CN1340079A - 含有副淀粉的冷冻干燥试剂、它的制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种试剂,其特征在于它包含0.1至100重量%的冷冻干燥的副淀粉,还涉及它的制备和用途。
Description
本发明涉及包含副淀粉的冷冻干燥试剂，用于局部、肠胃外或经口给药，涉及上述试剂的制备方法以及该试剂作为生物基质的用途，尤其是硬膏剂、营养补充剂，以及用于化妆品或药物的给药。
本领域现状
例如，US-A5158772公开了皮肤局部用的化妆品和药物组合物，所述组合物含有β-1，3-葡聚糖多糖聚合物作为载体，该聚合物构成Cellulomonas flavigena或其遗传克隆的贮存糖类。根据其IR与NMR光谱数据，该β-1，3-葡聚糖属于curdlan多糖亚组，但是与这些聚合度为200至400的多糖不同，它表现约550的发散值。
EP-B417254(＝US-A5385832)公开了从眼虫藻属细胞获得的β-1，3-葡聚糖的产生和进一步加工，其中在培养后，从培养上清液中分离细胞，用有机溶剂破坏和提取细胞，然后分离细胞质，洗涤所得β-1，3-葡聚糖。该β-1，3-葡聚糖应当可用在药物以及化妆品中，或者可用作食品。根据本发明的制备方法不同于此之处在于避免使用有毒的有机提取剂，例如甲醇和氯仿，在几天之内就已产出纯度通常在99至99.5重量％以上的β-1，3-葡聚糖副淀粉，这大大高于通过溶剂提取获得的葡聚糖纯度，后者仅有95％至97％。如下公开的单一实施例的重复也显示，鉴于遗失了必要氨基酸，细胞生长完全不适合于技术上现实的培养方法。
德国专利DE-C4328329涉及用于局部施用的冷冻干燥生物基质，它包含10至80重量％天然多糖和20至90重量％改性多糖。
EP-A-0317079公开了这样一种试剂，其中将各组分差不多原样——尽管以压缩的形式——放置在胶囊内，或者将它们压制成片。摄取后，胶囊或压制片在胃中溶解，各成分形成溶胀的团块，与胃中存在的液体结合，并且分解或经由消化道排除。由于该试剂不具有任何热值，但是由于胃中存在的溶胀团块，又赋予身体以饱的感觉，因此可以停止或者减少食物摄入，无需为了减重而付出巨大努力。由于溶胀团块本来是自由的，它相对快速地通过胃到达进一步的消化道，其结果是所产生的饱的感觉仅持续相当短的时间。
DE29723220涉及用于经口给药的试剂，它含有至少一种压缩的无毒载体，载体至少在部分程度上分解或能够分解，或者经由消化道排除或能够排除，其中在胃中膨胀之后，载体具有海绵样结构和至少部分的胶原结构。
EP-A0202159描述了这样一种工具，由至少一种在胃中可溶的聚合物和至少一种在胃中不可溶的聚合物组成，其中该不溶性聚合物选自水不溶类型纤维素。
EP-A-0471217(和充当优先权基础的一部分对应的DE-A4025912)涉及具有肠衣的口服试剂，所述肠衣在胃中是可溶的，释放其内容物；该肠衣填充有一经释放即体积增加的无毒、低热量物质，该物质能够在消化道内部降解或者能够通过消化道排除，其中该物质是以压缩形式放置在肠衣内的海绵，由肠衣保持这种形式。所述低热量物质优选为纤维素海绵或聚氨酯泡沫。不过，上述方法在实际情况中不是非常可行的，因为聚氨酯泡沫用作压缩的、可膨胀物质既没有在德国获得批准，也没有在欧洲共同体内若干其他依照添加剂范围准则89/107/EEC或有关其他添加剂准则的国家获得批准。而且，由随后的申请第一次具体提到的海绵纤维素或泡状纤维素至少根据食品规定也没有获得批准，因为这些规定仅许可了微晶纤维素和粉状纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。另外，上述专利申请所述试剂在技术上的复杂性在于其必要组分之一是肠衣，也就是硬胶囊，它在胃中是可溶的，并且释放其内容物。
本发明的目的是提供用于局部、肠胃外或经口给药的试剂。该目的通过使用包含副淀粉的冷冻干燥试剂得以实现。
因此，本发明涉及一种试剂，其特征在于它包含0.1至100重量％、优选为3至100重量％、尤其是5至100重量％的冷冻干燥副淀粉。
上述冷冻干燥副淀粉按本身已知的方式获得。对此例如参照E.Ziegler，《Die natuerlichen und kuenstlichen Aromen》(天然与人工香料)，Heiderlberg，Germany，1982，Chapter 4.3“Gefriertrocken”(冷冻干燥)和其中引用的文献来源以及DE4328329。
本发明所定义的副淀粉被理解为下列形式。首先，颗粒形式的水不溶性副淀粉，是最初在制备期间形成的那种，密度为1.2g/ml至1.7g/ml。它也指的是溶胀形式的副淀粉，按照上述方法从颗粒状副淀粉获得，例如借助于在水性环境中的碱处理。该副淀粉的水分含量为94至99.9重量％，也就是说，0.1g至6g副淀粉和94g至99.9g水。这样得到的凝胶的稠度从低粘性至接近固体，不再流动。它还涉及增溶的或可溶性副淀粉或其衍生物，例如醚或酯，例如羧甲基副淀粉或硫酸副淀粉。这些可通过溶胀副淀粉的水解、酶分解、物理过程或化学反应而得。在20℃下，该产物的水溶解度一般为30g至90g每100ml水，优选为50g至75g每100ml水。最后，它涉及干燥形式的副淀粉，它按已知方式从增溶的副淀粉获得，残余1至15重量％的水分(将1克风干的副淀粉样本在100℃干燥箱内恒温3小时，差示称重测定)。
上述副淀粉是这样获得的：在培养基中培养眼虫藻属细胞，从培养基中分离眼虫藻属细胞，从眼虫藻属细胞中分离副淀粉，纯化副淀粉，任选地加入改性多糖以及任选的生物活性成分，冷却，然后冷冻干燥。
如本发明所述，所有种类的眼虫藻属细胞都可以使用，例如细小眼虫藻、中型眼虫藻(Euglena intermedia)、Euglena piride和其他类眼虫藻，例如Astaia longa。优选使用细小眼虫藻。
本文中，优选的是在从眼虫藻属细胞中分离副淀粉时不加入有机溶剂，而加入至少一种表面活性剂。或者，也可以不用溶剂或表面活性剂进行分离。
尽管上述方法允许使用眼虫藻纲的所有藻类，正如上文参考的EP-B417254所详细说明的，不过尤其优选的是使用细小眼虫藻细胞作为藻类。
根据本发明的试剂所用载体还优选通过眼虫藻属细胞的补料分批培养获得。
