PT96792A - Processo para a preparacao de novos derivados de benzimidazol e de azabenzimidazol, antagonistas dos receptores do tromboxano, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de benzimidazol e de azabenzimidazol, antagonistas dos receptores do tromboxano, e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

LABORATORIES UPSA, société anonyme "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL ZOL E DE AZABENZIMIDAZOL, ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DO TROM BOXANO, E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM” A presente invenção dis respeito a novos compostos, os derivados de benzimidazol e de azábenzimidazol de fórmula geral I representada a seguir, assim como aos seus sais.
Os compostos em questão apresentam um perfil farmacológico muito interessante na medida em que são dotados de propriedades antagonistas dos receptores do tromboxa-no. 0 tromboxano Ag (ou TXAg) intervém ao nível de diversos tecidos ou células. Observou-se uma acção constritiva sobre a musculatura lisa vascular, bronquica e uterina. As plaquetas sanguíneas, são agregadas pelo TXAg enquanto as membra nas das células circulantes são modificadas e podem assim aderir entre elas. As diferentes propriedades descritas para o tromboxano Ag permitem considerar um desempenho favorável de um antagonista dos receptores do TXAg nas seguintes patalogias: enfarte de miocárdio, angina de peito, ietus cerebral, enxaqueca, hemorragia cerebral, aterosclerose, embolia pulmonar, asma brônquica, bronquite, pneumenia, choque circulatório de origens diversas (hemorragia, septi- - 2
cémia, paragem cardíaca, traumática, pancreatite aguda, queimaduras, bacteriana), nefrite, refeição de enxertos, metastases cancerosas. A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação dos ditos compostos e às suas aplicações em terapêutica. Diz além disso respeito aos compostos intermediários novos que permitem a síntese dos compostos de acordo com a presente invenção.
Estes derivados do benzimidazol e do azaben-zimidazol caracterizam-se pelo facto de corresponderem à fórmula geral
D n na qual A representa um núcleo aromático ou um heterociclo azotado, Z^9 X2» X3 e X4 rePreseirfeam* cada u®» independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical alquilo inferior, cicloalquilo inferior GyOrjt alcoxi, alquiltio, um grupo sulfona, SOg alquilo inferior, sulfóxido, SO alquilo inferior, trifluorometilo, nitro, hidroxi, álcool metilénico ou uma função de fórmula geral GOOR* - 3 - na qual R* representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, e e considerados em conjunto com o radical fenilo podem formar igualmente um naftaleno, B representa um grupo de fórmula geral OR^Rg, na qual R^ e Rg representam, eada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, ou cicloalquilo C^-Ογ, ou um átomo de enxofre,
Rl, Rg, R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, ou cicloalquilo C^-Cy, ou os grupos de fórmula geral GR^Rg ou GR^R^ podem formar com B, quando este último representa um grupo de fórmula geral CR^Rg, um cicloalquilo ou cicloalceno com 3 a 7 átomos de carbono, podendo R-^Rg, R3R4 formar igualmente um ciclo com 3 a 7 átomos de carbono, n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 4 podendo representar o número 0 se R·^ e R2 não representarem um átomo de hidrogénio, D representa uma função química que pode ser: um grupo de fórmula geral GOORy, na qual Ry representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior ou cicloalquilo CyCy, um grupo de fórmula geral GQHH-Rg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou radical alquilo inferior ou cicloalquilo G^-Cy, OT.
Na descrição e nas reivindicações, entende--se por radical alquilo inferior uma cadeia hidrocartonada com 1 a 6 átomos de carbono linear ou ramificada· Um radical alquilo inferior é por exemplo um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terc·, pen-tilo, isopentilo, hexilo ou iso-hexilo.
Por radical cicloalquilo Gj-Gj entende-se um radical ciclico saturado, tratando-se de preferência de um radical ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-he-xano ou eiclo-heptano.
Por radical cicloalceno Ο^-Ογ, entende-se um radical cíclico possuindo uma insaturação, tratando-se de preferência de um radical ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno ou eiclo-hepteno.
Por radical alcoxi entende-se um grupo O-al-quilo inferior e por radical alquiltio um grupo S-alquilo inferior, tendo alquilo inferior os significados definidos antes.
Na descrição e nas reivindicações, entende--se por halogáneo um átomo de cloro, bromo, iodo, ou flúor.
Por ciclo aromático entende-se todos os ciclos aromáticos, tais como o benzeno e o naftaleno.
Por heterociclo azotado entende-se qualquer ciclo aromático comportando no núcleo um a quatro átomos de azoto. Entre os ciclos azotados prefere-se particularmente a piridina.
Os derivados mais próximos destes compostos conhecidos até hoje na literatura são descritos num pedido de patente de invenção n9 1.580.823 depositado em França no - 5 -
dia 1 de Dezembro de 1967 sob prioridade USA de 2 de Dezembro de 1966 n2 598 607 em nome de Ϊ.Υ. SHEN, A.R* MATZUK e H. SHAM (MERCK e GO,). Este pedido de patente de invenção descreve benzimidazois substituídos em uma das posições 1 ou 2 por um resíduo de ácido alcandieo inferior e na outra posição por um grupo aromático ou heteroaromático comportando menos de três núcleos condensados* 0 resíduo do ácido alcandieo inferior está limitado a um comprimento de cadeia de dois átomos de carbono podendo ser: -CHg- ; -CHg-GHg-, -CH(CH^)-CH2-.
Estes derivados estão descritos como anti--inflamatórios e anti-piréticos* A requerente descobriu que estes compostos não possuem, ou possuem num grau fraco, uma actividade antagonista dos receptores do tromboxano.
Com efeito, o comprimento da cadeia que comporta a função ácido tendo um ou dois átomos de carbono ê insuficiente para manifestar uma afinidade conveniente para o receptor.
Pelo contrário, de modo surpreendente, a requerente demonstrou que quando esta cadeia possui mais de três átomos de carbono ou um beterdatomo como o enxofre e pelo menos três átomos de carbono, e preferivelmente uma cadeia ramificada com cinco átomos de carbono, a afinidade com o receptor é tal que permite obter muito bons antagonistas do TXAg.
Yariantes de realização do processo de acordo com a presente invenção são objeetivo das sub-reivindicações. Em particular, de acordo com estas variantes, o símbolo A - 6 - pode representar um ciclo fenilo ou um ciclo piridina. 0 símbolo X^ pode representar um átomo de flúor ou de cloro 0 símbolo Tj pode, do mesmo modo, representar um átomo de cloro ou um grupo metoxi ou metiltio; o símbolo X^ pode representar um átomo de cloro; o símbolo D pode representar, com vantagem, uma função ácido.
De acordo, igualmente, com uma variante particular, o símbolo B pode representar um grupo metileno, os símbolos R^ e R2 representam, cada um, um grupo metilo, os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidro génio e o símbolo n representa o número 1.
De acordo com uma outra variante vantajosa, o símbolo B representa um átomo de enxofre.
De acordo com uma outra variante ainda, C, R^ e Rg representam um grupo ciclopentano.
Os compostos de acordo com a presente invenção particularmente preferidos são os escolhidos entre os compostos correspondentes às seguintes fórmulas. - 7 -
-v.Tgt^
COOH
cr
COOH - 8 -
COOH
COOH
\
Δ - Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral I em que o símbolo B representa um átomo de enxofre.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral I em que: o símbolo B representa um átomo de enxofre e o símbolo D representa um grupo de fórmula geral ΟΟΟΕγ e os símbolos Δ, X-p Xg, X^, X^, R^, Rg, R^, R^ e n têm os significados definidos antes e Rj representa um grupo alquilo inferior podem ser sintetizados mediante reacção de um halogeno-alca-noato de alquilo de fórmula geral
Y— G — (G)n—000R, r2 r4 Fórmula (II) na qual R^, Rg, R^, R^, n e Ry têm os significados definidos antes e Y representa um átomos de halo-géneo de preferência cloro ou bromo, com um derivado mereapto-benzimidazol ou azabenzimidazol X, - 10 - de fórmula geral
yy A
SH X<- / /' x, fórmula (III) na qual A, X1, X2, X3 e X4 t®m os significados definidos antes, na presença de uma base tal como um alcoolato de sódio ou de potássio no seio de um álcool, o hidreto de sódio no seio de dimetilformamida ou o carbonato de potássio no seio da acetona ou da butanona-2.
Os compostos de fórmula geral III são sintetizados por acção do sulfureto de carbono ou do xantogenato de potássio a refluxo de um dissolvente tal como um álcool sobre compostos diaminados de fórmula geral
Fórmula (IV) na qual A, X^, X2, X^ e X^ têm os significados de finidos antes. - 11 -
Os compostos de fórmula geral IV podem prepa-rar-se mediante hidrogenação eatalítica na presença de Níquel de Raney por exemplo, no seio de um dissolvente tal como um álcool, o tetra-hidrofurano ou o 2-metoxi-etanol, sob pressão ou à pressão atmosférica e a uma temperatura compreendida entre 20 e 120°0, dos derivados nitrados de fórmula geral
na qual A, Σ^, Xg, X^ e X^ têm os significados definidos antes.
Estes derivados nitrados de fórmula geral V podem ser sintetizados por reacção de uma benzilamina substituída de fórmula
na qual X^ e X^ têm os significados definidos antes, - 12 - com um derivado nitro-halogenado de fórmula geral (VII)
Fórmula (VII) na qual A, e Xg têm os significados definidos antes e Y representa um átomo de halogéneo de preferência o cloro ou o flúor.
Ho caso em que o símbolo A representa um grupo fenilo, a reacção pode efectuar-se no seio de um dissolvente tal como um álcool ou o tetra-hidrof urano na presença de carbonato de potássio ou mediante simples aquecimento a 135°C dos reagentes sem dissolvente nem base de acordo com o processo descrito no pedido de patente de invenção belga H8. 667,333 de 24 de Janeiro de 1966.
Ho caso em que 0 símbolo A representa um heterociclo azotado, piridina ou pirimidina por exemplo, pode-se efectuar a reacção no seio de. dissolventes como 0 tolueno ou o xilénio na presença ou não de piridina ou de 2-metil-5-etil-piridina.
As benzilaminas de fórmula geral VI sao comerciais ou podem preparar-se mediante: - hidrogenação da base de Sehiff correspondente, obtida mediante reacção do amoníaco com o aldeído correspondente sob pressão - hidrogenação da óxima correspondente, obtida por reacção antre a hidroxilamina e 0 aldeído correspondente * - 13 / - degradação de Hoffmann, tratamento com uma solução de hipo-halito, por exemplo bipobromito de sódio, da fenil--acetamida correspondente*
Os derivados orto-halogenomitrados de fórmula geral VII são comerciais ou podem ser sintetizados de acordo com os processos descritos na literatura por exemplo nas seguintes referências: - no caso em que o símbolo A representa um grupo fenilo: - HOLLEMAN; REIDING; ”Rec.Trav.Chim." Países Baixos 1904, 22, 361 - SWARTS; "Ree.Trav.Chim." Países Baixos 1916, 21» 155 na medida em que o símbolo A representa um heterociclo azotado - BATKOWSKI, "T.Rocz.Ghem." 1968, 42(12), 2079-88 - BEBENBURG,W; STEIMMETZ,S; ΤΗΙΕΙΕ,Κ; "Ghemiker Zeitung»; 1979, 102(12), 387-99 - B00K,W.R; J0UES,W.G,M.; RMAGE, "G.R. J.Chem.Soc." 1951, 96 - KRUGER,S; MAM,P.G.; "J.Ghem.Soc." 1955, 2755 - PUJIMATOjM; "Pham Buli» (Tóquio); 1956, 4, 340.
Os compostos nitrados de fórmula geral V, em que o símbolo A representa um grupo fenilo, podem, igualmente, preparar-se em várias etapas a partir de nitro-anilinas de fórmula geral VII em que o símbolo A representa um grupo fenilo e o símbolo Y = IS^. Estas nitroanilinas são tratadas, em um primeiro tempo, com cloreto de tosilo em piridina. A sulfonamida assim obtida submete-se, em seguida, a uma alquilação na presença de um agente metalante como o hidreto de sódio no seio de um dissolvente como a dimetil- - Η - formamida com um cloreto de benzilo convenientemente substituído. Hidrolisa-se, em seguida, o grupo tosilato (4-metil--benzeno-sulfonilo) em ácido propiónico na presença de ácido sulfárico concentrado para se obter os derivados nitrados de fórmula geral V correspondentes.
Uma outra variante do processo de síntese destes compostos de fórmula geral V em que o símbolo A representa um grupo fenilo consiste em aquecer a uma temperatura compreendida entre 100° e 130°C sem dissolvente e na presença de acetato de sódio anidro e de iodo as mesma nitro-anilinas com cloretos ou brometos de benzilo correspon-dentemente substituídos. B - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral 2¾¾
Os derivados de fórmula geral I em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral CR^Rg e o símbolo D representa um grupo OU ou ΟΟΟΗγ, os símbolos A, Xp X2, Ty X^, R-p R2, R^, R^, Rjj, Rg e n têm os significados definidos antes e Ηγ representa um grupo alquilo inferior podem sintetizar-se mediante reacção dos derivados de fórmula geral IV com os derivados de fórmula geral VIII
Rr R, R- I5 I1 I3
0100 — G —0 — 0-D
I I I r6 R2 R4 n Fórmula (VIII) - 15 - /
na qual D, Rg, R^, R^, R^, R^ e n têm os significados definidos antes e Ry representa um radical alquilo inferior.
Estes derivados de fórmula geral VIII podem preparar-se de acordo com um proeesso clássico de formação de cloretos de ácidos mediante tratamento como por exemplo o cloreto de tionilo ou o oxicloreto de fósforo no seio de um dissolvente tal como o tolueno por exemplo ou sem dissolvente dos derivados ácido-ésteres ou ácido-cinados correspondentes de fórmula geral ΐ5 *1 R3 1 r hooc — σι -G —C -1 1 -D 1 r6 1 1 R2 R4 n Fórmula (IX) D, R^» R2» R3* ΪΙ4» R5» Rg e n têm os signi ficados definidos antes e Rj representa um radical alquilo inferior.
Estes compostos de fórmula geral ΙΣ preparam--se de acordo com diferentes vias: - mediante monossaponificação dos diésteres ou hidrólise dos ciano-ésteres correspondentes na presença de um equivalente de hidróxido de sódio, de acordo com o processo descrito por exemplo na seguinte referência: LE MOAL H; FOTJGAUD A,; CARRIE R.; DAEIOE D. e EAYAT C "Buli. Soc. Chim. Er." 1964, 828. - 16 - / - mediante tratamento com nm álcool dos derivados anidridos de ácido correspondentes, tem-se uma outra via para a preparação dos derivados ácido-ésteres. Os anidridos de ácido são obtidos mediante desidratação dos diáoidos correspondentes com o anidrido acético a refluxo ou mediante tratamento com um meio equivalente de dieielohexilcarbodiimida. A preparação dos derivados diácidos utilizados e não comerciais poderá ser encontrada nas seguintes referências: HOWARD S. ZIMMERMAN; DAVID ΪΓ. SCHISSEL; "J.Org.Chem." 1986, £L, 196-207 H.ffAJER; R.CrIUDIOELLI; J.SETTE; "Buli.Soc.Chim.Fr." 1964, 2572 - 2581 J.SEYDEN PERUE; M.G.ROUX-SGHMITT; «Bull.Soe.Ghim.Fr.» 1968, 3812 R.L.AILIRGER; M.RAKAZAKI; V.ZA1K0W; "J.Am.Ghem.Soc.M 1959, 81, 4074 - 4080 J.MEINWALD; J.J.TUEARIELLO; J.J.HURSÍD; HJ.Am.Ghem.Soc." 1964, 86» 2914 - 2920.
