PT96792A - Processo para a preparacao de novos derivados de benzimidazol e de azabenzimidazol, antagonistas dos receptores do tromboxano, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos derivados de benzimidazol e de azabenzimidazol, antagonistas dos receptores do tromboxano, e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT96792A PT96792A PT96792A PT9679291A PT96792A PT 96792 A PT96792 A PT 96792A PT 96792 A PT96792 A PT 96792A PT 9679291 A PT9679291 A PT 9679291A PT 96792 A PT96792 A PT 96792A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- lower alkyl
- general formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 119
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 127
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- -1 hydroxy, nitro, methylene alcohol Chemical compound 0.000 claims description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 13
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 117
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 110
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 110
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 30
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 13
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 5-Ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=C(C)N=C1 NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 5
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 5
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JFFWIWIPVPWJNS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-dimethyl-5-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)CC=O JFFWIWIPVPWJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 4
- BJJAVFZMIMDBEJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC2=CC(F)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 BJJAVFZMIMDBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TTYRZUNSFGODGO-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-6-oxohexanenitrile Chemical compound O=CCC(C)(C)CCC#N TTYRZUNSFGODGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAPWKFIOWCOLGG-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-dioxolan-2-yl)-4,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound N#CCCC(C)(C)CC1OCCO1 UAPWKFIOWCOLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJDBETFKJUMMEV-UHFFFAOYSA-N 6-oxaspiro[2.5]octane-5,7-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CC1 OJDBETFKJUMMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- AFDJFSQWXGPOOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1h-benzimidazol-2-yl)-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(C)(C)CC(=O)OCC)=NC2=C1 AFDJFSQWXGPOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPJHGRXIUSBHEO-UHFFFAOYSA-N 1-n-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NCC1=CC=C(Cl)C=C1 NPJHGRXIUSBHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOJPHPMMNYROKD-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxolan-2-yl)-3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound OCCC(C)(C)CC1OCCO1 DOJPHPMMNYROKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMHWPXSZUPSRNR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 CMHWPXSZUPSRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJIJUBVURNNNGU-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-1-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CN1C2=CC=C(Cl)C=C2N=C1CC(C)(C)CC(O)=O QJIJUBVURNNNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAVXRMCMVNSLOU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-6-nitroaniline Chemical compound CSC1=CC=C(CC=2C(=C(C=C(C=2)F)[N+](=O)[O-])N)C=C1 WAVXRMCMVNSLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PNXBGEHRACETAY-UHFFFAOYSA-N [4-(1,3-dioxolan-2-yl)-3,3-dimethylbutyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(C)(C)CC1OCCO1 PNXBGEHRACETAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- JTGYGWSGOLYEQD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1,3-dioxolan-2-yl)-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)CC1OCCO1 JTGYGWSGOLYEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPMICURRLLIGEI-PHDIDXHHSA-N (1R,2R)-2-ethoxycarbonylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H]1C(O)=O WPMICURRLLIGEI-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- OHAPEVKFVDOBEK-RNFRBKRXSA-N (1r,2r)-2-ethoxycarbonylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCC[C@H]1C(O)=O OHAPEVKFVDOBEK-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1F XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(CCl)C=C1 VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYIHKPLASWYJBM-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazol-2-yl 4-sulfanylbutanoate Chemical compound SCCCC(=O)OC=1NC2=C(N=1)C=CC=C2 DYIHKPLASWYJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBUGJYJQJWMOQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CN=C1Cl OBUGJYJQJWMOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGJBSBHMBTKQK-UHFFFAOYSA-N 2-N-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-4-chlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound FC1=C(CNC2=C(C=CC(=C2)Cl)N)C=CC(=C1)Br ICGJBSBHMBTKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZVUODETMWIPK-UHFFFAOYSA-N 2-N-[(4-bromophenyl)methyl]-4-chlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound Nc1ccc(Cl)cc1NCc1ccc(Br)cc1 ISZVUODETMWIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNVBGUYPBZYBTL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-4-chloro-6-nitroaniline Chemical compound FC1=C(CC=2C(=C(C=C(C=2)Cl)[N+](=O)[O-])N)C=CC(=C1)Br WNVBGUYPBZYBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIJYZDXPJADYHH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-4-chloro-6-nitroaniline Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2C(=C(C=C(C=2)Cl)[N+](=O)[O-])N)C=C1 KIJYZDXPJADYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXGXWRPIXLKBFL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-4-fluoro-6-nitroaniline Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2C(=C(C=C(C=2)F)[N+](=O)[O-])N)C=C1 ZXGXWRPIXLKBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COEGCPCHZCEOHA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)cyclohexyl]acetic acid Chemical compound CCOC(=O)CC1(CC(O)=O)CCCCC1 COEGCPCHZCEOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFORMIHOOFIZNA-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-4-[1-[(4-methylphenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CC(C)(C)CC(O)=O OFORMIHOOFIZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- UILMIVAJXMGTOK-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-[(4-chlorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]-3-ethylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CC)(CC)CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 UILMIVAJXMGTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKPABPUZOPQTMH-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-[(4-chlorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(CC)CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 XKPABPUZOPQTMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUTZYNUPCAWPI-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1-N-methyl-1-N'-naphthalen-2-ylcyclohexa-2,4-diene-1,1-diamine Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)NC1(CC=CC(=C1)F)NC LMUTZYNUPCAWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HIJQFTSZBHDYKW-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyloxane-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)OC(=O)C1 HIJQFTSZBHDYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXVUDUCBEZFQGY-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)CCC#N VXVUDUCBEZFQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEQDOACNQUQVIH-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzylbenzimidazol-2-yl)-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 QEQDOACNQUQVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURSNWKXHFEFSL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5-fluorobenzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(F)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZURSNWKXHFEFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPVHZKPFWCRQV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-5-fluorobenzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(F)=CC=C2N1CC1=CC=C(Br)C=C1F NAPVHZKPFWCRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONYQSHGSGFZFJF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Br)C=C1F ONYQSHGSGFZFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPIRLCOZYHMMG-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-bromophenyl)methyl]-5-fluorobenzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(F)=CC=C2N1CC1=CC=C(Br)C=C1 KPPIRLCOZYHMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASDOMWATTDEAHB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-bromophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Br)C=C1 ASDOMWATTDEAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKGDERIYYDNMFJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-fluorobenzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(F)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 XKGDERIYYDNMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQUNKKRZOUVHSM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound NC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 DQUNKKRZOUVHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCHSEYNTSRCIY-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 APCHSEYNTSRCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSXRKZYICVBJMW-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CC(C)(C)CC(O)=O PSXRKZYICVBJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVYPUNDFYCLPRS-UHFFFAOYSA-N 4-[5,6-dichloro-1-[(4-chlorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 YVYPUNDFYCLPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISNBQKOTTMNNHV-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-1-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1F ISNBQKOTTMNNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHASCUSFBYSGGX-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-1-[(4-chlorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 PHASCUSFBYSGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCBGUYYBZSTRGI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(Cl)C=C2N=C1CC(C)(C)CC(O)=O MCBGUYYBZSTRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGJHCDQVMUEIIK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-fluoro-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(F)C=C2N=C1CC(C)(C)CC(O)=O HGJHCDQVMUEIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQZCXKDUEPLKRN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-fluoro-1-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CN1C2=CC=C(F)C=C2N=C1CC(C)(C)CC(O)=O DQZCXKDUEPLKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPOUNRWGIWCBQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-nitroaniline Chemical compound ClC1=CC=C(CC=2C(=C(C=C(C=2)Br)[N+](=O)[O-])N)C=C1 BFPOUNRWGIWCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJYILGAMHSMVIT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-n-[(4-chlorophenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1NCC1=CC=C(Cl)C=C1 BJYILGAMHSMVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XJBGESVVWOSHIP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-N-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound ClC=1C=C(CNC2=C(C=CC(=C2)Cl)N)C=CC=1Cl XJBGESVVWOSHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMBQESVWWQQCSK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-N-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound FC1=C(CNC2=C(C=CC(=C2)Cl)N)C=CC(=C1)Cl OMBQESVWWQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXNMEGXDNZYQP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(Cl)=CC=C1N XRXNMEGXDNZYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPMDHHRKKWNQJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-N-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound CSC1=CC=C(CNC2=C(C=CC(=C2)Cl)N)C=C1 PPMDHHRKKWNQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLJYYIXSCSJFMH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-6-nitroaniline Chemical compound FC1=C(CC=2C(=C(C=C(C=2)Cl)[N+](=O)[O-])N)C=CC(=C1)Cl PLJYYIXSCSJFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAULYYAKJNTXBL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(CC=2C(=C(C=C(C=2)Cl)[N+](=O)[O-])N)C=C1 PAULYYAKJNTXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PILHJGIBSZYECP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-6-nitroaniline Chemical compound CSC1=CC=C(CC=2C(=C(C=C(C=2)Cl)[N+](=O)[O-])N)C=C1 PILHJGIBSZYECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVGJNDULAHRLQD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-3-naphthalen-2-yl-6-nitroaniline Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C1=C(C(=C(C=C1Cl)[N+](=O)[O-])N)C MVGJNDULAHRLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAIVRNQBNHKVGP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(CC=2C(=C(C=C(C=2)F)[N+](=O)[O-])N)C=C1 PAIVRNQBNHKVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INYLGKDUHYVIDP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(F)=CC=C1N INYLGKDUHYVIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- SDOWHLFPZVNSOL-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-fluorobenzimidazol-2-yl]-4,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound N#CCCC(C)(C)CC1=NC2=CC(F)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 SDOWHLFPZVNSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHYALNSVVFISGN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]pyridine-2,3-diamine Chemical compound CSC1=CC=C(CC2=C(C(=NC=C2Cl)N)N)C=C1 HHYALNSVVFISGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNJBLCUFZAHRBQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-4-naphthalen-2-yl-2-nitroaniline Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C1=C(C(=C(C=C1F)N)[N+](=O)[O-])C GNJBLCUFZAHRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCIZMJUHGHGRNW-UHFFFAOYSA-N 5-sulfanylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCS GCIZMJUHGHGRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHVCHZXKGJKQH-SSDOTTSWSA-N C(C)OC([C@@H](N)C(CC(=O)O)(C)C)=O Chemical compound C(C)OC([C@@H](N)C(CC(=O)O)(C)C)=O MUHVCHZXKGJKQH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIPUBQGLOJLLA-UHFFFAOYSA-N Cl.OC#N Chemical class Cl.OC#N XTIPUBQGLOJLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122202 Thromboxane receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WCMHZFHLWGFVCQ-UHFFFAOYSA-N [Ba].[Mn] Chemical compound [Ba].[Mn] WCMHZFHLWGFVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000002517 constrictor effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYNHISFPJUYZKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-dimethyl-4-[1-(naphthalen-2-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]butanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN3C4=CC=CC=C4N=C3CC(C)(C)CC(=O)OCC)=CC=C21 RYNHISFPJUYZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVIDDPKFDFCHGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[1-[(4-chlorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]-3-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(CC)CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 CVIDDPKFDFCHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLULEWGYLRYXEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1h-benzimidazol-2-yl)-3-methylbutanoate Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(C)CC(=O)OCC)=NC2=C1 FLULEWGYLRYXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZRVBDGTSPNGRC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-yl)-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(CC(C)(C)CC(=O)OCC)=NC2=C1 DZRVBDGTSPNGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWQNRPGVLCIAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[1-[(4-bromophenyl)methyl]-5-chlorobenzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(Br)C=C1 DNWQNRPGVLCIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUWIFAMIALIXLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-fluorobenzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(F)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 QUWIFAMIALIXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGERJMNDXCEEHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-methoxybenzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 AGERJMNDXCEEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNUQQFUWYEMTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)CC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 RBNUQQFUWYEMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FACZHJJYXDMKQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-chloro-1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FACZHJJYXDMKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFFIFYYHTZHPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-chloro-1-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1F GNFFIFYYHTZHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSYHSIRHNBZBLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-chloro-1-[(4-chlorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 LSYHSIRHNBZBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFNIUOFQPFEMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-fluoro-1-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)(C)CC1=NC2=CC(F)=CC=C2N1CC1=CC=C(SC)C=C1 JKFNIUOFQPFEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- JDHDVBQNVHYEJM-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(4-methylpentyl)methanediimine Chemical compound CC(C)CCCN=C=NCCCC(C)C JDHDVBQNVHYEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIADJAOLOVAOAW-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AIADJAOLOVAOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000010913 used oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
- C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
LABORATORIES UPSA, société anonyme "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL ZOL E DE AZABENZIMIDAZOL, ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DO TROM BOXANO, E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM” A presente invenção dis respeito a novos compostos, os derivados de benzimidazol e de azábenzimidazol de fórmula geral I representada a seguir, assim como aos seus sais.
Os compostos em questão apresentam um perfil farmacológico muito interessante na medida em que são dotados de propriedades antagonistas dos receptores do tromboxa-no. 0 tromboxano Ag (ou TXAg) intervém ao nível de diversos tecidos ou células. Observou-se uma acção constritiva sobre a musculatura lisa vascular, bronquica e uterina. As plaquetas sanguíneas, são agregadas pelo TXAg enquanto as membra nas das células circulantes são modificadas e podem assim aderir entre elas. As diferentes propriedades descritas para o tromboxano Ag permitem considerar um desempenho favorável de um antagonista dos receptores do TXAg nas seguintes patalogias: enfarte de miocárdio, angina de peito, ietus cerebral, enxaqueca, hemorragia cerebral, aterosclerose, embolia pulmonar, asma brônquica, bronquite, pneumenia, choque circulatório de origens diversas (hemorragia, septi- - 2
cémia, paragem cardíaca, traumática, pancreatite aguda, queimaduras, bacteriana), nefrite, refeição de enxertos, metastases cancerosas. A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação dos ditos compostos e às suas aplicações em terapêutica. Diz além disso respeito aos compostos intermediários novos que permitem a síntese dos compostos de acordo com a presente invenção.
Estes derivados do benzimidazol e do azaben-zimidazol caracterizam-se pelo facto de corresponderem à fórmula geral
D n na qual A representa um núcleo aromático ou um heterociclo azotado, Z^9 X2» X3 e X4 rePreseirfeam* cada u®» independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical alquilo inferior, cicloalquilo inferior GyOrjt alcoxi, alquiltio, um grupo sulfona, SOg alquilo inferior, sulfóxido, SO alquilo inferior, trifluorometilo, nitro, hidroxi, álcool metilénico ou uma função de fórmula geral GOOR* - 3 - na qual R* representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, e e considerados em conjunto com o radical fenilo podem formar igualmente um naftaleno, B representa um grupo de fórmula geral OR^Rg, na qual R^ e Rg representam, eada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, ou cicloalquilo C^-Ογ, ou um átomo de enxofre,
Rl, Rg, R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, ou cicloalquilo C^-Cy, ou os grupos de fórmula geral GR^Rg ou GR^R^ podem formar com B, quando este último representa um grupo de fórmula geral CR^Rg, um cicloalquilo ou cicloalceno com 3 a 7 átomos de carbono, podendo R-^Rg, R3R4 formar igualmente um ciclo com 3 a 7 átomos de carbono, n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 4 podendo representar o número 0 se R·^ e R2 não representarem um átomo de hidrogénio, D representa uma função química que pode ser: um grupo de fórmula geral GOORy, na qual Ry representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior ou cicloalquilo CyCy, um grupo de fórmula geral GQHH-Rg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou radical alquilo inferior ou cicloalquilo G^-Cy, OT.
Na descrição e nas reivindicações, entende--se por radical alquilo inferior uma cadeia hidrocartonada com 1 a 6 átomos de carbono linear ou ramificada· Um radical alquilo inferior é por exemplo um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terc·, pen-tilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo.
Por radical cicloalquilo Gj-Gj entende-se um radical ciclico saturado, tratando-se de preferência de um radical ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-he-xano ou eiclo-heptano.
Por radical cicloalceno Ο^-Ογ, entende-se um radical cíclico possuindo uma insaturação, tratando-se de preferência de um radical ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno ou eiclo-hepteno.
Por radical alcoxi entende-se um grupo O-al-quilo inferior e por radical alquiltio um grupo S-alquilo inferior, tendo alquilo inferior os significados definidos antes.
Na descrição e nas reivindicações, entende--se por halogáneo um átomo de cloro, bromo, iodo, ou flúor.
Por ciclo aromático entende-se todos os ciclos aromáticos, tais como o benzeno e o naftaleno.
Por heterociclo azotado entende-se qualquer ciclo aromático comportando no núcleo um a quatro átomos de azoto. Entre os ciclos azotados prefere-se particularmente a piridina.
Os derivados mais próximos destes compostos conhecidos até hoje na literatura são descritos num pedido de patente de invenção n9 1.580.823 depositado em França no - 5 -
dia 1 de Dezembro de 1967 sob prioridade USA de 2 de Dezembro de 1966 n2 598 607 em nome de Ϊ.Υ. SHEN, A.R* MATZUK e H. SHAM (MERCK e GO,). Este pedido de patente de invenção descreve benzimidazois substituídos em uma das posições 1 ou 2 por um resíduo de ácido alcandieo inferior e na outra posição por um grupo aromático ou heteroaromático comportando menos de três núcleos condensados* 0 resíduo do ácido alcandieo inferior está limitado a um comprimento de cadeia de dois átomos de carbono podendo ser: -CHg- ; -CHg-GHg-, -CH(CH^)-CH2-.
Estes derivados estão descritos como anti--inflamatórios e anti-piréticos* A requerente descobriu que estes compostos não possuem, ou possuem num grau fraco, uma actividade antagonista dos receptores do tromboxano.
