KR20160142831A - 면역 밸런스 조정제 - Google Patents
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Abstract
생체의 면역 밸런스를 조정하는 신규의 면역 밸런스 조정제를 제공한다. 유글레나 유래 물질을 포함하고, 생체에 있어서 Th1, Th2 및 Th17이 각각 유도하는 면역 반응의 밸런스인 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 조정하는 면역 밸런스 조정제이다. 이 면역 밸런스 조정제는 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 Th1이 유도하는 면역 반응이 Th2 또는 Th17이 유도하는 면역 반응에 대하여 상대적으로 우위가 되는 방향으로 조정하고, Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 Th2에 편향된 체질의 개선, Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th2로의 편향이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 사용된다. Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th2로의 편향이 관여하는 질환의 발증이 예측되는 시기보다 전에 투여된다.
Description
본 발명은 신규의 면역 밸런스 조정제에 관한 것이다.
생체의 이물을 배제하는 면역의 시스템은 각종 세포나 사이토카인이 관여하는 복잡한 메커니즘을 구비하고 있다.
면역의 메커니즘의 하나로서 세포성 면역과 액성 면역의 밸런스가 알려져 있다. 세포성 면역은 킬러 T 세포나 매크로 퍼지가 주체가 되어 항원을 배제하는 반응이며, 액성 면역은 B 세포가 산생하는 항체가 주체가 되어 항원을 배제하는 반응이다. 이 2개의 구조가 합쳐짐으로써 항원을 배제하고 있다.
그래서 유산균 또는 그 가공품을 포함하여, 세포성 면역과 액성 면역의 밸런스를 유지하여 정상화하는 음식품이 제안되어 있다(예를 들면, 특허문헌 1).
그러나 특허문헌 1의 음식품은 세포성 면역과 액성 면역의 면역 밸런스를 조정할 수 있지만, 유산균 유래의 물질을 포함하기 때문에, 유산균 특유의 풍미가 있어, 유산균 특유의 풍미에 맞는 음식품에 밖에 적용할 수 없다.
또한 최근 헬퍼 T 세포는 타입 1 헬퍼 T 세포(Th1) 타입 2 헬퍼 T 세포(Th2) 및 타입 17 헬퍼 T 세포(Th17)의 3개의 서브 타입으로 분류되고, 세포성 면역을 유도하는 Th1과, 액성 면역을 유도하는 Th2 및 Th17이 각종 면역 반응에 관련된 질병을 컨트롤하고 있는 것이 마우스 및 인간에 대해서 알게 되었다. Th1, Th2와 Th17은 상호 기능적으로 밸런스를 취하고 있어, 이 밸런스가 유지되어 있으면 소정의 질환에 걸릴 리스크가 억제되지만, 밸런스가 무너지면 각종 질환의 발증 및 진전으로 이어진다고 추측되고 있다.
적정한 상태의 Th1/Th2/Th17 밸런스보다 Th1측에 편향되면 세포성 면역이 지나치게 강해져, 관절염 류머티즘 등의 자기면역질환이 발증하는 경우도 있다고 생각되고 있다. 한편 Th2측에 편향되면 액성 면역이 지나치게 강해져, 암, 면역부전, 천식, 피부염, 알레르기 증상, 신염, 감염증, 스트레스성의 질환 등에 걸리기 쉽다고 생각되고 있다. 한편 Th17측에 편향된 경우도 관절염 류머티즘 등의 자기면역질환 등에 걸리기 쉽다고 생각되고 있다.
즉, 면역 기능은 어느 하나가 강한 것이 좋은 것이 아니고, 세포성 면역, 액성 면역 및 Th17에 의한 면역의 밸런스로 성립되고 있는 것을 알 수 있었다.
한편 식량, 사료, 연료 등으로서의 이용이 유망시되고 있는 생물 자원으로서, 유글레나(속명:Euglena, 일본명:미도리무시)가 주목되고 있다.
유글레나는 비타민, 미네랄, 아미노산, 불포화 지방산 등 인간이 살아가기 위해서 필요한 영양소의 대부분에 해당하는 59종류의 영양소를 구비하여, 다종류의 영양소를 밸런스 좋게 섭취하기 위한 서플리먼트로서의 이용이나, 필요한 영양소를 섭취할 수 없는 빈곤 지역에서의 식량 공급원으로서의 이용의 가능성이 제안되고 있다.
유글레나는 식물 연쇄의 최저변에 위치하여, 포식자에 의해 포식되는 것이나, 빛, 온도 조건, 교반 속도 등의 배양 조건이 다른 미생물에 비해 어렵거나 한 이유로부터, 대량 배양이 어렵다고 여겨져 왔지만, 최근 본 발명자들의 예의 연구에 의해 대량 배양 기술이 확립되어, 파라밀론의 대량 공급의 길이 열렸다.
유글레나는 편모 운동을 하는 동물적 성질을 가지면서 동시에 식물로서 엽록체를 가지고 광합성을 행하는 유니크한 생물이며, 유글레나 자체나 유글레나 유래의 물질에 많은 기능성이 있는 것이 기대되고 있지만, 그 기능이나 기능성 발현의 메커니즘의 대부분이 미지인 상태이다.
그 때문에 대량 공급이 가능하게 된 유글레나 및 파라밀론 등의 유글레나 유래 물질의 기능이나, 기능성 발현의 메커니즘의 해명, 나아가서는 이들 물질의 이용법 등의 개발이 요망되고 있다.
또한 유글레나 유래 물질 중에서도 파라밀론이나 아몰퍼스 파라밀론과 같은 가공품은 쿠키, 비스켓이나 칩스류, 일본과자, 스무디 등의 음식품에 혼입되어도 기체가 되는 음식품의 풍미를 손상시키지 않는다.
본 발명은 상기한 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 본 발명의 목적은 생체의 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 조정하는 신규의 면역 밸런스 조정제를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은 유글레나 유래 물질의 신규의 이용법이 되는 면역 밸런스 조정제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 유글레나 유래 물질의 면역에 관여하는 메커니즘에 대해서 예의 연구한 결과, 유글레나 그 자체나 파라밀론, 파라밀론 가공품 등의 유글레나 유래 물질을 생체에 투여하면, 면역계에 관여하는 특정의 사이토카인의 산생이 촉진되고, 다른 사이토카인의 산생이 억제되는 것을 알아냈다.
즉, 생체의 면역계는 T 세포, B 세포나 다수의 사이토카인 등 기능이 상이한 각종 세포나 사이토카인이 서로 작용하여 전체로서 성립되어 있는 것인 바, 본 발명자들은 생체에 유글레나, 파라밀론 또는 파라밀론 가공품 등의 유글레나 유래 물질을 투여하면, 생체의 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 Th1 또는 Th2 또는 Th17측으로 이행하여 적정한 밸런스로 조정하는 것을 알아내어, 본 발명으로 하기에 이르렀다.
상기 과제는 본 발명의 면역 밸런스 조정제에 의하면, 유글레나 유래 물질을 포함하고, 생체에 있어서 Th1, Th2 및 Th17이 각각 유도하는 면역 반응의 밸런스인 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 조정함으로써 해결된다.
이와 같이 구성되어 있기 때문에, Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th1측 또는 Th2측 또는 Th17측으로의 편향이 관여하여 생기는 바람직하지 않은 체질을 개선하는 체질 개선제나, Th1측 또는 Th2 또는 Th17측으로의 편향이 관여하여 생기는 질환의 질환 예방제, 치료제 등에 사용할 수 있다.
또 생체의 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 Th1 또는 Th2 또는 Th17의 어느 하나에도 편향하지 않는 적정한 밸런스로 조정할 수 있으므로, 질환을 발증하고 있지 않은 건강인이나, 면역 연령이 상승한 고령자 등의 몸상태 관리용의 면역 밸런스 조정제로서 사용하거나, 특정의 질환을 앓고 있는 것은 아니지만 면역 밸런스가 Th1 또는 Th2 또는 Th17에 편향하고 있기 때문에 몸상태가 좋지 않은 시기가 일정 이상 지속되고 있는 사람의 몸상태 개선제나, 생체의 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 어느 하나에 치우치는 것이 관여하여 발증하는 질환의 환자의 자연 치료약으로서 사용하거나 할 수 있다.
