DE69112863T2 - Benzimidazo- und Azabenzimidazol-Derivate, Tromboxanrezeptorantagonisten, Verfahren zu deren Herstellung, Herstellungszwischenprodukte, diese enthaltende Zusammenstellungen. - Google Patents

Benzimidazo- und Azabenzimidazol-Derivate, Tromboxanrezeptorantagonisten, Verfahren zu deren Herstellung, Herstellungszwischenprodukte, diese enthaltende Zusammenstellungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft als neue Produkte Benzimidazol- und Azabenzimidazol-Derivate der unten angegebenen Formel (I) und deren Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein sehr interessantes pharmakologisches Profil, indem sie antagonistische Wirkung auf Thrombosanrezeptoren besitzen. Das Thrombosan A&sub2; (oder TXA&sub2;) tritt in verschiedenen Geweben oder Zellen auf. Es wird eine kontraktive Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur der Bronchien und des Uterus beobachtet. Die Blutplättchen werden durch TXA&sub2; zur Aggregation gebracht, indem die Membranen der zirkulierenden Zellen so modifiziert werden, daß sie aneinander haften können. Die verschiedenen für Thromboxan beschriebenen Eigenschaften lassen eine günstige Wirkung eines Antagonisten zu Thromboxanrezeptoren bei den folgenden Krankheiten erwarten: Myokardinfarkt, Angina pectoris, zerebraler Iktus (Gehirnschlag), Migräne, Hirnblutungen, Arteriosklerose, Lungenembolie, Bronchialasthma, Bronchitis, Lungenentzündung, Kreislaufschock verschiedenen Ursprungs (Blutungen, Sepsis, Herzversagen, Trauma, akute Pankreatitis, Verbrennungen, bakteriellen Ursprungs), Nephritis, Abstoßungsreaktionen, Krebsmetastasen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte und ihre therapeutische Verwendung. Sie betrifft darüber hinaus die neuen Zwischenprodukte, die die Synthese dieser Produkte ermöglichen.
  • Benzimidazol- und Azabenzimidazol-Derivate sind dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I) entsprechen: Formel (I)
  • worin
  • A ein aromatischer Kern oder ein stickstoffhaltiger Heterocyclus ist,
  • X, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylrest, einen Alkoxyrest, einen Alkylthiorest, eine Sulfongruppe, SO&sub2;-nieder-Alkyl, eine Sulfoxidgruppe, SO- nieder-Alkyl, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, einen Methylenalkoholrest oder eine COOR'-Funktion worin R' ein Wasserstoff oder nieder-Alkyl ist, darstellen, wobei X&sub3; und X&sub4; gleichermaßen mit dem Phenyl ein Naphthalin bilden können,
  • B CR&sub5;R&sub6;, darstellt, wobei R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder ein nieder-Alkyl oder ein C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylrest oder ein Schwefelatom sind,
  • R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest oder einen C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylrest darstellen, wobei CR&sub1;R&sub2; oder CR&sub3;R&sub4; mit B, wenn letzteres für CR&sub5;R&sub6; steht, ein Cycloalkyl oder ein Cycloalkylen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können und R&sub1;R&sub2;, R&sub3;R&sub4; gleichermaßen einen Cyclus mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können,
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und 0 sein kann, wenn R&sub1; und R&sub2; von Wasserstoff verschieden sind,
  • D eine chemische Funktion darstellt, die sein kann:
  • COOR&sub7;, wobei R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest oder ein C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist,
  • CONH-R&sub8;, wobei R&sub8; ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest oder ein C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist CN.
  • In der Beschreibung und den Patentansprüchen ist unter niederem Alkylrest eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Ein niederer Alkylrest ist z.B. ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- Isobutyl- tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl- oder Isohexylrest.
  • Unter C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist ein cyclischer gesättigter Rest, vorzugsweise ein Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptanrest zu verstehen.
  • Unter C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenrest ist ein cyclischer Rest, der eine ungesättigte Bindung enthält, zu verstehen, vorzugsweise ein Cyclobuten-, Cyclopenten-, Cyclohexen- oder Cycloheptenrest.
  • Unter Alkoxyrest ist eine O-nieder-Alkyl-Gruppe zu verstehen und unter Alkylthio ist eine S-nieder-Alkyl-Gruppe zu verstehen, wobei nieder-Alkyl wie oben definiert ist.
  • In der Beschreibung und den Patentansprüchen ist unter Halogen ein Chlor-, Brom-, Iod oder Fluoratom zu verstehen.
  • Unter aromatischem Ring sind alle aromatischen Ringe wie Benzol, Naphthalin zu verstehen.
  • Unter stickstöffhaltigem Heterocyclus sind alle aromatischen Ringe, die im Kern ein bis vier Stickstoffatome enthalten, zu verstehen. Von diesen stickstoffhaltigen Ringen ist Pyridin besonders bevorzugt.
  • Die aus der Literatur bis heute bekannten Derivate, die diesen Verbindungen am nächsten liegen, sind beschrieben in der Patentschrift 1 580 823, die am 1.Dezember 1967 mit einer US- Priorität vom 2.Dezember 1966, Nr. 598 607 auf die Namen von T:Y. SHEN, A.R. MATZUK und H. SHAM (Merck & Co.) in Frankreich eingereicht worden ist. Diese Patentschrift beschreibt Benzimidazole, die in 1- oder 2-Stellung substituiert sind durch einen Rest einer niederen Alkansäure und an einer anderen Stelle durch eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe mit weniger als drei kondensierten Kernen.
  • Der Rest der niederen Alkansäure ist begrenzt auf eine Kettenlänge von zwei Kohlenstoffatomen und kann sein: -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-.
  • Diese Derivate werden als entzündungshemmend und antipyretisch beschrieben.
  • Die Anmelderin hat gefunden, daß diese Verbindungen keine oder geringe antagonistische Wirkung auf Thromboxanrezeptoren besitzen.
  • Tatsächlich ist die Länge der Kette, die die Säurefunktion mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen enthält, unzureichend, um eine entsprechende Affinität zu dem Rezeptor zu zeigen.
  • Im Gegensatz dazu hat die Anmelderin überraschender Weise gezeigt, daß wenn diese Kette mehr als drei Kohlenstoff- oder Heteroatome wie Schwefel und mindestens ein Kohlenstoffatom und vorzugsweise eine verzweigte Kette mit fünf Kohlenstoffatomen besitzt, die Affinität zu dem Rezeptor so ist, daß sie es erlaubt, sehr gute Antagonisten zu TXA&sub2; zu erhalten.
  • Die Ausführungsvarianten der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche. Insbesondere kann nach diesen Varianten A ein Phenylring oder ein Pyridinring sein. X&sub1; kann ein Fluoratom oder ein Chloratom sein. Ebenso kann X&sub3; ein Chloratom oder eine Methoxygruppe oder eine Methylthiogruppe sein; X&sub4; kann ein Chloratom sein; D kann vorteilhafter Weise eine Säurefunktion sein.
  • Nach ebenfalls einer besonderen Variante kann B eine Methylengruppe sein, R&sub1; und R&sub2; jeweils Methyl bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff bedeuten und n gleich 1 sein.
  • Nach einer anderen vorteilhaften Variante ist B ein Schwefelatom.
  • Nach einer anderen Variante bedeuten C und R&sub1; und R&sub2; Cyclopentan.
  • Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die ausgewählt sind unter den Produkten der Formel:
    • A - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bei denen B ein Schwefelatom ist.
  • Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) bei denen B ein Schwefelatom ist, D eine Gruppe COOR&sub7;, A, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und n wie oben definiert sind, R&sub7; ein niederer Alkylrest ist, hergestellt werden durch Umsetzung eines Alkylhalogenalkanoats der Formel (II). Formel (II)
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; n und R&sub7; wie oben definiert sind und Y eine Halogenatom, günstiger Weise Chlor oder Brom bedeutet mit einem Mercapto-benzimidazol- oder -azabenzimidazol-Derivat der Formel (III) Formel (III)
  • in der A, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base wie einem Natrium- oder Kalium-alkoholat in einem Alkohol, Natriumhydrid in Dimethylformamid oder Kaliumcarbonat in Aceton oder 2-Butanon.
  • Die Verbindungen der Formel (III) werden hergestellt durch Einwirkung von Schwefelkohlenstoff oder Kaliumxanthogenat unter Rückfluß in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol auf Diamin- Verbindungen der Formel (IV) Formel (IV)
  • in der A, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) können z.B. erhalten werden durch katalytische Hydrierung von Nitrat-Derivaten der Formel (V) Formel (V)
  • in der A, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; wie oben definiert sind, in Gegenwart von Raney-Nickel in Lösungsmitteln wie einem Alkohol, Tetrahydrofuran oder 2-Methoxyethanol unter Druck oder bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur zwischen 20 und 120ºC.
  • Die Nitrat-Derivate der Formel (V) können synthetisiert werden durch Einwirkung eines substituierten Benzylamins der Formel (VI) Formel (VI)
  • in der X&sub3; und X&sub4; wie oben definiert sind, auf ein Nitro-halogen-Derivat der Formel (VII) Formel (VII)
  • in der A, X&sub1; und X&sub2; wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom, günstigerweise Chlor oder Fluor, bedeutet.
  • Wenn A einen Phenylrest bedeutet, kann die Reaktion durchgeführt werden in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder durch einfaches Erhitzen der Reaktionspartner ohne Lösungsmittel und Base auf 135ºC nach dem in der BE-PS 667 333 vom 24.Januar 1966 beschriebenen Verfahren.
  • Wenn A ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, z.B. Pyridin oder Pyrimidin ist, kann man die Reaktion in Lösungsmitteln wie Toluol oder Xylol in Gegenwart oder Abwesenheit von Pyridin oder 2-Methyl-5-ethyl-pyridin durchführen.
  • Die Benzylamine der Formel (VI) sind im Handel erhältlich oder können hergestellt werden durch:
  • - Hydrierung der entsprechenden Schiffschen Base, erhalten durch Einwirkung von Ammoniak auf den entsprechenden Aldehyd unter Druck.
  • - Hydrierung des entsprechenden Oxims, erhalten durch Einwirkung von Hydroxylamin auf den entsprechenden Aldehyd.
  • - Hoffmann-Abbau, Behandlung des entsprechenden Phenylacetamids mit einer Hypohalogenit-Lösung, z.B. Natrium-hypobromit.