Com efeito, o comprimento da cadeia que comporta a função ácido tendo um ou dois átomos de carbono ê insuficiente para manifestar uma afinidade conveniente para o receptor.
Pelo contrário, de modo surpreendente, a requerente demonstrou que quando esta cadeia possui mais de três átomos de carbono ou um beterdatomo como o enxofre e pelo menos três átomos de carbono, e preferivelmente uma cadeia ramificada com cinco átomos de carbono, a afinidade com o receptor é tal que permite obter muito bons antagonistas do TXAg.
Yariantes de realização do processo de acordo com a presente invenção são objeetivo das sub-reivindicações. Em particular, de acordo com estas variantes, o símbolo A - 6 - pode representar um ciclo fenilo ou um ciclo piridina. 0 símbolo X^ pode representar um átomo de flúor ou de cloro 0 símbolo Tj pode, do mesmo modo, representar um átomo de cloro ou um grupo metoxi ou metiltio; o símbolo X^ pode representar um átomo de cloro; o símbolo D pode representar, com vantagem, uma função ácido.
De acordo, igualmente, com uma variante particular, o símbolo B pode representar um grupo metileno, os símbolos R^ e R2 representam, cada um, um grupo metilo, os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidro génio e o símbolo n representa o número 1.
De acordo com uma outra variante vantajosa, o símbolo B representa um átomo de enxofre.
De acordo com uma outra variante ainda, C, R^ e Rg representam um grupo ciclopentano.
Os compostos de acordo com a presente invenção particularmente preferidos são os escolhidos entre os compostos correspondentes às seguintes fórmulas. - 7 -
-v.Tgt^
COOH
cr
COOH - 8 -
COOH
COOH
\
Δ - Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral I em que o símbolo B representa um átomo de enxofre.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral I em que: o símbolo B representa um átomo de enxofre e o símbolo D representa um grupo de fórmula geral ΟΟΟΕγ e os símbolos Δ, X-p Xg, X^, X^, R^, Rg, R^, R^ e n têm os significados definidos antes e Rj representa um grupo alquilo inferior podem ser sintetizados mediante reacção de um halogeno-alca-noato de alquilo de fórmula geral
Y— G — (G)n—000R, r2 r4 Fórmula (II) na qual R^, Rg, R^, R^, n e Ry têm os significados definidos antes e Y representa um átomos de halo-géneo de preferência cloro ou bromo, com um derivado mereapto-benzimidazol ou azabenzimidazol X, - 10 - de fórmula geral
yy A
SH X<- / /' x, fórmula (III) na qual A, X1, X2, X3 e X4 t®m os significados definidos antes, na presença de uma base tal como um alcoolato de sódio ou de potássio no seio de um álcool, o hidreto de sódio no seio de dimetilformamida ou o carbonato de potássio no seio da acetona ou da butanona-2.
Os compostos de fórmula geral III são sintetizados por acção do sulfureto de carbono ou do xantogenato de potássio a refluxo de um dissolvente tal como um álcool sobre compostos diaminados de fórmula geral
Fórmula (IV) na qual A, X^, X2, X^ e X^ têm os significados de finidos antes. - 11 -
Os compostos de fórmula geral IV podem prepa-rar-se mediante hidrogenação eatalítica na presença de Níquel de Raney por exemplo, no seio de um dissolvente tal como um álcool, o tetra-hidrofurano ou o 2-metoxi-etanol, sob pressão ou à pressão atmosférica e a uma temperatura compreendida entre 20 e 120°0, dos derivados nitrados de fórmula geral
na qual A, Σ^, Xg, X^ e X^ têm os significados definidos antes.
Estes derivados nitrados de fórmula geral V podem ser sintetizados por reacção de uma benzilamina substituída de fórmula
na qual X^ e X^ têm os significados definidos antes, - 12 - com um derivado nitro-halogenado de fórmula geral (VII)
Fórmula (VII) na qual A, e Xg têm os significados definidos antes e Y representa um átomo de halogéneo de preferência o cloro ou o flúor.
Ho caso em que o símbolo A representa um grupo fenilo, a reacção pode efectuar-se no seio de um dissolvente tal como um álcool ou o tetra-hidrof urano na presença de carbonato de potássio ou mediante simples aquecimento a 135°C dos reagentes sem dissolvente nem base de acordo com o processo descrito no pedido de patente de invenção belga H8. 667,333 de 24 de Janeiro de 1966.
Ho caso em que 0 símbolo A representa um heterociclo azotado, piridina ou pirimidina por exemplo, pode-se efectuar a reacção no seio de. dissolventes como 0 tolueno ou o xilénio na presença ou não de piridina ou de 2-metil-5-etil-piridina.
As benzilaminas de fórmula geral VI sao comerciais ou podem preparar-se mediante: - hidrogenação da base de Sehiff correspondente, obtida mediante reacção do amoníaco com o aldeído correspondente sob pressão - hidrogenação da óxima correspondente, obtida por reacção antre a hidroxilamina e 0 aldeído correspondente * - 13 / - degradação de Hoffmann, tratamento com uma solução de hipo-halito, por exemplo bipobromito de sódio, da fenil--acetamida correspondente*
Os derivados orto-halogenomitrados de fórmula geral VII são comerciais ou podem ser sintetizados de acordo com os processos descritos na literatura por exemplo nas seguintes referências: - no caso em que o símbolo A representa um grupo fenilo: - HOLLEMAN; REIDING; ”Rec.Trav.Chim." Países Baixos 1904, 22, 361 - SWARTS; "Ree.Trav.Chim." Países Baixos 1916, 21» 155 na medida em que o símbolo A representa um heterociclo azotado - BATKOWSKI, "T.Rocz.Ghem." 1968, 42(12), 2079-88 - BEBENBURG,W; STEIMMETZ,S; ΤΗΙΕΙΕ,Κ; "Ghemiker Zeitung»; 1979, 102(12), 387-99 - B00K,W.R; J0UES,W.G,M.; RMAGE, "G.R. J.Chem.Soc." 1951, 96 - KRUGER,S; MAM,P.G.; "J.Ghem.Soc." 1955, 2755 - PUJIMATOjM; "Pham Buli» (Tóquio); 1956, 4, 340.
Os compostos nitrados de fórmula geral V, em que o símbolo A representa um grupo fenilo, podem, igualmente, preparar-se em várias etapas a partir de nitro-anilinas de fórmula geral VII em que o símbolo A representa um grupo fenilo e o símbolo Y = IS^. Estas nitroanilinas são tratadas, em um primeiro tempo, com cloreto de tosilo em piridina. A sulfonamida assim obtida submete-se, em seguida, a uma alquilação na presença de um agente metalante como o hidreto de sódio no seio de um dissolvente como a dimetil- - Η - formamida com um cloreto de benzilo convenientemente substituído. Hidrolisa-se, em seguida, o grupo tosilato (4-metil--benzeno-sulfonilo) em ácido propiónico na presença de ácido sulfárico concentrado para se obter os derivados nitrados de fórmula geral V correspondentes.
Uma outra variante do processo de síntese destes compostos de fórmula geral V em que o símbolo A representa um grupo fenilo consiste em aquecer a uma temperatura compreendida entre 100° e 130°C sem dissolvente e na presença de acetato de sódio anidro e de iodo as mesma nitro-anilinas com cloretos ou brometos de benzilo correspon-dentemente substituídos. B - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral 2¾¾
Os derivados de fórmula geral I em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral CR^Rg e o símbolo D representa um grupo OU ou ΟΟΟΗγ, os símbolos A, Xp X2, Ty X^, R-p R2, R^, R^, Rjj, Rg e n têm os significados definidos antes e Ηγ representa um grupo alquilo inferior podem sintetizar-se mediante reacção dos derivados de fórmula geral IV com os derivados de fórmula geral VIII
Rr R, R- I5 I1 I3
0100 — G —0 — 0-D
I I I r6 R2 R4 n Fórmula (VIII) - 15 - /
na qual D, Rg, R^, R^, R^, R^ e n têm os significados definidos antes e Ry representa um radical alquilo inferior.
Estes derivados de fórmula geral VIII podem preparar-se de acordo com um proeesso clássico de formação de cloretos de ácidos mediante tratamento como por exemplo o cloreto de tionilo ou o oxicloreto de fósforo no seio de um dissolvente tal como o tolueno por exemplo ou sem dissolvente dos derivados ácido-ésteres ou ácido-cinados correspondentes de fórmula geral ΐ5 *1 R3 1 r hooc — σι -G —C -1 1 -D 1 r6 1 1 R2 R4 n Fórmula (IX) D, R^» R2» R3* ΪΙ4» R5» Rg e n têm os signi ficados definidos antes e Rj representa um radical alquilo inferior.
Estes compostos de fórmula geral ΙΣ preparam--se de acordo com diferentes vias: - mediante monossaponificação dos diésteres ou hidrólise dos ciano-ésteres correspondentes na presença de um equivalente de hidróxido de sódio, de acordo com o processo descrito por exemplo na seguinte referência: LE MOAL H; FOTJGAUD A,; CARRIE R.; DAEIOE D. e EAYAT C "Buli. Soc. Chim. Er." 1964, 828. - 16 - / - mediante tratamento com nm álcool dos derivados anidridos de ácido correspondentes, tem-se uma outra via para a preparação dos derivados ácido-ésteres. Os anidridos de ácido são obtidos mediante desidratação dos diáoidos correspondentes com o anidrido acético a refluxo ou mediante tratamento com um meio equivalente de dieielohexilcarbodiimida. A preparação dos derivados diácidos utilizados e não comerciais poderá ser encontrada nas seguintes referências: HOWARD S. ZIMMERMAN; DAVID ΪΓ. SCHISSEL; "J.Org.Chem." 1986, £L, 196-207 H.ffAJER; R.CrIUDIOELLI; J.SETTE; "Buli.Soc.Chim.Fr." 1964, 2572 - 2581 J.SEYDEN PERUE; M.G.ROUX-SGHMITT; «Bull.Soe.Ghim.Fr.» 1968, 3812 R.L.AILIRGER; M.RAKAZAKI; V.ZA1K0W; "J.Am.Ghem.Soc.M 1959, 81, 4074 - 4080 J.MEINWALD; J.J.TUEARIELLO; J.J.HURSÍD; HJ.Am.Ghem.Soc." 1964, 86» 2914 - 2920.
Esta reacção entre os cloretos de ácido-ésteres ou os cloretos de ácido-cianados de fórmula geral VIII e os derivados diaminados de fórmula geral IV realiza-se em duas etapas.
Em um primeiro tempo, no seio de um dissolvente tal como o clorofórmio ou o tetra-hidrofurano por exemplo, na presença de trietilamina ou de piridina, para se obter tuna mistura de compostos amidas de fórmulas gerais
Fórmula (X bis) em que Â, D, ^"1* ^29 ^3 9 ^4’ ^1* ^2* ^3* ^4* ^5»
Rg e n têm os significados definidos antes.
Trata-se então esta mistura de compostos amidas de fórmulas gerais X e Xbis, em meio ácido, quer com ácido clorídrico concentrado no seio de um álcool a refluxo, quer com ácido sulfúrico concentrado, quer com 0 ácido polifosfórico, para se obter os compostos de fórmula geral I em que 0 símbolo B representa um grupo de fórmula - 18 -
7 geral CR^Rg e D representa um grupo CR ou um grupo de fórmula geral COgR^, na qual Ηγ representa um radical alquilo inferior.
Os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral CRpjRg e o símbolo D representa um grupo OOgRj ou CR, representando Ry um radical alquilo inferior, e os símbolos R^ e Rg têm os significados definidos antes, podem igualmente preparar--se do seguinte modo:
Mediante reacção dos compostos de fórmula geral IV no seio de uma mistura de ácido acético e de etanol, com aldeídos de fórmula geral
Rr- R-l Rn i 3 i1 13
OHC — 0—C—C—D R6 R2 S4 n PórmuLa (VIII») na qual R< na qual R^, Rg, R^, R^, R^, ficados definidos antes,
Rg, n e D têm os signi- obtêm-se os derivados de fórmula geral
H
Fórmula (X') - 19 - ( na qual X^, Xg» ^3 * ^4. * » ^2 * ^3 * ^4 * ^5 * ^6 * n e D têm os significados definidos antes.
Mediante tratamento destes compostos de fórmula geral X' com um agente oxidante como 0 iodo ou 0 man-ganato de bário, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C, obtém-se os compostos de fórmula geral I em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral OR^Rg e 0 símbolo D representa um grupo de fórmula geral GO^Ry ou CM, na qual Rj representa um radical alquilo inferior e os símbolos e Rg têm os significados definidos antes. Exemplos deste gênero de reac-ções poderão ser encontrados nas seguintes referências: - Srivastava. R.G.; Venkataramani. P.S.; "Synt. Comm.” 1988, 18, (13), 1537 - 1544. - Perumattam. G.; "Synt. Oomm." 1989, 19 (19), 3367-3370.
Os aldeídos de fórmula geral 7111* podem preparar-se mediante hidrogenação catalítica, na presença de paládio sobre carvão e de lutidina em tetra-hidrof urano, dos derivados cloretos de ácidos de fórmula geral VIII em que 0 símbolo D representa uma função éster.
Este processo é particularmente vantajoso quando o ciclo representado pelo símbolo A for um ciclo pi-ridínico.
Os compostos de fórmula geral I em que 0 símbolo A representa um grupo fenilo e 0 símbolo D representa um grupo GM ou um grupo de fórmula geral GOgRj, na qual Rrj representa um radical alquilo inferior, podem
sintetizar-se igualmente mediante reacção de um cloreto de benzilo convenientemente substituído com derivados de fór-mula geral X* 01 ÈDCh8-- l- | V R, R, H m Fórmula (XI) na qual D, X^, Xg, R-p Rg> R^» R4» B e n têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente como a dimetilformamida na presença de um agente metalante como o hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula geral XI em que o símbolo B representa um átomo de enxofre podem ser sintetizados a partir dos compostos de fórmula geral
na qual X^ e Xg têm os significados definidos antes, com compostos halogeno-alcanoato de alquilo de fórmula geral (II) na presença de uma base tal como 0 etilato de sódio no seio de álcool ou de carbonato de potássio em acetona - 21
ou t etra-hidro furano.
Os compostos de fórmula geral (XII) são comerciais ou sintetizam-se de acordo com os processos descritos em BEILSTEIfl 24, 119 e 2£, complemento (3), 293.
Os compostos de fórmula geral (XI) em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral OR^Rg na qual R^ e Rg têm os significados definidos antes, podem sin-tetizar-se mediante reacção de um composto orto-fenileno--diamina de fórmula geral (XIII)
Fórmula (XIII) na qual X^ e Xg têm os significados definidos antes, com um compostos cloreto de ácido-éster de fórmula geral VIII, de acordo com as condições anteriormente descritas para a reacção dos compostos de fórmula geral IV com os compostos de fórmula geral VIII.
Os compostos de fórmula geral XIII são comerciais.
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo D representa um grupo de fórmula geral OOORy na qual Rj representa um átomo de hidrogénio, obtém-se mediante hidrólise clássica, quer meio ácido, quer em meio básico dos compostos de fórmula geral I em que o símbolo D repre senta um grupo de fórmula geral COOR^ na qual Ry represen - 22 - / ta um radical alquilo inferior ou ainda o símbolo D representa um grupo OH.
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo D representa um grupo de fórmula geral COUH-Rg preparam-se mediante reacção de aminas. de fórmula geral Rq-HH2 definidas antes, com cloretos de ácido de fórmula geral
ΐ -Ο Ι r2 -COCI n Ο Ι R* Fórmula (XIV) na qual A, t X2, Σ^ ^ Σ^ 5 R^, R2, R^, B e n têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente tal como o clorofórmio ou 0 tetra--hidrofurano na presença de um excesso de amina ou então de trietilamina ou de piridina.
Ho caso em que o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, pode-se muito simplesmente fazer reagir o cloreto de ácido de fórmula geral XIV com uma solução de amoníaco.
Os compostos de fórmula geral XIV podem preparar-se de acordo com um método clássico para os cloretos de ácido, acção do cloreto de tionilo ou do cloreto de oxa-lilo ou do oxicloreto de fósforo sobre os compostos de fórmula geral I correspondentes em que o símbolo D representa um grupo COgH. - 23 -
Os compostos de fórmula geral em que o símbolo D representa um grupo GHT podem igualmente preparar-se mediante desidratação dos compostos amidas, em que o símbolo D representa um grupo GOUHg, correspondentes mediante tratamento com por exemplo o oxicloreto de fósforo no seio de um dissolvente como a dimetilformamida ou sem dissolvente.
Podem obter-se sais de adição de alguns compostos de fórmula geral I, em particular sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Pode-se citar em particular quando o símbolo D representa uma função ácido, os sais de sódio, potássio e cálcio.
Os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem propriedades farmacológicas notáveis como antagonistas dos receptores do tromboxano e podem ser utilizados em terapêutica para o tratamento do enfarte do miocárdio, angina de peito, ictus cerebral, enxaqueca, hemorragias cerebrais, ateroselerose, embolia pulmonar, asma brônquica, bronquite, pneumenia, choques circulatórios de diversas origens, nefrite, rejeição de enxertos, metastases cancerosas.
