KR20010102053A - 파라밀론을 함유하는 냉동-건조된 약제, 그의 생산 및 이용 - Google Patents

Abstract

본 발명은 0.1 내지 100 중량%의 냉동-건조된 파라밀론을 함유하는 것이 특징인 약제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약제의 생산과 이용에 관한 것이다.

Description

파라밀론을 함유하는 냉동-건조된 약제, 그의 생산 및 이용{FREEZE-DRIED AGENT CONTAINING PARAMYLON, PRODUCTION AND UTILIZATION THEREOF}

예를 들어, US-A 5,158,772호는 피부에 바르는 국소적인, 화장용 및 약리적 조성물을 제시하며, 상기 조성물은 담체로서 셀룰로모나스 플라비제나(Cellulomonas flavigena) 또는 그 유전학적인 클론으로부터 저장 탄수화물을 구성하는 β-1,3-글루칸 폴리사카라이드를 함유한다. IR- 및 NMR-분광학 수치에 기초하여, 이 β-1,3-글루칸은 커드란(curdlan) 폴리사카라이드의 하위군에 속하나 그 중합화 범위가 200 내지 400 정도인 이들과 다르게, 약 550의 다른 수치를 나타낸다.

EP-B 417,254(=US-A 5,385,832)는 유글레나(Euglena) 세포로부터 얻은 β-1,3-글루칸 및 이를 얻기 위한 추가의 조작에 관한 것이고, 배양 후 세포를 세포 상등액과 분리하고, 유기 용매를 이용하여 세포 파괴 및 추출 후 세포 덩어리를 분리하고 생성된 β-1,3-글루칸을 세척하는 것으로 이루어진다. 이 β-1,3-글루칸은 화장품 또는 식품 뿐 아니라 의약용으로 사용 가능하다. 본 발명의 생산 방법은 메탄올 및 클로로포름과 같은 유독성 유기 추출제를 사용하지 않고, 며칠 후 일반적으로 순도 99 내지 99.5 중량%의 β-1,3-글루칸 파라밀론을 생산한다는 점에서 상기와 다르고, 이 순도는 용매를 이용한 추출에 의해 얻는 글루칸의 순도, 즉 단지 95% 내지 97%보다 상당히 높다. 또한 후술하는 한쌍의 단일한 구체예에서는 손실된 필수 아미노산의 관점에서 기술적으로 실재적인 배양 방법이므로 완전히 부적절한 세포 성장을 나타낸다.

독일 특허 DE-C 43 28 329는 국소 적용을 위해 냉동-건조된 바이오매트릭스에 관한 것이고, 이것은 10 내지 80 중량%의 천연 폴리사카라이드와 20 내지 90 중량%의 변형된 폴리사카라이드를 함유한다.

EP-A-0,317,079에서는 성분들을 캡슐, 구체적으로 압착된 형태에 넣거나, 그렇지 않으면 이들을 정제로 압착시킨다. 복용 후 캡슐 또는 압착된 정제가 위에서 용해되고, 성분들이 위에 존재하는 액체와 결합하여 팽창된 덩어리를 형성하며 붕괴되거나 소화관을 통해 제거된다. 이 약제는 칼로리가 없으나 동시에 위에 존재하는 팽창된 덩어리로 인해 포만감을 주기 때문에 체중 감량을 목적으로 별 노력 없이도 음식 섬취를 멈추거나 감소시킬 수 있다. 팽창된 덩어리는 본질적으로 자유롭기 때문에 비교적 빨리 위에서 장까지 이동하고, 그 결과 상대적으로 짧은 시간 동안 포만감이 지속된다.

DE 29 723 220은 적어도 부분적으로 붕괴되거나 붕괴될 수 있고, 또는 소화관을 통해 제거되거나 제거될 수 있는 한가지 이상의 압착된, 무독성의 담체를 함유하는 경구 투여용 약제에 관한 것이고, 여기서 담체는 스펀지 같은 구조와, 위에서 팽창 후, 적어도 부분적으로 콜라겐 구조를 갖는다.

EP-A 0,202,159는 위에서 용해성인 한가지 이상의 폴리머와 위에서 불용성인 한가지 이상의 폴리머를 포함하는 방법을 제시하고, 여기서 불용성 폴리머는, 그 중에도 특히 물에 불용성인 종류의 셀룰로스에서 선택된다.

EP-A 0,471,217(및 부분적으로 상응하는 DE-A 40 25 912, 우선권의 기초로서 소용됨)은 위에서 용해되어 그 함유물을 방출시키는 외피를 갖는 경구 투여용 약제에 관한 것이다; 이 외피는 방출시 부피를 증가시키는 무독성의 저-칼로리 물질로 충전되고, 이 물질은 소화관내에서 분해되거나 이를 통해 제거될 수 있으며, 여기서 상기 물질은 압착된 형태에서 외피에 놓인 스펀지이고 외피에 의해 이 형태를 유지한다. 상기 저-칼로리 물질은 바람직하게 셀룰로스 스펀지 또는 폴리우레탄 포말이다. 그러나 여기서 상기 언급한 방법은, 압착된 확장 가능한 물질로서 폴리우레탄 포말을 사용하는 것이 독일 및 여러 다른 국가에서 첨가제에 대한 일반적인 지침(General Diretive on Additives) 89/107/EEC 또는 유럽 연합내에서 그밖의 첨가제에 대한 지침에 따라서 승인되지 않으므로, 실제 실행에서 사용할 수 없다. 게다가, 수반되는 적용에서 처음으로 명확하게 언급한 스펀지 셀룰로스 또는 기포 셀룰로스 역시 적어도 식품 지침서에 의해 허가되지 않으며, 이들 지침서는 단지 미세 결정성 셀룰로스와 분말 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸에틸 셀룰로스와 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스를 허가한다. 또한, 상기의 특허 출원에서 언급한 약제는 그 필수적인 성분 중 한가지가 외피, 즉 위에서 용해 가능하고 그 함유물을 방출시키는 경질의 젤라틴 캡슐이라는 점에서 기술적으로 복잡하다.

본 발명의 목적은 국소적, 비경구적 또는 경구적으로 투여하기 위한 약제를 제공하는 것이다. 파라밀론을 함유하는 냉동-건조된 약제를 이용하여 이 목적을 달성하였다.

따라서, 본 발명은 0.1 내지 100 중량%, 바람직하게는 3 내지 100 중량%, 구체적으로 5 내지 100 중량%의 냉동-건조된 파라밀론을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제에 관한 것이다.

상기-언급한 냉동-건조된 파라밀론은 종래의 알려진 방법에 의해 얻는다. DE 43 28 329 뿐 아니라 E. Ziegler의 "Die naturlichen und kunstlichen Aromen" (Natural and artificial aromas), Heidelberg, Germany, 1982, Chaper 4.3 "Gefriertrocken" (Freeze-drying) 및 여기서 인용한 문헌이 참조로써 관계한다.

본 발명에서 정의된 파라밀론은 다음을 의미한다; 첫째로, 밀도 범위 1.2g/mL 내지 1.7g/mL를 가지며 생산 초기에 형성되는 과립 형태의 수-용성 파라밀론. 또한 상술한 방법, 예를 들어 수성 환경에서 알칼리 처리에 의해서 과립형 파라밀론으로부터 얻어지는 팽창된 형태의 파라밀론을 언급한다. 이 파라밀론은 94 내지 99.9 중량% 범위, 즉 파라밀론 0.1g 내지 6g과 물 94g 내지 99.9g의 물 함량을 갖는다. 따라서 생성된 겔의 밀도는 거의 고체에 가까워 더 이상 흐를 수 없는 낮은-점도 범위이다. 이것은 또한 용해된 또는 용해가능한 파라밀론, 또는 그 유도체에 관한 것이고, 예를 들어 카르복시메틸 파라밀론 또는 파라밀론 술페이트와 같은 에테르 또는 에스테르를 의미한다. 가수 분해, 효소적 붕괴, 물리적 공정 또는 화학적 반응을 통해 팽창된 파라밀론으로부터 이들을 얻는다. 이 생성물은 일반적으로 20℃(68℉)에서 물 100mL 당 30 내지 90g, 바람직하게는 물 100mL 당 50 내지 75g을 용해시키는 수용성을 갖는다. 마지막으로, 용해된 파라밀론으로부터 알려진 방법에 의해 얻을 수 있는 건조 형태의 파라밀론을 포함하고, 이것은 1 내지 15 중량% 범위로 잔여의 물 함량을 나타낸다(공기-건조된 파라밀론 1그램의 샘플을 100℃(212℉)의 건조 캐비넷에서 3시간 배양 후 미분 계량으로 측정함).

배양 배지에서 유글레나(Euglena) 세포를 배양하고, 배양 배지로부터 유글레나(Euglena) 세포 분리, 유글레나(Euglena) 세포로부터 파라밀론 분리, 파라밀론 정제, 임의로 생리적 활성 성분 뿐 아니라 변형된 폴리사카라이드를 첨가시켜, 냉각에 이어서 냉동-건조시킴으로써 상기-언급한 파라밀론을 얻는다.

본 발명에서 설명하는대로, 모든 종류의 유글레나(Euglena) 세포, 예컨대 유글레나 그라실리스(Euglena gracilis), 유글레나 인터미디아(Euglena intermedia), 유글레나 피라이드(Euglena piride) 및 그밖의 유글레노이드, 예컨대 아스타이아 롱가(Astaia longa)를 이용할 수 있다. 바람직한 것은 유글레나 그라실리스(Euglena gracilis)이다.

이러한 상황에서, 유기 용매를 첨가하지 않고 한가지 이상의 계면 활성제를 첨가하여 유글레나(Euglena) 세포로부터 파라밀론을 분리하는 것이 바람직하다. 선택적으로, 또한 용매 또는 계면 활성제를 첨가하지 않고 분리를 수행할 수 있다.

상기-언급한 참조의 EP-B 417,254에서 상세하게 부연한 바와 같이, 유글레나(Euglena)의 모든 종을 사용할 수 있으나 유글레나 그라실리스(Euglena gracilis)를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

또한 유가(fed-batch) 배양으로 유글레나(Euglena) 세포를 배양시켜 얻은 담체를 본 발명의 약제에 적용시키는 것이 바람직하다.