  • Die in o-Stellung halogenierten und nitrierten Derivate der Formel (VII) sind im Handel erhältlich oder können synthestisiert werden nach Verfahren wie sie in der Literatur beschrieben sind, z.B. in den folgenden Druckschriften:
  • wenn A Phenyl ist:
  • - HOLLEMANN; REIDING; Rec.Trav.Chim., Niederlande 1904, 23, 361
  • - SWARTS; Rec.Trav.Chim., Niederlande 1916, 35, 155
  • wenn A ein stickstoffhaltiger Heterocyclus ist:
  • - BATKOWSI, T.Rocz. Chem. 1968, 42(12), 2079-2088
  • - BEBENBURG, W; STEINMETZ;S.; THIELE,K. Chemiker Zeitung; 1979, 103(12) , 387-399
  • - BOON, W.P.; JONES, W.G.M.; RAMAGE,G.R. J.Chem.Soc. 1951, 96
  • - KRUGER, S.; MANN, F.G.; J.Chem.Soc. 1955, 2755
  • - FUJIMATO, M; Pharm Bull (Tokio); 1956, 4, 340.
  • Die nitrierten Verbindungen der Formel (V), bei denen A Phenyl ist, können auch in mehreren Stuten hergestellt werden, ausgehend von Nitroanilinen der Formel (VII), bei denen A Phenyl ist und Y = NH&sub2;. Diese Nitroaniline werden zunächst mit Tosylchlorid in Pyridin behandelt. Das so erhaltene Sulfonamid wird anschließend alkyliert in Gegenwart eines Mittels wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid mit einem geeignet substituierten Benzylchlorid. Die Tosylat(4-Methyl-benzolsulfonyl)-Gruppe wird anschließend in Propionsäure in Gegenwart von konz.Schwefelsäure hydrolysiert, um die entsprechenden nitrierten Derivate der Formel (V) zu erhalten.
  • Eine andere Variante zur Synthese der Verbindungen der Formel (V), bei denen A Phenyl ist, besteht darin, die gleichen Nitroaniline ohne Lösungsmittel und in Gegenwart von trockenem Natriumacetat und Iod mit entsprechend substituierten Benzylchloriden oder -bromiden auf eine Temperatur zwischen 100 und 130ºC zu erhitzen.
    • B - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bei denen B eine Gruppe CR&sub5;R&sub6; ist.
  • Die Derivate der Formel (I), bei denen B eine Gruppe CR&sub5;R&sub6; ist und D eine Gruppe CN oder COOR&sub7;, A, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und n wie oben definiert sind und R&sub7; eine niedere Alkylgruppe ist, können hergestellt werden durch Umsetzung von Derivaten der Formel (IV) mit Derivaten der Formel (VIII) Formel (VIII)
  • in der D, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und n wie oben definiert sind und R&sub7; eine niedere Alkylgruppe ist.
  • Diese Derivate der Formel (VIII) können hergestellt werden nach einem klassischen Verfahren zur Herstellung von Säurechloriden durch Behandlung von Säureestern oder Cyaniden der Formel (IX) Formel (IX)
  • in der D, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und n wie oben definiert sind und R&sub7; eine niedere Alkylgruppe ist, mit beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol oder ohne Lösungsmittel.
  • Die Verbindungen der Formel (IX) werden auf verschiedene Weise erhalten:
  • - Durch Monoverseifung der Diester oder Hydrolyse der entsprechenden Cyanoester in Gegenwart eines Äquivalents Natronlauge, nach einer Arbeitsweise wie sie z.B. in dar folgenden Druckschrift beschrieben ist:
  • LE MOAL H.; FOUCAUD A.; CARRIE R.; DANION D. und FAYAT C. Bull.Soc.Chim.Fr. 1964, 828.
  • - Durch Behandlung der entsprechenden Säureanhydride mit einem Alkohol erhält man ein anderes Verfahren zur Herstellung der Säureester-Derivate. Die Säureanhydride werden erhalten durch Dehydratisierung der entsprechenden Disäuren mit Hilfe von Essigsäureanhydrid unter Rückfluß oder durch Behandlung mit einem halben Äquivalent Dicyclohexylcarbodiimid. Die Herstellung der verwendeten aber nicht im Handel erhältlichen Disäure- Derivate findet sich in den folgenden Literaturstellen:
  • HOWARD E.ZIMMERMAN; DAVID N. SCHISSEL J.Org:Chem. 1986, 51, 196-207
  • H. NAJER; R. GIUDICELLI; J.SETTE Bull.Soc.Chim.Fr. 1964, 2572- 2581
  • J.SEYDEN PENNE; M.C. ROUX-SCHNITT Bull.Soc.Chim.Fr. 1968, 3812
  • N.L. ALLINGER; M. NAKAZAKI; V. ZALKOW J.Am.Chem.Soc. 1959, 81, 4074-4080
  • J. MEINWALD; J.J. TUFARIELLO; J.J. HURST J.Am.Chem.Soc. 1964, 86, 2914-2920
  • Diese Reaktion zwischen den Säurechloridestern oder den Säurechloridcyaniden der Formel (VIII) und den Diamin-Derivaten der Formel (IV) wird in zwei Stufen durchgeführt.
  • Zunächst wird in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin ein Gemisch von Amid-Verbindungen der Formeln (X) und (X bis) erhalten Formel (X) Formel (X bis)
  • in denen A, D, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; R&sub6; und n wie oben definiert sind.
  • Das Gemisch der Amid-Verbindungen der Formeln (X) und (X bis) wird anschließend in saurer Umgebung, entweder mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in einem Alkohol unter Rückfluß oder mit konzentrierte Schwefelsäure oder mit Polyphosphorsäure behandelt, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, bei denen B eine Gruppe CR&sub5;R&sub6; und D eine Gruppe CN oder CO&sub2;R&sub7; ist, wobei R&sub7; ein niederer Alkylrest ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen B eine Gruppe CR&sub5;R&sub6; und D eine Gruppe CO&sub2;R&sub7; oder CN ist, wobei R&sub7; ein niederer Alkylrest ist, R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind, können auch auf die folgende Weise hergestellt werden:
  • Durch Einwirkung von Aldehyden der Formel (VIII') Formel (VIII')
  • W in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; R&sub6;, n und D wie oben definiert sind, auf Verbindungen der Formel (IV) in einem Gemisch aus Essigsäure und Ethanol erhält man Derivate der Formel (X') Formel (X')
  • in der X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; R&sub6; n und D wie oben definiert sind.
  • Durch Behandlung der Verbindungen der Formel (X') mit einem Oxidationsmittel wie beispielsweise Iod oder Bariummanganat bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis 100ºC erhält man Verbindungen der Formel (I), bei denen B eine Gruppe CR&sub5;R&sub6; und D eine Gruppe CO&sub2;R&sub7; oder CN ist, wobei R&sub7; ein niederer Alkylrest ist, und R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind. Beispiele für derartige Reaktionen finden sich in den folgenden Literaturstellen:
  • - Srivastava, R.G.; Venkataramani, P.S. Synt. Comm. 1988, 18 (13), 1537-1544
  • - Perumattam, G. Synt.Comm. 1989, 19 (19), 3367-3370.
  • Die Aldehyde der Formel (VIII') können hergestellt werden durch katalytische Hydrierung der Chlor-Derivate der Formel (VIII), bei der D eine Esterfunktion ist, in Gegenwart von Palladium auf Kohle und Lutidin in Tetrahydrofuran.
  • Das Verfahren ist besonders vorteilhaft, wenn A ein Pyridinring ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen A ein Phenylrest ist, und D die Gruppe CN oder CO&sub2;R&sub7; ist, wobei R&sub7; ein niederer Alkylrest ist, können auch hergestellt werden durch Einwirkung eines entsprechend substituierten Benzylchlorids auf Derivate der Formel (XI) Formel (XI)
  • in der D, X&sub1;, X&sub2;, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, B und n wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Gegenwart eines metallischen Mittels wie Natriumhydrid.
  • Die Verbindungen der Formel (XI), bei denen B ein Schwefelatom ist, können auch hergestellt werden, ausgehend von Verbindungen der Formel (XII) Formel (XII)
  • in der X&sub1; und X&sub2; wie oben definiert sind, mit Alkylhalogenalkanoat-Verbindungen der Formel (II) in Gegenwart einer Base wie Natrium-ethylat in Alkohol oder Kaliumcarbonat in Aceton oder Tetrahydrofuran.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) sind im Handel erhältlich oder können hergestellt werden nach Verfahren, wie sie beschrieben sind in Beilstein 24, 119 und 24, Ergänzung (3), 293.
  • Die Verbindungen der Formel (XI), bei denen B eine Gruppe CR&sub5;R&sub6; ist, wobei R&sub5; und R&sub6; wie oben definiert sind, können hergestellt werden durch Einwirkung einer Säurechlorid-ester-Verbindung der Formel (VIII) auf eine o-Phenylendiamin-Verbindung der Formel (XIII) Formel (XIII)
  • in der X&sub1; und X&sub2; wie oben definiert sind, unter gleichen Bedingungen, wie sie oben für die Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV) mit den Derivaten der Formel (VIII) beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (XIII) sind im Handel erhältlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen D die Gruppe COOR&sub7; und R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, werden erhalten durch klassische Hydrolyse in saurem oder basischem Milieu von Verbindungen der Formel (I), bei denen D die Gruppe COOR&sub7; und R&sub7; ein Wasserstoffatom oder D die Gruppe CN ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen D eine Gruppe CONH-R&sub8; ist, werden erhalten durch Einwirkung von Aminen der Formel R&sub8;-NH&sub2;, wobei R&sub8; wie oben definiert ist, auf ein Säurechlorid der Formel (XIV) Formel (XIV)
  • in der in der A, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, B und n wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel wie Chloroform oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines Überschusses des Amins oder von Triethylamin oder Pyridin.
  • Wenn R&sub8; Wasserstoff ist, kann man einfach das Säurechlorid der Formel (XIV) mit einer Lösung von Ammoniak umsetzen.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) können hergestellt werden nach einem klassischen Verfahren für Säurechloride, Einwirkung von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid oder Phosphoroxychlorid auf entsprechende Verbindungen der Formel (I), bei denen D die Gruppe CO&sub2;H ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen D die Gruppe CN ist, können auch hergestellt werden durch Dehydratisierung der entsprechenden Amid-Verbindungen, bei denen D CONH&sub2; bedeutet, durch Behandlung mit beispielsweise Phosphoroxychlorid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder ohne Lösungsmittel.