Assim, a presente invenção diz igualmente respeito a uma composição farmacêutica, caraeterizada pelo facto de esta comportar uma quantidade farmaeeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I, tal como definido antes, assim como, eventualmente, um dos seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente incorporado em iam exeipiente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz ainda respeito a uma composição farmacêutica com actividade antagonista dos re-ceptores do tromboxano que permitem tratar favoravelmente o enfarte do miocárdio, a angina de peito, o ictus cerebral, a enxaqueca, a hemorragia cerebral, a aterosclerose, a embolia pulmonar, a asma brônquioa, a bronquite, uma pneumenia, os choques circulatórios de origens diversas tais como hemor ragia, septicémia, paragem cardíaca, traumática, pancreáti-ca aguda, queimaduras, bacteriana, as nefrites, a rejeição de enxertos, as metastases cancerosas, caracterizada pelo facto de comportar uma quantidade farmaeeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I referido antes ou um dos seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente incorporado em um exci-piente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz, ainda, respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade farmaeeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I tal como definida antes, assim como, eventualmente, os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em um excipiente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
De acordo com um outro modo de realização prepara-se uma composição farmacêutica com actividade antagonista dos receptores do tromboxano que permite particularmente tratar favoravelmente o enfarte do miocárdio, a angina de peito, o ictus cerebral, a enxaqueca, a hemorra- - 25 - - 25 -
* gia cerebral, a ateroscleroae, a embolia pulmonar, a asma brônquica, a bronquite, uma pneummonia, os choques circulatórios de origens diversas tais como a hemorragia, septicé-mia, paragem cardíaca, traumática, pancreática aguda, queimaduras, bacteriana, as nefrites, a rejeição de enxertos, as metastases cancerosas.
De acordo eom uma outra variante de realização, prepara-se uma composição farmacêutica formulada sob a forma de gélulas ou de comprimidos doseados entre 1 e 200mg ou sob a forma de preparações injectáveis doseadas entre 0,01 e 10 mg. A presente invenção diz ainda respeito a um processo para o tratamento terapêutico de mamíferos, carae-terizado pelo facto de se administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I tal como definida antes, ou um dos seus sais de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente, incorporado em um excipiente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De acordo com uma variante de realização deste processo de tratamento, o composto de fórmula geral I quer só, quer em associação com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, é formulado sob a forma de gélulas ou de comprimidos doseados entre 1 e 200 mg para a administração por via oral, ou sob a forma de preparações injectáveis doseadas entre 0,01 e 10 mg para uma administração por via parenteral.
Em terapêutica humana e animal, os compostos de fórmula geral I e os seus sais podem ser administrados - 26 - - 26 -
sós ou em associação com iam excipiente aceitável sob o ponto de vista fisiológico sob uma forma qualquer, em particular sob a forma de gélulas e de comprimidos por via oral ou sob a forma de soluto injectável por via parenteral.
Gomo sobressairá claramente dos ensaios farmacológicos dados no fim da descrição os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em terapêutica humana nas indicações anteriormente referidas anterior-mente por via oral sob a forma de comprimidos ou de gélulas doseados entre 1 e 200 mg ou por via parenteral sob a forma de preparações injectáveis doseadas entre 0,01 e 10 mg em uma ou várias tomas diárias para um adulto de peso médio compreendido entre 60 e 70 kg.
Em terapêutica animal, a dose diária utilizável deverá estar, habitualmente, compreendida entre 1 e 100 mg por kg*
Outras características e vantagens da presente invenção serão melhor compreendidas através da leitura da descrição que se segue de alguns exemplos dados a título meramente ilustrativo e não limitativo.
Exemplo 1: 2-ZT 4-oloro-fenil)-metil-amino/-5-fluoro-nitrobenzeno Fórmula (V); X1=5-F, X2=X3=H, 1^*4.01, A=fenilo.
Dissolve-se 30 g de 2,5-difluoro-nitrobenze-no e 26,7 g de 4-cloro-benzilamina em 300 ml de tetra-hidro-furano. Adicionam-se 40 g de carbonato de potássio a esta solução e leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 8 horas. Ap<5s arrefecimento da mistura reaccional adicionam--se-lhe 1,7 litros de água e 50 ml de ácido clorídrico concentrado. Isolam-se os cristais obtidos e lavam-se com água e depois com éter isopropílico para se obter 41,9 g de 2-/T4-cloro-fenil)-metil-amino7-5-fluoro-nitrobenzeno sob a forma de cristais de ponto de fusão 160°G.
De acordo com este processo prepara-se o composto do exemplo seguinte.
Exemplo 2: 2(X 3,4-dicloro-fenil)-metil-aminq^5-fluoro-nitro-benzeno Fármula (V): Χχ = 5-F, Xg = H> X3 = 3.01, X4 = 4.01, A = fenilo
Cristais de ponto de fusão 110°C.
Exemplo 3: 2Z"( 4-cloro-f enil)-metil-aminq7-5-cloro-nitrobenzeno Fármula (V): 1± * 5-01, X2 = H, X3 = 4.01, X4 * H, A a fenilo. - 28 -
».* «'í
Aquecem-se 25 g de 2,5-dicloro-nitrobenzeno e 36,9 de 4-cloro-benzilamina durante duas horas a 135°C, devendo manter-se a temperatura sempre a baixo de 140°G.
Após arrefecimento retoma-se a mistura reaccional com água e extrai-se com acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação sob vazio, retoma-se 0 resíduo com éter, isolam-se os cristais obtidos e lavam-se com éter para se obter 22,3 g de 2-/T4-cloro-fenil)-metil-aminq7-5--cloro-nitrobenzeno sob a forma de cristais de ponto de fusão 120°C.
Exemplo 4: 2-ZT 4-cloro-f enil )-metil-aminq7-5-metoxi-nitrobenzeno Fórmula (V): X1 * 5-OMe, X2 = H, * 4.Cl, X^ = H, A » fenilo A) 2-£í 4-metil-f enil-sulf onil )-aminq7-5-raetoxi-nitrobenzeno
Agitam-se 50 g de 4-metoxi-2-nitro-anilina em 300 ml de piridina a uma temperatura de 0°C. Adicionam-se 56,7 g de cloreto de tosilo por porções a 0°C e agita-se, em seguida, a mistura reaccional durante duas horas à temperatura ambiente, deixa-se em repouso durante uma noite e despe^a-se em uma mistura de gelo/água. Isolam-se os cristais obtidos e lavam-se com água e depois com éter isopro-pílico para se obter 72,8 g de 2-/Í4-metil-benzeno-sulfo-nil-aminq7-5-metoxi-nitrobenzeno sob a forma de cristais de ponto de fusão 99°C. - 29 - B) IT-(4-cloro-benzil)-H-(4-metil-benzeno-sulfonil)-2-nitro--4-metoxi-anilina.
Adicionam-se 72,8 g de 2-/’(4-metil-benzeno--sulfonil)-aminq7-5-metoxi-nitrobenzeno preparado em A) a 56,5 ml de hidróxido de sódio ΑΈ e 29,2 g de cloreto de 4-cloro-benzilo. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 4 horas e adicionam-se, depois, 43,7 g de cloreto de 4-cloro-benzilo e aquece-se a mistura reaccional de novo durante 45 minutos a refluxo. Após arrefecimento, adicionam-se 12,2 ml de hidróxido de sódio 35% à mistura reaccional e aquece-se a refluxo durante 3 horas e 45 minutos, arrefece-se depois e adiciona-se água e éter.
Escorre-se 0 composto insolúvel e lava-se com água e com éter para se obter 98 g de N-(4-cloro-benzil)--N-(-metil-benzeno-sulfonil)-2-nitro-4-metoxi-anilina sob a forma de cristais de ponto de fusão 124°0. Evapora-se a fase etérea para se obter 10 g suplementares de cristais de ponto de fusão 124°0. C) 2-£( 4-cloro-f enil )-metil-amino7-5-metoxi-nitrobenzeno.
Adicionam-se 108 g de IT-(4-cloro-benzil)-IT--(4-metil-benzeno-sulfonil)-2-nitro-4-metoxi-anilina preparada em B) a 940 ml de ácido propiónico e 102 ml de ácido sulfúrico concentrado. Aquece-se a mistura reaccional a 95°C durante 1 hora e 30 minutos e concentra-se a solução até metade do volume inicial mediante evaporação sob vazio despeja-se, depois, sobre gelo e neutraliza-se com hidróxido de amónio.
Isolam-se os cristais obtidos e lavam-se com - 30 -
água e depois oom éter isopropílico para se obter 60 g de 2-/~(4-cloro-fenil)-metil-aminq7-5-metoxi-nitrobenzeno sob a forma de cristais de ponto de fusão 135°C«
Exemplo 5: 2-/l4-cloro-fenil)-metil-aminq7-3-nitro-piridina Fórmula (V): = 4.Cl, 3^ = s = Η, A = 2-piridina.
Leva-se a refluxo durante 12 horas uma solução de 26,5 g de 2-cloro-3-nitro-piridina, 23,7 g de 4-clo-ro-benzilamina e 25 ml de 2-metil-5-etil-piridina em 200 ml de xileno. Arrefece-se em seguida a mistura reaccional, adiciona-se água e ácido acético e extrai-se depois com éter. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se depois sob vazio para se obter um óleo que cristaliza em éter isopropílico. Escorrem-se os cristais e secam-se. Obtêm-se deste modo 2? g de 2-Zl[4-clo-ro-fenil)-metil-aminq7-3-nitro-piridina sob a forma de cristais de ponto de fusão 100°G.
Exemplo 6: 2-[{4-cloro-fenil)-metil-aminq7-3-nitro-5-cloro-piridina Fórmula (V): = 5-01, X2 = H, X3 = 4.Cl, X4 * H, A * 2-piridina.
Aquece-se uma solução de 20,9 g de 4-cloro--benzilamina e 15,7 g de 2,5-dicloro-3-nitro-piridina em 250 ml de xileno e 20 ml de 2-metil-5-etil-piridina, durante 30 horas a refluxo. Após arrefecimento da mistura reaccional - 31 - adiciona-se água e extrai-se depois com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com uma solução diluída de ácido clorídrico e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e cristaliza-se o resíduo obtido em éter isopropílieo para se obter 21,1 g de 2-/t4-cloro--fenil)-metil-aminq7-3-nitro-5-cloro-piridina sob a forma de cristais de ponto de fusão 120°0.
Exemplo 7: 2-[X 2-fluoro-4-bromo-fenil)-metil-aminq7-3-nitro-5-cloro--piridina. Fórmula (V): Χχ = 5-01, X2 = H, = 2-F, X^ = 4-Br, A s 2-piridina.
Prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 6.
Cristais de ponto de fusão 75 - 77°0.
Exemplo 8: 2-ΖΪ 4-cloro-f enil )-metil-aminq7-5-f luoro-anilina. Fórmula (17): X]L = 5-F, X2 = H, X^ = 4.01, X4 = H, A = fenilo
Dissolvem-se 41,7 g de 2-β,4-cloro-fenil)--metil-amino7-5-fluoro-nitrobenzeno preparado no exemplo 1 em 1 litro de tetra-bidrofurano e submete-se a uma hidroge-nação à pressão e temperatura ordinárias na presença de 5 g de HÍquel de Raney. Logo que a quantidade teórica de hidrogénio seja absorvida, elimina-se o catalisador median- - 32 -
te filtração e evapora-se o dissolvente sob vazio. Obtém-se deste modo 34,1 g de 2-/l[4-cloro-fenil)-metil-aminq7-5-fluo-ro-anilina sob a forma de cristais de ponto de fusão 99°C.
Os exemplos que se seguem foram preparados de acordo com o mesmo processo.
Exemplo 9: /*( 4- ol oro - f enil)-me t il-aminq/-me toxi- 5-anil ina Fórmula (IV): Χχ = 5-MeO, X2 = H, = 3-01, X^ = H, A = fenilo
Cristais de ponto de fusão 90°C.
Exemplo 10: 2-/X 3,4-dicloro-fenil)-metil-aminq7-5-fluoro-anilina Fórmula (IV): Χχ = 5-F, X2 = Η, X3 = 3-d, X4 = 4-01, A a fenilo
Cristais de ponto de fusão 104°C.
Exemplo 11: 2-ZT 4-cloro-fenil)-metil-aminq7-5-cloro-anilina Fórmula (IV): X1 = 5-01, X2 = H, X3 = 4.01, X^ = H, A « fenilo
Cristais de ponto de fusão 138°0.
Exemplo 12: 2-^2-fluoro-4-bromo-fenil)-metil-aminq7-3-amino-5-cloro- -piridina - 33 - Fórmula (IV): X]L = 5-01, X2 = H, = 2-F, X4 = 4-Br, A = 2-piridina
Cristais de ponto de fusão 97°C.
Exemplo 13: 2-f( 4-eloro-f enil )-metil-amin<^-3-amino-piridina Fórmula (IV): Χχ = Η, X2 = H, X^ = 4-C1, X4 = H, A = 2-piridina
Cristais de ponto de fusão 132°C.
Exemplo 14: 2-/Í 4-cloro-fenil )-metil-amino7 -3-amino-5-cloro-piridina Fórmula (IV): Χχ = 5-C1, X2 = H, X^ = 4-C1, X4 = H A = 2-piridina 01eo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 15: 1-(4-oloro-fenil-metil)-2-mereapto-5-fluoro--benzimidazol. Fórmula (III): Χχ = 5-F, X2 = H, X^ = 4.Cl, X4 = H, A » fenilo
Dissolvem-se 35,2 g de 2-£(4-cloro-fenil)--metil-amino7-5-fluoro-anilina preparada no exemplo 8 em 500 ml de etanol e adicionam-se 25 ml de sulfureto de carbono. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 12 horas e deixa-se voltar à temperatura ambiente. Depois de algumas horas de repouso isolam-se os cristais e lavam-se com etanol e depois com isopropanol e com éter para se obter 33 g de l-(4-cloro-fenil-metil)-2-mercapto-5-fluoro--benzimidazol sob a forma de cristais de ponto de fusão 215°C.
De acordo com o mesmo processo preparou-se os seguintes compostos:
Exemplo 16; 1-(4-cloro-fenil-metil)-2-mercapto-imidazo ,5-^7 piridina Fórmula (III): X^ » 4.Cl, xi = X2 = X4 = H’ A = 2~Piri~ dina
Cristais de ponto de fusão 2l6°C.
Exemplo 17: l-(4-cloro-fenil-metil)-2-mercapto-5-cloro-imidazo A»5-b7 -piridina Fórmula (III): Χχ = 5-C1, X2 = H, X3 = 4-C1, X4 = H, A = 2-piridina
Cristais de ponto de fusão 260°C.
Exemplo 18; l-(2-fluoro4-bromo-fenil-metil)-2-mereapto-5-cloro-piridina Fórmula (III): X1 = 5-C1, Xg = H, X^ = 2-F, X^ = 4-Br, A = 2-piridina
Cristais de ponto de fusão 240°C. - 35 -
.Jlfií»'
Exemplo 19: £L- (4-Cloro-benzil )-5-fluoro-2-benzimidazolil7-4-mercapto--butanoato de etilo. Fórmula (I): ^ = 5-F, X2 = H, X^ = 4.G1, X4 = H, A = fenilo, B = S, D = COgEt, = = R^ = R^ = H, m = 2
Aquecem-se 9 g de l-(4-eloro-fenil-metil)--2-mercapto-5-fluoro-benzimidazol preparado no exemplo 15 e 4,4 ml de 4-bromo-butirato de etilo, durante 5 horas a refluxo em 100 ml de acetona na presença de 6,3 g de carbo nato de potássio* Evapora-se o dissolvente sob vazio e retoma-se o resíduo com água, extrai-se com acetato de etilo e lava-se com uma solução de hidróxido de sódio diluído. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter 11,9 g de /l-(4-eloro-ben-zil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-4-mercapto-butanoato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
De acordo com o mesmo processo preparou-se os seguintes compostos:
Exemplo 20: /1-(4-eloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazol7-5-mercapto--pentanoato de etilo Fórmula (I): X^ * 5-F, X2 = H, X^ = 4-C1, X^ = H, A * fenilo, B = S, D = COgEt, R-^ = Rg = = R^ s R^ = Η, n = 3 dleo utilizado tal e qual a seguir. v. — 36 —
Exemplo 21: Ζ1-(2-ί1ηοΓθ-4-ΐ3Γθΐηο-όβηζΐ1)-5-ο1θΓθ·^πώάηζο-Ζ4,5-ΐ>7-2-ρΐΓΐ dinil7-4-mercapto butanoato de etilo Fórmula (I): = 5-01, X2 - H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br, A = 2-piridina, D = GO^Et, B = S, Rl = R2 = R3 = R4 = Η, n = 2 Oristais de ponto de fusão 94°0. Exemplo 22: ΖΪ-(4-cloro-benzil)-5-eloro-imidazo-Z4,5-^-2-piridinil7--meroapto-2-metil-propionato de etilo Fórmula (I): τλ = 5-01, X2 = H, X3 = 4-01, X4 = H, A = 2-piridina, D = COgEt, B = S, = R2 = CILj, n = 0 01eo utilizado tal e qual a seguir. Exemplo 23: ZI-(4-cloro-benzil)-imidazo-Z4,5-b7-2-piridinil7-4-mercapto -butanoato de etilo Fórmula (I): = H>, X2 = X3 = H, X4 = 4-01, A = 2-piri' dina, D = COgEt, B = S, R^ = R2 = R3 = = R4 = Η, n = 2 Oleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 24: (2-benziraidazolil )-4-mercapto-butanoato de etilo Fórmula (XI): Χχ = Xg = Η, B = S, D = COgEt,
Rl = R2 = R3 = = Η, n = 2
Dissolvem-se 50 g de 2-mereapto-benzimidazol em 300 ml de etanol e adiciona-se uma solução de 7,65 g de sódio em 150 ml de etanol à temperatura ambiente e sob agitação. Agita-se a mistura reaccional durante alguns minutos à temperatura ambiente e adicionam-se rapidamente 64,3 g de 4-bromo-butirato de etilo. Aquece-se a mistura reaccional durante 6 horas a refluxo e arrefece-se depois. Evapo-ram-se os dissolventes até à secura sob vazio e retoma-se o resíduo com água, escorrem-se os cristais obtidos, lavam--se com água, depois com éter e secam-se para se obter 85 g de (2-benzimidazolil)-4-mercapto-butanoato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 70 - 72°C.