Esta reacção entre os cloretos de ácido-ésteres ou os cloretos de ácido-cianados de fórmula geral VIII e os derivados diaminados de fórmula geral IV realiza-se em duas etapas.
Em um primeiro tempo, no seio de um dissolvente tal como o clorofórmio ou o tetra-hidrofurano por exemplo, na presença de trietilamina ou de piridina, para se obter tuna mistura de compostos amidas de fórmulas gerais
Fórmula (X bis) em que Â, D, ^"1* ^29 ^3 9 ^4’ ^1* ^2* ^3* ^4* ^5»
Rg e n têm os significados definidos antes.
Trata-se então esta mistura de compostos amidas de fórmulas gerais X e Xbis, em meio ácido, quer com ácido clorídrico concentrado no seio de um álcool a refluxo, quer com ácido sulfúrico concentrado, quer com 0 ácido polifosfórico, para se obter os compostos de fórmula geral I em que 0 símbolo B representa um grupo de fórmula - 18 -
7 geral CR^Rg e D representa um grupo CR ou um grupo de fórmula geral COgR^, na qual Ηγ representa um radical alquilo inferior.
Os compostos de fórmula geral I, em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral CRpjRg e o símbolo D representa um grupo OOgRj ou CR, representando Ry um radical alquilo inferior, e os símbolos R^ e Rg têm os significados definidos antes, podem igualmente preparar--se do seguinte modo:
Mediante reacção dos compostos de fórmula geral IV no seio de uma mistura de ácido acético e de etanol, com aldeídos de fórmula geral
Rr- R-l Rn i 3 i1 13
OHC — 0—C—C—D R6 R2 S4 n PórmuLa (VIII») na qual R< na qual R^, Rg, R^, R^, R^, ficados definidos antes,
Rg, n e D têm os signi- obtêm-se os derivados de fórmula geral
H
Fórmula (X') - 19 - ( na qual X^, Xg» ^3 * ^4. * » ^2 * ^3 * ^4 * ^5 * ^6 * n e D têm os significados definidos antes.
Mediante tratamento destes compostos de fórmula geral X' com um agente oxidante como 0 iodo ou 0 man-ganato de bário, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C, obtém-se os compostos de fórmula geral I em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral OR^Rg e 0 símbolo D representa um grupo de fórmula geral GO^Ry ou CM, na qual Rj representa um radical alquilo inferior e os símbolos e Rg têm os significados definidos antes. Exemplos deste gênero de reac-ções poderão ser encontrados nas seguintes referências: - Srivastava. R.G.; Venkataramani. P.S.; "Synt. Comm.” 1988, 18, (13), 1537 - 1544. - Perumattam. G.; "Synt. Oomm." 1989, 19 (19), 3367-3370.
Os aldeídos de fórmula geral 7111* podem preparar-se mediante hidrogenação catalítica, na presença de paládio sobre carvão e de lutidina em tetra-hidrof urano, dos derivados cloretos de ácidos de fórmula geral VIII em que 0 símbolo D representa uma função éster.
Este processo é particularmente vantajoso quando o ciclo representado pelo símbolo A for um ciclo pi-ridínico.
Os compostos de fórmula geral I em que 0 símbolo A representa um grupo fenilo e 0 símbolo D representa um grupo GM ou um grupo de fórmula geral GOgRj, na qual Rrj representa um radical alquilo inferior, podem
sintetizar-se igualmente mediante reacção de um cloreto de benzilo convenientemente substituído com derivados de fór-mula geral X* 01 ÈDCh8-- l- | V R, R, H m Fórmula (XI) na qual D, X^, Xg, R-p Rg> R^» R4» B e n têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente como a dimetilformamida na presença de um agente metalante como o hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula geral XI em que o símbolo B representa um átomo de enxofre podem ser sintetizados a partir dos compostos de fórmula geral
na qual X^ e Xg têm os significados definidos antes, com compostos halogeno-alcanoato de alquilo de fórmula geral (II) na presença de uma base tal como 0 etilato de sódio no seio de álcool ou de carbonato de potássio em acetona - 21
ou t etra-hidro furano.
Os compostos de fórmula geral (XII) são comerciais ou sintetizam-se de acordo com os processos descritos em BEILSTEIfl 24, 119 e 2£, complemento (3), 293.
Os compostos de fórmula geral (XI) em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral OR^Rg na qual R^ e Rg têm os significados definidos antes, podem sin-tetizar-se mediante reacção de um composto orto-fenileno--diamina de fórmula geral (XIII)
Fórmula (XIII) na qual X^ e Xg têm os significados definidos antes, com um compostos cloreto de ácido-éster de fórmula geral VIII, de acordo com as condições anteriormente descritas para a reacção dos compostos de fórmula geral IV com os compostos de fórmula geral VIII.
Os compostos de fórmula geral XIII são comerciais.
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo D representa um grupo de fórmula geral OOORy na qual Rj representa um átomo de hidrogénio, obtém-se mediante hidrólise clássica, quer meio ácido, quer em meio básico dos compostos de fórmula geral I em que o símbolo D repre senta um grupo de fórmula geral COOR^ na qual Ry represen - 22 - / ta um radical alquilo inferior ou ainda o símbolo D representa um grupo OH.
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo D representa um grupo de fórmula geral COUH-Rg preparam-se mediante reacção de aminas. de fórmula geral Rq-HH2 definidas antes, com cloretos de ácido de fórmula geral
ΐ -Ο Ι r2 -COCI n Ο Ι R* Fórmula (XIV) na qual A, t X2, Σ^ ^ Σ^ 5 R^, R2, R^, B e n têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente tal como o clorofórmio ou 0 tetra--hidrofurano na presença de um excesso de amina ou então de trietilamina ou de piridina.
Ho caso em que o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, pode-se muito simplesmente fazer reagir o cloreto de ácido de fórmula geral XIV com uma solução de amoníaco.
Os compostos de fórmula geral XIV podem preparar-se de acordo com um método clássico para os cloretos de ácido, acção do cloreto de tionilo ou do cloreto de oxa-lilo ou do oxicloreto de fósforo sobre os compostos de fórmula geral I correspondentes em que o símbolo D representa um grupo COgH. - 23 -
Os compostos de fórmula geral em que o símbolo D representa um grupo GHT podem igualmente preparar-se mediante desidratação dos compostos amidas, em que o símbolo D representa um grupo GOUHg, correspondentes mediante tratamento com por exemplo o oxicloreto de fósforo no seio de um dissolvente como a dimetilformamida ou sem dissolvente.
Podem obter-se sais de adição de alguns compostos de fórmula geral I, em particular sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Pode-se citar em particular quando o símbolo D representa uma função ácido, os sais de sódio, potássio e cálcio.
Os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem propriedades farmacológicas notáveis como antagonistas dos receptores do tromboxano e podem ser utilizados em terapêutica para o tratamento do enfarte do miocárdio, angina de peito, ictus cerebral, enxaqueca, hemorragias cerebrais, ateroselerose, embolia pulmonar, asma brônquica, bronquite, pneumenia, choques circulatórios de diversas origens, nefrite, rejeição de enxertos, metastases cancerosas.
Assim, a presente invenção diz igualmente respeito a uma composição farmacêutica, caraeterizada pelo facto de esta comportar uma quantidade farmaeeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I, tal como definido antes, assim como, eventualmente, um dos seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente incorporado em iam exeipiente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz ainda respeito a uma composição farmacêutica com actividade antagonista dos re-ceptores do tromboxano que permitem tratar favoravelmente o enfarte do miocárdio, a angina de peito, o ictus cerebral, a enxaqueca, a hemorragia cerebral, a aterosclerose, a embolia pulmonar, a asma brônquioa, a bronquite, uma pneumenia, os choques circulatórios de origens diversas tais como hemor ragia, septicémia, paragem cardíaca, traumática, pancreáti-ca aguda, queimaduras, bacteriana, as nefrites, a rejeição de enxertos, as metastases cancerosas, caracterizada pelo facto de comportar uma quantidade farmaeeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I referido antes ou um dos seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente incorporado em um exci-piente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz, ainda, respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade farmaeeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I tal como definida antes, assim como, eventualmente, os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em um excipiente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
De acordo com um outro modo de realização prepara-se uma composição farmacêutica com actividade antagonista dos receptores do tromboxano que permite particularmente tratar favoravelmente o enfarte do miocárdio, a angina de peito, o ictus cerebral, a enxaqueca, a hemorra- - 25 - - 25 -
* gia cerebral, a ateroscleroae, a embolia pulmonar, a asma brônquica, a bronquite, uma pneummonia, os choques circulatórios de origens diversas tais como a hemorragia, septicé-mia, paragem cardíaca, traumática, pancreática aguda, queimaduras, bacteriana, as nefrites, a rejeição de enxertos, as metastases cancerosas.
De acordo eom uma outra variante de realização, prepara-se uma composição farmacêutica formulada sob a forma de gélulas ou de comprimidos doseados entre 1 e 200mg ou sob a forma de preparações injectáveis doseadas entre 0,01 e 10 mg. A presente invenção diz ainda respeito a um processo para o tratamento terapêutico de mamíferos, carae-terizado pelo facto de se administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I tal como definida antes, ou um dos seus sais de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente, incorporado em um excipiente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De acordo com uma variante de realização deste processo de tratamento, o composto de fórmula geral I quer só, quer em associação com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, é formulado sob a forma de gélulas ou de comprimidos doseados entre 1 e 200 mg para a administração por via oral, ou sob a forma de preparações injectáveis doseadas entre 0,01 e 10 mg para uma administração por via parenteral.
Em terapêutica humana e animal, os compostos de fórmula geral I e os seus sais podem ser administrados - 26 - - 26 -
sós ou em associação com iam excipiente aceitável sob o ponto de vista fisiológico sob uma forma qualquer, em particular sob a forma de gélulas e de comprimidos por via oral ou sob a forma de soluto injectável por via parenteral.
Gomo sobressairá claramente dos ensaios farmacológicos dados no fim da descrição os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em terapêutica humana nas indicações anteriormente referidas anterior-mente por via oral sob a forma de comprimidos ou de gélulas doseados entre 1 e 200 mg ou por via parenteral sob a forma de preparações injectáveis doseadas entre 0,01 e 10 mg em uma ou várias tomas diárias para um adulto de peso médio compreendido entre 60 e 70 kg.
Em terapêutica animal, a dose diária utilizável deverá estar, habitualmente, compreendida entre 1 e 100 mg por kg*
Outras características e vantagens da presente invenção serão melhor compreendidas através da leitura da descrição que se segue de alguns exemplos dados a título meramente ilustrativo e não limitativo.
Exemplo 1: 2-ZT 4-oloro-fenil)-metil-amino/-5-fluoro-nitrobenzeno Fórmula (V); X1=5-F, X2=X3=H, 1^*4.01, A=fenilo.
Dissolve-se 30 g de 2,5-difluoro-nitrobenze-no e 26,7 g de 4-cloro-benzilamina em 300 ml de tetra-hidro-furano. Adicionam-se 40 g de carbonato de potássio a esta solução e leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 8 horas. Ap<5s arrefecimento da mistura reaccional adicionam--se-lhe 1,7 litros de água e 50 ml de ácido clorídrico concentrado. Isolam-se os cristais obtidos e lavam-se com água e depois com éter isopropílico para se obter 41,9 g de 2-/T4-cloro-fenil)-metil-amino7-5-fluoro-nitrobenzeno sob a forma de cristais de ponto de fusão 160°G.
De acordo com este processo prepara-se o composto do exemplo seguinte.
Exemplo 2: 2(X 3,4-dicloro-fenil)-metil-aminq^5-fluoro-nitro-benzeno Fármula (V): Χχ = 5-F, Xg = H> X3 = 3.01, X4 = 4.01, A = fenilo
Cristais de ponto de fusão 110°C.
Exemplo 3: 2Z"( 4-cloro-f enil)-metil-aminq7-5-cloro-nitrobenzeno Fármula (V): 1± * 5-01, X2 = H, X3 = 4.01, X4 * H, A a fenilo. - 28 -
».* «'í
Aquecem-se 25 g de 2,5-dicloro-nitrobenzeno e 36,9 de 4-cloro-benzilamina durante duas horas a 135°C, devendo manter-se a temperatura sempre a baixo de 140°G.
Após arrefecimento retoma-se a mistura reaccional com água e extrai-se com acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação sob vazio, retoma-se 0 resíduo com éter, isolam-se os cristais obtidos e lavam-se com éter para se obter 22,3 g de 2-/T4-cloro-fenil)-metil-aminq7-5--cloro-nitrobenzeno sob a forma de cristais de ponto de fusão 120°C.
Exemplo 4: 2-ZT 4-cloro-f enil )-metil-aminq7-5-metoxi-nitrobenzeno Fórmula (V): X1 * 5-OMe, X2 = H, * 4.Cl, X^ = H, A » fenilo A) 2-£í 4-metil-f enil-sulf onil )-aminq7-5-raetoxi-nitrobenzeno
Agitam-se 50 g de 4-metoxi-2-nitro-anilina em 300 ml de piridina a uma temperatura de 0°C. Adicionam-se 56,7 g de cloreto de tosilo por porções a 0°C e agita-se, em seguida, a mistura reaccional durante duas horas à temperatura ambiente, deixa-se em repouso durante uma noite e despe^a-se em uma mistura de gelo/água. Isolam-se os cristais obtidos e lavam-se com água e depois com éter isopro-pílico para se obter 72,8 g de 2-/Í4-metil-benzeno-sulfo-nil-aminq7-5-metoxi-nitrobenzeno sob a forma de cristais de ponto de fusão 99°C. - 29 - B) IT-(4-cloro-benzil)-H-(4-metil-benzeno-sulfonil)-2-nitro--4-metoxi-anilina.
Adicionam-se 72,8 g de 2-/’(4-metil-benzeno--sulfonil)-aminq7-5-metoxi-nitrobenzeno preparado em A) a 56,5 ml de hidróxido de sódio ΑΈ e 29,2 g de cloreto de 4-cloro-benzilo. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 4 horas e adicionam-se, depois, 43,7 g de cloreto de 4-cloro-benzilo e aquece-se a mistura reaccional de novo durante 45 minutos a refluxo. Após arrefecimento, adicionam-se 12,2 ml de hidróxido de sódio 35% à mistura reaccional e aquece-se a refluxo durante 3 horas e 45 minutos, arrefece-se depois e adiciona-se água e éter.