  • Es können Additionssalze bestimmter Verbindungen der Formel insbesondere pharmazeutisch annehmbare Additionssalze, hergestellt werden. Besonders wenn D eine Säurefunktion darstellt, sind die Salze von Natrium, Kalium und Calcium zu nennen.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen beachtenswerte pharmakologische Eigenschaften als Antagonisten zu Thromboxanrezeptoren und können therapeutisch angewandt werden zur Behandlung von Myokardinfarkt, Angina pectoris, zerebralem Iktus, Migräne, Hirnblutungen, Arteriosklerose, Lungenembolie, Bronchialasthma, Bronchitis, Lungenentzündung, Kreislaufschock verschiedenen Ursprungs, Nephritis, Abstoßungsreaktionen, Krebsmetastasen.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, sowie gegebenenfalls ihrer pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, gegebenenfalls eingebaut in einen pharmazeutisch annehmbaren Excipienten, Transportstoff oder Träger, enthält.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit antagonistischer Wirkung auf Thromboxanrezeptoren, die insbesondere die günstige Beeinflussung eines Myokardinfarkts, von Angina pectoris, zerebralem Iktus, Migräne, Hirnblutungen, Arteriosklerose, Lungenembolie, Bronchialasthma, Bronchitis, Lungenentzündung, Kreislaufschock verschiedenen Ursprungs wie Blutungen, Sepsis, Herzversagen, Trauma, akute Pankreatitis, Verbrennungen, bakteriellen Ursprungs, Nephritis, Abstoßungsreaktionen, Krebsmetastasen ermöglicht, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie oben erwähnt, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze enthält, gegebenenfalls eingebaut in einen pharmazeutisch annehmbaren Excipienten, Transportstoff oder Träger.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, und gegebenenfalls eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, in einen pharmazeutisch annehmbaren Excipienten, Transportstoff oder Träger einbringt.
  • Nach einer anderen Durchführungsform stellt man eine pharmazeutische Zusammensetzung her mit antagonistischer Wirkung auf Thromboxanrezeptoren, die insbesondere die günstige Beeinflussung eines Myokardinfarkts, von Angina pectoris, zerebralem Iktus, Migräne, Hirnblutungen, Arteriosklerose, Lungenembolie, Bronchialasthma, Bronchitis, Lungenentzündung, Kreislaufschock verschiedenen Ursprungs wie Blutungen, Sepsis, Herzversagen, Trauma, akute Pankreatitis, Verbrennungen, bakteriellen Ursprungs, Nephritis, Abstoßungsreaktionen, Krebsmetastasen ermöglicht.
  • Nach einer anderen Durchführungsform stellt man eine pharmazeutische Zusammensetzung her in Form von Kapseln oder Tabletten mit einer Dosis von 1 bis 200 mg oder in Form von injizierbaren Zubereitungen mit einer Dosis von 0,01 bis 10 mg.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Säugetieren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, gegebenenfalls eingebaut in einen pharmazeutisch annehmbaren Excipienten, Transportstoff oder Träger, verabreicht. Nach einer Durchführungsform dieses Behandlungsverfahrens wird die Verbindung der Formel (I), entweder allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Excipienten, in Form von Kapseln oder Tabletten mit einer Dosis von 1 bis 200 mg zur oralen Verabreichung oder in Form von injizierbaren Zubereitungen mit einer Dosis von 0,01 bis 10 mg zur parenteralen Verabreichung, zubereitet.
  • Bei der Therapie von Menschen und Tieren können die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze, allein oder zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Excipienten, in beliebiger Form, insbesondere in Form von Kapseln und Tabletten zur oralen Verabreichung oder in Form von injizierbaren gelösten Stoffen zur parenteralen Verabreichung verabreicht werden.
  • Wie deutlich aus den pharmakologischen Versuchen, die am Ende der Beschreibung angegeben sind, hervorgeht, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie von Menschen bei den oben erwähnten Indikationen oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit einer Dosis von 1 bis 200 mg oder parenteral in Form von injizierbaren Zubereitungen mit einer Dosis von 0,01 bis 10 mg in einer oder mehreren täglichen Einzeldosen für einen Erwachsenen mit einem mittleren Gewicht von 60 bis 70 kg verabreicht werden.
  • Bei der Therapie von Tieren liegt die anwendbare tägliche Dosis üblicherweise bei 1 bis 100 mg pro kg.
  • Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden besser verständlich bei der Lektüre der folgenden Herstellungsbeispiele, die in keiner Weise eine Beschränkung darstellen sollen, sondern zur Illustration angegeben sind.
    • Beispiel 1 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino]-5-fluor-nitrobenzol Formel (V) : X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl, A=Phenyl
  • 30 g 2,5-Difluor-nitrobenzol und 26,7 g 4-Chlorbenzylamin werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. 40 g Kaliumcarbonat werden zu dieser Lösung zugegeben und das Gemisch 8 h unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zu 1,7 l Wasser und 50 ml konz.Salzsäure gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und mit Wasser und dann mit Isopropylether gewaschen unter Bildung von 41,9 g 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino]-5-fluor-nitrobenzol in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 160ºC.
  • Nach dieser Arbeitsweise wurde das folgende Beispiel hergestellt.
    • Beispiel 2 2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methylamino]-5-fluor-nitrobenzol Formel (V) : X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=3-Cl, X&sub4;=4-Cl, A=Phenyl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 110ºC.
    • Beispiel 3 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino-5-chlor-nitrobenzol Formel (V) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H, A=Phenyl
  • 25 g 2,5-Dichlor-nitrobenzol und 36,9 g 4-Chlorbenzylamin werden 2 h auf 135ºC erhitzt, wobei die Temperatur immer unter 140ºC gehalten werden soll. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter Vakuum wird der Rest in Ether aufgenommen und die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und mit Ether gewaschen unter Bildung von 22,3 g 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino]-5-chlor-nitrobenzol in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 120ºC.
    • Beispiel 4 2-(4-Chlorphenyl)-methylamino]-5-methoxy-nitrobenzol Formel (V) : X&sub1;=5-OMe, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H, A=Phenyl
  • A) 2-[(4-Methylphenylsulfonyl)amino]-5-methoxy-nitrobenzol: 50 g 4-Methoxy-2-nitroanilin werden bei 0ºC in 300 ml Pyridin gerührt. Es werden 56,7 g Tosylchlorid in einzelnen Anteilen bei 0ºC zugegeben und das Gemisch anschließend 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, über Nacht ruhen gelassen und dann in ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen. Die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und mit Wasser und anschließend mit Isopropylether gewaschen unter Bildung von 72,8 g 2-[(4-Methylphenylsulfonyl)amino]-5-methoxy-nitrobenzol in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 99ºC.
  • B) N-(4-Chlorbenzyl)-N-(4-methyl-benzylsulfonyl)-2-nitro-4- methoxy-anilin
  • 72,8 g 2-[(4-Methylphenylsulfonyl)amino]-5-methoxy-nitrobenzol, das entsprechend A) hergestellt worden ist, werden zu 56,5 ml 4N Natronlauge und 29,2 g 4-Chlorbenzylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 4 h unter Rückfluß gehalten und anschließend werden 43,7 g 4-Chlorbenzylchlorid zugegeben und das ganze erneut 45 min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 12,2 ml 35%ige Natronlauge zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und dieses 3 h und 45 min unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und Wasser und Ether zugegeben. Der unlösliche Anteil wird abgetrennt und mit Wasser und Ether gewaschen unter Bildung von 98 g N-(4-Chlorbenzyl)-N-(4-methyl-benzylsulfonyl)- 2-nitro-4-methoxy-anilin in Form von Kristallen mit Schmelz punkt 124ºC. Beim Eindampfen der Etherphase erhält man weitere 10 g Kristalle mit Schmelzpunkt 124ºC.
  • C) 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino]-5-methoxy-nitrobenzol 108 g N-(4-Chlorbenzyl)-N-(4-methyl-benzylsulfonyl)-2-nitro-4- methoxy-anilin, das entsprechen B) hergestellt worden ist, werden zu 940 ml Propionsäure und 102 ml konz.Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wird 1,5 h auf 95ºC erhitzt und die Lösung unter Vakuum auf die Hälfte eingedampft, anschließend auf Eis gegossen und mit Ammoniumhydroxid neutralisiert.
  • Die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und mit Wasser und anschließend mit Isopropylether gewaschen unter Bildung von 60 g 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino]-5-methoxy-nitrobenzol in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 135ºC.
    • Beispiel 5 2-[(4-Chlorphenyl)-methylarninoj-3-nitro-pyridin Formel (V) : X&sub3;=4-Cl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub4;=H, A=2-Pyridin
  • Eine Lösung von 26,5 g 2-Chlor-3-nitro-pyridin, 23,7 g 4-Chlorbenzylamin und 25 ml 2-Methyl-5-ethyl-pyridin in 200 ml Xylol wird 12 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend gekühlt, Wasser und Essigsäure zugegeben und dann mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum eingedampft unter Bildung eines Öls, das aus Isopropylether auskristallisiert. Die Kristalle werden abgetrennt und anschließend getrocknet. Man erhält 27 g 2-[(4-Chlorphenyl)methylamino]-3-nitro-pyridin in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 100ºC.
    • Beispiel 6 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino]-3-nitro-5-chlor-pyridin Formel (V) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H, A=2-Pyridin
  • Eine Lösung von 20,9 g 4-Chlorbenzylamin und 15,7 g 2,5-Dichlor-3-nitro-pyridin in 250 ml Xylol und 20 ml 2-Methyl- 5-ethyl-pyridin wird 30 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zu Wasser gegeben, dann mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird mit einer verdünnten Salzsäure-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand aus Isopropylether auskristallisiert unter Bildung von 21,1 g 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino]-3- nitro-5-chlor-pyridin Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 120ºC.
    • Beispiel 7 2-(2-Fluor-4-bromphenyl)-methylamino-3-nitro-5-chlor-pyridin Formel (V) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br, A=2-Pyridin Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 6.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 75-77ºC.
    • Beispiel 8 2-(4-Chlorphenyl)-methylamino]-5-fluor-anilin Formel (IV) : X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H, A=Phenyl
  • 41,7 g 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino]-5-fluor-nitrobenzol, hergestellt nach Beispiel 1, werden in 1 l Tetrahydrofuran gelöst und unter Normaldruck und bei Normaltemperatur in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel hydriert. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Man erhält 34,1 g 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino-5-fluor-anilin in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 99ºC.
  • Nach der gleichen Arbeitsweise wurden die folgenden Beispiele hergestellt
    • Beispiel 9 (4-Chlorphenyl)-methylamino-5-methoxy-anilin Formel (IV) : X&sub1;=5-MeO, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H, A=Phenyl
  • Kristalle mit Schrnelzpunkt 90ºC.
    • Beispiel 10 2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methylamino]-5-fluor-anilin Formel (IV) : X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=3-Cl, X&sub4;=4-Cl, A=Phenyl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 104ºC.
    • Beispiel 11 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino]-5-chlor-anilin Formel (IV) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H, A=Phenyl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 138ºC.
    • Beispiel 12 2-[(2-Fluor-4-bromphenyl)-methylamino]-3-amino-5-chlor-pyridin Formel (IV) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br, A=2-Pyridin
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 97ºC.
    • Beispiel 13 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino]-3-amino-pyridin Formel (IV) : X&sub1;=H, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H, A=2-Pyridin
  • Kristalle mit Scbmelzpunkt 132ºC.
    • Beispiel 14 2-[(4-Chlorphenyl)-methylamino]-3-amino-5-chlor-pyridin Formel (IV) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H, A=2-Pyridin
  • Öl, das so wie es war, weiter verwendet wurde.