Exemplo 25: (2-benzimidazolil)-5-mercapto-pentanoato de etilo Fórmula (XI): Χχ = X^ = Η, B = S, D = COgEt,
Rl = Rg = I3 = R4 = Η, n = 3
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 24.
Cristais de ponto de fusão 100°C - 38
Exemplo 26: /1-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazol7-4-mereapto-butanoato de etilo Fórmula (I): Χχ = Η, X2 = X3 = H, X4 = 4-C1, A * fenilo, D = OOgEt, B = S, ^ 3 R2 = R3 = R4 = H, n = 2
Adicionam-se 20 g de (2-benzimidazolil)-4--mercapto-butanoato de etilo preparado no exemplo 24 a uma suspensão de 2,9 g de hidreto de sódio a 60% em 150 ml de dimetilformamida anidra. Agita-se a mistura reaceional durante 30 minutos a 80°C, arrefece-se depois à temperatura ambiente e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 12,7 g de 4-cloro-clorometil-benzeno em 20 ml de dimetilformamida anidra.
Aquece-se a mistura reaceional a refluxo durante 5 horas e evapora-se o dissolvente até à secura. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se com acetato de etilo, seca-se depois a fase orgânica e evapora-se sob vazio para se obter 27 g de £L-(4-cloro-benzil)-2-benzimida-zolil7-4-mercapto-butanoato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
De acordo com o mesmo processo preparou-se o composto seguinte. - 39 -
Exemplo 27: /1-(2,4-dicloro-benzil)-2-imidazolil7-4-mercapto-butanoato de etilo Eérmula (I): Χ]_ = Η, X2 = H, X3 = 2-C1, X4 * 4-C1, A = fenilo, D = C02Et, B = S, = R2 s = H, n = 2
w O
Cristais de ponto de fusão 92 0.
Exemplo 28:
Cloreto de ácido, éster etílico de ácido 3,3-dimetil-glutá-rico Fórmula (VIII): = Rg = H, R1 = R2 = GH^, R3 * R4 = H, n « 1, D = COgEt
Dissolvem-se 50 g de anidrido 3,3-dimetil--glutárico em 500 ml de etanol absoluto e aquece-se a mistura a refluxo durante 12 horas. Evapora-se o álcool até à secura sob vazio e adicionam-se 250 ml de tolueno ao resíduo, apés o que se adiciona, gota a gota e sob agitação à temperatura ambiente, 45 ml de cloreto de tionilo.
Aquece-se a mistura reaccional a 80°C durante duas horas e evapora-se depois os dissolventes, destila-se o resíduo a uma temperatura compreendida entre 115 - 125°C sob 20 mm de mercúrio para se obter 58,2 g de cloreto do ácido-éster etílico do ácido 3*3-úimetil-glutárico.
Os compostos seguintes preparam-se de acordo com o mesmo processo -40-/
Exemplo 29:
Cloreto de ácido, éster etílico do ácido metil-3-glutárieo Fórmula (VIII): R5 = Rg = H, Rx = CH3, Rg = R3 = R^ = H, n = 1, D = COgEt óleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 30?
Cloreto de ácido, éster etílico do ácido 3,3-dietil-glutá-rico Fórmula (VIU): R5 = Rg = H, = Rg = CgE^, R3 = R4 = Η, n = 1, D = COgEt (5leo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 31:
Cloreto de ácido, éster etílico do ácido 3-metil-3-etil--glutárico Fórmula (VIII): R^ = Rg = H, R^ = CH^, Rg = CgH^, R^ = R4 = Η, n = 1, D = COgEt Õleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 32:
Cloreto de ácido, éster etílico do ácido ciclohexano-1,1--diacético Fórmula (VIII): R5 = Rg = H, R± + Rg = CHg-CHg-CHg-CHg, R^ = R^ = Η, n = 1, D = COgEt
Oleo de ponto de ebulição 170 - 175°G sob 25 mm de mercúrio. - 41 -
Exemplo 33:
Cloreto de ácido, éster etílico do ácido ciolopentano-1,1--diacético Fórmula (VIII)i R5 = R6 = H, R-,^ + R2 = GH2-GH2-GH2-GH2, R^ = R4 = Η, n 1, D = COgEt <5leo de ponto de ebulição 1β5 - 1T0°C sob 25 mm de mercúrio.
Exemplo 34: C\-(4-Cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil--butanoato de etilo Fórmula (I): R^ ® R2 = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = GOgEt, A « fenilo, B = GH2, X^ = 5-3?, X2 = H,
X3 = 4-C1, X4 ® H
Dissolvem-se 10 g de 2-(4-eloro-benzil-amino)--5-fluoro-anilina preparado no exemplo 8 em 100 ml de clorofórmio estabilizado com amileno e 6 ml de trietilamina. Adi-ciona-se, gota a gota, uma solução de 8,25 g de cloreto de ácido-éster etílico do ácido 3,3-dimetil-glutárioo, preparado no exemplo 28, em 20 ml de clorofórmio estabilizado com amileno. Agita-se a mistura reaccional durante duas horas à temperatura ambiente, eliminam-se os cristais formados mediante filtração e evaporam-se os dissolventes sob vazio. Dissolve-se o resíduo obtido em 200 ml de etanol e 30 ml de ácido clorídrico concentrado e leva-se a mistura reaccional durante 10 horas a refluxo. Evapora-se os dissolventes até à secura, retoma-se o resíduo com água e extrai-se de- - 42 pois com acetato de etilo. Seca-se e evapora-se a fase orgânica sob vazio para se obter 14 g de 4-/Í-(4-cloro-benzil)--5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butanoato de etilo sob a forma de um <5leo que se utiliza tal e qual na continuação .
De acordo com 0 mesmo processo prepareram-;se os seguintes compostos.
Exemplo 35: ΙΧ-Γ/Χ-(4-Cloro-benzil)-5-fluoro2-benzimidazolil7-metil7-l--ciclopentilj-acetato de etilo Fórmula (I): R1 + Rg = 0H2-0H2-0H2-0H2, R3 = R^ « Η, n = 1, D = G02Et, A = fenilo
B = 0H2, = 5-F, X2 = H, X3 = 4-01, X^ = H
Oleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 36: /I-/ZI-(4-Cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-metií-l--ciclohexil7-acetato de etilo Fórmula (I): + R2 = 0H2-0H2-0H2-0H2-0H2, R3 = R4 = H, n = 1, D = COgEt, A = fenilo B » CH2, Χχ = 5-F, X2 = H, X3 = 4-01, X^ = H> tfleo utilizado tal e qual a seguir - 43 -
Exemplo 37: 4-/I-(3,4-dieloro-benzil)-5-fluoro-3-benzimidazolil7-3,3- -butanoato de etilo Fórmula (I): = CH2, R^ = R^ = H, D = COgEt, A = fenilo, B = GH2, Χχ = 5-F, X2 = H» X3 = 3-G1, X4 * 4-G1 (5leo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 38: 4-/1-(4-cloro-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil/-3,3-dime- til-butanoato de etilo Fórmula (I): = R2 = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = GOgEt A = fenilo, B = GM2, X-j^ = 5-G1, X2 = H,
X3 = 4-01, X4 = H Õleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 39: 4-/1-( 4-cloro-benzil)-5-metoxi-2-benzimiclazoli]s/-3,3-diine- til-butanoato de etilo Fórmula (I): R^ » R2 CH3, R3 * R4 = Η, n = 1, D = C02Et B = OHg, A = fenilo, X^ - 5MeO, X2 = H,
X3 = 4-01, X4 = H
Oleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 40: 4-(2-Benzimidazolil)-3,3-dimetil-butanoato de etilo Fórmula (XI): B = CH2, Rj * Rg * CH3, R3 = R4 = H, n = 1, D = GOgEt, Χχ = X2 = H.
Adiciona-se uma solução de 139,2 g de eloreto de ácido-éster etílico do ácido 3,3-dimetil-glutárico, preparado no exemplo 28, em 125 ml de clorofórmio estabilizado com amileno, gota a gota, a uma temperatura compreendida entre 5°G e 10°C sobre uma solução de 72,8 g de orto-fenileno--diamina e 112 ml de trietilamina em 1 litro de tetra-hidro-furano anidro. Agita-se a mistura reaccional a 0°G durante duas boras e depois a 50°0 durante uma hora; elimina-se os cristais mediante filtração e evapora-se os dissolventes sob vazio. Retoma-se o resíduo em 4,4 litros de etanol e 444 ml de ácido clorídrico concentrado e leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 12 horas. Evapora-se os dissolventes e retoma-se o resíduo com água e neutraliza-se depois com uma solução IN de hidróxido de sódio e extrai-se com éter. Seca-se a fase etérea e evapora-se depois sob vazio para se obter 99 g de 4-(2-benzimidazolil)-3,3-dimetil-buta-noato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 123°C.
De acordo com o mesmo processo preparou-se os seguintes compostos. - 45 -
Exemplo 41: 4-(5,6-dicloro-2-benzimidazolil)-3,3-dimetil-butanoato de etilo Fórmula (XI): B = CH2, GH^, R3 = R4 = H, n = 1, D = G02Et, Χχ = 5-01, X2 = 6-01
Cristais de ponto de fusão 128°C.
Exemplo 42: 4-(2-benzimidazolil)-3-metil-etil butanoato de etilo
Fórmula (XI): B = CH2, ^ = CH3, Rg = G2H5, Rj = R^ = H n = 1, D = G02Et, Χχ = X2 = H dleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 43: 4-(2-benzimidazolil)-3-dietil-butanoato de etilo
Fórmula (XI): B = GHg, R]_ = R2 = G2H5, R3 = R4 = B, n = 1, D = GOgEt, X-j^ = X2 = H
Cristais de ponto de fusão 81°0.
Exemplo 44: 4-(2-benzimidazolil)-3-metil-butanoato de etilo
Fórmula (XI): B = CHg, R^ = GH3, R2 = R^ = R^ = H, n = 1, D = G02Et, Χχ = X2 = H
Cristais de ponto de fusão 105°C.
Exemplo 45: 4-A-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazol7-3,3-dimetil-butanoato de etilo. Fórmula (I): CH3, R3 = R4 = H, m = 1, D = C02Et A = fenilo, B = GH2, Χλ = H, X£ = Xj = H, X4 = 4-01
Adicionam-se 9 g de 4-(2-benzimidazolil)-3,3--dimetil-butanoato de etilo preparado no exemplo 40 a uma suspensão de 21,5 g de hidreto de sódio a 60% em 50 ml de dimetilformamida anidra. Agita-se a mistura reaccional duran te 1 hora a 50°G, adiciona-se depois 5,6 g de 4-cloro-eloreto de benzilo e aqueee-se a solução obtida durante 5 horas a 90°G. Goncentra-se os dissolventes sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se depois, com éter. Lava-se a fase etérea com água, seca-se depois sobre sulfato de magnésio e evapora-se o éter até à secura para se obter 12,9 g de 4-A-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazolilJ'-3,3-dimetil-buta-noato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual na continuação.
Os exemplos seguintes preparam-se de acordo com o mesmo processo:
Exemplo 46: 4-^I-(2-fluoro-4-bromo benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil butanoato de etilo Fórmula (I): * Rg = CH3, R^ = R^ = Η, n = 1, D = 002Et A = fenilo, B = 0H2, ^ = Η, Xg = H, X^ = 2-F, X^ = 4-Br
Oleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 47: 4-/l-benzil-2-benzimidazolil/-3,3-dimetil-butanoato dietilo Fórmula (I): Ri = R2 = R^ = R^ = Η, n = 1, D = GOgEt
A = fenilo, B = CH2, Χχ = Xg = X3 = X4 = H
Oleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 48; 4-£L-(4-metil-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-buta-nuato de etilo Fórmula (I): R^ = R2 = CH^, R^ = R^ = Η, n * 1, D » GOgEt, B = CH2, A = fenilo, X^ = Xg = X^ = H, X4 = 4-Me
Oleo utilizado tal e qual a seguir. - 48 -
Exemplo 49s 4-/1-(4-fluoro-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-buta-noato de etilo Fórmula (I): = Rg = GH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = COgEt,
A = fenilo, B = CHg, X-j^ = X2 = = 4-F óleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 50; 4-/l-(4-metoxi-benzil)-2-benzimidazolil)-3,3-dimetil-buta-noato de etilo Fórmula (I): R-^ = Rg = GH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = COgEt, B = GH2, A = fenilo, X^ a 4-MeO, X-^ = X2 =
= X4 = H <5leo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 51: 4-/1”(4-bromo-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetilWbuta-noato de etilo Fórmula (I): Βχ * R2 = GH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = G02Et, B = CHg, A = fenilo, X^ = 4-Br, Σ1 = Σ2 = νΗ óleo utilizado tal e qual a seguir.
/> • r·***
Exemplo 52: 4-/I-(4-cloro-benzil)-5-dieloro~2-benzimidazolil7-3,3-dime- til-butanoato de etilo Fórmula (I): % - R2 “ 0H3» R3 *» R4 - H» n = 1, D * GOgEt, B = CH2, A = fenilo, X1 = 5-01,
X2 * 6-C1, X3 = 4-01, X4 = H
Cleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 53: 4-/1(3-trifluorometil-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil- -butanoato de etilo Fórmula (I): R-^ = Rg = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = GOgEt, B = GHg, A = fenilo, X][ * H,
Xg = X3 = H, X4 = 3-CF3
Gleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 54: 4-/l-(4-eloro-benzil)-2-benzimidazolil7-3-metil-3-etil-buta- noato de etilo Fórmula (I): R^ » GH3, Rg = GgH^, R3 = R4 = H, n * 1, D = GOgEt, B = GHg, A = fenilo, 2^ = H, X2 = X3 = H, X4 = 4-C1
Gleo utilizado tal e qual a seguir. - 50 - - 50 -
Exemplo 55: 4-/l-(4-cloro-henzil)-2-benzimidazol7-3,3-dietil-butanoato de etilo Fórmula (I); R1 = R2 = R3 * R^ * Η, n = 1, D = OOgEt, B = 0H2, A = fenilo, = H,
X2 = H, X3 = 4-01, X4 = H <5leo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 56: 4-/1-(4-cloro-benzil )-2-benzimidazolil7-3-metil-butanoato de etilo Fórmula (I); R^ = OH^, R2 = H, R^ = R^ = Η, n = 1, D =5 GOgEt, B * OHg, A » fenilo, X]_ = X2 = X3 = H, X4 = 4-01 <5leo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 57: 4-/1-( 2-naftil-metil )-2-benzimidazolil/-3,3-dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): R^ = Rg = CH3, R3 = R^ = Η, n = 1, D « COgEt, B = CH2, A b fenilo, X3 + X4 formam um núcleo fenilo na posição -3,4-,
Χχ = X2 = H (5leo utilizado tal e qual a seguir - 51 -
Exemplo 58: Ácido 4-(l-benzil-2-benzimidazolil)-3,3-dimetil-butanóico Fórmula (I): = GH^, R^ = R^ = Η, η = 1, D = G02H, B = GH2, A = fenilo, 21 = X2 = X3 = Z4 = H.
Dissolvem-se 9 g de 4**(l-benzil-2-benzimida-zolil)-3,3-dimetil-butanoato de etilo, preparado no exemplo 47, em uma mistura constituída por 90 ml de ácido clorídrico concentrado, 270 ml de água e 250 ml de ácido acético. Leva--se a mistura reaccional a refluxo durante 4 horas e concen-tra-se os dissolventes sob vazio. Retoma-se o resíduo com uma solução de hidróxido de sódio IN e lava-se com éter; acidifica-se a fase aquosa mediante borbulhamento de dióxi-do de enxofre até pH = 5-6, isola-se os cristais formados e lava-se com água e com éter isopropílico para se obter 5,3g de ácido 4-(l-benzil-2-benzimidazolil)-3,3-dimetil-butanóieo sob a forma de cristais de ponto de fusão 160 - l6l°C.
Os compostos seguintes prepararam-se de acordo com o mesmo processo.
Exemplo 59: Ácido /Í-(4-eloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-mer-capto-pentanóico Fórmula (I): = Rg = R3 = R4 = Η, n = 3, D = COgH, B = S, A = fenilo, X^ = 5-F, X2 = X3 = H, X4 » 4-01
Cristais de ponto de fusão 184 - 186°C.
"V - 52
Exemplo 59: Ácido £L-(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzxmidazol/-5-mer-capto pentanáico Fórmula (I)í R^ s Rg = R^ = R4 s H, n — 3* D * COgH, B = S, A = fenilo, Χχ = 5-F, Xg = X3 = H, X4 = 4-01
Cristais de ponto de fusão 184 - 186°C.
Exemplo 60:
Acido /l-(2~fluoro-4-bromo-benzil)-5-cloro-imidazol/í|., 5-b7· -2-piridinil/-4-mercapto butanóico Fórmula (I): = Rg = R^ * = Η, n = 2, D = COgH, B = S, A = fenilo, X-j^ = 5-01, Xg s H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br
Cristais de ponto de fusão 156 - 158°C.
