PL99088B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 2-acylo-4-keto-szesciowodoro-4h-pirazyno/2,1-a/izochinoliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-acylo-4-koto-szesciowodoro-4H- -pirazyno(2,l-a)izochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym COR oznacza grupe acylowa zawierajaca nie wiecej niz 26 atomów wegla, przy czym gdy R oznacza grupe fenylowa, to grupa ta zawiera podstawniki, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i czwartoczedowych soli amoniowych.Dla skrócenia opisu w dalszym ciagu HPI oznaczac bedzie 4-koto-l ,2,3,6,7,1 lb-szesciowodoro-4H-pirazy- no(2,l-a)izochinoline, a- „HPI" oznaczac bedzie 4-keto-l,2,3,6,7,1 lb-szesciowodoro-4H-pirazyno(2,l-a)izochi- noline. Dzieki temu zwiazkowi o ogólnym wzorze 1 mozna oznaczyc jako 2-acylo-HPI.Celem wynalazku bylo opracowanie sposobu wytwarzania nowych srodków majacych zastosowanie w medycynie i weterynarii. Cel ten osiagnieto opracowujac sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1.Stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa korzystnie znoszone przez organizmy stalocieplne i wykazuja korzystne wlasciwosci parazytologiczne i farmakologiczne. Nowe zwiazki wykazuja m.in. korzystne wlasciwosci przeciwrobacze i wykazuja zwlaszcza szeroki zakres skutecznosci przeciwko tasiemcom i przywrom, a takze wlasciwosci psychotropowe i wplywajace na cisnienie krwi. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie jako srodki lecznicze w medycynie i weterynarii, zwlaszcza jako srodki przeciwrobacze orazjako substancje wyjsciowe w syntezach innych srodków leczniczych.Korzystna skutecznosc biologiczna wykazuja zarówno racemiczne zwiazki o ogólnym wzorze 1 jak i ich optyczne antypody, zwlaszcza antypody optyczne odpowiadajace lewoskretnemu HPI.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja zwlaszcza zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe cykloheksylowa, o-, m- i p-fluorofenylowa, p-chlorofenylowa, m- i p-aminofenylowa, m- i p-formyloamino- fenylowa, p-nitrofenylowa i 3-pirydylowa, a takze metylowa, etylowa, cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklo- heptylowa, m-chlorofenylowa, m- i p-hydroksyfenylowa, m- i p-metyloaminofenylowa, m- i p-dwumetyloamino- fenylowa, m- i p-acetyloaminofenylowa, m- i p-metoksyacetyloaminofenylowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, tienylo- -2-merkaptometylowa, 2-furylowa, 2- lub 3-pirydylowa albo l-epoksy-3-pirydyniowa.2 99088 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polegajacy na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma takie samo znaczenie jak w ogólnym wzorze 1, a X oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupe metylosulfonyloksylowa lub arylosulfonyloksylowa, zawierajaca 6-10 atomów wegla, korzystnie grupe p-toluenosulfonyloksylowa, poddaje sie reakcji cyklizacji wobec srodka cyWizujacego, w warunkach umozliwiajacych odszczepienie sie zwiazku o ogólnym wzorze HX i ewentualnie w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 1 grupe R przeprowadza sie winna grupe R i/lub rozdziela sie otrzymany zwiazek racemiczny, o ogólnym wzorze 1, na jego antypody optyczne i/lub przeprowadza sie otrzymana zasade o ogólnym wzorze 1 w jej fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna zkwaserh albo w czwartorzedowa sól amoniowa albo wydziela sie wolna zasade o ogólnym wzorze 1 zjej soli addycyjnej z kwasem, R w podanych wyzej wzorach moze ogólnie oznaczac atom wodoru albo grupe alkilowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, aryloalkilowa, arylowa lub heterocykliczna. Grupa alkilowa moze miec lancuch jrosty lub rozgaleziony i zawiera nie wiecej niz 17, korzystnie nie wiecej niz 6 atomów wegla. Grupa cykloalkilowa zawiera 3-12, korzystnie 3-7 atomów wegla, z tym, ze 2 albo 3 atomy wegla moga byc wzajemnie polaczone mostkiem endoalkilonowym. Grupa cykloalkilowa zawiera korzystnie nie wiecej niz 8 atomów wegla, a grupa aryloalkilowa korzystnie nie wiecej niz 10 atomów wegla. Grupa arylowa moze byc czesciowo, a w przypadku grupy naftylowej równiez calkowicie, uwodorniona i zawiera nie wiecg niz 10 atomów wegla. Grupa heterocykliczna zawiera nie wiecej niz 15 atomów wegla i ewentualnie moze byc zwiazana za pomoca grupy alkilowej albo tia- alkilowej o lancuchu prostym lub rozgalezionym i zawierajacej nie wiecej niz 4 atomy wegla z sasiadujaca grupa karbonylowa. Grupy alkilowe, cykloalkiloalkilowe, aryloalkilowe, aryloalkilowe, arylowe albo heterocykliczne moga równiez zawierac dodatkowe wiazania podwójne i/albo potrójne oraz rózne podstawniki.R korzystnie oznacza grupe alkilowa, zawierajaca nie wiecej niz 8 atomów wegla, i która moze byc podstawiona grupa alkoksylowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca nie wiecej niz 7 atomów wegla ewentualnie podstawiona atomem fluoru lub chloru albo grupa nitrowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, z tym, ze czlony alkilowe zawieraja nie wiecej niz 4 atomy wegla, alliloaminowa, benzyloaminowa, ewentualnie podstawiona grupa wodorotlenowa i/lub metoksylowa albo alifa¬ tyczna grupe acyloaminowa, ewentualnie nienasycona, zawierajaca nie wiecej niz 18 atomów wegla, ochroniona grupe aminowa w postaci zasady Schiffa, grupe wodorotlenowa albo alkoksylowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla.Grupe fenylowa podstawiona atomem fluoru lub chloru albo grupe nitrowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, z tym, ze czlony alkilowe zawieraja nie wiecej niz 4 atomy wegla, alkiloaminowa, alliloaminowa, benzyloaminowa, ewentualnie podstawiona grupa wodorotlenowa i/lub metoksy¬ lowa, alifatyczna grupa acyloaminowa, ewentualnie nienasycona, zawierajaca nie wiecej niz 18 atomów wegla, aminowa ochroniona w postaci zasady Schiffa, wodorotlenowa lub alkoksylowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, fenyloazowa, ewentualnie podstawiona atomem fluoru lub chloru albo grupa wodorotlenowa, metoksylowa, aminowa, metyloaminowa, dwumetyloaminowa lub nizsza grupe alkilowa, karboksymetyloamino- wa albo alkoksyacetyloaminowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla w czlonie alkoksylowym; grupe tienylowa, tienylomerkaptometylowa, furylowa, tiazolilowa, izotiazolilowa, oksazolilowa, izoksazoli- lowa albo pirydylowa albo grupe piperydylowa ewentualnie podstawiona grupe alkilowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, benzylowa albo alifatyczna grupe arylowa, ewentualnie nienasycona, zawierajaca nie wiecej niz 18 atomów wegla.R w szczególnosci oznacza grupe alkilowa zawierajaca korzystnie 1-6 atomów wegla taka jak grupa metylowa- etylowa- propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II rz.-butylowa, III rz.-butylowa, n-pen- tylowa, 1 -metylo-n-butylowa, 2-metylo-n-butylowa, izopentylowa, 1-etylopropylowa, 1,1-dwumetylo-n-propylo- wa, III rz.-pentylowa, n-heksylowa, l,l-dwumetylo«n-butylowa, 2,2-dwUmetylo-n-butylowa, izoheksylowa, n-hep- tylowa, 1,1-dwunietylo-n-pontylowa, n-oktylowa- 2-etyloheksylowa, a takze n-nonylowa, 1 -/n-butylo/-n-pentylo- wa, n-decylowa, n-undecylowa, n-dodecylowa, n-tridocylowa, n-tetradecylowa, n-pentadecylowa, n-heksadecylo- wa, n-heptadeeylowa albo inne izomery tych grup takie jak grupa izodecylowa lub izododecylowa, grupe cykloalkilowa zawierajaca korzystnie 3-12 atomów wegla, zwlaszcza 3-7 atomów wegla korzystnie taka jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cyklobeksylowa, cykloheptylowa a takie grupa cyklo- oktylowa, cyklononylowa, cyklodecylowa, cykloundecylowa, albo cyklododecylowa, 2 albo 3 atomy wegla grupy cykloalilowej moga byc wzajemnie polaczone za pomoca mostka endoalkilenowego zawierajacego 1-8, korzystnie 1-2 atomów wegla, takiego jak -CH3-, albo -CHa~CHa-, a takze -C(CH3)2, -CH2 -CH2 -CU2 ~CHa -,-C(Ca H5 )2 • albo <:H(CHa)-CH(CH3)-.Grupami cykloalilowymi zawierajacymi mostki endoalkilenowe sa korzystnie grupy takie jak grupa dwucyklo(2,2,l)heptylowa-2, dwucyklo(2,2,2)oktylowa-2, dwucyklo(3,2,2)nonylowa-2, -3 i -6 a takze dwucy- klo(4,2,2)decylowa«2, -3 i -7, dwucyk!o(4,3,2) undecylowa-2, -3, -7, -8 i -10 albo adamantylowa, oraz alkilowane uklady dwupierscieniowe takie jak grupa 7*metylodwucyklo(2»2ll)heptylowa, 7-etylodwucyklo(2,2,l)heptylo- wa, 7,7-dwumetylodwucyklo(2,2,l)heptylowa, 7,7-dwuetylodwucyklo(2Xi)heptylowa, 1,7,7-trójmetylodwu- cyklo(2,2ll)heptylowa,^metylodwucyldo(2^^)oktylowa albo 1,2,3-trójmetylodwucyklo(2,2,2)oktylowa.99 088 3 Grupy cykloalkilowe zawieraja korzystnie nie wiecej niz 8 atomów wegla i sa to grupy takie jak grupa cyklobutylometylowa, cyklopentylometylowa, cyklopentyloetylowa, cykloheksylometylowa albo cykloheksylo- etylowa.Grupy alkilowe albo cykloalkilowe moga zawierac takze wiazania nienasycone i sa to grupy takie, jak grupy etenylowa, etinylowa 1-propenylowa, 2-propenylowa, 8-heptadecenylowa, 1-cyklopentenylowa, 2-cyklopenteny- Iowa, 3-cyklopentenylowa, l-cykloheksenylowa,2-cykloheksenylowa, 3-cykloheksenylowa, l-cykloheptenylowar 2-cykloheptenylowa, 3-cykloheptenylowa, 4-cykloheptenylowa, a takze grupa 1-butenylowa, 2-butenylowa, 3-butenylowa, I-cyklooktenylowa, 2-cyklooktenylowa, 3-cyklooktenylowa, 4-cyklooktenylowa, 5-cyklookteny- lowa, 1-propinylowa albo 2-propinylowa.Grupa aryloalkilowa zawiera korzystnie nie wiecej niz 10 atomów wegla i jest to grupa taka jak grupa benzylowa, 1- lub 2-fenyloetylowa, 3-fenylopropylowa, 1-metylo-l-fenyloetylowa albo l-metylo-2-fenyloetylo- wa.Grupa aiylowa zawiera korzystnie nie wiecej niz 10 atomów wegla i jest to grupa taka jak podstawiona grupa fenylowa albo grupa naftylowa-1 lub -2, a takze grupa fenantrylowa-1, -2, -3, 4 lub -9.Grupy naftylowe moga byc uwodornione czesciowo lub calkowicie i sa to takie grupy