또 유효 성분으로서 유글레나 유래 물질을 사용하고 있기 때문에, 본 발명의 면역 밸런스 조정제를 유글레나 유래 물질을 포함하는 식품, 음료, 서플리먼트 등으로서 구성해도, 유효 성분에 의해 풍미가 손상되지 않고, 복용하기 쉬운 형태의 면역 밸런스 조정제의 제공이 가능하게 된다.
이 때, 면역 밸런스 조정제가 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 Th1이 유도하는 면역 반응이 Th2 또는 Th17이 유도하는 면역 반응에 대하여 상대적으로 우위가 되는 방향으로 조정하는 것이어도 된다. 또 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 Th2에 편향된 체질의 개선에 사용되어도 된다.
이와 같이 구성하고 있기 때문에, 의사의 치료를 받을 정도는 아니지만 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 Th2에 편향함으로써 생기는 몸상태 불량을 개선할 수 있어, QOL(quality of life)을 향상시킬 수 있다.
Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 Th2에 편향된 체질은 감염증 또는 스트레스성의 질환을 앓기 쉬운 체질이어도 된다.
이 때, 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th2로의 편향이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 사용되어도 된다.
이와 같이 구성하고 있기 때문에, 합성약을 주체로 한 치료에 한정되지 않고, 면역 밸런스를 조절하는 자연 의료에도 이용 가능하게 된다.
Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th2로의 편향이 관여하는 질환으로서 예를 들면 암, 면역부전, 천식, 피부염, 알레르기 질환, 신염, 감염증 등의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
이 때, 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th2로의 편향이 관여하는 질환의 발증이 예측되는 시기보다 전에 투여되어도 된다.
이와 같이 구성하고 있기 때문에, 예상되는 질환의 발증 자체를 사전에 막을 수 있다.
Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th2로의 편향이 관여하는 질환은 감염증 또는 스트레스성의 질환이어도 된다.
또 감염증은 인플루엔자로서, 항 인플루엔자제로서 사용되어도 된다. 상기 스트레스성의 질환은 소화성 궤양으로서, 소화성 궤양 예방 또는 치료제로서 사용되어도 된다.
이 때, 상기 생체에 있어서의 IL-4의 산생량에 대한 IFN-γ의 산생량의 비율을 상승시켜도 된다. 또 상기 생체에 있어서의 IFN-γ의 산생을 촉진하고, IL-4, IL-5 및 IL-10의 산생을 억제해도 된다.
또 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 Th2가 유도하는 면역 반응이 Th1 또는 Th17이 유도하는 면역 반응에 대하여 상대적으로 우위가 되는 방향으로 조정해도 된다. 또 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 Th1 및/또는 Th17에 편향된 체질의 개선에 사용되어도 된다. Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 Th1 및/또는 Th17에 편향된 체질은 당뇨병, 간장애, 기도염증, 숙주대이식편반응, 만성관절 류머티즘, 다발성 경화증, 동맥경화, 건선, 위염 등의 질환을 앓기 쉬운 체질이어도 된다. 특히 Th17에 편향된 체질은 만성관절염 류머티즘, 다발성 경화증, 건선, 염증성 장질환 등의 질환을 앓기 쉬운 체질이어도 된다.
이와 같이 구성하고 있기 때문에, 예를 들면 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th1 및/또는 Th17로의 편향이 관여하는 질환, 예를 들면 당뇨병, 간장애, 기도염증, 숙주대이식편반응, 만성관절 류머티즘, 다발성 경화증, 동맥경화, 건선, 위염 등의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 특히 Th17로의 편향이 관여한 질환, 예를 들면 만성관절염 류머티즘, 다발성 경화증, 건선, 염증성 장질환 등의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th1 및/또는 Th17로의 편향이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 사용되고, 질환은 관절 류머티즘이어도 된다. Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th1 및/또는 Th17로의 편향이 관여하는 질환의 발증이 예측되는 시기보다 전에 투여되어도 된다.
또한 상기 유글레나 유래 물질은 파라밀론 또는 그 가공품이면 된다.
이와 같이 유효 성분으로서 파라밀론 또는 그 가공품을 사용하고 있기 때문에, 본 발명의 면역 밸런스 조정제를 파라밀론 또는 그 가공품을 포함하는 식품, 음료, 서플리먼트 등으로서 구성해도, 유효 성분에 의해 풍미가 손상되지 않고, 복용하기 쉬운 형태의 면역 밸런스 조정제의 제공이 가능하게 된다.
본 발명에 의하면, 본 발명의 면역 밸런스 조정제는 생체의 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 조정하기 때문에, Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th1 또는 Th2 또는 Th17로의 편향이 관여하여 생기는 바람직하지 않은 체질을 개선하는 체질 개선제나, Th1 또는 Th2 또는 Th17로의 편향이 관여하여 생기는 질환의 질환 예방제, 치료제 등에 사용할 수 있다.
또 생체의 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 Th1 또는 Th2 또는 Th17의 어느 하나에도 편향하지 않는 적정한 밸런스로 조정할 수 있으므로, 질환을 발증하고 있지 않은 건강인이나, 면역 연령이 상승한 고령자 등의 몸상태 관리용의 면역 밸런스 조정제로서 사용하거나, 특정의 질환을 앓고 있는 것은 아니지만 면역 밸런스가 Th1 또는 Th2 또는 Th17에 편향하고 있기 때문에 몸상태가 좋지 않은 시기가 일정 이상 지속되고 있는 사람의 몸상태 개선제나, 생체의 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 어느쪽에 치우치는 것이 관여하여 발증하는 질환의 환자의 자연 치료약으로서 사용하거나 할 수 있다.
또 유효 성분으로서 파라밀론 또는 그 가공품을 사용하고 있기 때문에, 본 발명의 면역 밸런스 조정제를 파라밀론 또는 그 가공품을 포함하는 식품, 음료, 서플리먼트 등으로서 구성해도, 유효 성분에 의해 풍미가 손상되지 않고, 복용하기 쉬운 형태의 면역 밸런스 조정제의 제공이 가능하게 된다.
도 1은 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IFN-γ의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IL-4의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IFN-γ/IL-4 산출 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IL-6의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IL-12p70의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IL-10의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IL-5의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 단구 수의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 1주간 섞어 먹인 후, 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 생존율 확인 시험에 있어서의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 10은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후, 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 생존율 확인 시험에 있어서의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 11은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 1주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 2일째의 바이러스 역가를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 12는 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 2일째의 바이러스 역가를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 13은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 바이러스 역가를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 14는 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 IL-1β를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 15는 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 IL-6을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 16은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 IL-10을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 17은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 IL-12(p70)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 18은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 IFN-γ를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 19는 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 TNF-α를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 20은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 IFN-β를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 21은 시험예 6에 있어서 각 군의 식이를 섭취시킨 14일간의 식이 섭취량을 나타내는 그래프이다.
도 22는 시험예 6에 있어서 각 군의 식이를 섭취시킨 14일간의 체중을 나타내는 그래프이다.
도 23은 시험예 6에 있어서 각 군의 대표예의 위궤양을 촬영한 사진이다.
도 24는 시험예 6에 있어서 각 군의 위궤양 면적의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 25는 시험예 6에 있어서 iNOS mRNA, COX-2 mRNA 및 β-악틴 mRNA의 검출 밴드를 나타내는 사진이다.
도 26은 시험예 6에 있어서 iNOS/β-악틴을 나타내는 그래프이다.
도 27은 시험예 6에 있어서 COX-2/β-악틴을 나타내는 그래프이다.
도 28은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 관절염 스코어의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 29는 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 항 콜라겐 IgG의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 30은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 사이토카인(IL-17)의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 31은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 사이토카인(IFN-γ)의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 32는 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 무릎 관절 조직의 평가를 위한 무릎 관절의 병리 표본 제작 방법을 나타내는 설명도이다.
도 33은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 무처치군의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본을 나타내는 사진이다.