Exemplo 6l:
Acido /l-(4-cloro-benzil)-5-cloro-imidazolZ4,5-b7-piridinil/--2-mercapto-2-metil propanoico Fórmula (I): Ηχ = Rg = CH3, n = 0, D = COgH, B = S, A * piridina, X^ = 5-01, Xg = H,
X3 = 4-01, X4 = H
Cristais de ponto de fusão 188 - 189°0. - 53 -
Exemplo 62: Ácido /1-(4-eloro-benzil )-imidazol/4,5-b/-2-piridinil/r-4' -mercapto butanoico Fórmula (I)t ^ = R2 = R3 = R4 » Η, n = 2, D = COgH, B = S, A = piridina, xi = 22 =
X3 - 4-01, X4 = H
Cristais de ponto de fusão 121 - 122°G.
Exemplo 63: Ácido AÍ-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazol7-4-mercapto-buta‘ noico Fórmula (I): R-^ = Rg = R^ = R^ = Η, n = 2, D = OOgH, B = S, A = fenilo, X^ = X^ = X^ = H, X4 * 4-01
Cristais de ponto de fusão 187 - 190°C.
Exemplo 64:
Acido /1-(2,4-dicloro-benzil)-2-benzimidazol7-4-mercapto butanoico Fórmula (I): R^ - Rg = R3 = &4 = Η, n = 2, D = COgH, B = S, A = fenilo, Χχ = X2 = H, X3 = 2-C1, X4 = 4-01
Cristais de ponto de fusão 117 - 120°C. - 54 -
Exemplo 65: Ácido /X-(4-cloro-benzil )-5-fluoro-2-benziniidazolil7-4 -mercapto butanoico Fórmula (I): Rx = R2 = = H4 = Η, n = 2, D = COgH, B s S, A = fenilo, X^ = 5-1*, X2 = X^ = H, X4 = 4-01 Cristais de ponto de fusão 176 - 178°C. Exemplo 66: Ácido 4-/1-(4-metil-benzil)-2-benzimidazolil/-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R^ = R2 = OH-j, = R4 = Η, n = 1, D * COgH, B = CH2, A = fenilo, X1 = X2 = X3 = H, X4 = 4-Ie Cristais de ponto de fusão 147 - 148°C. Exemplo 67: Ácido 4-/1-(4-fluoro-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R-L = R2 = CH3, R3 * R4 Η, n = 1, D = C02H, B s CH2, A = fenilo, X^ = X2 = X3 = H, x4 = 4-F Cristais de ponto de fusão 180 - 181°C.
Exemplo 68: Ácido 4-/1-(4-metoxi-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): \ = R2 = GH3, R3 = R4 = Η, n = 1, D = GOgH, B = GHg, A * fenilo, = X2 = X3 * X4 = 4-MeO Cristais de ponto de fusão 149 - 150°0. Exemplo 69: Ácido 4-/1-(4-bromo-benzil)-2-benzimidazolil/-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): ^ = R2 = GH3, R3 = R^ = Η, n = 1, D = COgH, B = 0H2, A = fenilo, Χχ = Xg = X3 = H, X4 = 4-Br Cristais de ponto de fusão 171 - 172°0. Exemplo 70: Ácido 4-/1-(4-cloro-benzil)-5,6-dicloro-benzimidazolil7--3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R1 = R2 = GH3, R3 = R4 = Η, n = 1, D = C©2H, B = GH2, A = fenilo, ^ = 5-C1, X2 = 6-01, X3 = H, X4 = 4-01 Gristais de ponto de fusão 197 - 199°G. - 56 -
Exemplo 71: Ácido 4-£L- (3-trifluorometil-benzil )-2-benzimidazoli!l7-3,3 -dimetil butanoico Fórmula (I): = R2 = GH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D * C02H, B = 0H2, A = fenilo, Χχ = X2 = X3 = H, X4 . 3-GE3 Cristais de ponto de fusão 163 - 164°C. Exemplo 72: Ácido l2X-(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-l -metil-l-eielopentil7-aeético Fórmula (I): Rl + R2 = GH2CH2CH2CH2, R3 = R4 = Η, n = 1, D = C02H, B = CH2, A = fenilo, ^ = 5-F, χ2 = = χ3 = H, X4 = 4-01 Cristais de ponto de fusão 164 - 165°C. Exemplo 73: Ácido /*/!-(4-cloro-benzil )-5-’f luoro-2-benzimidazoliljP-l--raet il-l-cicloiiexil7-ac ét ico Fórmula (I): Rx + R2 = CH2CH2CH2CH2CH2, R3 = R4 = H, n = 1, D = C02H, B = CH2, A = fenilo, Χχ = 5-P, X2 = X3 = H, X4 = 4-01 Cristais de ponto de fusão 182 - 184°C. - 57
Exemplo 74: Ácido 4-/l-(4-cloro-benzil )-5-fluoro-2-benz:midazolil/-3»3- -dimetil butanoico
Fdrmula (I): ^ * Rg = CEj, R3 = R4 = Η, n = 1, D = COgH, B = 0H2, A = fenilo, Χχ = 5-E, X2 = X3 = H, X4 = 4-01
Cristais de ponto de fusão 164 - 165°C.
Exemplo 75: Ácido 4-/3.-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazoli:k7-3-nietil-3- -etil butanoico Fórmula (I)í R± = C^, R2 = CH3, R3 = R^ = Η, n = 1, D = COgH, B = 0H2, A = fenilo, Χχ = X2 = X3 = H, X4 = 4-01
Cristais de ponto de fusão 120 - 123°0.
Exemplo 76: Ácido 4-/1-(2-fluoro-4-bromo-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3- -dimetil butanoico Fórmula (I): R-^ = R2 = CH3, R3 = R4 = Η, n = 1, D * 002H, B = 0H2, A = fenilo, Χχ = X2 = H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br
Cristais de ponto de fusão 147 - 148°C. - 58 -
Exemplo 77: Ácido 4-/1-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazolil/-3,3-dimetil- butanoico Fórmula (I): R^ = -R2 = ^3» R^ = R^ = Η, n = 1, D = COgH, B = GH2» ã = fenil0> Χχ = X2 = X3 = H, X4 = 4-01
Cristais de ponto de fusão 170 - 171°0.
ExenyDlOjre: Ácido 4-/1-(4-cloro-benzil)-5-metoxi-2-benzimidazolil/-3,3- -dimetil butanoico Fórmula (I): R^ = R2 = CH^, R^ = = Η, n = 1, D = COgH, B = GH2, A = fenilo, X^ = 5-MeO, Xg = X^ = E, X4 = 4-01 Λ
Cristais de ponto de fusão 174 - 176 C,
Exemplo 79: Ácido 4-/1-(4-cloro-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7-3,3- -dimetil butanoico Fórmula (I): R^ = = CH^, R^ = R4 = Η, n = 1, D = COgH, B = CH2, A = fenilo, X-,^ = 5-C1, X2 = X3 = H, X4 = 4-01
Cristais de ponto de fusão 205 - 207°C. - 59 -
Exemplo 80: Ácido 4-/1-(3,4-dicloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7 -3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R-L = R2 = CH3, R3 = R4 = Η, n = 1, D = COgH, B = CH2, A = fenilo, Σ1 = 5-F, X2 = H, X3 = 3-01, X4 = 4-C1 Cristais de ponto de fusão 177 - 180°C* Exemplo 81: Ácido 4-/l-(4-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil buta- noico Fórmula (I): R-^ = R2 — GH3> R3 = R4 = H, n = 1, D s G02H, B = GH2, A = fenilo, Χχ = X2 = X3 = H, X4 = 4-R02 Cristais de ponto de fusão 192 - 194°C. Exemplo 82: Ácido 4-/1-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dietil butanoico Fórmula (I): Rx = R2 = G2H5, R3 . R4 = Η, n = 1, D = C02H, B = GH2, A = fenilo, Χχ = X2 = X3 = H, X4 = 4-01 Cristais de ponto de fusão 139 - 140°C. - 60 - - 60 - Exemplo 83: Acido 4-/5-(4-noico Fórmula (I): Exemplo 84: Acido 4-/1-(2 butanoico Fórmula (I): cloro-benzil)-2-benzimidazolil7-3-metil buta-
Rj = H» R-2 = R3 — ^4 = Η, n = 1, D = C02H, B = 0H2, A = fenilo, X1 = X2 = X3 = H, X4 = 4-C1
Cristais de ponto de fusão 201 - 202°C. naf til-metil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil A = fenilo, 5=01^, D = C02H, R1 = R2 * CH3» R3 = = Η, n = 1, X^ = Χ^ = H, X^ = X^ considerados em conjunto formam um núcleo fenílico na posição 3 e 4.
Cristais de ponto de fusão 147 - 149u0.
Exemplo 85: 4-/1-(4-01oro mi da. Fórmula (I): benzil )-2-benzimidazolil7-3,3- dime t il-but ana- R1 - Sg = CH3, R3 R4 Η, n - 1, B = ! 0h2> D = coub2, A = fenilo, X^ = 4-01, X1 - x2 = X4 = H. - 61 -
Adicionara-se 11,7 g de ácido 4-/1-(4-cloro--benzil )-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butanóico preparado no exemplo 77 a 100 ml de tolueno anidro e 3 ml de cloreto de tionilo. Aquece-se a mistura reaccional a 80°0 durante 4 horas e evapora-se os dissolventes sob vazio. Retoma-se o resíduo com 50 ml de elorofórmio estabilizado com amileno e adiciona-se, gota a gota, a 50 ml de hidróxido de amónio a 28%, Uma vez terminada a adição, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos, e decanta-se depois. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente até à secura sob vazio, 0 resíduo cristaliza em éter isopropílico e recrista-liza-se em acetonitrilo para se obter 5,1 g de 4-/l-(4-clo-ro-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butanamida sob a forma de cristais de ponto de fusão 163 - 165°C*
Exemplo 86: 4-/1-(4-Cloro-benzil)-2-benzimidazolil7-3 > 3-dimetil butiro-nitrilo Fórmula (I): = Rg = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, B = GH2, D = CR, A = fenilo, Xj = 4-01,
X1 = X2 * X3 * H
Dissolvem-se 2,7 g de 4-/l-(4-Cloro-ben-zil)-2-benzimidazolil7-3>3-dimetil-butanamida em 50 ml de clorofórmio. Adicionam-se 2,3 ml de oxicloreto de fósforo e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento evapora-se os dissolventes sob vazio, retoma—se o resíduo com água e extrai—se com acetato de - 62 -
ff'-etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura sob vazio para se obter um óleo que se cristaliza em éter. Escorre-se os cristais, lava-se com éter e seca-se depois para se obter 2,5 g de 4-/l-(4-clo-ro-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butironitrilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 110°C.
Exemplo 87:
Xcido 4-/Ϊ-(4-hidroxi-benzil )-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil -butanéico Fórmula (I): = Rg = OEy R^ = R^ = Η, n = 1, B = GH2, D « OOgH, A * fenilo, * 4-OH, s x2 = X3 = H.
Dissolvem-se 2 g de ácido 4-Zl-(4-metoxi--benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butanoico, preparado no exemplo 68, em 40 ml de ácido acético e 40 ml de ácido bromídrico a 48%. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas e evapora-se os dissolventes sob vazio. Retoma-se o resíduo com uma solução de hidróxido de sódio 12T de modo a ajustar o pH a 9-10, lava-se a fase aquosa assim obtida com éter e acidifica-se depois com dióxido de enxofre a pH = 5,5. Escorrem-se os cristais assim obtidos, lavam-se com água e depois com éter, e submetem-se depois a uma cromatografia sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio 9/metanol-l para se obter 0,4 g de áeido 4-ZÍ“(4-hi-droxi-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butanóico sob a forma de cristais de ponto de fusão 215 - 216 0. - 63 -
Exemplo 88:
Cloreto de ácido-éster etílico do ácido trans-ciclobutano--1,2-dicarboxílico Fórmula (VIII): ^ + Rç = CH2-CH2, R2 = Rg = H, D = C02Et, n = 0
Dissolvem-se 14,2 g de trans-cielobutano--1,2-dicarboxilato de etilo em 100 ml de etanol e adieionam--se 2,8 g de hidróxido de sódio em pastilhas e 30 ml de água. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 1 horas e evaporam-se os dissolventes sob vazio. Retoma-se o resíduo com água e lava-se com éter. Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico diluído e extrai-se com éter. Seca-se a fase éterea sobre sulfato de magnésio e evapora--se sob vazio para se obter 7,5 g de ácido-éster etílico do ácido trans-ciclobutano-l,2-dicarboxílico. A estas 7,5 g adicionam-se 6 ml de cloreto de tionilo e 50 ml de tolueno e leva-se a mistura reaccional a refluxo durante duas horas. Evaporam-se os dissolventes até à secura para se obter 9 g de cloreto de ácido-éster etílico do ácido trans-ciclobu-tano-l,2-dicarboxílico sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual na continuação.
Exemplo 89:
Trans-2-A“(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-l- -ciclobutano-carboxilato de etilo Fórmula (I): B = GR^Rg, R^^ + R^ = CH2CH2, R? = Rg = H, n = 0, D = OOgEt, A « fenilo, Χ^ = 5-Ϊ, X2 = H, X3 = 4-01, X4 = H.
— 64 — ^ ~
Preparado de acordo oom o processo descrito no exemplo 34. dleo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 90: Ácido Trans-2-/l- (4-cloro-benzil )-5-flnoro-2-benzimidazolil7· -1-eielobutano-carboxílico Pármula (I): B * CR^Rg, + R5 = GHgGHg, K2 =* Rg = H, n = O, D = GOgH, A = fenilo, X-^ = 5-E,
X2 * H, X3 = 4-01, X4 = H
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 173 - 175°C.
Exemplo 91: 4-ZX-(4-cloro-fenil-metil)-5-cloro-imidazo/4,5-b/-2-piridi-nil7~3,3-dimetil-butanoato de etilo Pármula (I): = R2 = CH^, = Η, n = 1, D a GOOEt, A = 2-piridina, B = 0H2, X1 = 5-G1, X2 = X3 b H, X4 = 4-C1
Dissolvem-se 16,5 g de 2-/T4-cloro-benzil)--aminq7-3-amino-5-cloro-piridina, preparada no exemplo 14, em uma mistura constituída por 25 ml de etanol e 25 ml de ácido acético. Adicionam-se 12,1 g de 4-formil-3,3-*dimetil--butanoato de etilo e agita-se a mistura reaccional durante 4 boras à temperatura ambiente. Evaporam-se os dissolventes até à secura sob vazio e dissolve-se o resíduo em 200 ml de - 65 - 1,2-dimetoxi-etano. Adicionam-se 20 g de iodo e aquece-se a solução durante 16 horas a 50°C. Evapora-se em seguida o dissolvente até à secura sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se com éter, lava-se a fase etérea com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Submete-se o óleo assim obtido a uma cromatografia sobre gel de sílica eluindo com ciclohexano 7/acetato de etilo 3 para se obter 10 g de 4-ZÍ-(4-cloro-fenil-metil)-5-cloro-imidazoA>5~b7~ -2-piridinil/-3,3-dimetil-butanoato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual na continuação.
Preparação do 4-formil-3,3-dimetil-butanoa- to de etilo.
Dissolvem-se 40 g de cloreto de ácido-éster etílico do ácido 3,3-dimetil-glutárico preparado no exemplo 28, em 400 ml de tetra-hidrofurano. Adicionam-se 2 g de paládio sobre carvão a 3% e 22,8 ml de 2,6-butidina e submete-se a uma hidrogenação à pressão normal e à temperatura ambiente. Uma vez terminada a absorção de hidrogénio, filtra-se o catalisador e evapora-se o dissolvente sob vazio. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se com éter. Lava-se a fase etérea com uma solução de ácido clorídrico diluído a frio, lava-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a frio, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora--se sob vazio para se obter, após destilação do resíduo, 18 g de 4-formil-3,3-dimetil-butanoato de etilo sob a forma de um líquido de ponto de ebulição P.E.^ : 110 - 118°0. - 66 -
Exemplo 92: Ácido 4-/1-(4-cloro-fenilmetil)-5-cloro-imidazo/4,5-b7-2--piridini$-3,3-dimetil-butanoico Fórmula (I) s = Rj = GH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = 000H, A = piridina, B = GH2, X^ = 5-C1, X2 = X3 H, X4 = 4-C1.
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 58, mas a partir do 4-/l-(4-cloro-fenil-metil)-5-cloro-imidazo/4,5-b7 2-piridinil7-3,3-dimetil--butanoato de etilo preparado no exemplo 91, obtém-se o ácido 4-/1-(4-cloro-fenilmetil)-5-cloro-imidazo/4,5-b72--piridinil7-3,3-dimetil-3,3-butanoico sob a forma de cristais de ponto de fusão 120 - 122°0.
Exemplo 93: (4-Metiltio-benzil)-2-amino-5-fluoro-nitrobenzeno. Fórmula (Y): Χχ = 5-ϊ1, X2 = X3 = H, X^ = 4-SCH3, A = fenilo.
Misturam-se 24,8 g de 2-amino-5-fluoro--nitrobenzeno e 27,6 de cloreto de (4-metiltio)-benzilo e adicionam-se 14,4 g de acetato de sódio anidro e 0,3 g de iodo. Aquece-se a mistura reaccional, sob agitação, a 120°C durante 12 horas, arrefece-se depois e retoma-se com uma solução de ácido clorídrico diluído e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico diluído, depois com água e seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura. Gristaliza-se o óleo - 67 - ,/ obtido em éter isopropílico para se obter 23,8 g de (4-me-tiltio-benzil)-2-amino-5-fluoro-nitrobenzeno sob a forma de cristais de ponto de fusão 117°C.