    • Beispiel 15 1-(4-Chlorphenyl-methyl)-2-mercapto-5-fluor-benzimidazol Formel (III) : X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl X&sub4;=H A=Phenyl
  • Zu 35,2 g 2-(4-Chlorphenyl)-methylamino]-5-fluor-anilin, hergestellt nach Beispiel 8, gelöst in 500 ml Ethanol, werden 25 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben. Das Gemisch wird 12 h unter Rückfluß gehalten und kann dann wieder auf Umgebungstemperatur abkühlen. Nach einigen Stunden Ruhenlassen werden die Kristalle abgetrennt und mit Ethanol und dann mit Isopropylether gewaschen unter Bildung von 33 g 1-(4-Chlorphenylmethyl)2-mercapto-5-fluor-benzimidazol in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 215ºC.
  • Nach der gleichen Arbeitsweise wurden die folgenden Beispiele hergestellt:
    • Beispiel 16 1-(4-Chlorphenyl-methyl)-2-mercapto-[4,5-b]imidazo-pyridin Formel (III) : X&sub3;=4-Cl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub4;=H, A=2-Pyridin
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 216ºC.
    • Beispiel 17 1-(4-Chlorphenyl-methyl)-2-mercapto-5-chlor-[4,5-b]imidazopyridin Formel (III) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H, A=2-Pyridin
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 260ºC.
    • Beispiel 18 1-(2-Fluor-4-bromphenyl-methyl)-2-mercapto-5-chlor-pyridin Formel (III) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br, A=2-Pyridin
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 240ºC.
    • Beispiel 19 Ethyl-[1-(4-chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-4-mercaptobutanoat Formel (I) : X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H, A=Phenyl, B=S, D=CO&sub2;Et, R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=2
  • 9 g 1-(4-Chlorphenyl-methyl)-2-mercapto-5-fluor-benzimidazol, hergestellt nach Beispiel 15, und 4,4 ml Ethyl-4-brom-butyrat werden 5 h in 100 ml Aceton in Gegenwart von 6,3 g Kaliumcarbonat unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert und mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft unter Bildung von 11,9 g Ethyl-[1-(4-chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-4-mercaptobutanoat in Form eines Öls, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
  • Nach der gleichen Arbeitsweise wurden die folgenden Beispiele hergestellt:
    • Beispiel 20 Ethyl-[1-(4-chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-5-mercaptopentanoat Formel (I) : X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H, A=Phenyl, B=S, D=CO&sub2;Et, R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=3
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird
    • Beispiel 21 Ethyl-[1-(2-Fluor-4-brombenzyl)-5-chlor-[4,5-b]imidazo-pyridin-2-yl]-4-mercapto-butanoat Formel (I) : X&sub1;=5-Cl, X -H, X &sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br, A=2-Pyridin, D=CO&sub2;Et, B=S, R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=2
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 94ºC
    • Beispiel 22 Ethyl-[1-(4-chlorbenzyl)-5-chlor-[4,5-b]imidazo-pyridin-2-yl]- 2-mercapto-2-methyl-propionat Formel (I) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H, A=2-Pyridin, D=CO&sub2;Et, B=S, R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, n=0
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird
    • Beispiel 23 Ethyl-[1-(4-chlorbenzyl)-[4,5-b]imidazo-pyridin-2-yl]-4- mercapto-butanoat Formel (I) : X&sub1;=H, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl, A=2-Pyridin, D=CO&sub2;Et, B=S, R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=2
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird
    • Beispiel 24 Ethyl-(2-benzimidazolyl)-4-mercapto-butanoat Formel (XI) : X&sub1;=X&sub2;=H, B=S, D=CO&sub2;Et, R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=2
  • 50 g 2-Mercapto-benzimidazol werden in 300 ml Ethanol gelöst und eine Lösung von 7,65 g Natrium in 150 ml Ethanol wird bei Umgebungstemperatur und unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird einige Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und 64,3 g Ethyl-4-brombutyrat werden schnell zugegeben. Das Gemisch wird 6 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum zur Trockne abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen, die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und getrocknet unter Bildung von 85 g Ethyl-(2-benzimidazolyl)- 4-mercapto-butanoat in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 70- 72 ºC.
    • Beispiel 25 Ethyl-(2-benzimidazolyl)-5-mercapto-pentanoat Formel (XI) : X&sub1;=X&sub2;=H, B=S, D=CO&sub2;Et, R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=3 Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 24.
  • Kristall mit Schmelzpunkt 100ºC.
    • Beispiel 26 Ethyl-[1-(4-chlorbenzyl)-2-benzylimidazolyl]-4-mercaptobutanoat Formel (I) : X&sub1;=H, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl, A=Phenyl, D=CO&sub2;Et, B=S, R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=2
  • 20 g Ethyl-(2-benzimidazolyl)-4-mercapto-butanoat, hergestellt nach Beispiel 24, werden zu einer Suspension von 2,9 g 60%igem Natriumhydrid in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei 80ºC gerührt dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und eine Lösung von 12,7 g 4-Chlorchlormethylbenzol in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft.
  • Das Gemisch wird 5 h unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird getrocknet und anschließend unter Vakuum eingedampft unter Bildung von 27 g Ethyl-[1-(4-chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-4- mercapto-butanoat in Form eines Öls, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
  • Nach der gleichen Arbeitsweise wurden die folgenden Beispiele hergestellt.
    • Beispiel 27 Ethyl-[1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-imidazolyl]-4-mercapto-butanoat Formel (I) : X&sub1;=H, X&sub2;=H, X&sub3;=2-Cl, X&sub4;=4-Cl, A=Phenyl, D=CO&sub2;Et, B=S, R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=2
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 92ºC.
    • Beispiel 28 Säurechlorid, ethylester von 3,3-Dimethyl-glutarsäure Formel (VIII) : R&sub5;=R&sub6;=H, R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et
  • 50 g 3,3-Dimethyl-glutarsäureanhydrid werden in 500 ml abs.Ethanol gelöst und das Gemisch 12 h unter Rückfluß erhitzt. Der Alkohol wird unter Vakuum zur Trockne abgedampft und 250 ml Toluol werden zu dem Rückstand zugegeben, anschließend werden 45 ml Thionylchlorid unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugetropft.
  • Das Gemisch wird während 2 h auf 80ºC erhitzt und dann die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand bei 115-125ºC unter 20 mm Quecksilber destilliert unter Bildung von 58,2 g Säurechlorid, ethylester von 3,3-Dimethyl-glutarsäure.
  • Nach der gleichen Arbeitsweise wurden die folgenden Beispiele hergestellt.
    • Beispiel 29 Säurechlorid, ethylester von 3-Methyl-glutarsäure Formel (VIII) : R&sub5;=R&sub6;=H, R&sub1;=CH&sub3;, R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 30 Säurechlorid, ethylester von 3,3-Diethyl-glutarsäure Formel (VIII) : R&sub5;=R&sub6;=H, R&sub1;=R&sub2;=C&sub2;H&sub5;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 31 Säurechlorid, ethylester von 3-Methyl-3-ethyl-glutarsäure Formel (VIII) : R&sub5;=R&sub6;=H, R&sub1;=CH&sub3;, R&sub2;=C&sub2;H&sub5;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 32 Säurechlorid, ethylester von Cyclohexan-1,1-diessigsäure Formel (VIII) : R&sub5;=R&sub6;=H, R&sub1;+R&sub2;=CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et
  • Öl mit Siedepunkt 170-175ºC unter 22 mm Quecksilber.
    • Beispiel 33 Säurechlorid,ethylester von Cyclopentan-1,1-diessigsäure Formel (VIII) : R&sub5;=R&sub6;=H, R&sub1;+R&sub2;=CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et
  • Öl mit Siedepunkt 165-170ºC unter 25 mm Quecksilber.
    • Beispiel 34 Ethyl-4-[1-(4-Chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H
  • 10 g 2-(4-Chlorbenzylamino)-5-fluor-anilin, hergestellt nach Beispiel 8, werden in 100 ml Chloroform, stabilisiert mit Amylen, und 3 ml Triethylamin gelöst. Es wird eine Lösung von 8,25 g Säurechlorid,ethylester von 3,3-Dimethyl-glutarsäure, hergestellt nach Beispiel 28, in 20 ml Chloroform, stabilisiert mit Amylen, zugetropft. Das Gemisch wird 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Ethanol und 30 ml konz.Salzsäure gelöst und das Gemisch 10 h unter Rückfluß gehalten. Die Lösungsmittel werden zur Trockne abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft unter Bildung von 14 g Ethyl-4-[1-(4-Chlorbenzyl)-5-fluor-2- benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-butanoat in Form eines Öls, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
  • Nach der gleichen Arbeitsweise wurden die folgenden Beispiele hergestellt.
    • Beispiel 35 Ethyl-[1-[[1-(4-Chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-methyl]- 1-cyclopentyl]-acetat Formel (I) : R&sub1;+R&sub2;=CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 36 Ethyl-[1-[[1-(4-Chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-methyl]- 1-cyclohexyl]-acetat Formel (I) : R&sub1;+R&sub2;=CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B-CH X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 37 Ethyl-4-[1-(3,4-dichlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=3-Cl, X&sub4;=4-Cl
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 38 Ethyl-4-[1-(4-chlorbenzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 39 Ethyl-4-[1-(4-chlorbenzyl)-5-methoxy-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=5-MeO, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 40 Ethyl-4-(2-benzimidazolyl)-3,3-dimethyl-butanoat Formel (XI) : B=CH&sub2;, R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;EL, X&sub1;=X&sub2;=H
  • Eine Lösung von 139,2 g Säurechlorid,ethylester von 3,3-Dimethyl-glutarsäure, hergestellt nach Beispiel 28, in 125 ml Chloroform, stabilisiert mit Amylen, wird bei einer Temperatur von 5-10ºC zu einer Lösung von 72,8 g o-Phenylendiamin und 112 ml Triethylamin in 1 l wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird 2 h bei 0ºC und dann 2 h bei 50ºC gerührt; die Kristalle werden abfiltriert und die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Gemisch 12 h unter Rückfluß gehalten. Die Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und dann mit 1N Natronlauge neutralisiert und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft unter Bildung von 99 g Ethyl-4-(2-benzimidazolyl)-3,3-dimethyl- butanoat in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 123ºC.
  • Nach der gleichen Arbeitsweise wurden die folgenden Beispiele hergestellt.
    • Beispiel 41 Ethyl-4-(5,6-dichlor-2-benzimidazolyl)-3,3-dimethyl-butanoat Formel (XI) : B=CH&sub2;, R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=6-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 128ºC.
    • Beispiel 42 Ethyl-4-(2-benzimidazolyl)-3-methyl-3-ethyl-butanoat Formel (XI) : B=CH&sub2;, R&sub1;=CH&sub3;, R&sub2;=C&sub2;H&sub5;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, X&sub1;=X&sub2;=H
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 43 Ethyl-4-(2-benzimidazolyl)-3,3-diethyl-butanoat Formel (XI) : B=CH&sub2;, R&sub1;=R&sub2;=C&sub2;H&sub5;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, X&sub1;=X&sub2;=H
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 81ºC.
    • Beispiel 44 Ethyl-4-(2-benzimidazolyl)-3-methyl-butanoat Formel (XI) : B=CH&sub2;, R&sub1;=CH&sub3;, R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, X&sub1;=X&sub2;=H
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 105ºC.
    • Beispiel 45 Ethyl-4-[1-(4-chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=H, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • 9 g Ethyl-4-(2-benzimidazolyl)-3,3-dimethyl-butanoat, hergestellt nach Beispiel 40, werden zu einer Suspension von 21,5 g 60%igem Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei 50ºC gerührt, dann 5,6 g 4-Chlorbenzylchlorid zugegeben und die erhaltene Lösung 5 h auf 90ºC erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen und dann mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und der Ether zur Trockne abgedampft unter Bildung von 12,9 g Ethyl-4-[1-(4-chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-butanoat in Form eines Öls, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
  • Nach der gleichen Arbeitsweise wurden die folgenden Beispiele hergestellt.
    • Beispiel 46 Ethyl-4-[1-(2-fluor-4-brom-benzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=H, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 47 Ethyl-4-[1-benzyl-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=X&sub4;=H.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 48 Ethyl-4-[1-(4-methylbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Me
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 49 Ethyl-4-[1-(4-fluorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-F
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 50 Ethyl-4-[1-(4-methoxybenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub3;=4-MeO, X&sub1;=X&sub2;=X&sub4;=H,
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 51 Ethyl-4-[1-(4-brombenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub3;=4-Br, X&sub1;=X&sub2;=X&sub4;=H,
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 52 Ethyl-4-[1-(4-chlorbenzyl)-4,5-dichlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=6-Cl, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H,
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 53 Ethyl-4-[1-(3-trifluormethyl-benzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=H, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=3-CF&sub3;
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 54 Ethyl-4-[1-(4-chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3-methyl-3-ethylbutanoat Formel (I) : R&sub1;=CH&sub3;, R&sub2;=C&sub2;H&sub5;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=H, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 55 Ethyl-4-[1-(4-chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-diethylbutanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=C&sub2;H&sub5;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=H, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 56 Ethyl-4-[1-(4-chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3-methyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=CH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=Cl
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 57 Ethyl-4-[1-(2-naphthyl-methyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub3; und X&sub4; bilden einen Phenylkern in 3,4- Stellung, X&sub1;=X&sub2;=H
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 58 4-(1-Benzyl-2-benzimidazolyl)-3,3-dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=X&sub4;=H
  • 9g Ethyl-4-(1-benzyl-2-benzimidazolyl)-3,3-dimethyl-butanoat, hergestellt nach Beispiel 47, werden in einem Gemisch, bestehend aus 90 ml konz.Salzsäure, 278 ml Wasser und 250 ml Essigsäure, gelöst. Das Gemisch wird 4 h unter Rückfluß gehalten und die Lösungsmittel unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1N Natronlauge aufgenommen und mit Ether gewaschen; die wäßrige Phase wird durch Einleiten von Schwefeldioxid bis pH 5-6 angesäuert, die entstandenen Kristalle werden abgetrennt und mit Wasser und Isopropylether gewaschen unter Bildung von 5,3 g 4- (1-Benzyl-2-benzimidazolyl)-3,3-dimethyl-buttersäure in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 160-161ºC.
  • Nach der gleichen Arbeitsweise wurden die folgenden Beispiele hergestellt.
    • Beispiel 59 [1-(4-Chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-5-mercapto-pentansäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=3, D=CO&sub2;H, B=S, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 184-186ºC.
    • Beispiel 60 [1-(2-Fluor-4-brombenzyl)-5-chlor-[4,5-b]imidazopyridin-2-yl]- 4-mercapto-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=2, D=CO&sub2;H, B=S, A=Pyridin, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br
  • Kristalle mit Scbmelzpunkt 156-158ºC.
    • Beispiel 61 [1-(4-Chlorbenzyl)-5-chlor-[4,5-b]imidazo-pyridin-2-yl]-2- mercapto-2-methyl-propionsäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, n=0, D=CO&sub2;H, B=S, A=Pyridin, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 188-189ºC.
    • Beispiel 62 [1-(4-Chlorbenzyl)-[4,5-b]imidazo-pyridin-2-yl]-4-mercaptobuttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=2, D=CO&sub2;H, B=S, A=Pyridin, X&sub1;=X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 121-122ºC.
    • Beispiel 63 [1-(4-Chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-4-mercapto-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=2, D=CO&sub2;H, B=S, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 187-190ºC.
    • Beispiel 64 [1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-4-mercapto-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=2, D=CO&sub2;H, B=S, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=H, X&sub3;=2-Cl, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 117-120ºC.
    • Beispiel 65 [1-(4-Chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-4-mercapto-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=H, n=2, D=CO&sub2;H, B=S, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 176-178ºC.
    • Beispiel 66 4-[1-(4-Methylbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3.3-dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Me
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 147-148ºC.
    • Beispiel 67 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-F
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 180-181ºC.
    • Beispiel 68 4-[1-(4-Methoxybenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-MeO
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 149-150ºC.
    • Beispiel 69 4-[1-(4-Brombenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Br
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 171-172ºC.
    • Beispiel 70 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-5,6-dichlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1 D-CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=5-CI, X&sub2;=6-Cl, X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 197-199ºC.
    • Beispiel 71 4-[1-(3-Trifluormethyl-benzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=3-CF&sub3;
  • Kristalle mit 5chmelzpunkt 163-164ºC.
    • Beispiel 72 [[1-(4-Chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-1-methyl-1-cyclopentyl]-essigsäure Formel (I) : R&sub1;+R&sub2;=CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 164-165ºC.
    • Beispiel 73 [[1-(4-Chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-1-methyl-1-cyclohexyl]-essigsäure Formel (I) : R&sub1;+R&sub2;=CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 182-184ºC.
    • Beispiel 74 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 164-165ºC.
    • Beispiel 75 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3-methyl-3-ethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=C&sub2;H&sub5;, R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 120-123ºC.
    • Beispiel 76 4-[1-(2-Fluor-4-brombenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 147-148ºC.
    • Beispiel 77 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;+H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 170-171ºC.
    • Beispiel 78 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=5-MeO, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 174-176ºC.
    • Beispiel 79 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 205-207ºC.
    • Beispiel 80 4-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=3-Cl, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Scbmelzpunkt 177-180ºC.
    • Beispiel 81 4-[1-(4-Nitrobenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-NO&sub2;
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 192-194ºC.
    • Beispiel 82 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-diethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=C&sub2;H&sub5;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 139-140ºC.
    • Beispiel 83 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3-methyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=H, R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 201-202ºC.
    • Beispiel 84 4-[1-(2-Naphthyl-methyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-buttersäure Formel (I) : A=Phenyl, B=CH&sub2;, D=CO&sub2;H, R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1 X&sub1;=X&sub2;=H, X&sub3; und X&sub4; bilden einen Phenylkern in 3- und 4-Stellung
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 147-148ºC.
    • Beispiel 85 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-butylamid Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, B=CH&sub2;, D=CONH&sub2; A=Phenyl, X&sub3;=4-Cl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub4;=H
  • 11,7 g 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- buttersäure, hergestellt nach Beispiel 77, werden zu 100 ml wasserfreiem Toluol und 3 ml Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 h auf 80ºC erhitzt und die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform, stabilisiert mit Amylen, aufgenommen und zu 50 ml 28%igem Ammoniumhydroxid zugetropft. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 1,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann dekantiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum zur Trockne abgedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Isopropylether und wird aus Acetonitril umkristallisiert unter Bildung von 5,1 g 4-[1-(4- Chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-butylamid in Form von Kristallen mit 5chmelzpunkt 163-165ºC.
    • Beispiel 86 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-butyronitril Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, B=CH&sub2;, D=CN, A=Phenyl, X&sub3;=4-Cl, X&sub1;=X&sub2;=X&sub4;=H
  • 2,7 g 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- butylamid werden in 50 ml Chloroform gelöst. Es werden 2,3 ml Phosphoroxychlorid zugegeben und das Gemisch 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft unter Bildung eines Öls, das aus Ether auskristallisiert. Die Kristalle werden abgetrennt und mit Ether gewaschen und anschließend getrocknet unter Bildung von 2,5 g 4-[1-(4- Chlorbenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-butyronitril in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 110ºC.
    • Beispiel 87 4-[1-(4-Hydroxy-benzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, B=CH&sub2; D-CO&sub2;H, A=Phenyl, X&sub4;=4-OH, X&sub1;=X&sub2;=X&sub3;=H
  • 2 g 4-[1-(4-Methoxybenzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- buttersäure, hergestellt nach Beispiel 68, werden in 40 ml Essigsäure und 40 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst. Das Gemisch wird 3 h unter Rückfluß erhitzt und die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 1N Natronlauge aufgenommen, um den pH-Wert auf 9-10 einzustellen und die so erhaltene wäßrige Phase wird mit Ether gewaschen und dann mit Schwefeldioxid auf pH 5,5 angesäuert. Die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und anschließend über Silicagel in Chloroform/Methanol 9/1 als Eluens chromatographiert unter Bildung von 0,4 g 4-[1-(4- Hydroxy-benzyl)-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-buttersäure in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 215-216ºC.
    • Beispiel 88
  • Säurechlorid, ethylester von Cyclobutan-1,2-trans-dicarbonsäure Formel (VIII) : R&sub1;+R&sub5;=CH&sub2;-CH&sub2;, R&sub2;=R&sub6;=H, D=CO&sub2;Et, n=0 14,2 g Ethyl-cyclobutan-trans-1,2-dicarboxylat werden in 100 ml Ethanol gelöst und 2,8 g Natronplätzchen und 30 ml Wasser werden zugegeben. Das Gemisch wird 1 h unter Rückfluß erhitzt und die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedarnpft unter Bildung von 7,5 g Ethylester von Cyclobutan-trans-1,2-dicarbonsäure. Zu diesen 7,5 g werden 6 ml Thionylchlorid und 50 ml Toluol zugegeben und das Gemisch 2 h unter Rückfluß gehalten. Die Lösungsmittel werden zur Trockne abgedampft unter Bildung von 9 g Säurechlorid, ethylester von Cyclobutan-1,2-trans-dicarbonsäure, in Form eines Öls, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 89 Ethyl-trans-2-[1-(4-chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-1- cyclobutan-carboxylat Formel (I) : B=CR&sub5;R&sub6;, R&sub1;+R&sub5;=CH&sub2;-CH&sub2;, R&sub2;=R&sub6;=H, n=O, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H Hergestellt nach der Arbeitsweise van Beispiel 34.
  • Öl, das 50 wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 90 trans-2-[1-(4-Chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyi]-1-cyclobutan-carbonsäure Formel (I) B=CR&sub5;R&sub6;, R&sub1;+R&sub5;=CH&sub2;-CH&sub2;, R&sub2;=R&sub6;=H, n=0, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 173-175ºC.
    • Beispiel 91 Ethyl-4-[1-(4-chlorphenyl-methyl)-5-chlor-[4,5-b]-imidazopyridin-2-yl]-3,3-dimethyl-butanoat. Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=COOEt, A=2-Pyridin, B=CH&sub2;, X&sub1;5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • 16,5 g 2-[(4-Chlorbenzyl)-amino]-3-amino-5-chlor-pyridin, hergestellt nach Beispiel 14, werden in einem Gemisch, bestehend aus 25 ml Ethanol und 25 ml Essigsäure gelöst. Es werden 12,1 g Ethyl-4-formyl-3,3-dimethyl-butanoat zugegeben und das Gemisch 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum zur Trockne abgedampft und der Rückstand in 200 ml 1,2-Dimethoxy-methan gelöst. Es werden 20 g Iod zugegeben und die Lösung 16 h auf 50ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wird anschließend unter Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wird über Silicagel in einem Eluens aus Cyclohexan/Ethylacetat 7/3 chromatographiert unter Bildung von 10 g Ethyl-4-[1-(4-Chlorphenylmethyl)-5-chlor-[4,5-b]-imidazo-pyridin-2-yl]-3,3-dimethyl- butanoat in Form eines Öls, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Herstellung von Ethyl-4-formyl-3,3-dimethyl-butanoat:
  • 40 g Säurechlorid,ethylester von 3,3-Dimethyl-glutarsäure, hergestellt nach Beispiel 28, werden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 2 g 5% Palladium-auf-Kohle und 22,8 ml 2,6- Lutidin zugegeben und das Gemisch bei Normaldruck und Umgebungstemperatur hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit einer kalten verdünnten Salzsäurelösung gewaschen, mit einer kalten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft unter Bildung von 18 g Ethyl-4-formyl-3,3-dimethyl-butanoat in Form einer Flüssigkeit mit Siedepunkt Kp²&sup0;=112-118ºC.
    • Beispiel 92 4-[1-(4-Chlorphenyl-methyl)-5-chlor-[4,5-b]-imidazo-pyridin-2- yl]-3,3-dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=COOH, A=2-Pyridin, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl
  • Nach der Arbeitsweise des Beispiels 58, aber ausgehend von Ethyl-4-[1-(4-Chlorphenyl-methyl)-5-chlor-[4,5-b]-imidazopyridin-2-yl]-3,3-dimethyl-butanoat, hergestellt nach Beispiel 91, erhält man 4-[1-(4-Chlorphenyl-methyl)-5-chlor-[4,5-b]- imidazo-pyridin-2-yl]-3,3-dimethyl-buttersäure in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 120-122ºC.
    • Beispiel 93 (4-Methylthio-benzyl)-2-amino-5-fluor-nitrobenzol Formel (V) : X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SCH&sub3;, A=Phenyl
  • 24,8 g 2-Amino-5-fluor-nitrobenzol und 27,6 g (4-Methylthio)benzylchlorid werden vermischt und 14,4 g wasserfreies Natriumacetat und 0,3 g Iod zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren während 12 h auf 120ºC erhitzt und anschließend abgekühlt und in verdünnter Salzsäure-Lösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen, dann mit Wasser und über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert aus Isopropylether unter Bildung von 23,8 g (4-Methylthiobenzyl)-2-amino-5-fluor-nitrobenzol in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 177ºC.
    • Beispiel 94 (4-Methylthio-benzyl)-2-amino-5-fluor-anilin Formel (IV) X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SCH&sub3;, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 112ºC.
    • Beispiel 95 Ethyl-4-[1-(4-Methylthio-benzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SCH&sub3; Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 96 4-[1-(4-Methylthio-benzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SCH&sub3; Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 154-155ºC.
    • Beispiel 97 4-[(4-Methylsulfonyl)-1-benzyl-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure Formel (T) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=2-Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SO&sub2;CH&sub3;
  • 3 g 4-[1-(4-Methylthio-benzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure, hergestellt nach Belspiel 96, werden in 100 ml Methanol gelöst. Das Gemisch wird auf 0ºC gekühlt und 3,8 g 70%ige m-Chlor-perbenzoesäure zugegeben. Am Ende der Zugabe wird das Gemisch 10 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abgetrennt und mit Methanol gewaschen und dann getrocknet unter Bildung von 2,4 g 4-[(4- Methylsulfonyl)-1-benzyl-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 221-222 ºC.
    • Beispiel 98 (3,4-Dichlorbenzyl)-2-amino-5-chlor-nitrobenzol Formel (V) : X&sub1;-5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=3-Cl, X&sub4;=4-Cl, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 129ºC.
    • Beispiel 99 (3,4-Dichlorbenzyl)-2-amino-5-chlor-anilin Formel (IV) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=3-Cl, X&sub4;=4-Cl, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 80ºC.
    • Beispiel 100 Ethyl-4-[1-(3,4-dichlorbenzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=3-Cl, X&sub4;=4-Cl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 101 4-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=4-Cl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 183-184ºC.
    • Beispiel 102 (2-Fluor-4-brom-benzyl)-2-amino-5-fluor-nitrobenzol Formel (V) X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 130ºC.
    • Beispiel 103 (2-Fluor-4-brom-benzyl)-2-amino-5-fluor-anilin Formel (IV) : X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 104 Ethyl-4-[1-(2-fluor-4-brom-benzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]- 3,3-dimethyl-butanoat Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 105 4-[1-(2-Fluor-4-brom-benzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 145-147.
    • Beispiel 106 (4-Brom-benzyl)-2-amino-5-fluor-nitrobenzol Formel (V) : X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Br, X&sub4;=H, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 163ºC.
    • Beispiel 107 (4-Brom-benzyl)-2-amino-5-fluor-anilin Formel (IV) : X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Br, X&sub4;=H, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 97ºC.
    • Beispiel 108 Ethyl-4-[1-(4-brom-benzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Br Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 109 4-[1-(4-Brom-benzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Br Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 172-174ºC.
    • Beispiel 110 (4-Methoxy-benzyl)-2-amino-5-chlor-nitrobenzol Formel (V) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-OCH&sub3;, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 114ºC.
    • Beispiel 111 (4-Methoxy-benzyl)-2-amino-5-chlor-anilin Formel (IV) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-OCH&sub3;, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 108ºC.
    • Beispiel 112 Ethyl-4-[1-(4-methoxy-benzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-OCH&sub3; Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 113 4-[1-(4-Methoxy-benzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-OCH&sub3; Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 144-145ºC.
    • Beispiel 114 (4-Methylthio-benzyl)-2-amino-5-chlor-nitrobenzol Formel (V) X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SCH&sub3;, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 93.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 74ºC.
    • Beispiel 115 (4-Methylthio-benzyl)-2-amino-5-chlor-anilin Formel (IV) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SCH&sub3;, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 131ºC.
    • Beispiel 116 Ethyl-4-[1-(4-methylthio-benzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SCH&sub3; Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 117 4-[1-(4-Methylthio-benzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SCH&sub3; Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 138-139ºC.
    • Beispiel 118 4-[1-(4-Methylsulfoxyl-benzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SOCH&sub3;
  • 5 g 4-[1-(4-Methylthio-benzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure, hergestellt nach Beispiel 117, werden in 350 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei 0ºC gerührt, dann werden 2,9 g 75%ige m-Chlor-perbenzoesäure zugegeben. Das Gemisch wird 30 min in der Kälte und dann 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und mit Wasser und Ether aufgenommen, die entstandenen Kristalle werden abgetrennt und mit Ether gewaschen und dann über Silicagel in Ether/Methanol/Essigsäure 90/10/0,5 als Eluens chromatographiert unter Bildung von 2,5 g 4-[1-(4-Methylsulfoxylbenzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl-buttersäure in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 161-162ºC.
    • Beispiel 119 4-[1-(4-Methylsulfonyl-benzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure Formel (1) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SO&sub2;CH&sub3; Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 97. Kristalle mit Schmelzpunkt 228-230ºC. Beispiel 120 (2-Fluor-4-chlorbenzyl)-2-amino-5-chlor-nitrobenzol Formel (V) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Cl, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 130ºC.
    • Beispiel 121 (2-Fluor-4-chlorbenzyl)-2-amino-5-chlor-anilin Formel (IV) X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Cl, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 122 Ethyl-4-[1-(2-fluor-4-chlorbenzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]- 3,3-dimethyl-butanoat Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Cl, Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 123 4-[1-(2-Fluor-4-chlorbenzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (T) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Cl, Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 186-188ºC.
    • Beispiel 124 (4-Chlorbenzyl)-2-amino-5-brom-nitrobenzol Formel (V) X&sub1;=5-Br, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 118ºC.
    • Beispiel 125 (4-Chlorbenzyl)-2-amino-5-brom-anilin Formel (IV) : X&sub1;=5-Br, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 149ºC.
    • Beispiel 126 Ethyl-4-[1-(4-chlorbenzyl)-5-brom-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Br, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl, Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 127 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-5-brom-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- buttersäure Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Br, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl, Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 219-221ºC.
    • Beispiel 128 (4-Methoxy-benzyl)-2-amino-5-fluor-nitrobenzol Formel (V) : X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-OMe, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 106ºC.
    • Beispiel 129 (4-Methoxy-benzyl)-2-amino-5-fluor-anilin
  • Formel (IV) X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-OMe, A=Phenyl
    • Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 123ºC.
    • Beispiel 130 Ethyl-4-[1-(4-methoxy-benzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-OMe Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 131 4-[1-(4-Methoxy-benzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-OMe Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 137-138ºC.
    • Beispiel 132 (2-Fluor-4-brom-benzyl)-2-amino-5-chlor-nitrobenzol Formel (V) X&sub1;=6-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F X&sub4;=4-Br, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 130ºC.
    • Beispiel 133 (2-Fluor-4-brom-benzyl)-2-amino-5-chlor-anilin Formel (IV) X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 89ºC.
    • Beispiel 134 Ethyl-4-[1-(2-fluor-4-brorn-benzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]- 3,3-dimethyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 135 4-[1-(2-Fluor-4-brom-benzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=2-F, X&sub4;=4-Br Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 176-177ºC.
    • Beispiel 136 (4-Brom-benzyl)-2-amino-5-chlor-nitrobenzol Formel (V) X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Br, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 136ºC.
    • Beispiel 137 (4-Brom-benzyl)-2-amino-5-chlor-anilin Formel (IV) X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Br, A=Phenyl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 152ºC.
    • Beispiel 138 Ethyl-4-[1-(4-brom-benzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyli-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Br Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wlrd.
    • Beispiel 139 4-[1-(4-Brom-benzyl)-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3-dimethyl- buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H n-l D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Br Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 140 (2-Naphthyl)-methyl-2-amino-5-chlor-nitrobenzol Formel (V) X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, A=Phenyl, X&sub3; und X&sub4; bilden einen Phenylkern in 3- und 4-Stellung Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 93.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 143ºC.
    • Beispiel 141 (2-Naphthyl)-methyl-2-amino-5-chlor-anilin Formel (IV) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, A=Phenyl, X&sub3; und X&sub4; bilden einen Phenylkern in 3- und 4-Stellung Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 124ºC.
    • Beispiel 142 Ethyl-4-[((2-naphthyl)-1-methyl-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3; und X&sub4; bilden einen Phenylkern in 3- und 4-Stellung Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 24.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 143 4-[((2-Naphthyl)-1-methyl-5-chlor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure Formel (1) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, A=Phenyl, X&sub3; und X&sub4; bilden einen Phenylkern in 3- und 4-Stellung Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 168-169ºC.
    • Beispiel 144 (2-Naphthyl)-1-methyl-amino-5-fluor-nitrobenzol Formel (V) X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, A=Phenyl, X&sub3; und X&sub4; bilden einen Phenylkern in 3- und 4-Stellung Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 93.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 170ºC.
    • Beispiel 145 (2-Naphthyl)-1-methyl-amino-5-fluor-anilin Formel (IV) X&sub1;=5-Fl, X&sub2;=H, A=Phenyl, X&sub3; und X&sub4; bilden einen Phenylkern in 3- und 4-Stellung Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 8.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 118ºC.
    • Beispiel 146 Ethyl-4-[(2-naphthyl)-1-methyl-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3; und X&sub4; bilden einen Phenylkern in 3- und 4-Stellung Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 147 4-[(2-Naphthyl)-1-methyl-5-fluor-2-benzimidazolyl]-3,3- dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3; und X&sub4; bilden einen Phenylkern in 3- und 4-Stellung Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 157-158ºC.
    • Beispiel 148 Säurechlorid, ethylester von Cyclopropan-1,1-diessigsäure Formel (VIII) : R&sub5;=R&sub6;=H, R&sub1;+R&sub2;=CH&sub2;CH&sub2;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 28, ausgehend von Cyclopropan-1,1-diessigsäure-anhydrid
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Herstellung von Cyclopropan-l, 1-diessigsäure-anhydrid:
  • 11 g Cyclopropan-1,1-diacetonitril (dessen Herstellung in den folgenden Literaturstellen angegeben ist: SEYDEN PENNE,J.; ROUX-SCHMITT,M.C. Bull.Soc.Chim.Fr. 1968, 9, 3810-3812 und CHAMBOUX, B; ETIENNE,Y; PALLAUD;R: C.R.Acad.Science, Paris, 1962, 255, S.536-538) werden zu 150 ml 20%iger Kalilauge zugegeben und das Gemisch 12 h unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Ether gewaschen und die wäßrige Phase mit Salzsäure angesäuert und dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft unter Bildung von 10,5 g Cyclopentan-1,1-diessigsäure mit Schmelzpunkt 105ºC. Diese Säure wird in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst und das Gemisch 5 h unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird zur Trockne abgedampft unter Bildung von 10,2 g Cyclopropan-1,1-diessigsäureanhydrid mit Schmelzpunkt 102ºC.
    • Beispiel 149 Ethyl-[[1-(4-chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-1-methyl-1- cyclopropyl]-acetat Formel (I) : R&sub1;+R&sub2;=CH&sub2;CH&sub2;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl Hergestellt nach der Arbeitsweise von BeisPiel 34, ausgehend von dem Säurechlrid,ester von Cyclopropan-1,1-diessigsäure, hergestellt nach Beispiel 148.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 150 [[1-(4-chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-1-methyl-1-cyclopropyl]-essigsäure Formel (I) R&sub1;+R&sub2;=CH&sub2;CH&sub2;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, B=CH&sub2;, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 181-183ºC.
    • Beispiel 151 Säurechlorid, ethylester von Cyclopropan-trans-1,2-dicarbonsäure Formel (VIII) : R&sub1;+R&sub5;=CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;, R&sub2;=R&sub6;=H, D=CO&sub2;Et, n=0 Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 88.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 152 Ethyl-trans-2-[1-(4-chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-1- cyclopentan-carboxylat Formel (I) : B=CR&sub5;R&sub6;, R&sub1;+R&sub5;=CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;, R&sub2;=R&sub6;=H, n=0, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34, ausgehend von dem Säurechlorid,ethylester von trans-Cyclopentan-1,2- dicarbonsäure, hergestellt nach Beispiel 151.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 153 trans-2-[1-(4-Chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-1-cyclopentan-carbonsäure Formel (I) : B=CR&sub5;R&sub6;, R&sub1;+R&sub5;=CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;, R&sub2;=R&sub6;=H, n=0, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=4-Cl, X&sub4;=H Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 210-211ºC.
    • Beispiel 154 Ethyl-4-[1-(4-chlorbenzyl)-[4,5-b]-pyridin-2-yl]-3,3-dimethyl- butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=2-Pyridin, B=CH&sub2;, X&sub1;=X&sub2;=H, X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 91.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 155 4-[1-(4-chlorbenzyl)-[4,5-b]-pyridin-2-yl]-3,3-dimethyl-buttersäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H n=1, D=CO&sub2;H, A=2-Pyridin, B=CH&sub2;, X&sub1;=X&sub2;=H, X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 138-140ºC.
    • Beispiel 156 5-Formyl-4,4-dimethyl-valeronitril Formel (VIII¹) R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=R&sub5;=R&sub6;=H, D=CN A] Ethyl-4-(dioxolan-2-yl)-3, 3-dimethyl-butanoat
  • 74 g Ethyl-4-formyl-3,3-dimethyl-butanoat, hergestellt nach Beispiel 91, werden in Gegenwart von 0,5 g p-Toluolsulfonsäure und 26,7 g Diethylenglykol in 450 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Das Gemisch wird unter Rückfluß gehalten und das während der Reaktion entstehende Wasser wird mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle abgetrennt. Am Ende des 2-stündigen Siedens unter Rückfluß wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft unter Rückstand destilliert unter Bildung von 86,7 g Ethyl-4- (dioxolan-2-yl)-3,3-dimethyl-butanoat in Form einer Flüssigkeit mit Siedepunkt Kp¹&sup0;-138-140&sup0;c.
    • B] 4-(Dioxolan-2-yl)-3,3-dimethyl-butanol
  • 86,7 g Ethyl-4-(dioxolan-2-yl)-3,3-dimethyl-butanoat, hergestellt wie oben angegeben, werden in 720 ml Ether gelöst. Die Lösung wird bei 10ºC zu einer Suspension von 9 g Lithium-aluminium-hydrid in 700 ml Ether zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird das Gemisch 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf 10ºC gekühlt. Eine gesättigte Natriuinsulfat-Lösung wird bei dieser Temperatur zugetropft bis zur Bildung eines körnigen Niederschlags, der abgetrennt wird. Das Ether-Filtrat wird bei einer Temperatur unter 30ºC zur Trockne eingedampft unter Bildung von 81,9 g 4-(Dioxolan-2-yl)-3,3-dimethyl-butanol in Form eines Öls, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • C] 4-(Dioxolan-2-yl)-3,3-dimethyl-butanol-mesylat
  • 81,9 g 4-(Dioxolan-2-yl)-3,3-dimethyl-butanol, hergestellt wie oben angegeben werden in 60 ml Chloroform, stabilisiert mit Amylen, in Gegenwart con 62 ml Triethylamin gelöst. Das Gemisch wird auf 5ºC gekühlt und 81 ml Mesylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird anschließend 4 h bei 5ºC gerührt, dann über Nacht bei der Temperatur stehen gelassen und mit kaltem Wasser gewaschen und bei 30ºC unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Ether aufgenommen und mit Natriumbicarbonat- Lösung gewaschen. Die Etherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei 30ºC unter Vakuum eingedampft unter Bildung von 93,5 g 4-(Dioxolan-2-yl)-3,3-dimethyl-butanolmesylat.
    • D] 5-(Dioxolan-2-yl)-4,4-dimethyl-valeronitril
  • 93,5 g des unter C] hergestellten Mesylats werden in 500 ml Acetonitril gelöst. 50 g Kaliumcyanid und 4,8 g Kronenether 18-6 werden zugegeben. Das Gemisch wird 8 h unter Rückfluß erhitzt, dann mit Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert unter Bildung von 50 g 5-(Dioxolan-2- yl)-4,4-dimethyl-valeronitril mit Siedepunkt Kp0,5 = 90-98ºC.
    • E] 5-Formyl-4,4,-dimethyl-valeronitril
  • 50 g des unter D] erhaltenen 5-(Dioxolan-2-yl)-4,4-dimethyl- valeronitrils werden in Gegenwart von 140 ml konz.Salzsäure und 700 ml Wasser in 1,3 l Aceton gelöst.Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur 5 h gerührt, das Aceton unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft unter Bildung von 35 g 5-Formyl-4,4,-dimethyl-valeronitril.
    • Beispiel 157 5-[1-(4-chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-4,4-dimethyl- valeronitril Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=2, D=CN, A=Phenyl, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 91, ausgehend von 5-Formyl-4,4,-dimethyl-valeronitril,hergestellt nach Beispiel 156.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 158 5-[1-(4-chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-4,4-dimethyl- pentansäure Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=2, D=CO&sub2;H, X&sub1;=5-F, X&sub2;=H, X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl, B=CH&sub2;, A=Phenyl,
  • 3 g 5-[l-(4-chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-4,4dimethyl-valeronitril, hergestellt nach Beispiel 157, werden in einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 30 ml Ethanol gelöst. Es werden 3 g Natronplätzchen zugegeben und das Gemisch 15 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Lösung mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wird angesäuert durch Einleiten von Schwefeldioxid und die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt, mit Wasser und dann mit Isopropylether gewaschen und getrocknet unter Bildung von 2,3 g 5-[1-(4-chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-4,4- dimethyl-pentansäure in Form von Kristallen mit Schmelzpunkt 184-186ºC.
    • Beispiel 159 Säurechlorid,ethylester von Cyclohexen-4,5-cis-dicarbonsäure Formel (VLII) : n=0, D=CO&sub2;Et, R&sub1;=R&sub5;=H, R&sub6;+R&sub2;=CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;, Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 28, ausgehend von Cyclohexen-4, 5-cis-dicarbonsäure-anhydrid.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 160 Ethyl-cis-5-[1-(4-chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-4- cyclohexen-carboxylat Formel (I) : B=CR&sub5;R&sub6;, R&sub1;=R&sub5;=H, R&sub2;+R&sub6;=CH&sub2;CH=CHCH&sub2;, n=0, D=CO&sub2;Et, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 34.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 136ºC.
    • Beispiel 161 cis-5-[1-(4-Chlorbenzyl)-5-fluor-2-benzimidazolyl]-4-cyclohexen-carbonsäure Formel (I) : B=CR&sub5;R&sub6;, R&sub1;=R&sub5;=H, R&sub3;+R&sub6;=CH&sub2;CH=CHCH&sub2;, n=0, D=CO&sub2;H, A=Phenyl, X&sub1;=5-F, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-Cl Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 58.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 185-186ºC.
    • Beispiel 162 (4-Methylthio-benzyl)-2-amino-3-nitro-5-chlor-pyridin Formel (V) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=4-SCH&sub3;, X&sub4;H, A=2-Pyridin Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 6.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 88ºC.
    • Beispiel 163 (4-Methylthio-benzyl)-2-amino-3-amino-5-chlor-pyridin Formel (IV) : X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=H, X&sub3;=4-SCH&sub3;, X&sub4;=H, A=2-Pyridin Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 14.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 116ºC.
    • Beispiel 164 Ethyl-4-[1-(4-Methylthio-benzyl)-5-chlor-[4,5-b]-imidazopyridin-2-yl]-3,3-dimethyl-butanoat Formel (I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;Et, A=2-Pyridin, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SCH&sub3; Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 91.
  • Öl, das so wie es ist, weiter verwendet wird.
    • Beispiel 165 4-[1-(4-Methylthio-benzyl)-5-chlor-[4,5-b]-imidazo-pyridin-2- yl]-3,3-dimethyl-buttersäure Formel-(I) : R&sub1;=R&sub2;=CH&sub3;, R&sub3;=R&sub4;=H, n=1, D=CO&sub2;H, A=2-Pyridin, B=CH&sub2;, X&sub1;=5-Cl, X&sub2;=X&sub3;=H, X&sub4;=4-SCH&sub3; Hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 92.
  • Kristalle mit Schmelzpunkt 125-126ºC. TABELLE Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel
    • PHARMAKOLOGIE Prinzip
  • Die Affinität der in den Beispielen beschriebenen Produkte gegenüber den Rezeptoren für Thromboxan A&sub2; wird bewertet nach einem Verfahren des Ersatzes eines Radioliganden, der spezifisch auf den TXA&sub2;-Rezeptoren von menschlichen Blutplättchen fixiert ist.
    • Verfahren
  • Menschliche Blutplättchen werden in Gegenwart einer einzigen Konzentration von [¹²&sup5;I] PTA-OH-(9,11-Dimethyl-methano-11,12,- methano-16-(3[¹²&sup5;I]iod-4-hydroxyphenyl)-13,14,dihydro-13-aza- 15α-ω-tetranor-TXA&sub2;)-Antagonisten zu Thromboxan-Rezeptoren/PGH&sub2; und zwei Konzentrationen von Konkurrenz-Mitteln (10&supmin;&sup5; M, 10&supmin;&sup7; M) 30 min bei 37ºC inkubiert.
  • Die Reaktion wird vervollständigt durch Ziigabe eines Puffers und anschließendes schnelles Filtrieren durch Glaspapier- Filter.
  • Die nicht spezifische Bindung wird bestimmt in Gegenwart von U 46619 (9,11-Dideoxy-11α,9α-epoxymethano-prostaglandin F2 α; Thromboxan A&sub2;-Anpassung).
    • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse für die untersuchten Dosen sind angegeben als prozentuale Verdrängung des spezifischen Radioliganden, der auf menschlichen Blutplättchen-Rezeptoren fixiert ist, durch TXA&sub2;. Für bestimmte Produkte der Beispiele ist die Hemmkonstante Ki bestimmt worden nach der Formel von CHENG und PRUSOFF
  • in der Cl die Hemmkonzentration 50 anzeigt, L die Konzentration des radioaktiven Liganden und KD die Dissoziationskonstante des radioaktiven Liganden ist.
    • Toxikologie
  • Die Voruntersuchungen der Toxizitäten konnten zeigen, daß die letalen Dosen (LD&sub5;&sub0;), die nach oraler Verabreichung an Ratten bestimmt wurden, über 300 mg/kg lagen, was einen interessanten therapeutischen Index ergibt.
    • Schlußfolgerung
  • Als Schlußfolgerung kann festgestellt werden, daß die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Moleküle oder ihre nicht toxischen Additionssalze eine wichtige Affinität gegenüber TXA&sub2;-Rezeptoren aufweisen und mit Vorteil und Nutzen angewandt werden können bei der Behandlung der folgenden Erkrankungen:
  • - Myokardinfarkt, Angina pectoris, zerebralem Iktus, Migräne, Hirnblutungen, Arteriosklerose, Lungenembolie, Bronchialasthma, Bronchitis, Lungenentzündung, Kreislaufschock verschiedenen Ursprungs (Blutungen, Sepsis, Herzversagen, Trauma, akute Pankreatitis, Verbrennungen, bakteriellen Ursprungs), Nephritis, Abstoßungsreaktionen, Krebsmetastasen
  • oral in Form von Tabletten oder Kapseln in Dosen von 1 bis 200 mg oder parenteral in Form von injizierbaren Zubereitungen in Dosen von 0,01 bis 10 mg, vorzugsweise in mehreren Einzeldosen (2 bis 4) oder einmal täglichen Verabreichungen. % Verdrängung Beispiel Konzentration % Verdrängung Beispiel Konzentration Produkt nach Beispiel

Claims (19)

1. Benzimidazolderivate, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (I) entsprechen: Formel (I)
worin
A ein aromatischer Kern oder ein stickstoffhaltiger Heterocyclus ist,
X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen C&sub3;-C&sub7; Cycloalkylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Sulfongruppe, SO&sub2;-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Sulfoxidgruppe, SO-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, einen Methylenalkoholrest oder eine COOR'-Funktion, worin R' ein Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, darstellen, wobei X&sub3; und X&sub4; gleichermaßen mit dem Phenyl ein Naphthalin bilden können, B CR&sub5;R&sub6; darstellt, wobei R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit l bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein C&sub3;-C&sub7; Cycloalkylrest oder ein Schwefelatom sind,
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R4 unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen C&sub3;-C&sub7; Cycloalkylrest darstellen, wobei CR&sub1;R&sub2; oder CR&sub3;R&sub4; mit B, wenn letzteres für CR&sub5;R&sub6; steht, ein Cycloalkyl oder ein Cycloalkylen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können und R&sub1;R&sub2;, R&sub3;R&sub4; gleichermaßen einen Cyclus mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können,
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und 0 sein kann, wenn R&sub1; und R&sub2; von Wasserstoff verschieden sind,
D eine chemische Funktion darstellt, die sein kann:
COOR&sub7;, wobei R&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist, CONH-R&sub8;, wobei R&sub8; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist, CN,
sowie 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-5-chlorimidazo[4,5-b]pyridin-2- yl]mercapto-2-methylpropionsäure sowie deren Additionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Additionssalze.
2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Phenylring ist.
3. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Pyridinring ist.
4. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X&sub1; ein Fluoratom ist.
5. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X&sub1; ein Chloratom ist.
6. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß X&sub3; ein Chloratom ist.
7. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß X&sub3; eine Methoxygruppe ist.
8. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß X&sub3; eine Methylthiogruppe ist.
9. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß X&sub4; ein Chloratom ist.
10. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 9 dadurch gekennzeichent, daß D ein Säurefunktion ist.
11. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dar B eine Methylengruppe ist, R&sub1; und K&sub2; jeweils Methyl darstellen, R&sub3; und Wasserstoff und n gleich 1 ist.
12. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß B ein Schwefelatom ist.
13. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dar CR&sub1;R&sub2; ein Cyclopentan darstellt.
14. Derivate nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dar sie aus den Derivaten der Formel ausgewählt sind:
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dar sie hergestellt sind:
A/wenn B ein Schwefelatom ist, durch einwirken eines Alkylhalogenalkanoats auf ein Mercaptobenzimidazol oder Azabenzimidazol in Gegenwart einer Base, wie einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, einem Natrium- oder Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, in einem Alkohol, Dimethylformamid, Aceton oder 2-Butanon;
B/wenn B eine CR&sub5;R&sub6;-Gruppe ist, in zwei Schritten: durch Einwirken eines Säurechlorids der Formel (VIII) Formel (VIII)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, und n wie vorstehend definiert sind und D eine Ester- oder Nitrilfunktion ist, auf ein Diamin der Formel (IV) Formel (IV)
worin A, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; wie vorstehend definiert sind, gefolgt in einem zweiten Schritt von der Cyclisierung in saurem Medium,
oder auch durch Reaktion des Diamins der Formel (IV) mit einem Aldehyd der Formel (VIII') Formel (VIII')
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und n wie vorstehend definiert sind und R&sub7; ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, in einem essigsauren und alkoholischen Mileu, wobei letzteres beispielsweise Methanol, Ethanol oder Methoxyethanol sein kann, und danach Oxidieren des erhaltenen Derivats mit einem Oxidationsmittel, wie Jod oder Bariummanganat, wobei saure oder basische Hydrolyse der Ester- oder Nitrilderivate zu den Säurederivaten führt.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dar sie eine pharmazeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der Formel (I), wie einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, ggf. eingebracht in einen pharmazeutisch annehmbaren Excipienten, Transportstoff oder Träger, enthält.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung mit antagonistischer Wirkung auf Thromboxanrezeptoren, die insbesondere die günstige Beeinflussung eines Myokardinfarkts, von Agina pectoris, zerebralem Ictus, Migräne, Hirnblutungen, Arteriosklerose, Lungenembolie, Bronchialasthma, Bronchitis, Lungenentzündung, Kreislaufschock verschiedenen Ursprungs (Blutungen, Sepsis, Kreislaufversagen, Trauma, akute Pankreatitis, Verbrennungen, bakteriellen Ursprungs), Nephritis, Abstoßungsreaktionen, Krebsmetastasen erlaubt, dadurch gekennzeichnet, dar sie eine pharmazeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der Formel (I), wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, oder eines ihr pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze enthält, ggf eingebracht in einen pharmazeutisch annehmbaren Excipienten, Transportstoff oder Träger.
18. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dar man eine pharmazeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der Formel (I), wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 definiert, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, in einen pharmazeutisch annehmbaren Excipienten, Transportstoff oder Träger einbringt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dar die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Gelatinekapseln, von Tabletten mit Dosen von 1 bis 200 mg oder in Form von injizierbaren Zubreitungen mit Dosen von 0,01 bis 10 mg formuliert wird.
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