또다른 바람직한 구체예에서, 비-이온성 또는 음이온성 계면 활성제로부터 선택되는 대부분의 생분해 가능한 계면 활성제를 이용하여, 이후에 담체로서 이용하기 위한 파라밀론을 유글레나(Euglena) 세포로부터 분리한다.

음이온성 계면 활성제의 예로는 술포네이트, 예컨대 알킬 벤젠 술포네이트, 알칸 술포네이트, α-올레핀 술포네이트, 술포 지방산 에스테르, 술포 숙신산 에스테르, 술포숙시나메이트, 아실록시 알칸 술포네이트, 아실아미노알칸 술포네이트, 술페이트, 카르복실레이트, 알킬 에테르 술페이트, 알킬 아릴 에테르 술페이트와 알킬 에테르 카르복실레이트를 들 수 있다.

비-이온성 게면 활성제의 예로는 폴리글리콜 에테르, 예컨대 알킬 폴리글리콜 에테르, 알킬 아릴 폴리글리콜 에테르, 아실 아미드 폴리글리콜 에테르, 알킬아민 폴리글리콜 에테르, 예컨대 알킬-에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 부가물, 폴리프로필렌 옥사이드-폴리에틸렌 옥사이드 부가물, 삼기능성 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 부가물, 사기능성 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 부가물과 같은 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 부가물, 폴리올 에스테르, 예컨대 당 에스테르, 이것은 또한 알킬 폴리글리코사이드라 불리며, 폴리올 폴리글리콜 에테르,지방산 알칸올 아미드, 지방산 모노에탄올 아미드, 지방산 디에탄올 아미드 및 아민 옥사이드를 들 수 있다.

구체예에서, US-A 5,385,832는 질소원으로서 리터 당 1.9그램 이상의 농도로 암모늄 술페이트를 사용한 배양 배지를 제시한다. 이것은 600mg/L 이상의 암모늄 농도에 상응하는 것이고, 유글레나(Euglena)의 성장과 파라밀론 합성 모두에 상당한 영향을 미친다. 이 배지는, 본 발명에서 입증된대로, 그 중 몇몇은 필수 아미노산이 결핍되어 있다. 이들은 아미노산 아스파테이트, 글루타메이트와 글라이신이다. 만약 이들 아미노산 중 한가지가 빠지면 유글레나(Euglena)의 성장과 파라밀론 합성 모두가 저해된다. 게다가, 형성되어진 파라밀론을 유글레나(Euglena)가 암모늄 강제하에 다시 한번 붕괴시키는 현상이 알려져 있다. 이것은 S. Sumiida 등에 의해 "Plant and Cell Physiology" 28(8) 1987, pp.1587, 특히 도 1과 도 3에서 이미 입증되었다. 결과적으로 본 발명에서 파라밀론의 생산을 위해 적용되는 배양 배지에는 암모늄 술페이트가 존재하지 않는다. 발효 초기에 본 발명의 부분적인 공정 단계 중 암모늄 농도는 일반적으로 100mg/L 내지 250mg/L 범위내에 있고 이것은 아미노산의 붕괴와 첨가된 암모늄 철-(II)-술페이트의 붕괴를 억제한다.

본 발명에서 사용된 배지의 조성을 후술한다:

비타민 B₁(티아민) 0.3mg 내지 1.0mg

비타민 B₁₂0.01mg 내지 0.1mg

KH₂PO₄0.2g/L 내지 0.6g/L

MgSO₄X 7H₂O 0.05g/L 내지 0.3g/L

Fe(SO₄)₂(NH₄)₂X 6H₂O 10mg/L 내지 30mg/L

ZnSO₄X 7H₂O 5mg/L 내지 20mg/L

MnSO₄X H₂O 2mg/L 내지 10mg/L

(NH₄)₆Mo₇O₂₄X 4H₂O 0.5mg/L 내지 5mg/L

CoSO₄X 7H₂O 0.1mg/L 내지 0.5mg/L

CuSO₄X 5H₂O 0.3mg/L 내지 1.0mg/L

H₃BO₃0.1mg/L 내지 0.5mg/L

NaNO₃X 4H₂O 0.1mg/L 내지 1mg/L

MgCO₃0.1g/L 내지 0.8g/L

글루코스 5g/L 내지 15g/L

우레아 0.1g/L 내지 0.6g/L

L-글루타민산 4g/L 내지 15g/L

D,L-아스파라긴산 1g/L 내지 5g/L

글라이신 2g/L 내지 6g/L

D,L-말산 3g/L 내지 6g/L

소듐 숙시네이트 X 6H₂O 0.05g/L 내지 0.5g/L

CaCO₃0.05g/L 내지 0.5g/L

후술하는 성장 실험에서, 이 배지를 배양 배지(C)로서 언급할 것이다.

본 발명은, 국소, 비경구 또는 경구 투여를 위한 파라밀론 함유의 냉동-건조된 약제에 관한 것이고, 상기 약제의 제조방법 뿐 아니라 바이오매트릭스, 특히 플라스터 및 영양 보조제로서, 그리고 화장품 또는 제약의 투여를 위한 이 약제의 용도에 관한 것이다.

본 발명을 도면에 의해 보다 상세하게 설명한다.

도 1은 다양한 배양 배지에서 유글레나 그라실리스(Euglena gracilis)의 성장 방식을 나타낸다.

도 2는 다양한 배양 배지에서 96시간에 걸쳐 발효시키는 동안 유글레나 그라실리스(Euglena gracilis)내 파라밀론 함량을 나타낸다.

도 3은 세포 계수 1 x 10⁶과 관련하여 네개의 배양 배지에서 발효시키는 동안 유글레나(Euglena)내 파라밀론 함량을 나타낸다.

도 1 내지 3은 다음의 다양한 배양 배지에서 세포를 배양하는 동안 유글레나 그라실리스(Euglena gracilis)의 성장과 파라밀론의 함량을 비교한 것이다.

1)파라밀론을 생성하기 위해 본 발명에 따라 적용된 배양 배지(C);

2)미국 특허 US-A 5,385,832(EP-B 417,254)에서 구체적인 실례로 제시한 배양 배지(비교예 : 미국 특허 배지),

3)파라밀론을 생성하기 위해 본 발명에 따라 적용된 배양 배지이나, 암모늄 농도를 600-700mg/L까지 증가시키기 위해 암모늄 술페이트를 추가로 첨가시킨 배양 배지(C+암모늄),

4)파라밀론을 생성하기 위해 본 발명에 따라 적용된 배양 배지이나, 아미노산(AA)이 빠진 배양 배지(AA가 없는 C).

도 1은 미국 특허 배지내 세포가 96시간 동안 세포 계수 2.5 x 10⁶/mL를 초과하지 않는 것을 명확하게 보여준다. 아미노산이 빠진 배지에서도 동일하게 나타난다. 미국 특허 배지내 세포는 또한 고도로 액포화되며, 이것은 암모늄의 "배분"에 대한 결핍과 공격의 표시이다. 조절 배양으로 세포 계수를 약 14 x 10⁶/mL에 이르게 하였고, 이 때 상술한 실험 배양을 위해 영양물을 보충하지 않았다. 그러나 컨트롤 배지에 추가로 첨가시킨 암모늄은 명백하게 세포 성장을 증가시킨다. 이것은, 그러나 하기 도 2로부터 명확히 입증되듯이, 이 에너지가 파라밀론의 합성이 아닌 세포 분열에 우선적으로 쓰여지게 된다.

도 2에서, 고농도의 암모늄 때문에, 72시간 후 세포가 파라밀론을 파괴시킨다. 심지어 72시간 후, 암모늄이 보충된 세포에서 배양액 밀리리터 당 단지 약 6mg의 총 파라밀론을 검출할 수 있는 한편, 컨트롤 배양에서 배양액 밀리리터 당 약 15mg의 파라밀론이 발견된다. 또한 본 발명의 컨트롤 배양의 경우, 탄소원의 고갈로 이러한 현상이 일어날 수 있으나, 72시간 후 파라밀론의 파괴가 시작된다. 그러나 72시간 후 글루코스와 아미노산을 보충하면 세포 계수와 파라밀론의 함량이 다시 증가할 것이다. 이것은 암모늄 배지가 아닌 경우이다; 여기서 풍부한 양의 글루코스(7 내지 8g/L)가 72시간 후에도 여전히 배지내에 존재한다. 도 1에서 명확하게 확인할 수 있듯이, 미국 특허 배지 뿐 아니라 아미노산이 없는 컨트롤 배지는 거의 파라밀론을 합성하지 않는다. 미국 특허 배지에서 배양된 세포는 영양물의 공급에도 불구하고 약 10일 내지 12일 후 괴사하는 것을 지적해야 한다.

도 3은 발효가 진행되는 동안 암모늄이 공급되는 컨트롤 배지 뿐 아니라 미국 특허 배양액의 파라밀론 함량이 발효가 진행되는 동안 세포 계수에 상관하여 감소하는 것을 표시한다. 아미노산이 없는 컨트롤 뿐 아니라 컨트롤 배지는 세포 분열로 인해 세포 당 파라밀론 함량이 변동한다. 모든 세포 분열에서, 파라밀론 과립은 생성된 세포중에 자연적으로 분배되고 이것은 세포 당 파라밀론 함량을 일시적으로 떨어뜨린다. 아미노산이 없는 배지는, 그러나 컨트롤 배양액보다 현저하게 낮은 양의 파라밀론을 합성한다.

도면을 분석한 결과, 고농도의 암모늄을 함유한 배지에서 파라밀론은 파괴되며, 이것은 본 발명에서 바람직하지 않다. 생존에 필수적인 아미노산의 부재로 인해, 당해 분야의 기술에 따른 미국 특허 배지에서는 거의 세포 성장을 확인할 수 없고 금새 세포가 괴사한다. 그러나 컨트롤 배지에서는 처음 배양 72시간내에 세포 성장과 파라밀론 함량이 서로에 대해 최적의 비율을 보인다. 이 세포는 충분히 파라밀론으로 채워진다. 이것은 분리를 용이하게 할 뿐 아니라 무엇보다도, 파라밀론의 양에 관련한 단백질과 지질의 비율이 보다 낮아지므로, 분리된 파라밀론의 순도를 높일 수 있다.