Escorre-se 0 composto insolúvel e lava-se com água e com éter para se obter 98 g de N-(4-cloro-benzil)--N-(-metil-benzeno-sulfonil)-2-nitro-4-metoxi-anilina sob a forma de cristais de ponto de fusão 124°0. Evapora-se a fase etérea para se obter 10 g suplementares de cristais de ponto de fusão 124°0. C) 2-£( 4-cloro-f enil )-metil-amino7-5-metoxi-nitrobenzeno.
Adicionam-se 108 g de IT-(4-cloro-benzil)-IT--(4-metil-benzeno-sulfonil)-2-nitro-4-metoxi-anilina preparada em B) a 940 ml de ácido propiónico e 102 ml de ácido sulfúrico concentrado. Aquece-se a mistura reaccional a 95°C durante 1 hora e 30 minutos e concentra-se a solução até metade do volume inicial mediante evaporação sob vazio despeja-se, depois, sobre gelo e neutraliza-se com hidróxido de amónio.
Isolam-se os cristais obtidos e lavam-se com - 30 -
água e depois oom éter isopropílico para se obter 60 g de 2-/~(4-cloro-fenil)-metil-aminq7-5-metoxi-nitrobenzeno sob a forma de cristais de ponto de fusão 135°C«
Exemplo 5: 2-/l4-cloro-fenil)-metil-aminq7-3-nitro-piridina Fórmula (V): = 4.Cl, 3^ = s = Η, A = 2-piridina.
Leva-se a refluxo durante 12 horas uma solução de 26,5 g de 2-cloro-3-nitro-piridina, 23,7 g de 4-clo-ro-benzilamina e 25 ml de 2-metil-5-etil-piridina em 200 ml de xileno. Arrefece-se em seguida a mistura reaccional, adiciona-se água e ácido acético e extrai-se depois com éter. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se depois sob vazio para se obter um óleo que cristaliza em éter isopropílico. Escorrem-se os cristais e secam-se. Obtêm-se deste modo 2? g de 2-Zl[4-clo-ro-fenil)-metil-aminq7-3-nitro-piridina sob a forma de cristais de ponto de fusão 100°G.
Exemplo 6: 2-[{4-cloro-fenil)-metil-aminq7-3-nitro-5-cloro-piridina Fórmula (V): = 5-01, X2 = H, X3 = 4.Cl, X4 * H, A * 2-piridina.
Aquece-se uma solução de 20,9 g de 4-cloro--benzilamina e 15,7 g de 2,5-dicloro-3-nitro-piridina em 250 ml de xileno e 20 ml de 2-metil-5-etil-piridina, durante 30 horas a refluxo. Após arrefecimento da mistura reaccional - 31 - adiciona-se água e extrai-se depois com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com uma solução diluída de ácido clorídrico e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente sob vazio e cristaliza-se o resíduo obtido em éter isopropílieo para se obter 21,1 g de 2-/t4-cloro--fenil)-metil-aminq7-3-nitro-5-cloro-piridina sob a forma de cristais de ponto de fusão 120°0.
Exemplo 7: 2-[X 2-fluoro-4-bromo-fenil)-metil-aminq7-3-nitro-5-cloro--piridina. Fórmula (V): Χχ = 5-01, X2 = H, = 2-F, X^ = 4-Br, A s 2-piridina.
Prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 6.
Cristais de ponto de fusão 75 - 77°0.
Exemplo 8: 2-ΖΪ 4-cloro-f enil )-metil-aminq7-5-f luoro-anilina. Fórmula (17): X]L = 5-F, X2 = H, X^ = 4.01, X4 = H, A = fenilo
Dissolvem-se 41,7 g de 2-β,4-cloro-fenil)--metil-amino7-5-fluoro-nitrobenzeno preparado no exemplo 1 em 1 litro de tetra-bidrofurano e submete-se a uma hidroge-nação à pressão e temperatura ordinárias na presença de 5 g de HÍquel de Raney. Logo que a quantidade teórica de hidrogénio seja absorvida, elimina-se o catalisador median- - 32 -
te filtração e evapora-se o dissolvente sob vazio. Obtém-se deste modo 34,1 g de 2-/l[4-cloro-fenil)-metil-aminq7-5-fluo-ro-anilina sob a forma de cristais de ponto de fusão 99°C.
Os exemplos que se seguem foram preparados de acordo com o mesmo processo.
Exemplo 9: /*( 4- ol oro - f enil)-me t il-aminq/-me toxi- 5-anil ina Fórmula (IV): Χχ = 5-MeO, X2 = H, = 3-01, X^ = H, A = fenilo
Cristais de ponto de fusão 90°C.
Exemplo 10: 2-/X 3,4-dicloro-fenil)-metil-aminq7-5-fluoro-anilina Fórmula (IV): Χχ = 5-F, X2 = Η, X3 = 3-d, X4 = 4-01, A a fenilo
Cristais de ponto de fusão 104°C.
Exemplo 11: 2-ZT 4-cloro-fenil)-metil-aminq7-5-cloro-anilina Fórmula (IV): X1 = 5-01, X2 = H, X3 = 4.01, X^ = H, A « fenilo
Cristais de ponto de fusão 138°0.
Exemplo 12: 2-^2-fluoro-4-bromo-fenil)-metil-aminq7-3-amino-5-cloro- -piridina - 33 - Fórmula (IV): X]L = 5-01, X2 = H, = 2-F, X4 = 4-Br, A = 2-piridina
Cristais de ponto de fusão 97°C.
Exemplo 13: 2-f( 4-eloro-f enil )-metil-amin<^-3-amino-piridina Fórmula (IV): Χχ = Η, X2 = H, X^ = 4-C1, X4 = H, A = 2-piridina
Cristais de ponto de fusão 132°C.
Exemplo 14: 2-/Í 4-cloro-fenil )-metil-amino7 -3-amino-5-cloro-piridina Fórmula (IV): Χχ = 5-C1, X2 = H, X^ = 4-C1, X4 = H A = 2-piridina 01eo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 15: 1-(4-oloro-fenil-metil)-2-mereapto-5-fluoro--benzimidazol. Fórmula (III): Χχ = 5-F, X2 = H, X^ = 4.Cl, X4 = H, A » fenilo
Dissolvem-se 35,2 g de 2-£(4-cloro-fenil)--metil-amino7-5-fluoro-anilina preparada no exemplo 8 em 500 ml de etanol e adicionam-se 25 ml de sulfureto de carbono. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 12 horas e deixa-se voltar à temperatura ambiente. Depois de algumas horas de repouso isolam-se os cristais e lavam-se com etanol e depois com isopropanol e com éter para se obter 33 g de l-(4-cloro-fenil-metil)-2-mercapto-5-fluoro--benzimidazol sob a forma de cristais de ponto de fusão 215°C.
De acordo com o mesmo processo preparou-se os seguintes compostos:
Exemplo 16; 1-(4-cloro-fenil-metil)-2-mercapto-imidazo ,5-^7 piridina Fórmula (III): X^ » 4.Cl, xi = X2 = X4 = H’ A = 2~Piri~ dina
Cristais de ponto de fusão 2l6°C.
Exemplo 17: l-(4-cloro-fenil-metil)-2-mercapto-5-cloro-imidazo A»5-b7 -piridina Fórmula (III): Χχ = 5-C1, X2 = H, X3 = 4-C1, X4 = H, A = 2-piridina
Cristais de ponto de fusão 260°C.
Exemplo 18; l-(2-fluoro4-bromo-fenil-metil)-2-mereapto-5-cloro-piridina Fórmula (III): X1 = 5-C1, Xg = H, X^ = 2-F, X^ = 4-Br, A = 2-piridina
Cristais de ponto de fusão 240°C. - 35 -
.Jlfií»'
Exemplo 19: £L- (4-Cloro-benzil )-5-fluoro-2-benzimidazolil7-4-mercapto--butanoato de etilo. Fórmula (I): ^ = 5-F, X2 = H, X^ = 4.G1, X4 = H, A = fenilo, B = S, D = COgEt, = = R^ = R^ = H, m = 2
Aquecem-se 9 g de l-(4-eloro-fenil-metil)--2-mercapto-5-fluoro-benzimidazol preparado no exemplo 15 e 4,4 ml de 4-bromo-butirato de etilo, durante 5 horas a refluxo em 100 ml de acetona na presença de 6,3 g de carbo nato de potássio* Evapora-se o dissolvente sob vazio e retoma-se o resíduo com água, extrai-se com acetato de etilo e lava-se com uma solução de hidróxido de sódio diluído. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter 11,9 g de /l-(4-eloro-ben-zil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-4-mercapto-butanoato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
De acordo com o mesmo processo preparou-se os seguintes compostos:
Exemplo 20: /1-(4-eloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazol7-5-mercapto--pentanoato de etilo Fórmula (I): X^ * 5-F, X2 = H, X^ = 4-C1, X^ = H, A * fenilo, B = S, D = COgEt, R-^ = Rg = = R^ s R^ = Η, n = 3 dleo utilizado tal e qual a seguir. v. — 36 —
Exemplo 21: Ζ1-(2-ί1ηοΓθ-4-ΐ3Γθΐηο-όβηζΐ1)-5-ο1θΓθ·^πώάηζο-Ζ4,5-ΐ>7-2-ρΐΓΐ dinil7-4-mercapto butanoato de etilo Fórmula (I): = 5-01, X2 - H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br, A = 2-piridina, D = GO^Et, B = S, Rl = R2 = R3 = R4 = Η, n = 2 Oristais de ponto de fusão 94°0. Exemplo 22: ΖΪ-(4-cloro-benzil)-5-eloro-imidazo-Z4,5-^-2-piridinil7--meroapto-2-metil-propionato de etilo Fórmula (I): τλ = 5-01, X2 = H, X3 = 4-01, X4 = H, A = 2-piridina, D = COgEt, B = S, = R2 = CILj, n = 0 01eo utilizado tal e qual a seguir. Exemplo 23: ZI-(4-cloro-benzil)-imidazo-Z4,5-b7-2-piridinil7-4-mercapto -butanoato de etilo Fórmula (I): = H>, X2 = X3 = H, X4 = 4-01, A = 2-piri' dina, D = COgEt, B = S, R^ = R2 = R3 = = R4 = Η, n = 2 Oleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 24: (2-benziraidazolil )-4-mercapto-butanoato de etilo Fórmula (XI): Χχ = Xg = Η, B = S, D = COgEt,
Rl = R2 = R3 = = Η, n = 2
Dissolvem-se 50 g de 2-mereapto-benzimidazol em 300 ml de etanol e adiciona-se uma solução de 7,65 g de sódio em 150 ml de etanol à temperatura ambiente e sob agitação. Agita-se a mistura reaccional durante alguns minutos à temperatura ambiente e adicionam-se rapidamente 64,3 g de 4-bromo-butirato de etilo. Aquece-se a mistura reaccional durante 6 horas a refluxo e arrefece-se depois. Evapo-ram-se os dissolventes até à secura sob vazio e retoma-se o resíduo com água, escorrem-se os cristais obtidos, lavam--se com água, depois com éter e secam-se para se obter 85 g de (2-benzimidazolil)-4-mercapto-butanoato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 70 - 72°C.
Exemplo 25: (2-benzimidazolil)-5-mercapto-pentanoato de etilo Fórmula (XI): Χχ = X^ = Η, B = S, D = COgEt,
Rl = Rg = I3 = R4 = Η, n = 3
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 24.
Cristais de ponto de fusão 100°C - 38
Exemplo 26: /1-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazol7-4-mereapto-butanoato de etilo Fórmula (I): Χχ = Η, X2 = X3 = H, X4 = 4-C1, A * fenilo, D = OOgEt, B = S, ^ 3 R2 = R3 = R4 = H, n = 2
Adicionam-se 20 g de (2-benzimidazolil)-4--mercapto-butanoato de etilo preparado no exemplo 24 a uma suspensão de 2,9 g de hidreto de sódio a 60% em 150 ml de dimetilformamida anidra. Agita-se a mistura reaceional durante 30 minutos a 80°C, arrefece-se depois à temperatura ambiente e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 12,7 g de 4-cloro-clorometil-benzeno em 20 ml de dimetilformamida anidra.
Aquece-se a mistura reaceional a refluxo durante 5 horas e evapora-se o dissolvente até à secura. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se com acetato de etilo, seca-se depois a fase orgânica e evapora-se sob vazio para se obter 27 g de £L-(4-cloro-benzil)-2-benzimida-zolil7-4-mercapto-butanoato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
De acordo com o mesmo processo preparou-se o composto seguinte. - 39 -
Exemplo 27: /1-(2,4-dicloro-benzil)-2-imidazolil7-4-mercapto-butanoato de etilo Eérmula (I): Χ]_ = Η, X2 = H, X3 = 2-C1, X4 * 4-C1, A = fenilo, D = C02Et, B = S, = R2 s = H, n = 2
w O
Cristais de ponto de fusão 92 0.
Exemplo 28:
Cloreto de ácido, éster etílico de ácido 3,3-dimetil-glutá-rico Fórmula (VIII): = Rg = H, R1 = R2 = GH^, R3 * R4 = H, n « 1, D = COgEt
Dissolvem-se 50 g de anidrido 3,3-dimetil--glutárico em 500 ml de etanol absoluto e aquece-se a mistura a refluxo durante 12 horas. Evapora-se o álcool até à secura sob vazio e adicionam-se 250 ml de tolueno ao resíduo, apés o que se adiciona, gota a gota e sob agitação à temperatura ambiente, 45 ml de cloreto de tionilo.
Aquece-se a mistura reaccional a 80°C durante duas horas e evapora-se depois os dissolventes, destila-se o resíduo a uma temperatura compreendida entre 115 - 125°C sob 20 mm de mercúrio para se obter 58,2 g de cloreto do ácido-éster etílico do ácido 3*3-úimetil-glutárico.
Os compostos seguintes preparam-se de acordo com o mesmo processo -40-/
Exemplo 29:
Cloreto de ácido, éster etílico do ácido metil-3-glutárieo Fórmula (VIII): R5 = Rg = H, Rx = CH3, Rg = R3 = R^ = H, n = 1, D = COgEt óleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 30?
Cloreto de ácido, éster etílico do ácido 3,3-dietil-glutá-rico Fórmula (VIU): R5 = Rg = H, = Rg = CgE^, R3 = R4 = Η, n = 1, D = COgEt (5leo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 31:
Cloreto de ácido, éster etílico do ácido 3-metil-3-etil--glutárico Fórmula (VIII): R^ = Rg = H, R^ = CH^, Rg = CgH^, R^ = R4 = Η, n = 1, D = COgEt Õleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 32:
Cloreto de ácido, éster etílico do ácido ciclohexano-1,1--diacético Fórmula (VIII): R5 = Rg = H, R± + Rg = CHg-CHg-CHg-CHg, R^ = R^ = Η, n = 1, D = COgEt
Oleo de ponto de ebulição 170 - 175°G sob 25 mm de mercúrio. - 41 -
Exemplo 33:
Cloreto de ácido, éster etílico do ácido ciolopentano-1,1--diacético Fórmula (VIII)i R5 = R6 = H, R-,^ + R2 = GH2-GH2-GH2-GH2, R^ = R4 = Η, n 1, D = COgEt <5leo de ponto de ebulição 1β5 - 1T0°C sob 25 mm de mercúrio.