Exemplo 94: (4-metiltio-benzil)-2-amino-5-fluoro-5-anilina Fórmula (IV): X1 = 5-F, X2 = X3 = H» X4 = 4-SCH3, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 112°C.
Exemplo 95: 4-/1-(4-metiltio-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3--dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): R^ II <M tó II ch3, r3 = = ^ D = C02Et, A = fenilo, B = OH, Σ1 = 5-F, II CM M X3 = H, X4 = 4'
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34 <3leo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 96:
Acido 4-/1-(4-metiltio-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7--3,3 dimetil butanoico Fórmula (I): = R2 = CH3, R3 = R^ = Η, n = 1, D = COgH, A = fenilo, B = CH2, X^ = 5-F, X2 = X3 = H, X4 = 4-SCH3 - 68 -
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 154 - 155°0.
Exemplo 97:
Acido 4-/T4-metilsulfonil )-l-benzil-5-fluoro-2-benzimida· zoli3l7-3,3-dimetilbutanoieo Eármula (I): R^ = e2 = CH3, R3 = R4 = Η, n = i, D = 002H, A = fenilo, B = CHg, X1 = 5-P, *2 II H II H, X4 = 4-S02CH3.
Dissolvem-se 3 g de ácido 4-/1-(4-metil tio--benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butanoico preparado no exemplo 96, em 100 ml de metanol. Arrefece-se a mistura a 0°C e adicionam-se 3,8 g de ácido meta-cloro--perbenzoico a 70%. Uma vez terminada a adição, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 10 horas. Escorrem-se os cristais que se formam, lavam-se com metanol e secam-se depois para se obter 2,4 g de ácido 4-ZT4-metil-sulfonil)-l-benzil-5-fluoro-2-benzimidazolil7"3,3-dimetil--butanoico sob a forma de cristais de ponto de fusão 221 -- 222°C.
Exemplo 98: 2-(3,4-dicloro-benzil)-2-amino-5-oloro-nitrobenzeno
Fdrmula (V): Χχ = 5-01, X2 = H, X3 = 3-01, = 4-01, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3.
Cristais de ponto de fusão 129°0.
Exemplo 99: (3,4-dicloro-benzil)-2-amino-5-cloro-anilina Fórmula (IV)í X1 = 5-01, = H, X3 = 3-01, X4 = 4-01, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8*
Cristais de ponto de fusão 80°C.
Exemplo 100: 4-/l-(3,4-dicloro-benzil)-5-eloro-2-benzimidazolil7-3,3- -dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): R1 = = CH3, = Η, n = 1, D = GOgEt, A = f enilo, B = GHg, X-^ = 5-01, X2 = H, X3 = 3-C1, X4 = 4-01 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. (Jleo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 101:
Acido 4-/1-(3,4-dieloro-benzil)-5-cloro~2-benzimidazol7- -3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): ^ s R2 = CH3, R3 = R4 = Η, η * 1, D = COgH, A = fenilo, B = GHg, Χχ = 5-01, X2 = H, X3 = 4-01, X5 = 3-01 Preparado de aeordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 183 - 184°C. - 70 - - 70 -
Exemplo 102: (2-fluoro-4-bromo-benzil)-2-amino-5-fluoro-nitrobenzeno Fórmula (V): ^ = 5-F, X2 = Η, X3 = 2-F, X^ = 4-Br, A » fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1.
Gristais de ponto de fusão 130°C.
Exemplo 103: (2-fluoro-4-bromo-benzil )-2-amino-5-fluoro anilina Fórmula (IY): X-j^ = 5-P, Xg = Η, X3 * 2-F, X^ = 4-Br, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8. (5leo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 104: 4-/í-(2-fluoro-4-bromo-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7--3,3-dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): = GH3> R3 = = Η, n = 1, D = GOgEt, A = fenilo, B = OHg, X1 = 5-F, X2 = H, X3 = 2-F, X4 * 4-Br Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34.
Gleo utilizado tal e qual na continuação. - 71 -
Exemplo 105: Ácido 4-/Í-(2-fluoro-4-bromo-benzil )-5-fluoro-2-benzimida-zolil7-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R1 = R2 = CH^, = Η, n = 1, D = G02H, A = fenilo, B = CHg, Σλ = 5-F, X2 = Η, X3 = 2-F, X4 = 4-Br Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58·
Cristais de ponto de fusão 145 - 7°C.
Exemplo 106: (4-bromo-benzil)-2-amino-5-fluoro-nitrobenzeno F<5rmula (V): Χχ = 5-F, X2 = H, X3 = 4-Br, X4 = H, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1*
Cristais de ponto de fusão 163°C.
Exemplo 107: (4-bromo-benzil)-amino-5-fluoro anilina Fórmula (IV): Χχ = 5-F, X2 = H, X3 = 4-Br, X4 = H, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 97°C. - 72 -
Exemplo 108: 4-/1-(4-bromo-benzil)-5-fruoro-2-benzimidazolil7-3 *3-dime-til-butanoato de etilo Fórmula (I): = R2 “ R^ = R^ = Η, n = 1, D = 002Et, A = fenilo, B = CH2, Χχ = 5-F, X2 = = H, X^ = 4-Br
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. (5leo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 109: Ácido 4-/1-(4-bromo-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3--dimet il-but ano ico Fórmula (I): = OH^, = Η, n = 1, D = COgH, A = fenilo, B = CHg, Χχ = 5-F, X2 = X-j = H, X^ = 4-Br
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 172 - 174°C.
Exemplo 110: (4-Metoxi-benzil)-2-amino-5-cloro-nitrobenzeno Fórmula (V): Χ2 = 5-C1, X2 = X3 - H, X4 = 4-0CH3, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3·
Cristais de ponto de fusão 114°C. - 73 -
Exemplo 111: (4-Metoxi-benzil)-2-amino-5-cloro-anilina
Pdrmula (IV): = 5-C1, X2 * = H, X^ = 4-OCH^, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8*
Cristais de ponto de fusão 108°C.
Exemplo 112i 4-ZT 4-Metoxi-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil- -butanoato de etilo Pórmula (I): = Rg = CH.^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = COgEt, A = fenilo, B = CH2, X2 = 5-E, X2 = X3 = H, X4 = 4-OCH3 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. (31 eo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 113: Ácido 4-/1-(4-metoxi-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7- -3,3-dimetil butanoico
Pdrmula (I); R^ = R^ = CH3, R3 = R^ = Η, n = 1, D = GOgH, A = fenilo, B « CH2, Χχ = 5-01, X2 = X3 = H, X4 = 4-OOH3 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 144 - 145 C. - 74 -
Exemplo 114: (4-Metiltio-benzil)-2-amino-5-eloro-nitrobenzeno Fórmula (V): Χχ = 5-C1, X2 = X3 = H, X4 = 4-SCH3, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 93*
Cristais de ponto de fusão 74°C.
Exemplo 115: (4-Metiltio-benzil )-2-amino-5-"Cloro-anilina Fórmula (IV): Χχ = 5-01, X2 = X3 = H, X4 = 4-S0H3, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1.
Cristais de ponto de fusão 131°C.
Exemplo 116: 4-£l-(4-Metiltio-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7-3 * 3--dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): = H2 = CH3, R3 = R4 = Η, n = 1, D = COgEt, A = fenilo, B = CHg, Χχ = 5-C1, X2 « X3 H, X4 = 4-SCH3 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. óleo utilizado tal e qual no seguimento - 75 -
Exemplo 117: Ácido 4-/1-(4-Metilt io-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7--3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): = R2 = 0H3, R^ = R^ = Η, n = 1, D * C02H, A = fenilo, B = GH2, Χχ = 5-G1, X2 = X3 = H, X4 = 4~SGH3 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 138 - 139°C.
Exemplo 118: Ácido 4-/l-(4-Metilsulfoxi-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7--3,3-dimetil-butanoico Fórmula (I): % = -¾ = GH3» £3 = ^4 = n = 1, D = C02H, A = fenilo, B = GHg, ^ = 5-G1, X2 = X3 = H, X4 = 4-SOGH3.
Dissolvem-se 5 g de ácido 4-/1-(4-metiltio--benzil )-5-cloro-2-benziinidazolil7-3,3-dimetil-butanoico, preparado no exemplo 117, em 350 ml de metanol. Agita-se a solução a 0°G e adicionam-se depois 2,9 g de ácido meta--eloro-perbenzoico a 75%. Agita-se a mistura reaccional a frio durante 30 minutos e depois durante 4 horas à temperatura ambiente. Goncentra-se a solução até à secura e retoma--se com água e com éter, escorrem-se os cristais formados, lavam-se com éter e submetem-se depois a uma cromatografia sobre gel de sílica eluindo com éter 90/metanol 10/ácido acético 0,5 para se obter 2,5 g de ácido 4/1-(4-metil-sul- foxi-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil/-3,3-dimetil-butanoato 30¾ a forma de cristais de ponto de fusão 161 - l62°C.
Exemplo 119:
Acido 4-/1-(4-Metilsulfoxi-benzil)-5-eloro-2-benzimIdazolil/--3,3-dimetil butanoieo Fórmula (I): Ηχ = R2 = OH^, = Η, n = 1, D = 002H, A = fenilo, B = CH2, Χχ = 5-C1, X2 = X3 = H, X4 = 4-S02GH3 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 97.
Cristais de ponto de fusão 228 - 30°C.
Exemplo 120: (2-Fluoro-4-eloro-benzil)-2-amino-5-cloro-nitrobenzeno Fórmula (V): Χχ = 5-01, X2 = Η, Χχ = 2-F, X4 = 4-01, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3.
Cristais de ponto de fusão 130°0.
Exemplo 121: (2-Fluoro-4-cloro-benzil)-2-amino-5-oloro-anilina Fórmula (IV): Χχ = 5-01, X2 = H, X3 = 2-F, X4 = 4-01, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8. <31 eo utilizado tal e qual no seguimento. - 77 -
Exemplo 1221 4-/1-(2-Fluoro-4-cloro-benzil)-5-oloro-2-benzimidazolil7--3,3-dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): R-^ = Rg = CH^, R^ = R^ = H, n = 1, D = COgEt, A = fenilo, B = GHg, X1 = 5-C1, X2 = Η, X3 = 2-F, X4 = 4-01 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. 01eo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 123:
Xcido 4-/1-(2-Fluoro-4-cloro-benzil)-5-eloro-2-benzimida-zolil7-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R-^ = = r2 = * gh3, r3 = R4 = H, : D = oo2h, B = CH2, Χχ = 5-01 x2 . H, X3 = 2-F, X4 = 4-01
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 186 - 188°C.
Exemplo 124: (4-cloro-benzil)-2-amino-5-bromo-nitrobenzeno Fórmula (Y): Χχ = 5-Br, Xg = X3 = H, X4 = 4-01, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3.
Cristais de ponto de fusão 118°C.
·3β** - 78
Exemplo 125: (4-cloro-benzil)-2-amino-5-bromo-anilina Fórmula (IV): X^ = 5-Br, = H, X^ = 4-C1, 1 = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 149 C.
Exemplo 126: 4-/1-(4-cloro-benzil)-5-bromo-2-benzimidazolil7-3»3-dimetil- -butanoato de etilo Fórmula (I): = Rp = CH^, R^ = R^ = Η,- n = 1, D = GOgEt, Á = fenilo, B = CH2, Χχ = 5-Br, X2 = X^ = H, X4 = 4-C1 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo34. óleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 127:
Jleido 4-/2.-(4-cloro-benzil)-5-bromo-2-benzimidazolil7-3,3- -dimetil butanoico Fórmula (I): R^ = R^ = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = C02H, A = fenilo, B = CH2, Χχ = 5-Br, X2 = X3 = H, X4 = 4-C1 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58,
Cristais de ponto de fusão 219 - 221°C. - 79
Exemplo 128: (4-metoxi-benzil)-2-amino-5-fluoro-nitrobenzeno Fórmula (V): = 5-P, X2 = ^3 = ^4 = 4-OMe, A fenilo
Preparado de acordo com 0 processo descrito no exemplo 1.
Cristais de ponto de fusão 106°C.
Exemplo 129: (4-metoxi-benzil)-2-amino-5-fluoro-anilina Fórmula (17): * 5-F, X2 * X3 = H, X4 « 4-OMe, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 123°C.
Exemplo 130: 4-ZÍ“( 4-metoxi-benzil )-5-fluoro-benzimidazolil7-3,3-dime-til-butanoato de etilo Fórmula (I): = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = GQrfit, A = fenilo, X^ = 5-P, X2 = X3 = H, X4 = 4-OMe
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. (5leo utilizado tal e qual no seguimento - 80 -
Exemplo 131: Ácido 4-/1-(4-metoxi-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3 -dimetil butanoico
Fdrmula (I): ^ * Rg GHy = Η, n = 1, D = 002H, A = fenilo, B = GH2, τλ = 5-F, X2 = X3 = H, X4 = 4-OMe Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58·
Cristais de ponto de fusão 137 - 138°G.
Exemplo 132: (2-Fluoro-4-bromo-benzil)-2-amino-5-eloro-nitrobenzeno
Fdrmula (V): Χχ = 6-C1, X2 = H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3.
Cristais de ponto de fusão 130°G.
Exemplo 133i (2-Fluoro-4-bromo-benzil)-2-amino-5-cloro-anilina
Fdrmula (IV) í 1.^ = 5-01, X2 = H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8,
Gristais de ponto de fusão 89°G. - 81 -
Exemplo 134: 4-Zl-( 2-Fluoro-4-bromo-benzil )-5-cloro-2-benzimidazolil7- -3,3-dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): R^ = R2 = OIL^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = COgEt, A = fenilo, B = CHg, Ζτ = 5-01, X2 = H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. dleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 135:
Acido 4-Z2-(2-Fluoro-4-bromo-benzil)-5-cloro-2-benzimida- zolil7-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R^ = R2 = OH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = C02H, A = fenilo, B = CH2, ^ = 5-01, X2 = H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 176 - 7°0.
Exemplo 136: (4-Bromo-benzil)-2-amino-5-cloro-nitrobenzeno Fórmula (V): Χχ = 5-01, Xg = X3 = H, X4 « 4-Br, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3.
Cristais de ponto de fusão 136°C. - 82
Exemplo 13?: (4-Bromo-benzil)-2-amino-5-c1oro-anilina Fórmula (IV): * 5-C1, X2 = X3 = H, X4 = 4-Br, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 152°C.
Exemplo 138: 4-/1-(4-bromo-benzil)-5-eloro-2-benzimidazolil7-3,3-dime- til-butanoato de etilo Fórmula (I): R-^ = R2 = CH^, = Η, n = 1, D = COgEt, A = fenilo, B = CHg, X1 = 5-Cl, X2 = X3 » H, X4 = 4-Br Preparado de acordo com o proeesso descrito no exemplo 34. (51 eo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 139:
Acido 4-/Ϊ-(4-bromo-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7-3»3- -dimetil butanoico de etilo Fórmula (I): % = ^2 = ^3» R^ = R4 = Η, n = 1, D — G02H, A = fenilo, B = CH2, Χχ * 5-C1, X2 = X3 = H, X4 = 4-Br Preparado de acordo com 0 processo descrito no exemplo 34. (5leo utilizado tal e qual no seguimento. - 83 -
Exemplo 140: (2-naftil)-metil-2-amino-5-cloro-nitrobenzemo Fórmula (V): X1 = 5-C1, X2 = Η, A = fenilo, X^ + X^ considerados em conjuntos formam um núcleo fení-lico na posição 3 e 4
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 93.
Cristais de ponto de fusão 143°0.
Exemplo 141? (2-naftil)-metil-2-amino-5-cloro-anilina Fórmula (IV): X^ = 5-C1, X2 = Η, A = fenilo, X^ + X^ considerados em conjunto formam ura núcleo fenílico na posição 3 e 4
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 124°C.
Exemplo 142: 4-/X 2-naftil)-l-metil-5-cloro-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil butanoato de etilo Fórmula (I): R·^ = R2 = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = C02H, A = fenilo, B = CH2, X-L = 5-C1, X2 = H, X^ e X^ considerados em conjunto formam um núcleo fenílico *na posição 3 e 4 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34· CJleo utilizado tal e qual no seguimento· - 84
Exemplo 143: Ácido 4-/12-naftil)-l-metil-5-cloro-2-benzimidazolil7-3* 3- -dimetil butanoico Fórmula (I): Ri = R2 = R3 s R4 = H* n = D = COgH, A = fenilo, B = CH2, = 5-C1, X2 = H, X^ e X^ considerados em conjunto for mam um núcleo fenílico na posição 3 e 4 Preparados de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 168 - l69°C*
Exemplo 144i (2-naftil)-metil-l-amino-5-fluoro-nitrobenzeno Fórmula (V): X·], = 5-F, X2 = Η, A = fenilo, X^ e X^ con siderados em conjunto formam um núcleo fenílico na posição 3 e 4
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 93.
Cristais de ponto de fusão 170°C.
Exemplo 143· (2-naftil)-l-metilamino-5-fluoro-anilina Fórmula (IV): X]_ = 5-F, X2 * Η, A * fenilo, X^ e ^4 co:il“· siderados em conjunto formam um núcleo fenílico na posição 3 e 4
Preparado de acordo com 0 processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 118°C.