도 34는 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 대조군의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본을 나타내는 사진이다.
도 35는 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 유글레나군의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본을 나타내는 사진이다.
도 36은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 파라밀론군의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본을 나타내는 사진이다.
도 37은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 아몰퍼스 파라밀론군의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본을 나타내는 사진이다.
도 38은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 에멀전 파라밀론군의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본을 나타내는 사진이다.
도 39는 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 CD4 양성 T 세포 중의 IL-17 산생 세포수의 비율을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IL-4의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IFN-γ/IL-4 산출 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IL-6의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IL-12p70의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IL-10의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 IL-5의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 인간에게 8주간 투여했을 때의 단구 수의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 1주간 섞어 먹인 후, 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 생존율 확인 시험에 있어서의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 10은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후, 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 생존율 확인 시험에 있어서의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 11은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 1주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 2일째의 바이러스 역가를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 12는 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 2일째의 바이러스 역가를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 13은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 바이러스 역가를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 14는 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 IL-1β를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 15는 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 IL-6을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 16은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 IL-10을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 17은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 IL-12(p70)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 18은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 IFN-γ를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 19는 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 TNF-α를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 20은 마우스에게 본 발명의 실시예 2에서 조제된 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 2주간 섞어 먹인 후에 인플루엔자 바이러스에 감염시킨 후, 1, 2, 3일째에 IFN-β를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 21은 시험예 6에 있어서 각 군의 식이를 섭취시킨 14일간의 식이 섭취량을 나타내는 그래프이다.
도 22는 시험예 6에 있어서 각 군의 식이를 섭취시킨 14일간의 체중을 나타내는 그래프이다.
도 23은 시험예 6에 있어서 각 군의 대표예의 위궤양을 촬영한 사진이다.
도 24는 시험예 6에 있어서 각 군의 위궤양 면적의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 25는 시험예 6에 있어서 iNOS mRNA, COX-2 mRNA 및 β-악틴 mRNA의 검출 밴드를 나타내는 사진이다.
도 26은 시험예 6에 있어서 iNOS/β-악틴을 나타내는 그래프이다.
도 27은 시험예 6에 있어서 COX-2/β-악틴을 나타내는 그래프이다.
도 28은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 관절염 스코어의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 29는 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 항 콜라겐 IgG의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 30은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 사이토카인(IL-17)의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 31은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 사이토카인(IFN-γ)의 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 32는 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 무릎 관절 조직의 평가를 위한 무릎 관절의 병리 표본 제작 방법을 나타내는 설명도이다.
도 33은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 무처치군의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본을 나타내는 사진이다.
도 34는 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 대조군의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본을 나타내는 사진이다.
도 35는 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 유글레나군의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본을 나타내는 사진이다.
도 36은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 파라밀론군의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본을 나타내는 사진이다.
도 37은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 아몰퍼스 파라밀론군의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본을 나타내는 사진이다.
도 38은 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 에멀전 파라밀론군의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본을 나타내는 사진이다.
도 39는 시험예 7의 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 평가에 있어서의 CD4 양성 T 세포 중의 IL-17 산생 세포수의 비율을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 하나의 실시형태에 따른 면역 밸런스 조정제에 대해서, 도 1~도 39를 참조하면서 설명한다.
<<세포성 면역과 액성 면역의 메커니즘>>
헬퍼 T 세포(나이브 T 세포)는 체 내의 림프 조직을 순환하며 특이적인 바이러스나 미생물 등의 항원과 만날 때까지 항원 제시 세포와 접촉을 반복한다. 특이적인 항원과 만난 나이브 T 세포는 증식을 반복하여 미성숙 이펙터 T 세포(Th0)가 되고, Th0는 사이토카인의 자극이나 항원 제시 세포로부터의 보조 자극에 의해 이펙터 T 세포인 Th1 또는 Th2 또는 Th17로 분화한다. 이펙터 T 세포는 산생하는 사이토카인의 종류에 따라 상이한 종류인 헬퍼 1형(Th1)과 헬퍼 2형(Th2)과 헬퍼 17형(Th17)으로 분류된다.
Th1, Th2와 Th17은 산생하는 사이토카인의 종류가 상이하고, 각각 다른 면역계, 즉 각각 세포성, 체액성, Th17 독자의 면역계를 활성화시킨다.
세포성 면역에서는 킬러 T 세포 그 자체가 면역 반응을 행한다. 항원의 주변에 T 세포가 모이고, 항원은 T 세포에 둘러싸여 공격, 파괴된다.
액성 면역에서는 항체 산생 세포에 의해 항체가 만들어져, 항체가 면역 반응을 행한다. 항체는 혈액 중에 있고, 전신에서 항원항체 반응이 일어난다. 항원의 종류에 따라 상이한 항체가 만들어져, 항원과 특이적으로 결합하여 항원의 활동을 억제한다.
즉, 세포성 면역은 T 세포가 직접 항원을 공격하고, 액성 면역은 항체를 만들어 항체가 항원과 특이적으로 결합하여 항원을 실활시킨다.
액성 면역의 흐름은 다음과 같다. 체 내에 병원균 등의 항원이 침입하면, 매크로 퍼지의 식작용에 의해 항원이 처리된다. 매크로 퍼지는 항원 제시 세포가 되고, 탐식한 항원의 정보를 헬퍼 T 세포에 제시한다. 항원 정보를 인식한 헬퍼 T 세포는 사이토카인을 방출하고, 특정의 B 세포를 자극하여 증식을 촉진시킨다. 증식한 B 세포는 항체 산생 세포가 되어 항체를 산생한다. 또 헬퍼 T 세포는 항체의 산생의 보조의 역할을 가지고 있다. 항원은 체액 중에 분비된 항체와 항원항체 반응을 일으키고, 응집·침전·용해하여 제거된다.
한편, 세포성 면역의 흐름으로서는 체 내에 침입한 항원을 매크로 퍼지가 처리하여 헬퍼 T 세포에 그 항원의 정보를 전한다. 그 정보를 받은 헬퍼 T 세포는 킬러 T 세포를 자극한다. 자극을 받은 킬러 T 세포는 증식하고, 항원과 직접 반응하여 항원을 불활성화시킨다.
Th1은 세포성 면역의 활성화를 일으키는 사이토카인 IFN-γ나 IL-2를 산생하여, 킬러 T 세포나 매크로 퍼지의 활성을 높인다. IL-2는 B 세포 증식, Th1의 증식, 활성화를 행한다. 또 IFN-γ는 매크로 퍼지의 활성화도 행한다. TNF-β는 IFN-γ의 산생 유도, 매크로 퍼지의 활성화를 행하고 세포성 면역에 관여한다.
Th1로의 분화에는 항원 제시 세포가 분비하는 IL-12가 필요하며, Th1 등이 산생하는 IFN-γ는 Th0의 Th1로의 분화를 촉진한다. 또 Th2가 산생하는 IL-10은 매크로 퍼지의 IL-12 산생을 억제하고, Th1의 IFN-γ 산생을 억제함으로써 간접적으로 Th0의 Th1로의 분화를 억제하고 있다.
Th2는 액성 면역의 활성화를 일으키는 사이토카인 IL-4, IL-5, IL-10을 산생하고, B 세포의 활성화, 항체 산생을 촉진한다. Th2로의 분화에는 매크로 퍼지가 항원 제시시에 분비하는 PGE2가 중요한 역할을 하고 있다고 생각되고 있다. Th2가 산생하는 IL-4나 IL-6은 Th0의 Th2로의 분화를 촉진시킨다. Th1이 산생하는 IFN-γ는 Th0의 Th2로의 분화를 억제한다. IL-4는 그 밖에 B 세포의 활성화, 증식, Th1 및 매크로 퍼지의 활성화의 억제, Th2의 증식을 행한다. IL-5는 B 세포의 증식, 분화를 행한다. PGE2는 Th0의 Th2로의 분화 촉진, IFN-γ 산생의 억제를 행한다.