Exemplo 34: C\-(4-Cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil--butanoato de etilo Fórmula (I): R^ ® R2 = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = GOgEt, A « fenilo, B = GH2, X^ = 5-3?, X2 = H,
X3 = 4-C1, X4 ® H
Dissolvem-se 10 g de 2-(4-eloro-benzil-amino)--5-fluoro-anilina preparado no exemplo 8 em 100 ml de clorofórmio estabilizado com amileno e 6 ml de trietilamina. Adi-ciona-se, gota a gota, uma solução de 8,25 g de cloreto de ácido-éster etílico do ácido 3,3-dimetil-glutárioo, preparado no exemplo 28, em 20 ml de clorofórmio estabilizado com amileno. Agita-se a mistura reaccional durante duas horas à temperatura ambiente, eliminam-se os cristais formados mediante filtração e evaporam-se os dissolventes sob vazio. Dissolve-se o resíduo obtido em 200 ml de etanol e 30 ml de ácido clorídrico concentrado e leva-se a mistura reaccional durante 10 horas a refluxo. Evapora-se os dissolventes até à secura, retoma-se o resíduo com água e extrai-se de- - 42 pois com acetato de etilo. Seca-se e evapora-se a fase orgânica sob vazio para se obter 14 g de 4-/Í-(4-cloro-benzil)--5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butanoato de etilo sob a forma de um <5leo que se utiliza tal e qual na continuação .
De acordo com 0 mesmo processo prepareram-;se os seguintes compostos.
Exemplo 35: ΙΧ-Γ/Χ-(4-Cloro-benzil)-5-fluoro2-benzimidazolil7-metil7-l--ciclopentilj-acetato de etilo Fórmula (I): R1 + Rg = 0H2-0H2-0H2-0H2, R3 = R^ « Η, n = 1, D = G02Et, A = fenilo
B = 0H2, = 5-F, X2 = H, X3 = 4-01, X^ = H
Oleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 36: /I-/ZI-(4-Cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-metií-l--ciclohexil7-acetato de etilo Fórmula (I): + R2 = 0H2-0H2-0H2-0H2-0H2, R3 = R4 = H, n = 1, D = COgEt, A = fenilo B » CH2, Χχ = 5-F, X2 = H, X3 = 4-01, X^ = H> tfleo utilizado tal e qual a seguir - 43 -
Exemplo 37: 4-/I-(3,4-dieloro-benzil)-5-fluoro-3-benzimidazolil7-3,3- -butanoato de etilo Fórmula (I): = CH2, R^ = R^ = H, D = COgEt, A = fenilo, B = GH2, Χχ = 5-F, X2 = H» X3 = 3-G1, X4 * 4-G1 (5leo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 38: 4-/1-(4-cloro-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil/-3,3-dime- til-butanoato de etilo Fórmula (I): = R2 = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = GOgEt A = fenilo, B = GM2, X-j^ = 5-G1, X2 = H,
X3 = 4-01, X4 = H Õleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 39: 4-/1-( 4-cloro-benzil)-5-metoxi-2-benzimiclazoli]s/-3,3-diine- til-butanoato de etilo Fórmula (I): R^ » R2 CH3, R3 * R4 = Η, n = 1, D = C02Et B = OHg, A = fenilo, X^ - 5MeO, X2 = H,
X3 = 4-01, X4 = H
Oleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 40: 4-(2-Benzimidazolil)-3,3-dimetil-butanoato de etilo Fórmula (XI): B = CH2, Rj * Rg * CH3, R3 = R4 = H, n = 1, D = GOgEt, Χχ = X2 = H.
Adiciona-se uma solução de 139,2 g de eloreto de ácido-éster etílico do ácido 3,3-dimetil-glutárico, preparado no exemplo 28, em 125 ml de clorofórmio estabilizado com amileno, gota a gota, a uma temperatura compreendida entre 5°G e 10°C sobre uma solução de 72,8 g de orto-fenileno--diamina e 112 ml de trietilamina em 1 litro de tetra-hidro-furano anidro. Agita-se a mistura reaccional a 0°G durante duas boras e depois a 50°0 durante uma hora; elimina-se os cristais mediante filtração e evapora-se os dissolventes sob vazio. Retoma-se o resíduo em 4,4 litros de etanol e 444 ml de ácido clorídrico concentrado e leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 12 horas. Evapora-se os dissolventes e retoma-se o resíduo com água e neutraliza-se depois com uma solução IN de hidróxido de sódio e extrai-se com éter. Seca-se a fase etérea e evapora-se depois sob vazio para se obter 99 g de 4-(2-benzimidazolil)-3,3-dimetil-buta-noato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 123°C.
De acordo com o mesmo processo preparou-se os seguintes compostos. - 45 -
Exemplo 41: 4-(5,6-dicloro-2-benzimidazolil)-3,3-dimetil-butanoato de etilo Fórmula (XI): B = CH2, GH^, R3 = R4 = H, n = 1, D = G02Et, Χχ = 5-01, X2 = 6-01
Cristais de ponto de fusão 128°C.
Exemplo 42: 4-(2-benzimidazolil)-3-metil-etil butanoato de etilo
Fórmula (XI): B = CH2, ^ = CH3, Rg = G2H5, Rj = R^ = H n = 1, D = G02Et, Χχ = X2 = H dleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 43: 4-(2-benzimidazolil)-3-dietil-butanoato de etilo
Fórmula (XI): B = GHg, R]_ = R2 = G2H5, R3 = R4 = B, n = 1, D = GOgEt, X-j^ = X2 = H
Cristais de ponto de fusão 81°0.
Exemplo 44: 4-(2-benzimidazolil)-3-metil-butanoato de etilo
Fórmula (XI): B = CHg, R^ = GH3, R2 = R^ = R^ = H, n = 1, D = G02Et, Χχ = X2 = H
Cristais de ponto de fusão 105°C.
Exemplo 45: 4-A-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazol7-3,3-dimetil-butanoato de etilo. Fórmula (I): CH3, R3 = R4 = H, m = 1, D = C02Et A = fenilo, B = GH2, Χλ = H, X£ = Xj = H, X4 = 4-01
Adicionam-se 9 g de 4-(2-benzimidazolil)-3,3--dimetil-butanoato de etilo preparado no exemplo 40 a uma suspensão de 21,5 g de hidreto de sódio a 60% em 50 ml de dimetilformamida anidra. Agita-se a mistura reaccional duran te 1 hora a 50°G, adiciona-se depois 5,6 g de 4-cloro-eloreto de benzilo e aqueee-se a solução obtida durante 5 horas a 90°G. Goncentra-se os dissolventes sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se depois, com éter. Lava-se a fase etérea com água, seca-se depois sobre sulfato de magnésio e evapora-se o éter até à secura para se obter 12,9 g de 4-A-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazolilJ'-3,3-dimetil-buta-noato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual na continuação.
Os exemplos seguintes preparam-se de acordo com o mesmo processo:
Exemplo 46: 4-^I-(2-fluoro-4-bromo benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil butanoato de etilo Fórmula (I): * Rg = CH3, R^ = R^ = Η, n = 1, D = 002Et A = fenilo, B = 0H2, ^ = Η, Xg = H, X^ = 2-F, X^ = 4-Br
Oleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 47: 4-/l-benzil-2-benzimidazolil/-3,3-dimetil-butanoato dietilo Fórmula (I): Ri = R2 = R^ = R^ = Η, n = 1, D = GOgEt
A = fenilo, B = CH2, Χχ = Xg = X3 = X4 = H
Oleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 48; 4-£L-(4-metil-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-buta-nuato de etilo Fórmula (I): R^ = R2 = CH^, R^ = R^ = Η, n * 1, D » GOgEt, B = CH2, A = fenilo, X^ = Xg = X^ = H, X4 = 4-Me
Oleo utilizado tal e qual a seguir. - 48 -
Exemplo 49s 4-/1-(4-fluoro-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-buta-noato de etilo Fórmula (I): = Rg = GH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = COgEt,
A = fenilo, B = CHg, X-j^ = X2 = = 4-F óleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 50; 4-/l-(4-metoxi-benzil)-2-benzimidazolil)-3,3-dimetil-buta-noato de etilo Fórmula (I): R-^ = Rg = GH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = COgEt, B = GH2, A = fenilo, X^ a 4-MeO, X-^ = X2 =
= X4 = H <5leo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 51: 4-/1”(4-bromo-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetilWbuta-noato de etilo Fórmula (I): Βχ * R2 = GH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = G02Et, B = CHg, A = fenilo, X^ = 4-Br, Σ1 = Σ2 = νΗ óleo utilizado tal e qual a seguir.
/> • r·***
Exemplo 52: 4-/I-(4-cloro-benzil)-5-dieloro~2-benzimidazolil7-3,3-dime- til-butanoato de etilo Fórmula (I): % - R2 “ 0H3» R3 *» R4 - H» n = 1, D * GOgEt, B = CH2, A = fenilo, X1 = 5-01,
X2 * 6-C1, X3 = 4-01, X4 = H
Cleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 53: 4-/1(3-trifluorometil-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil- -butanoato de etilo Fórmula (I): R-^ = Rg = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = GOgEt, B = GHg, A = fenilo, X][ * H,
Xg = X3 = H, X4 = 3-CF3
Gleo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 54: 4-/l-(4-eloro-benzil)-2-benzimidazolil7-3-metil-3-etil-buta- noato de etilo Fórmula (I): R^ » GH3, Rg = GgH^, R3 = R4 = H, n * 1, D = GOgEt, B = GHg, A = fenilo, 2^ = H, X2 = X3 = H, X4 = 4-C1
Gleo utilizado tal e qual a seguir. - 50 - - 50 -
Exemplo 55: 4-/l-(4-cloro-henzil)-2-benzimidazol7-3,3-dietil-butanoato de etilo Fórmula (I); R1 = R2 = R3 * R^ * Η, n = 1, D = OOgEt, B = 0H2, A = fenilo, = H,
X2 = H, X3 = 4-01, X4 = H <5leo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 56: 4-/1-(4-cloro-benzil )-2-benzimidazolil7-3-metil-butanoato de etilo Fórmula (I); R^ = OH^, R2 = H, R^ = R^ = Η, n = 1, D =5 GOgEt, B * OHg, A » fenilo, X]_ = X2 = X3 = H, X4 = 4-01 <5leo utilizado tal e qual a seguir.
Exemplo 57: 4-/1-( 2-naftil-metil )-2-benzimidazolil/-3,3-dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): R^ = Rg = CH3, R3 = R^ = Η, n = 1, D « COgEt, B = CH2, A b fenilo, X3 + X4 formam um núcleo fenilo na posição -3,4-,
Χχ = X2 = H (5leo utilizado tal e qual a seguir - 51 -
Exemplo 58: Ácido 4-(l-benzil-2-benzimidazolil)-3,3-dimetil-butanóico Fórmula (I): = GH^, R^ = R^ = Η, η = 1, D = G02H, B = GH2, A = fenilo, 21 = X2 = X3 = Z4 = H.
Dissolvem-se 9 g de 4**(l-benzil-2-benzimida-zolil)-3,3-dimetil-butanoato de etilo, preparado no exemplo 47, em uma mistura constituída por 90 ml de ácido clorídrico concentrado, 270 ml de água e 250 ml de ácido acético. Leva--se a mistura reaccional a refluxo durante 4 horas e concen-tra-se os dissolventes sob vazio. Retoma-se o resíduo com uma solução de hidróxido de sódio IN e lava-se com éter; acidifica-se a fase aquosa mediante borbulhamento de dióxi-do de enxofre até pH = 5-6, isola-se os cristais formados e lava-se com água e com éter isopropílico para se obter 5,3g de ácido 4-(l-benzil-2-benzimidazolil)-3,3-dimetil-butanóieo sob a forma de cristais de ponto de fusão 160 - l6l°C.
Os compostos seguintes prepararam-se de acordo com o mesmo processo.
Exemplo 59: Ácido /Í-(4-eloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-mer-capto-pentanóico Fórmula (I): = Rg = R3 = R4 = Η, n = 3, D = COgH, B = S, A = fenilo, X^ = 5-F, X2 = X3 = H, X4 » 4-01
Cristais de ponto de fusão 184 - 186°C.
"V - 52
Exemplo 59: Ácido £L-(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzxmidazol/-5-mer-capto pentanáico Fórmula (I)í R^ s Rg = R^ = R4 s H, n — 3* D * COgH, B = S, A = fenilo, Χχ = 5-F, Xg = X3 = H, X4 = 4-01
Cristais de ponto de fusão 184 - 186°C.
Exemplo 60:
Acido /l-(2~fluoro-4-bromo-benzil)-5-cloro-imidazol/í|., 5-b7· -2-piridinil/-4-mercapto butanóico Fórmula (I): = Rg = R^ * = Η, n = 2, D = COgH, B = S, A = fenilo, X-j^ = 5-01, Xg s H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br
Cristais de ponto de fusão 156 - 158°C.
Exemplo 6l:
Acido /l-(4-cloro-benzil)-5-cloro-imidazolZ4,5-b7-piridinil/--2-mercapto-2-metil propanoico Fórmula (I): Ηχ = Rg = CH3, n = 0, D = COgH, B = S, A * piridina, X^ = 5-01, Xg = H,
X3 = 4-01, X4 = H
Cristais de ponto de fusão 188 - 189°0. - 53 -
Exemplo 62: Ácido /1-(4-eloro-benzil )-imidazol/4,5-b/-2-piridinil/r-4' -mercapto butanoico Fórmula (I)t ^ = R2 = R3 = R4 » Η, n = 2, D = COgH, B = S, A = piridina, xi = 22 =
X3 - 4-01, X4 = H
Cristais de ponto de fusão 121 - 122°G.
Exemplo 63: Ácido AÍ-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazol7-4-mercapto-buta‘ noico Fórmula (I): R-^ = Rg = R^ = R^ = Η, n = 2, D = OOgH, B = S, A = fenilo, X^ = X^ = X^ = H, X4 * 4-01
Cristais de ponto de fusão 187 - 190°C.