jak grupa 1,2-dwuwodoronaftylowa, 1,2,3,4-czterowodoronaftylowa albo dekalilowa (cis lub trans).Grupy heterocykliczne sa ,to piecio- i szescioczlonowe grupy heteroaromatyczne, które sa ewentualnie skondensowane zjedna lub dwiema grupami benzenowymi albo z druga piecio- lub szescioczlonowa grupa heterocykliczna, takie jak grupa pirylowa-1, -2 lub -3, tienylowa-2 lub -3, furylowa-2 lub -3, indolilowa-1, -2, -3, 4, -5, -6 lub -7, benzofurylowa-2, -3, 4, -5, -6 lub -7, benzotienylowa-2, -3, -4, -5, -6 lub -7, pirydylowa-2, -3 lub 4,a- lub 7-piranylo-2, -3 lub -4,a- lub 7-tiopiranylowa-2, -3 lub -4, chinolilowa-3, 4, -5, -6, -7 lub -8 albo izochizolilowa-1, -3, 4, -5, -6, -7 lub -8, a takze karbazolilowa-1, -2, -3, 4 lub -9, pirazolilowa-1, -3, 4 lub -5, imidazolilowa-1, -2, 4 lub -5, benzopirazolilowa-1, -2, 4, -5, -6 lub -7, benzimidazolilowa-1, -2, 4 lub -5, oksazolilowa-2, 4 lub -5, benzoksazolilowa-2, 4, -5, -6 lub -7, tiazolilowa-2,4 lub -5, benzotiazolilowa-2,4, -5, -6 lub -7, izoksazolilowa-3, 4 lub -5, izotiazolilowa-3, 4, lub -5, 1,2,3-triazolilowa-l, -2 lub 4, 1,2,4-triazolilo- wa-1, -3 lub -5, tetrazolilowa-1, -2 lub -5,1,2,3-lub 1,2,4-oksadiazolilowa, 1,2,4-, 1,3,4-lub 2,1,5-tiadiazolilowa, 2,13-benzotiamolilowa-5, akrydynilowa-1, -2, -3, 4, -5, -6, -7, -8 lub -9, pirydazynylowa-3 lub 4, pirymidynylo- wa-2, 4 lub -5, pirazynylowa, fena/ynylowa-1, lub -2, fenoksazynylowa-1, -2, -3,4 lub -9, fenotiazynylowa-1, -2, -3, 4 lub -9, tiantranylowa-1 lub -2, 1,2,5-, 1,2,4- lub 1,2,3-triazynylowa, 1,2,3,4-lub 1,2,4,5-tetrazynylowa, purynylowa-2, -6, -7, -8 lub -9, pirazolo(3,4-d) pirymidynylowa-2, -6, -7 lub -9, pterydynylowa, cinnolinylowa-3, 4, -5, -6, -7*lub -8, ftalazynylowa-1, -5 lub -6, chinozolinylowa-2, 4, -5, -6, -7 lub -8, chinoksalinylowa-2, -5,-6, 1,5-naftyrydynylowa-2, -3 lub 4 albo nalidyksynylowa.Grupy heterocykliczne moga byc uwodornione czesciowo lub calkowicie. Sa to grupy takie jak grupa 1,4-dioksanylowa, morfolinylowa, pirolidynylowa, czterowodorofurylowa, czterowodorotienylowa, pirazolidyny- lowa, imidazolidynylowa, 1,2,3,4-czterowodoropirydylowa, 1,2,5,6-czterowodoropirydylowa, piperydylowa, czterowodoropiranylowa, 1,2,3,4-czlerowodorochinolilowa, 1,2,3,4-czterowodoroizochinolilowa, szesciowodoro- pirydazynylowa, szesciowodoropirymidynylowa, albo piperazynylowa, a takze 1,3-dioksanylowa, pirolinylowa, dwuwodorofurylowa, pirazolinylowa, imidazolinylowa, oksazolinylowa, oksazolidynylowa, tiazolinylowa, tiazoli- dynylowa, izoksazolidynylowa, izotiazolinylowa, izotiazolidynylowa, 2,3-dwuwodorobenzotiazoIilowa, dwuwo- doropirydylowa, dwuwodoropiranylowa, czterowodorotiopiranylowa, 1,2-dwuwodorochinolilowa, 3,4-dwuwodo- rochinolilowa, 1,2-dwuwodoroizochinolilowa, 3-4-dwuwodoroizochinolilowa, dziesieciowodorochinolilówa, dziesieciowodoroizochinolilowa, chrornenylowa, ehromanyIowa, dwuwodoropirydazynylowa, czterowodoropiry- dazynolowa, dwuwodoropirymidynylowa, czterowodoropirymidynylowa, dwuwodoropirazynylowa, czterowodo- ropirazynylowa albo 1,4-tiazynylowa.Wyzej wymienione grupy alkilowe, cykloalkilowe, cykloalkiloalkilowe, aryloalkilowa, arylowe albo hetero¬ cykliczne sa ewentualnie podstawione jedno-lub wielokrotnie, z tym, ze przy jednym atomie wegla moze znajdowac sie kilka podstawników albo, jezeli jest to mozliwe, podstawniki znajduja sie w polozeniach cis albo trans.Jako podstawniki moga wystepowac jedna lub kilka nizej wymienionych grup.Grupa alkilowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie grupa metylowa, a takze grupa n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II rz.-butylowa albo III rz.butylowa; grupa chlorowcoalki- lowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa fluorometylowa, trójfluorometylowa albo chlorometylowa; grupa hydroksyalkilowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa hydroksymetylowa, albo hydroksyetylowa;4 99 088 grupa aminoalkilowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, oraz odpowiednie grupy jedno- i dwumety¬ lo albo jedno- i dwuetyloaminowe, korzystnie takie jak grupa aminometylowa, metyloaminometylowa, dwumety- loaminometylowa, metyloaminoetylowa; dwumetyloaminoetylowa, a takze etyloatninometylowa, dwuetyloami- nometylowa, etyloaminóetylowa, dwuetyloaminoetylowa, metyloamino-n-propylowa, dwumetyloamino-n-propy- lowa albo dwuetyloamino-n-butylowa; grupa arylowa, zawierajaca 6-10 atomów wegla, korzystnie grupa fenylowa; grupa aryloalkilowa, zawierajaca 7—19 atomów wegla, korzystnie grupa benzylowa, a takze grupa trójfenylometylowa; atom chlorowca, korzystnie atom fluoru albo chloru, a takze atom bromu albo jodu; grupa wodorotlenowa; grupa alkoksylowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie grupa motoksylowa albo etoksylowa, a takze grupa n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, II rz.-butoksylowa albo III rz.-butoksylowa, grupa acyloksylowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa formyloksylowa, acetoksylowa albo propionylowa, pochodna grupy acetoksylowej, taka jak grupa trójfluoroace- toksylowa albo metoksyacetoksylowa, grupa aryloksylowa zawierajaca 6—10 atomów wegla, korzystnie grupa fenoksylowa, pochodne grupy aryloksylowej taka jak grupa o-, m- lub p-fluorofenoksylowa, o-, m- lub p-clilorofenoksylowa, o-, m- lub p-aminofenoksylowa, o-, m- lub p-metyloaminofenoksylowa, o-, m- lub p-dwumetyloaminofenoksylowa, o-, m- lub p-formyloaminofenoksylowa albo o-, m- lub p-acetyloaminofenoksy- lowa; grupa aminowa; grupa alkiloaminowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie grupa metyloaminowa albo etyloaminowa, a takze grupa n-propyloaminowa, izopropyloaminowa, n-butyloaminowa, izobutyloaminowa, II rz.-butyloaminowa albo III rz.-butyloaminowa, grupa dwualkiloaminowa, której czlony alkilowe zawieraja nie wiecej niz po 4 atomy wegla, korzystnie grupa dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa albo metyloetyloamino- wa, a takze grupa metylo-n-propyloaminowa, metyloizopropyloaminowa, metylo-n-butyloaminowa, etylo-n-pro- pyloaminowa, etyloizopropyloaminowa, etylo-n-butyloaminowa, dwu-n-propyloaminowa, dwuizopropyloamino- wa albo dwu-n-butyloaminowa; grupa trójalkiloamoniowa, której czlony alkilowe zawieraja nie wiecej niz po 4 atomy wegla, taka jak grupa trójnietyloaminowa albo trójetyloamoniowa, grupa alkenyloaminowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa winyloaminowa, 1-propenyloaminowa, alkiloaminowa, 1-butenyloaminowa, 2-butenyloaminowa albo 3-butenyloaminowa; grupa aryloalkilowa, ewentualnie podstawiona grupa OH, OCH3, NHCH3, N(OH3)2, SCH3, CH3 i/lub C2H5, taka jak grupa benzyloaminowa, 2-hydroksybenzyloaminowa albo 2-hydroksy-3-metoksybenzyloaminowa; grupa acyloaminowa, zawierajaca nie wiecej niz 18 atomów wegla, której grupa acylowa jest pochodna nasyconych lub nienasyconych kwasów tluszczowych, korzystnie kwasów tluszczowych zawierajacych 1-18 atomów wegla, taka jak grupa formyloaminowa, acetyloaminowa, propionyloaminowa, butyryloaminowa, pentanoiloarninowa, heksanoiloaminowa, heptanoiloaminowa, oktanoiloaminowa, dekanoiloaminowa, dodeksa- noiloaminowa, palmitoiloaminowa, stearoiloaminowa, oleoiloaminowa, linoloiloaminowa albo linolenoiloamino-, wa; grupa acyloaminowa, której grupa acylowa jest pochodna kwasu trójfluorooctowego albo nizszego kwasu alkoksyoctowego z tym, ze czlon alkoksylowy zawiera 1—4 atomów wegla, taka jak grupa trójfluoroacetyloami- nowa, rnetoksyacetyloaminowa, etoksyacetyloaminowa, propoksyacetyloaminowa, izopropoksyacetyloaminowa, butoksyacetyloaminowa albo III rz.-butoksyacetyloaminowa; grupa acyloaminowa, której grupa acylowa jest pochodna kwasu dwukarboksylowego, zawierajacego 4—8 atomów wegla, który moze tworzyc cykliczny bezwodnik, taka jak grupa 3-karboksypropionyloaminowa (sukcynoiloaminowa), 3-karboksy-cis-propenoilo-2-aminowa (maleinoiloaminowa), 2-karboksycyklopentylokar- bonyloaminowa, 2-karboksycykloheksylokarbonyloaminowa, ftaloiloaminowa, 2- lub 3-karboksypirydylo-3 lub -2-karbonyloaminowa albo 3-/karboksyetylomerkapto/-propinoiloaminowa; grupa sulfaminowa; grupa tlenokarboanyloaminowa podstawiana grupa organiczna zawierajaca nie wiecej niz 15 atomów wegla taka jak grupa etoksykarbonyloaminowa, III-rz.-butoksykarbonyloaminowa, benzyloksykarbonyloaminowa albo 3,5-dwumetoksybenzyloksykarbonyloaminowa, a takze grupa cyjano -III rz.butoksykarbonyloaminowa, 2-bifeny- lilo-(4)-izopropoksykarbonyloaminowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloaminowa, fluorenylo-(9)-metoksykarbo- nyloaminowa, p-nitrobenzyloksykarbonyloaminowa, p-chlorobenzyloksykarbonyloaminowa, p-fenyloazobenzyV$t loksykarbonyloaminowa,p-/p-metoksyfenyloazo/-benzyloksykarbonyloaminowe albo cyklopentyloksykarbonylo aminowa;99 088 5 grupa alkilideno- albo aryloalkilidenoaminowa, zawierajaca nie wiecej niz 9 atomów wegla, taka jak grup* benzylidenoaminowa, p-metyloabenzylidenoaminowa, o-hydroksybenzylidenoaminowa* p-metoksybenzylideno- arninowa, 3,4-dwumetoksybenzylidenoaminowa, 2-hydroksy-3-metoksybenzy1odenoaminowa, izopropylideno- , aminowa, II iz,-butylidenoaminowa, karboksymetyloaminowa, 3-fenylo-2-propenylideno-l-aminowa, furfurylide- noaminowa albo 5-nitrofurfuiylidenoaminowa; grupy sulfonowe i dwusulfonowe, otrzymane przez przylaczenie wodorosiarczanu do ostatnio wymienio¬ nych grup, takie jak grupa a-sulfobenzyloamiowa, a*ulfo-2-hydroksybenzyloaminowa, a-sulfo-2-hydroksy-3-me- toksy-benzyloaminowa, sulfometyloaminowa, 1-sulfoetyloaminowa, i sulfo-1 -karboksymetyloaminowa albo (1,3- -dwusulfo*3-fenylo)-propyloaminowa; grupa merkapto; grupa alkilomerkapto zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, korzystnie taka jak grupa metylomerkapto lub etylomerkapto, a takze grupa n-propylomerkapto, izopropylomerkapto, n-butylomerkapto, izobutylomerkap- to, II rz.