Th17은 최근 발견된 새로운 T 세포 서브세트이며, 자기면역질환의 발증에 관여한다고 일컬어지고 있다. Th0로부터 Th17로의 분화는 TGF-β 및 IL-6의 자극에 의해 유도된다. Th17 세포 자체는 IL-23의 발현을 통하여 IL-17의 산생을 야기한다. 그 밖에 IL-2, IL-6, TNF-α 등을 산생한다.
<<면역 밸런스 조정제>>
본 명세서에 있어서, Th1/Th2/Th17 면역 밸런스는 Th1, Th2 및 Th17이 각각 유도하는 면역 반응의 밸런스를 말하고, Th1, Th2 및 Th17이 각각 유도하는 면역 반응이 서로 길항하고 있는 상태가 편향이 없는 상태이다.
한편, Th1, Th2 및 Th17을 포함하는 이펙터 T 세포 중 어느 하나가 유도하는 면역 반응이 다른 면역 반응에 대하여 과잉인 상태가 과잉한 이펙터 T 세포에 편향된 상태이다.
또 본 명세서에 있어서, 「Th1이 유도하는 면역 반응이 Th2 또는 Th17이 유도하는 면역 반응에 대하여 상대적으로 우위가 되는 방향으로 조정하는」 예로는 Th2 또는 Th17이 유도하는 면역 반응이 Th1이 유도하는 면역 반응에 대하여 과잉이 된 상태를 Th2 또는 Th17의 면역 반응을 억제 또는 Th1의 면역 반응을 유도함으로써 Th2 또는 Th17의 면역 반응이 과잉하지 않은 상태로 하는 것을 포함한다.
또 「Th2가 유도하는 면역 반응이 Th1 또는 Th17이 유도하는 면역 반응에 대하여 상대적으로 우위가 되는 방향으로 조정하는」 예로는 Th1 또는 Th17이 유도하는 면역 반응이 Th2가 유도하는 면역 반응에 대하여 과잉이 된 상태를 Th1 또는 Th17의 면역 반응을 억제 또는 Th2의 면역 반응을 유도함으로써 Th1 또는 Th17의 면역 반응이 과잉하지 않은 상태로 하는 것을 포함한다.
또 「상대적으로 우위가 되는 방향」은 어떠한 이펙터 T 세포의 면역 반응을 다른 이펙터 세포의 면역 반응보다 우위하게 하는 경우 이외에, 어떠한 이펙터 T 세포의 면역 반응을 다른 이펙터 T 세포의 면역 반응보다 우위하지는 않지만, 조정 전의 면역 반응보다 유도, 항진, 활성화된 상태로 하는 것도 포함한다.
또한 「상대적으로 우위가 되는 방향」은 다른 이펙터 T 세포의 면역 반응이 억제되는 것보다, 결과로서 어떠한 이펙터 T 세포의 반응이 상대적으로 우위가 되는 방향으로 변화하는 경우도 포함한다. 이 경우, 결과로서 어떠한 이펙터 T 세포의 반응이 상대적으로 우위가 되는 방향으로 변화하고 있으면 되고, 어떠한 이펙터 T 세포의 반응이 항진, 억제되고 있는지 여부는 상관없다.
또 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스는 나이브 T 세포의 Th1, Th2 또는 Th17로의 분화를 각각 억제 또는 촉진함으로써도 조정된다.
본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 유글레나 유래 물질을 포함하고, 생체의 면역의 Th1/Th2/Th17 밸런스, 즉 세포성 면역, 액성 면역과 Th17에 의한 면역과의 밸런스를 조정하는 면역 밸런스 조정제이다.
본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 Th1/Th2/Th17 밸런스를 Th1이 유도하는 세포성 면역측 및/또는 Th17 또는 Th2가 유도하는 액성 면역측으로 조정하고, 바람직하게는 어느 하나에 치우쳐 있는 Th1/Th2/Th17 밸런스를 적정한 밸런스로 이동시켜 유지시킨다.
유글레나 유래 물질로서는 파라밀론을 포함하는 것이 바람직하고, 유글레나 또는 유글레나의 건조품 이외에 파라밀론, 파라밀론 분말이나 파라밀론의 가공품 등이 포함된다. 또 유글레나 또는 유글레나의 건조품에 파라밀론 또는 파라밀론 가공품이 첨가된 것이어도 된다.
유글레나 세포로서는 유글레나 그라실리스(E. gracilis), 특히 유글레나 그라실리스(E. gracilis) Z주를 사용할 수 있는데, 그 밖에 유글레나 그라실리스 클레이프스, 유글레나 그라실리스 바르바실러스 등의 종이나, 유글레나 그라실리스(E. gracilis) Z주의 변이주 SM-ZK주(엽록체 결손주)나 변종의 바르 바실라리스(var. bacillaris), 이들 종의 엽록체의 변이주 등의 유전자 변이주 유래의 β-1,3-글루카나아제, 유글레나 인터메디아(Euglena intermedia), 유글레나 피리데(Euglena piride) 및 그 밖의 유글레나류, 예를 들면 아스타이아 롱가(Astaia longa)이어도 된다.
유글레나속은 연못이나 늪 등의 담수 중에 널리 분포되어 있으며, 이들로부터 분리하여 사용해도 되고, 또 이미 단리되어 있는 임의의 유글레나속을 사용해도 된다.
본 발명의 유글레나속은 그 모든 변이주를 포함한다. 또 이들 변이주 중에는 유전적 방법 예를 들면 재조합, 형질 도입, 형질 전환 등에 의해 얻어진 것도 함유된다.
유글레나 세포의 배양에 있어서, 배양액으로서는 예를 들면 질소원, 인원, 미네랄 등의 영양염류를 첨가한 배양액, 예를 들면 개변 Cramer-Myers 배지((NH4)2HPO4 1.0g/L, KH2PO4 1.0g/L, MgSO4·7H2O 0.2g/L, CaCl2·2H2O 0.02g/L, Fe2(SO2)3·7H2O 3mg/L, MnCl2·4H2O 1.8mg/L, CoSO4·7H2O 1.5mg/L, ZnSO4·7H2O 0.4mg/L, Na2MoO4·2H2O 0.2mg/L, CuSO4·5H2O 0.02g/L, 티아민염산염(비타민 B1) 0.1mg/L, 사이아노코발라민(비타민 B12), (pH 3.5))을 사용할 수 있다. 또한 (NH4)2HPO4는 (NH4)2SO4나 NH3aq로 변환하는 것도 가능하다. 또 그 밖에 유글레나 생리와 생화학(기타오카 쇼자부로 편, 가부시키가이샤 각카이슛판센터)의 기재에 기초하여 조제되는 공지의 Hutner 배지, Koren-Hutner 배지를 사용해도 된다.
배양액의 pH는 바람직하게는 2 이상, 또 그 상한은 바람직하게는 6 이하, 보다 바람직하게는 4.5 이하이다. pH를 산성측으로 함으로써 광합성 미생물은 다른 미생물보다 우세하게 생육할 수 있기 때문에 컨태미네이션을 억제할 수 있다.
유글레나 세포의 배양은 태양광을 직접 이용하는 오픈 폰드 방식, 집광 장치로 집광한 태양광을 광섬유 등으로 보내고, 배양조에서 조사시켜 광합성에 이용하는 집광 방식 등에 의해 행해도 된다.
또 유글레나 세포의 배양은 예를 들면 공급 배치법을 사용하여 행해질 수 있는데, 플라스크 배양이나 발효조를 사용한 배양, 회분 배양법, 반회분 배양법(유가 배양법), 연속 배양법(관류 배양법) 등 어느 액체 배양법에 의해 행해도 된다.
배양은 오픈 폰드형, 레이스웨이형, 튜브형 등의 공지의 배양 장치나, 사카구치 플라스크, 삼각 플라스크, 시약병 등의 실험용의 배양 용기를 사용하여 행할 수 있다. 유글레나는 CO2를 자화하기 때문에, 독립 영양 배지인 Cramer-Myers 배지을 사용하여 배양하는 경우는 1~5% CO2를 포함하는 공기를 배지 중에 통과시키는 것이 바람직하다. 또한 엽록체를 충분히 발달시키기 위해서, 배지 1리터당 1~5g정도의 인산 암모늄을 가하면 된다. 배양 온도는 통상 20~34℃이며, 특히 28~30℃가 적합하다. 또 배양 조건에 따르기도 하지만, 유글레나는 통상 배양 개시 후 2~3일에서 대수 증식기가 되고, 4~5일정도에서 정상기에 도달한다.