Exemplo 64:
Acido /1-(2,4-dicloro-benzil)-2-benzimidazol7-4-mercapto butanoico Fórmula (I): R^ - Rg = R3 = &4 = Η, n = 2, D = COgH, B = S, A = fenilo, Χχ = X2 = H, X3 = 2-C1, X4 = 4-01
Cristais de ponto de fusão 117 - 120°C. - 54 -
Exemplo 65: Ácido /X-(4-cloro-benzil )-5-fluoro-2-benziniidazolil7-4 -mercapto butanoico Fórmula (I): Rx = R2 = = H4 = Η, n = 2, D = COgH, B s S, A = fenilo, X^ = 5-1*, X2 = X^ = H, X4 = 4-01 Cristais de ponto de fusão 176 - 178°C. Exemplo 66: Ácido 4-/1-(4-metil-benzil)-2-benzimidazolil/-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R^ = R2 = OH-j, = R4 = Η, n = 1, D * COgH, B = CH2, A = fenilo, X1 = X2 = X3 = H, X4 = 4-Ie Cristais de ponto de fusão 147 - 148°C. Exemplo 67: Ácido 4-/1-(4-fluoro-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R-L = R2 = CH3, R3 * R4 Η, n = 1, D = C02H, B s CH2, A = fenilo, X^ = X2 = X3 = H, x4 = 4-F Cristais de ponto de fusão 180 - 181°C.
Exemplo 68: Ácido 4-/1-(4-metoxi-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): \ = R2 = GH3, R3 = R4 = Η, n = 1, D = GOgH, B = GHg, A * fenilo, = X2 = X3 * X4 = 4-MeO Cristais de ponto de fusão 149 - 150°0. Exemplo 69: Ácido 4-/1-(4-bromo-benzil)-2-benzimidazolil/-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): ^ = R2 = GH3, R3 = R^ = Η, n = 1, D = COgH, B = 0H2, A = fenilo, Χχ = Xg = X3 = H, X4 = 4-Br Cristais de ponto de fusão 171 - 172°0. Exemplo 70: Ácido 4-/1-(4-cloro-benzil)-5,6-dicloro-benzimidazolil7--3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R1 = R2 = GH3, R3 = R4 = Η, n = 1, D = C©2H, B = GH2, A = fenilo, ^ = 5-C1, X2 = 6-01, X3 = H, X4 = 4-01 Gristais de ponto de fusão 197 - 199°G. - 56 -
Exemplo 71: Ácido 4-£L- (3-trifluorometil-benzil )-2-benzimidazoli!l7-3,3 -dimetil butanoico Fórmula (I): = R2 = GH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D * C02H, B = 0H2, A = fenilo, Χχ = X2 = X3 = H, X4 . 3-GE3 Cristais de ponto de fusão 163 - 164°C. Exemplo 72: Ácido l2X-(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-l -metil-l-eielopentil7-aeético Fórmula (I): Rl + R2 = GH2CH2CH2CH2, R3 = R4 = Η, n = 1, D = C02H, B = CH2, A = fenilo, ^ = 5-F, χ2 = = χ3 = H, X4 = 4-01 Cristais de ponto de fusão 164 - 165°C. Exemplo 73: Ácido /*/!-(4-cloro-benzil )-5-’f luoro-2-benzimidazoliljP-l--raet il-l-cicloiiexil7-ac ét ico Fórmula (I): Rx + R2 = CH2CH2CH2CH2CH2, R3 = R4 = H, n = 1, D = C02H, B = CH2, A = fenilo, Χχ = 5-P, X2 = X3 = H, X4 = 4-01 Cristais de ponto de fusão 182 - 184°C. - 57
Exemplo 74: Ácido 4-/l-(4-cloro-benzil )-5-fluoro-2-benz:midazolil/-3»3- -dimetil butanoico
Fdrmula (I): ^ * Rg = CEj, R3 = R4 = Η, n = 1, D = COgH, B = 0H2, A = fenilo, Χχ = 5-E, X2 = X3 = H, X4 = 4-01
Cristais de ponto de fusão 164 - 165°C.
Exemplo 75: Ácido 4-/3.-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazoli:k7-3-nietil-3- -etil butanoico Fórmula (I)í R± = C^, R2 = CH3, R3 = R^ = Η, n = 1, D = COgH, B = 0H2, A = fenilo, Χχ = X2 = X3 = H, X4 = 4-01
Cristais de ponto de fusão 120 - 123°0.
Exemplo 76: Ácido 4-/1-(2-fluoro-4-bromo-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3- -dimetil butanoico Fórmula (I): R-^ = R2 = CH3, R3 = R4 = Η, n = 1, D * 002H, B = 0H2, A = fenilo, Χχ = X2 = H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br
Cristais de ponto de fusão 147 - 148°C. - 58 -
Exemplo 77: Ácido 4-/1-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazolil/-3,3-dimetil- butanoico Fórmula (I): R^ = -R2 = ^3» R^ = R^ = Η, n = 1, D = COgH, B = GH2» ã = fenil0> Χχ = X2 = X3 = H, X4 = 4-01
Cristais de ponto de fusão 170 - 171°0.
ExenyDlOjre: Ácido 4-/1-(4-cloro-benzil)-5-metoxi-2-benzimidazolil/-3,3- -dimetil butanoico Fórmula (I): R^ = R2 = CH^, R^ = = Η, n = 1, D = COgH, B = GH2, A = fenilo, X^ = 5-MeO, Xg = X^ = E, X4 = 4-01 Λ
Cristais de ponto de fusão 174 - 176 C,
Exemplo 79: Ácido 4-/1-(4-cloro-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7-3,3- -dimetil butanoico Fórmula (I): R^ = = CH^, R^ = R4 = Η, n = 1, D = COgH, B = CH2, A = fenilo, X-,^ = 5-C1, X2 = X3 = H, X4 = 4-01
Cristais de ponto de fusão 205 - 207°C. - 59 -
Exemplo 80: Ácido 4-/1-(3,4-dicloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7 -3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R-L = R2 = CH3, R3 = R4 = Η, n = 1, D = COgH, B = CH2, A = fenilo, Σ1 = 5-F, X2 = H, X3 = 3-01, X4 = 4-C1 Cristais de ponto de fusão 177 - 180°C* Exemplo 81: Ácido 4-/l-(4-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil buta- noico Fórmula (I): R-^ = R2 — GH3> R3 = R4 = H, n = 1, D s G02H, B = GH2, A = fenilo, Χχ = X2 = X3 = H, X4 = 4-R02 Cristais de ponto de fusão 192 - 194°C. Exemplo 82: Ácido 4-/1-(4-cloro-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dietil butanoico Fórmula (I): Rx = R2 = G2H5, R3 . R4 = Η, n = 1, D = C02H, B = GH2, A = fenilo, Χχ = X2 = X3 = H, X4 = 4-01 Cristais de ponto de fusão 139 - 140°C. - 60 - - 60 - Exemplo 83: Acido 4-/5-(4-noico Fórmula (I): Exemplo 84: Acido 4-/1-(2 butanoico Fórmula (I): cloro-benzil)-2-benzimidazolil7-3-metil buta-
Rj = H» R-2 = R3 — ^4 = Η, n = 1, D = C02H, B = 0H2, A = fenilo, X1 = X2 = X3 = H, X4 = 4-C1
Cristais de ponto de fusão 201 - 202°C. naf til-metil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil A = fenilo, 5=01^, D = C02H, R1 = R2 * CH3» R3 = = Η, n = 1, X^ = Χ^ = H, X^ = X^ considerados em conjunto formam um núcleo fenílico na posição 3 e 4.
Cristais de ponto de fusão 147 - 149u0.
Exemplo 85: 4-/1-(4-01oro mi da. Fórmula (I): benzil )-2-benzimidazolil7-3,3- dime t il-but ana- R1 - Sg = CH3, R3 R4 Η, n - 1, B = ! 0h2> D = coub2, A = fenilo, X^ = 4-01, X1 - x2 = X4 = H. - 61 -
Adicionara-se 11,7 g de ácido 4-/1-(4-cloro--benzil )-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butanóico preparado no exemplo 77 a 100 ml de tolueno anidro e 3 ml de cloreto de tionilo. Aquece-se a mistura reaccional a 80°0 durante 4 horas e evapora-se os dissolventes sob vazio. Retoma-se o resíduo com 50 ml de elorofórmio estabilizado com amileno e adiciona-se, gota a gota, a 50 ml de hidróxido de amónio a 28%, Uma vez terminada a adição, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos, e decanta-se depois. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente até à secura sob vazio, 0 resíduo cristaliza em éter isopropílico e recrista-liza-se em acetonitrilo para se obter 5,1 g de 4-/l-(4-clo-ro-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butanamida sob a forma de cristais de ponto de fusão 163 - 165°C*
Exemplo 86: 4-/1-(4-Cloro-benzil)-2-benzimidazolil7-3 > 3-dimetil butiro-nitrilo Fórmula (I): = Rg = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, B = GH2, D = CR, A = fenilo, Xj = 4-01,
X1 = X2 * X3 * H
Dissolvem-se 2,7 g de 4-/l-(4-Cloro-ben-zil)-2-benzimidazolil7-3>3-dimetil-butanamida em 50 ml de clorofórmio. Adicionam-se 2,3 ml de oxicloreto de fósforo e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento evapora-se os dissolventes sob vazio, retoma—se o resíduo com água e extrai—se com acetato de - 62 -
ff'-etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura sob vazio para se obter um óleo que se cristaliza em éter. Escorre-se os cristais, lava-se com éter e seca-se depois para se obter 2,5 g de 4-/l-(4-clo-ro-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butironitrilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 110°C.
Exemplo 87:
Xcido 4-/Ϊ-(4-hidroxi-benzil )-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil -butanéico Fórmula (I): = Rg = OEy R^ = R^ = Η, n = 1, B = GH2, D « OOgH, A * fenilo, * 4-OH, s x2 = X3 = H.
Dissolvem-se 2 g de ácido 4-Zl-(4-metoxi--benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butanoico, preparado no exemplo 68, em 40 ml de ácido acético e 40 ml de ácido bromídrico a 48%. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas e evapora-se os dissolventes sob vazio. Retoma-se o resíduo com uma solução de hidróxido de sódio 12T de modo a ajustar o pH a 9-10, lava-se a fase aquosa assim obtida com éter e acidifica-se depois com dióxido de enxofre a pH = 5,5. Escorrem-se os cristais assim obtidos, lavam-se com água e depois com éter, e submetem-se depois a uma cromatografia sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio 9/metanol-l para se obter 0,4 g de áeido 4-ZÍ“(4-hi-droxi-benzil)-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butanóico sob a forma de cristais de ponto de fusão 215 - 216 0. - 63 -
Exemplo 88:
Cloreto de ácido-éster etílico do ácido trans-ciclobutano--1,2-dicarboxílico Fórmula (VIII): ^ + Rç = CH2-CH2, R2 = Rg = H, D = C02Et, n = 0
Dissolvem-se 14,2 g de trans-cielobutano--1,2-dicarboxilato de etilo em 100 ml de etanol e adieionam--se 2,8 g de hidróxido de sódio em pastilhas e 30 ml de água. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 1 horas e evaporam-se os dissolventes sob vazio. Retoma-se o resíduo com água e lava-se com éter. Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico diluído e extrai-se com éter. Seca-se a fase éterea sobre sulfato de magnésio e evapora--se sob vazio para se obter 7,5 g de ácido-éster etílico do ácido trans-ciclobutano-l,2-dicarboxílico. A estas 7,5 g adicionam-se 6 ml de cloreto de tionilo e 50 ml de tolueno e leva-se a mistura reaccional a refluxo durante duas horas. Evaporam-se os dissolventes até à secura para se obter 9 g de cloreto de ácido-éster etílico do ácido trans-ciclobu-tano-l,2-dicarboxílico sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual na continuação.
Exemplo 89:
Trans-2-A“(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-l- -ciclobutano-carboxilato de etilo Fórmula (I): B = GR^Rg, R^^ + R^ = CH2CH2, R? = Rg = H, n = 0, D = OOgEt, A « fenilo, Χ^ = 5-Ϊ, X2 = H, X3 = 4-01, X4 = H.
— 64 — ^ ~
Preparado de acordo oom o processo descrito no exemplo 34. dleo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 90: Ácido Trans-2-/l- (4-cloro-benzil )-5-flnoro-2-benzimidazolil7· -1-eielobutano-carboxílico Pármula (I): B * CR^Rg, + R5 = GHgGHg, K2 =* Rg = H, n = O, D = GOgH, A = fenilo, X-^ = 5-E,
X2 * H, X3 = 4-01, X4 = H
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 173 - 175°C.
Exemplo 91: 4-ZX-(4-cloro-fenil-metil)-5-cloro-imidazo/4,5-b/-2-piridi-nil7~3,3-dimetil-butanoato de etilo Pármula (I): = R2 = CH^, = Η, n = 1, D a GOOEt, A = 2-piridina, B = 0H2, X1 = 5-G1, X2 = X3 b H, X4 = 4-C1
Dissolvem-se 16,5 g de 2-/T4-cloro-benzil)--aminq7-3-amino-5-cloro-piridina, preparada no exemplo 14, em uma mistura constituída por 25 ml de etanol e 25 ml de ácido acético. Adicionam-se 12,1 g de 4-formil-3,3-*dimetil--butanoato de etilo e agita-se a mistura reaccional durante 4 boras à temperatura ambiente. Evaporam-se os dissolventes até à secura sob vazio e dissolve-se o resíduo em 200 ml de - 65 - 1,2-dimetoxi-etano. Adicionam-se 20 g de iodo e aquece-se a solução durante 16 horas a 50°C. Evapora-se em seguida o dissolvente até à secura sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se com éter, lava-se a fase etérea com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Submete-se o óleo assim obtido a uma cromatografia sobre gel de sílica eluindo com ciclohexano 7/acetato de etilo 3 para se obter 10 g de 4-ZÍ-(4-cloro-fenil-metil)-5-cloro-imidazoA>5~b7~ -2-piridinil/-3,3-dimetil-butanoato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual na continuação.
Preparação do 4-formil-3,3-dimetil-butanoa- to de etilo.
Dissolvem-se 40 g de cloreto de ácido-éster etílico do ácido 3,3-dimetil-glutárico preparado no exemplo 28, em 400 ml de tetra-hidrofurano. Adicionam-se 2 g de paládio sobre carvão a 3% e 22,8 ml de 2,6-butidina e submete-se a uma hidrogenação à pressão normal e à temperatura ambiente. Uma vez terminada a absorção de hidrogénio, filtra-se o catalisador e evapora-se o dissolvente sob vazio. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se com éter. Lava-se a fase etérea com uma solução de ácido clorídrico diluído a frio, lava-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a frio, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora--se sob vazio para se obter, após destilação do resíduo, 18 g de 4-formil-3,3-dimetil-butanoato de etilo sob a forma de um líquido de ponto de ebulição P.E.^ : 110 - 118°0. - 66 -
Exemplo 92: Ácido 4-/1-(4-cloro-fenilmetil)-5-cloro-imidazo/4,5-b7-2--piridini$-3,3-dimetil-butanoico Fórmula (I) s = Rj = GH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = 000H, A = piridina, B = GH2, X^ = 5-C1, X2 = X3 H, X4 = 4-C1.
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 58, mas a partir do 4-/l-(4-cloro-fenil-metil)-5-cloro-imidazo/4,5-b7 2-piridinil7-3,3-dimetil--butanoato de etilo preparado no exemplo 91, obtém-se o ácido 4-/1-(4-cloro-fenilmetil)-5-cloro-imidazo/4,5-b72--piridinil7-3,3-dimetil-3,3-butanoico sob a forma de cristais de ponto de fusão 120 - 122°0.