按照另一种优选的实施方式，以后用作载体的副淀粉借助基本上可生物降解的表面活性剂从眼虫藻属细胞分离，表面活性剂选自非离子型或阴离子型表面活性剂。
阴离子型表面活性剂的实例是磺酸盐，例如烷基苯磺酸盐、烷磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、磺基脂肪酸酯、磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酰胺酸酯、酰氧基烷磺酸盐、酰氨基烷磺酸盐、硫酸盐、羧酸盐、烷基醚硫酸盐、烷基芳基醚硫酸盐和烷基醚羧酸盐。
非离子型表面活性剂的实例是聚乙二醇醚，例如烷基聚乙二醇醚、烷基芳基聚乙二醇醚、酰基酰胺聚乙二醇醚、烷基胺聚乙二醇醚；氧化乙烯-氧化丙烯加合物，例如烷基-氧化乙烯-氧化丙烯加合物、聚氧丙烯-聚氧乙烯加合物、三官能氧化乙烯-氧化丙烯加合物、四官能氧化乙烯-氧化丙烯加合物；多元醇酯，例如糖酯，已知也称烷基聚糖苷；多元醇聚乙二醇醚、脂肪酸烷醇酰胺、脂肪酸一乙醇酰胺、脂肪酸二乙醇酰胺和氧化胺。
US-A5385832在其实施例中描述了利用硫酸铵作为氮源的培养基，浓度超过1.9克每升。这相当于铵浓度超过600mg/L，该浓度已经严重影响眼虫藻属的生长和副淀粉合成。培养基缺少氨基酸，其中有些是必需的，按照本发明证明了这一点。它们是天冬氨酸盐、谷氨酸盐和甘氨酸。如果这些氨基酸之一遗失了，那么眼虫藻属的生长和副淀粉合成都会受到抑制。而且，已知这样一种现象，在铵的作用下，眼虫藻属再一次分解已经生成的副淀粉。这一点已经得到证明，参见S.Sumiida等《植物与细胞生理学)》28(8)1987，1587页，尤其是图1和图3。所以，用于副淀粉制备的本发明所用培养基中不存在硫酸铵。本发明方法的部分步骤中的铵浓度在发酵开始时通常在100mg/L至250mg/L内，并且仅来源于氨基酸的分解和铵铁-(II)-硫酸盐的加入。
本发明所用基质的组成列在下面：维生素B1(硫胺素) 0.3mg至1.0mg维生素B12 0.01mg至0.1mgKH2PO4 0.2g/L至0.6g/LMgSO4×7H2O 0.05g/L至0.3g/LFe(SO4)2(NH4)2×6H2O 10mg/L至30mg/LZnSO4×7H2O 5mg/L至20mg/LMnSO4×H2O 2mg/L至10mg/L(NH4)6Mo7O24×4H2O 0.5mg/L至5mg/LCoSO4×7H2O 0.1mg/L至0.5mg/LCuSO4×5H2O 0.3mg/L至1.0mg/LH3BO3 0.1mg/L至0.5mg/LNaNO3×4H2O 0.1mg/L至1mg/LMgCO3 0.1g/L至0.8g/L葡萄糖 5g/L至15g/L尿素 0.1g/L至0.6g/LL-谷氨酸 4g/L至15g/LD，L-天冬氨酸 1g/L至5g/L甘氨酸 2g/L至6g/LD，L-苹果酸 3g/L至6g/L琥珀酸钠×6H2O 0.05g/L至0.5g/LCaCO3 0.05g/L至0.5g/L
在下述生长实验中，这种基质将被称为培养基(C)。
借助附图将更加详细地阐述本发明。
下列附图显示：
图1——细小眼虫藻在各种培养基中的生长行为。
图2——在各种培养基中在96小时发酵过程中细小眼虫藻的副淀粉含量。
图3——在四种培养基中发酵期间的细小眼虫藻副淀粉含量，相对1×106的细胞数而言。
图1至3显示细胞在各种培养基培养期间细小眼虫藻的生长和副淀粉含量比较：
1)按照本发明为了制备副淀粉所采用的培养基(K)；
2)美国专利US-A5385832(+EP-B417254)实施例所述培养基(对比例：美国专利培养基)；
3)按照本发明为了制备副淀粉所采用的培养基，但是已经向其中加入硫酸铵，目的是升高铵浓度至600-700mg/L(K+铵)；
4)按照本发明为了制备副淀粉所采用的培养基，但是其中缺少氨基酸(AS)(K无AS)。
图1清楚地显示，美国专利培养基中的细胞数在96小时发酵过程中不超过2.5×106/ml。缺少氨基酸的培养基也是如此。美国专利培养基中的细胞还形成大量空泡，这是缺乏和试图“清除”铵的信号。细胞几乎不含有任何副淀粉颗粒。对照培养液的细胞数达到14×106/ml，其中在所述实验中的培养液中没有补充养分。不过，另外向对照培养基中加入铵，引起细胞生长的明显增加。不过，这意味着能量主要用于细胞分化而不是副淀粉合成，下图2清楚地说明这一点。
按照图2，由于高浓度的铵，细胞在72小时后分解副淀粉。即使在72小时后，在补充有铵的细胞中仅能检测到约6mg副淀粉每毫升培养液，而在对照培养液中达到约15mg副淀粉每毫升培养液。而且在根据本发明的对照培养液的情况下，副淀粉的分解开始于72小时后，但是发生的原因是碳源已经耗尽。不过，如果在72小时后补充葡萄糖和氨基酸，那么细胞数和副淀粉含量将再次升高。不过，在铵培养液的情况下并非如此；这里，72小时后在培养基中仍然存在大量葡萄糖(7至8g/L)。无氨基酸的对照培养液以及美国专利培养基几乎不合成任何副淀粉，由图1中可以清楚地见到这一点。还应当指出的是，尽管有养分供应，在美国专利培养基中培养的细胞仍在约10至12天后死亡。
图3清楚地显示，美国专利培养液以及补充有铵的对照培养基中的副淀粉含量在发酵过程中相对于细胞数而减少。对照培养液以及无氨基酸的对照显示出每个细胞的副淀粉含量出现波动，这是由细胞分化所导致的。随着每次细胞分化，副淀粉颗粒自然地分布在子细胞内，引起每个细胞的副淀粉含量暂时下降。不过，无氨基酸的培养液所合成的副淀粉显著少于对照培养液。
数据评价显示，在具有高浓度铵的培养液中，副淀粉被分解，这并非本发明所期望的。由于缺少生命必需的氨基酸，在反映本领域现状的美国专利培养基中几乎不能见到任何细胞生长，并且细胞在一定时间后死亡。不过在对照培养液中，在培养的前72小时内，细胞生长和副淀粉含量彼此处于最佳比例。细胞富含副淀粉。这不仅易于分离，而且尤其确保所分离的副淀粉纯度高，因为蛋白质与脂质的比例相对副淀粉的量而言是更低的。
与其他干燥方法、例如喷雾干燥相反，冷冻干燥的方法得到海绵样材料，它们能够迅速地重新水合，具有方便的特性，并且通过选择适当的原材料，具有尺寸稳定的三维结构。
