid, F. 163°C 2-Nicotinoyl-HPI, F. 172°C 2-(6-Chlornicotinoyl)-HPI, F. 158°C 2-Isonicotinoyl-HPI, F. 140-141°C 2-(2,6-Dichlor-isonicotinoyl)-HPI, F 207-208°C 2-(Chinolyl-2-carbonyl)-HPI, F. 198-200°C 2-(Isochinolyl-l-carbonyl)-HPI, F. 157°C 2-(Pyrazinyl-2-carbonyl)-HPI, F. 153-154°C 2-(4-Methyl-piperazinyl-l-carbonyl)-HPI,

Hydrochlorid, F. 290°C

2-(l-Methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridyl-3-carbonyl)-HPI, Hydrochlorid, F. 211°C

2-(l-Formylpiperidyl-4-carbonyl)-HPI, F. 160°C 2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-HPI, F. 172°C 2-(Chromon-2-carbonyl)-HPI, F. 155-156°C 2-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-HPI, F. 168°C 2-(2,l,3-Benzothiadiazolyl-5-carbonyl)-HPI, F. 144°C (+)-2-Acetyl-HPI, F. 175-176°C (—)-2-Acetyl-HPI, F. 177-178°C (+)-2-Cyclohexyl-carbonyl-HPI, F. 108-110 °C; [a] = +145,2"

(—)-2-Cyclohexyl-carbonyl-HPI, F. 107-108"C; [a] = —146,9"

(+)-2-(4-Methylbenzoyl)-HPI, F. 180-181°C.

[a] = +29,2"

(—)-2-(4-Methylbenzoyl)-HPI, F. 181-182"C;

[a] = -28,5°

(+)-2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-HPI, F. 181-182"C; [a] = +21,5"

(—)-2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-HPI, F. 168-169°C; [a] = -20,5"

( + )-2-(2-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 155-156°C;

[a] = +49,1°

(—)-2-(2-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 159-161"C;

[a] = —49,9"

(+)-2-(3-Fhiorbenzoyl)-HPI, F. 156-158"C (Sintern 148"C); [a] = +40,2°

(—)-2-(3-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 156"C;

[a] = -41,6°

(+)-2-(4-Huorbenzoyl)-HPI, F. 200-201°C;

[a] = +33,5"

(—)-2-(4-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 202-203°C;

[a] = -32,6"

(+)-2-(4-Chlorbenzoyl)-HPI, F. 231-232"C;

[a] = -20,4°

(—)-2-(4-Chlorbenzoyl)-HPI, F. 233-234°C;

[a] = -20,7°

(+)-2-(4-Methoxybenzoyl)-HPI, F. 215"C;

[a] = +19,8"

(—)-2-(4-Methoxybenzoyl)-HPI, F. 216°C;

[a] = -18,7°

(+)-2-(4-Formamidobenzoyl)-HPI, F. 193"C;

[a] = +8,6°

(—)-2-(4-Formamidobenzoyl)-HPI, F. 193"C;

[a]= -8,4°

(+)-2-(3-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 139"C.

[a] = +2,9" (aus der (—)-Base)

(—)-2-(3-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 139"C;

(a] = — 2,9° (aus der (+)-Base)

(+)-2-(4-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 223-224"C;

[a] = +18,5"

(—)-2-(4-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 223-224"C;

[a] = -21,4"

(+)-2-Nicotinoyl-HPI, F. 148"C;

[a] = +25,5"

(—)-2-Nicotinoyl-HPI, F. 156"C;

[a] = —28,4°.

b) Eine Lösung von 67,6 g 2-(4-Nitrobenzoyl)-HPI in 1500 ml Methanol wird an 12 g 5 %iger Palladiumkohle bei 20° unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI, F. 212-213°C (aus Äthanol); 80%. Hydrochlorid, F. 165-166°C (Zersetzung); Sulfat, F. 234-235 °C; Isäthionat, F. 233-2.34 "C.