Exemplo 93: (4-Metiltio-benzil)-2-amino-5-fluoro-nitrobenzeno. Fórmula (Y): Χχ = 5-ϊ1, X2 = X3 = H, X^ = 4-SCH3, A = fenilo.
Misturam-se 24,8 g de 2-amino-5-fluoro--nitrobenzeno e 27,6 de cloreto de (4-metiltio)-benzilo e adicionam-se 14,4 g de acetato de sódio anidro e 0,3 g de iodo. Aquece-se a mistura reaccional, sob agitação, a 120°C durante 12 horas, arrefece-se depois e retoma-se com uma solução de ácido clorídrico diluído e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico diluído, depois com água e seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura. Gristaliza-se o óleo - 67 - ,/ obtido em éter isopropílico para se obter 23,8 g de (4-me-tiltio-benzil)-2-amino-5-fluoro-nitrobenzeno sob a forma de cristais de ponto de fusão 117°C.
Exemplo 94: (4-metiltio-benzil)-2-amino-5-fluoro-5-anilina Fórmula (IV): X1 = 5-F, X2 = X3 = H» X4 = 4-SCH3, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 112°C.
Exemplo 95: 4-/1-(4-metiltio-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3--dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): R^ II <M tó II ch3, r3 = = ^ D = C02Et, A = fenilo, B = OH, Σ1 = 5-F, II CM M X3 = H, X4 = 4'
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34 <3leo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 96:
Acido 4-/1-(4-metiltio-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7--3,3 dimetil butanoico Fórmula (I): = R2 = CH3, R3 = R^ = Η, n = 1, D = COgH, A = fenilo, B = CH2, X^ = 5-F, X2 = X3 = H, X4 = 4-SCH3 - 68 -
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 154 - 155°0.
Exemplo 97:
Acido 4-/T4-metilsulfonil )-l-benzil-5-fluoro-2-benzimida· zoli3l7-3,3-dimetilbutanoieo Eármula (I): R^ = e2 = CH3, R3 = R4 = Η, n = i, D = 002H, A = fenilo, B = CHg, X1 = 5-P, *2 II H II H, X4 = 4-S02CH3.
Dissolvem-se 3 g de ácido 4-/1-(4-metil tio--benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil-butanoico preparado no exemplo 96, em 100 ml de metanol. Arrefece-se a mistura a 0°C e adicionam-se 3,8 g de ácido meta-cloro--perbenzoico a 70%. Uma vez terminada a adição, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 10 horas. Escorrem-se os cristais que se formam, lavam-se com metanol e secam-se depois para se obter 2,4 g de ácido 4-ZT4-metil-sulfonil)-l-benzil-5-fluoro-2-benzimidazolil7"3,3-dimetil--butanoico sob a forma de cristais de ponto de fusão 221 -- 222°C.
Exemplo 98: 2-(3,4-dicloro-benzil)-2-amino-5-oloro-nitrobenzeno
Fdrmula (V): Χχ = 5-01, X2 = H, X3 = 3-01, = 4-01, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3.
Cristais de ponto de fusão 129°0.
Exemplo 99: (3,4-dicloro-benzil)-2-amino-5-cloro-anilina Fórmula (IV)í X1 = 5-01, = H, X3 = 3-01, X4 = 4-01, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8*
Cristais de ponto de fusão 80°C.
Exemplo 100: 4-/l-(3,4-dicloro-benzil)-5-eloro-2-benzimidazolil7-3,3- -dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): R1 = = CH3, = Η, n = 1, D = GOgEt, A = f enilo, B = GHg, X-^ = 5-01, X2 = H, X3 = 3-C1, X4 = 4-01 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. (Jleo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 101:
Acido 4-/1-(3,4-dieloro-benzil)-5-cloro~2-benzimidazol7- -3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): ^ s R2 = CH3, R3 = R4 = Η, η * 1, D = COgH, A = fenilo, B = GHg, Χχ = 5-01, X2 = H, X3 = 4-01, X5 = 3-01 Preparado de aeordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 183 - 184°C. - 70 - - 70 -
Exemplo 102: (2-fluoro-4-bromo-benzil)-2-amino-5-fluoro-nitrobenzeno Fórmula (V): ^ = 5-F, X2 = Η, X3 = 2-F, X^ = 4-Br, A » fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1.
Gristais de ponto de fusão 130°C.
Exemplo 103: (2-fluoro-4-bromo-benzil )-2-amino-5-fluoro anilina Fórmula (IY): X-j^ = 5-P, Xg = Η, X3 * 2-F, X^ = 4-Br, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8. (5leo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 104: 4-/í-(2-fluoro-4-bromo-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7--3,3-dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): = GH3> R3 = = Η, n = 1, D = GOgEt, A = fenilo, B = OHg, X1 = 5-F, X2 = H, X3 = 2-F, X4 * 4-Br Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34.
Gleo utilizado tal e qual na continuação. - 71 -
Exemplo 105: Ácido 4-/Í-(2-fluoro-4-bromo-benzil )-5-fluoro-2-benzimida-zolil7-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R1 = R2 = CH^, = Η, n = 1, D = G02H, A = fenilo, B = CHg, Σλ = 5-F, X2 = Η, X3 = 2-F, X4 = 4-Br Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58·
Cristais de ponto de fusão 145 - 7°C.
Exemplo 106: (4-bromo-benzil)-2-amino-5-fluoro-nitrobenzeno F<5rmula (V): Χχ = 5-F, X2 = H, X3 = 4-Br, X4 = H, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1*
Cristais de ponto de fusão 163°C.
Exemplo 107: (4-bromo-benzil)-amino-5-fluoro anilina Fórmula (IV): Χχ = 5-F, X2 = H, X3 = 4-Br, X4 = H, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 97°C. - 72 -
Exemplo 108: 4-/1-(4-bromo-benzil)-5-fruoro-2-benzimidazolil7-3 *3-dime-til-butanoato de etilo Fórmula (I): = R2 “ R^ = R^ = Η, n = 1, D = 002Et, A = fenilo, B = CH2, Χχ = 5-F, X2 = = H, X^ = 4-Br
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. (5leo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 109: Ácido 4-/1-(4-bromo-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3--dimet il-but ano ico Fórmula (I): = OH^, = Η, n = 1, D = COgH, A = fenilo, B = CHg, Χχ = 5-F, X2 = X-j = H, X^ = 4-Br
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 172 - 174°C.
Exemplo 110: (4-Metoxi-benzil)-2-amino-5-cloro-nitrobenzeno Fórmula (V): Χ2 = 5-C1, X2 = X3 - H, X4 = 4-0CH3, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3·
Cristais de ponto de fusão 114°C. - 73 -
Exemplo 111: (4-Metoxi-benzil)-2-amino-5-cloro-anilina
Pdrmula (IV): = 5-C1, X2 * = H, X^ = 4-OCH^, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8*
Cristais de ponto de fusão 108°C.
Exemplo 112i 4-ZT 4-Metoxi-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil- -butanoato de etilo Pórmula (I): = Rg = CH.^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = COgEt, A = fenilo, B = CH2, X2 = 5-E, X2 = X3 = H, X4 = 4-OCH3 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. (31 eo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 113: Ácido 4-/1-(4-metoxi-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7- -3,3-dimetil butanoico
Pdrmula (I); R^ = R^ = CH3, R3 = R^ = Η, n = 1, D = GOgH, A = fenilo, B « CH2, Χχ = 5-01, X2 = X3 = H, X4 = 4-OOH3 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 144 - 145 C. - 74 -
Exemplo 114: (4-Metiltio-benzil)-2-amino-5-eloro-nitrobenzeno Fórmula (V): Χχ = 5-C1, X2 = X3 = H, X4 = 4-SCH3, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 93*
Cristais de ponto de fusão 74°C.
Exemplo 115: (4-Metiltio-benzil )-2-amino-5-"Cloro-anilina Fórmula (IV): Χχ = 5-01, X2 = X3 = H, X4 = 4-S0H3, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1.
Cristais de ponto de fusão 131°C.
Exemplo 116: 4-£l-(4-Metiltio-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7-3 * 3--dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): = H2 = CH3, R3 = R4 = Η, n = 1, D = COgEt, A = fenilo, B = CHg, Χχ = 5-C1, X2 « X3 H, X4 = 4-SCH3 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. óleo utilizado tal e qual no seguimento - 75 -
Exemplo 117: Ácido 4-/1-(4-Metilt io-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7--3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): = R2 = 0H3, R^ = R^ = Η, n = 1, D * C02H, A = fenilo, B = GH2, Χχ = 5-G1, X2 = X3 = H, X4 = 4~SGH3 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 138 - 139°C.
Exemplo 118: Ácido 4-/l-(4-Metilsulfoxi-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7--3,3-dimetil-butanoico Fórmula (I): % = -¾ = GH3» £3 = ^4 = n = 1, D = C02H, A = fenilo, B = GHg, ^ = 5-G1, X2 = X3 = H, X4 = 4-SOGH3.
Dissolvem-se 5 g de ácido 4-/1-(4-metiltio--benzil )-5-cloro-2-benziinidazolil7-3,3-dimetil-butanoico, preparado no exemplo 117, em 350 ml de metanol. Agita-se a solução a 0°G e adicionam-se depois 2,9 g de ácido meta--eloro-perbenzoico a 75%. Agita-se a mistura reaccional a frio durante 30 minutos e depois durante 4 horas à temperatura ambiente. Goncentra-se a solução até à secura e retoma--se com água e com éter, escorrem-se os cristais formados, lavam-se com éter e submetem-se depois a uma cromatografia sobre gel de sílica eluindo com éter 90/metanol 10/ácido acético 0,5 para se obter 2,5 g de ácido 4/1-(4-metil-sul- foxi-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil/-3,3-dimetil-butanoato 30¾ a forma de cristais de ponto de fusão 161 - l62°C.
Exemplo 119:
Acido 4-/1-(4-Metilsulfoxi-benzil)-5-eloro-2-benzimIdazolil/--3,3-dimetil butanoieo Fórmula (I): Ηχ = R2 = OH^, = Η, n = 1, D = 002H, A = fenilo, B = CH2, Χχ = 5-C1, X2 = X3 = H, X4 = 4-S02GH3 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 97.
Cristais de ponto de fusão 228 - 30°C.
Exemplo 120: (2-Fluoro-4-eloro-benzil)-2-amino-5-cloro-nitrobenzeno Fórmula (V): Χχ = 5-01, X2 = Η, Χχ = 2-F, X4 = 4-01, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3.
Cristais de ponto de fusão 130°0.
Exemplo 121: (2-Fluoro-4-cloro-benzil)-2-amino-5-oloro-anilina Fórmula (IV): Χχ = 5-01, X2 = H, X3 = 2-F, X4 = 4-01, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8. <31 eo utilizado tal e qual no seguimento. - 77 -
Exemplo 1221 4-/1-(2-Fluoro-4-cloro-benzil)-5-oloro-2-benzimidazolil7--3,3-dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): R-^ = Rg = CH^, R^ = R^ = H, n = 1, D = COgEt, A = fenilo, B = GHg, X1 = 5-C1, X2 = Η, X3 = 2-F, X4 = 4-01 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. 01eo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 123:
Xcido 4-/1-(2-Fluoro-4-cloro-benzil)-5-eloro-2-benzimida-zolil7-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R-^ = = r2 = * gh3, r3 = R4 = H, : D = oo2h, B = CH2, Χχ = 5-01 x2 . H, X3 = 2-F, X4 = 4-01
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 186 - 188°C.
Exemplo 124: (4-cloro-benzil)-2-amino-5-bromo-nitrobenzeno Fórmula (Y): Χχ = 5-Br, Xg = X3 = H, X4 = 4-01, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3.
Cristais de ponto de fusão 118°C.
·3β** - 78
Exemplo 125: (4-cloro-benzil)-2-amino-5-bromo-anilina Fórmula (IV): X^ = 5-Br, = H, X^ = 4-C1, 1 = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 149 C.
Exemplo 126: 4-/1-(4-cloro-benzil)-5-bromo-2-benzimidazolil7-3»3-dimetil- -butanoato de etilo Fórmula (I): = Rp = CH^, R^ = R^ = Η,- n = 1, D = GOgEt, Á = fenilo, B = CH2, Χχ = 5-Br, X2 = X^ = H, X4 = 4-C1 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo34. óleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 127:
Jleido 4-/2.-(4-cloro-benzil)-5-bromo-2-benzimidazolil7-3,3- -dimetil butanoico Fórmula (I): R^ = R^ = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = C02H, A = fenilo, B = CH2, Χχ = 5-Br, X2 = X3 = H, X4 = 4-C1 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58,
Cristais de ponto de fusão 219 - 221°C. - 79
Exemplo 128: (4-metoxi-benzil)-2-amino-5-fluoro-nitrobenzeno Fórmula (V): = 5-P, X2 = ^3 = ^4 = 4-OMe, A fenilo
Preparado de acordo com 0 processo descrito no exemplo 1.
Cristais de ponto de fusão 106°C.
Exemplo 129: (4-metoxi-benzil)-2-amino-5-fluoro-anilina Fórmula (17): * 5-F, X2 * X3 = H, X4 « 4-OMe, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 123°C.
Exemplo 130: 4-ZÍ“( 4-metoxi-benzil )-5-fluoro-benzimidazolil7-3,3-dime-til-butanoato de etilo Fórmula (I): = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = GQrfit, A = fenilo, X^ = 5-P, X2 = X3 = H, X4 = 4-OMe
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. (5leo utilizado tal e qual no seguimento - 80 -
Exemplo 131: Ácido 4-/1-(4-metoxi-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3 -dimetil butanoico
Fdrmula (I): ^ * Rg GHy = Η, n = 1, D = 002H, A = fenilo, B = GH2, τλ = 5-F, X2 = X3 = H, X4 = 4-OMe Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58·
Cristais de ponto de fusão 137 - 138°G.
Exemplo 132: (2-Fluoro-4-bromo-benzil)-2-amino-5-eloro-nitrobenzeno
Fdrmula (V): Χχ = 6-C1, X2 = H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3.
Cristais de ponto de fusão 130°G.
Exemplo 133i (2-Fluoro-4-bromo-benzil)-2-amino-5-cloro-anilina
Fdrmula (IV) í 1.^ = 5-01, X2 = H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8,
Gristais de ponto de fusão 89°G. - 81 -
Exemplo 134: 4-Zl-( 2-Fluoro-4-bromo-benzil )-5-cloro-2-benzimidazolil7- -3,3-dimetil-butanoato de etilo Fórmula (I): R^ = R2 = OIL^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = COgEt, A = fenilo, B = CHg, Ζτ = 5-01, X2 = H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. dleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 135:
Acido 4-Z2-(2-Fluoro-4-bromo-benzil)-5-cloro-2-benzimida- zolil7-3,3-dimetil butanoico Fórmula (I): R^ = R2 = OH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = C02H, A = fenilo, B = CH2, ^ = 5-01, X2 = H, X3 = 2-F, X4 = 4-Br Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 176 - 7°0.