Exemplo 146: 4-/T2-naftil)-l-metil-5-fluoro-2-'benzimidazolil7:-3,3-dime-· til-butanoato de etilo Férmula (I): = R2 = GH^, R^ = = Η, n = 1, D = COgEt, A = fenilo, B = GHg, Χχ = 5-F,
Xg = H,·. X^ e X^ considerados em conjunto formam um núcleo fenílico na posição 3 e 4 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. 01 eo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 147: /eido 4-ZX 2-naftil)-l-metil-5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3- -dimetil butanoico Férmula (I): R-^ = R2 = GH^, R^ = = Η, n = 1, D = G02H, A = fenilo, B = GHg, Χχ = 5-3?, X2 a H, X^ e X^ considerados em conjunto formam um núcleo fenílico na posição 3 e 4 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Gristais de ponto de fusão 157 - 158°G.
Exemplo 148:
Cloreto do ácido, éster etílico do ácido ciclopropano-1,1- -diacético Pérmula (VTII) ϊ R^ = Rg » H, R·^ + Rg » GHgCHg, R^ = R^ s Η, n = 1, D a GOgEt*
Prepara-se de acordo eom o processo descrito no exemplo 28 a partir do anidrido do ácido ciclopropano-1,1 -diacético. (Jleo utilizado tal e qual na continuação.
Preparação do anidrido ciclopropano-l,l-diacético:
Adicionam-se 11 g de ciclopropano-l,l-dia-cetonitrilo (cuja preparação se pode encontrar nas referências: SEYDEH. PEME. J; ROUX. SCHMIOHD. M.C.; "Buli. Soc. Ohim. Er." 1968, 9, 3810-3812 e OHMBOUX. B; ETIEME. Y; PA1LAUD. R; "O.R. Acad. Science." Paris, 1962; 225; p. 536-538) a 150 ml de hidróxido de potássio a 20% e leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 12 horas. Após arrefecimento lava-se a mistura reaccional com éter e acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico e satura-se depois com cloreto de sódio e extrai-se com acetato de eti-lo. Seca-se a fase orgânica sohre sulfato de magnésio e evapora-se depois até à secura para se ohter 10,5 g de ácido ciclopentano-l,l-diaeético de ponto de fusão 105°C. Dissolve-se este ácido em 50 ml de anidrido acético e leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 5 horas. Evapora-se o dissolvente até à secura para se obter 10,2 g de anidrido do ácido ciclopropano-l,l-diacético de ponto de fusão 102°0. - 87 -
Exemplo 149: /21-(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-l-metil-l--ciclopropil/-acetato de etilo
Fdrmula (I): % + ^2 = R3 = = Η, n = 1, D = fenilo, B = GHg, X-^ = 5-3?, X2 = X3 = R, X4 = 4-C1
Preparado de acordo com 0 processo descrito no exemplo 34, a partir do cloreto do ácido, éster do ácido ciclopropano-l,l-diacético preparado no exemplo 148. dleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 150·
Acido Zl-/4-cloro-benzil )-5-fluoro-2-benzimidazolil7-metil--l-ciclopropilJ-acético Fórmula (I): R-^ + R^ = CH2CH2, R3 = R4 = Η, n = 1, D = C02H, B = OHg, A = fenilo, Xl - 5-3?, X2 = X3 = H, X4 = 4-C1
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 181 - 3°0.
Exemplo 151:
Cloreto de ácido éster etílico do ácido trans-ciclopentano--1,2-dicarboxílieo Férmula (VIII)i R± + R5 = CHgCHgCHg, Rg = Rç = H, n = 1, D = COgEt, n = 0
Preparado de aeordo com o processo descrito no exemplo 88.
Oleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 152: 2-trans-^l-( 4-cloro-benzil )-5-fluoro-2-benzimidazolil7-l--ciclopentano-carboxilato de etilo
Pdrmula (I)s B = CR^, R± + R^ = CH2CH2, R2 = R6 = H, n = 0, D = COgEt, A - fenilo, = 5-P, Z2 = H, X3 * 4-C1, X4 = H Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34, a partir do cloreto de ácido éster etílico do ácido trans-ciclopentano-1,2-dicarboxílico preparado no exemplo 151. 01eo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 153i ácido 2-trans-/l-(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7--1-ciclopentano carboxílico Pórmula (I): B = CR^Rg, R^ + R2 = CH2CH2GH2, R2 = Rg = H, n = 0, D = C02H, A = fenilo, X^ = 5-P,
X2 = H, X3 = 4-C1, X4 = H
Preparado de acordo com o processo deserito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 210 - 211°C. - 89
Exemplo 154? 4- ^1-(4-cloro-benzil)-imidazo/4,5-b7~2-piridinil7-3,3-dime- til-butanoato de etilo Fórmula (I): = R2 = R^ = R^ = Η, n = 1, D * COgEt, A = 2-piridina, B = GH2, Χχ = X2 = Η, X3 = H, X4 = 4-C1 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 91. (31 eo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 155; Ácido 4-/I-(4-cloro-benzil)-imidazo/4,5-b7-2-piridinil7-3 ,3- -dimetil butanoico Fórmula (I): Ri = R2 = ^H3» S3 = R4 = n = 1, D = OOgH, A = 2-piridina, B = CH2, Χχ = X2 = Η, X3 = H, X4 = 4-01 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Oristais de ponto de fusão 138 - 140°0.
Exemplo 156: 5- Formil-4,4-dimetil-valeronitrilo Fórmula (VHI*): R-^ = R2 = CH3, R3 = R4 = R^ = Rg = H,
n = 2, D = CBT - 90 - - 90 -
47 4-(2-dioxalanil)-3,3-dimetil-butanoato de etiloj
Dissolvem-se 74 g de 4-formil-3,3-dimetil--butanoato de etilo, preparado no exemplo 91, em 450 ml de tolueno anidro na presença de 0,5 g de áoido para-tolueno--sulfónico e de 26,7 g de etileno-glicol. Leva-se a mistura reaccional a refluxo e elimina-se a água formada durante a reacção por intermédio de um separador de Dean Stark. Depois de duas horas de refluxo, evapora-se o dissolvente sob vazio e destila-se o resíduo para se obter 86,7 g de 4-(2-dioxola-nil)-3,3-dimetil-butanoato de etilo sob a forma de um líquido de ponto de ebulição P.E.^: 138 - 140°C. B7 4-(2-dioxolanil)-3,3-dimetil-butanol
Dissolvem-se 86,7 g de 4-(2-dioxolanil)--3,3-dimetil-butanoato de etilo preparado antes, em 720 ml Μ Λ de éter. Adiciona-se esta solução, gota a gota, a 10 C, a uma suspensão de 9 g de hidreto duplo de lítio e de alumínio em 700 ml de éter. Uma vez terminada a adição agita-se a mistura reacoional durante 3 horas à temperatura ambiente e arrefece-se depois a 10°0. Adiciona-se uma solução saturada de sulfato de sódio, gota a gota, a esta temperatura até à obtenção de um precipitado granuloso que se escorre. Evapora-se o filtrado etéreo até à secura a uma temperatura inferior a 30°0 para se obter 81,9 g de 4-(2-dioxolanil)--3,3-climetil-butanol sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual a seguir. Ç7 Mesilato do 4-(2-dioxolanil)-3,3-dimetil-butanol.
Dissolvem-se 81,9 g de 4-(2-dioxolanil)--3,3-dimetil-butanol, preparado antes, em 600 ml de clorofórmio estabilizado com amileno na presença de 62 ml de trietilamina. Arrefece-se a mistura reaccional a 5°C e adi-cionam-se 81 ml de cloreto de mesilo, gota a gota. Agita-se em seguida a mistura reaccional durante 4 horas a 5 C, dei-xa-se depois durante uma noite a esta temperatura e lava-se com água fria e evapora-se a 30°C sob vazio. Retoma-se o resíduo obtido com éter e lava-se com hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se a fase etérea sobre sulfato de magnésio e evapora-se depois a 30°C sob vazio para se obter 93,5 g de mesilato de 4-(2-dioxolanil)-3,3-dimetil-butanol. D7 5-(2-Dioxolanil)-4,4-dimetil-valeronitrilo.
Dissolvem-se 93,5 g de mesilato preparado em 07 em 500 ml de acetonitrilo. Adieionam-se 50 g de cianeto de potássio e 4,8 g de éter coroa 18-6. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 8 horas, retoma-se depois com água e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica várias vezes com água, seca-se depois sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio. Destila-se o resíduo obtido sob pressão reduzida para se obter 50 g de 5-(2-dioxolanil)-4,4-dimetil-valeronitrilo de ponto de ebulição P.B.0»5: 90 - 98°G. - 92 - E/ 5-Formil-4,4-dimetil-valeronitrilo.
Dissolvem-se 50 g de 5-(2-dioxolanil)-4,4--dimetil-vaieronitrilo preparado em Q7 em 1,3 litros de acetona na presença de 140 ml de ácido clorídrico concentrado e 700 ml de água. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 boras, concentra-se a acetona sob vazio, retoma-se o resíduo com éter, lava-se com água e evapora-se depois até à secura para se obter 35 g de 5-for-mil-4,4-dimetil-valeronitrilo.
Exemplo 157: 5_/l-.(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-4,4-dime-til-valeronitrilo Fórmula (I): = Rg = CH^, R^ = R^ = Η, n = 2, D = GR, A = fenilo, B = GHg, Σ1 = 5-F, = K, X2 = X3 = H, X4 = 4-G1.
Prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 91 a partir do 5-formil-4,4-dimetil-vaieronitrilo preparado no exemplo 156, <3leo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 158: Ácido 5-/l-(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazoli3/-4,4--dimetil-pentanoico. Fórmula (I): R^ = r2 = GH 3J , R^ = R^ = H, n = 2, D = G02H, X1 - 5-Ϊ, x2 = Η, X3 = H, X4 = 4-C1, B = • oh2, A = fenilo. - 93 - /,
Dissolvera-se 3 g de 5-/i-(4-eloro-benzil)-5--fluoro-2-benzimidazolil7-4,4-dimetil-valeronitrilo, preparado no exemplo 157, em uma mistura constituída por 30 ml de água e 30 ml de etanol. Adicionam-se 3 g de hidróxido de s<5dio em pastilhas e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 15 horas. Adicionam-se, após arrefecimento, 100 ml de água e lava-se a solução ohtida com Iter. Acidi-fica-se a fase aquosa mediante borbulhamento de dióxido de enxofre e escorrem-se os cristais obtidos, lavam-se com água e depois com éter isopropílico e secam-se para se obter 2,3 g de ácido 5~Zl“(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimida-zolil7-4,4-dimetil-pentanoico sob a forma de cristais de ponto de fusão 184 - 186°C.
Exemplo 159s
Oloreto de ácido éster etílico do ácido ciclohexeno-cis-4,5--dicarboxílico Fórmula (VIII): n = 0, D = COgEt, ^ = H, r6 + r2 » oh2-gh2=oh-oh2
Prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 28 a partir do anidrido do ácido eiclo-hexeno--cis-4,5-dicarboxílico. (31 eo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 160: 5-Cis-/l-(4-cloro-benzil)-5-fiuoro-2-benzimidazolil7-4-*ci- clohexeno carboxilato de etilo
Pdrmula (I): B * GR^, ^ = R5 = H, R2 + Rg = GH2-GH= sGH-CHg, n = O, D= GOgEt, A = fenilo, Χχ = 5-F, X2 = X3 = H, X4 = 4-C1 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34.
Gristais de ponto de fusão 136°C,
Exemplo 161: Ácido 5-ois-/Í-(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7' -4-ciolohexeno carboxílico 3?<5rmula (I): B = GR^, R1 = R5 = H, R2 + R6 = CH2-CH= =GH-GH2, n = 0, D = C02H, A = fenilo, Χχ = 5-P, X2 = X3 = H, X4 = 4-01 Preparado de acordo com o proeesso descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 185 - 186°C.
Exemplo 162: (4-Metiltio-benzil )-2-amino-3-*nitri-5-cloro piridina
Fdrmula (V): ^ = 5-C1, Xg = H, X3 = 4-SCHp X4 = Η, A = 2-piridina
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 6.
Gristais de ponto de fusão 88°C„ - 95
Exemplo 163: (4-Metiltio-benzil)-2-amino-3-amino--5-cloro-piridina Fórmula (IV): Χχ = 5-01, X2 = H, X3 = 4-SCH3, X4 = Η, A = 2-piridina Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 14. Cristais de ponto de fusão 116°C. Exemplo 164: 4_^l«.(4-Metiltio-benzil)-5-cloro-imidazo/4,5-b7-2-piridi-nil7-3,3-dimetil-butanoato de etilo F<5rmula (I): ^ = R2 = CH3, R3 = = Η, n = 1, D = C0r,Et, A = fenilo, B = CH2, Χχ = 5-01, X2 = X3 = H, X4 = 4-SOH3 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 91. õleo utilizado tal e qual no seguimento. Exemplo 165: /eido 4-Z1-(4-metiltio-benzil)-5-cloro-imidazo£4,5-b7-2--piridinil/-3,3-dimetil-butanoico Fórmula (I): R1 = R2 = CH3, R3 = R4 = Η, n = 1, D = COgH, A = 2-piridina, B = CH2, Χχ = 5-01, X2 = X3 = H, X4 = 4-S0H3 Preparado de acordo com o proeesso descrito no exemplo 92. Cristais de ponto de fusão 125 - 126°C.
- 96 QUADRO
Exemplo 58
Exemplo 59
UP 116-52 UP 116-11
UP 116-17
Exemplo 61
UP 116-21
Exemplo 62
UP 116-13
Exemplo 63
UP 116-16
Exemplo 64
Exemplo 65
UP 116-18 UP 116-1
I cr
Exemplo 66
UP 116-57 CHí
Exemplo 67
UP 116-56 p
Exemplo 68
UP 116-55 CH30'
Exemplo 69
UP 116-59
Exemplo 70
Exemplo 71
Exemplo 72
Exemplo 73
Exemplo 74
Exemplo 75
cr
UP 116-63 UP 116-67 UP 116-53 UP 116-54 UP 116-47 UP 116-65
N
Exemplo 76
I
CO*H UP 116-51
Exemplo 77
Br
UP 116-58
Exemplo 78
UP 116-64
Exemplo 79
COjH UP 116-60
Exemplo 80
Exemplo 81
UP 116-62 UP 116-66 NOg
Exemplo 82
Exemplo 83
Exemplo 84
Exemplo 85
Exemplo 86
Exemplo 87
CONHj, UP 116-72
a' 00-^ UP 116-73
HO F.
Exemplo 90
Exemplo 92
N
UP 116-74 UP 116-77
Exemplo 96
Exemplo 97
Exemplo 101
Exemplo 105
N UP 116-78 UP 116-79 UP 116-81 UP 116-83 - 102Exemplo 109
Exemplo 117
UP 116-84 UP 116-87
Exemplo 118
UP 116-86
I
CH3SO
Exemplo 119
Exemplo 123
Exemplo 127
UP 116-89 UP 116-88 UP 116-90 - 103Exemplo 131 W<- UP 116-91 / _
Exemplo 135
C02H
UP 116-93
Exemplo 139
Exemplo' 143
Exemplo 147
Exemplo 150
CO-.H CO,H COjH CO,H UP 116-95 UP 116-97 UP 116-96 UP 116-75 - 104 Exemplo 153
Exemplo 155
Exemplo 158
UP 116-80 UP 116-82 UP 116-92 ci
Exemplo lél
H
UP 116-76
Exemplo 113
C02H UP 116-85
Exemplo 165 ch3o
COsH UP 116-99
FARMACOLOGIA
Principio A afinidade dos compostos dos exemplos descritos para os receptores do tromboxano Ag ê determinada pela técnica do deslocamento de um radioligando especifica-mente fixado sobre os receptores do TXág de plaquetas humanas. Técnica:
Incubam-se plaquetas humanas na presença de uma concentração única de PTA-OH (9,11-dimetil- metano-ll,12-metano-l6-( 3-Z" ,/iodo-4-hidroxifenil)-13,I4--di-hidro-13-aza-15©<-co-tetranor-TXAg) antagonista dos receptores TXAg/PGHg e de duas concentrações de agentes competidores (10-^ M, 10 M) durante 30 minutos a 37°C.
Interrompe-se a reacção mediante adição de tampão seguida de filtração rápida através de filtros de papel de vidro.
Determina-se a ligação especifica na presença de U 46619 (9,ll~didesoxi-ll% 9 06-epoximetano-prostaglandina Fg°<-; tromboxano Ag mimético).
Resultados:
Os resultados são expressos, para as doses testadas, em percentagem de deslocamento do radioligando especificamente fixado sobre os receptores plaquetários humanos do TXAg.
Para alguns compostos dos exemplos, determi-na-se a constante inibidora Ki de acordo com a fórmula de 50 01 - 106 - CHENG e PRUSOFi’ ti «
Ki =- 1 +-
K
D em que Cl designa a concentração inibidora 50, L a concentração em ligando radioactivo e K-^ a constante de dissociação do ligando radioactivo.
Toxicologia
Estudos preliminares de toxicidade demonstraram que as doses letais 50 determinadas apôs administração oral no rato são superiores a 300 mg/Kg, traduzindo um indice terapêutico interessante.