Analog werden durch Hydrierung der entsprechenden Nitro-Verbindungen erhalten:

cis-2-(4-Aminocyclohexyl-carbonyl)-HPI, amorph; IR: 3500, 3300 und 1645 cm-1

trans-2-(4-Aminocyclohexyl-carbonyl)-HPI, F. 284°C

2-(2-Aminobenzoyl)-HPI, Hydrobromid, F. 279-280°C

2-(3-Aminobenzoyl)-HPI, F. 161-162"C

(+)-2-(3 -Amino-benzoyl)-HPI, F. 164-165°C;

[a] = —35,9° (aus dem [—]-Nitro-Antipoden)

(—)-2-(3-Amino-benzoyl)-HPI, F. 164-165°C;

[a] = —36,5" (aus dem (+)-Nitro-Antipoden)

(+)-2-(4-Aminobenzoyl)-HPI, F. 231-232"C;

[a] = +23,1"; Hydrobromid:

F. ab 193" (Zersetzung); Isäthionat:

F. 200-210"C. [a] +16,0°

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(—)-2-(4-Aminobenzoyl)-HPI, F. 231-232°C;

[a] = -23,0°;

Hydrobromid: F. ab 205°C (Zersetzung); Isäthionat: F. 200-210°C; [a] = -16,3°

2-(3,4-Diaminobenzoyl)-HPI, F. 143°C 2-(3,5-Diaminobenzoyl)-HPI, F. 235-236°C 2-(2-Chlor-4-amino-benzoyl)-HPI,

F. 145°C; Hydrochlorid, 181-182°C 2-(3-Amino-4-chlor-benzoyl)-HPI;

Hydrobromid, F. 208-210°C 2-(4-Amino-tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-HPI, F. 157—158°C.

c) Zu 9,6 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI und 3,1 g Triäthyl-amin in 300 ml Chloroform gibt man 2,4 g Acetylchlorid in 100 ml Chloroform und lässt 2 Stunden bei 20°C stehen. Dann gibt man nochmals 2,4 g Acetylchlorid und 3,1 g Triäthylamin zu und kocht 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-(4-Acetamidobenzoyl)-HPI, F. 247-248°C (aus Aceton). 80%.

d) Ein Gemisch aus 8 g 2-(4-Methoxycarbonyl-benzoyl)-HPI und 500 ml 10%iger Natronlauge wird 12 Stunden bei 20°C gerührt. Man filtriert vom Ungelösten ab, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methanol). Man erhält 2-(4-Carboxybenzoyl)-HPI, F. 251°C. 70%.

Analog werden durch alkalische Verseifung erhalten: trans-2-(2-Carboxycyclohexyl-carbonyl)-HPI, F. 208-210° cis-2-(2-Carboxycyclohexyl-carbonyl)-HPI, f. 194-196°C.

e) Eine Lösung von 32 g 2-(4-Hydroxybenzoyl)-HPI in 150 ml Methanol/Wasser (10:1) wird mit einem Überschuss ätherischer Diazomethanlösung versetzt, bis eine schwache Gelbfärbung bestehen bleibt. Man dampft ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, dampft ein und erhält 2-(4-Methoxybenzoyl)-HPI, F. 204-205°C. 60%.

f) Zu 5,4 g 2-(4-Methoxybenzoyl)-HPI in 100 ml Methylenchlorid tropft man bei — 5 bis —10° 7,5 g Bortribromid zu. Man rührt eine Stunde bei 20° und giesst auf Eis. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man 2-(4-Hydroxybenzoyl)-HPI, F 243-245°C (aus Äthanol). 60%.

g) Ein Gemisch von 4,8 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI und 1,5 g 33%iger Formaldehydlösung in 200 ml Methanol wird an 0,5 g 5%iger Palladiumkohle hydriert. Anschliessend wird filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Chloroform) gereinigt. Man erhält 2-(4-Methylaminobenzoyl)-HPI, F. 220°C. 30%.

h) Analog Beispiel 21 wird aus 4,8 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI und 4 g 33%iger Formaldehydlösung das 2-(4-Dimethyl-aminobenzoyl)-HPI vom F. 225-226°C erhalten. 50%.