Exemplo 136: (4-Bromo-benzil)-2-amino-5-cloro-nitrobenzeno Fórmula (V): Χχ = 5-01, Xg = X3 = H, X4 « 4-Br, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3.
Cristais de ponto de fusão 136°C. - 82
Exemplo 13?: (4-Bromo-benzil)-2-amino-5-c1oro-anilina Fórmula (IV): * 5-C1, X2 = X3 = H, X4 = 4-Br, A = fenilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 152°C.
Exemplo 138: 4-/1-(4-bromo-benzil)-5-eloro-2-benzimidazolil7-3,3-dime- til-butanoato de etilo Fórmula (I): R-^ = R2 = CH^, = Η, n = 1, D = COgEt, A = fenilo, B = CHg, X1 = 5-Cl, X2 = X3 » H, X4 = 4-Br Preparado de acordo com o proeesso descrito no exemplo 34. (51 eo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 139:
Acido 4-/Ϊ-(4-bromo-benzil)-5-cloro-2-benzimidazolil7-3»3- -dimetil butanoico de etilo Fórmula (I): % = ^2 = ^3» R^ = R4 = Η, n = 1, D — G02H, A = fenilo, B = CH2, Χχ * 5-C1, X2 = X3 = H, X4 = 4-Br Preparado de acordo com 0 processo descrito no exemplo 34. (5leo utilizado tal e qual no seguimento. - 83 -
Exemplo 140: (2-naftil)-metil-2-amino-5-cloro-nitrobenzemo Fórmula (V): X1 = 5-C1, X2 = Η, A = fenilo, X^ + X^ considerados em conjuntos formam um núcleo fení-lico na posição 3 e 4
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 93.
Cristais de ponto de fusão 143°0.
Exemplo 141? (2-naftil)-metil-2-amino-5-cloro-anilina Fórmula (IV): X^ = 5-C1, X2 = Η, A = fenilo, X^ + X^ considerados em conjunto formam ura núcleo fenílico na posição 3 e 4
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 124°C.
Exemplo 142: 4-/X 2-naftil)-l-metil-5-cloro-2-benzimidazolil7-3,3-dimetil butanoato de etilo Fórmula (I): R·^ = R2 = CH^, R^ = R^ = Η, n = 1, D = C02H, A = fenilo, B = CH2, X-L = 5-C1, X2 = H, X^ e X^ considerados em conjunto formam um núcleo fenílico *na posição 3 e 4 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34· CJleo utilizado tal e qual no seguimento· - 84
Exemplo 143: Ácido 4-/12-naftil)-l-metil-5-cloro-2-benzimidazolil7-3* 3- -dimetil butanoico Fórmula (I): Ri = R2 = R3 s R4 = H* n = D = COgH, A = fenilo, B = CH2, = 5-C1, X2 = H, X^ e X^ considerados em conjunto for mam um núcleo fenílico na posição 3 e 4 Preparados de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 168 - l69°C*
Exemplo 144i (2-naftil)-metil-l-amino-5-fluoro-nitrobenzeno Fórmula (V): X·], = 5-F, X2 = Η, A = fenilo, X^ e X^ con siderados em conjunto formam um núcleo fenílico na posição 3 e 4
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 93.
Cristais de ponto de fusão 170°C.
Exemplo 143· (2-naftil)-l-metilamino-5-fluoro-anilina Fórmula (IV): X]_ = 5-F, X2 * Η, A * fenilo, X^ e ^4 co:il“· siderados em conjunto formam um núcleo fenílico na posição 3 e 4
Preparado de acordo com 0 processo descrito no exemplo 8.
Cristais de ponto de fusão 118°C.
Exemplo 146: 4-/T2-naftil)-l-metil-5-fluoro-2-'benzimidazolil7:-3,3-dime-· til-butanoato de etilo Férmula (I): = R2 = GH^, R^ = = Η, n = 1, D = COgEt, A = fenilo, B = GHg, Χχ = 5-F,
Xg = H,·. X^ e X^ considerados em conjunto formam um núcleo fenílico na posição 3 e 4 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. 01 eo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 147: /eido 4-ZX 2-naftil)-l-metil-5-fluoro-2-benzimidazolil7-3,3- -dimetil butanoico Férmula (I): R-^ = R2 = GH^, R^ = = Η, n = 1, D = G02H, A = fenilo, B = GHg, Χχ = 5-3?, X2 a H, X^ e X^ considerados em conjunto formam um núcleo fenílico na posição 3 e 4 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Gristais de ponto de fusão 157 - 158°G.
Exemplo 148:
Cloreto do ácido, éster etílico do ácido ciclopropano-1,1- -diacético Pérmula (VTII) ϊ R^ = Rg » H, R·^ + Rg » GHgCHg, R^ = R^ s Η, n = 1, D a GOgEt*
Prepara-se de acordo eom o processo descrito no exemplo 28 a partir do anidrido do ácido ciclopropano-1,1 -diacético. (Jleo utilizado tal e qual na continuação.
Preparação do anidrido ciclopropano-l,l-diacético:
Adicionam-se 11 g de ciclopropano-l,l-dia-cetonitrilo (cuja preparação se pode encontrar nas referências: SEYDEH. PEME. J; ROUX. SCHMIOHD. M.C.; "Buli. Soc. Ohim. Er." 1968, 9, 3810-3812 e OHMBOUX. B; ETIEME. Y; PA1LAUD. R; "O.R. Acad. Science." Paris, 1962; 225; p. 536-538) a 150 ml de hidróxido de potássio a 20% e leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 12 horas. Após arrefecimento lava-se a mistura reaccional com éter e acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico e satura-se depois com cloreto de sódio e extrai-se com acetato de eti-lo. Seca-se a fase orgânica sohre sulfato de magnésio e evapora-se depois até à secura para se ohter 10,5 g de ácido ciclopentano-l,l-diaeético de ponto de fusão 105°C. Dissolve-se este ácido em 50 ml de anidrido acético e leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 5 horas. Evapora-se o dissolvente até à secura para se obter 10,2 g de anidrido do ácido ciclopropano-l,l-diacético de ponto de fusão 102°0. - 87 -
Exemplo 149: /21-(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-l-metil-l--ciclopropil/-acetato de etilo
Fdrmula (I): % + ^2 = R3 = = Η, n = 1, D = fenilo, B = GHg, X-^ = 5-3?, X2 = X3 = R, X4 = 4-C1
Preparado de acordo com 0 processo descrito no exemplo 34, a partir do cloreto do ácido, éster do ácido ciclopropano-l,l-diacético preparado no exemplo 148. dleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 150·
Acido Zl-/4-cloro-benzil )-5-fluoro-2-benzimidazolil7-metil--l-ciclopropilJ-acético Fórmula (I): R-^ + R^ = CH2CH2, R3 = R4 = Η, n = 1, D = C02H, B = OHg, A = fenilo, Xl - 5-3?, X2 = X3 = H, X4 = 4-C1
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 181 - 3°0.
Exemplo 151:
Cloreto de ácido éster etílico do ácido trans-ciclopentano--1,2-dicarboxílieo Férmula (VIII)i R± + R5 = CHgCHgCHg, Rg = Rç = H, n = 1, D = COgEt, n = 0
Preparado de aeordo com o processo descrito no exemplo 88.
Oleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 152: 2-trans-^l-( 4-cloro-benzil )-5-fluoro-2-benzimidazolil7-l--ciclopentano-carboxilato de etilo
Pdrmula (I)s B = CR^, R± + R^ = CH2CH2, R2 = R6 = H, n = 0, D = COgEt, A - fenilo, = 5-P, Z2 = H, X3 * 4-C1, X4 = H Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34, a partir do cloreto de ácido éster etílico do ácido trans-ciclopentano-1,2-dicarboxílico preparado no exemplo 151. 01eo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 153i ácido 2-trans-/l-(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7--1-ciclopentano carboxílico Pórmula (I): B = CR^Rg, R^ + R2 = CH2CH2GH2, R2 = Rg = H, n = 0, D = C02H, A = fenilo, X^ = 5-P,
X2 = H, X3 = 4-C1, X4 = H
Preparado de acordo com o processo deserito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 210 - 211°C. - 89
Exemplo 154? 4- ^1-(4-cloro-benzil)-imidazo/4,5-b7~2-piridinil7-3,3-dime- til-butanoato de etilo Fórmula (I): = R2 = R^ = R^ = Η, n = 1, D * COgEt, A = 2-piridina, B = GH2, Χχ = X2 = Η, X3 = H, X4 = 4-C1 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 91. (31 eo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 155; Ácido 4-/I-(4-cloro-benzil)-imidazo/4,5-b7-2-piridinil7-3 ,3- -dimetil butanoico Fórmula (I): Ri = R2 = ^H3» S3 = R4 = n = 1, D = OOgH, A = 2-piridina, B = CH2, Χχ = X2 = Η, X3 = H, X4 = 4-01 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 58.
Oristais de ponto de fusão 138 - 140°0.
Exemplo 156: 5- Formil-4,4-dimetil-valeronitrilo Fórmula (VHI*): R-^ = R2 = CH3, R3 = R4 = R^ = Rg = H,
n = 2, D = CBT - 90 - - 90 -
47 4-(2-dioxalanil)-3,3-dimetil-butanoato de etiloj
Dissolvem-se 74 g de 4-formil-3,3-dimetil--butanoato de etilo, preparado no exemplo 91, em 450 ml de tolueno anidro na presença de 0,5 g de áoido para-tolueno--sulfónico e de 26,7 g de etileno-glicol. Leva-se a mistura reaccional a refluxo e elimina-se a água formada durante a reacção por intermédio de um separador de Dean Stark. Depois de duas horas de refluxo, evapora-se o dissolvente sob vazio e destila-se o resíduo para se obter 86,7 g de 4-(2-dioxola-nil)-3,3-dimetil-butanoato de etilo sob a forma de um líquido de ponto de ebulição P.E.^: 138 - 140°C. B7 4-(2-dioxolanil)-3,3-dimetil-butanol
Dissolvem-se 86,7 g de 4-(2-dioxolanil)--3,3-dimetil-butanoato de etilo preparado antes, em 720 ml Μ Λ de éter. Adiciona-se esta solução, gota a gota, a 10 C, a uma suspensão de 9 g de hidreto duplo de lítio e de alumínio em 700 ml de éter. Uma vez terminada a adição agita-se a mistura reacoional durante 3 horas à temperatura ambiente e arrefece-se depois a 10°0. Adiciona-se uma solução saturada de sulfato de sódio, gota a gota, a esta temperatura até à obtenção de um precipitado granuloso que se escorre. Evapora-se o filtrado etéreo até à secura a uma temperatura inferior a 30°0 para se obter 81,9 g de 4-(2-dioxolanil)--3,3-climetil-butanol sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual a seguir. Ç7 Mesilato do 4-(2-dioxolanil)-3,3-dimetil-butanol.
Dissolvem-se 81,9 g de 4-(2-dioxolanil)--3,3-dimetil-butanol, preparado antes, em 600 ml de clorofórmio estabilizado com amileno na presença de 62 ml de trietilamina. Arrefece-se a mistura reaccional a 5°C e adi-cionam-se 81 ml de cloreto de mesilo, gota a gota. Agita-se em seguida a mistura reaccional durante 4 horas a 5 C, dei-xa-se depois durante uma noite a esta temperatura e lava-se com água fria e evapora-se a 30°C sob vazio. Retoma-se o resíduo obtido com éter e lava-se com hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se a fase etérea sobre sulfato de magnésio e evapora-se depois a 30°C sob vazio para se obter 93,5 g de mesilato de 4-(2-dioxolanil)-3,3-dimetil-butanol. D7 5-(2-Dioxolanil)-4,4-dimetil-valeronitrilo.
Dissolvem-se 93,5 g de mesilato preparado em 07 em 500 ml de acetonitrilo. Adieionam-se 50 g de cianeto de potássio e 4,8 g de éter coroa 18-6. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 8 horas, retoma-se depois com água e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica várias vezes com água, seca-se depois sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio. Destila-se o resíduo obtido sob pressão reduzida para se obter 50 g de 5-(2-dioxolanil)-4,4-dimetil-valeronitrilo de ponto de ebulição P.B.0»5: 90 - 98°G. - 92 - E/ 5-Formil-4,4-dimetil-valeronitrilo.
Dissolvem-se 50 g de 5-(2-dioxolanil)-4,4--dimetil-vaieronitrilo preparado em Q7 em 1,3 litros de acetona na presença de 140 ml de ácido clorídrico concentrado e 700 ml de água. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 boras, concentra-se a acetona sob vazio, retoma-se o resíduo com éter, lava-se com água e evapora-se depois até à secura para se obter 35 g de 5-for-mil-4,4-dimetil-valeronitrilo.
Exemplo 157: 5_/l-.(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7-4,4-dime-til-valeronitrilo Fórmula (I): = Rg = CH^, R^ = R^ = Η, n = 2, D = GR, A = fenilo, B = GHg, Σ1 = 5-F, = K, X2 = X3 = H, X4 = 4-G1.
Prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 91 a partir do 5-formil-4,4-dimetil-vaieronitrilo preparado no exemplo 156, <3leo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 158: Ácido 5-/l-(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazoli3/-4,4--dimetil-pentanoico. Fórmula (I): R^ = r2 = GH 3J , R^ = R^ = H, n = 2, D = G02H, X1 - 5-Ϊ, x2 = Η, X3 = H, X4 = 4-C1, B = • oh2, A = fenilo. - 93 - /,
Dissolvera-se 3 g de 5-/i-(4-eloro-benzil)-5--fluoro-2-benzimidazolil7-4,4-dimetil-valeronitrilo, preparado no exemplo 157, em uma mistura constituída por 30 ml de água e 30 ml de etanol. Adicionam-se 3 g de hidróxido de s<5dio em pastilhas e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 15 horas. Adicionam-se, após arrefecimento, 100 ml de água e lava-se a solução ohtida com Iter. Acidi-fica-se a fase aquosa mediante borbulhamento de dióxido de enxofre e escorrem-se os cristais obtidos, lavam-se com água e depois com éter isopropílico e secam-se para se obter 2,3 g de ácido 5~Zl“(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimida-zolil7-4,4-dimetil-pentanoico sob a forma de cristais de ponto de fusão 184 - 186°C.
Exemplo 159s
Oloreto de ácido éster etílico do ácido ciclohexeno-cis-4,5--dicarboxílico Fórmula (VIII): n = 0, D = COgEt, ^ = H, r6 + r2 » oh2-gh2=oh-oh2
Prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 28 a partir do anidrido do ácido eiclo-hexeno--cis-4,5-dicarboxílico. (31 eo utilizado tal e qual na continuação.