유글레나는 광 조사하에서 배양(명배양)되어도 되고, 무조사에서 배양(암배양)되어도 된다.
유글레나 세포의 분리는 예를 들면 배양액의 원심분리 또는 단순한 침강에 의해 행해질 수 있다.
파라밀론(Paramylon)은 약700개의 글루코오스가 β-1,3-결합에 의해 중합한 고분자체(β-1,3-글루칸)이며, 유글레나속이 함유하는 저장 다당이다. 파라밀론 입자는 편평한 회전 타원체 입자이며, β-1,3-글루칸쇄가 나선형상으로 서로 얽혀서 형성되어 있다.
파라밀론은 모든 종, 변종의 유글레나 세포 내에 과립으로서 존재하고, 그 개수, 형상, 입자의 균일성은 종에 따라 특징이 있다.
파라밀론은 글루코오스만으로 이루어지고, E. gracilis Z의 야생주와 엽록체 결손주 SM-ZK로부터 얻어진 파라밀론의 평균 중합도는 글루코오스 단위로 약700이다.
파라밀론은 물, 열수에는 불용성이지만, 희알칼리, 농산, 다이메틸설폭사이드, 폼알데하이드, 폼산에 녹는다.
파라밀론의 평균 밀도는 E. gracilis Z에서는 1.53, E. gracilis var. bacillaris SM-L1에서는 1.63이다.
파라밀론은 분말 도형법을 사용한 X선 해석에 의하면, 3개의 직쇄상 β-글루칸이 오른쪽으로 감긴 밧줄과 같이 서로 꼬인 완만한 나선 구조를 취하고 있다. 이 글루칸 분자가 몇개인가 모여서 파라밀론 과립을 형성한다. 파라밀론 과립은 결정 구조 부분이 매우 많아 약90%를 차지하고, 다당류 중에서 가장 결정 구조율이 높은 화합물이다. 또 파라밀론은 물을 포함하기 어렵다(유글레나 생리와 생화학(기타오카 쇼자부로 편, 가부시키가이샤 각카이슛판센터)).
또한 파라밀론((주)유글레나제)의 입도 분포는 레이저 회절/산란식 입도 분포 측정 장치로 측정했을 때의 메디안 직경이 1.5~2.5μm이다.
파라밀론 입자는 배양된 유글레나속으로부터 임의의 적절한 방법으로 단리 및 미립자형상으로 정제되어, 통상 분말체로서 제공되어 있다.
예를 들면, 파라밀론 입자는 (1) 임의의 적절한 배지 중에서의 유글레나 세포의 배양; (2) 당해 배지로부터의 유글레나 세포의 분리; (3) 분리된 유글레나 세포로부터의 파라밀론의 단리; (4) 단리된 파라밀론의 정제; 및 필요에 따라 (5) 냉각 및 그 후의 동결 건조에 의해 얻을 수 있다.
파라밀론의 단리는 예를 들면 대부분이 생물 분해되는 종류의 비이온성 또는 음이온성의 계면활성제를 사용하여 행해질 수 있다. 파라밀론의 정제는 실질적으로는 단리와 동시에 행해질 수 있다.
또한 유글레나로부터의 파라밀론의 단리 및 정제는 주지이며, 예를 들면 E. Ziegler, "Die naturlichen und kunstlichen Aromen" Heidelberg, Germany, 1982, Chapter 4.3 "Gefriertrocken", DE 43 28 329, 또는 일본 특표 2003-529538호 공보에 기재되어 있다.
파라밀론의 가공품으로서는 예를 들면 아몰퍼스 파라밀론, 에멀전 파라밀론을 들 수 있다.
아몰퍼스 파라밀론은 유글레나 유래의 결정성 파라밀론을 아몰퍼스화한 물질이다.
본 실시형태에서 사용하는 아몰퍼스 파라밀론은 유글레나로부터 공지의 방법으로 생성된 결정성의 파라밀론에 대한 상대 결정도가 1~20%이다.
단, 이 상대 결정도는 일본 특허 제5612875호에 기재된 방법에 의해 구한 것이다.
즉, 아몰퍼스 파라밀론 및 파라밀론을 각각 분쇄기(Retsch사제 볼밀 MM400)로 진동수 20회/초로 5분간 분쇄 후, X선 회절 장치(스펙트리스사제 H'PertPRO)를 사용하여, 관전압 45KV, 관전류 40mA로 2θ가 5° 내지 30°의 범위에서 스캔을 행하고, 파라밀론과 아몰퍼스 파라밀론의 2θ=20°의 부근의 회절 피크 Pc, Pa를 얻는다.
이 Pc, Pa의 값을 사용하여 아몰퍼스 파라밀론의 상대 결정도를,
아몰퍼스 파라밀론의 상대 결정도=Pa/Pc×100(%)
에 의해 산출한다.
본 실시형태에서 사용하는 아몰퍼스 파라밀론은 일본 특허 제5612875호에 기재된 방법에 따라, 결정성의 파라밀론 분말을 알칼리 처리한 후에 산으로 중화하고, 그 후 세정, 수분 제거 공정을 거쳐 건조를 행함으로써 조제된다.
파라밀론의 가공품에는 그 밖에 공지의 각종 방법에 의해 파라밀론을 화학적 또는 물리적으로 처리하여 얻은 수용성 파라밀론, 황산화 파라밀론 등이나 파라밀론 유도체도 포함된다.
에멀전 파라밀론은 그 가공 방법 및 물성이 유화물에 유사한 점에서 에멀전 파라밀론이라고도 불리는 물질로서, 파라밀론에 물을 가하여 얻은 유체를 초고압으로 세공 노즐로부터 분출시켜 피충돌물에 충돌시키는 충돌 처리를 행함으로써 얻어지고, 4배 이상의 물과 결합하여 팽윤한 가공 파라밀론이다.
에멀전 파라밀론은 분체 등의 고체에 수용성 용매를 가한 슬러리를 세공 노즐로부터 초고압으로 분출시켜 피충돌물에 충돌시키는 공지의 물성 개질 장치(예를 들면, 일본 특개 2011-88108호 공보, 일본 특개 평6-47264호 공보에 기재된 장치)로, 분출시의 노즐 압력 245MPa로, 1회 이상 충돌 처리를 행함으로써 얻을 수 있다.
에멀전 파라밀론은 레이저 회절/산란식 입도 분포 측정 장치로 입도를 측정했을 때의 메디안 직경이 파라밀론의 5배 이상이며, 7μm 이상으로서, 광학 전자현미경에 의해 입자가 인접하는 입자와 부착되어 있는 것이 관찰되고, 파라밀론에 대해 4배 이상의 물과 결합하여 팽윤하고 있다.
원료 파라밀론과 물을 혼합한 슬러리는 줄줄 흐르는 유체이지만, 에멀전 파라밀론은 파라밀론이 수분자 중에 분산되어, 점도가 증가하여 점성을 가져, 만졌을 때에 손에 부착되는 것 같은 점착성과 탄력성을 가지고, 풀과 같은 촉감을 구비하고 있다.
또한 그 처리 방법과 물성으로부터, 얻어진 가공 파라밀론을 본 명세서에 있어서 에멀전 파라밀론이라고 부르고 있지만, 에멀전화하고 있는지 여부는 불명하며, 파라밀론이 물과 결합하여 팽윤하고 있는 상태이다.
본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 면역 밸런스 조정제를 함유하는 의약 조성물, 식품 조성물, 화장품 조성물 등의 조성물 등으로서 이용할 수 있다.
본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 Th2에 편향된 체질의 개선, Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th2로의 편향이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th2로의 편향이 관여하는 질환으로서 예를 들면 암, 면역부전, 천식, 피부염, 알레르기 질환, 신염, 감염증 등의 예방 또는 치료, 치료 후의 보조적인 몸상태의 미조정에 사용할 수 있다.