-butylomerkapto albo III rz,-butylomerkapto; grupa arylomerkapto, zawierajaca 6-10 atomów wegla, korzystnie grupa fenylomerkapto; grupa acylomerkapto, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla, taka jak grupa formylomerkapto, acetylomerkapto, propionylomerkapto, tienylo-2-merkapto albo tienylo-merkapto; grupa nitrowa, cyjanowa albo karboksylowa; grupa alkoksykarbonylowa, zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla w czlonie alkoholowym, korzystnie taka jak grupa metoksykarbonylowa lub etoksykarbonylowa, a takze grupa n-propoksykarbonylowa, izopropo- ksykarbonylowa, n-butoksykarbonylowa, izobutoksykarbonylowa, II rz,-butoksykarbonylowa albo III rz.buto- ksykarbonylowa; grupa hydrazynowa; grupa alkilo- lub arylohydrazynowa taka jak grupa 1-metylohydrazynowa, 2-metylohydrazynowa, 1-etylo- hydrazynowa, 2-etylohydrazynowa, 1,2-dwumetylohydrazynowa, 2,2-dwumetylohydrazynowa, 1,2,2,-trójmety- lohydrazynowa albo 2-fenylohydrazynowa; grupa azydowa, grupa sulfonowa, alkoksysulfenylowa lub aryloksysulfonylowa, zawierajaca nie wiecej niz 7 atomów wegla, takie jak grupa metoksysulfenylowa, etoksysulfenylowa lub p-toliloksysulfenylowa; atom siarki jako grupa tionowa i/lub atom tlenu korzystnie jako grupa ketonowa albo N-epoksydowa (N-tlenek).Jezeli grupa oznaczona symbolem R zawiera drugorzedowe grupy aminowe, to moga byc one podstawione róznymi grupami acylowymi, na przyklad alifatyczna grupa, ewentualnie nienasycona, zawierajaca 1—18 atomów wegla, taka jak grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, pentanoilowa, heksanoi- lowa, heptanoilowa, oktanoilowa, nonanoilowa, dekanoilowa, dodekanoilowa, palmitoilowa, stearoilowa, oleoilo- wa, linoloilowa lub linolenoilowa, albo grupa alkoksyacetylowa, zawierajaca 1-4 atomów wegla w czlonie alkoksylowym, taka jak grupa metoksyacetylowa, etoksyacetylowa, propoksyacetylowa, butoksyacetylowa, izobutoksyacetylowa lub III rz.-butoksyacetylowa, albo grupa mono- lub dwusacharydowa, utleniona przy atomie wegla znajdujacym sie w polozeniu 1 i/lub przy koncowym atomie wegla, do kwasu karboksylowego, taka jak grupa glukonoilowa, glukuroUowa, sacharoilowa, galaktonoilowa, galakturonoilowa, mukoilowa, manno- noilowa, mannosacharojlowa, arabinoilowa, rybonoilowa, maltobionoilowa, laktobionoilowa lub sacharobionoilo- wa, albo grupa kwasu dwukarboksylowego, zawierajacego 4-8 atomów wegla, który moze tworzyc cykliczne bezwodniki, taka jak grupa 3-karboksypropionylowa (sukcynoilowa), 3-karboksy-cis-propencilowa-2 (maleinoilo- wa), 2-karboksycykloheksylokarbonylowa, ftaloilowa, 2- lub 3-karboksypirydylo-3- lub -2-karbonylowa albo 3-/karboksyetylomerkapto/-propionylowa, albo grupa sulfonowa.Jezeli podstawnik R zawiera grupy karboksylowe albo sulfonowe to moga one wystepowac równiez w postaci swoich soli metali alkalicznych lub ziem alkalicznych albo soli amoniowych, korzystnie w postaci soli sodowych lub potasowych.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 moga byc stosowane w postaci wolnych kwasów albo ich funkcjonalnych pochodnych. Jako funkcjonalne pochodne zwiazków o ogólnym wzorze 2 stosuje sie ich estry alkilowe, laktony, halogenki, azydki albo bezwodniki. Grupa alkilowa estrów zawiera nie wiecej niz 4 atomy wegla i jest to grupa taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa albo III rz*-buty!owa. Jako lakton stosuje sie 4-butyrolakton a takze 4- albo 5-walerolakton oraz 3-hydroksy-3-metylo- "5«waIerolakton. Jako halogenki stosuje sie korzystnie chlorki albo bromki, a takze fluorki albo jodki. Jako bezwodnik stosuje sie bezwodniki symetryczne, mieszane, cykliczne albo Leuchs*a, jezeli tylko mozna je otrzymac. Grupami acyloksylowymi wmieszanych bezwodnikach (zwiazki o ogólnym wzorze 2, w których grupe OH zastapiono grupa acyloksylowa) sa korzystnie takie grupy jak grupa trójfluoroacetoksylowa, acetoksylowa albo formyloksylowa, a takze grupa propionyloksylowa, butyryloksylowa albo izobutyryloksylo- wa, Bezwodniki cykliczne otrzymuje sie z kwasów dfyukaroksylowych, takich jak kwas glutarowy, maleinowy,6 99 088 bursztynowy, cyklobutano-l,2-dwukarboksylowy, cyklopentano-1,2-dwukarboksylowy, cykloheksano-l,2-dwu- karboksylowy albo ftalowy. Bezwodniki Leuchs'a wytwarza sie z fosgenu i aminokwasów, takich jak kwasy ? 1-amino-karboksylowe-l cyklobutanu, cyklopentanu, cykloheksanu, cykloheptanu, cyklooktanu albo tiopiranu, a takze alifatyczne aminokwasy takie jak glicyna, leucyna albo izoleucyna.Jezeli grupa oznaczona symbolem X jest grupa arylosulfonyloksylowa, to jest to korzystnie grupa fenylosulfonyloksylowa albo p-tolilosulfonylowa, a takze grupa naftylo-1-sulfonyloksylowa albo naftylo-2-sulfo- nyloksylowa. • Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w znany sposób a takze w znany sposób przeprowadza sie otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 w inne zwiazki o ogólnym wzorze 1 w znanych i odpowiednich dla danej syntezy lub przeksztalcenia warunkach reakcji. Sposoby te sa opisane w literaturze, na przyklad w takim podstawowym podreczniku jak Houben - Weyl, Methoden der Organischen Chemie- Thiemo - Verlag, Stutt¬ gart.Wszystkie substancje wyjsciowe stosowane w syntezie zwiazków o ogólnym wzorze 1, mozna wytwarzac takze in situ. W ten sposób nie trzeba je wydzielac z mieszaniny reakcyjnej i mozna je natychmiast bezposrednio stosowac w reakcji syntezy zwiazków o ogólnym wzorze 1. Jako srodki cyklizujace stosuje sie mocne zasady, korzystnie butylolit albo III rz.butanolan potasowy, a takze fenylolit, wodorek sodowy, alkoholany takie jak metanolan, etanolan, propanolan, izopropanolan, n-butanolan albo III rz.-butanolan sodowy lub potasowy, amidy takie jak dwuizopropyloamid litowy albo odpowiedni amid sodowy lub potasowy. Reakqe prowadzi sie zwykle w obojetnym rozpuszczalniku takim jak benzen, heksan, III rz.-butanol, czterowodorofuran, trójamid kwasu szesciometylofosforowego, dioksan, eter etylowy, dwumetyloformamid, sulfotlenek metylu albo acetonitryl, w razie potrzeby w atmosferze azotu.Reakcja w sposobie wedlug wynalazku przebiega w ciagu 15 minut — 30 godzin, korzystnie w ciagu 10—14 godzin w temperaturze miedzy -20° i temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Reakcje cyklizacji przeprowadza sie równiez stosujac jako substancje wyjsciowa optycznie czynny zwiazek o ogólnym wzorze 2 i otrzymujac wówczas jako produkt optycznie czynny zwiazek o ogólnym wzorze 1.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie wedlug znanych sposobów opisanych w literatu¬ rze na przyklad wychodzac z odpowiednich l-cyjano-l,2-dwuwodoro- albo 1-cyjano-1,2,3,4-czterowodoroizochi- nolinanów, które maja w polozeniu grupe R-CO-, w której R ma takie samo znaczenie jak w ogólnym wzorze 1.Wymienione wyzej zwiazki uwodarnia sie wobec niklu Raney'a, w podwyzszonej temperaturze i pod podwyzszo¬ nym cisnieniem, z przemieszczeniem sie grupy R-CO do odpowiednich N-/1,2,3,4-czterowodoroizochinolilo-l- metylo/-acyloamidów, które w reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze X-CHa-CO—X takim jak chlorek chloroacetylu przechodza w zwiazki o ogólnym wzorze 2.W otrzymanych zwiazkach o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie grupe R w inna grupe R w sposób opisany w literaturze, na przyklad mozna zastapic wystepujace w tej grupei podstawniki innymi podstawnikami. Podstawniki ulegajace redukcji takie jak grupa nitrowa mozna zredukowac korzystnie za pomoca katalitycznego uwodornienia albo reakcji chemicznej. Katalityczne uwodornienie przeprowadza sie w warunkach opisanych wyzej. Reakcje redukcji mozna przeprowadzic równiez za pomoca mieszaniny metalu takiego jak zelazo lub cynk i kwasu takiego jak HC1 lub CHaCOOH albo chlorku cynawego.Dodatkowa grupe ketonowa wystepujaca w grupie acylowej zwiazku o ogólnym wzorze 1 mozna przepro¬ wadzic w grupe wodorotlenowa za pomoca reakcji uwodornienia albo reakcji chemicznej. Reakcje uwodornienia przeprowadza sie korzystnie w jeden z wyzej wymienionych sposobów. Grupe ketonowa mozna równiez zredukowac za pomoca wodoru in statu nascendi na przyklad traktujac ja mieszanina cynku i kwasu albo cynku i roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego. Jako kwas stosuje sie na przyklad kwas octowy. W tym celu mozna równjez zastosowac sód albo inny metal alkaliczny w nizszym alkoholu, takim jak etanol, izopropanol albo alkohol izoamylowy. Grupe ketonowa redukuje sie równiez za pomoca wodorku metalu, korzystnie zespolonego wodorku metalu, który nie narusza grupy amidowej w pierscieniu, takiego jak wodorek sodowoboro- wy, wodorek litowoborowy, wodorek potasowo-trój-/H rz.butylo/-borowy albo wodorek potasowotrójmetoksy- bbrowy, korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika na przyklad eteru, takiego jak eter etylowy, czterowodorofuran, dioksan, 1,2-dwumetoksyetyn albo Diglymc. Wodorek sodowoborowy mozna takze stoso¬ wac w roztworze wodnym albo wodno-alkoholowym.Reakcje uwodornienia przeprowadza sie w zakresie temperatur —80 —+100°, korzystnie w zakresie miedzy temperatura —20° i temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.Grupe katonowa mozna równiez przeprowadzic w grupe metylenowa w wyniku reakcji z hydrazyna, a nastepnie rozkladu otrzymanego hydrazonu metoda Wolffa — Kishnera. W wyzej podanych warunkach mozna takze uwodornic wiazania podwójne do pojedynczych i wiazania potrójne do podwójnych i pojedynczych. Grupe99 088 7 N-tlenkowa wystepujaca w podstawniku R mozna równiez zredukowac do odpowiedniej trzeciorzedowej aminy w znany sposób za pomoca wodoru wobec palladu.Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, który zawiera w grupie acylowej trzeciorzedowy atom azotu, mozna przeprowadzic w odpowiedni N-tlenek w wyniku reakcji z nieorganicznym albo organicznym nadtlenkiem takim jak nadtlenek wodoru, korzystnie jako 30% wodny roztwór albo mieszanina nadtlenku wodoru z kwasem mrówkowym, albo kwas nadoctowy, nadbenzoesowy lub 3-chloronadbenzoesowy albo wodoronadtlenek III rz.- butylu. Jako rozpuszczalnik dla organicznych nadtlenków stosuje sie chlorek metylenu, chloroform albo alkohole takie jak metanol lub izopropanol. Reakcje z nadtlenkiem przeprowadza sie w zakresie temperatur 0-50°, korzystnie w temperaturze pokojowej, w ciagu 1—48 godzin. • Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, który zawiera w podstawniku R grupe merkapto mozna utlenic do odpowiedniego zwiazku sulfonowego za pomoca kwasu azotowego. Odpowiednie zwiazki alkilomerkapto Utlenia sie do sulfotlenków i sulfonów za pomoca kwasu azotowego, wodnego roztworu nadtlenku, wodoru albo kwasu 3-chloronadbenzoesowego.Grupe alkoholowa wystepujaca w podstawniku R mozna przeprowadzic w grupe karbonylowa w wyniku reakcji utleniania za pomoca dwutlenku manganu albo kwasu chromowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, zawierajace jedna albo kilka wolnych grup wodorotlenowych albo grup merkapto, aminowych lub alkiloaminowych jako podstawnik mozna przeprowadzic w odpowiednie zwiazki zawierajace grupy alkoksylowe, alkilomerkapto, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe albo trójalkiloaminowe za pomoca reakcji alkilowania albo w odpowiednie zwiazki acylowe za pomoca reakcji acylowania.W reakqach alkilowania przy atomach tlenu i siarki substancje wyjsciowe korzystnie przeprowadza sie wstepnie w odpowiednie sole za pomoca zasady takiej jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy albo weglan potasowy. Jako srodek alkilujacy stosuje sie alkilohalogenki takie jak chlorek, bromek lub jodek metylu albo chlorek, bromek lub jodek etylu, odpowiednie estry dwualkilowe kwasu siarkowego i alkilowe kwasu sulfonowego, takie jak siarczan dwumetylu, siarczan dwuetylu albo ester metylowy kwasu p-toluenosulfonowego, albo zwiazki dwuazowe, takie jak dwuazometan. Zwiazki aminowe moga byc alkilowane redukcyjnie za pomoca formaldehydu albo aldehydu octowego wobec wodoru i katalizatora albo wobec kwasu mrówkowego. Jako rozpuszczalnik stosuje sie wode, wodny roztwór wodorotlenku sodowego, alkohole takie jak metanol, etanol albo n-butanol? weglowodory, takie jak benzen albo ksylon, etery takie jak czterowodofuran albo dioksan albo amidy takie jak dwumetyloformamid. Reakcje alkilowania przeprowadza sie korzystnie w temperaturze -10 - +150°, zwlaszcza miedzy temperatura pokojowa i temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.Odpowiednie acylowanie przeprowadza sie korzystnie za pomoca kwasów karboksylowych lub ich pochodnych na przyklad w warunkach podanych wyzej dla reakqi acylowania HPI. Reakcje acyiowania mozna przeprowadzic równiez za pomoca ketenów, korzystnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy, dwuchlorometan, chloroform, benzen albo toluen, ewentualnie wobec kwasnego katalizatora, takiego jak kwas siarkowy albo p-toluenosulfonowy. W ten sposób mozna równiez otrzymac, na przyklad z 2-/4-hydroksybenzoilo/-HPI i ketonu, 2-/4-acetoksybenzoilo/-HPI.Grupy aminowe znajdujace sie w podstawniku R poddaje sie takze reakcji z jedna z grup wodorotlenowych kwasu cukrowego, albo jego funkcjonalnej pochodnej, których pozostale grupy wodorotlenowe sa zabezpieczone na przyklad za pomoca grup benzylowych i ponownie odszczepia grupy ochronne, na przyklad za pomoca uwodornienia. W ten sposób wytwarza sie 2-/4-glukonoiloaminobenzoilo/-HPI w wyniku reakcji 2-/4-aminoben- zoilo/-HPI z chlorkiem 2,3,4,5, 6-penta-0-benzyloglukonoilu i nastepnie hydrogenoliny grup benzylowych wo- trzymanym 2-/4—2,3,4,5,6-penta-0-benzyloglykonoiloamino/-benzoilo/-HPL Zwiazki o ogólnym wzorze 1, których grupa lub grupy aminowe w podstawniku R sa zabezpieczone jedna lub kilkoma grupami sulfonowymi, wytwarza sie z otrzymanych zwiazków o ogólnym wzorze 1, zawierajacych jedna lub kilka wolnych grup aminowych w podstawniku R w wyniku reakcji z kwasem chlorosulfonowym na przyklad w warunkach podanych wyzej dla reakcji HPI z halogenkami kwasów.Grupy acyloksylowe takie jak grupa formyloksylowa, acetoksylowa, trójfluoroacetoksylowa, ftaloiloksylo- wa lub inne latwo ulegajace zmydleniu grupy acyloksylowe, acylomerkapto albo alkoksykarbonylowe takie jak grupa metoksykarbonylowa lub etoksykarbonylowa, w otrzymanych zwiazkach o ogólnym wzorze 1, przeprowa¬ dza sie w grupy wodorotlenowe, merkapto albo karboksylowe, traktujac nowe zwiazki srodkami solwolizujacymi.W tym celu stosuje sie kwasy takie jak kwas solny lub octowy albo korzystnie zasady, takie jak weglan sodowy lub potasowy albo wodorotlenek wapniowy, barowy, sodowy lub potasowy, w wodnym roztworze metanolu.Reakcje przeprowadza sie korzystnie w lagodnych warunkach, aby nie naruszyc grup amidów kwasowych, zwykle w temperaturze w zakresie -40 - +90°, w ciagu 2-50 godzin.Grupy cyjanowe w zwiazkach o ogólnym wzorze 1 hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym, takim jak HC18 99 088 albo H2S04 w wodzie, metanolu, etanolu, wodnym roztworze dioksanu lub w kwasie octowym albo w srodowis¬ ku zasadowym takim jak CH w wodnym roztworze etanolu lub w cykloheksanolu do grup karbomylowych.W tym celu stosuje sie równiez H202 w roztworze zasadowym, zwykle w temperaturze miedzy temperatura pokojowa i temperatura 80°, w ciagu 1 -5 godzin.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w których grupa aminowa w grupie acylowej jest zabezpieczona w postaci zasady Schiffa mozna przeprowadzic przez hydrogenolize w odpowiednia drugorzedowa amine. Zasady Schiffa sa pochodnymi korzystnie aldehydów takich jak formaldehyd, benzaldehyd albo kwas glioksylowy, a takze kotonów takich jak aceton. W reakcji uwodorniania stosuje sie wodór wobec platyny albo niklu Raney'a, w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem. ¦ Zwiazki benzyloaminowe mozna przeprowadzic w odpowiednie aminy pierwszorzedowe za pomoca wodoru wobec katalizatora z metalu szlachetnego takiego jak pallad.Otrzymane zasady Schiffa mozna przeprowadzic w odpowiednie addukty z wodorosiarczynem w wyniku reakcji z wodorosiarczynem. Addukty z wodorosiarczynem otrzymuje sie równiez w wyniku bezposredniej reakcji produktu addycji aldehydu i wodorosiarczynu ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 1, który zawiera wolne grupy aminowe w grupie oznaczonej symbolem R Grupy uretanowe takie jak grupa N-etoksykarbonylowa albo N-benzyloksykarbonylowa znajdujace sie w podstawniku R zwiazku o ogólnym wzorze 1 odszczepia sie za pomoca chlorowodoru w kwasie octowym, Z grup tiouretanowych znajdujacych sie w podstawniku R zwiazków o ogólnym wzorze 1 wydziela sie odpowiednie grupy aminowe w postaci wolnej za pomoca octanu metalu alkalicznego albo octanu olowianego w srodowisku alkoholu, takiego jak metanol lub etanol albo za pomoca roztworu wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego wobec wodorotlenku lub weglanu olowianego.Jako grupy zabezpieczajace grupy aminowe znajdujace sie w grupie acylowej zwiazków o ogólnym wzorze 1, stosuje sie wszystkie takie grupy, które z powodzeniem zastosowano w syntezach peptydów. (Wszcze¬ pianie grup ochronnych przeprowadza sie w jeden ze sposobów opisanych w literaturze.Podstawniki alkiloaminowe w zwiazkach o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w podstawniki 1 -alkilohy- drazynowe w wyniku reakcji z kwasem azotowym i nastepnie redukcji otrzymanej nitrozoaminy wodorem in statu nascendi, stosujac mieszanine cynku i kwasu octowego, albo chlorek cynawy.Grupy ketonowe znajdujace sie w podstawniku R, zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowadzic w grupy aminowe. W tym celu ketony poddaje sie reakcji z hydroksyloamina albo hydrazyna i uwodornia sie otrzymany oksym albo hydrazon wobec niklu Raneya, pod cisnieniem 1-50 atmosfer. Keton uwodarnia sie równiez wobec amoniaku albo pierwszo- lub drugorzedowej aminy. W.ten sposób otrzymuje sie pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowe aminy o ogólnym wzorze 1. Reakcje przeprowadza sie korzystnie pod cisnieniem 1—200 atmosfer, w temperaturze —40 — +150°, w srodowisku metanolu, etanolu, izopropanolu, czteowodoroftranu, dioksanu albo cieklego amoniaku.Grupy ketonowe znajdujace sie w zwiazkach o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w znany sposób w grupy CF2 dzialajac czterofluorkiem siarki lub trójfluorkiem fenylosiarki wobec kwasu fluorowodorowego albo takze dwufluorkiem karbonylu wobec pirydyny. Reakcje przeprowadza sie korzystnie w autoklawie, pod lekko podwyzszonym cisnieniem, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, chloroform albo czterowodorofuran, w temperaturze z zakresu temperatur — 0-150°. W otrzymanych zwiazkach o ogólnym wzorze 1 mozna odszczepic znajdujace sie w nich grupy alkoksy- albo alkilomerkapto i wówczas powstaja grupy wodorotlenowe albo merkapto. Warunki tej reakcji musza byc tak dobrane, aby nie naruszyc znajdujacych sie w zwiazku grup amidów kwasowych. W tym celu stosuje sie korzystnie kwas Lewis'a taki jak trójbromek borowy, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika takiego jak dwuchlorometan, chloroform albo czterochlorek wegla, w temperaturze -40 — +50°.Zwiazki oo ogólnym wzorze 1, które zawieraja jedna lub kilka grup aminowych mozna przeprowadzic w znany sposób za pomoca reakcji dwuazowania w odpowiednie zwiazki dwuazoniowe. W otrzymanych zwiaz¬ kach dwuazoniowych mozna wymienic grupe dwuazoniowa na atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupe cyjanowa, OH, SH, O-alkilowa albo S-alkilowa. Reakcje