i) Innerhalb von 2 Stunden werden unter Feuchtigkeitsaus-schluss 3,2 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI in 100 ml Dioxan mit 2,5 g Dimethylsulfat versetzt und anschliessend bei 100°C 15 Stunden gekühlt. Dann kühlt man ab, gibt 1,4 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Eindampfen erhält man 2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-HPI, F. 225-226°C. 60%.

k) Zu 6,5 g 2-(4-Oxocyclohexyl-carbonyl)-HPI in 100 ml Äthanol gibt man bei 0°C portionsweise 1,15 g Natriumborhydrid. Man rührt 12 Stunden bei 20°C, giesst auf Eis und erhält 2-(4-Hydroxycyclohexyl-carbonyl)-HPI als Isomerengemisch. Amorph. 60%.

1) Zu einer Lösung von 3,25 g 2-(4-Oxocyclohexyl-carbo-

nyl)-HPI in 35 ml absolutem THF gibt man unter Stickstoff bei — 70°C 24 ml einer 0,5-molaren Lösung von Kalium-tris-(sek.-butyl)-borhydrid in THF. Nach 3 Stunden versetzt man mit 35 ml Wasser, lässt auf 20°C kommen und arbeitet mit Chloroform auf. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Chloroform erhält man cis-2-(4-Hydroxy-cyclohexyl-carbonyl)-HPI, F. 162-163°C. 60%.

m) Man hydriert 6,5 g 2-(4-Oxocyclohexyl-carbonyl)-HPI in 100 ml Methanol in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel bei 50°C und 100 at bis zur Sättigung. Man filtiert vom Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel ein und erhält 2-(4-Hydroxy-cyclohexyl-carbonyl)-HPI als Isomerengemisch. Amorph.

70%.

n) Man hydriert 3,16 g 2-(4-Oxocyclohexyl-carbonyl)-HPI in 100 ml Methanol, welches bei 10°C mit Ammoniak gesättigt wurde, in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel bei 70°C und 100 at 10 Stunden lang. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Nach Zugabe von HBr in Äthanol und anschliessend von Äther kristallisiert trans-2-(4-AminocyclohexyIcarbonyl)-HPI-Hydrobromid, F. 284°C. 60%.

o) Man hydriert 3,1 g 2-(4-OximinocyclohexyI-carbonyl)-HPI (F. 194°C; erhältlich aus 2-(4-Oxocyclohexyl-carbonyl)-HPI und Hydroxylamin) in 100 ml Äthanol bei Raumtemperatur und 5 at in Gegenwart von 4 g Raney-Nickel bis zur Sättigung. Man erhält beim Einengen 2-(4-Aminocyclohexyl-carbonyl)-HPI (Isomerengemisch). Amorph. 80%.

p) Man lässt eine Lösung von 5,5 g 2-Isonicotinoyl-HPI und 6,3 g 3-Chlorperbenzoesäure (50%ig) in Methylenchlorid über Nacht bei 20°C stehen. Dann leitet man bis zur Sättigung Ammoniak ein, saugt ab und wäscht mit Methylenchlorid nach. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 2-Isonicoti-noyl-HPI-l'-N-oxid, F. 250°C (aus Äthanol). 70%.

Analog erhält man aus 2-Nicotinoyl-HPI das 2-Nicotinoyl-HPI-l'-N-oxid, F. 178°C; 83%.

q) Man erhitzt 3,2 g 2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-HPI und 5 g Methyljodid in 600 ml Acetonitril über Nacht auf 75°C, dampft das Lösungsmittel ab, reinigt das erhaltene Gemisch an Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/Methanol) und erhält das Methojodid des 2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-HPI vom F. 215-216°C (aus Äthanol). 60%.

r) Analog Absatz d) werden 8 g 2-(4-Acetoxybenzoyl)-HPI in Gegenwart von 10%iger Natronlauge verseift. Man erhält 2-(4-Hydroxybenzoyl)-HPI, F. 243-245°C. 70%.