Exemplo 160: 5-Cis-/l-(4-cloro-benzil)-5-fiuoro-2-benzimidazolil7-4-*ci- clohexeno carboxilato de etilo
Pdrmula (I): B * GR^, ^ = R5 = H, R2 + Rg = GH2-GH= sGH-CHg, n = O, D= GOgEt, A = fenilo, Χχ = 5-F, X2 = X3 = H, X4 = 4-C1 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34.
Gristais de ponto de fusão 136°C,
Exemplo 161: Ácido 5-ois-/Í-(4-cloro-benzil)-5-fluoro-2-benzimidazolil7' -4-ciolohexeno carboxílico 3?<5rmula (I): B = GR^, R1 = R5 = H, R2 + R6 = CH2-CH= =GH-GH2, n = 0, D = C02H, A = fenilo, Χχ = 5-P, X2 = X3 = H, X4 = 4-01 Preparado de acordo com o proeesso descrito no exemplo 58.
Cristais de ponto de fusão 185 - 186°C.
Exemplo 162: (4-Metiltio-benzil )-2-amino-3-*nitri-5-cloro piridina
Fdrmula (V): ^ = 5-C1, Xg = H, X3 = 4-SCHp X4 = Η, A = 2-piridina
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 6.
Gristais de ponto de fusão 88°C„ - 95
Exemplo 163: (4-Metiltio-benzil)-2-amino-3-amino--5-cloro-piridina Fórmula (IV): Χχ = 5-01, X2 = H, X3 = 4-SCH3, X4 = Η, A = 2-piridina Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 14. Cristais de ponto de fusão 116°C. Exemplo 164: 4_^l«.(4-Metiltio-benzil)-5-cloro-imidazo/4,5-b7-2-piridi-nil7-3,3-dimetil-butanoato de etilo F<5rmula (I): ^ = R2 = CH3, R3 = = Η, n = 1, D = C0r,Et, A = fenilo, B = CH2, Χχ = 5-01, X2 = X3 = H, X4 = 4-SOH3 Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 91. õleo utilizado tal e qual no seguimento. Exemplo 165: /eido 4-Z1-(4-metiltio-benzil)-5-cloro-imidazo£4,5-b7-2--piridinil/-3,3-dimetil-butanoico Fórmula (I): R1 = R2 = CH3, R3 = R4 = Η, n = 1, D = COgH, A = 2-piridina, B = CH2, Χχ = 5-01, X2 = X3 = H, X4 = 4-S0H3 Preparado de acordo com o proeesso descrito no exemplo 92. Cristais de ponto de fusão 125 - 126°C.
- 96 QUADRO
Exemplo 58
Exemplo 59
UP 116-52 UP 116-11
UP 116-17
Exemplo 61
UP 116-21
Exemplo 62
UP 116-13
Exemplo 63
UP 116-16
Exemplo 64
Exemplo 65
UP 116-18 UP 116-1
I cr
Exemplo 66
UP 116-57 CHí
Exemplo 67
UP 116-56 p
Exemplo 68
UP 116-55 CH30'
Exemplo 69
UP 116-59
Exemplo 70
Exemplo 71
Exemplo 72
Exemplo 73
Exemplo 74
Exemplo 75
cr
UP 116-63 UP 116-67 UP 116-53 UP 116-54 UP 116-47 UP 116-65
N
Exemplo 76
I
CO*H UP 116-51
Exemplo 77
Br
UP 116-58
Exemplo 78
UP 116-64
Exemplo 79
COjH UP 116-60
Exemplo 80
Exemplo 81
UP 116-62 UP 116-66 NOg
Exemplo 82
Exemplo 83
Exemplo 84
Exemplo 85
Exemplo 86
Exemplo 87
CONHj, UP 116-72
a' 00-^ UP 116-73
HO F.
Exemplo 90
Exemplo 92
N
UP 116-74 UP 116-77
Exemplo 96
Exemplo 97
Exemplo 101
Exemplo 105
N UP 116-78 UP 116-79 UP 116-81 UP 116-83 - 102Exemplo 109
Exemplo 117
UP 116-84 UP 116-87
Exemplo 118
UP 116-86
I
CH3SO
Exemplo 119
Exemplo 123
Exemplo 127
UP 116-89 UP 116-88 UP 116-90 - 103Exemplo 131 W<- UP 116-91 / _
Exemplo 135
C02H
UP 116-93
Exemplo 139
Exemplo' 143
Exemplo 147
Exemplo 150
CO-.H CO,H COjH CO,H UP 116-95 UP 116-97 UP 116-96 UP 116-75 - 104 Exemplo 153
Exemplo 155
Exemplo 158
UP 116-80 UP 116-82 UP 116-92 ci
Exemplo lél
H
UP 116-76
Exemplo 113
C02H UP 116-85
Exemplo 165 ch3o
COsH UP 116-99
FARMACOLOGIA
Principio A afinidade dos compostos dos exemplos descritos para os receptores do tromboxano Ag ê determinada pela técnica do deslocamento de um radioligando especifica-mente fixado sobre os receptores do TXág de plaquetas humanas. Técnica:
Incubam-se plaquetas humanas na presença de uma concentração única de PTA-OH (9,11-dimetil- metano-ll,12-metano-l6-( 3-Z" ,/iodo-4-hidroxifenil)-13,I4--di-hidro-13-aza-15©<-co-tetranor-TXAg) antagonista dos receptores TXAg/PGHg e de duas concentrações de agentes competidores (10-^ M, 10 M) durante 30 minutos a 37°C.
Interrompe-se a reacção mediante adição de tampão seguida de filtração rápida através de filtros de papel de vidro.
Determina-se a ligação especifica na presença de U 46619 (9,ll~didesoxi-ll% 9 06-epoximetano-prostaglandina Fg°<-; tromboxano Ag mimético).
Resultados:
Os resultados são expressos, para as doses testadas, em percentagem de deslocamento do radioligando especificamente fixado sobre os receptores plaquetários humanos do TXAg.
Para alguns compostos dos exemplos, determi-na-se a constante inibidora Ki de acordo com a fórmula de 50 01 - 106 - CHENG e PRUSOFi’ ti «
Ki =- 1 +-
K
D em que Cl designa a concentração inibidora 50, L a concentração em ligando radioactivo e K-^ a constante de dissociação do ligando radioactivo.
Toxicologia
Estudos preliminares de toxicidade demonstraram que as doses letais 50 determinadas apôs administração oral no rato são superiores a 300 mg/Kg, traduzindo um indice terapêutico interessante.
Conclusão:
Em conclusão, as moléculas descritas no presente pedido de patente de invenção ou os seus sais de adição não tóxicos apresentam uma importante afinidade para os receptores do e podem ser utilizados com interesse e proveito no tratamento dos seguintes patologias: - enfarte do miocárdio, angina de peito, ictus cerebral, enxaqueca, hemorragia cerebral, aterosclerose, embolia pulmonar, asma brônquica, bronquite, pneumonia, choque circulatório de diversas origens (hemorragia septicemia, paragem cardíaca, traumática, pancreatite aguda, queimadura, bacteriana), nefrite, rejeição de enxertos, metas-tases cancerosas. - 107 ç. por via oral, sob a forma de comprimidos ou gêlulas doseadas entre 1 e 200 mg ou por via parenteral sob a forma de preparações injectáveis doseadas entre 0,01 e 10 mg preferencialmente em várias tomas (2 a 4) ou administrações diárias* - 108 - ( % de deslocamento Exemplo Concentração 1E-7M Concentração 1E-5M 58 13 95 59 28 100 60 24 60 61 30 100 62 27 64 63 37 97 64 34 97 65 8 93 66 52 100 67 66 100 68 89 100 69 86 96 70 14 100 71 49 100 72 71 100 73 0 98 74 94 100 75 57 100 76 88 99 77 85 100 78 44 100 79 74 99 80 89 92 81 83 100 82 35 97 83 10 100 - 109 - % de deslocamento
Exemplo Concentração Concentração
1E-7M
1E-5M
84 85 87 90 92 96 97 101 105 109 117 118 119 123 127 131. 135 139 143 147 150 153 155 158 161 85 7 50 2 97 100 100 71 100 95 87 54 61 77 38 79 74 98 77 91 80 37 41 56 15 98 90 96 97 100 100 100 92 98 92 89 92 82 87 67 100 95 100 89 93 98 100 62 87 96 - 110 - 7 68 69 72 73 74 76 77 79 80 81 90 92 96 97 105 117
Composto dos exemplos Kl (M/I) 3.10 x 10’8 1,58 x 10“8 4,23 x IO"8 8,07 x 10-7 6.30 x 10'9 1,14 x 10"8 3.10 x 10”8 2,32 x 10"8 6,02 x 10~9 6,01 x 10 "8 1,18 x 10“6 1,25 x 10 "8 5,00 x 10 "9 3,70 x 10 "8 1,50 x 10”8 5,80 x IO"9 1.30 x 10 "8 139

Claims (16)

  1. -111- R E 1 V INDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de derivados de benzi midazol de fórmula geral
    na qual: A representa um núcleo aromático ou um heteroci- -112- clo azotado; - X^, ^2' X3 e X4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo inferior, cicloalquilo alcoxi, alquiltio, sulfona, SC^-alquilo inferior, sulfóxido, SO-al-quilo inferior, trifluorornetilo, hidroxi, nitro, álcool metilénico ou uma função de fórmula geral. COOR' na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior podendo X3 e X4 considerados em conjunto formar igualmenté com o fenilo um grupo naftaleno; - B representa um grupo de fórmula geral CR^Rg, na qual R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, ou um áto mo de enxofre ou um radical cicloalquilo C^-Cy-, - R^, Rj, R3 e R4 representam, cada um, independentemente , um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior . ou cicloalquilo C3-C7, podendo CR^R2 ou CR3R4 formar com B, quando este último representa um grupo de fórmula geral CR^Rg, um grupo cicloalquilo ou cicloalqui-leno comportando 3 a 7 átomos de carbono, podendo R^, R2, R3 e R4 considerados em conjunto formar igualmente um anel com 3 a 6 átomos de carbono ; -113- / n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 4, podendo representar o número 0 se os símbo los e Rg não representarem um átomo de hidrogé nio; - D representa, uma função química que pode ser: um grupo de fórmula geral COOR^, na qual R7 re presenta um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior ou cicloalquilo Cg-C^; um grupo de fórmula geral CONH-Rg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior ou cicloalquilo Cg-C^; um grupo CN, assim como dos seus sais de adição, em particular os sais de adi ção aceitáveis- sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: A) Quando o símbolo B representa um átomo de enxofre, se fazer reagir um halogeno-alcanoato de alquilo com um mercapto--benzimidazol ou azabenzimidazol na presença de uma base tal como um alcoolato de sódio ou de potássio, um hidreto de sódio ou de lítio, carbonato de potássio no seio de um álcool, a dime-tilformamida, a acetona ou a 2-butanona. B) Quando o símbolo B representa um grupo de fórmula ge ral CRgRg , se fazer reagir um cloreto de ácido de fórmula geral '-114- L ,ο
    -¾ CCC—c—C-C--0 R. o R„ α .(vrsz) na qual R^, R^, R^, r4, Rg, Rg e n têm os significados definidos antes e D representa uma função éster ou nitri lo, com uma diamina de fórmula geral
    (IV) na qual A, Χχ, X.2> X3 e X4 têm os significados definidos antes, seguida, em um segundo tempo, de uma ciclização em meio ácido, ou então, se fazer reagir a diamina de fórmula geral IV com um aldeído de fórmula geral 15-
    R- I 3 I- OnC—C—C-" i I *5 h ç—co2h ’) (V na qual Rl/ &2 r %/ R4 / R5, Rç e n têm os significados defini dos antes e representa um radical alquilo inferior, em um meio constitutído por ácido acético e álcool, podendo este último ser o metanol, o etanol," o metoxi-etanol por exemplo, sendo o derivado obtido submetido então a uma oxidação com um agente oxidante como o iodo ou o manganato de bário, obtendo-se os derivados ácidos mediante, hidrólise ácida ou básica dos derivados ésteres ou nitrilo; e, eventualmente, de se transformarem estes compostos nos seus sais de adição, em particular os sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo A representa um ciclofenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a -116- ./ .¾ preparação de compostos de fórmula geral I na. qual o símbolo A representa um ciclo piridina, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual o sím bolo X·^ representa um átomo de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  5. 5.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo X^ representa um átomo de cloro, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  6. 6.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um átomo de cloro, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.
  7. 7.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo X^ representa um grupo metoxi, caracterizado pelo facto -117- / de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  8. 8.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo metiltio, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.
  9. 9.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, para a preparação de compostos de fõrmula geral I na qual o símbolo representa um átomo de cloro, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.
  10. 10.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo D representa uma função· ácido, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente sub£ tituídos.
  11. 11.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual o símbolo B representa um grupo metileno, os símbolos e R2 representam, cada um, um grupo metilo, os símbolos R-, e R^ repre- -118- sentam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo n representa um número igual a 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo B representa um átomo de enxofre, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  13. 13.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 10 ou 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual CR^E.2 representa um grupo ciclopentano, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 14.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de compostos de fórmula
    Q^-s^coon
    COOH
    COOH
    •COOH caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondente substituídos -
  15. 15.- Processo para a preparação de uma composição far macêutica, caracterizado pelo facto de se misturar 'uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de· pelo menos um com posto de fórmula geral
    (I na qual - A representa um núcleo aromático ou heterocíclo azotado; - X^, Χ^, e X4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo inferior, cicloalquilo alcoxi, alquiltio, sulfona, SC^-alquilo inferior, sulfóxido, SO-al-quilo inferior, trifluorometilo, hidroxi, nitro, metileno álcool ou uma função de fórmula geral COOR' na qual R’ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, podendo e / / -122- / X4 considerados em conjunto formar igualmente com 0 grupo fenilo um grupo naftaleno; - B representa um grupo de fórmula geral CR^Rg, na qual Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hi drogénio ou um radical alquilo inferior, ou ci-cloalquilo C^-C^, ou um átomo de enxofre; - R^, R3 e ^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical, alquilo inferior ou cicloalquilo C^-C^, CR-j^ ou CR^R^ considerados em conjunto podem formar com B, quando este último, representa um grupo de fórmula geral CRgRg, um grupo cicloalquilo ou ciclo-alquileno comportando 3 a 7 átomos de carbono, po dendo R^, R£ f Rg e R^ formar igualmente um ciclo com 3.a 6· átomos de carbono; - n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 4 podendo representar o número 0 se os símbolos e R£ não representarem um átomo de hidrogé nio; D representa uma função química que pode ser: um grupo de fórmula'geral COOR-y, na qual R7 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior ou cicloalquilo Cg-C^; um grupo de fórmula geral CONH-Rg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radi-
    cal alquilo inferior ou cicloalquilo C^-C^; um grupo CN, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um dos seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como ingrediente activo, com um excipiente-, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  16. 16.- Processo de acordo com a reivindicação 15, carac terizado pelo facto de se formular a composição farmacêutica sob a forma de gélulas, de comprimidos doseados com 1 a 200 mg ou sob a forma de preparações injectáveis doseadas com 0,01 a 10 mg. Lisboa, 15 de Fevereiro de 1991 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
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