Conclusão:
Em conclusão, as moléculas descritas no presente pedido de patente de invenção ou os seus sais de adição não tóxicos apresentam uma importante afinidade para os receptores do e podem ser utilizados com interesse e proveito no tratamento dos seguintes patologias: - enfarte do miocárdio, angina de peito, ictus cerebral, enxaqueca, hemorragia cerebral, aterosclerose, embolia pulmonar, asma brônquica, bronquite, pneumonia, choque circulatório de diversas origens (hemorragia septicemia, paragem cardíaca, traumática, pancreatite aguda, queimadura, bacteriana), nefrite, rejeição de enxertos, metas-tases cancerosas. - 107 ç. por via oral, sob a forma de comprimidos ou gêlulas doseadas entre 1 e 200 mg ou por via parenteral sob a forma de preparações injectáveis doseadas entre 0,01 e 10 mg preferencialmente em várias tomas (2 a 4) ou administrações diárias* - 108 - ( % de deslocamento Exemplo Concentração 1E-7M Concentração 1E-5M 58 13 95 59 28 100 60 24 60 61 30 100 62 27 64 63 37 97 64 34 97 65 8 93 66 52 100 67 66 100 68 89 100 69 86 96 70 14 100 71 49 100 72 71 100 73 0 98 74 94 100 75 57 100 76 88 99 77 85 100 78 44 100 79 74 99 80 89 92 81 83 100 82 35 97 83 10 100 - 109 - % de deslocamento
Exemplo Concentração Concentração
1E-7M
1E-5M
84 85 87 90 92 96 97 101 105 109 117 118 119 123 127 131. 135 139 143 147 150 153 155 158 161 85 7 50 2 97 100 100 71 100 95 87 54 61 77 38 79 74 98 77 91 80 37 41 56 15 98 90 96 97 100 100 100 92 98 92 89 92 82 87 67 100 95 100 89 93 98 100 62 87 96 - 110 - 7 68 69 72 73 74 76 77 79 80 81 90 92 96 97 105 117
Composto dos exemplos Kl (M/I) 3.10 x 10’8 1,58 x 10“8 4,23 x IO"8 8,07 x 10-7 6.30 x 10'9 1,14 x 10"8 3.10 x 10”8 2,32 x 10"8 6,02 x 10~9 6,01 x 10 "8 1,18 x 10“6 1,25 x 10 "8 5,00 x 10 "9 3,70 x 10 "8 1,50 x 10”8 5,80 x IO"9 1.30 x 10 "8 139
Claims (16)
- -111- R E 1 V INDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de derivados de benzi midazol de fórmula geralna qual: A representa um núcleo aromático ou um heteroci- -112- clo azotado; - X^, ^2' X3 e X4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo inferior, cicloalquilo alcoxi, alquiltio, sulfona, SC^-alquilo inferior, sulfóxido, SO-al-quilo inferior, trifluorornetilo, hidroxi, nitro, álcool metilénico ou uma função de fórmula geral. COOR' na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior podendo X3 e X4 considerados em conjunto formar igualmenté com o fenilo um grupo naftaleno; - B representa um grupo de fórmula geral CR^Rg, na qual R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, ou um áto mo de enxofre ou um radical cicloalquilo C^-Cy-, - R^, Rj, R3 e R4 representam, cada um, independentemente , um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior . ou cicloalquilo C3-C7, podendo CR^R2 ou CR3R4 formar com B, quando este último representa um grupo de fórmula geral CR^Rg, um grupo cicloalquilo ou cicloalqui-leno comportando 3 a 7 átomos de carbono, podendo R^, R2, R3 e R4 considerados em conjunto formar igualmente um anel com 3 a 6 átomos de carbono ; -113- / n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 4, podendo representar o número 0 se os símbo los e Rg não representarem um átomo de hidrogé nio; - D representa, uma função química que pode ser: um grupo de fórmula geral COOR^, na qual R7 re presenta um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior ou cicloalquilo Cg-C^; um grupo de fórmula geral CONH-Rg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior ou cicloalquilo Cg-C^; um grupo CN, assim como dos seus sais de adição, em particular os sais de adi ção aceitáveis- sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: A) Quando o símbolo B representa um átomo de enxofre, se fazer reagir um halogeno-alcanoato de alquilo com um mercapto--benzimidazol ou azabenzimidazol na presença de uma base tal como um alcoolato de sódio ou de potássio, um hidreto de sódio ou de lítio, carbonato de potássio no seio de um álcool, a dime-tilformamida, a acetona ou a 2-butanona. B) Quando o símbolo B representa um grupo de fórmula ge ral CRgRg , se fazer reagir um cloreto de ácido de fórmula geral '-114- L ,ο-¾ CCC—c—C-C--0 R. o R„ α .(vrsz) na qual R^, R^, R^, r4, Rg, Rg e n têm os significados definidos antes e D representa uma função éster ou nitri lo, com uma diamina de fórmula geral(IV) na qual A, Χχ, X.2> X3 e X4 têm os significados definidos antes, seguida, em um segundo tempo, de uma ciclização em meio ácido, ou então, se fazer reagir a diamina de fórmula geral IV com um aldeído de fórmula geral 15-R- I 3 I- OnC—C—C-" i I *5 h ç—co2h ’) (V na qual Rl/ &2 r %/ R4 / R5, Rç e n têm os significados defini dos antes e representa um radical alquilo inferior, em um meio constitutído por ácido acético e álcool, podendo este último ser o metanol, o etanol," o metoxi-etanol por exemplo, sendo o derivado obtido submetido então a uma oxidação com um agente oxidante como o iodo ou o manganato de bário, obtendo-se os derivados ácidos mediante, hidrólise ácida ou básica dos derivados ésteres ou nitrilo; e, eventualmente, de se transformarem estes compostos nos seus sais de adição, em particular os sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo A representa um ciclofenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a -116- ./ .¾ preparação de compostos de fórmula geral I na. qual o símbolo A representa um ciclo piridina, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual o sím bolo X·^ representa um átomo de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 5.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo X^ representa um átomo de cloro, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 6.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um átomo de cloro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.
- 7.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo X^ representa um grupo metoxi, caracterizado pelo facto -117- / de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 8.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo metiltio, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.
- 9.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual o símbolo representa um átomo de cloro, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.
- 10.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo D representa uma função· ácido, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.
- 11.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual o símbolo B representa um grupo metileno, os símbolos e R2 representam, cada um, um grupo metilo, os símbolos R-, e R^ repre- -118- sentam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo n representa um número igual a 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 12.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo B representa um átomo de enxofre, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 13.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 10 ou 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual CR^E.2 representa um grupo ciclopentano, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 14.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de compostos de fórmulaQ^-s^coonCOOHCOOH•COOH caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondente substituídos -
- 15.- Processo para a preparação de uma composição far macêutica, caracterizado pelo facto de se misturar 'uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de· pelo menos um com posto de fórmula geral(I na qual - A representa um núcleo aromático ou heterocíclo azotado; - X^, Χ^, e X4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo inferior, cicloalquilo alcoxi, alquiltio, sulfona, SC^-alquilo inferior, sulfóxido, SO-al-quilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, nitro, metileno álcool ou uma função de fórmula geral COOR' na qual R’ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, podendo e / / -122- / X4 considerados em conjunto formar igualmente com 0 grupo fenilo um grupo naftaleno; - B representa um grupo de fórmula geral CR^Rg, na qual Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hi drogénio ou um radical alquilo inferior, ou ci-cloalquilo C^-C^, ou um átomo de enxofre; - R^, R3 e ^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical, alquilo inferior ou cicloalquilo C^-C^, CR-j^ ou CR^R^ considerados em conjunto podem formar com B, quando este último, representa um grupo de fórmula geral CRgRg, um grupo cicloalquilo ou ciclo-alquileno comportando 3 a 7 átomos de carbono, po dendo R^, R£ f Rg e R^ formar igualmente um ciclo com 3.a 6· átomos de carbono; - n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 4 podendo representar o número 0 se os símbolos e R£ não representarem um átomo de hidrogé nio; D representa uma função química que pode ser: um grupo de fórmula'geral COOR-y, na qual R7 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior ou cicloalquilo Cg-C^; um grupo de fórmula geral CONH-Rg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radi-cal alquilo inferior ou cicloalquilo C^-C^; um grupo CN, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um dos seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como ingrediente activo, com um excipiente-, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 16.- Processo de acordo com a reivindicação 15, carac terizado pelo facto de se formular a composição farmacêutica sob a forma de gélulas, de comprimidos doseados com 1 a 200 mg ou sob a forma de preparações injectáveis doseadas com 0,01 a 10 mg. Lisboa, 15 de Fevereiro de 1991 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9001925A FR2658511B1 (fr) | 1990-02-16 | 1990-02-16 | Nouveaux derives de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des recepteurs au thromboxane; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT96792A true PT96792A (pt) | 1991-10-31 |
Family
ID=9393829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT96792A PT96792A (pt) | 1990-02-16 | 1991-02-15 | Processo para a preparacao de novos derivados de benzimidazol e de azabenzimidazol, antagonistas dos receptores do tromboxano, e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5021443A (pt) |
| EP (1) | EP0442820B1 (pt) |
| JP (1) | JPH05155858A (pt) |
| KR (1) | KR910021382A (pt) |
| AT (1) | ATE127794T1 (pt) |
| AU (1) | AU638096B2 (pt) |
| CA (1) | CA2035710A1 (pt) |
| DE (1) | DE69112863T2 (pt) |
| DK (1) | DK0442820T3 (pt) |
| ES (1) | ES2080919T3 (pt) |
| FR (1) | FR2658511B1 (pt) |
| GR (1) | GR3018000T3 (pt) |
| IE (1) | IE910339A1 (pt) |
| IL (2) | IL97191A (pt) |
| LV (1) | LV11028B (pt) |
| NZ (1) | NZ237121A (pt) |
| PT (1) | PT96792A (pt) |
| ZA (1) | ZA911061B (pt) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128359A (en) * | 1990-02-16 | 1992-07-07 | Laboratoires Upsa | Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation |
| DE4200954A1 (de) * | 1991-04-26 | 1992-10-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate |
| TW300219B (pt) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
| US5187159A (en) * | 1991-10-07 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole |
| US5468757A (en) * | 1994-01-31 | 1995-11-21 | Eli Lilly And Company | 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors |
| EP1402895A1 (en) * | 1997-03-07 | 2004-03-31 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-biphosphatase |
| US6110903A (en) * | 1997-03-07 | 2000-08-29 | Sankyo Company Ltd. | Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
| US6284748B1 (en) * | 1997-03-07 | 2001-09-04 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
| IL136495A0 (en) * | 1997-12-17 | 2001-06-14 | Merck & Co Inc | Integrin receptor antagonists |
| US6919366B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-07-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
| US6911462B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
| JP3923255B2 (ja) * | 1998-07-15 | 2007-05-30 | 帝人株式会社 | チオベンズイミダゾール誘導体 |
| US20050267148A1 (en) * | 1998-07-15 | 2005-12-01 | Teijin Limited | Benzimidazole derivative |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US20030083315A1 (en) * | 2000-01-17 | 2003-05-01 | Naoki Tsuchiya | Human chymase inhibitors |
| WO2001089519A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Nitromed, Inc. | Thromboxane inhibitors, compositions and methods of use related applications |
| ATE369853T1 (de) * | 2001-03-12 | 2007-09-15 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazolderivate zur ige-modulierung und zellproliferationshemmung |
| NZ528291A (en) * | 2001-08-24 | 2007-03-30 | Teijin Ltd | Drugs containing chymase inhibitor and ace inhibitor as the active ingredients |
| TW200304820A (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
| AU2002368133A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-16 | Shizuoka Coffein Co., Ltd. | 1,3-azole derivative and medicinal composition containing the derivative for treatment for thombosis |
| TWI276631B (en) * | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| AU2003270426A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Avanir Pharmaceuticals | PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION |
| WO2004032861A2 (en) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents |
| JP2007501618A (ja) * | 2003-08-08 | 2007-02-01 | アバニール・ファーマシューティカルズ | タンパク質輸送の選択的薬理学的阻害、および関連した、ヒト疾患を治療する方法 |
| DE102004027821A1 (de) * | 2004-06-08 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| AU2005292317B2 (en) * | 2004-09-30 | 2011-09-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms) |
| TW200916098A (en) * | 2007-06-14 | 2009-04-16 | Teijin Pharma Ltd | Agent for lowering uric acid level |
| KR20130026504A (ko) * | 2010-07-14 | 2013-03-13 | 큠버랜드 에멀징 테크놀로지스 아이앤씨 | 트롬복산-a2 수용체 길항제를 이용한 간신증후군 및 간성뇌증의 치료방법 |
| WO2014020038A1 (en) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing spiro[2.5]octane-5,7-dione |
| US9695149B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2,6-substituted benzimidazoles as flap modulators |
| US9682971B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2,5-Substituted benzimidazoles as flap modulators |
| WO2020003119A1 (en) * | 2018-06-25 | 2020-01-02 | Suzhou Mednes Pharma Tech Co., Ltd. | Compounds and methods for treatment of hedgehog pathway associated conditions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1131688B (de) * | 1960-12-16 | 1962-06-20 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten |
| NL6715600A (pt) * | 1966-12-02 | 1968-06-04 | ||
| US3819640A (en) * | 1972-08-07 | 1974-06-25 | Degussa | Aza-benzimidazoles and process for their production |
| EP0178413A1 (en) * | 1984-08-17 | 1986-04-23 | Beecham Group Plc | Benzimidazoles |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
-
1990
- 1990-02-16 FR FR9001925A patent/FR2658511B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-15 US US07/493,880 patent/US5021443A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-31 IE IE033991A patent/IE910339A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-05 US US07/650,732 patent/US5124336A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-05 CA CA002035710A patent/CA2035710A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-07 AU AU70874/91A patent/AU638096B2/en not_active Expired
- 1991-02-08 IL IL9719195A patent/IL97191A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-08 IL IL97191A patent/IL97191A0/xx unknown
- 1991-02-13 ZA ZA911061A patent/ZA911061B/xx unknown
- 1991-02-14 NZ NZ237121A patent/NZ237121A/en unknown
- 1991-02-15 DK DK91400393.4T patent/DK0442820T3/da active
- 1991-02-15 EP EP91400393A patent/EP0442820B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-15 JP JP3042378A patent/JPH05155858A/ja active Pending
- 1991-02-15 DE DE69112863T patent/DE69112863T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-15 ES ES91400393T patent/ES2080919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-15 PT PT96792A patent/PT96792A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-02-15 AT AT91400393T patent/ATE127794T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-18 KR KR1019910002673A patent/KR910021382A/ko not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-10-12 LV LVP-95-309A patent/LV11028B/en unknown
- 1995-11-08 GR GR950403109T patent/GR3018000T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR910021382A (ko) | 1991-12-20 |
| ES2080919T3 (es) | 1996-02-16 |
| IL97191A (en) | 1995-03-15 |
| FR2658511B1 (fr) | 1992-06-19 |
| FR2658511A1 (fr) | 1991-08-23 |
| JPH05155858A (ja) | 1993-06-22 |
| AU638096B2 (en) | 1993-06-17 |
| LV11028B (en) | 1996-06-20 |
| IL97191A0 (en) | 1992-05-25 |
| IE910339A1 (en) | 1991-08-28 |
| LV11028A (lv) | 1996-02-20 |
| US5124336A (en) | 1992-06-23 |
| ATE127794T1 (de) | 1995-09-15 |
| DE69112863D1 (de) | 1995-10-19 |
| ZA911061B (en) | 1991-11-27 |
| DE69112863T2 (de) | 1996-03-28 |
| DK0442820T3 (da) | 1996-02-05 |
| AU7087491A (en) | 1991-08-22 |
| EP0442820A1 (fr) | 1991-08-21 |
| EP0442820B1 (fr) | 1995-09-13 |
| CA2035710A1 (en) | 1991-08-17 |
| NZ237121A (en) | 1993-12-23 |
| US5021443A (en) | 1991-06-04 |
| GR3018000T3 (en) | 1996-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT96792A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de benzimidazol e de azabenzimidazol, antagonistas dos receptores do tromboxano, e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP5975025B2 (ja) | イミダゾピリジン化合物 | |
| JP3775796B2 (ja) | 抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法 | |
| KR0183374B1 (ko) | 혈관평활근 이완작용을 가진 화합물과 그의 제조방법 | |
| US4093734A (en) | Amino-benzoic acid amides | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| EP0749306A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders | |
| BRPI0716860A2 (pt) | Composto, medicamento, composição farmacêutica, antagonista de receptor 5-ht6, método para preparar composições farmacêuticas, preparação de combinação, processo para preparar composto, uso de um composto, métodos para antagonizar receptores 5-ht6, e para tratar doença, e, embalagem comercial. | |
| EP0353448A1 (de) | Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| PT1590321E (pt) | Derivados de arilalquilcarbamatos, sua preparaão e sua aplicaão em terapia | |
| US5104897A (en) | Medical uses of halogen substituted diphenylsulfides | |
| IE862738L (en) | Heterocyclyl carboxamides. | |
| FR2574793A1 (fr) | Composes derives d'indole, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation | |
| HU207843B (en) | Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100860692B1 (ko) | 축합 환식기를 가지는 환상 디아민 화합물 | |
| ES2311749T3 (es) | Benzoxazocinas y su utilizacion como inhibidores de la recaptacion de monoamina. | |
| PT874849E (pt) | Derivados octa-hidro-pirrolo¬1,2-a|pirazina 2,7-substituidos | |
| ES2451350T3 (es) | Procedimientos para la preparación de compuestos de 2-(1-feniletil)isoindolin-1-ona | |
| US4997847A (en) | Biologically active compounds | |
| US3124610A (en) | Preparation of intermediates | |
| CN101627012A (zh) | 用于治疗与认知或食物摄取有关的紊乱症的芳基取代的磺酰胺 | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| PL161381B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów z grupa tetrazolilowa PL PL | |
| JPH0641068A (ja) | インドリン誘導体およびアレルギー性または炎症性疾患治療用組成物 | |
| PT93457A (pt) | Processo para a preparacao de um derivado de triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910702 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19970626 |