dwuazowania odpowiednich zwiazków aminowych przeprowadza sie w roztworze wodnym kwasu siarkowego, chloro- lub bromowodorowego albo czterofluorobro- mowego, w temperaturce -200 - +10°, przez wprowadzenie azotynu nieorganicznego, korzystnie NaN02 albo KN02. Reakcje dwuazowania przeprowadza sie równiez za pomoca azotynu organicznego, takiego jak azotyn n-butylu albo azotyn n-amylu lub izoamylu, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy, czterowodorofuran albo dioksan.Atom fluoru wprowadza sie prowadzac reakcje dwuazowania w srodowisku bezwodnego kwasu fluorowo¬ dorowego i konczac ja w podwyzszonej temperaturze albo poddaje sie sól dwuazoniowa reakcji zHBF4.Produktem tej ostatniej reakcji jest trudno rozpuszczalny czterofluoroboran dwuazoniowy, który mozna99 088 ' 9 wydzielic i przeprowadzic na drodze termicznej, na przyklad ogrzewajac w srodowisku obojetnego rozpuszczal¬ nika, w zadany zwiazek fluoru. Czterofluoroboran dwuazoniowy, zwlaszcza pochodne zwiazków heterocyklicz¬ nych, mozna przeprowadzic w odpowiedni zwiazek fluoru bezposrednio w zawiesinie poreakcyjnej napromienio- wujac ja lampa rteciowa* Grupa dwuazoniowa wymienia sie na atom chloru albo bromu korzystnie w goracym roztworze wodnym wobec CUaCl2 albo Cu^Brj. Wymiane grupy jodku dwuazoniowego na atom jodu osiaga sie juz po lekkim ogrzaniu roztworu reakcyjnego wobec Cu* Ja, Cua Bra albo Cug Cl*. Wymiane grupy dwuazoniowej na grupe cyjanowa przeprowadza sie wobec Cu^(CN)a i cyjanków metali alkalicznych takich jak NaCn albo KCN, w temperaturze 0-50°. Grupe soli dwuazoniowej mozna wymienic na grupe alkoksylowa ogrzewajac roztwór wodnoetanolowy soli dwuazoniowej. Wymiane grupy dwuazoniowej na grupe merkapto przeprowadza sie korzystnie w wyniku reakcji zwiazku dwuazoniowego z ksantogenianem metalu alkalicznego takiego jak metyloksantogenian sodowy i nastepnie przez alkaliczne zmydlenie.Zasadowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w ich dopuszczalne fizjologicznie sole addycyjne z kwasami. Jako kwasy stosuje sie kwasy nieorganiczne albo organiczne, na przyklad alifatyczne, alicykliczne, aryloalifatyczne, aromatyczne albo heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe, kwasy karboksylowe lub sulfonowe; kwasy mineralne takie jak kwas chloro-, bromo- lub jodowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy taki jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, organiczne kwasy takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, maslowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, szczawiowy, malonowy, bursztyno¬ wy, pimolinowy, fumarowy, maleinowy cytrynowy, glukonowy, mlekowy, winowy, jablkowy, benzoesowy, salicylowy, fenylopropionowy, askorbinowy, izonikotynowy, metanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydro- ksyetanosulfonowy, p-toluenosulfonowy albo kwasy naftalenosulfonowe lub naftalenodwusulfonowe takie jak kwas naftaleno-1 lub -2-sulfonowy albo naftaleno-1,5- lub -2,6-dwusulfonowy. • Zwiazki o ogólnym wzorze 1, które zawieraja wolne grupy karboksylowe albo sulfonowe, mozna przepro¬ wadzic w.7 wyniku reakcji z zasada w ich dopuszczalne fizjologicznie sole metalu albo amoniowe, zwlaszcza sole sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe albo amoniowe, , a takze podstawione sole amoniowe takie jak sól dwumetylo- lub dwuetyloamoniowe, cykloheksyloamoniowe, dwucykloheksyloamoniowa albo N-alkilo- lub N-aiylo-pochodne soli piperazyniowych takie jak sól metylopiperazyniowa lub etylopiperazyniowa oraz sole N,N-dwubenzyloetylenodwuamoniowe.Natomiast zasadowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wydziela sie ewentualnie w postaci wolnej z ich soli addycyjnych z kwasami przez traktowanie zasadami takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy albo weglan sodowy lub potasowy a kwasne zwiazki o ogólnym wzorze 1 z ich soli metali i amoniowych przez traktowanie kwasami, zwlaszcza kwasami mineralnymi takmi jak rozcienczony kwas solny albo siarkowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, które zawieraja pierwszo-, drugo- albo trzeciorzedne grupy aminowe przeprowadza sie w ich dopuszczalne fizjologicznie sole amoniowe przez traktowanie odpowiednimi srodkami alkilujacymi takimi jak jodek metylu, siarczan metylu albo halogenki etylu. < Optycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie stosujac korzystnie optycznie czynne substancje wyjsciowe, korzystnie antypody optyczne HPI albo zwiazku o ogólnym wzorze 3. Otrzymane racemiczne zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna takze rozdzielic na ich antypody optyczne, korzystnie na drodze chemicznej. Na przyklad racemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie czynnym srodkiem pomocniczym, a otrzymana mieszanine diastereoizomerów rozdziela sie w odpowiedni sposób. Racemi¬ czny zwiazek o ogólnym wzorze 1, który zawiera grupe kwasna taka jak grupa karboksylowa poddaje sie reakcji z optycznie czynna zasada i odwrotnie racemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 1, zawierajacy grupe zasadowa taka jak grupa aminowa, poddaje sie reakcji z optycznie czynnym kwasem- Jako optycznie czynne zasady stosuje sie aminy takie jak chinina, cynclionidyna, brucyna, cynchonina, hydroksyhydrindamina, morfina, 1-fenyloetylo- amina, 1-naftyloetyloamina, chinidyna, strychnina, zasadowe aminokwasy takie jak lizyna lub arginina albo ester aminokwasu. Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie prawoskretny i lewoskretny kwas winowy, dwubenzoilo- winowy, dwuacetylowinowy, kamforowy, /3 -kamforosulfonowy, migdalowy, jablkowy, 2-fenylomaslowy, dwunitrodwufenowy, mlekowy albo chinowy. Otrzymane mieszaniny diastereoizomeryczne rozdziela sie przez krystalizacje frakcyjna albo recznie (manuelles Suslosen). Wydzielone zwiazki diastereoizomeryczne hydrolizuje sie otrzymujac optycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze 1.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykuzuja korzystna skutecznosc przeciwko tasiemcom i przywrom. Nowe zwiazki stosuje sie do zwalczania nastepujacych gatunków tasiemców (uporzadkowanych wedlug swoich zywicieli): ^ 1. Przezuwacze: Moniezia, Stilesia, Avitellina, Thysanosoma, Thysaniezia, wagry Taenia sp#, Coenurus cerebralis, wagry Echinocoece; 2. Koniowate: Anoplocephala; 3. Gryzonie: Hymenolepis, zwlaszcza H.nana i H.diminuta;10 99 088 4. Ptactwo: Davainca, Rafllietina, Hymenolepis; . Psowate ikotowate: Taenia, zwlaszcza TJiydatigena, T.pisiformia, T.taeniaeformia, T.ovis, T. serialis, T.cervi i T.multicops, Dipylidium, zwlaszcza D.caninum, Echinococeus, zwlaszcza E.granulosus i E.multilocula- ris; 6. Czlowiek: Taenia, zwlaszcza T-solium, T.saginata i T^erialis, Hymenolepis, zwlaszcza H.nana i H.diminuta, Drepanidotaenia, Dipylidium, Diplopylidium, Coenurus, zwlaszcza Ccerebralis, Diphyllobotrium, zwlaszcza D.latum, wagry Echinococeus, zwlaszcza E.granulosus i E.multilocularis. Sposród przywar waznych z punktu widzenia medycyny i weterynarii za pomoca nowych zwiazków zwalcza sie zwlaszcza rodzine Schistosomidae, zwlaszcza gatunek Schistosoma takie jak Schumanom, SchJiaematobium i Sch.japonicum, a takze gatunki Fasciola, Diorocoelium, Clonorchis, Opisthorchis, Paragonimus, Paramphistomum albo Echinosto- ma.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie do zwalczania tasiemców albo przywr i/lub ich larw u nastepuja¬ cych zywicieli i/lub zywicieli posrednich: czlowiek, rózne gatunki malp, wazniejsze zwierzeta domowe i dzikie: psowate takie jak pies albo lis, kotowate takie jak kot, koniowate takie jak kon, osiol albo mul, zwierzyna plowa taka jak sarna, jelen albo daniel, gryzonie, przezuwacze takie jak bydlo, owca albo koza, ptactwo takie jak kury albo kaczki; swinie; ryby; « Srodowiska atakowane przez pasozyty i ich larwy to zwlaszcza przewód zoladkowo-jelitowy: zoladek, jelita albo trzustka, a takze inne organy takie jak watroba, nerki, pluca, serce, sledziona, wezly limfatyczne, mózg albo rdzen kregowy, jama brzuszna, tkanka laczna, miesnie, otrzewna, oplucna lub przepona albo zyly. « Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa dobrze znoszone i skutecznie zwalczaja na przyklad Schistosoma sp. < w ukladzie naczyn krwionosnych, Hymenolepis miorostoma w drogach zólciowych i wagry TJiydatigena w watrobie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie bezposrednio albo w , polaczeniu z farmakologicznie dopuszczal¬ nymi substancjami ulatwiajacymi podawani? srodka leczniczego. Jako takie substanqe stosuje sie kapsulki, stale rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne media wodne i/lub rózne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne.Nowe zwiazki stosuje sie w postaci preparatów takich, jak tabletki, drazetki, tabletki musujace, kapsulki, granule, zawiesiny wodne, roztwory, emulsjo i zawiesiny do iniekcji, nalewki, syropy albo pasty. Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie w znany sposób na przyklad przez rozpuszczenie substancji biologicznie czynnej w rozpuszczalniku albo mieszanie jej z nosnikiem; ewentualnie z dodatkiem srodków emulgujacych albo dysper¬ gujacych. Jako srodki pomocnicze stosuje sie wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak weglowodory nasycone albo alkohole takie jak gliceryna lub poliglikol etylenowy, oleje roslinne takie jak olej sezamowy, stale nosniki, naturalne albo syntetyczne maczki mineralne takie jak talk albo wysoko rozdrobniony kwas krzemowy, cukier, emulgatory jonoczynne lub niejonowe, srodki dyspergujace takie jak metyloceluloza albo poliwinylopirolidon i/lub srodki antyadhezyjne takie jak stearynian magnezowy. Tabletki moga równiez zawierac takie dodatki jak srodki slodzace, cytrynian sodowy, weglan wapniowy albo fosforan dwuwapniowy lacznie z substancjami takimi jak skrobia albo zelatyna. Zawiesiny wodne i/lub nalewki ewentualnie zawieraja równiez srodki poprawiajace smak albo barwniki. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 poddaje sie bezposrednio albo prawie bezposrednio na przyklad w kapsulkach.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 podaje sie korzystnie doustnie, ale równiez pozajelitowo zwlaszcza podskór¬ nie albo domiesniowo i na skóre.Dojrzale osobniki tasiemca zwalcza sie podajac korzystnie substancje biologicznie czynna jedno- lub kilkakrotnie, w dawkach dziennych wynoszacych 0,01-250, korzystnie 0,5—100 mg/kg masy ciala doustnie albo podskórnie. Wagry tasiemców albo przywry zwalcza sie stosujac ewentualnie wieksze dawki substancji biologicznie czynnej.Wieksze dawki substancji biologicznie czynnej mozrta podawac w kilku mniejszych dawkach w ciagu dnia.Zamiast jednorazowej dawki dziennej wynoszacej 1000 mg mozna podac piec dawek po 200 mg w ciagu 1 dnia. « W weterynarii stosuje sie dodawanie substancji biologicznie czynnych do paszy z tym, ze wytwarza sie korzystnie mieszanki (Praemix) dodawane do paszy. Równiez w tych przypadkach mozna stosowac wszystkie znane srodki pomocnicze.W poszczególnych przypadkach ewentualnie stosuje sie inne od wymienionych wyzej ilosci substancji biologicznie czynnych w zaleznosci od masy ciala, sposobu podawania, wrazliwosci danego gatunku na lek, rodzaju preparatu leczniczego i dlugosci przerw w podawaniu leku- W niektórych przypadkach stosuje sie wiec mniejsze dawki od podanej wyzej dawki najmniejszej, a w niektórych innych wieksze od podanej wyzej najwiekszej dawki.W zaleznosci od sposobu podawania znacznie zmnienia sie stosunek ilosciowy pomiedzy substancja99 088 11 o ogólnym wzorze 1 i zastosowanym nosnikiem i/lub srodkiem pomocniczym. Jezeli zwiazek o ogólnym wzorze 1 podaje sie w postaci tabletek albo drazetek, to ilosc substancji biologicznie czynnej wynosi 0,01-2500 mg w stosunku do 1—10000 mg srodków pomocniczych. Jezeli zwiazek o ogólnym wzorze 1 stosuje sie jako dodatek do paszy w postaci mieszanki, to na 1 kg nosnika albo innego srodka pomocniczego wypada 0,1—400g zwiazku o ogólnym wzorze 1. Wplynie do iniekcji 1 litr plynu zawiera w zaleznosci od rodzaju rozpuszczalnika 0,5-100 g zwiazku o ogólnym wzorze 1, 1 litr syropu moze zawierac 0,5-250 g zwiazku o ogólnym wzorze 1 w roztworze albo w zawiesinie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie równiez w mieszaninie z innymi substancjami biologicznie czynnymi. W celu poszerzenia zakresu skutecznosci leku ewentualnie wprowadza sie w sklad preparatu substan¬ cje biologicznie czynna skuteczna przeciwko nicieniom taka jak tiabedazol (2-/4-tiazolilo)-benzimidazol albo piperazyne lub jej pochodna taka jak n-metylopiperazyne. Preparat farmaceutyczny moze równiez zawierac mieszanine dwóch albo kilku zwiazków o ogólnym wzorze 1. W nizej zamieszczonych przyklad: (a) oznacza kat skrecenia plaszczyzny polaryzacji swiatla w roztworze chloroformowym = (a)*° IR oznacza widmo w podczerwieni w KBr.Przyklad I. 12 ml 20% roztworu butylolitu w heksanie wkrapla sie do roztworu 8,5 g N-/2-chloro- acetylo-1,2,3,4-czterowodoroizochinolinylo-l -metylo/-4-fluorobenzamidu, otrzymanego przez uwodornienie l-cyjano-2-/4-fluorobenzoilo/-l,2Kiwuwodoroizochinoliny na niklu Raneya, w temperaturze 100° i pod cisnie¬ niem 250 atmosfer, i reakcje otrzymanego N-/l,2,3,4-czterowodoroizochinolinylo-l-metylo/4-fluorobe- nzamidu z chlorkiem chloroacetylu w srodowisku chloroformu wobec trójetyloaminy, w 300 ml bezwodnego czterowodorofuranu utrzymywanego w atmosferze azotu i w temperaturze 20°. Mieszanine reakcyjna kolejno miesza sie w temperaturze 20° w ciagu 2 godzin i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu nastepnych 12 godzin. Po dodaniu wody oddziela sie rozpuszczalnik i rozpuszcza pozostalosc w chloroformie. Roztwór chloroformowy wytrzasa sie z woda, suszy i odparowuje. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-fluorobenzoflo/-HPI, który przekrysta- lizowany z metanolu topnieje w temperaturze 181—182°.W taki sam sposób wytwarza sie z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych: 2-acetylo-HPI o temperaturze topnienia 139°, 2-izobutyrylo-HPI o temperaturze topnienia 120°, 2-/2-metylobutyrylo/-HPI o temperaturze topnienia 95-96°, 2-trójmetyloacetylo-HPl o temperaturze topnienia 150°, 2-/l-etylo-n-butyrylo/-HPI o temperaturze topnienia 121°, 2-/3,3-dwumetylo-n-butyrylo/-HPI o temperaturze topnienia 113°, 2-heptanoilo-HPI o temperaturze topnienia 90-91°, 2-/2,2-dwumetylowaIerylo/-HPI o temperaturze topnienia 129°, 2-/2-n-butyloheksanoilo/-PHI o temperaturze topnienia 96°, 2-heksadekanoilo-PHI o temperaturze topnienia 101-102°, 2-dwuchloroacetylo-HPi o temperaturze topnienia 151—152°, 2-trójchloroacetylo-HPI o temperaturze topnienia 184-185°, 2-trój-/chlorometylo/-acetylo-HPI o temperaturze topnienia 133-135°, 2-/2-metoksyacetylo/-HPI o temperaturze topnienia 135°, 2-/2-acetoksy-2-fenyloacetylo/-HPI o temperaturze topnienia 101-102°, 2-/4-chlorofenoksyacetylo/-HPl o temperaturze topnienia 159—160° 2-/tienylo-2-merkaptoacetylo/-HPI o temperaturze topnienia 89-90°, 2-cynamoilo-HPI o temperaturze topnienia 152°, 2-fenylopropionoilo-HPI o temperaturze topnienia 155° 2-fenoksykarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 136-137°, 2-etoksalilo-HPI o temperaturze topnienia 126°, 2-cyklopropylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 148°, 2-cyklobutylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 154-155°, 2-cyklopentylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 127°, 2-cykloheksylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 136-138°, 2-/3-cykloheksenylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 126°, 2-/4-ketocykloheksylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 154°, 2-cyWoheptylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 91°, 2-cyklooktylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 109°, 2-cykloundecylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 150-151°,12 99 088 2-/adamantylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 159-160°, 2-/3-metylobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 124°, 2-/4-metyIobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 183-184°, 2V4-IIIrz.-butylobenzoilo/-HPl o temperaturze topnienia 198°, 2-/2-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 129°, 2-/3-fluorobenzoflo/-HPl o temperaturze topnienia 164-166°, 2-/3-chlorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 181-182°, 2-/4-chlorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 214-215°, 2-/3,5-dwuchloróbenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 165-166°, 2V2,3,4,5,6*pieciotluorobenzoilo/-HPI o temperatvrze topnienia 156°, 2-/3-hydroksybenzoiIo/-HPI o temperaturze topnienia 153°, 2-/4-hydroksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 243-245°, 2-/3,5-dwuhydroksybenzoilo/-HPI, który topnieje w temperaturze 250-254° ( rozkladem), 2-/4-metoksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 204-205°, 2-/4-dwumetyloaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 225-226°, 2-/3-formamidobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 176°, 2-/4-formamid9benzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 207-208°, 2-/4-acetamidobenzoflo/-HPII o temperaturze topnienia 247—248°, 2-/4-m£tylomerkaptobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 195°, 2-/2*nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 188-189°, 2-/3-nitrobenzoiIo/-HPI o temperaturze topnienia 172°, 2-/4-nitrobenzoiJo/-HPI o temperaturze topnienia 212-213° (z metanolu), 2-/3,4-dwunitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 219° 2-/3,5-dwunitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 251-252°, 2-/3-trójfluorometylobenzoilo/HPJ o temperaturze topnienia 148-149°, 2V4-cyjanobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 214-215°, 2-/4-metoksykarbonylobenzoilo/-HPl o temperaturze topnienia 178°, 2^2-chloro-nitrobenzoilo/-HPl o temperaturze topnienia 176-177°, 2-/4-chloro-3-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 192—194°, 2r/2-hydroksy-5-chlorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 180°, 2-naftylo-l-karbonylo-HPI o temperaturze topnienia 135°, 2-naftylo-2-karbonylo-HPl o temperaturze topnienia178°, . , , 2Vpirylo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 174°, 2-/tienylo-2-karbonylo/-HPI ó temperaturze topnienia 132-133°, 2*/tienylo-3-karbonylo/-HPl o temperaturze topnienia 142-143°, 2-/5-nitrotienylo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 172-173°, 2V5-metylotienylo-2-karbonylo/-HPl o temperaturze topnienia 134-136°, 2-/furyloi2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 120°, 2-/5-bromofurylo-2-karbony]o/-HPi o temperaturze topnienia 209°, 2-/5-nitrofurylo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 182°, 2-/indolilo-5-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 235°, 2-/5-metylopirazolilo-3-karboTiylo/-HPl o temperaturze topnienia 201°, 2-/tiazolilo-4-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 154°, 2-/2,4-dwumetyIotiazolilo-5-karbonylo/-HPl o temperaturze topnienia 162-163°, 2-/5-metyloizoksazolilo-3-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 173-174°, bromowodorek 2-pikolinoilo-HPI o temperaturze topnienia 163°, 2-nikotynoilo/-HPI o temperaturze topnienia 172°, 2-/4-chJoronikotynoilo/-HPl o temperaturze topnienia 158°, 2-izonikotynoilo-HPI o temperaturze topnienia 140-141°, 2-/2,6-dwuchloroizonikotynoiIo/-HPI o temperaturze topnienia 207-208°, 2-/chinolilo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 198-200°, 2-/izochinolilo-l-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 157°, 2-/pirazynylo-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 153-154°, chlorowodorek 2-/4-metylopiperazynylo-l-kafbonyIo/-HPl o temperaturze topnienia 290°, chlorowodorek 2-/1-metylo-J ,2,3,6-czterowodoropirydylo-3-karbonylo/-HPi o temperaturze topnienia 211°,99 088 13v 2-/1-formylopiperydylo44carbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 160°, 2-/czterowodoropiranylo-4-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 172°, 2-/chromono-2-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 155-156°, 2-/czterowodorotiopiranylo-4-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 168° i 2-/2,1,3-benzotiadiazolilo-5-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 144°, (+)-2-acetylo-HPI o temperaturze topnienia 175-176°, (+)-2-cykloheksylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 108-110 i (a) s +145,2°, (~)-2-cykloheksylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 107-108° i (a) = -146,9°, (+)-2-/4-metylobcnzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 180-181° i (o) = +29,2°, (-)-2-/4-metylobcnzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 181-182° i (a) = -28,5°, (+2-/4-HIrz.-butylobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 181-182° i (a) = +21,5°, (-)-2-/4-IIlrz.-butylobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 168-169° i (a) = -20,5°, (+)-2-/2-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 155-156° i (a) = +49,1°, (-)-2-/2-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 159-161° i (o) = -49,9°, (+)- -2-/3-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 156-158° (spieka sie w temperaturze 148°) i (a) =+40,2°, "'¦¦¦- (-~)-2-/3-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 156° i (a) = -41,6°, (+2-/4-fluorobenzoilo/-PHI o temperaturze topnienia 200-201° i (a) = +33,5°, (-)-2-/4-fluorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienie 202-203° i (a) = -32,6°, (+)-2-/4-chlorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 231-232° i (a) = +20,4°, (-)-2-/4-chlorobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 233-234° i (a) = -20,7°, 4/-2-/4-metoksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 215° i (a) =^19,8", (-)-2-/4-metoksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 216° i (o) = -18,7°, (+)-2-/4-formamidobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 193° i (a) = +8,6°, (-)-2-/4-formamidobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 193° i $tf) = -8,4°, (+2-/3-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 139° i (o) = +2,9° (Z)-/zasady), (-)-2-/3-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 139° i (a) = -2,9° (Z) (+zasady), (+)-2-/4-nitrobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 223-224° i (a) = +18,5°, (-)-2-/4-nitrobenzóilo/-HPI o temperaturze topnienia 223-224° i (a) = -21,4, (+)-2-nikotynoilo-HPI o temperaturze topnienia 148° i (a) = +25,5°, (-)-2-nikotynoilo-HPI o temperaturze topnienia 156° i (a) = -28,4°, Przyklad II. 67,7 g 2-/4-nitrobenzoilo/-HPI rozpuszczonego w 1500 ml metanolu uwodamia sie wobec 12 g 5% palladu na weglu aktywnym w temperaturze 20° i pod cisnieniem atmosferycznym. Nastepnie odsacza sie katalizator i odparowuje przesacz, Z pozostalosci jako produkt otrzymuje sie 2-/4-aminobenzoilo/-HPI, który przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 212-213°. Jego chlorowodorek topi sie w temperaturze 165-166° (z rozkladem), siarczan - w temperaturze 234—235°, a izotonian - w temperaturze 233-234°.W taki sam sposób przez uwodornienie odpowiednich zwiazków nitrowych otrzymuje sie: cis-2-/4-aininocyklolieksylokarbonylo/-HPI, bezpostaciowy, o IR: 3500,3300 i 1645 cm3, trans-2-/4-aminocykloheksylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 284°, bromowodorek 2-/2-arninobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 279-280°, 2-/3-aminobenzoilo/-HPl o temperaturze topnienia 161-162°, (+)-2-/3-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 164—165° i (a) = +35,9° (Z)-/-nitroaiitypodu, (-)-2-/3-aininobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 164-165° i (o) = ~36?5° /z/+/-nitroantypodu, (+)-2-/4-aminobenzoilo/-HPJ o temperaturze topnienia 231 -232° i (a) ~ +23,1°,jego bromowodorek topi sie, poczawszy od temperatury 193°, z rozkladem, a jego izotonian o (a) = +16,0°, topi sie w temperaturze 200-210°, (—)-2-/4-aminobenzoilo/-HPl o temperaturze topnienia 231-232° i (a) = -23,0°, jego bromowodorek topi sie, poczawszy od temperatury 205°, z rozkladem, a jego izotionian, o (a) = -16,3°, topnienie w temperaturze 200-210°, 2-/3,4-dwuaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 143° 2-/3,5-dwuaminobenzoilo/-HPl o temperaturze topnienia 235-236°, 2-/2-chloro4-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 145°, jego chlorowodorek topi sie w temperaturze 181-182°, 2-/2-amino-5-chlorobenzoilo/-HPI,2-/3-amino4-chlorobenzoilo/-HPI, jego bromowodorek topi sie w temperaturze 208-210°,14 99 088 2-/4-aminoczterowodorotiopiranylo-4-karbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 157-158°.Przyklad III. Roztwór 2,4 g chlorku acetylu w 100 ml chloroformu dodaje sie do roztworu 9,6 kg 2-/4-aminobenzoilo/-HPI oraz 3,1 g trójetyloaminy w 300 ml chloroformu i pozostawia w temperaturze 20° na dwie godziny. Nastepnie dodaje sie jeszcze raz 2,4 g chlorku acetylu oraz 3,1 g trójetyloaminy i utrzymuje sie mieszanine reakcyjna wstanie wrzenia wciagu 3godzin, po czym kolejno przemywa sie ja rozcienczonym kwasem solnym i woda. Po odparowaniu rozpuszczalnika jako produkt otrzymuje sie 2-/4-acetamidobenzoilo/- -HPI, który przekrystalizowany z acetonu topi sie w temperaturze 247-248°.Przyklad IV. Mieszanine 8g 2-/4-metoksykarbonylobenzoilo/-HPI i500ml 10% roztworu wodoro¬ tlenku sodowego miesza sie w temperaturze 20° wciagu 12 godzin. Nastepnie odsacza sie nierozpuszczone substancje stale, zakwasza przesacz kwasem solnym i ekstrahuje chloroform. Pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym eluujac mieszanina chloroformu i metanolu. « Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-karboksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 251°. W taki sam sposób przez alkaliczne zmydlenie otrzymuje sie trans-/2-/2-karboksycykloheksylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 208-210°, cis-2-/2-karboksycykloheksylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 194-196°.PrzykladV.Nadmiar roztworu eterowego dwuazometanu dodaje sie do roztworu 32 g 2/4-hydroksy- benzoilo/-HPI w 150 ml mieszaniny metanolu i wody (10:1) tak, aby utrzymywalo sie lekko zólte zabarwienie mieszaniny reakcyjnej. Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna, rozpuszcza pozostalosc w eterze, kolejno przemywa roztwór eterowy rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-metoksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 204-205°.Przyklad VI. 7,5 g trójbromku borowego wkrapla sie do roztworu 5,4 g 2-/4-metoksybenzoilo/-HPI w 100 ml chlorku metylenu, utrzymywanego w temperaturze -5 10°, po czym miesza sie mieszanine reakcyjna w temperaturze 20° w ciagu 1 godziny i wylewa do naczynia i lodem. Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, a warstwe wodna kilkakrotnie arytrzasa sie z chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Z pozostalosci jako produkt otrzymuje sie 2-/4-hydroksyben- zoilo/-HPI, który przekrystalizowany z etanolu topi sie w temperaturze 243—245°.Przyklad VII. Mieszanine 4,8 g 2-/4-aminobenzoilo/-HPI i 1,5 g 33% roztworu formaldehydu w 200 ml metanolu uwodarnia sie wobec 0,5 g 5% palladu na weglu aktywnym. Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej odparowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej wypelnio¬ nej zelem krzemionkowym eluujac chloroformem. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-metyloaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 220°.Przyklad VIII. W taki sam sposób jak opisano w przykladzie VII z 4,8 g 2-/4-aminobenzoilo/-HPI i 4 g 33% roztworu formaldehydu otrzymuje sie 2-/4-dwumetyloaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 225-226°.Przyklad IX. 3,2 g 2-/4-aminobenzoilo/-HPI w 100 ml dioksanu poddaje sie reakcji z 2,5 g siarczanu metylu wciagu 2 godzin, usuwajac powstajaca wode, po czym miesza sie mieszanine reakcyjna utrzymywana w temperaturze 100° wciagu 15 godzin. Nastepnie oziebia sie mieszanine reakcyjna, dodaje roztworu 1,4 g wodorotlenku potasowego w 5 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Po odparowaniu jako produkt otrzymuje sie 2-/4-dwumetyloaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 225—226°.Przyklad X. Mieszanine 10,4 g 2-/4-trójfluoroacetamidobenzoilo/-HPI, otrzymanego z 2-/4-aminoben- zoilo/-HPI za pomoca bezwodnika trójfluorooctowego i trójetyloaminy, i 34,2 g jodku metylu w 300 ml acetonu ogrzewa sie prawie do wrzenia, dodaje 13,4g sproszkowanego wodorotlenku potasowego i utrzymuje wstanie wrzenia w ciagu 5 minut. Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna, dodaje do pozostalosci wody i miesza w temperaturze 20° w ciagu 2 godzin, po czym ekstrahuje sie chloroformem, przemywa roztwór chloroformowy woda i odparowuje. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-metyloaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 220°.Jezeli przed hydroliza nie oddzieli sie jodku metylu, to wówczas jako produkt otrzymuje sie 2-/4-dwumetyloami- nobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 225-226°.Przyklad XI a) 1,15 g wodorku sodowoborowego dodaje sie porcjami do roztworu 6,5 g 2-/4-ketocy- klobeksylokarbonylo/-HPl w 100 ml etanolu, utrzymywanego w temperaturze 0°. Nastepnie miesza sie mieszani¬ ne reakcyjna w temperaturze 20° w ciagu 12 godzin i wylewa do naczynia z lodem. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-hydroksycykloheksylokarbonylo/-HPI w postaci mieszaniny izomerów. b) 24 ml 0,5 molowego roztworu wodorku potasowo-trój-/Hrz.-butylo/-borowego w czterowodorofuranie dodaje sie do roztworu 3,25 g 2-/4-ketocykloheksylokarbonylo/-HPI w 35 ml bezwodnego czterowodorofuranu utrzymywanego w atmosferze azotu, w temperaturze —70°. Po 3 godzinach dodaje sie 35 ml wody, pozwala sie ogrzac mieszaninie reakcyjnej do temperatury 20° i ekstrahuje chloroformem. Nastepnie oczyszcza sie pozosta-99 088 15 losc w kolumnie chromatograficznej, wypelnionej zelem krzemionkowym, eluujac chloroformem. Jako produkt otrzymuje sie cis-2-/4-hydroksycykloheksylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 162-163°.Przyklad XII. 6,5 g 2-/4-ketocykloheksylokarbonylo/-HPI rozpuszczonego w 100 ml metanolu uwo- darnia sie wobec 2 g niklu Raneya w temperaturze 50° i pod cisnieniem 100 atmosfer do stanu nasycenia.Nastepnie odsacza sie katalizator i odparowuje rozpuszczalnik. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-hydroksycyklo- heksylokarbonylo/-HPI w postaci mieszaniny izomerów.Przy k lad XIII. 3,1 g 2-/4-izonitrozocykloheksylokarbonylo/-HPI o temperaturze topnienia 194°, (otrzymanego z2-/4-ketocykloheksylokarbonylo/-HPI i hydroksyloaminy, rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, uwodornia sie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem 5 atmosfer, wobec 4 g niklu Raneya, do stanu nasycenia. Po zatezeniu jako produkt otrzymuje sie 2-/4-aminocykloheksylokarbonylo/-HPI w postaci mieszani¬ ny izomerów.Przyklad XIV. Roztwór 5,5 g 2-izonikotynoilo^HPI i 6,3 g 50% kwasu 3-chloronadbenzoesowego w chlorku metylenu pozostawia sie na noc w temperaturze 20°. Nastepnie wprowadza sie do niego amoniak do stanu nasycenia, odsacza osad i przemywa chlorkiem metylenu. Po odparowaniu przesaczu jako produkt otrzymuje sie T-N-tlenek 2-izonikotynoilo-HPI, który przekrystalizowany z etanolu topi sie w temperaturze 250°. W taki sposób z 2-nikotynoilo-HPI otrzymuje sie T-N-tlenek 2-nikotynoilo-HPI o temperaturze topnienia 178°. W taki sam sposób ze zwiazków dwualkiloaminowych wymienionych w przykladzie I otrzymuje sie N-tlenki takie jak N-tlenek 2-/4-dwumetyloaminobenzoilo/-HPI.Przyklad XV. Roztwór 3,2 g 2-/4-dwumetyloaminobenzoilo/-HPI i 5 g jodku metylu w 600 ml aceto- nitrylu utrzymuje sie w temperaturze 75° wciagu nocy, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i oczyszcza otrzymana mieszanine w kolumnie chromotograficznej na zelu krzemionkowym eluujac mieszanine chloroformu i metanolu. Jako produkt otrzymuje sie metojodek 2-/4-dwumetyloaminobenzoilo/-HPI, który przekrystalizowa¬ ny z etanolu topi sie w temperaturze 215-216°.Przyklad XVI. W sposób opisany w przykladzie IV 8 g 2-/4-acetoksybenzoilo/-HPI zmydla sie w. 10% roztworze wodorotlenku sodowego. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-hydroksybenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 243-245°. W taki sam sposób przez zmydlenie odpowiedniego octanu otrzymuje sie 2-/3,4-bis-dwuhy- droksycykloheksylokarbonylo/-HPI,jego wodzian topi sie w temperaturze 100-102°.Przyklad XVII. 6,4 g 2-/4-aminobenzoilo/-HPI, 2,7 g aldehydu salicylowego i 100 mg chlorku kwasu p-toluenosulfonowego w 150ml toluenu utrzymuje; sie wstanie wrzenia, usuwajac powstajaca podczas reakcji wode, w ciagu 12 godzin. Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna a pozostalosc uciera sie z eterem. Jako produkt otrzymuje sie 2-/4-o-hydroksybenzylidenoaminobenzoilo/-HPI, który przekrystalizowany z mieszaniny benzenu i eteru naftowego topi sie w temperaturze 196-197°.Przyklad XVIII. 3 g 2-/4-benzyhdenoaminobenzoilo/-HPI w 50 ml metanolu uwodarnia sie wobec 1 g platyny, w temperaturze 20° i pod cisnieniem atmosferycznym, w ciagu 3 godzin. Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu, jako produkt otrzymuje sie 2-/4-benzyloaminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 204—205°. W taki sam sposób przez uwodornienie odpowiedniej zasady Schiffa otrzymuje sie: 2-/4-/2-hydroksy- benzylo/-aminobenzoilo/-HPI o temperaturze topnienia 201—202°.Przyklad XIX. 4,8 g 2-/3-cykloheksonylo-l-karbonylo/-HPI i 4 g czterotlenku osmu w 60 ml pirydyny miesza sie w temperaturze 20° w ciagu nocy, po czym dodaje sie roztworu 7 g wodosiarczynu sodowego w 110 ml wody i 85 ml pirydyny, miesza wciagu nastepnych 30 minut i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowaniu jako produkt otrzymuje sie wodzian 2-/3,4-cis-dwuhydroksycykloheksylo-l-karbonyl- o/-HPI o temperaturze topnienia 100-102°.Przyklad XX. 3,1 g 2-/3-cykloheksylo-l-karbonylo/-HPI w 100ml metanolu uwodornia sie wobec 300 mg tlenku platynowego w temperaturze 20° i pod cisnieniem atmosferycznym do stanu bezruchu, po czym odsacza sie katalizator i odparowuje przesacz. Jako produkt otrzymuje sie 2-cykloheksylokarbonylo-HPI o temperaturze topnienia 136—138°.Przyklad XXI. Roztwór 3,3 g 2-/czterowodorotiopirano-4-karbonylo/-HPI i 1,05 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru w 20 ml kwasu octowego pozostawia sie na noc w temperaturze 20°, po czym odparowuje sie mieszanine reakcyjna i traktuje chloroformem oraz woda. Jako produkt otrzymuje sie S-tlenek 2-/czterowodorotiopirano-4-karbonylo/-HPI, w postaci mieszaniny izomerów, o temperaturze topnienia 175-180°.Przyklad XXII. 3,3 g 2-/czterowodorotiopiran^4-karbonylo/-HPl i 2,5 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru w 25 ml kwasu octowego utrzymuje sie w temperaturze 60° w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje sie mieszanine reakcyjna i traktuje pozostalosc chloroformem oraz woda. Jako produkt otrzymuje sie S,S-dwutlenek 2-/czterowodorotiopiranch4-karbonylo/-HPI, który przekrystalizowany z etanolu topi sie w temperaturze 253—255°.16 99 088 Przyklad XXIII. 35 ml 0,5 molowego roztworu wodorku potasowo-trój-IIrz.-butyloborowego w czte- rowodorofuranie dodaje sie powoli do roztworu 4,9 g 2-/4-ketocykloheksylokarbonylo/-HPI w 50 ml bezwodne¬ go czterowodorofuranu utrzymywanego w temperaturze -70° i w atmosferze azotu. Po 3 godzinach dodaje sie 50 ml wody, pozwala sie na ogrzanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, zakwasza HC1 i ekstrahuje chloroformem. Wyciag chloroformowy oczyszcza sie wkolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym eluujac chloroformem. Jako produkt otrzymuje sie czysty cis-2-/4-hydroksycykloheksy- lokarbonylo/-HPI, któty przekrystalizowany z mieszaniny izopropanolu i eteru etylowego topi sie w temperatu¬ rze 162-163°. PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-acylo-4-keto-szesciowodoro-4H-pirazyno/2,1-a/izochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 17 atomów wegla, grupe metylowa, jedno- lub wielokrotnie podstawiona atomem chlorowca, grupe hydroksylo¬ wa, alkoksylowa, zawierajaca do 4 atomów wegla, acylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, alkilo- lub dwualkiloaminowa zawierajaca kazdorazowo w grupach alkilowych do 4 atomów wegla, grupe fenylowa, fenoksy, chlorowcofenoksy, acetoksyfenylowa lub tienylomerkapto, grupe etenylowa lub etinylowa podstawiona fenylem, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—12 atomów wegla podstawiona jedno- lub wielokrotnie atomem chlorowca, grupe hydroksylowa, keto, acyloksy zawierajaca do 4 atomów wegla, aminowa, jednoalkilo- lub dwualkiloaminowa zawierajaca w grupach alkilowych do 4 atomów wegla, grupe acyloaminowa zawierajaca do 8 atomów wegla, grupe hydroksyiminowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa zawierajaca do 4 atomów wegla w grupie alkoksylowej, grupe cykloalkenylowa zawierajaca 3-12 atomów wegla, grupe fenoksy, grupe etoksykarbonylowa, adamantylowa, grupe fenylowa jedno- lub wielokrotnie podstawiona grupa alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, atomem F, Cl lug grupa OH,3. OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, N02, NH-CHO, NH-COCH3, NH-CO-CH2 -OCH3, benzyloaminowa, hydroksybenzylidenoaminowa, 3-karboksy-4-hydroksy-fenylazo, l,3-dwusulfo-3-fenylo-propyloaminowa, karbo¬ ksylowa, S-CH3, S-C6H5, CF3, CN i/lub metoksykarbonylowa, albo grupe naftylowa, nasycona lub nienasycó- na mono- lub dwucykliczna heterocykliczna reszte posiadajaca kazdorazowo 5-cio lub 6-cio czlonowy pierscien zawierajaca jeden do 2 atomów azotu, atom tlenu i/lub siarki albo grupe NO, SO- lub S02 i ewentualnie skondensowany z pierscieniem benzenowym; albo oznacza nasycona lub nienasycona mono- lub dwucykliczna heterocykliczna reszte posiadajaca kazdorazowo 5 lub 6-cio czlonowy pierscien podstawiona 0,-CH3,-C2H5, Cl,4. Br, NH2, CHO, i/lub N02, zawierajaca jeden do 2 atomów azotu, atom tlenu i/lub siarki albo grupe NO-, SO, lub5. SO2 i ewentualnie skondensowana z pierscieniem benzenowym jak równiez ich antypodów optycznych i fizjolo¬ gicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma takie samo znaczenie jak w ogólnym wzorze 1, a X oznacza atom fluoru, bromu lub jodu albo grupe metylosulfonyloksylo- wa lub arylosulfonyloksylowa zawierajaca6. -10 atomów wegla poddaje sie reakcji w obecnosci silnej zasady, alkoholanu lub amidu i obojetnego rozpuszczalnika w temperaturze -20°C do wrzenia rozpuszczalnika i ewentu¬ alnie otrzymana zasade o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w jej fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub sól o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w wolna zasade z jej soli addycyjnych z kwasem. h/zor i s? N~C0-CHrX CH2-NH-XG-R Uzzrl Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 z\ PL PL PL PL