알레르기 질환은 면역 반응이 특정의 항원에 대하여 과잉하게 일어나는 질환을 말하고, 본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 아토피성 피부염, 화분증, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 등 또 I형~IV형 알레르기의 각종 알레르기 질환에 적용된다.
또 본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 면역 밸런스를 조정함으로써, 감염증의 예방 또는 치료, 치료 후의 보조적인 몸상태의 미조정에 사용되고, 예를 들면 인플루엔자 등의 바이러스성 질환의 감염의 예방 및 치료용의 항 바이러스제, 항 인플루엔자제로서 사용할 수 있다. 본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 인플루엔자 바이러스 등의 바이러스에 감작했을 때의 감염, 발증을 억제하는 효과를 구비한다. 본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 H1N1, H2N2, H3N2를 비롯한 A형 인플루엔자 이외에 B형, C형에도 적용된다.
유글레나 유래 물질을 포함하는 항 바이러스제 및 항 인플루엔자제는 종래 알려져 있지 않았던 것이다.
감염증 중에는 인플루엔자 등 앓으면 중증화하는 것이 있다. 이와 같은 감염증에서는 백신에 의한 예방이나 감염증에 따른 치료약의 투여 등이 행해지는데, 백신이나 치료약에는 부작용이 있는 것이 있다. 부작용이 없는 감염증 치료제, 예방제가 요구되고 있었다.
식품으로서도 섭취 가능하며, 대량생산이 가능한 유글레나에 유래하는 물질을 항 바이러스제 또는 항 인플루엔자제로서 사용함으로써, 생산, 가공, 취급 및 섭취가 쉬운 항 바이러스제 또는 항 인플루엔자제가 가능하게 된다.
또한 항 인플루엔자제로서 식품으로서도 섭취 가능하며 부작용이 없는 유글레나 유래 물질을 사용함으로써, 장기 섭취가 가능한 항 인플루엔자제를 제공할 수 있다. 따라서 연간 섭취하는 것도 가능하게 되고, 결과로서 생체 자체의 면역력을 높이면서 높은 항 인플루엔자 작용을 상시 획득 가능하게 된다.
또 최근 일부의 면역 응답은 스트레스에 의해 촉진되는 것이 알려져 있고, 스트레스 폭로시에 상승하는 글루코코르티코이드와 카테콜라민은 항원 제시 세포에서의 IL-12의 산생을 억제하는 한편 IL-10의 산생을 증강한다. 스트레스 자극은 세포성 면역을 유도하는 Th1 반응을 강하게 억제하여, Th2 반응으로 기운 면역 상태를 야기한다.
따라서, 본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 스트레스성의 질환, 예를 들면 위궤양, 십이지장궤양 등의 소화성 궤양의 예방, 치료, 치료 후의 보조적인 몸상태의 미조정에도 사용할 수 있다.
소화성 궤양은 소화관의 점막층에 있어서 상피 조직의 부분적 결손이 심부에 미치고 있는 궤양을 가리킨다. 발증의 원인으로서는 위산, 펩신, 스트레스, 헬리코박터 파일로리(이하, 「파일로리균」이라고 함) 또는 비 스테로이드성 항 염증약(이하, 「NSAID」라고 함) 등의 공격 인자와, 소화관의 점막 방어 인자 즉 점액·점막 관문이나 혈류·미소 순환, 증식 인자, 프로스타글란딘의 기능의 평형이 무너져서 궤양이 생긴다는 밸런스설이 기본적인 생각으로 되어 있다.
위궤양은 주로 위점막의 방어 기구가 약해짐으로써 일어난다. 파일로리균 감염, NSAID나 스트레스에 의해 방어 기구가 약해져서 위점막에 상처가 생기고, 그것이 궤양으로 진행한다. 십이지장궤양은 위산의 분비가 높아져, 그것이 위산의 공격에 대한 저항력이 약한 십이지장의 점막에 상처를 입혀 일어난다. 파일로리균 감염도 십이지장의 점막을 약화시킨다. 또 지방분이 많은 식사 등이 위산의 분비를 늘리는 것으로 이어진다.
위궤양·십이지장궤양의 3대 원인은 파일로리균 감염, 비 스테로이드성 항 염증약(NSAID), 스트레스이다.
본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 소화성 궤양을 앓을 리스크가 높은 사람, 예를 들면 심인성 스트레스가 가해지고 있는 사람, 소화성 궤양의 치료를 완료한 사람, 파일로리균의 제균 치료를 행한 사람, 파일로리균의 제균 치료에 실패한 사람 등에게 투여될 수 있다.
본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 심리·사회적 스트레스가 가해지기 쉬운 환경에 있는 사람, 예를 들면 심인성 스트레스가 가해지기 쉬운 직장, 주거환경에 있는 사람이나 시험 등의 준비 중인 사람에게 장기간 계속 투여할 수 있다.
본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 체중 40~90kg의 사람이면 파라밀론 또는 파라밀론 가공품의 양이 1일당 0.05g 이상, 바람직하게는 1g 이상의 양이 되도록 투여된다.
또 본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 4주간 투여 후보다 8주간 투여 후 쪽이 Th1/Th2 면역 밸런스를 Th1측으로 되돌리는 효과가 크기 때문에, 보다 긴 기간의 투여에 의해 높은 면역 밸런스 조정 효과를 얻을 수 있다.
따라서, 알레르기 체질인 사람이 소정의 시기에 항원에 접촉하는 것을 알고 있는 경우에는 그 소정의 시기에 질환의 발증이 예측되는데, 미리 예를 들면 그 소정의 시기보다 1주간 이상 전, 바람직하게는 1년 이상 전부터 본 실시형태의 면역 밸런스 조정제를 계속 투여함으로써, 그 사람의 면역 밸런스가 향상되어 기초적인 면역력이 향상되기 때문에, 알레르기 체질이 개선되어 다소의 항원에 접촉해도 알레르기 증상을 발증하기 어려워진다.
또 기침, 콧물, 재채기, 두통 등의 불쾌한 증상이 원인이 특정되지 않지만 사실은 알레르기 체질이었던 경우 등 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th2로의 편향에 기인하는 경우도 있어, 이와 같은 경우에는 원인이 특정되지 않는 불쾌한 증상의 개선약으로서 이용 가능하다.
또 본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 면역 밸런스를 조정함으로써, 감염증의 발증을 억제하고 또 감염증이 발증한 경우의 증상을 경감하기 때문에, 인플루엔자가 유행하는 계절이 시작되기 전부터 항 인플루엔자제로서 계속 투여해도 된다. 예를 들면 인플루엔자가 유행하는 계절의 1주간~1년 전부터 계속 섭취함으로써, 면역 밸런스의 조정을 통하여 면역력이 향상되어 다소의 바이러스에 접촉해도 감염되기 어려워진다.
또 본 실시형태의 면역 밸런스 조정제를 자연재해, 대규모화재, 사고, 범죄 등의 발생시나 전시와 같이 심인성 스트레스가 가해지는 시기나, 비 스테로이드성 항 염증약(NSAID) 투여 중 등에 소화성 궤양 예방제로서 계속 투여해도 된다. 소화성 궤양 발증 가능성이 높은 이와 같은 시기에 계속 섭취함으로써, 면역 밸런스의 조정을 통하여 면역력이 향상되어 소화성 궤양에 감염되기 어려워진다.
본 실시형태의 면역 밸런스 조정제를 연간 계속해서 섭취함으로써, 면역 밸런스의 조정을 통하여 면역력이 연간 향상되고, 체질 개선되기 때문에, 다소 지쳐 있어도 인플루엔자나 그 밖의 감기에 걸리기 어려워진다.
또한 본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 Th1 및/또는 Th17에 편향된 체질의 개선, Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th1 및/또는 Th17로의 편향이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th1 및/또는 Th17로의 편향이 관여하는 질환으로서 예를 들면 당뇨병, 간장애, 기도염증, 숙주대이식편반응, 만성관절 류머티즘, 다발성 경화증, 동맥경화, 건선, 위염 등의 예방 또는 치료, 치료 후의 보조적인 몸상태의 미조정에 사용할 수 있다. 특히 Th17로의 편향이 관여하는 질환으로서 예를 들면 만성 관절염 류머티즘, 다발성 경화증, 건선, 염증성 장질환 등의 예방 또는 치료, 치료 후의 보조적인 몸상태의 미조정에 사용할 수 있다.
관절 류머티즘은 자기의 면역이 수족의 관절을 침해함으로써, 수족의 관절이 붓거나 아프거나 하는 병이다. 진행되면 뼈나 연골이 깨져서 관절을 움직일 수 없게 되어 일상생활이 크게 제한된다.
현 상황에서 관절 류머티즘의 약제에서는 류머티즘 염증의 관해, 관절 파괴의 경과의 억제, 즉효성을 겸비하는 것이 없고 또 부작용이 강한 것도 약한 것도 있기 때문에, 약물 요법에서는 이들 약제가 상보적으로 병용되고 있다. 그러나 종래의 항 류머티즘약은 일반적으로 효과에 개체차가 크고, 어떠한 증례에 유효해도 다른 증례에는 무효한 경우가 있다.
또 부작용 발현율이 높고 또한 효과 발현에 2주간~3개월 정도 걸리는 효과 발현의 지효성이 있다. 항 류머티즘약은 부작용 발현율이 높기 때문에 관절 류머티즘의 확정 진단까지는 투여할 수 없다. 게다가 관절 류머티즘의 환자 중, 확정 진단까지 3개월 이상을 필요로 하는 사람이 5할을 초과하고, 자각 증상 발현으로부터 항 류머티즘약 투여 개시까지 반년 이상을 요하는 사람이 8할 초과라는 실태 조사 결과도 발행되고 있어(화이자 주식회사 「관절 류머티즘 환자 500명을 대상으로 한 실태 조사」, 2011년 11월 24일）, 자각 증상 발현으로부터 항 류머티즘약의 효과 발현까지 반년~1년 이상을 필요로 하는 경우가 적지 않다. 아울러 항 류머티즘약은 소량의 투여로부터 시작하여 효과나 부작용의 유무를 확인하는 것도 항 류머티즘약의 효과 발현을 늦추는 요인이 되고 있다.
따라서, 부작용이 거의 없고, 증례에 따른 효과의 차이가 적은 항 류머티즘약 및 관절 류머티즘의 확정 진단을 받지 않은 생체용에 사용할 수 있는 항 류머티즘약이 요구되고 있다.
식품으로서도 섭취 가능하며 대량 생산이 가능한 유글레나에 유래하는 물질을 항 류머티즘약 및 항 류머티즘 예방약으로서 사용함으로써, 생산, 가공, 취급 및 섭취가 쉬운 항 류머티즘약 및 항 류머티즘 예방약을 제공할 수 있다.
따라서, 본 실시형태의 면역 밸런스 조정제는 부작용이 없고, 관절 류머티즘의 면역 이상을 정상화 가능한 관절 류머티즘 억제제, 관절 류머티즘 예방제 및 관절 류머티즘 치료제로서 투여할 수 있다. 또 관절 류머티즘의 이환 또는 진단 전이라도 투여 가능한 관절 류머티즘 억제제, 관절 류머티즘 예방제 및 관절 류머티즘 치료제로서도 투여할 수 있다.
<<의약 조성물>>
의약의 분야에서는 면역 밸런스 조정 작용을 유효하게 발휘할 수 있는 양의 유글레나 유래 물질과 함께, 약학적으로 허용되는 담체나 첨가제를 배합함으로써, 면역 밸런스 조정 작용을 가지는 의약 조성물이 제공된다. 당해 의약 조성물은 의약품이어도 의약부외품이어도 된다.
당해 의약 조성물은 내용적으로 적용되어도 되고 또 외용적으로 적용되어도 된다. 따라서, 당해 의약 조성물은 내복제, 정맥 주사, 피하 주사, 피내 주사, 근육 주사 및/또는 복강내 주사 등의 주사제, 경점막 적용제, 경피 적용제 등의 제제 형태로 사용할 수 있다.
당해 의약 조성물의 제형으로서는 적용 형태에 따라 적당히 설정할 수 있는데, 예를 들면 정제, 과립제, 캡슐제, 분말제, 산제 등의 고형 제제; 액제, 현탁제 등의 액상 제제, 연고제, 겔제 등의 반고형제를 들 수 있다.
<<식품 조성물>>
식품의 분야에서는 면역 밸런스 조정 작용을 생체 내에서 발휘할 수 있는 유효한 양의 유글레나 유래 물질을 식품 소재로서 각종 식품에 배합함으로써, 면역 밸런스 조정 작용을 가지는 식품 조성물을 제공할 수 있다. 즉, 본 발명은 식품의 분야에 있어서, 면역 밸런스 조정용이라고 표시된 식품 조성물을 제공할 수 있다. 당해 식품 조성물로서는 일반적인 식품 외에 특정 보건용 식품, 영양 보조 식품, 기능성 식품, 병원 환자용 식품, 서플리먼트 등을 들 수 있다. 또 식품 첨가물로서 사용할 수도 있다.
당해 식품 조성물로서는 예를 들면 조미료, 축육 가공품, 농산물 가공품, 음료(청량 음료, 알코올 음료, 탄산 음료, 유음료, 과즙 음료, 차, 커피, 영양 드링크 등), 분말 음료(분말 주스, 분말 수프 등), 농축 음료, 과자류(캔디, 쿠키, 비스켓, 검, 구미젤리, 초콜렛 등), 빵, 시리얼 등을 들 수 있다. 또 특정 보건용 식품, 영양 보조 식품, 기능성 식품 등의 경우, 캡슐, 트로키, 시럽, 과립, 분말 등의 형상이어도 된다.
실시예
(실시예 1)
유글레나 그라실리스 분말((주)유글레나제)을 실시예 1의 유글레나로 했다.
(실시예 2)
결정성의 파라밀론을 이하의 순서에 의해 조제했다.
즉, 실시예 1의 유글레나 그라실리스 분말((주)유글레나제)을 증류수에 넣고, 실온에서 2일간 교반했다. 이것을 초음파 처리하여 세포막을 파괴하고, 원심분리에 의해 조제 파라밀론 입자를 회수했다. 회수한 파라밀론 입자를 1% 도데실황산 나트륨 수용액에 분산하고, 95℃에서 2시간 처리하고, 다시 원심분리에 의해 회수한 파라밀론 입자를 0.1% 도데실황산 나트륨 수용액에 분산하여 50℃에서 30분간 처리했다. 당해 조작에 의해 지질이나 단백질을 제거하고, 그 후 아세톤 및 에터로 세정한 후, 50℃에서 건조시켜 정제 파라밀론 입자를 얻었다.
조제한 파라밀론 1g을 공지의 캡슐에 격납하여, 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 조제했다.
(실시예 3)
실시예 2에서 조제한 파라밀론을 사용하여, 일본 특허 제5612875호에 기재된 방법에 따라 아몰퍼스 파라밀론을 조제했다.
즉, 실시예 2에서 조제한 결정성의 파라밀론 분말을 1N의 수산화 나트륨 수용액에 파라밀론 분말을 5%(w/v) 첨가하여 용해시키고, 1~2시간 스터러로 교반하여 알칼리 처리했다. 그 후, 1N의 염산을 파라밀론 분말이 용해한 1N 수산화 나트륨 수용액에 적하하여 중화했다. 원심분리 후 웃물을 버리고, 침전을 증류수로 세정하는 공정을 반복한 후, 침전된 겔을 회수하고 동결시킨 후 동결 건조기로 동결 건조시켜 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론을 얻었다.
(실시예 4)
실시예 2에서 조제한 파라밀론을 사용하여, 이하의 순서에 의해 에멀전 파라밀론을 조제했다.
결정성의 파라밀론 분말((주)유글레나제, 메디안 직경 2.591μm)에 이온 교환수를 가하여, 파라밀론 농도가 10wt%의 파라밀론 슬러리를 얻었다.