Analog erhält man durch Verseif ung des entsprechenden Acetats:

2-(3,4-cis Dihydroxycyclohexyl-carbonyl)-HPI, Hydrat, F. 100-102°C.

s) Man kocht 6,4 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI, 2,7 g Salicyl-aldehyd und 100 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid in 150 ml Toluol unter Entfernung des entstehenden Wassers 12 Stunden. Es wird abgedampft und mit Äther verrieben. Man erhält 2-(4-o-Hydroxybenzylidenamino-benzoyl)-HPI, F. 196-197°C (aus Benzol/Petroläther). 80%.

Analog erhält man mit Benzaldehyd: 2-(4-Benzylidenamino-benzoyl)-HPI (amorph).

t) Man hydriert 3 g 2-(4-Benzylidenamino-benzoyl)-HPI in 50 ml Methanol an 1 g Platin 3 Stunden bei 20°C und Normaldruck. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen erhält man 2-(4-Benzylamino-benzoyl)-HPI, F. 204-205°C. 60%.

Analog erhält man aus 2-(4-o-Hydroxybenzylidenamino-benzoyl)-HPI durch Hydrierung:

2-[4-(2-Hydroxybenzyl)-aminobenzoyl]-HPI, F. 201-202°C.

u) Zu einer Lösung von 1,38 g Salicylsäure in 15 ml 2 n-Natronlauge lässt man bei 5-10°C eine aus 3,21 g 2-(4-Ami-nobenzoyl)-HPI, 5 ml 6 n-Salzsäure, 0,7 g Natriumnitrit und

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4 ml Wasser hergestellte Diazoniumsalzlösung zuflicsscn,

wobei man darauf achtet, dass die Lösung alkalisch bleibt.

Nach einer halben Stunde wird das erhaltene Produkt mit Salzsäure ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser und wenig Äthanol gewaschcn und getrocknet. Man erhält 2-[4-(3-Carboxy-4-hydroxy-phenylazo)-benzoyl]-HPI als orangegelbcs Pulver; F. 241-244°C. 80%.

v) Man erhitzt 300 ml einer 3,7 n-Lösung von Nalriumbisul-fit mit 49 g Zimtaldehyd eine halbe Stunde auf 90°C, gibt 111,7 g 2-(4-Aminobcnzoyl)-HPI in 11 Dioxan zu und erhitzt die Mischung 12 Stunden auf 90"C. Nach Abkühlen wird mit Chloroform extrahiert; die wässerige Phase wird konzentriert und das Produkt durch Zugabe von Äthanol ausgefällt. Man erhält das Dinatriumsalz des 2-[4-(l,3-Disulfo-3-phenyl-propylamino)-benzoyl]-HPI; F. 221-222°C (Zersetzung).

30%.

w) Man rührt 4,8 g 2-(3-Cyclohexcnyl-l-carbonyl)-HPI und 4 g Osmiumtetroxid in 60 ml Pyridin über Nacht bei 20"C, gibt dann eine Lösung von 7 g Natriumbisulfit in 110 ml Wasser und 85 ml Pyridin hinzu, rührt 30 Minuten und extrahiert mit Mcthylcnchlorid. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man 2-(3,4-cis-Dihydroxycyclohcxyl-l-carbonyl)-HPI, Hydrat, F. 100-102°C. 30%.

x) Man hydriert 3,1 g 2-(3-Cyclohexenyl-l-carbonyl)-HPI an 300 mg Platinoxid in 100 ml Methanol bei 20"C und Normaldruck bis zum Stillstand, filtriert, dampft ein und erhält 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI, F. 136-138"C. 80%.

y) Man lässt eine Lösung von 3,3 g 2-(Tctrahydrotliiopyran-4-carhonyI)-IIPI und 1,05 ml 30%igem wässerigem Wasser-5 stol'fpcroxid in 20 ml Essigsäure über Nacht bei 20"C stehen, dampft ein, arbeitet mit Chloroform und Wasser auf und erhält 2-(Tetraliydrothiopyran-4-carbonyl)-l IPI-S-oxid als Isomcren-gcmisch, F. 175-180"C. 60%.

z) Man erhitzt 3,3 g 2-(Tetrahydrothiopyran-4-carbonyI)-10 HPI und 2,5 ml 30%igcs wässeriges Wasserstoffperoxid in 25 ml Essigsäure 2 Stunden auf 60"C, dampft ein, arbeitet mit Chloroform und Wasser auf und erhält 2-(Tetrahydrothiopy-ran-4-carbonyl)-HPI-S,S-dioxid, F. 253—255"C (aus Äthanol). 70%.