예컨대, 분무 건조와 같은 그 밖의 건조 방법과 대조적으로, 본 발명의 냉동-건조 공정은 편리한 특성을 가지며, 적절한 원료 물질의 선택에 기인하여, 치수적으로 안정한 삼-차원 구조를 얻기 위하여 급속하게 재-수화 가능한 스펀지-같은 물질을 생성한다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 본 약제는 담체로서 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 5 내지 95 중량%의 파라밀론과, 천연 폴리사카라이드 및/또는 변형된 폴리사카라이드 및/또는 콜라겐 중에서 선택되는 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 5 내지 95 중량%의 또다른 담체를 포함한다.

또다른 바람직한 구체예에서, 본 약제는 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 5 내지 95 중량%의 파라밀론과 그밖의 담체, 즉 콜라겐 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 5 내지 95 중량%를 포함한다.

국소 투여용 약제

따라서, 본 발명은 파라밀론을 함유한 한가지 이상의 냉동-건조된 담체를 포함하는 국소 투여용 약제에 관한 것이다.

상기-언급한 천연의 폴리사카라이드는 바람직하게도 펙틴, 알기네이트, 카라긴, 한천-한천 및 캐롭 종자 가루로 구성된 군으로부터 선택된다.

상기의 담체 성분으로서 또한 사용가능한 변형된 폴리사카라이드의 구체예는 셀룰로스 에테르와 같은 셀룰로스 유도체이다. 바람직하게는, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로스 또는 그 유도체와 같은 막-형성 결합제가 있다. 카르복시메틸 셀룰로스는 그밖의 셀룰로스 에테르, 폴리에스테르 또는 폴리비닐 알코올과 유리하게 결합할 수 있다.

본 발명에서 담체 성분으로서 적용된 폴리사카라이드는 식물 유래의 단백질과 유리하게 결합할 수 있다. 그 예로는 대두 단백질 또는 곡류 단백질이 있다. 게다가, 추가로 히아루론산, 그 유도체 및 콘드로이틴 술페이트와 같은 글리코사미노글리칸의 군으로부터 얻은 폴리사카라이드를 이용할 수 있다.

상기-언급한 천연의 또는 변형된 폴리사카라이드에 추가하여, 본 발명의 약제는 안정성을 개선시킬 목적으로 섬유, 바람직하게는 스펀(spun) 섬유 뿐 아니라 생리적 활성 성분, 구체적으로 화장용 및 약리용 활성 성분을 함유할 수 있다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 본 약제는 미셀-형성 물질, 예를 들어 이소파라핀을 함유하고, 그 양은 평균 총량 4 내지 30 중량%, 구체적으로 5 내지 20 중량% 범위이다.

본 발명에서 담체 성분으로서 이용한 폴리사카라이드는 식물 유래인 것이 바람직하고 기능적인 관점에서 보호-콜로이드성 특성을 갖는다. 변형된 폴리사카라이드의 가능한 예는 모든 막-형성 결합제를 들 수 있고, 이것은 한편으로 천연의 폴리사카라이드에, 다른 한편으로 임의로 적용된 스펀 섬유에 특정한 친화력을 갖는다. 카르복시 셀룰로스의 이용은 이것이 무독성이고 국제적으로 화장용 기재 물질 및 보조물(결합제와 농축제, 보호성 콜로이드)로서 승인된 가역적인 수용성 생성물이라는 점에서 유리하다. 또한 카르복시메틸 셀룰로스는 바람직하게도 다른 등급의 냉동-건조된 바이오매트릭스를 제조할 수 있도록 그밖의 셀룰로스 에테르와 결합할 수 있다.

근본적으로, 예컨대 분산 및 팽창된 콜라겐 섬유와 같은, 모든 천연 섬유, 자연-변형된 섬유 또는 합성 섬유를, 본 발명의 국소용 약제에 이용할 수 있다. 그러나 스펀 섬유가 바람직하다. 스펀 섬유의 예는 셀룰로스 에스테르 섬유, 폴리에스테르 섬유, 폴리아민 섬유, 폴리비닐 알코올 섬유, 양모 섬유, 면사 섬유, 실크섬유 및 레이온 섬유이고, 이 때 레이온 섬유가 특히 바람직하다. 바람직한 방법에서, 스펀 섬유는 3mm 내지 30mm 범위의 길이와 1 내지 6디텍스(dtex) 범위의 역가를 갖는다(1dtex = 7.85 x 10^-3ρd²; ρ = 밀도 g/cm³, d = 직경 ㎛).

본 발명의 바람직한 구체예에서, 파라밀론을 함유한 냉동-건조된 약제는 3 내지 30 중량%, 바람직하게는 3 내지 15 중량%의 스펀 섬유를 포함한다.

레이온 섬유의 이용이 바람직하다는 것은, 이들이 통상적으로 이용할 수 있는 섬유 중 가장 친수성이라는 사실에 기초하고, 용해성 생성물을 제조하기 위해 가장 적절한 이유이다. 그외의 바람직한 담체 성분과 같이, 본 발명의 약제내 레이온 섬유는 무-독성의 변형된 폴리사카라이드이다. 이러한 이유로 이들은 다른 성분들에 대해 매우 큰 친화력을 갖고, 그 결과 단지 소량의 스펀 섬유로도 담체를 안정화시키는데 기여한다. 바람직하게 사용되는 레이온은 화장용과 의약적 목적 또는 적용 모두에서 승인된 것이다.

본 발명의 약제에서 담체 물질로서 적용된 상기의 성분들은 그 자체가 피부-보습 효과를 갖고, 특히 신체 손질용 화장품에 이용하기 적절하다. 그들은 또한 단지 각질층까지 흡수될 수 있는 피부-활성 물질에 대해 담체로서 이용 가능하며, 폴리사카라이드의 피부-보습 효과로 인해 소망하는 형태로 촉진된다.

화장용 활성 물질로는 수많은 생성물이 있으며, 예를 들어 비타민, 단백질, 수용성 식물 추출물 등이 있다. 본 발명의 냉동-건조된 약제는 안면과 피부를 위한 특수한 신체 손질용 약제로서 적절하고, 특히 안면 마스크용으로 바람직하다.

주성분 자체가 피부-보습 효과를 갖는, 파라밀론 함유의 냉동-건조된 약제를 이용하여 피부-활성 성분을 빠르게 경피 수송 - 이것은 각질층이 보습화되는 정도에 비례하여 발생한다 - 할 수 있다. 여기서, 담체 또는 수용액에 첨가되는 소분자는 물로 흠뻑 적신 약제의 농축된 부분을 발산하고 표피의 덜 농축된 영역으로 이동시킨다. 단쇄 펩타이드, ATP, 우레아 및 전해물과 같은 물질이 비교적 침투 가능한 분자의 구체예이다.

한편, 상기-언급한 이상적인 경피 수송 조건은, 피부의 각질층을 통한 수송이 요구되지 않고 심지어 피부에 염증을 일으킬 위험이 있는 저-분자의 물질에도 적용된다. 염증 가능성이 입증된 소망하지 않는 물질의 예로는 시판되는 에멀젼 제품에 통상 이용되는 피부-활성 물질 뿐 아니라 화장품용 방부제 및 항료제가 있다.

본 발명의 파라밀론을 함유하는 냉동-건조된 약제는 상기 언급한 소망하지 않는 물질을 대부분 그리고 바람직하게는 완전히 불필요하게 할 수 있는 특징을 갖는다.

물 제거 후 구조 성분간 거리가 단지 핵간 거리의 진폭 차수에 이르는 그러한 한도까지 네트워크(매트릭스)의 공간적 배열이 변화된다는 점에서 유사한 제로겔(xerogel)과 대조적으로, 본 발명의 파라밀론을 함유하는 냉동-건조된 약제는 방해없이 용매액이 매우 빠르게 침투할 수 있도록 속이 빈(hollow) 공간을 형성한다. 냉동-건조법은 - 예를 들어, 차 또는 커피와 같은 식품 원료로부터 승화에 의해 물을 제거하는 것과 유사하게- 결과적으로 매우 급속하게 재-수화될 수 있는 모세관 구조를 야기한다. 많은 극성기를 갖는 물질, 예컨대 셀룰로스와 단백질의 이용을통해, 수성 용매는 이들 그룹간 다수의 다리를 형성하는 경향이 있고, 그 결과 용해와 확산 작용이 유도된다. 다리 결합의 형성 범위를 넘어서 충분한 물을 첨가시킴으로써 폴리머가 팽창하게 되고, 따라서 물 분자와 그에 포함된 활성 성분의 이동성을 확대시킨다. 본 발명의 냉동-건조된 약제에서 관찰되는 이 효과는, 화장품에 적용시켜 화장용 활성 성분을 제거 및 침투시킬 때 가장 중요한 효과이다. 본 발명의 냉동-건조된 약제는 또한, 예를 들어 알긴산염으로부터 부분적으로 또는 전체적으로 소듐 이온을 교환시키기에 충분한 양의 칼슘 이온을 함유한 용매로서 물을 첨가시킨다면 수분-안정성 매트릭스 형태를 형성할 수 있다. 자발적으로 형성된 칼슘-알기네이트 구조는, 단지 폴리머의 예정된 부분만을 겔 상태로 전환시키는 그러한 한도까지 본 발명의 약제를 안정화시킨다.

추가로, 친수성 섬유 물질, 예를 들어 레이온 섬유를 첨가시켜 냉동-건조된 매트릭스의 안정성을 달성할 수 있다. 이것은 상당히 향상된 건조 안정성 때문에 매트릭스 조작, 예컨대 피부 손질, 바꾸어 말해, 국소성 설계, 위치화 수정 등을 용이하게 한다.

어떠한 스펀 섬유를 함유하지 않고 용해된 파라밀론으로 제조한 본 발명의 냉동-건조된 약제는, 화장품 적용을 위해 생성된 겔이 완전히 사라질 때까지 피부에 마사지 할 수 있는 특징이 있는 한편, 구조적 섬유를 함유한 약제는 항상 불용성 섬유 잔사를 피부위에 남기므로 화장품 사용후 제거해주어야 한다.

모든 경우에, 섬유를 선택적으로 사용하거나 칼슘 이온을 이용하여 안정화시킨 결과, 본 발명의 냉동-건조된 약제의 밀도를 조직적으로 조절할 수 있고, 따라서 소망하는 적용 부위에 생성물을 이용할 수 있으며, 이 방법은 소망하는 단순하고 실제적인 조작을 보증한다.

또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 파라밀론을 함유하는 냉동-건조된 약제에 미셀 형성 물질을 첨가시킨다. 이들 물질은 본 발명의 냉동-건조된 약제에 4 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%의 범위량으로 존재한다. 바이오매트릭스와 함께, 미셀-형성 물질, 예를 들어 이소파라핀을 사용하여 미셀을 형성한 결과, 안정한 겔을 생성할 수 있는 응집성 골격을 구성할 수 있다.

또다른 바람직한 양상은 본 발명의 약제가 어떠한 향료제, 염료 또는 방부제를 함유하지 않는 것이다.

본 발명의 냉동-건조된 국소성 물질에 화장품 및/또는 식물-기재 활성 성분 및/또는 약리적 활성 성분을, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 구체적으로 3 내지 30 중량% 범위량으로 용이하게 혼합시킬 수 있다. 활성 성분을 캡슐화된 형태, 예컨대 리포솜 또는 리포솜-같은 소낭으로 혼합시키는 것이 편리하다.

종래의 바이오폴리머 스펀지와 비교할 때, 본 발명의 냉동-건조된 약제는 다음과 같은 이점을 갖는다.

피부 자극성 물질, 예컨대 방부제, 염료 및 향료제의 사용이 완전히 불필요하다. 본 발명의 국소용 약제는 특히, 당해 분야에 알려져 있는 갈레노스계(galenic systems)보다 조절되고 표적화된 활성 성분의 피부상 방출을 가능하게 할 수 있는 그러한 갈레노스계를 제조하기에 매우-적합하다. 따라서, 본 발명의 냉동-건조된 약제를 이용하여 좁은 오차 범위내에서 활성제의 높은 유효성을 갖도록, 예를 들어 비타민 A 유도체의 경우를 들어, 정밀하게 활성 성분을 투여할 수 있다. 방해 물질, 예를 들어 지방의 결여로 인해, 장애없이 피부를 통한 수송, 상호 작용의 부재, 보다 짧은 수송 경로에 의한 통상적인 활성 성분의 활성 가능성을 얻고, 또한 보다 높은 투여 수준의 가능성, 즉 활성 농도가 보다 높아졌다. 이러한 방식으로, 본 발명의 약제는 활성 성분의 보다 경제적인 이용을 도모한다.

국소 투여용 약제의 제조

먼저, 소위 팽창된 파라밀론을 생성함으로써 본 발명의 냉동-건조된 약제를 제조한다. 이를 위하여, 과립형 또는 결정형 파라밀론을 NaOH 용액에 먼저 용해시키고, HCl로 중화시켜 파라밀론 섬유소가 젤라틴성 점액으로 침전되도록 한다. 점액을 수차례 세척하여 소망하지 않는 염을 제거한다. 팽창된 파라밀론의 점도와 건조 중량 수준은 물을 첨가함으로써 조절 가능하다. 그렇지 않으면, 효모로부터 치모산을 얻는 당해 분야-US-A 5,663,324호-의 기술과 유사하게 결정성 파라밀론을 용해시킨다(16.9% 내지 22.3% 만난, 50.7% 내지 57.8% β-1,6-글루칸 β-1,3-글루칸 사슬과 단백질, 그 밖에 아밀라제와 지질; "Polysaccharide, die immunstimulierend wirken" (Polysaccharides having an immuno-stimulating effect) by Hansel R. 1987, in Farmaceutisch Tijdschrift voor Belgie (Belgian pharmaceutical journal) 64, pp 313-326). 팽창된 파라밀론 또는 용해된 파라밀론에 추가하여, 그밖의 담체(임의로 소망하는 화장용 또는 약리용 활성 물질 뿐 아니라 천연의 폴리사카라이드 및/또는 변형된 폴리사카라이드 및/또는 콜라겐 중에서 선택되는)를 수성 매질에서 균질하게 혼합하고, 이 혼합물을 냉각시킨다. 냉각 중에 겔이 형성된다. 이어서, 스펀 섬유를 이 겔에 서서히 첨가하고 균질하게 한다. 교반에 이어서 약 1℃(33.8℉) 아래까지 다시 냉각시키고, 화합물을 주형에 붓는다. 이 주형에서 원래의 겔 구조가 다시 형성되고 후속적인 냉동-건조 과정으로 순수한 콜라겐 스펀지와 구조적으로 매우 유사한 물질을 생성한다. 이후에 형성되는 매트릭스의 첫번째 상을 위하여, 본 발명에 따른 냉동은 필수적인 공정 단계이고, 낮은 온도에서 냉동을 가속시키는 것이 바람직하다. 고압에서 냉동-건조되는 약제의 후속적인 냉동-건조 결과, 용매는 결빙 및 응축(승화)된다. 냉동 건조법의 본질적인 특징은 부피 변화 없이 구멍을 형성하는데 있다. 이를 기초로 급속한 재-수화 효과를 얻는다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 팽창된 파라밀론과 그밖의 담체 성분을 함유하는 첫번째 혼합물을 제조하고 이것을 물과 교반시킨다. 혼합물을 10℃(50℉)까지 냉각시킨 후, 스펀 섬유, 화장용 활성 성분 및/또는 약리적 활성 성분 및/또는 미셀-형성 물질을 함유하는 혼합물을 이 예비 혼합물에 분산시킨다. 생성된 혼합물을 플레이트 형태로, -10℃ 내지 -60℃(14℉ 내지 -76℉), 바람직하게는 약 -20℃(-4℉)에서 0.5 내지 4시간, 바람직하게는 1 내지 3시간에 걸쳐서 냉동시킨다. 플레이트는 층 두께 0.5cm 내지 5cm, 바람직하게는 1.5cm 내지 2.5cm를 갖는 것이 바람직하다. 냉동 중, 구멍 크기는 필수적으로 냉동 속도와 특수한 온도에 의해 조절된다. 임의로, 플레이트를 가열 온도 40℃ 내지 150℃(104℉ 내지 302℉) 범위에서 약 0.5 내지 3.0mbar의 진공으로 냉동-건조시키기 전에, 10℃ 내지 -50℃(14℉ 내지 -58)에서 중간 저장할 수 있다. 바람직하게도, 냉동-건조 단계는 약 15 내지48시간에 걸쳐서 수행되어야 한다. 그 후에 플레이트를 쪼개어 제조할 수 있다.

냉동-건조 단계 후, 상기 언급한 방법에 따라서 얻은 냉동-건조된 담체 물질을 함유하는 약제의 물 함량은 바람직하게도 5 내지 15% 범위내에 있고, 10%인 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 따라 냉동-건조된 약제의 생성을 위해 적용된 출발 물질의 건조-물질 농도, 즉 탈미네랄수 중 성분의 혼합물은 약 1 내지 5%에 이른다.

국소 투여를 위한 약제의 용도

본 발명의 냉동-건조된 약제는 활성 물질의 국소적 경피 투여에 적용될 수 있다; 바람직한 구체예에서 이들 약제는 플라스터, 예를 들어 면역-촉진제로서 작용하고, 특히 바람직한 형태로는 약물 운반계로서 이용된다. 구체적으로 바람직한 방법에서, 화장용 또는 약리용 활성 성분의 국소 적용 또는 경피 투여를 위해, 바꾸어 말해 얼굴 치료 또는 안면 마스크로서 본 발명의 냉동-건조된 약제를 이용할 수 있다.

경구 투여용 약제

따라서, 본 발명은 또한 파라밀론을 함유하는 한가지 이상의 냉동-건조된 담체를 포함하는 경구 투여용 약제에 관한 것이다. 그러한 생성물은 일반적으로 과립 형태 그렇지 않으면, 압착된 형태, 예를 들어 분말로서 투여되고, 나아가서 임의로 상세하게 후술하는대로, 셸(shell) 및/또는 캡슐화된 형태로 제공된다.

경구 투여되는 약제의 바람직한 구체예에 따라서, 담체는 먼저 압착되고 위에서 일단 팽창하면 스펀지-같은 구조를 갖는다. 그 다음에, 담체가 탄력성 스펀지구조를 얻기 위하여, 1 내지 80 중량%, 바람직하게는 5 내지 75 중량%의 파라밀론에 추가하여, 20 내지 99 중량%, 바람직하게는 25 내지 95 중량%의 그밖의 담체 성분, 즉 콜라겐을 함유해야 한다.

본 발명에서 또다른 담체 성분으로서 이용한 콜라겐 구조는 또한 섬유질 단백질, 골격 단백질 또는 구조 단백질로서 알려진 소위 경단백질을 언급하며, 이것은 순수하게 골격적인 지지 기능을 갖는 불용성, 섬유질의 동물성 단백질 군을 구성한다. 지지 및 연결 조직, 피부, 뼈 및 연골로부터 콜라겐을 얻는다.

또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제 중 그밖의 담체 성분, 즉 콜라겐은 아미노산 글라이신과 히드록시프롤린을, 트리펩타이드 서열 GlyXy로써, 포함하고, 이 때 X는 모든 소망하는 아미노산을 나타내고 히드록시프롤린은 종종 y 대신인 듯하다.

또다른 바람직한 구체예에서, 담체, 즉 콜라겐 중 추가적인 성분은 필룸 포리페라(Phylum porifera), 구체적으로 데모스폰지아(Demospongiae) 종으로부터 유래된다. 이것은 스펀지로서 통상 언급되는 수상 동물군의 동물학상 명칭이다. 이들 해양 서식 동물은 대칭적이지 않으나 송이, 겉껍질, 깔때기 및 사발형의 정반대가 되는 방식으로 편성되고, 버섯 또는 가지진 뿔(antlers)처럼 방해석 또는 규산이 굳어서 증착된 콜라겐-(스펀진(spongin)) 섬유를 포함하는 골격으로 구성된 형태이다. 보통은 스펀지가 세개의 층을 갖고, 이 중 가장 넓은 중간층, 즉 매조힐(mesohyl)은 콜라겐 섬유를 포함하는 젤라틴성의 매트릭스로 구성된다. 예를 들어, "Lexikon der Biologie" (Encyclopedia of biology), volume 7, Freiburg,Germany 1986,under the entry "sponges" 뿐 아니라 op. cit. volume 8 under the entries "spongia", "spongin"을 언급한다.

필룸 포리페라(Phylum porifera)는 방해석이 증착된 스펀지, 즉 캘캐리아(Calcarea)의 종들로 나눌 수 있고, 바꾸어 말해 섬유 또는 규산을 포함하는 골격으로 된 것인 데모스폰지아(Demospongiae) 뿐 아니라 특수한 규산이 증착된 것인 헥삭티넬리다(Hexactinellida)가 있다. 바람직한 데모스폰지아(Demospongiae) 종은, 구체적으로 뿔 규토질의 스펀지(코르나쿠-스펀지아,Cornacu-spongia), 담수성 스펀지 및 아종 레반트 스펀지(스펀지아 오피시날리스 몰리씨마,Spongia officinalis mollissima), 지모카 스펀지(스펀지아 오피시날리스 지모카,Spongia officinalis zimocca), 코끼리-귀 스펀지(스펀지아 오피시날리스 라멜라,Spongia officinalis lamella)로써 배쓰 스펀지(스펀지아 오피시날리스,Spongia officinalis) 뿐 아니라 많은 구멍을 갖는 말 스펀지(히포스펀지아 콤뮤니스,Hippospongia communis)를 포함한다.

본 발명의 약제에 필수적인 성분으로서 콜라겐 담체를 분리할 수 있도록, 종래의 방법, 예를 들어 산성의 소화에 의해 물에서 회수한 스펀지에는 미네랄 성분이 존재하지 않는다.

또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 이용한 약제내 추가 담체, 즉 콜라겐은 천연의 동물성 물질로부터 유래한 콜라겐이다. 바람직하게 사용할 수 있는 콜라겐 섬유 네트워크 또는 콜라겐 스펀지의 생산은, 예를 들어, 독일 출원 공개 제 18 11 290호, 독일 출원 공개 제 26 25 289호, 독인 특허 제 27 34 503호 및 특히, 독일 출원 공개 제 32 03 957호에서 제시한 것과 유사한 공정에 따른다.

또다른 바람직한 구체예에서, 압착 단계 후, 본 발명의 약제는 밀도 범위 0.005g/cm³내지 1.0 g/cm³, 바람직하게는 0.01g/cm³내지 0.1g/cm³를 갖는 스펀지-같은 담체를 갖는다. 여기서 언급한 밀도는 독일 표준 DIN 53 420으로 측정한 것이다.

또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제내 담체는 캡슐화되지 않고, 오히려 압착된 블랭크(blank) 형태를 갖는다. 여기서, Arzneimittelformenlehre" (Treatise on drug delivery systems)라는 명칭의, Stuttgart, Germany, third edition, 1998, pp 181-210, Ms. Schoffling-Krause의 전공 논문과 Rudolf Voigt의 "Pharmazeutische Technologie fur Studiem und Beruf" (Pharmaceutical technology for students and professionals)라는 명칭의 전공 논문 중 "Tablets"으로 표시된 챕터 뿐 아니라 거기에 기술된 생산 방법 및 기계, Ullstein Mosby, Berlin, Germany 1993, pp 205ff가 공개한 논문 뿐 아니라 거기에 기술된 생산 방법 및 기계를 언급할 수 있다. 정제 압착에 공급되는 물질은 그 물질의 작용대로 변형된다.

또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제내 담체는 정제 형태이다. 여기서 다시 한번 Schoffling-Krause의 논문을 언급한다. 생산 조건에 따라서, 이 정제는 약제 100 그램에 대하여, 0.001 내지 5 그램, 바람직하게는 0.2 내지 1 그램의 한가지 이상의 윤활제를 (매트릭스) 주형-이탈제의 형태로 포함한다. 그 예로써,실리콘화 탤쿰, 세틸 탤쿰, 마그네슘 스테아레이트, PEG 4000-6000, 스테아르산, 세틸 알코올, 파라핀, 비스왁스, 수화된 지방과 오일 및 그밖의 생리적으로 허용되는 주형-이탈제를 들 수 있다. 이 개요를 Rudolf Voigt의 전공 논문 중 "Tablets"이라는 명칭의 장에서 찾아볼 수 있다. 여기서, 타원형의 정제를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

또다른 바람직한 구체예에서, 정제는 정제를 덮는 용해성 외피를 갖는다. 여기서, Schoffling-Krause의 논문, 1998, pp93-98 뿐 아니라 Bauer pp397-413을 참고한다. 보통 이 외피는 약제 100그램에 대하여 0.1 내지 50그램, 바람직하게는 1 내지 20그램의 양으로 이용되고, 위액에 용해성인 막-형성 외피, 예를 들어 히드로겔 또는 외피 분말을 기재로 한 외피 시럽, 착색용 안료 현탁액, 윤활 시럽 또는 경질 왁스 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 폴리아크릴레이트와 같이, 타액에는 저항력이 있으나 위액에는 용해가능한 폴리머를 막 외피로서 또한 이용할 수 있다. 그밖의 막 외피로는 히드록시프로필 셀룰로스와 같은 용해성 셀룰로스 유도체를 들 수 있다. 다시 한번, 적절한 막-형성 물질의 개요는 Voigt의 논문 "Dragees" pp 261ff에서 찾아볼 수 있다. 다른 적절한 외피는 Voigt의 논문 "Dragees"라는 명칭의 챕터에서와 같이 당의정을 제조하기 위한 방법에 따라 생성할 수 있다.

또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제내 담체는 캡슐화되고, 즉 위액에 용해성인 캡슐, 예를 들어 연질-젤라틴 캡슐, 젤라틴 경질-셸 캡슐 또는 활성 성분의 방출을 변형시킨 캡슐내에 포함된다. 여기서, Arzneimittelformenlehre" (Treatise on drug delivery systems)라는 명칭의, Stuttgart, Germany, 1998, pp64-81, Schoffling-Krause의 전공 논문과 Rudolf Voigt의 "Pharmazeutische Technologie fur Studiem und Beruf" (Pharmaceutical technology for students and professionals)라는 명칭의 전공 논문 중 "Capsules"으로 표시된 챕터 뿐 아니라 거기에 기술된 생산 방법 및 기계, Ullstein Mosby, Berlin, Germany 1993가 공개한 것 뿐 아니라 거기에 기술된 생산 방법 및 기계를 언급할 수 있다.

또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제내 담체는 한가지 이상의 활성 성분 및/또는 첨가제를 포함한다. 스펀지-같은 담체를 제조하는 도중 다양한 시점에서 활성 성분을 첨가할 수 있다. 첨가제의 예로는 승인된 착색제, 예컨대 카로티노이드 또는 비타민, 예를 들어 비타민 B₂를 들 수 있다. 활성 성분, 예컨대 오메프라졸을 다양한 시점, 예컨대 스펀지 압착 이전에 첨가할 수 있다.

본 발명의 약제를 위한 또다른 바람직한 구체예에서, 활성 성분을 매트릭스, 외피, 층상(bedding) 및/또는 방출을 조절하는 또다른 담체 물질내에 포함시킨다. 이것은 막 확산, 구멍 확산, 팽창, 부식, 매트릭스로부터 구멍 확산, 확산을 이용한 팽창 뿐 아니라 붕괴로부터 팽창에 의하여 활성 성분의 방출을 달성한다. 여기서 R.Voigt의 논문 "Perorale Depotarzneimittelformen" (Peroral depot drug delivery system) 뿐 아니라 Bauer의 pp 533-555 및 Schoffling의 1998, pp176ff와 pp 199-205가 참조로써 관계한다. 구체적으로, 이 경우에 히드록시프로필 메틸 셀룰로스가 방출을 조절하는 담체 물질로서 이용된다.

경구 투여용 약제의 제조

본 발명의 목적은 또한 상기-언급한 약제의 제조 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 또한, 밀도 범위 0.0005g/cm³내지 1.0g/cm³를 갖는, 미세한-구멍의, 냉동-건조된 스펀지(이것은 압착 단계 이전에 임의로 한가지 이상의 활성 성분 및/또는 첨가제에 의해 처리되고 임의로 주형-이탈제를 사용한다)를 원래 크기의 2분의 일 내지 50분의 일, 바람직하게는 3분의 일 내지 30분의 일로 압축시키고 임의로 위액에 용해성인 캡슐로 에워싸는 것을 특징으로 하는 상기-언급한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 방법의 또다른 바람직한 구체예에서, 미세-구멍의 스펀지를 한가지 이상의 활성 성분을 위한 담체 층과 결합시킨다. 층을 이룬 정제를 얻기 위한 제조 방법에서, 담체 층을 예비-압축된 스펀지상에서 압착시킨다.

본 발명의 제조 방법 중 또다른 바람직한 구체예에서, 미세-구멍의 스펀지를, 압착 단계 이전에 또는 도중에, 한가지 이상의 성분 및/또는 첨가제로 처리하며, 이것은 한 단계 이상으로 이루어진다. 예를 들어, 순수한 형태로 용매에 용해된 스펀지 형태이거나 에멀젼 또는 현탁액의 형태인 분산액으로써, 활성 성분 및/또는 첨가제를 담체 상에 통상의 방식으로 이용하는 것이 바람직하다.

스펀지의 제조와 압축은, 예를 들어 스펀지를 미리-압축 후 일단 편심압착기에 놓고 적절한 매트릭스(예를 들어, 타원형 1.8cm x 0.9cm)에서 정제 제조에 통상적으로 이용되는 하부 및 상부 펀치를 갖는 압착 도구를 이용함으로써 수행된다. 펀칭 후, 미리-압축된 스펀지를 압착시켜 두께 4mm를 갖는 정제를 형성한다. 냉동-건조 단계에 앞서 활성 성분을 콜라겐 현탁액에 또한 혼합시킬 수 있다.

경구 투여용 약제의 용도

본 발명에서, 생리적 활성 물질, 구체적으로 위에서 체류하는 시간 동안 방출가능한 활성 성분으로서, 예컨대 화장품 또는 약리제를 이용할 수 있다.

이에 추가하여, 활성 성분으로서 미네랄 및 소량의 구성 요소를 이용할 수 있다.

영양 보조제, 구체적으로 비타민, 미네랄, 지방산 및/또는 식이 섬유를 또한 이들 담체에 첨가 또는 혼입시키는 것이 바람직하다.

이러한 영양 보조제의 예로는, 지방-용해성 비타민으로 분리된다고 알려진 비타민, 예를 들어, 레티놀, 레티논산, 레티날, 칼시페롤, 즉 비타민 D, 토코페롤 또는 비타민 E와 비타민 K 또는 필로퀴논을 들 수 있다. 비타민 A 결핍은 야맹증을 야기하고, 비타민 D 결핍은 구루병을 야기하며, 비타민 E 결핍은 산화성 용혈 반응을 증가시키는 경향을 가지므로 용혈성 빈혈, 부종 및 증가된 반응성을 야기한다. 비타민 K 결핍은 응혈을 방해하여 출혈을 일으킨다.

본 발명에서 영양 보조제로서 이용할 수 있는 그밖의 군은 수용성 비타민, 예컨대 비타민 B군, 예를 들어 비타민 B₁, 티아민, 리보플라빈, 피록시딘, 니코틴산, 코리노이드, 엽산 그리고 그밖의 군으로서, 아스코르브산 또는 비타민 C를 들 수 있다. 티아민 결핍은 각기병을 야기하고, 리보플라빈 결핍은 각막의 염증을 야기시켜 혈관화를 증가시킨다. B₆-비타민 결핍은 지루피부염, 저색소성 빈혈,말초신경염 뿐 아니라 뇌경련을 일으킬 수 있다. 임신과 그에 이어지는 방사선 치료 중에는 비타민 B₆에 대한 요구가 증가한다. 니코틴산의 결핍은 펠라그라를 일으키는 한편, 코리노이드의 결핍은 치명적인 빈혈 또는 심지어 삭상척수증을 야기한다. 엽산의 결핍은 임신중에 문제를 일으킨다. 아스코르브산의 부족은 괴혈병과 몰러-발로우(Moller-Barlow's) 질병을 야기한다.

본 발명의 약제를 통한 매일의 비타민 섭취는 독일 영양 협회(DGE)가 권장하는 섭취량을 만족한다. 통상의 일당 비타민 섭취량이 또한 Forth의 논문 "Pharmakologie und Toxikologie" (Pharmacology and toxicology), 4th edition, 1983, pp40에 언급되어 있다.

본 발명의 경구용 약제에 영양 보조제로서 이용되는 그밖의 통상적인 성분은 예방 또는 치료적인 목적으로 사용되는 미네랄 또는 미량 성분일 수 있다. 그 예로는 신체에 필수적인 성분으로서 철, 아연, 구리, 망간, 몰리브덴, 요오드, 코발트 및 셀레늄이 있다. 통상의 일당 요구량에 관해서는 상기 언급한 Forth의 논문 중 페이지 416의 표를 참고할 수 있다.

신체에 필수적인 성분에 추가하여. 여러 경우에 뼈와 세포 구조상 필요할 뿐 아니라 전체적인 신체 대사에 필요한 칼슘을 보충하여야 한다. 음식에 의해 신체가 얻는 통상의 칼슘량은 항상 그 요구량에 비해 충분치 않다. 칼슘은 뼈와 치아를 강하게 한다.

본 발명에 따라 공급할 수 있는 또다른 필수 성분은 칼륨이고, 이것은 세포내 삼투압 조절에서 활발한 작용을 한다. 칼륨은 위와 장의 소화관을 구성하는 성분이고 빠르게 재흡수된다.

영양 보조제로서 또다른 필수 성분은 마그네슘이고, 이것은 근육의 기능에 영향을 준다. 마그네슘은 대부분의 모든 세포에 존재하고 에너지 대사에 포함된 효소 활성을 조절하는 필수적인 영양물이다.

추가로, 본 발명의 약제를 또한 한가지 이상의, 적어도 부분적으로 용해성인, 약물적 활성 물질, 구체적으로 국소 또는 전신적인 효과를 갖는 물질을 투여하는데 이용할 수 있다. 이것은, 예를 들어 중추 신경에 작용하는 약물적 활성 물질, 예를 들어 억제제, 최면제, 진정제, 신경안정제, 근육 이완제, 항파킨슨병약, 진통제, 항고혈압제, 화학 요법제, 항염증제, 호르몬, 피임제, 교감 신경 흥분제, 이뇨제, 구충제, 고혈당을 치료하기 위한 약제, 전해질, 심혈관 약물을 포함한다.

본 발명의 약제에 의해 방출을 지연시키며 운반될 수 있는 수용성 약리제의 예로는 철 술페이트, 아미노카프로산, 포타슘 클로라이드, 메카밀아민 히드로클로라이드, 프로카인 히드로클로라이드, 암페타민 술페이트, 메탐페타민 히드로클로라이드, 펜메트라진 히드로클로라이드, 베탄콜 클로라이드, 아트로핀 술페이트, 메타스코폴아민 브로마이드, 이소프로파미디오다이드, 트리디헥스에틸 클로라이드, 옥소프레놀론 히드로클로라이드, 메트로프롤론 히드로클로라이드, 시메티딘 히드로클로라이드 등이 있다.

본 발명의 약제에 의해 방출가능하며 제한된 수용성을 갖는 약물적 활성 물질의 예는 메시틴 히드로클로라이드, 페녹시 벤자민, 티에틸 페라진 말리에이트, 아니신돈, 레세르핀, 아세톨아미드, 메타졸 아미드, 클로로프로파미드, 톨라지미드, 클로로마디논 아세테이트, 아스피린, 프로게스틴, 코르티코스테로이드 등이 있다. 본 발명의 약제에 의해 방출될 수 있는 약물의 구체예에 관해서는, "Pharmazeutische Stoffliste" (Pharmaceutical substance list), 7th edition, Frankfurt am Main, Germany, 1989를 참고한다. 이러한 담체에 혼입될 수 있는 약물의 통상적인 구체예는 아시클로버, 레보도파 및 리보플라빈이 있다.

본 발명에 따른 약제의 또다른 바람직한 구체예에서, 약제는 위에서 체류 시간을 갖는 형태, 즉 수시간 동안 위에서 체류할 수 있는 형태로 적용된다.

본 발명은 또한 변형된 활성-성분을 방출시킬 목적으로 상기-언급한 약제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 경구 투여용 약제는 소화관, 특히 위점막염과 같은 위의 질병을 치료 또는 예방하거나, 면역계의 자극을 필요로 하는 질병의 예방 및 치료를 위한 약제의 생산에 특히-적합하다.

비경구 투여용 약제

본 발명은 또한 파라밀론을 함유하는 한가지 이상의 냉동-건조된 담체를 포함하는 비경구 투여용 약제에 관한 것이다. 구체적으로, 이들은, 일단 삽입물을, 예를 들어 경피적으로 또는 근육내로 투여하고 나서, 생리적, 특히 약리적 활성 성분을 일당, 주당 또는 심지어 월당 투여할 수 있는 데포(depot) 삽입 또는 데포 비경구계이다. 이들 삽입물은 보통 0.5mm 내지 5mm, 바람직하게는 1mm 내지 4mm 범위내 두께와, 예컨대 50mg의 중량을 갖고, 월당 10mg 까지의 약리적 활성 성분을 방출할 수 있다.

마지막으로, 본 발명은 1 내지 80 중량%, 바람직하게는 5 내지 75 중량%의 파라밀론과, 20 내지 99 중량%, 바람직하게는 75 내지 95 중량%의 추가 담체, 즉 콜라겐을 함유하는, 냉동-건조된 삼차원 바이오매트릭스 형태의 약제에 관한 것이고, 국소 및/또는 비경구 적용 및/또는 신체 개방부를 통해 파라밀론을 적용하기 위한 것이다. 이러한 약제 또는 갈레노스 구체예는 심지어 습윤된 후 또는 체액 존재하에서도 오랜 시간 동안 매우 안정하며, 신체에 재흡수될 수 있고, 신체 표면을 통해 국소적으로 뿐 아니라 비경구적, 예를 들어 경피적으로 파라밀론의 약리적 유효량을 신체에 공급할 수 있으며 신체 개방부, 예를 들어 입, 코, 질 또는 직장을 통해 공급될 수 있다.

제조 및 적용 구체예를 참고로 본 발명을 후술하며 또한 당해 분야의 기술과 비교할 것이다. 여기서, "부(parts)"라는 용어는 항상 중량부를 언급한다.

글루코스의 존재 또는 부재에 기인한, 다음과 같은 효소적 파괴를 통하여 효모에서 얻은 글루칸(지모산)과 한천에서 얻은 파라밀론을 구별할 수 있다. 파라밀론을 특정한 효소, 즉, β-1,3-글루칸(Merck, 예를 들어, 로마의 달팽이-헬릭스 포마티아,Helix pomatia에서 얻음)으로 파괴시키면, 박막 크로마토그래피에 의해 검출가능한 글루코스를 얻는다. 대조적으로, 파라밀론을 α-1,4-아밀라제를 이용하여 절단하면, 파괴 생성물을 얻을 수 없다. 이러한 방식으로, 결합 종류를 명확하게확인 가능하다. 효모 글루칸은 추가로 1,6-교차-결합되고, 그 결과 β-1,3-글루카나제로 파괴시 순수한 글루코스가 아니라 오히려 여러개의 절단 생성물, 또한 이당류를 생성한다. 결합 종류를 확인하기 위하여, 적은 양의 파라밀론 ㎍을(예컨대 100㎕) pH 5에서 0.2mg/mL의 β-1,3-글루카나제와 혼합하고, 수조에서 최대 12시간 동안 35℃(95℉)로 배양한다. 이어서 2분간 끓임으로써 파괴 반응을 중단한다. 이후에, 실리카겔 60 플레이트상(Merck, 10cm x 10cm)에 투명한 상등액 10 내지 50mL를 적용시키고, 이소프로판올 : 결정 아세트산 : 물 (29:4:9)로 구성된 용매계를 이용하여 박막 크로마토그래피 쳄버에서 2.5 내지 3시간 동안 전개시킨다. 마지막으로, 아닐린-프탈레이트 시약(Merck) 또는 오르시놀-황산 시약(Merck)을 플레이트에 분무하고 건조 캐비넷에서 100℃(212℉)로 5분간 배양한다. 이 방법으로 글루코스 밴드가 가시화된다.

실시예 1 (활성 성분 없이 냉동-건조된 파라밀론)

(독일 Gottingen 대학 식물 생리학 협회의 한천 배양을 위해 수집 균주로부터 1224-5/25(유글레나 그라실리스(Euglena gracilis) 균주 Z) 하에 이용할 수 있는) 약 15 내지 20 x 10⁶유글레나 그라실리스(Euglena gracilis) 세포를 0 내지 120시간 이내로, 통상적으로 약 72시간 동안 유가 배양하였다. 이것은 발효를 시작할 때 영양물을 한차례 첨가하고 세포를 밀폐된 회분 시스템에서 배양한 것이 아니라, 오히려 특정한 시간 간격으로 보조제로서 영양물을 시스템에 첨가한 것을 의미한다. 이들 영양물은 주로 글루코스, 아미노산과 비타민이다. 이러한 방법으로 파라밀론을 형성하기 위해 첨가된 글루코스의 최적의 대사 뿐 아니라 세포의 최적 성장을 확보한다. 온도는 20℃ 내지 30℃(68℉ 내지 86℉) 범위내이다; 이 온도에서 유글레나 그라실리스(Euglena gracilis)가 최적의 성장률을 보인다. 게다가, 최적의 파라밀론 합성률을 위해서는 세포에 적절한 산소를 공급하는 것이 필수적이다. 이것은 전체 배양 내내 조절되고, 산소를 첨가하고 생성되는 이산화탄소를 제거함으로써, 배양 배지는 분당 0 내지 20 N 리터(N 리터는 표준 리터로서 0℃와 760Torr=1bar에서 기체를 의미함)의 수치를 갖게 된다. 산소 포화 정도는 통상적으로 20 내지 80%이다. 이로써 파라밀론을 형성하기 위해 첨가된 글루코스양의 90%까지 반응한다.

약 72시간 배양 후 세포 배양액 리터당 12 내지 18 그램 범위의 파라밀론이 생성된다. 발효 중 pH 수치는 3.5 내지 6 범위내이고, 필요하다면 산을 첨가시켜 역-적정한다.

배양에 이어서, 원심 분리 또는 배양 배지의 단순한 침강에 의해 세포를 분리하고 물에 재-현탁시킨다. 이후에, 초음파 분해, 예를 들어 400와트에서 세포를 용해시킨다. 침강된 파라밀론을 최후로 음이온성 또는 비-이온성 계면 활성제, 예컨대 지방 알킬 폴리글리코사이드 플란타렌또는 글루쿠폰(Henkel KGaA), 또는 지방 알코올 에테르 술페이트 제테솔(Zschimmer & Schwarz GmbH)을 이용하여 세척하고 - 두가지 모두 생분해성 계면활성제임, 초음파 분해 처리한다. 또다른 가능성은 소듐 도데실 술페이트(SDS)와 같은 음이온성 계면 활성제로 세척하거나 환류하에 SDS와 함께 끓이는 것으로 이루어진다. 일단 파라밀론이 침강되면 그 다음에 상등액을 제거시킨다. 이어서, 파라밀론을 물로 세척하고, 냉동시키거나 건조시킬 수 있다.

본 발명의 방법에 기초하여 얻은 파라밀론은 기본 분석과 잔여 단백질 측정에 의해 99% 이상의 순도를 나타낸다. 상기-언급한 계면 활성제를 이용하여 파라밀론을 차게-세척할 때 잔여 단백질 함량이 0.07 내지 0.09 중량% 범위인 한편, 뜨겁게-세척한 후 잔여 단백질 함량은 단지 0.01 내지 0.03 중량%이었다.

세척 후, 교반하에 파라밀론을 0.5 내지 1M 수성 소듐 히드록사이드에 용해시켜 소듐 히드록사이드 용액 중 약 5 내지 10%의 파라밀론 농도를 야기시켰다. 이어서, 용액을 물에 희석시켜 원래보다 5 내지 10배의 부피를 얻고 농축된 HCl 또는 1N HCl을 이용하여 중화시켰다. 생성된 젤라틴성 화합물을 이어서 물로 세척하고 소듐 클로라이드를 제거하였다.

마지막으로 물을 첨가시켜 따를 수 있는 0.5 내지 1% 화합물을 생성하고, 이것을 매끄러운 표면위에 부어서 두께 약 0.5 내지 3cm를 갖는 층을 형성한 후, 약 -40℃(-40℉)에서 냉동시켰다. 그 다음에 층을 냉동-건조시켰다.

이렇게 생성된 바이오매트릭스는 그 밀도에서 본질적인 특징을 갖는다; 이것은 매트릭스에 대해 약 0.003 내지 0.2g/cm³에 이른다. 이 바이오매트릭스를 국소적으로 또는 비경구적으로 이용할 수 있다.

실시예 2(콜라겐을 갖는 냉동-건조된 파라밀론)

냉동-건조 단계에 앞서 15 중량%의 파라밀론과 85 중량%의 콜라겐을 섞음으로써 혼합물을 제조하고, 공정 중 용매로서 물을 사용하여, 실시예 1을 반복하였다.

실시예 3(카르복시메틸 셀룰로스와 일반적으로 적용되는 첨가제를 갖는 냉동-건조된 파라밀론)

냉동-건조 단계에 앞서 85그램의 파라밀론과 10그램의 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물을 1000그램의 탈-미네랄수를 이용하여 냉동-건조시켰다. 이 생성물을 국소적인 용도, 예를 들어 얼굴 마스크로서 사용할 수 있다.

실시예 4(활성 성분이 없는 경구 투여용 약제)

실시예 2에 따라 제조한 12그램 중량의 스펀지(길이 46cm, 폭 8cm, 두께 1.3cm)를 압축 프레스에서 폭 1.5cm까지 미리-압축시켜 스트립을 생성하였다(측정된 길이 46cm, 폭 1.5cm 및 두께 1.3cm).

이 스트립을 분할하여 편심압착기(정제 압축기 EK 0, 독일, 베를린의 Korsch company에서 제조)에 놓고, 타원형 정제(19mm x 8mm)를 형성하기 위해 매트릭스 뿐 아니라 하부 및 상부 펀치를 이용하여 물질에 구멍을 내며, 각각은 정상과 바닥에 네개의 놋치를 갖는다. 정제는 약 200mg의 중량으로 4mm의 두께를 갖는다. 압착 조작 후 정제는 크기적으로 안정하다. 압착된 블랭크는 온도 37℃(98.6℉)에서 물로써 팽창하는 한편, 최대 5분안에 액체를 흡수하여 스펀지(1.9cm x 0.8cm x 8cm)를 형성한다. 따라서 생성된 경구용 약제는 어떠한 부피 증가를 나타내지 않고, 심지어 습한 대기에서 2달 이상 저장시에도 그러하다.

실시예 5(주형-이탈제를 갖는 경구 투여용 약제)

파라밀론을 함유하는 스펀지는 미리-압축되어, 실시예 4에서 기술한대로 스펀지를 형성한다. 스트립의 정상과 바닥은, 압착 조작 이전에 가루상 주형-이탈제 마그네슘 스테아레이트를 이용하여 코팅된다. 본 실시예에서, 각 스트립에 대하여 65mg의 마그네슘 스테아레이트를 이용한다. 각 정제는 그 표면상에 약 2mg의 주형-이탈제를 포함한다. 주형-이탈제는 소수성이기 때문에, 처음 잠시 동안 스펀지의 초기 팽창을 지연시킨다. 37℃(98.6℉)의 물에서, 압착된 블랭크가 팽창하고 5분안에 액체를 흡수하여 스펀지(1.9cm x 0.8cm x 8cm)를 형성한다. 따라서 생성된 경구용 약제는 어떠한 부피 증가를 나타내지 않고, 심지어 습한 대기에서 2달 이상 저장시에도 그러하다.

실시예 6(영양 보조물로서 경구 투여용 약제)

약제 100 그램에 대하여 추가로 5그램의 천연 비타민 E를 첨가시켜 실시예 4를 반복하였다. 따라서 생성된 영양 보조제는 어떠한 부피 증가를 나타내지 않고, 심지어 습한 대기에서 2달 이상 저장시에도 그러하다.

실시예 7(약리적 물질을 갖는 경구 투여용 약제)

약제 100 그램에 대하여 추가로 20그램의 약물 레보도파(L-디옥시페닐 알라닌)을 첨가시킨 것을 제외하고, 실시예 4를 반복하였다. 따라서 생성된 영양 보조제는 어떠한 부피 증가를 나타내지 않고, 심지어 습한 대기에서 2달 이상 저장시에도 그러하다.

실시예 8(변형된 활성-성분을 방출시키는 경구 투여용 약제)

변형된 활성-성분 방출계로서, 압착된 스펀지를, 약 100mg의 레보도파를 함유하는 200mg의 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 데포 약물을 위한 담체로서 25mg의 벤세라지드(1-DL-세린-2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드)를 함유하는 또다른 층과 결합시켜 실시예 4를 반복하였다. 활성 성분의 방출은 시험관에서 10시간 이내에 발생한다. 따라서, 생성된 경구용 약제는 어떠한 부피 증가를 나타내지 않고, 심지어 습한 대기에서 2달 이상 저장시에도 그러하다.

적용예 1(시험관내 경구 투여)

37℃(98.6℉)에서 펩신을 첨가하며, 미국 약전(USP XXIII)에 따라 합성 위액이 존재하는 소화관에서 그 분해성을 측정함으로써, 실시예 2에서 기술한 압착 블랭크를 시험하였다. 이 시험으로 스펀지가 240분 후 붕괴되기 시작함을 알 수 있다. 판크레아틴을 첨가시키며 미국 약전(USP XXIII)에 따라 위액을 합성 장액으로 대신한 후, 약 5시간 후에 스펀지가 완전히 분해되었다. 또한, 합성 장액에 노출시, 스펀지가 약 7시간안에 완전히 용해되었다.

적용예 2(시험관내 국소 투여)

37℃(98.6℉)에서 임파액 모델로서 생리 식염수(0.09 중량%의 NaCl)내 전해물에 대한 그 내성으로써, 실시예 2의 파라밀론을 함유한 스펀지를 시험하였다. 광학상 조사로는 3일 이내에 어떠한 변화, 예컨대 붕괴를 나타내지 않았다. 대조적으로, 실시예 1에 따라 순수한 파라밀론으로 제조된 스펀지는 180분후 이미 붕괴되었다.

Claims (48)

1. 0.1 내지 100 중량%, 바람직하게는 3 내지 100 중량%, 구체적으로 5 내지 100 중량%의 냉동-건조된 파라밀론을 함유하는 것이 특징인 약제.
2. 제 1 항에 있어서, 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 5 내지 95 중량%의 파라밀론과, 천연 폴리사카라이드 및/또는 변형된 폴리사카라이드 및/또는 콜라겐중에서 선택되는 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 5 내지 95 중량%의 또다른 담체를 함유하는 것이 특징인 약제.
3. 제 1 항에 있어서, 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 5 내지 95 중량%의 파라밀론과 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 5 내지 95 중량%의 그밖의 담체, 즉 콜라겐을 함유하는 것이 특징인 약제.
4. 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 생리적 활성 성분의 국부적인 및/또는 국소적인 적용을 위해 제공되며, 이것은 상기 담체(들)의 수성 혼합물과 임의로 생리적인 활성 성분을 반응시키고, 냉각에 이어서 생성된 겔을 냉동-건조시킴으로써 얻을 수 있는 것이 특징인 약제.
5. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 섬유, 칼슘 이온, 화장용 및 약리용 활성 성분과 미셀-형성 물질을 함유하며, 이들은 냉동-건조 단계에 앞서 첨가되는 것이 특징인 약제.
6. 제 1 항에 있어서, 25 내지 75 중량%의 파라밀론과 25 내지 70 중량%의 변형된 폴리사카라이드에 추가하여 5 내지 15 중량%의 물을 함유하는 것이 특징인 약제.
7. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 변형된 폴리사카라이드로서 막-형성 결합제를 함유하는 것이 특징인 약제.
8. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 변형된 폴리사카라이드로서 셀룰로스-에테르 유도체 또는 셀룰로스-에스테르 유도체를 함유하는 것이 특징인 약제.
9. 제 8 항에 있어서, 상기 약제는 스펀(spun) 섬유 형태의 섬유로서 셀룰로스 에스테르, 폴리에스테르 또는 폴리비닐 알코올을 추가로 함유하는 것이 특징인 약제.
10. 제 1 항 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 3 내지 30 중량%, 바람직하게는 3 내지 15 중량%의 스펀 섬유를 함유하는 것이 특징인 약제.
11. 제 8 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 스펀 섬유는 셀룰로스 에스테르, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리비닐 알코올, 양모, 면사, 실크 및 레이온 섬유로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 특징인 약제.
12. 제 5항 또는 9항 내지 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 스펀 섬유는 3 내지 30mm의 길이와 1 내지 6 디텍스(dtex)의 역가를 갖는 것이 특징인 약제.
13. 제 1 항 내지 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 식물-기재의 단백질 및/또는 동물성 단백질을 추가로 함유하는 것이 특징인 약제.
14. 제 1 항 내지 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 추가로 글루코사미노글루칸을 함유하는 것이 특징인 약제.
15. 제 14 항에 있어서, 상기 글루코사미노글루칸은 히알루론산, 그 유도체 및/또는 콘드로이틴 술페이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 특징인 약제.
16. 제 1 항 내지 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 미셀-형성 물질을 함유하는 것이 특징인 약제.
17. 제 16 항에 있어서, 미셀-형성 물질은 이소파라핀인 것이 특징인 약제.
18. 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체는 생리적 활성 성분으로서 화장용 및/또는 약리용 활성 성분을 포함하는 것이 특징인 담체.
19. 제 18 항에 있어서, 상기 약제는 0.1 내지 50 중량%, 구체적으로 3 내지 30 중량%의 범위량으로 활성 성분을 함유하는 것이 특징인 약제.
20. 제 18 항 또는 19 항에 있어서, 상기 활성 성분은 캡슐화된 형태로 존재하는 것이 특징인 약제.
21. 제 20 항에 있어서, 상기 활성 성분은 리포솜 또는 리포솜-같은 소낭내에 캡슐화되는 것이 특징인 약제.
22. 제 1 항 내지 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 칼슘 이온에 의해 수분에 대해 안정화되는 것이 특징인 약제.
23. 플라스터(plaster), 구체적으로 약물 수송계 또는 경피성 패치의 성분으로서 제 3 항 내지 22 항 중 어느 한 항에 따른 약제의 용도.
24. 안면 치료 또는 얼굴 마스크로서 제 1 항 내지 22 항 중 어느 한 항에 따른 냉동-건조된 약제의 용도.
25. 유글레나(Euglena) 세포를 배양 배지에서 배양,

    배양 배지로부터 유글레나(Euglena) 세포의 분리,

    유글레나(Euglena) 세포로부터 파라밀론의 분리,

    파라밀론의 정제,

    파라밀론 및/또는 변형된 파라밀론, 변형된 임의의 폴리사카라이드와 제 2 항에 따른 그밖의 담체, 그리고 적용 가능한 생리적 활성 성분의 반응,

    냉각 및 후속의 냉동 건조에 의해, 제 1 항 내지 22 항 중 어느 한 항에 따른 냉동-건조된 파라밀론 담체를 제조하는 방법.
26. 제 25 항에 있어서, 상기 파라밀론은, 유기 용매는 첨가하지 않으나 계면 활성제를 첨가/첨가하지 않고, 유글레나(Euglena) 세포로부터 분리되는 것이 특징인 방법.
27. 제 25 항 또는 26 항에 있어서, 상기 유글레나(Euglena) 세포는 유가(fed-batch) 배양으로 배양되는 것이 특징인 방법.
28. 제 25 항 내지 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 비-이온성 또는 음이온성 계면 활성제 중에서 선택된 본질적으로 생분해성인 계면 활성제를 유글레나(Euglena) 세포로부터 파라밀론을 분리하기 위해 이용하는 것이 특징인 방법.
29. 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 경구 투여용인 것이 특징인 약제.
30. 제 29 항에 있어서, 상기 약제는 한가지 이상의 압착된 담체를 함유하고, 이 때 담체는 위에서 일단 팽창되어 스펀지-같은 구조를 갖는 것이 특징인 약제.
31. 제 1 항 내지 3 항 또는 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 콜라겐 구조를 갖는 담체는 아미노산 글라이신과 히드록시프롤린을 포함하는 것이 특징인 약제.
32. 제 2 항 내지 3 항 또는 30 항 내지 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체는 필룸 포리페라(Phylum porifera), 구체적으로 데모스폰지아(Demospongiae) 종으로부터 유래되는 것이 특징인 약제.
33. 제 2 항 내지 3 항 또는 30 항 내지 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 스펀지-같은 담체는 압착 이전에 0.005 내지 1g/cm³, 바람직하게는 0.01 내지 0.1g/cm³범위의 밀도는 갖는 것이 특징인 약제.
34. 제 1 항 내지 3 항 또는 29 항 내지 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체는 캡슐화되지 않는 것이 특징인 약제.
35. 제 1 항 내지 3 항 또는 29 항 내지 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체는 정제 형태, 바람직하게는 타원형 정제 형태인 것이 특징인 약제.
36. 제 35 항에 있어서, 상기 정제는 용해성 외피를 갖는 것이 특징인 약제.
37. 제 1 항 내지 3 항 또는 29 항 내지 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체는 또한 한가지 이상의 활성 성분 및/또는 첨가제를 함유하는 것이 특징인 약제.
38. 제 38 항에 있어서, 상기 활성성분은 매트릭스, 셸(shell), 매입제 및/또는 방출을 조절하는 또다른 담체 물질내에 포함되는 것이 특징인 약제.
39. 제 1 항 내지 3 항, 29 항 내지 33 항 및/또는 37 항 내지 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체는 캡슐화되는 것이 특징인 약제.
40. 제 1 항 내지 3 항 및/또는 29 항 내지 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 주형-방출제 존재하에 압착 단계에 앞서 임의로 한가지 이상의 활성 성분 및/또는 첨가제에 의해 처리된 밀도 범위 0.005 내지 1g/cm³을 갖는 미세한 구멍의 냉동-건조된 스펀지를 원래 크기의 2분의 1 내지 50분의 1, 바람직하게는 3분의 1 내지 30분의 1로 압착시키고, 이것을 위액에 용해성인 캡슐에 의해 임의로 에워싸는 것이 특징인 방법.
41. 제 40 항에 있어서, 상기 압착 공정은 한 단계 이상, 바람직하게는 두 단계 이상으로 수행되는 것이 특징인 방법.
42. 제 40 항 또는 41 항에 있어서, 한가지 이상의 활성 성분에 대해 담체 층을 갖는 미세한-구멍의 스펀지를 제공하고, 이 때 담체 층은 정제에 층을 생성한 후 미리-압착된 스펀지상에서 알려진 방법에 따라 압착되는 것이 특징인 방법.
43. 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 비경구 투여용, 구체적으로 데포(depot) 삽입물로서 이용되는 것이 특징인 약제.
44. 영양 보조제, 구체적으로 비타민, 미네랄, 지방산 및/또는 식이 섬유로서 제 1 항 내지 3 항에 따른 약제 또는 제 40 항 내지 42 항에 따라 얻을 수 있는 약제의 용도.
45. 바람직하게는 국부적 또는 전신적 효과를 갖는, 적어도 부분적으로 용해성인 약물적 활성 성분을 특히 변형된 활성 성분의 방출을 통해 한가지 이상 투여할 목적을 갖는 제 1 항 내지 3 항에 따른 약제 또는 제 40 항 내지 42 항에 따라 얻을 수 있는 약제의 용도.
46. 소화관의 질병, 구체적으로 위점막염과 같은 위의 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제 1 항 내지 3 항에 따른 약제 또는 제 40 항 내지 42 항에 따라 얻을 수 있는 약제의 용도.
47. 위에서 체류 시간을 갖는 형태의, 제 1 항 내지 3 항에 따른 약제 또는 제 40 항 내지 42 항에 따라 얻을 수 있는 약제의 용도.
48. 국소적 투여 및/또는 비경구적 투여 및/또는 신체 개방부를 통해 파라밀론을 적용시킬 목적으로, 1 내지 80 중량%, 바람직하게는 5 내지 75 중량%의 파라밀론과 20 내지 99 중량%, 바람직하게는 25 내지 95 중량%의 그밖의 담체, 즉 콜라겐을 함유하는, 냉동-건조된 삼차원 바이오매트릭스 형태의 약제.