按照本发明优选的实施方式，试剂包含1至99重量％、优选为5至95重量％的副淀粉作为载体，和1至99重量％、优选为5至95重量％的另一种载体，选自天然多糖和/或改性多糖和/或胶原。
按照另一种优选的实施方式，试剂含有1至99重量％、优选为5至95重量％的副淀粉作为载体，和1至99重量％、优选为5至95重量％的其他胶原载体。
用于局部给药的试剂
因此，本发明涉及用于局部给药的试剂，它包含至少一种冷冻干燥的含副淀粉载体。
上述天然多糖优选地选自果胶、藻酸盐、角叉菜、琼脂和角豆子粉。
也可用作上述载体组分的改性多糖的实例是纤维素衍生物，例如纤维素醚。优选的是成膜粘合剂，例如羧甲基纤维素或其衍生物。羧甲基纤维素能够与其他纤维素醚、聚酯或聚乙烯醇有利地组合。
按照本发明用作载体组分的多糖能够与植物来源的蛋白质有利地组合。其实例是大豆蛋白或谷类蛋白。而且，还可以另外采用氨基多糖类多糖，例如透明质酸、其衍生物和硫酸软骨素。
除了上述天然或改性多糖以外，根据本发明的试剂还可以含有纤维，有利的是短纤维(spun fiber)，目的是提高稳定性，以及生物活性成分，尤其是化妆品和药物活性成分。
按照本发明另一种优选的实施方式，它含有形成胶束的物质，例如异链烷烃，它们通常以4至30重量％、尤其是5至20重量％的平均总量存在。
按照本发明用作载体组分的多糖优选地是植物来源的，从功能立场上来说，是以保护性胶体性质为特征的。可能的改性多糖实例是所有这样的成膜粘合剂，它们一方面对天然多糖具有特殊的亲合性，另一方面对任选采用的短纤维具有特殊的亲合性。羧基纤维素的使用所带来的优点是，它是可逆的水溶性产品，无毒，作为化妆品基质和助剂(粘合剂与增稠剂、保护性胶体)获得国际上的批准。羧甲基纤维素也可以有利地与其他纤维素醚结合，以便能够制造不同质量的冷冻干燥的生物基质。
原则上，任何天然的、天然一改性的或合成的纤维都能够用在根据本发明的局部用试剂中，例如分散的、溶胀的胶原纤维。不过，优选的是短纤维。短纤维的实例是纤维素酯纤维、聚酯纤维、聚酰胺纤维、聚乙烯醇纤维、羊毛纤维、棉纤维、丝纤维和粘胶纤维，其中粘胶纤维是特别优选的。按照有利的方式，短纤维的长度为3mm至30mm，纤度为1dtex至6dtex(1dtex＝7.85×10-3ρd2；ρ＝密度，以g/cm3计，d＝直径，以μm计)。
在本发明优选的实施方式中，含有副淀粉的冷冻干燥试剂包含3至30重量％、尤其是3至15重量％的短纤维。
粘胶纤维的优选使用基于这样一个事实，它们是正常可获得的纤维中亲水性最高的，这是它们为什么最适合于制备可溶性产品的原因。象载体的其他优选组分一样，本发明试剂中的粘胶纤维是无毒的改性多糖。因此，它们对其他组分具有非常大的亲合性，其结果是仅有少量短纤维就有助于稳定载体。优选使用的粘胶纤维已获得美容与医药目的或应用的批准。
在根据本发明的试剂中用作载体材料的上述组分本身具有润湿皮肤的作用，所以特别适合用在护理化妆品中。它们还可以用作皮肤活性物质的载体材料，多亏了多糖润湿皮肤的作用，这些活性物质才有可能以所需形式透入角质层，或者促进其透入。
美容学上的活性物质实例有大量产品，例如维生素、蛋白质、水溶性植物提取物和其他。根据本发明的冷冻干燥试剂有利地适合作为特殊的面部与皮肤用护理剂，其中它们特别优选地用作面模。
使用含有副淀粉的冷冻干燥试剂，其主要组分本身具有增加皮肤水分的作用，可能促进皮肤活性成分的快速经皮转运，该转运与角质层湿透的程度成比例。这里，加入到载体或水溶液中的小分子从用水过饱和的试剂的浓集区域扩散开来，移动到表皮的不太浓集的区域。相对能够透入的分子实例是象短链肽、ATP、尿素和电解质那样的物质。
另一方面，上述理想的经皮转运条件也适用于这样小分子物质，它们通过表皮角质层的透入是所不希望的，甚至是危险的，因为它们能够引发皮肤刺激作用。证实具有刺激可能性的不需要的物质实例是已知的化妆品防腐剂和香味剂，以及市场上流行的乳剂型产品中的表面活性物质。
根据本发明的含有副淀粉的冷冻干燥试剂是以这样的事实为特征的：即基本上并优选完全不使用上述不希望有的物质。
人们所熟悉的干凝胶在除去水后的网络空间排列(矩阵)发生变化，使结构单元之间的距离仅达到原子间距离的数量级，与之相反，根据本发明的含有副淀粉的冷冻干燥试剂形成一定空腔，溶剂液体能够非常迅速地、没有障碍地透入其中。冷冻干燥法——类似于借助升华从食物原料、例如茶或咖啡中除去水——形成能够非常迅速重新水合的毛细结构。通过使用具有很多极性基团的物质，例如纤维素和蛋白质，水性溶剂倾向于在这些基团之间形成可观的桥键，其结果是溶解和扩散行为受到影响。通过加入足以超过桥键形成所需量的水，使聚合物基质溶胀，因此确保水原子和其中所含有的活性成分的高可移动性。对根据本发明的冷冻干燥试剂所观察到的这种作用对其化妆品应用和化妆品活性成分的解吸与透入行为具有重要意义。根据本发明的冷冻干燥试剂也使形成水稳定性基质形式成为可能，只要作为溶剂所加入的水包含足量的钙离子，以部分或完全交换例如来自藻酸盐的钠离子。自发形成的钙-藻酸盐骨架稳定了根据本发明的试剂，使仅有预定部分的聚合物转换为凝胶状态。
加入亲水性纤维材料，例如粘胶纤维，能够实现进一步的冷冻干燥基质的稳定作用。胶原纤维的加入是即便受潮后也保持尺寸稳定性的原因。这有利于基质的操作，例如用于皮肤护理，换句话说，局部建模、定位矫正等，因为干燥稳定性大大提高了。
不含有任何短纤维，由增溶的副淀粉制成的根据本发明的冷冻干燥试剂以这样的事实为特征：为美容应用而构造的凝胶可以通过按摩进入皮肤，直至完全消失，而含有结构纤维的试剂总是将不溶性纤维残余物留在皮肤上，不得不在美容处理后加以除去。
无论如何，通过选择使用纤维或用钙离子稳定，根据本发明的冷冻干燥试剂的稠度得以针对性的调整，使产品适合于所需的应用领域，确保所需操作简单实用。
按照另一种优选的实施方式，将能够形成胶束的物质加入到根据本发明的含有副淀粉的冷冻干燥试剂。这些物质在根据本发明的冷冻干燥试剂中的含量为4至30重量％，优选为5至20重量％。与这些生物基质合用的形成胶束的物质例如是异链烷烃，作为胶束形成的结果，它能够建立相关联的骨架，以产生稳定的凝胶。
另一个优选的方面是根据本发明的试剂不含有任何香味剂、着色剂或防腐剂。
还可以在根据本发明的冷冻干燥的局部用物质中容易地加入化妆品和/或基于植物的和/或药物活性成分，用量优选为0.1至50重量％，尤其是3至30重量％。有利的是以包封形式结合入活性成分，例如在脂质体囊或脂质体样小囊中。
与已知的生物聚合物海绵相比，根据本发明的冷冻干燥试剂具有下述优点：
可完全避免使用皮肤刺激性物质，例如防腐剂、着色剂和香味剂。根据本发明的局部用试剂也特别适合于盖仑系统的制备，它比本领域已知的盖仑系统能够进行更充分的活性成分向皮肤上的控制与针对性释放。因此，利用根据本发明的冷冻干燥试剂，能够精确给药耐受范围窄而活性高的活性成分，例如维生素A衍生物。达到传统活性成分的活性能力的原因是通过皮肤的无障碍转运途径、不存在相互作用、更短的转运途径、缺乏屏障物质(例如脂肪)和更高的可能给药水平(也就是说更大的活性浓度)。按照这种方式，根据本发明的试剂赋予活性成分更为经济的利用价值。
局部给药试剂的制备
根据本发明的冷冻干燥试剂如下制备，首先制备所谓的溶胀副淀粉。为此，首先将颗粒状或结晶性副淀粉溶于NaOH溶液，然后用HCl中和，由此副淀粉原纤维以胶状粘浆的形式沉淀出来。洗涤粘浆若干次，以除去不需要的盐。加入水可以调整溶胀副淀粉的粘度和干重水平。或者，按照类似于本领域现状——US-A5663324——关于从酵母获得的酵母聚糖(16.9％至22.3％甘露聚糖，50.7％至57.8％β-1，6-葡聚糖-B-1，3-葡聚糖链，其余为蛋白质、淀粉酶和脂质；参见“Polysaccharide，die immunstimulierend wirken”(具有免疫刺激作用的多糖)Haensel，R.1987，《Farmaceutisch Tijdschrift vorBelgie》(比利时药学杂志)64，313-326)的方法增溶结晶性副淀粉。除了溶胀的副淀粉或增溶的副淀粉以外，将其他载体——选自天然多糖和/或改性多糖和/或胶原以及任选的所需美容学或药学上的活性物质——一起在水性介质中均匀混合，然后将混合物冷却。在冷却过程中形成凝胶。随后，如果需要的话，小心地在该凝胶中加入短纤维，使其均匀地分布。搅拌并重新冷却后，例如冷却至约1℃，将物料倒入模具中。在这些模具中再次形成最初的凝胶结构，随后冷冻干燥，得到结构上非常类似于纯胶原海绵的材料。作为形成后面的基质的第一阶段，冷冻是重要的步骤，按照本发明优选的是在低温下加速冷冻。深度冷冻的凝胶随后在高真空中冷冻干燥，结果使溶剂被冷冻出去并蒸发(升华)。冷冻干燥的本质特征是形成孔而没有体积变化。迅速重新水合的作用便基于此。
在本发明优选的实施方式中，首先制备由溶胀副淀粉和其他载体组分组成的混合物，然后在水中搅拌。混合物已经冷却至10℃后，可以将由短纤维、化妆品和/或药物活性成分和/或形成胶束的物质组成的混合物分散在该预混合物中。将所得混合物以平板形状在-10℃至-60℃下、优选在约-20℃下冷冻0.5至4小时、优选为1至3小时。平板优选的层厚度为0.5cm至5cm，优选为1.5cm至2.5cm。在冷冻期间，孔径主要是由冷冻速度和温度特征加以控制。任选地，可以将平板先贮藏在-10℃至-50℃下，然后在40℃至150℃温度和约0.5至3.0毫巴真空下冷冻干燥。优选地，冷冻干燥过程应当进行约15至48小时。然后，劈开平板备用。
冷冻干燥过程后，按照上述方法所得含有冷冻干燥载体材料的试剂的水分优选为5％至15％，10％是特别优选的。用在根据本发明的冷冻干燥试剂制备中的原料干物质浓度、也就是软化水中的组分混合物浓度达到约1％至5％。
局部给药试剂的用途
根据本发明的冷冻干燥试剂可用于活性成分的局部或透皮给药；在优选的实施方式中，这些试剂充当硬膏剂(Wundauflage)，例如免疫刺激剂，或者在尤其优选的方式中充当药物释放系统。按照特别有利的方式，根据本发明的冷冻干燥试剂可用于化妆品或药物活性成分的局部或透皮用药，换句话说，用于面部处理或用作面模。
经口给药的试剂
本发明还涉及经口给药的试剂，它含有至少一种含有副淀粉的冷冻干燥载体。这样的产品通常以颗粒形式给药，或者作为粉末被压缩，并且任选地预先装在外壳内和/或以囊封形式给药，对此下文将有详细说明。
按照口服给药试剂优选的实施方式，首先压缩载体，该载体一旦在胃中膨胀即具有海绵样结构。为了使载体获得弹性海绵结构，除了1至80重量％、优选为5至75重量％副淀粉以外，它还含有20至99重量％、优选为25至95重量％的其他载体组分胶原。
按照本发明用作其它载体组分的胶原结构主要指的是所谓的硬蛋白，它们已知也称纤维状蛋白质、骨架蛋白或结构蛋白，构成一类水不溶性、纤维状动物蛋白，仅具有骨架和支撑功能。胶原是从支持与结缔组织、皮肤、骨骼和软骨中获得的。
在另一种优选的实施方式中，本发明试剂中的其他载体组分胶原包含优选具有三肽序列GlyXy的氨基酸、即甘氨酸和羟基脯氨酸，其中X代表任意所需的氨基酸，羟基脯氨酸经常代替y。
按照另一种优选的实施方式，载体中的其他组分胶原来源于多孔动物门，尤其是寻常海绵纲。这是动物学上对通称海绵动物的一类水生动物的命名。这些海洋居民的形状没有对称性，而是以正好相反的方式组织成丛体、壳体、漏斗体和筒体，以及蘑菇形体和鹿角形体，其由这样的骨架组成，该骨架由胶原(海绵硬蛋白)纤维组成，其中沉积有方解石或硅酸的Skleren。海绵体通常具有三层，其中最大的中间层叫中质，由含有胶原纤维的胶状基质组成。例如请参考《Lexikon der Biologie》(生物学百科全书)第7卷，Freiburg，Germany 1986“海绵动物”项以及该书第8卷“海绵”、“海绵硬蛋白”项。
多孔动物门分钙质纲(也就是说具有方解石沉积物的海绵动物)、六放海绵纲(换句话说具有特殊硅酸沉积物的海绵动物)以及寻常海绵纲(涵盖具有由纤维或硅酸组成的骨架的海绵动物)。尤其合适的寻常海绵纲尤其包括角质硅酸海绵(Cornacu-海绵)、淡水海绵和浴海绵(Spongia officialis)及其亚种地中海海绵(Spongia officialismollissima)、Zimmokaschwamm(Spongia officialis cimmoca)、象耳海绵(Spongia officialis lamella)以及大孔马海绵(Hippospongia Communis)。
按照已知方式，例如借助酸消化，从水中捕获的海绵不含矿物组分，以便使分离作为本发明试剂必要组分的胶原载体成为可能。
按照另一种优选的实施方式，用在本发明试剂中的其他载体、即胶原是从天然动物物质衍生的胶原。这些优选使用的胶原纤维网络或胶原海绵的制备是人们所熟悉的，例如由德国专利申请1811290、德国专利申请2625289、德国专利2734503，尤其是申请人的德国专利申请3203957已知。
按照另一种优选的实施方式，在压缩操作后，根据本发明的试剂具有海绵样载体，载体的密度为0.005g/cm3至1.0g/cm3，优选为0.01g/cm3至0.1g/cm3。所述密度按照DIN 53420测量。
按照另一种优选的实施方式，本发明试剂中的载体不是包封的，而是压制毛坯的形式。在这方面，我们例如参考Ms.Schoeffling-Krause的专著《Arzneimittelformenlehre》(药剂形式教科书)，1998年，德国斯图加特，第三版，第181至210页和其中所述的制备方法和机械，Bauer的专著《Pharmazeutische Technologie》(制药技术)，1986年，第374-413页，以及Rudolf Voigt的专著《PharmazeutischeTechnologie fuer Studium und Beruf》的“片剂”章，1993年，德国柏林Ullstein Mosby出版，第205页和其中所述的制备方法和机械。对压片机的进料根据原料而进行改变。
按照另一种优选的实施方式，本发明试剂中的载体是片剂的形式。我们再次例如参考Schoeffling-Krause的专著。根据制备条件的不同，相对于100克试剂而言，该片剂包含0.001克至5克、优选为0.2克至1克至少一种润滑剂，是(基质)脱模剂的形式。其实例是硅化滑石、鲸蜡基滑石、硬脂酸镁、PEG4000-6000、硬脂酸、鲸蜡醇、石蜡、蜂蜡、氢化脂肪与油和其他生理学上可耐受的脱模剂。在Rudolf Voigt的专著的“片剂”章可以找到这方面的概述。这里，特别优选使用长方形片剂。
在另一种优选的实施方式中，片剂具有覆盖片剂的可溶性包衣。对此例如参考Schoeffling-Krause的专著，1998，第93至98页以及Bauer的专著，第397至413页。相对于100克试剂而言，该包衣的正常用量为0.1克至50克，优选为1克至20克，并且例如可以由可溶于胃液的成膜包衣组成，例如基于水凝胶或包衣粉的包衣糖浆、色素悬液、平滑糖浆或硬蜡溶液或悬液。也采用耐受唾液但可溶于胃液的聚合物膜衣，例如聚丙烯酸酯类。其他膜衣是可溶性纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素。还是在Voigt的专著的“锭剂”章，第261以后页可以找到适合的膜衣物质概述。其他适合的包衣按照用于制备糖锭的方法加以制备，同样可以参见Voigt的专著的“锭剂”章。
按照另一种优选的实施方式，本发明试剂中的载体是包封的，也就是说，它包含在可溶于胃液的胶囊内，例如软明胶胶囊、明胶硬壳胶囊或改变活性成分释放的胶囊。在这方面，我们例如参考Schoeffling-Krause的专著《Arzneimittelformenlehre》，1998年，德国斯图加特，第64至81页和其中所述的制备方法和机械，Bauer的专著，第413-431页，以及Rudolf Voigt的专著《PharmazeutischeTechnologie fuer Studium und Beruf》的“胶囊”章，1993年，德国柏林Ullstein Mosby出版，和其中所述的制备方法和机械。
按照另一种优选的实施方式，本发明试剂的载体包含至少一种活性成分和/或添加剂。活性成分是在海绵样载体材料制备期间的不同时间点加入的。添加剂的实例是允许的着色剂，例如类胡萝卜素或维生素，例如维生素B2。活性成分，例如奥美拉唑也可以在不同的时间点加入，例如在压缩海绵之前。
按照本发明试剂另一种优选的实施方式，活性成分包含在基质、包封物、基床和/或另一种控制释放的载体材料中。借助膜扩散、孔扩散、溶胀、侵蚀、从基质中的孔扩散、伴随扩散的溶胀以及伴随崩解的溶胀，完成活性成分的释放。对此例如参考R.Voigt的专著“PeroraleDepotarzneimittelformen”(经口长效药物释放系统)章以及Bauer第533至555页和Schoeffling，1998，第176页和199至205页。在这种情况下特别地采用羟丙基甲基纤维素作为控制释放的载体材料。
经口给药试剂的制备
本发明还具有提供上述制剂制备方法的目的。
因此，本发明还涉及上述试剂的制备方法，其特征在于将密度为0.0005g/cm3至1.0g/cm3的微孔、冷冻干燥海绵，其任选地在压缩操作之前已经用至少一种活性成分和/或添加剂处理过，并且任选地在使用脱模剂的情况下压缩至原始大小的一半至五十分之一，优选为三分之一至三十分之一，任选地装在可溶于胃液的胶囊内。
在本发明方法另一种优选的实施方式中，将微孔海绵与至少一种活性成分的载体层结合。在多层片制备之后，将载体层压缩在预压紧的海绵上。
按照本发明方法另一种优选的实施方式，在至少一步的压缩操作之前或期间，将微孔海绵用至少一种活性成分和/或添加剂处理。优选地这样进行：将活性成分和/或添加剂以熟悉的方式施用到海绵形式的载体上，例如以纯的形式，并溶解在溶剂中，或者是乳液或悬液形式的分散体。
一旦放置在偏心压机内，利用压缩工具对海绵进行预压紧，然后进行海绵的制备和压缩，该压缩工具具有片剂制备常用的下冲头和上冲头以及适合的模型(例如长方形，1.8cm×0.9cm)。借助冲压，压缩预压紧的海绵，形成4mm厚的片剂。还可以在冷冻干燥过程之前将活性成分结合在胶原分散体中。
经口给药试剂的用途
在本发明的上下文中，可以采用生物学上的活性物质作为活性成分，例如药物，它特别是可以在胃内停留期间释放。
除此以外，还可以采用矿物质和微量元素作为活性成分。
这一点优选这样操作：还向这些载体中加入或结合营养补充剂、特别是维生素、矿物质、脂肪酸和/或食物纤维。
营养补充剂的实例首先是维生素，已知分为脂溶性维生素，例如视黄醇、视黄酸、视黄醛、钙化醇，也就是D族维生素、生育酚或E族维生素和K族维生素或叶绿醌。维生素A缺乏导致夜盲，维生素D缺乏导致佝偻病，维生素E缺乏增加氧化性溶血的倾向，导致溶血性贫血、水肿和应激性增加。维生素K缺乏削弱血液凝结，导致出血。
按照本发明可以用在营养补充剂中的另一类成分包括水溶性维生素，例如B族维生素，例如维生素B1、硫胺素、核黄素、吡哆素、烟酸、类咕啉、叶酸，以及另一类的抗坏血酸或维生素C。硫胺素缺乏导致脚气病、核黄素缺乏可以导致角膜炎症，引起血管形成增加。维生素B6缺乏可以导致皮脂溢性皮炎、低色性贫血、外周神经炎以及脑惊厥。在妊娠期间和放射疗法之后对维生素B6的需求增加。烟酸缺乏导致糙皮病，类咕啉不足导致恶性贫血，甚至是索性脊髓变性。妊娠期间的叶酸缺乏导致一些问题。抗坏血酸不足导致坏血病和Moeller-Barlow氏病。
经由本发明试剂的每日维生素摄取量例如遵循德国营养协会(DGE)提出的营养摄取建议。典型的每日维生素摄取量例如参见Forth的专著《Pharmakologie und Toxikologie》(药理学与毒理学)第4版，1983，401页。
按照本发明用作口服试剂的营养补充剂的其他典型组分可以是矿物质或微量元素，出于预防或治疗的目的而需供应它们。其实例是铁、锌、铜、锰、钼、碘、钴和硒，它们是人体的必需元素。有关典型的每日需要量，参考上述Forth的专著第416页上的表格。
除了人体的必需元素以外，在很多情况下也有必要补充钙，它不仅是骨骼和细胞结构需要的，也是机体整个新陈代谢的需要。机体从食物中获取的正常钙量不总是充分满足需要。钙提供骨骼和牙齿以强度。
按照本发明可以供应的另一种必需元素是钾，它在细胞内渗透压的调节中起到积极的作用。钾是胃和肠消化道的组分，快速被吸收。
另一种用于营养补充的必需组分是镁，它影响肌肉的功能。镁是一种必需的营养素，它存在于几乎所有的细胞中，控制参与能量代谢的酶的活化。
另外，还可以利用本发明试剂将至少一种至少部分可溶的药理学上的活性物质给药，尤其是具有局部或全身作用者。这例如包括作用于中枢神经系统的药理学上的活性物质，例如抑制剂、安眠剂、镇静剂、安定药、骨骼肌松弛药、抗震颤麻痹药、止痛剂、抗高血压药、化疗剂、消炎药、激素、避孕药、拟交感神经药、利尿剂、抗寄生物剂、血糖过高治疗剂、电解质、心血管药。
可以被本发明试剂延迟释放的水溶性药物实例包括硫酸亚铁、氨基己酸、氯化钾、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因、硫酸安非他明、盐酸脱氧麻黄碱、盐酸芬美曲嗪、氯贝胆碱、硫酸阿托品、溴化美沙东莨菪碱(Methascopolamin bromid)、异丙碘铵、曲地氯铵、盐酸氧强的松龙(Oxoprenolonhydrochlorid)、盐酸Metroprolon、盐酸西咪替丁等。
具有有限的水溶性并且可以被本发明试剂释放的药理学上的活性物质实例是盐酸Mecitin、苯氧基苯扎明、马来酸硫乙拉嗪、茴茚酮、利血平、Acetolamid、甲醋唑胺、Chlorpropamid、Tolazimid、乙酸Chlormadinon、阿司匹林、孕激素、皮质甾类等。有关可以被本发明试剂释放的药物实例，参考《Pharmazeutische Stoffliste》(药物物质列表)第7版，Frankfurt，Main，Germany，1989。可以结合在相应载体中的典型药物实例是阿昔洛韦、左旋多巴和核黄素。
按照本发明试剂另一种优选的实施方式，采用在胃中具有停留时间的形式，也就是说，它能够在胃中停留若干小时。
本发明还涉及上述试剂用于改变活性成分释放的用途。
根据本发明的口服试剂特别适合于药物的制备，该药物用于消化道疾病的治疗或预防，尤其是胃病，例如胃粘膜炎，或者用于需要刺激免疫系统的疾病的预防和治疗。
肠胃外给药试剂
本发明还涉及肠胃外给药试剂，包含至少一种含有副淀粉的冷冻干燥载体。在此尤其涉及长效植入物或长效肠胃外系统，借助这种方式，一旦植入物例如通过皮下或肌内方式给药，生物学、尤其是药学活性成分可以在几天、几周甚至几个月的期间内给药。这些植入物的通常厚度为0.5mm至5mm，优选为1mm至4mm，当重量例如为50mg时，每个月它们可以释放高达10mg药物活性成分。
最后，本发明还涉及这样的试剂，它含有1至80重量％、优选为5至75重量％的副淀粉和20至99重量％、优选为75至95重量％的其他载体胶原，该试剂是冷冻干燥的三维生物基质的形式，用于局部和/或肠胃外给药和/或副淀粉经由体窍用药。这样一种试剂或盖仑形式也是长期形状稳定的，即使受潮之后或者在体液的存在下也是如此，它能够被机体吸收，并且能够为机体供应药理学上有效量的副淀粉，既可以局部经由体表，也可以是肠胃外方式，例如皮下，它还可以经由体窍用药，例如口服、鼻饲、经阴道或直肠。
下面将参考制备和应用实施例解释本发明，还将与本领域现状比较。本文中的术语“份数”总是指重量份。
如下在有或没有葡萄糖的存在下，通过酶的分解作用，可以区别从酵母获得的葡聚糖(酵母聚糖)和从藻类获得的副淀粉。如果副淀粉被特定的酶分解，即β-1，3-葡聚糖酶(Merck，例如来自罗马蜗牛——盖罩大蜗牛)，所得葡萄糖可以借助薄层色谱法检测。相反，如果副淀粉被α-1，4-淀粉酶裂解，没有得到分解产物。按照这种方式，可以特异性地确定键的类型。酵母葡聚糖是另外1，6-交联的，其结果是当被β-1，3-葡聚糖酶分解时，不产生纯的葡萄糖，而产生若干裂解产物，以及二糖。为了确认键的类型，将几μg副淀粉(例如100μl)在pH5下与0.2mg/ml β-1，3-葡聚糖酶混合，在35℃水浴中培养最长12小时。随后，沸腾2分钟以终止分解反应。然后，将10至50μl澄清的上清液点在硅胶60板(Merck，10cm×10cm)上，在薄层色谱腔内用异丙醇∶冰乙酸∶水(29∶4∶9)溶剂系统展开2.5至3小时。最后，向板子喷以苯胺-邻苯二甲酸盐试剂(Merck)或苔黑酚-硫酸试剂(Merck)，在100℃干燥箱内恒温5分钟。按照这种方式可以见到葡萄糖带。
制备例1(不含活性成分的冷冻干燥副淀粉)
将大约15-20×106个细小眼虫藻细胞(可从Plant PhysiologyInstitute of the University of Goettingen，Germany藻类培养液菌株保藏中心获得，no.1224-5/25(细小眼虫藻Z株))在100升生物反应器“Braun Diessel”(Firma B Braun Melsungen)中进行补料分批培养，时间为0至约120小时，通常约72小时。这意味着细胞不是在封闭的成批系统中培养的，不是在发酵开始时一次性加入营养素，而是以一定时间间隔向系统中加入营养素作为添加剂。这些营养素主要是葡萄糖、氨基酸和维生素。按照这种方式，确保了细胞的最佳生长以及所加入的葡萄糖最佳代谢生成副淀粉。温度应当在20℃至30℃的范围内；在此温度下细小眼虫藻达到最佳生长速率。而且，向细胞供应足量的氧对最佳的副淀粉合成速率来说也是必要的。在整个培养期间控制氧的供应，在培养基上方设置在0至20N升空气每分钟，加入氧并除去所产生的二氧化碳。氧饱和度通常在20％与80％之间。这确保所加入的葡萄糖生成副淀粉的转化达到90％。
在培养大约72小时后，每升细胞培养液的产量为12至18克副淀粉。发酵期间的pH值在3.5至6的范围内，如果必要的话，加入酸进行返滴定。
培养之后，借助培养基的离心或简单沉积分离细胞，重新悬浮在水中。然后，用例如400瓦的超声波溶解细胞。所沉积的副淀粉最后用阴离子型或非离子型表面活性剂洗涤，例如脂肪烷基聚苷Plantaren或Glucupon(Henkel KGaA)，或脂肪醇醚硫酸盐ZETESOL(Zschimmer&Schwarz GmbH)——二者都是可生物降解的表面活性剂，然后用超声波处理。另一种可能性是用阴离子型表面活性剂洗涤，例如十二烷基硫酸钠(SDS)，或者与SDS沸腾回流。一旦副淀粉已经沉积，随后弃去上清液。随后，副淀粉用水洗涤，然后可以冷冻或者干燥。
按照元素分析和残留蛋白质测定，在本发明方法基础上得到的副淀粉的纯度在99％以上。当副淀粉用上述表面活性剂冷洗涤时，残留的蛋白质含量为0.07至0.09重量％，而在热洗涤后，残留的蛋白质含量仅有0.01至0.03重量％。
洗涤后，在搅拌下将副淀粉溶于0.5至1M氢氧化钠水溶液，使副淀粉在氢氧化钠溶液中的浓度大约为5％至10％。随后，将溶液用水稀释，以获得5至10倍原始体积，用浓HCl或1M HCl中和。所得胶状物质随后用水洗涤，除去氯化钠。
最后加入水，形成可倾倒的0.5％至1％物料，然后倒在平滑的表面上，形成厚约0.5至3cm的层，然后在约-40℃左右冷冻。随后，将层冷冻干燥。
按照这种方式制备的生物基质的本质上可通过它们的密度来表征：为约0.003至0.2g/cm3。这样的生物基质可以局部使用或肠胃外使用。
制备例2(含有胶原的冷冻干燥副淀粉)
重复制备例1，不过在冷冻干燥操作之前制备15重量％副淀粉与85重量％胶原的混合物，该过程中使用水作为溶剂。
制备例3(含有羧甲基纤维素和常用添加剂的冷冻干燥副淀粉)
重复制备例1，不过在冷冻干燥操作之前将85克副淀粉与10克羧甲基纤维素的混合物在使用1000克软化水的情况下冷冻干燥。产物可以局部使用，例如作为面模。
制备例4(不合活性成分的经口给药试剂)
借助气压机将按照制备例2制备的12克重海绵(长46cm，宽8cm，厚1.3cm)预压缩至宽度1.5cm，形成海绵条(长46cm，宽1.5cm，厚1.3cm)。
将海绵条片段放置在偏心压机(EK0压片机，德国柏林Korsch公司制造)中，利用下冲头和上冲头以及阴模冲压物料，形成长方形片(19mm×8mm)，每片在顶部和底部具有四个凹痕。片剂厚4mm，重约200mg。片剂在压制操作后是形状稳定的。在37℃水中，被压制的毛坯在最长5分钟内膨胀并吸收液体，形成海绵(1.9cm×0.8cm×8cm)。这样所得经口给药试剂即使在空气湿度下贮藏至少2个月，体积也没有任何增加。
制备例5(含有脱模剂的经口给药试剂)
如制备例4所述预压缩含有副淀粉的海绵，形成海绵条。在压缩操作前，将海绵条的顶部和底部包上粉状脱模剂硬脂酸镁。本例中，每条使用65mg硬脂酸镁。每片在其表面包含大约2mg脱模剂。由于疏水性脱模剂的作用，延迟了海绵在第一分钟内的最初膨胀。在37℃水中，被压制的毛坯在5分钟内膨胀并吸收液体，形成海绵(1.9cm×0.8cm×8cm)。所得经口给药试剂即使在空气湿度下贮藏至少2个月，体积也没有任何增加。
制备例6(作为营养补充剂的经口给药试剂)
重复制备例4，其中相对100克试剂而言另外加入5克天然维生素E。所得营养补充剂即使在空气湿度下贮藏至少2个月，体积也没有任何增加。
制备例7(含有药物的经口给药试剂)
重复制备例4，但是相对100克试剂而言另外将20克药物左旋多巴(L-二羟苯基丙氨酸)加入到微孔海绵原料中。所得经口起药物作用的试剂即使在空气湿度下贮藏至少2个月，体积也没有任何增加。
制备例8(改变活性成分释放的经口给药试剂)
重复制备例4，其中将被压缩的海绵与另一层结合作为改变活性成分释放的系统，该层由200mg羟丙基甲基纤维素组成作为长效药物的载体，其中含有大约100mg左旋多巴和25mg苄丝肼(1-DL-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼)。体外活性成分的释放在10小时内进行。所得经口试剂即使在空气湿度下贮藏至少2个月，体积也没有任何增加。
应用例1(体外口服给药)
将制备例2所述被压制的毛坯放置在加有胃蛋白酶的根据美国药典(USP XXIII)的合成胃液中，在37℃下试验其在消化道中的可降解性。本实验显示海绵在240分钟后开始分解。胃液用加有胰酶的根据美国药典(USP XXIII)的合成肠液代替后，海绵在约5小时后完全崩解。另外当放置在合成肠液中时，海绵在约7小时内完全溶解。
应用例2(体外局部给药)
在37℃下试验根据制备例2的含有副淀粉的海绵在作为淋巴液模型的生理盐水溶液(0.09重量％NaCl)中对电解质的抵抗性。3天内肉眼检查没有发现任何变化，例如分解。相反，根据制备例1的由纯副淀粉制成的海绵在180分钟后已经崩解了。
Claims (48)
1、试剂，其特征在于它包含0.1至100重量％、优选为3至100重量％、尤其是5至100重量％的冷冻干燥的副淀粉。
2、根据权利要求1的试剂，其特征在于它包含0.1至99重量％、优选为5至95重量％的副淀粉和1至99.9重量％、优选为5至95重量％的另一种载体，所述载体选自天然多糖和/或改性多糖和/或胶原。
3、根据权利要求1的试剂，其特征在于它包含1至99重量％、优选为5至95重量％的副淀粉和1至99重量％、优选为5至95重量％的其他载体胶原。
4、根据权利要求1至3的试剂，其特征在于它可用于生物学活性成分的局部和/或局部用药，并且可以通过上述载体和任选的生物学活性成分的含水混合物的反应、冷却、随后冷冻干燥所得凝胶而获得。
5、根据权利要求1至4的试剂，其特征在于它还包含纤维、钙离子、美容学与药学上的活性成分和形成胶束的物质，它们在冷冻干燥操作之前加入。
6、根据权利要求1的试剂，其特征在于它包含25至75重量％的副淀粉和25至70重量％的改性多糖以及5至15重量％的水。
7、根据前述权利要求的试剂，其特征在于它包含成膜粘合剂作为改性多糖。
8、根据前述权利要求的试剂，其特征在于它包含纤维素醚衍生物或纤维素酯衍生物作为改性多糖。
9、根据权利要求8的试剂，其特征在于它另外包含纤维素酯、聚酯或聚乙烯醇作为短纤维形式的纤维。
10、根据权利要求1至9的试剂，其特征在于它包含3至30重量％、优选为3至15重量％的短纤维。
11、根据权利要求8至10之一的试剂，其特征在于该短纤维选自由纤维素酯、聚酯、聚酰胺、聚乙烯醇、羊毛、棉、丝和粘胶纤维组成的组。
12、根据权利要求5或9至11之一的试剂，其特征在于该短纤维的长度为3至30mm，纤度为1至6dtex。
13、根据权利要求1至12的试剂，其特征在于它另外包含植物和/或动物蛋白。
14、根据权利要求1至13的试剂，其特征在于它另外包含氨基多糖。
15、根据权利要求14的试剂，其特征在于该氨基多糖选自由透明质酸、其衍生物和/或硫酸软骨素组成的组。
16、根据权利要求1至15的试剂，其特征在于它包含形成胶束的物质。
17、根据权利要求16的试剂，其特征在于该形成胶束的物质是异链烷烃。
18、根据权利要求1至3的试剂，其特征在于该载体包含化妆品和/或药物活性成分作为生物学上的活性成分。
19、根据权利要求18的试剂，其特征在于它包含0.1至50重量％、尤其是3至30重量％的活性成分。
20、根据权利要求18或19的试剂，其特征在于该活性成分以包封形式存在。
21、根据权利要求20的试剂，其特征在于该活性成分被包封在脂质体或脂质体样小囊中。
22、根据权利要求1至21的试剂，其特征在于借助钙离子，该试剂对潮湿稳定。
23、根据权利要求3至22的试剂的用途，用作硬膏剂，尤其用作药物释放系统或透皮贴剂的组分。
24、根据权利要求1至22的冷冻干燥试剂的用途，用于面部敷料或者用作面模。
25、制备根据权利要求1至22的冷冻干燥副淀粉/载体的方法，借助于●在培养基中培养眼虫藻属细胞，●从培养基中分离眼虫藻属细胞，●从眼虫藻属细胞中分离副淀粉，●纯化副淀粉，●副淀粉和/或改性副淀粉、根据权利要求2的任选的改性多糖与其他载体和任选的生物学活性成分反应，●冷却，随后冷冻干燥。
26、根据权利要求25的方法，其特征在于从眼虫藻属细胞分离副淀粉时不加入有机溶剂，但是加入/不加入至少一种表面活性剂。
27、根据权利要求25或26的方法，其特征在于眼虫藻属细胞是按照补料分批培养方式进行培养的。
28、根据权利要求25至27的方法，其特征在于选自非离子型或阴离子型表面活性剂的基本上可生物降解的表面活性剂用于从眼虫藻属细胞中分离副淀粉。
29、根据权利要求1至3的试剂，其特征在于它可作经口给药之用。
30、根据权利要求29的试剂，其特征在于它包含至少一种被压缩的载体，其中该载体一旦在胃中膨胀即具有海绵样结构。
31、根据权利要求1至3或30的试剂，其特征在于具有胶原结构的载体包含甘氨酸和羟基脯氨酸。
32、根据权利要求2至3或30至31的试剂，其特征在于该载体来源于多孔动物门，尤其是寻常海绵纲。
33、根据权利要求2至3或30至32的试剂，其特征在于，在其压缩之前，该海绵样载体的密度为0.005至1g/cm3，优选为0.01至0.1g/cm3。
34、根据权利要求1至3或29至33的试剂，其特征在于该载体是不被包封的。
35、根据权利要求1至3或29至34的试剂，其特征在于该载体具有片剂的形状，优选为长方形片。
36、根据权利要求35的试剂，其特征在于该片剂具有可溶性包衣。
37、根据权利要求1至3或29至36的试剂，其特征在于该载体还包含至少一种活性成分和/或添加剂。
38、根据权利要求37的试剂，其特征在于该活性成分包含在基质、包封物、基床和/或另一种控制释放的载体材料中。
39、根据权利要求1至3、29至33和/或37至38的试剂，其特征在于该载体是被包封的。
40、根据权利要求1至3和/或29至39的试剂的制备方法，其特征在于任选地在脱模剂的存在下，将任选地在压缩操作之前已经用至少一种活性成分和/或添加剂处理过的、密度为0.005至1g/cm3的微孔冷冻干燥海绵压缩至原始大小的一半至五十分之一、优选为三分之一至三十分之一，并且任选地装在可溶于胃液的胶囊中。
41、根据权利要求40的方法，其特征在于压缩操作进行至少一个阶段，优选地进行至少两个阶段。
42、根据权利要求40或41的方法，其特征在于该微孔海绵被赋予至少一种活性成分的载体层，其中在已经制成多层片之后按照已知方式将该载体层压缩到预压缩的海绵上。
43、根据权利要求1至3的试剂，其特征在于它可用于肠胃外给药，尤其是作为长效植入物。
44、根据权利要求1至3的试剂或者可以根据权利要求40至42获得的试剂的用途，用于营养补充，尤其是维生素、矿物质、脂肪酸和/或食物纤维的补充。
45、根据权利要求1至3的试剂或者可以根据权利要求40至42获得的试剂的用途，用于将至少一种至少部分可溶的、优选具有局部或全身作用的药理学活性成分给药，尤其用于改变的活性成分释放。
46、根据权利要求1至3的试剂或者可以根据权利要求40至42获得的试剂在制备药物中的用途，该药物用于消化道疾病的治疗或预防，尤其是胃病，例如胃粘膜炎。
47、根据权利要求1至3的试剂或者可以根据权利要求40至42获得的试剂的用途，该试剂是以在胃中具有一段停留时间的形式使用。
48、试剂，含有1至80重量％、优选为5至75重量％的副淀粉和20至99重量％、优选为25至95重量％的其他载体、即胶原，该试剂是冷冻干燥的三维生物基质的形式，用于局部和/或肠胃外给药和/或副淀粉经由体窍用药。
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