15 za) Zu einer Lösung von 4,9 g 2-(4-OxocycIohcxyl-carbo-nyl)-I-IPI in 50 ml absolutem THF gibt man unter Stickstoff bei — 70"C langsam 35 ml einer 0,5 molaren Lösung von Kaiium-tri-sck.-butylborhydrid in THF. Nach 3 Stunden versetzt man mit 50 ml Wasser, lässt auf Raumtemperatur kom-2,1 men, säuert mit HCl an und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformcxtrakt wird chromatographisch gereinigt (Silicagel/ Chloroform). Man erhält reines cis-2-(4-Hydroxycyclohcxyl-carbonyI)-HPI vom F. 162—163°C (aus Isopropanol/Diäthyl-äther). 47%.

25

B

Claims

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1. Verfahren Formel

PATENTANSPRÜCHE zur Herstellung von neuen Verbindungen der

CD

io

CO-R

i. .1 ± !

N-CO-CH,-X

CH2-NH-C0-Pv worin COR die in Formel I angegebene Bedeutung hat und X F, Cl, Br, J, Methylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy mit 6 bis 10 C-Atomen bedeutet,

in Gegenwart eines HX-abspaltenden Mittels cyclisiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Nitrogruppe im Rest R zu einer Aminogruppe reduziert.

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3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine C—C-Doppelbindung im Rest R zu einer C—C-Einfach-bindung reduziert.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I aus einer Benzylaminogruppe im Rest R unter Bildung der primären Aminogruppe durch Hydrierung die Benzylgruppe abspaltet.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Oxogruppe im Rest R durch Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak in eine Aminogruppe umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene racemische Verbindung der Formel I in ihre optischen Antipoden spaltet.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Base der Formel I aus einem ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze in Freiheit setzt.

9. Verwendung tertiärer Amine der Formel I zur Herstellung entsprechender quartärer Ammoniumsalze durch Behandeln eines tertiären Amins der Formel I mit einem Quaterni-sierungsmittel.

worin COR den Acylrest einer Carbonsäure bedeutet, in welchem der Rest R Wasserstoff bedeutet oder bis zu 25 C-Atome enthält und eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloal-kyl- oder Cycloalkenylgruppe, die ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Keto-Sauerstoff, Alkoxy, Acyloxy, Amino, 20 Carboxy, Phenyl, Chlorphenoxy und/oder Thienylmercapto substituiert sein kann; eine 4-Hydroximinocyclohexyl-, Phen-oxy- oder Äthoxycarbonylgruppe; eine ein- oder mehrfach durch Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkyl-amino, Dialkylamino, Acylamino, Alkylmercapto, Nitro, Tri- 2s fluormethyl, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Benzyliden-amino, Benzylamino, Hydroxybenzylidenamino, Hydroxybenzyl-amino, 3-Carboxy-4-hydroxyphenylazo und/oder 1,3-Disulfo-3-phenylpropylamino substituierte Phenylgruppe; eine Naph-thylgruppe; einen gesättigten oder ungesättigten hetero- 30

cyclischen Rest mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern, der ein- oder mehrfach durch Ketosauerstoff, N-Oxido-Sauerstoff, S-Oxido-Sauerstoff, S-Dioxido-Sauerstoff, Alkyl, Halogen, Amino, Formyl und/oder Nitro substituiert und/oder mit einem Benzolring kondensiert sein kann, bedeutet, bzw. 35 von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel