CN108697741B - 抗病毒剂及抗病毒用食品 - Google Patents

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Abstract

本发明提供成为来源于裸藻的物质的新型的利用方法的抗病毒剂及抗病毒用食品。本发明是作为有效成分含有来源于裸藻的物质、且用于不具有被膜的RNA病毒感染症的预防或治疗的抗病毒剂及抗病毒用食品。例如，不具有被膜的RNA病毒是属于呼肠孤病毒科的轮状病毒。另外，例如，来源于裸藻的物质是裸藻、裸藻的热水提取物、裸藻淀粉、或裸藻淀粉的碱处理物。

Description

抗病毒剂及抗病毒用食品
技术领域
本发明涉及新型的抗病毒剂及抗病毒用食品，特别涉及作为有效成分含有来源于裸藻的物质、用于病毒感染症的预防或治疗的抗病毒剂及抗病毒用食品。
背景技术
病毒感染症是因存在于环境中(大气、水、土壤、动物等)的作为病原体的病毒侵入人的体内而引起的感染性疾病，虽然有时也在局部的流行中平息，然而有时会因动物(特别是人)的移动而以世界性的规模扩大感染，成为大众卫生上的问题。
病毒一般而言是约0.02～0.3μm的大小构成的微小的寄生物体，主要由蛋白质的壳(衣壳)和处于该壳内部的核酸(RNA或DNA)构成。
对于病毒而言，其复制完全依赖于细胞，首先吸附于宿主细胞而侵入细胞内。此后，在细胞内将DNA、RNA放出(脱壳)后进行复制，在该过程中需要特异性的酶。感染了病毒的宿主细胞无法正常地发挥功能，通常会死亡，从该宿主细胞放出新的病毒后再感染其他的宿主细胞。
病毒大致上分为作为基因组具有DNA的DNA病毒和具有RNA的RNA病毒，在RNA病毒中，作为代表性的病毒除了已知有引起呼吸器官疾病的流感病毒以外，还已知有引起消化器官疾病的轮状病毒及诺如病毒。
轮状病毒是引起作为消化器官疾病的感染性胃肠炎的病毒，一般而言作为婴儿腹泻症、呕吐腹泻症的原因为人所知。特别是冬季可以见到的婴儿腹泻症是主要针对2岁以下的幼儿引起发热、呕吐、腹泻及脱水症状的严重的腹泻症疾病。
就日本而言，推算由轮状病毒胃肠炎造成的一年的患者数达到约80万人，住院人数达到约7～8万人，每年报告有数名的死亡者。轮状病毒的感染力非常强，据认为即使是卫生环境完备的发达国家，大致上在5岁以前也有几乎100％的人感染过一次轮状病毒。就美国而言一年约50万人以上主要因腹泻症状而就诊，特别是小儿容易发生严重的腹泻，据说患病的患者的约10％会住院。虽然可以认为有地域差别，然而据认为全世界每年约70万人左右会死亡(参照非专利文献1)。
根据发达国家的流行病学调查，认为利用卫生状态的改善无法减少轮状病毒的有病率。另外，虽然大体上已经开发出了针对轮状病毒的疫苗，然而由于存在疫苗无效的类型、重组体，因此希望有这些情况的对策。因而，期待开发出新型机理的轮状病毒治疗剂。
另外，诺如病毒是引起作为消化器官疾病的感染性胃肠炎的病毒，除了成为由牡蛎等贝类的摄食造成的食物中毒的原因以外，还会经由感染了的人的粪便或呕吐物、或者从它们干燥而成的物质中跑出的尘埃而发生经口感染。由诺如病毒属造成的群体感染零散地发生在世界各地的学校或婴幼儿的幼儿园、老年人敬老院等中，也有从脱水症状变为重症而死亡的例子。
诺如病毒感染症近年来有增加的趋势，诺如病毒反复变异，有时以人对人感染的方式变异，由于不具有针对新型的诺如病毒的抗体，因此经常会大流行。然而，针对诺如病毒的疫苗虽然也有观察到部分有效性的疫苗，然而仍然处于开发途中，期待开发出诺如病毒疫苗、或开发出新型机理的诺如病毒治疗剂。
另一方面，作为被认为有望用作粮食、饲料、燃料等的生物资源，裸藻(属名：Euglena，日文名：ミドリムシ(绿虫藻))正受到关注。
裸藻具备维生素、矿物质、氨基酸、不饱和脂肪酸等对应于人要生存所必需的营养素的大半的59种之多的营养素，提出过作为用于平衡良好地摄取多种营养素的补剂来利用、或作为无法摄取必需的营养素的贫困地区的粮食供给源来利用的可能性。
裸藻由于位于食物链的最底层，由捕食者所捕食，光、温度条件、搅拌速度等培养条件与其他微生物相比更困难等理由，被认为难以大量培养，然而近年来，根据本发明人等的深入研究，确立了大量培养技术，开辟了裸藻及从裸藻中提取的裸藻淀粉的大量供给的道路。
裸藻是具有进行鞭毛运动的动物的性质而同时又作为植物具有叶绿体而进行光合成的独特的生物，对于裸藻本身、来源于裸藻的物质，期待具有大量的功能性。
为此，期望已经能够大量供给的裸藻及裸藻淀粉等来源于裸藻的物质的功能、功能性体现的机理的阐明、乃至这些物质的利用方法等的开发。
例如，专利文献1中，举出以来源于裸藻的物质作为有效成分、用于流感病毒感染症的预防或治疗的抗病毒剂。
具体而言，就经口摄取了裸藻或裸藻淀粉的小鼠而言，与对照的小鼠相比，流感病毒感染后的生存率明显更高，显而易见，病毒滴度发生了降低。
另外，专利文献2中，举出以将来源于裸藻的裸藻淀粉硫酸化而得的硫酸化裸藻淀粉作为有效成分的逆转录病毒感染症的治疗剂。
对于这样的来源于裸藻的物质的抗病毒活性仍然只是弄清了一部分，期望上述的功能以外的功能的解明、这些物质的利用方法等的开发。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2015/156339号公报
专利文献2：日本特开平4－54125号公报
非专利文献
非专利文献1：河本聪志《病毒》、第64卷、第2号、2014、p.179-190
发明内容
发明所要解决的问题
本发明是鉴于上述的问题而提出的，本发明的目的在于，提供新型的抗病毒剂及抗病毒用食品。
本发明的另一个目的在于，提供成为来源于裸藻的物质的新型的利用方法的抗病毒剂及抗病毒用食品。
用于解决问题的方法
本发明人等进行了深入研究，结果发现，来源于裸藻的物质具有抑制不具有被膜的RNA病毒、特别是轮状病毒及诺如病毒的增殖的作用。
具体而言，这些病毒吸附于生物体内的宿主细胞而侵入细胞内，在细胞内将RNA放出(脱壳)后进行复制，从宿主细胞中复制出的病毒被放出而会增殖，本发明人等弄清，来源于裸藻的物质在这些病毒的增殖机理中抑制病毒向宿主细胞的吸附，另外还弄清，会抑制该病毒在宿主细胞内的复制、放出，从而完成了本发明。
另外，本发明人等弄清，来源于裸藻的物质在轮状病毒及诺如病毒的增殖机理中，会抑制这些病毒的吸附时期、以及复制时期所必需的结合蛋白质、特异性酶的活性，从而完成了本发明。
因而，根据本发明的抗病毒剂，通过作为有效成分含有来源于裸藻的物质，并用于不具有被膜的RNA病毒感染症的预防或治疗，可以解决所述问题。
此时，所述不具有被膜的RNA病毒优选为属于呼肠孤病毒科的病毒，更优选为所述属于呼肠孤病毒科的病毒中的轮状病毒。
利用上述构成，当例如向人、特别是病毒感染患者施用来源于裸藻的物质时，来源于裸藻的物质就会在生物体内发挥抑制病毒增殖的作用，因此可以将本发明作为病毒感染症的预防剂或治疗剂使用。
此外，可以作为RNA病毒感染症当中的、特别是因其强烈的传播力而对社会造成巨大损失的轮状病毒感染症或诺如病毒感染症的预防剂或治疗剂合适地使用。
此时，所述来源于裸藻的物质优选为裸藻的热水提取物。
或者，所述来源于裸藻的物质优选为对裸藻淀粉进行碱处理而得的碱处理物。
如上所述，通过将来源于裸藻的物质的提取物、提取物的浓度最佳化，会进一步提高RNA病毒增殖的抑制作用的效果。
此时，优选来源于所述裸藻提取物、且作为用于抑制病毒向细胞的吸附的病毒吸附抑制剂使用。
根据上述构成，病毒一般而言是吸附于生物体内的宿主细胞而侵入细胞内，在细胞内将RNA放出(脱壳)后进行复制，从宿主细胞中复制出的病毒被放出，由此进行增殖，本发明的提取物可以在向宿主细胞的吸附时期发挥抗病毒活性，由此抑制病毒增殖。
由此，例如，对于病毒感染症患者，可以把握病毒增殖进行到哪个时期而在最佳的施用时机施用本抗病毒剂。
另外，还可以提供作为有效成分含有来源于裸藻的物质、用于以病毒作为病原体的感染性胃肠炎的预防或治疗的抗病毒剂；用于不具有被膜的RNA病毒感染症的预防或改善的抗病毒用食品。
发明效果
根据本发明，可以提供新型的抗病毒剂及抗病毒用食品。
另外，可以提供成为来源于裸藻的物质的新型的利用方法的抗病毒剂及抗病毒用食品。
附图说明
图1是表示由裸藻造成的轮状病毒增殖抑制率的结果的数据。
图2是表示由裸藻热水提取物造成的轮状病毒增殖抑制率的结果的数据。
图3是表示由裸藻淀粉造成的轮状病毒增殖抑制率的结果的数据。
图4是表示由非晶裸藻淀粉造成的轮状病毒增殖抑制率的结果的数据。
具体实施方式
以下，在参照图1～图4的同时，对本发明的实施方式进行说明。
本实施方式涉及一种抗病毒剂的发明，其特征在于，以来源于裸藻的物质作为有效成分，通过向人施用，由此来抑制人体内的病毒的增殖，用于病毒感染症的预防或治疗。
具体而言，涉及一种抗病毒剂的发明，其特征在于，为了抑制病毒增殖而在病毒向宿主细胞的吸附时期、以及复制/放出时期发挥抗病毒活性。
＜病毒的概要＞
病毒可以根据基因组为DNA还是RNA，大致上分为DNA病毒和RNA病毒。
另外DNA病毒可以根据DNA为单链还是双链，主要分类为两种。
具体而言，作为单链的DNA病毒(不具有被膜的病毒)，存在有细小病毒科等，另外，作为双链的DNA病毒当中的具有被膜的病毒，存在疱疹病毒科、痘病毒科及嗜肝DNA病毒科等，作为不具有被膜的病毒存在腺病毒科及乳头瘤病毒科等病毒。
作为由单链的DNA病毒引起的病毒性疾病，可以举出人细小B19(传染性红斑)等，另外，作为由双链的DNA病毒引起的病毒性疾病，可以举出单纯疱疹(牙龈口腔炎、唇疱疹、性器官疱疹病毒感染症)、水痘/带状疱疹、天花、乙型肝炎、腺病毒疾病(アデノ)(咽结膜热、急性出血性结膜炎、流行性角结膜炎)、人乳头瘤等。
RNA病毒可以根据RNA为单链或双链、在单链RNA病毒的情况下基因组的意义为正链(+链)还是负链(－链)，主要分类为三种。
具体而言，首先作为单链的－链RNA病毒(具有被膜的病毒)，存在正粘病毒科、弹状病毒科、副粘病毒科、丝状病毒科、布尼亚病毒科及沙粒病毒科等病毒。需要说明的是，流感病毒属于正粘病毒科。
作为由这些单链的－链RNA病毒引起的病毒性疾病，可以举出流感、禽流感、狂犬病、麻疹、流行性腮腺炎(mumps)、RS(呼吸器官感染症)、埃博拉(出血热)、马尔堡(出血热)、克里米亚-刚果出血热、SFTS、Lassa(出血热)、Junin/Sabia/Guanarito/Machupo(出血热)等。
此外，作为单链的+链RNA病毒当中的具有被膜的病毒，存在黄病毒科、冠状病毒科、披膜病毒科及逆转录病毒科等，作为不具有被膜的病毒，存在杯状病毒科及微小核糖核酸病毒科等病毒。需要说明的是，诺如病毒属于杯状病毒科。
作为由这些单链的+链RNA病毒引起的病毒性疾病，可以举出登革热、西尼罗热、日本脑炎、丙型肝炎、黄热病、SARS冠状病毒肺炎、MERS冠状病毒肺炎、风疹、人类免疫缺陷综合征(AIDS)、人类亲T淋巴细胞病毒感染(成人T细胞白血病)、戊型肝炎、诺如病毒胃肠炎(感染性胃肠炎)、急性脊髓灰质炎(acute poliomyelitis)、甲型肝炎、柯萨奇病毒感染(手足口病、疱疹性咽峡炎(ヘルパンギーナ))、鼻病毒感染(ライノ)(感冒)等。
最后，作为双链RNA病毒(不具有被膜的病毒)，存在呼肠孤病毒科等。
需要说明的是，轮状病毒属于呼肠孤病毒科。
作为由双链RNA病毒引起的病毒性疾病，可以举出轮状病毒感染(感染性胃肠炎)等。
轮状病毒是属于呼肠孤病毒科的轮状病毒属的RNA病毒。
轮状病毒粒子由以核心、内壳及外壳的3层构成的双重壳粒子组成，在病毒粒子内具有RNA聚合酶、与帽合成有关的酶。核心由蛋白质VP1、VP2、VP3组成，由内壳蛋白质VP6覆盖而形成单重壳粒子，继而由外壳蛋白质VP4、VP7覆盖而形成双重壳粒子，即感染性病毒粒子。
轮状病毒根据内壳蛋白质VP6的抗原性被分类为A～H组的8种。报告过对人的感染的轮状病毒主要是A组～C组。
轮状病毒感染人的小肠的肠道上皮细胞，引起微绒毛的排列的紊乱、缺失等组织病变的变化。由此抑制来自肠的水的吸收而发生腹泻症。通常间隔约48小时的潜伏期间而发病，主要在婴幼儿中引起急性胃肠炎。
主症状是腹泻(不伴随血便、粘血便)、恶心、呕吐、发热、腹痛，通常约1～2周自然痊愈，然而如果脱水变得严重，则会导致休克、电解质异常，有时也会导致死亡。
如果对包含轮状病毒的RNA病毒在细胞内增殖的过程进行说明，则经过病毒吸附于宿主细胞的“吸附时期”、吸附上的病毒侵入细胞内的“侵入时期”、侵入了的病毒在细胞内将RNA放出(脱壳)的“脱壳时期”、从脱壳了的RNA复制新的病毒的“复制时期”、以及所复制出的病毒从细胞放出的“放出时期”。
病毒不具有核酸、蛋白质的合成所必需的原材料，因而必须需要生物体细胞。寄生于生物体细胞内，利用细胞的代谢进行增殖，利用材料、宿主细胞的代谢酶、用于蛋白质合成的宿主细胞核糖体来合成自身成分。
例如细菌基本上是通过二分裂来增殖，而病毒是1个粒子在感染了的宿主细胞内一口气地增加个数。
“吸附时期”中，处于病毒表面的结合蛋白质(配体)与宿主细胞的表面的受体(receptor)结合。对病毒的感染性依赖于宿主细胞是否具有对该病毒的受体。
在轮状病毒的情况下，处于病毒表面的结合蛋白质(外壳蛋白质VP4、VP7)与处于细胞侧的受体结合。
“侵入时期”中，病毒一般是通过细胞的饮食作用(内吞作用)而被引入细胞内的内体中。此后，通过内体内的酸性化，病毒表面的结合蛋白质(配体)与宿主细胞的细胞膜融合。
在轮状病毒的情况下，需要利用来自于宿主细胞的蛋白酶(胰蛋白酶)，将外壳蛋白质VP4裂解为蛋白质VP5和蛋白质VP8。可以认为，在该裂解后，首先蛋白质VP8与包含唾液酸的分子(第一受体)接触，然后蛋白质VP5及外壳蛋白质VP7与整合素(第二受体)结合，由此直接侵入到细胞内或者利用内吞作用侵入到细胞内。
“脱壳时期”中，侵入到细胞内的病毒的结合蛋白质(衣壳)被分解，RNA游离在宿主细胞内(脱壳)。在从脱壳到病毒粒子被再次构成的期间，在表观上不存在病毒粒子，也将该期间称作暗黑期。
在轮状病毒的情况下，在细胞侵入时外壳蛋白质VP4、VP7被除去。因去掉外壳蛋白质VP4、VP7，而发生向细胞内放出的内壳蛋白质VP6的再装配，引发RNA转录。
“复制时期”中，脱壳了的RNA被引入宿主细胞的核内，大量地复制出新的RNA，同时经过RNA的转录(mRNA的合成)大量地合成出病毒自己的蛋白质。在RNA的复制时，成为RNA复制酶的RNA依赖性的RNA聚合酶发挥作用。另外，在从mRNA向蛋白质的合成时，宿主细胞所具有的核糖体等蛋白质合成系统发挥作用。所复制出的RNA与所合成出的蛋白质在细胞内集合，组装(复制)出新的病毒。
“放出时期”中，因病毒穿过宿主细胞的细胞膜、核膜地出芽，或宿主细胞死亡，而被向宿主细胞外放出(详情参照非专利文献1)。
就目前而言，没有对于轮状病毒有效果的一般的抗病毒剂，用于防止脱水症状的水分补充、为了防止体力消耗而进行营养补充成为治疗的中心。
诺如病毒是属于杯状病毒科的RNA病毒，对培养细胞、实验动物的感染还没有成功，可以说人是唯一的感受性动物。
诺如病毒会引发人的呕吐、腹泻等急性胃肠炎症状，即使症状消失后也要约3～7天左右排出到患者的便中，因此需要注意2次感染。
诺如病毒被认为会感染人的空肠的上皮细胞而引起纤毛的萎缩和扁平化，进而引起剥离和脱落，从而发生腹泻。
潜伏期间被认为是约24～48小时，恶心、呕吐、腹泻为主要症状，有时也会伴随腹痛、头痛、发热、恶寒、肌肉痛、咽痛、倦怠感等。虽然不需要特别的治疗而好转，然而对于婴幼儿、老年人以及其他体力弱的人的由呕吐、腹泻造成的脱水、窒息需要加以注意。
就目前而言，没有对于诺如病毒有效果的一般的抗病毒剂，通常实行对症疗法，用于防止脱水症状的水分补充、为了防止体力消耗而进行营养补充成为治疗的中心。另外认为，仅根据临床症状很难确定诺如病毒感染症。
＜抗病毒剂＞
成为本发明的抗病毒剂的有效成分的所谓“来源于裸藻的物质”，除了包括裸藻或裸藻的干燥物、热水提取物以外，还包括从裸藻细胞提取的裸藻淀粉、裸藻淀粉粉末、或裸藻淀粉的加工品等。
作为“裸藻细胞”，期望使用细小裸藻(E.gracilis)，特别是使用细小裸藻(E.gracilis)Z株。除此以外，还可以是纤细裸藻(ユーグレナ·グラシリス·クレブス)、杆状变种细小裸藻(ユーグレナ·グラシリス·バルバチラス)等种类、细小裸藻(E.gracilis)Z株的突变株SM－ZK株(叶绿体缺损株)、变种的var.bacillaris、这些种类的叶绿体突变株等基因突变株、Euglena intermedia、Euglena piride、以及其他的裸藻类、例如Astaia longa。
裸藻属广泛地分布于池塘、沼泽等淡水中，可以从它们中分离后使用，另外，也可以使用已经分离出的任意的裸藻属。
本发明的裸藻包含其所有的突变株。另外，在这些突变株中，还含有通过遗传的方法、例如重组、转导、转化等得到的产物。
在裸藻细胞的培养中，作为培养液，例如可以使用添加有氮源、磷源、矿物质等营养盐类的培养液、例如改进Cramer-Myers培养基((NH4)2HPO4 1.0g/L、KH2PO4 1.0g/L、MgSO4·7H2O 0.2g/L、CaCl2·2H2O 0.02g/L、Fe2(SO2)3·7H2O 3mg/L、MnCl2·4H2O 1.8mg/L，CoSO4·7H2O 1.5mg/L，ZnSO4·7H2O 0.4mg/L、Na2MoO4·2H2O 0.2mg/L、CuSO4·5H2O0.02g/L、硫胺素盐酸盐(维生素B1)0.1mg/L、氰钴胺(维生素B12)、(pH3.5))。需要说明的是，(NH4)2HPO4也可以变换为(NH4)2SO4、NH3aq。另外，除此以外，也可以使用基于《裸藻生理与生物化学(ユーグレナ生理と生化学)》(北冈正三郎编、株式会社学会出版中心)的记载制备的公知的Hutner培养基、Koren-Hutner培养基。
培养液的pH优选为2以上，另外，其上限优选为6以下，更优选为4.5以下。通过使pH为酸性侧，能够使光合成微生物比其他的微生物更有优势地生长，因此可以抑制污染。
裸藻细胞的培养可以通过直接利用太阳光的开放池方式、用光纤等传送用聚光装置聚光了的太阳光并使之照射培养槽而用于光合成的聚光方式等来进行。
另外，裸藻细胞的培养例如可以使用供给间歇法来进行，还可以通过烧瓶培养、使用了发酵槽的培养、分批培养法、半分批培养法(补料分批培养法(流加培養法))、连续培养法(灌流培养法)等任意的液体培养法来进行。
裸藻细胞的分离例如可以利用培养液的离心分离或单纯的沉降来进行。
所谓“裸藻淀粉(paramylon)”，是约700个葡萄糖利用β－1，3－键聚合而成的高分子体(β－1，3－葡聚糖)，且为多孔质，是裸藻属所含有的贮藏多糖。裸藻淀粉粒子是扁平的旋转椭球体粒子，是β－1，3－葡聚糖链缠绕成螺旋状而形成的。
裸藻淀粉在所有的种、变种的裸藻细胞内以颗粒形式存在，其个数、形状、粒子的均匀性根据种不同而具有不同特征。
裸藻淀粉仅由葡萄糖构成，由E.gracilis Z的野生株和叶绿体缺损株SM-ZK得到的裸藻淀粉的平均聚合度以葡萄糖单元计约为700。
裸藻淀粉不溶于水、热水，然而可溶于稀碱、浓酸、二甲亚砜、甲醛、甲酸。
对于裸藻淀粉的平均密度，就E.gracilis Z而言为1.53，就E.gracilisvar.bacillaris SM-L1而言为1.63。
需要说明的是，对于裸藻淀粉(悠绿那股份有限公司制)的粒度分布，利用激光衍射/散射式粒度分布测定装置测定时的中值粒径为1.5～2.5μm。
裸藻淀粉粒子被以任意的合适方法从所培养的裸藻细胞中分离并纯化为微粒状，通常作为粉末体提供。
例如，裸藻淀粉粒子可以通过(1)在任意的合适培养基中培养裸藻细胞；(2)从该培养基中分离裸藻细胞；(3)从分离出的裸藻细胞中分离裸藻淀粉；(4)纯化所分离出的裸藻淀粉；以及根据需要使用的(5)冷却及其后的冷冻干燥来获得。
裸藻淀粉的分离例如可以使用大部分可被生物降解的种类的非离子性或阴离子性的表面活性剂来进行。裸藻淀粉的纯化实质上可以与分离同时进行。
需要说明的是，裸藻淀粉从裸藻中的分离及纯化是众所周知的，例如记载于E.Ziegler，"Die naturlichen und kunstlichen Aromen"Heidelberg，德国，1982，Chapter 4.3"Gefriertrocken"、DE 43 28 329、或日本特表2003－529538号公报中。
作为“裸藻淀粉的加工品”，例如可以举出非晶裸藻淀粉、乳液裸藻淀粉。
所谓“非晶裸藻淀粉”，是将来自于裸藻的结晶性裸藻淀粉非晶化而得的物质。
非晶裸藻淀粉相对于从裸藻中以公知的方法生成的结晶性的裸藻淀粉而言的相对结晶度为1～20％。
其中，该相对结晶度是利用日本专利第5612875号记载的方法求出的值。
即，将非晶裸藻淀粉及裸藻淀粉分别用粉碎机(Retsh公司制球磨机MM400)以20次/秒的振动速度粉碎5分钟后，使用X射线衍射装置(Spectris公司制X’PertPRO)以管电压45KV、管电流40mA在2θ为5°乃至30°的范围中进行扫描，得到裸藻淀粉与非晶裸藻淀粉的2θ＝20°的附近的衍射峰Pc、Pa。
使用该Pc、Pa的值，利用下式算出非晶裸藻淀粉的相对结晶度：
非晶裸藻淀粉的相对结晶度＝Pa/Pc×100(％)
非晶裸藻淀粉是通过如下操作制备的碱处理物，即，依照日本专利第5612875号记载的方法，对结晶性的裸藻淀粉粉末进行碱处理后用酸中和，其后经过清洗、水分除去工序，进行干燥而制备。
所谓“乳液裸藻淀粉”，是因其加工方法及物性类似于乳化物而也被称作乳液裸藻淀粉的物质，并且是通过向裸藻淀粉中加入水并对所得的流体进行以超高压从细孔喷嘴中喷出后与被碰撞物碰撞的碰撞处理而得、与4倍以上的水结合后溶胀而得的加工裸藻淀粉。
乳液裸藻淀粉可以通过如下操作获得，即，向粉体等固体中加入水溶性溶剂，利用以超高压使所得的浆料从细孔喷嘴中喷出后与被碰撞物碰撞的公知的物性改性装置(例如日本特开2011－88108号公报、日本特开平6－47264号公报记载的装置)，以245MPa的喷出时的喷嘴压力，进行1次以上的碰撞处理而得。
乳液裸藻淀粉的利用激光衍射/散射式粒度分布测定装置测定粒度时的中值粒径为裸藻淀粉的5倍以上，是7μm以上，利用光学电子显微镜，观察到粒子与相邻的粒子附着在一起，与相对于裸藻淀粉为4倍以上的水结合而溶胀。
混合原料裸藻淀粉与水而得的浆料是流畅的流体，然而乳液裸藻淀粉因裸藻淀粉分散于水分子中而使粘度增加，具有粘性，具有接触时会附着于手上的粘合性和弹性，具备像糊一样的触感。
需要说明的是，从其处理方法和物性出发，在本说明书中将所得的加工裸藻淀粉称作乳液裸藻淀粉，然而是否发生了乳液化并不清楚，裸藻淀粉是与水结合而溶胀了的状态。
作为裸藻淀粉的加工品，除此以外，还包括利用公知的各种方法对裸藻淀粉进行化学或物理处理而得的水溶性裸藻淀粉、硫酸化裸藻淀粉等或裸藻淀粉衍生物。
＜＜病毒增殖抑制作用＞＞
抗病毒剂是通过来源于裸藻的物质所具有的病毒增殖的抑制作用、特别是RNA病毒增殖的抑制作用来发挥抗病毒作用的物质。
具体的作用机理如下所示。
(1)来源于裸藻的物质在RNA病毒的增殖过程当中的“吸附时期”中在处于该病毒表面的结合蛋白质(配体)与处于宿主细胞表面的受体(receptor)结合时，起到抑制该病毒向宿主细胞的吸附的作用。
具体而言，在RNA病毒为轮状病毒的情况下，来源于裸藻的物质起到抑制与该病毒的吸附时期相关的结合蛋白质(外壳蛋白质VP4、VP7)、特异性酶的活性的作用。
(2)另外，来源于裸藻的物质在RNA病毒的增殖过程当中的“复制时期”中在所复制的RNA与所合成的蛋白质集合、组装出新的病毒时，起到抑制该病毒在宿主细胞内的复制的作用。
具体而言，在RNA病毒为轮状病毒的情况下，来源于裸藻的物质起到抑制与该病毒的复制时期相关的结合蛋白质、特异性酶的活性的作用。
因而，对于成为抗病毒剂的有效主成分的来源于裸藻的物质而言，作为以往的抗病毒剂中没有的作用，在病毒的增殖过程当中的至少“吸附时期”及“复制时期”起到抑制该病毒增殖的作用。
由此，与仅在病毒的增殖过程当中的特定的一个时期发挥抗病毒活性的以往的抗病毒剂相比，如果是本抗病毒剂，则无论是病毒增殖过程的前半部分的吸附时期，还是后半部分的复制时期，都能够发挥抗病毒活性。
＜＜用途＞＞
通过将本实施方式的抗病毒剂施用于病毒感染症患者、罹患病毒感染症的人以外的动物，就可以作为病毒感染症的治疗剂、以及作为病毒性疾病的治疗剂使用。
另外，也可以作为以罹患病毒感染症前的人、病毒感染症高危候选者的人、这些人以外的动物为对象的病毒感染症的预防剂、以及作为病毒性疾病的预防剂使用。
另外，本实施方式的抗病毒剂也可以作为以病毒作为病原体的感染性胃肠炎的预防剂或治疗剂使用。
本实施方式的抗病毒剂期望对感染了病毒中的特别是轮状病毒及诺如病毒的患者施用。
在轮状病毒的情况下，期望对感染了A组轮状病毒的患者施用，此外该病毒期望是A组轮状病毒Wa株(G1P[8])。
本实施方式的抗病毒剂可以作为含有对病毒中的特别是轮状病毒及诺如病毒发挥上述作用效果的抗病毒剂的医药组合物、食品组合物等组合物等来利用。
(医药组合物)
在医药的领域中，通过与可以有效地发挥抑制病毒增殖的作用、即对病毒向宿主细胞的吸附的抑制作用、或者对病毒从宿主细胞的放出的抑制作用的量的来源于裸藻的物质一起，配合药学上容许的载体、添加剂，就可以提供具有该作用的医药组合物。该医药组合物可以是医药品，也可以是准医药品。
该医药组合物既适合内服，也适合外用。因而，该医药组合物可以以内服剂、静脉注射、皮下注射、皮内注射、肌肉注射和/或腹腔内注射等注射剂、经粘膜应用剂、经皮应用剂等制剂形态来使用。
作为该医药组合物的剂型，可以根据应用的形态适当地设定，例如可以举出片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉末剂、散剂等固态制剂、液剂、悬浊剂等液状制剂、软膏剂、或凝胶剂等半固态剂。
(食品组合物)
在食品的领域中，通过将可以在生物体内发挥抑制病毒增殖的作用的有效量的来源于裸藻的物质作为食品材料配合到各种食品中，就可以提供具有该作用的食品组合物。
即，本发明在食品的领域中，可以提供表示为病毒增殖抑制用途等的食品组合物。作为该食品组合物，除了一般的食品以外，还可以举出特定保健用食品、营养功能食品、功能性表示食品、医院患者用食品、补剂等。另外，也可以作为食品添加物使用。
作为该食品组合物，例如可以举出调味料、畜肉加工品、农产品加工品、饮料(清凉饮料、酒精饮料、碳酸饮料、乳饮料、果汁饮料、茶、咖啡、营养饮品等)、粉末饮料(粉末果汁、粉末汤等)、浓缩饮料、糕点类(糖果(润喉糖)、曲奇、饼干、口香糖、软糖、巧克力等)、面包、麦片等。另外，在特定保健用食品、营养功能食品、功能性表示食品等情况下，也可以是胶囊、含片、糖浆、颗粒、粉末等形状。
此处，所谓特定保健用食品，是包含对生理学的功能等产生影响的保健功能成分的食品，可以表示出得到消费者厅长官的许可而应用于特定的保健用途的内容。本发明中，是作为特定的保健用途表示为病毒感染症的预防、治疗、病毒增殖的抑制、感染性胃肠炎的预防、治疗等而销售的食品。
另外，所谓营养功能食品，是为了补充营养成分(维生素、矿物质)而利用的食品，是表示出营养成分的功能的食品。为了作为营养功能食品销售，每一天的摄取基准量中所含的营养成分量需要处于确定了的上限值、下限值的范围内，不仅需要有营养功能表示，还需要有唤起注意的表示等。
另外，所谓功能性表示食品，是在经营者的责任下表示出基于科学根据的功能性的食品。是在销售前将有关安全性及功能性的根据的信息等呈报给消费者厅长官的食品。
上述说明中，本发明作为有效成分包含来源于裸藻的物质，可以作为以病毒感染症患者、罹患了病毒感染症的人以外的动物为对象的抗病毒剂用特定保健用食品、或抗病毒剂营养功能食品、抗病毒剂功能性表示食品使用。
另外，本发明作为有效成分包含来源于裸藻的物质，可以作为以生物体、例如罹患病毒感染症前的人、病毒感染症高危候选者的人、这些人以外的动物为对象的抗病毒剂用特定保健用食品、或抗病毒剂用营养功能食品、抗病毒剂用功能性表示食品使用。
＜＜用法及用量＞＞
作为本实施方式的抗病毒剂的用法，例如在轮状病毒、诺如病毒的情况下，由于容易在人的肠内感染，因此优选以使抗病毒剂在肠内溶解的方式(在胃中不溶解的方式)进行配药。例如，优选利用胶囊剂、片剂、颗粒或糖浆等进行经口施用。
[实施例]
＜实施例1＞
作为来源于裸藻的物质，使用了细小裸藻粉末(悠绿那股份有限公司制)。将100mg的该细小裸藻粉末用1ml的乙醇溶解，用0.45μm灭菌过滤器过滤，由此制备出裸藻溶液(100mg/ml)。将该溶液作为抗病毒剂使用。
＜实施例2＞
利用以下的步骤，制备出作为来源于裸藻的物质的裸藻的热水提取物。
将细小裸藻粉末(悠绿那股份有限公司制)在常压下用热水进行提取处理后，减压过滤而分离残渣，得到热水提取液。
将所制备的热水提取液用0.45μm灭菌过滤器过滤，由此得到裸藻的热水提取液(原液)。将该提取液作为抗病毒剂使用。
＜实施例3＞
利用以下的步骤，制备出作为来源于裸藻的物质的裸藻淀粉。
将细小裸藻粉末(悠绿那股份有限公司制)加入蒸馏水中，在室温搅拌2天。对其进行超声波处理而破坏细胞膜，利用离心分离回收了粗制裸藻淀粉粒子。将所回收的裸藻淀粉粒子分散于1％十二烷基硫酸钠水溶液中，在95℃处理2小时，将再次利用离心分离回收的裸藻淀粉粒子分散于0.1％十二烷基硫酸钠水溶液中而在50℃处理30分钟。利用该操作除去脂质、蛋白质，其后用丙酮及醚清洗后，在50℃干燥，得到纯化裸藻淀粉粒子。
将100mg的所制备的裸藻淀粉粉末用1ml的二甲亚砜(DMSO)溶解，用0.45μm灭菌过滤器过滤，由此得到裸藻淀粉溶液(100mg/ml)。将该溶液作为抗病毒剂使用。
＜实施例4＞
利用以下的步骤，制备出作为来源于裸藻的物质的非晶裸藻淀粉(裸藻淀粉的碱处理物)。
将实施例3中制备的裸藻淀粉粉末以5％(w/v)添加到1N的氢氧化钠水溶液中而使之溶解，用搅拌器搅拌1～2小时，进行了碱处理。其后，将1N的盐酸滴加到溶解有裸藻淀粉粉末的1N氢氧化钠水溶液中而中和。在离心分离后抛弃上清液，反复进行用蒸馏水清洗沉淀的工序后，回收沉淀了的凝胶，使之冷冻后用冷冻干燥机进行冷冻干燥，得到非晶裸藻淀粉。
将10mg的所制备的非晶裸藻淀粉粉末用1ml的二甲亚砜(DMSO)溶解，用0.45μm灭菌过滤器过滤，由此得到非晶裸藻淀粉溶液(10mg/ml)。将该溶液作为抗病毒剂使用。
＜试验例1轮状病毒的增殖过程中的感染抑制试验＞
使用实施例1～4的抗病毒剂，进行了确认抑制轮状病毒增殖的作用的试验。作为宿主细胞使用了MA－104细胞(恒河猴肾细胞)，另外作为病毒使用了轮状病毒Wa株(G1P[8])，另外作为液体培养基使用了含有10％FBS(Fetal Bovine Serum)的DMEM(Dulbecco‘sModified Eagle Medium)培养基。
首先，将MA－104细胞以达到1.0×104cells/well的方式分别播种在24孔板中，在37℃、5％CO2的条件下进行了24小时单层培养。
此后使所培养的MA－104细胞以0.1moi(感染复数)感染轮状病毒并在室温放置(吸附)1小时。
其后，对于液体培养基，以包含给定浓度的方式添加实施例1的裸藻溶液，利用CO2培养箱培养48小时。
其后，回收包含从感染细胞中放出的病毒的上清液，使用焦减法(フォーカス減少法)测定上清液中的病毒滴度(FFU/ml)，算出病毒增殖抑制率(％)。另外，算出抑制50％的细胞的病毒感染的抗病毒剂的浓度(IC50)。
作为比较对象，对添加(1)实施例2的裸藻热水提取液而培养的样品、添加(2)实施例3的裸藻淀粉溶液而培养的样品、添加(3)实施例4的非晶裸藻淀粉溶液而培养的样品，分别同样地算出病毒增殖抑制率。
(试验例1的结果)
分析上述试验结果，将比较利用裸藻(实施例1)得到的各浓度(0.1mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml)的病毒增殖抑制率的图表表示于图1中。
各浓度的病毒增殖抑制率依次为40.4％、96.8％、98.0％，IC50为0.66mg/ml。
病毒增殖抑制率随着裸藻的浓度变高而进一步增加。
需要说明的是，所谓“裸藻的浓度0.1mg/ml”，表示相对于液体培养基1ml含有0.1mg的裸藻的浓度，换言之，表示相对于液体培养基含有0.1体积％的裸藻溶液(100mg/ml)的浓度。
另外，在图2中，表示比较利用裸藻热水提取物(实施例2)得到的各浓度(0.02mg/ml、0.04mg/ml、0.06mg/ml)的病毒增殖抑制率的图表。
各浓度的病毒增殖抑制率依次为95.2％、94.9％、93.9％，IC50为0.012mg/ml。
病毒增殖抑制率在裸藻热水提取物的上述所有的浓度下为90％以上。
另外，在图3中，表示比较利用裸藻淀粉(实施例3)得到的各浓度(0.1mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml)的病毒增殖抑制率的图表。
各浓度的病毒增殖抑制率依次为0％、17.8％、30.1％。
病毒增殖抑制率随着裸藻淀粉的浓度变高而进一步增加。
另外，在图4中，表示比较利用非晶裸藻淀粉(实施例4)得到的各浓度(0.1mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml)的病毒增殖抑制率的图表。
各浓度的病毒增殖抑制率依次为3.8％、33.3％、53.4％，IC50为1.74mg/ml。
病毒增殖抑制率随着非晶裸藻淀粉的浓度变高而进一步增加。
需要说明的是，进行了多次的这些试验，得到相同的再现性。
(试验例1的考察)
根据试验例1的结果，对于添加有裸藻的样品、添加有裸藻热水提取物的样品，在所有的浓度下都确认有抑制轮状病毒增殖的作用。另外，对于添加有裸藻的样品，抑制病毒增殖的作用依赖于浓度地变高。
另外，对于添加有裸藻淀粉的样品，当达到较高浓度(例如2.0mg/ml以上)时，则确认有抑制轮状病毒增殖的作用。另外，抑制病毒增殖的作用依赖于浓度地变高。
另外，对于添加有非晶裸藻淀粉的样品，当达到较高浓度(例如0.1mg/ml以上)时，则确认有抑制轮状病毒增殖的作用。另外，抑制病毒增殖的作用依赖于浓度地变高。
根据试验例1的结果确认，与裸藻相比，添加有裸藻热水提取物的样品一方在更低的浓度下具有抑制轮状病毒增殖的作用。
由该结果可知，通过对裸藻进行热水提取处理而大量获得的物质具有抑制轮状病毒增殖的作用。
另外确认，与裸藻淀粉、非晶裸藻淀粉相比，添加有裸藻的样品一方在更低的浓度下具有抑制轮状病毒增殖的作用。
由该结果可知，裸藻中所含的物质当中裸藻淀粉以外的物质具有抑制轮状病毒增殖的作用。
另外确认，与裸藻淀粉相比，添加有非晶裸藻淀粉(裸藻淀粉的碱处理物)的样品一方在更低的浓度下具有抑制轮状病毒增殖的作用。
由该结果可知，对裸藻淀粉进行碱处理而大量获得的物质具有抑制轮状病毒增殖的作用。
根据试验例1的结果可知，抑制轮状病毒增殖的作用中的裸藻的合适的浓度为0.1mg/ml以上，更合适的浓度(IC50)为0.66mg/ml以上。
可知裸藻热水提取物的合适的浓度(IC50)为0.012mg/ml以上。
可知裸藻淀粉的合适的浓度为2.0mg/ml以上。
可知非晶裸藻淀粉的合适的浓度为1.0mg/ml以上，更合适的浓度(IC50)为1.74mg/ml以上。
根据试验例1的结果可知，为了使例如作为来源于裸藻的物质至少以0.66mg/ml以上的浓度含有裸藻的抗病毒剂在肠内溶解(在胃中不溶解)，最好利用胶囊剂、片剂、颗粒或糖浆等经口施用。
＜试验例2猫杯状病毒的灭活试验＞
使用实施例1的抗病毒剂，进行了猫杯状病毒的灭活试验。
需要说明的是，猫杯状病毒是作为不能进行细胞培养的诺如病毒的替代病毒广泛地使用的病毒。
(细胞及培养基)
作为宿主细胞使用了CRFK细胞(大日本制药株式会社)，作为病毒使用了猫杯状病毒F9株(Feline calicivirus F－9ATCC VR－782)。
作为细胞增殖培养基，使用了向EAGLE MEM培养基“Nissui”1(日水制药株式会社)中加入了10％的FBS的培养基。作为细胞维持培养基，使用了向EAGLE MEM培养基“Nissui”1中加入了2％的FBS的培养基。
(病毒悬浮液的制备)
·细胞的培养
使用细胞增殖培养基，在组织培养用烧瓶内对CRFK细胞进行了单层培养。
·病毒的接种
在单层培养后从烧瓶内去除细胞增殖培养基，接种了猫杯状病毒。然后，加入细胞维持培养基并在37℃±1℃的二氧化碳气体培养箱(CO2浓度：5％)内培养1～5天。
·病毒悬浮液的制备
培养后，使用倒置相位差显微镜观察细胞的形态，确认在细胞中发生了形态变化(细胞变性效果)。然后，对培养液进行离心分离(3000rpm/分钟、10分钟)，将所得的上清液作为病毒悬浮液。
(试验操作)
将实施例1的裸藻粉末的样品悬浊液(使用99.5％乙醇制备的溶液)静置后，将所得的上清液用细胞维持培养基稀释，将所得的溶液作为样品溶液。使用利用细胞维持培养基稀释而得的样品溶液对病毒液进行10倍稀释，测定出病毒感染值。需要说明的是，对于对照，使用细胞维持培养基同样地进行了试验。
(病毒感染值的测定)
首先，使用细胞增殖培养基，对CRFK细胞在组织培养用微孔板(96孔)内进行单层培养后，去除细胞增殖培养基而每次0.1ml地加入样品溶液或细胞维持培养基。
然后，每4个孔中接种作用液的稀释液0.1ml，在37℃±1℃的二氧化碳气体培养箱(CO2浓度：5％)内培养4～7天。
培养后，使用倒置相位差显微镜观察了细胞的形态变化(细胞变性效果)的有无，利用Reed－Muench法算出50％组织培养感染量(TCID50)并换算为每1ml作用液的病毒感染值。
(试验例2的结果)
将试验例2的结果表示于表1中。
[表1]
Figure GDA0001977014490000211
表1中的“TCID50”是指50％组织培养感染量(median tissue culture dose)，“logTCID50/ml”表示每1ml作用液的TCID50的常用对数值。
需要说明的是，在样品浓度0.5mg/ml时，没有观察到细胞变性效果。
进行3次测定，在t检验(t－test)中p＜0.05。
(试验例2的考察)
根据试验例2的结果，在添加有裸藻的情况下，确认有将猫杯状病毒灭活的作用。猫杯状病毒是诺如病毒的替代病毒，根据本试验的结果可知，裸藻具有将诺如病毒灭活的作用，可以作为针对诺如病毒的抗病毒剂使用。

Claims (5)

1.来源于裸藻的物质在制备用于预防或治疗不具有被膜的RNA病毒感染症的抗病毒剂中的应用，其中，
所述不具有被膜的RNA病毒为轮状病毒，
所述来源于裸藻的物质为细小裸藻粉末、裸藻的热水提取液、裸藻淀粉、或对裸藻淀粉进行碱处理而得的非晶裸藻淀粉，
所述裸藻为细小裸藻(E.gracilis)。
2.来源于裸藻的物质在制备用于预防或治疗不具有被膜的RNA病毒感染症的抗病毒剂中的应用，其中，
所述不具有被膜的RNA病毒为猫杯状病毒或诺如病毒，
所述来源于裸藻的物质为细小裸藻粉末或裸藻的热水提取液，
所述裸藻为细小裸藻(E.gracilis)。
3.来源于裸藻的物质在制备用于预防或治疗以病毒作为病原体的感染性胃肠炎的抗病毒剂中的应用，其中，
所述病毒为轮状病毒，
所述来源于裸藻的物质为细小裸藻粉末、裸藻的热水提取液、裸藻淀粉、或对裸藻淀粉进行碱处理而得的非晶裸藻淀粉，
所述裸藻为细小裸藻(E.gracilis)。
4.来源于裸藻的物质在制备用于预防或改善不具有被膜的RNA病毒感染症的抗病毒用医药组合物中的应用，其中，
所述医药组合物为内服剂、静脉注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂、肌肉注射剂、腹腔内注射剂、经粘膜应用剂或经皮应用剂，
所述不具有被膜的RNA病毒为轮状病毒，
所述来源于裸藻的物质为细小裸藻粉末、裸藻的热水提取液、裸藻淀粉、或对裸藻淀粉进行碱处理而得的非晶裸藻淀粉，
所述裸藻为细小裸藻(E.gracilis)。
5.来源于裸藻的物质在制备用于预防或改善不具有被膜的RNA病毒感染症的抗病毒用医药组合物中的应用，其中，
所述医药组合物为内服剂、静脉注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂、肌肉注射剂、腹腔内注射剂、经粘膜应用剂或经皮应用剂，
所述不具有被膜的RNA病毒为猫杯状病毒或诺如病毒，
所述来源于裸藻的物质为细小裸藻粉末或裸藻的热水提取液，
所述裸藻为细小裸藻(E.gracilis)。
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