습식 미립화 장치(스타버스트 18KW 중형기, 가부시키가이샤 스기노머신제, 사향 충돌 챔버)의 장치 회로 내를 이온 교환수로 치환했다. 장치의 노즐을 가압하여, 파라밀론 슬러리를 회로 내에 공급하고, 초기 토출액을 회로 내 데드볼륨으로서 폐기했다. 그 후, 서로 각도를 가지고 대향하는 한 쌍의 노즐로부터 파라밀론 슬러리의 분류를 각각 분출시켜, 서로 충돌시키는 사향 충돌에 의한 분류 충돌을 행했다. 유출로로부터 슬러리 처리물을 회수하여 1패스로 했다. 이 때의 처리 압력은 245MPa, 슬러리 처리량은 240mL, 노즐 직경은 0.17mm로 했다.
이 처리를 3회 반복하여 3패스의 처리를 행하여 실시예 4의 에멀전 파라밀론을 얻었다.
실시예 4의 에멀전 파라밀론은 슬러리 조제시에 가한 이온 교환수와 분리되지 않고, 물과 결합하여 팽윤하고 있었다. 실시예 4의 에멀전 파라밀론의 메디안 직경은 27.127μm(레이저 회절/산란식 입도 분포 측정 장치, 호리바세이사쿠쇼, LA-960으로 측정)였다.
(시험예 1 건강한 전기 고령자에 대한 면역 밸런스 조정제 투여 시험)
실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 사용하여, 면역 밸런스 조정제 8주간 계속 섭취에 의한 면역 밸런스 조정 효과의 인간 임상 시험을 실시했다.
본 시험의 피험자는 60~65세의 건강한 전기 고령자 10명(남녀 각 5명)이며, 평균 연령은 62.80세, 시험 개시시 측정한 평균 체중은 58.93kg이었다.
피험자에게 실시예 2의 면역 밸런스 조정제를 매일 1일 1회, 1개씩 식후에 섭취시켰다. 단, 섭취의 시간대는 묻지 않았다. 섭취는 8주간 계속했다.
시험 개시 직전(0주), 시험 개시 4주간 후, 8주간 후에 각각 각 피험자로부터 채혈했다. 채혈한 전혈을 사용하고, 공지의 방법에 의해 PMA(Phorbol 12-myristate 13-acetate)+Ionomycin 자극 배양 상청 중의 각 사이토카인의 산생량의 검출 시험을 했다.
구체적으로는 말초혈을 단핵구 분리용 채혈관(Becton Dickinson, 362761)에 8mL 채혈 후, 3000rpm으로 20분간의 원심을 행하고, 겔 배리어 상의 세포층을 50mL 튜브로 회수했다. 회수한 세포에 생리식염수 30mL를 가하고, 1500rpm으로 10분간 원심했다. 상청을 제거하고, 생리식염수를 10mL 가하여 1200rpm으로 5분간 원심했다. RPMI-1640 세포 배양액(Gibco, 11875-093)에 재부유시켰다. 1×106개의 단핵구를 최종 농도 10%FBS, 50ng/mLLPMA(Phorbol 12-Myristate 13-Acetate, Sigma, P1585), 500ng/mL Ionomycin(Sigma, I9657) 첨가 세포 배양액에서 48시간 배양하고, 배양 상청을 회수했다. 배양 상청은 측정시까지 -80℃에서 보존했다. 배양 상청 중의 사이토카인량을 사이토카인 측정 키트(Flowcytomix, eBioscience, BMS810FFRTU)의 순서에 따라 정량 분석을 행했다.
또 단구의 함량을 측정했다. 구체적으로는 각 피험자로부터 말초혈을 EDTA-2K 첨가 채혈관으로 채혈 후, 각종 형광 표식 항체를 사용하여, 플로우 사이트 미터(Beckman-Coluter, Navios) 해석을 행했다. 측정시 FSC, SSC 및 CD45 항체 양성의 림프구 집단에 대해서 데이터를 취득하여 해석을 행했다.
사용한 항체는 하기의 조합으로 사용했다(항체는 전부 Beckman-Coluter사제).
(1) PC7 표식 항 CD45 항체, PE 표식 항 CD3 항체, FITC 표식 항 CD20 항체, APC 표식 항 CD56 항체, PC5 표식 항 CD16 항체
(2) PC7 표식 항 CD45 항체, FITC 표식 항 CD8 항체, APC 표식 항 CD4 항체, PC5 표식 항 CD28 항체, ECD 표식 항 CD45RA 항체
측정 결과를 도 1~도 8에 나타낸다.
도 1, 도 2로부터 8주간의 투여 기간에 있어서 IFN-γ는 유의하게 증가(t검정에 의해 p<0.05)하고, IL-4는 유의하게 감소(t검정에 의해 p<0.01)하고 있었다.
또 도 1, 도 2의 데이터를 사용하여, IL-4의 산생량에 대한 IFN-γ의 산생량의 비, 즉 IFN-γ/IL-4를 산출했더니, 도 3에 나타내는 바와 같이 유의하게 증가하고 있었다(t검정에 의해 p<0.01). 따라서, 액성 면역보다 세포성 면역이 유의하게 되고 있고 또한 8주간의 투여 기간에 있어서 액성 면역(Th2가 유도하는 면역 반응)에 대한 세포성 면역(Th1이 유도하는 면역 반응)의 우위성이 증가하고 있는 것을 알 수 있었다.
또 도 4에 나타내는 바와 같이 Th0의 Th2로의 분화를 촉진하는 IL-6도 8주간의 투여 기간에 있어서 유의하게 감소(t검정에 의해 p<0.01)하고 또한 시간의 경과에 따라 감소하고 있었다.
한편, 도 5에 나타내는 바와 같이, Th0의 Th1로의 분화를 촉진하는 IL-12는 8주간의 투여 기간에 있어서 시간의 경과에 따라 증가 경향이 있었다.
도 6에 나타내는 바와 같이, IFN-γ 및 IL-12의 산생을 억제하는 IL-10은 8주간의 투여 기간에 있어서 유의하게 감소(t검정에 의해 p<0.01) 하고, 시간의 경과에 따라 감소하고 있었다.
도 7에 나타내는 바와 같이, B 세포의 증식, 분화를 행하고, 액성 면역에 관여하는 IL-5는 8주간의 투여 기간에 있어서 유의하게 감소(t검정에 의해 p<0.01) 하고, 시간의 경과에 따라 감소하고 있었다.
도 1~7의 결과로부터, 세포성 면역에 관여하는 IFN-γ는 유의하게 증가함과 아울러 IL-12는 증가 경향이 있었던 것에 대해, 액성 면역에 관여하는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10은 유의하게 감소하고 있었다.
또 단구의 시험 결과를 도 8에 나타낸다.
도 8의 결과로부터, 감염에 대한 면역의 개시에 중요한 역할을 하고, 세포성 면역에 있어서 산생이 촉진되는 단구가 유의하게 증가하고 있었다.
(시험예 1의 고찰)
시험예 1의 결과로부터, 60~65세의 건강한 전기 고령자에 대한 8주간의 실시예 2의 면역 밸런스 조정제의 투여에 의해, Th1로의 분화 촉진을 행하는 IFN-γ가 유의하게 증가하고, Th1로의 분화 촉진을 행하는 IL-12가 증가 경향이 있었다.
또 Th2로의 분화 촉진, B 세포의 활성화, 증식, Th1로의 분화 촉진의 억제, Th2의 증식, 매크로 퍼지의 활성화 억제를 행하는 IL-4, B 세포의 증식, 분화를 행하는 IL-5, INF-γ 및 IL-12 산생의 억제를 행하는 IL-10이 유의하게 감소하고 있었다.
이상으로부터 실시예 2의 면역 밸런스 조정제는 액성 면역의 활성화 및 세포성 면역 활성의 억제를 행하는 사이토카인 IL-4, IL-5, IL-10의 산생을 억제하고 또한 세포성 면역을 활성화하는 IFN-γ의 산생을 촉진하는 것, 또 감염에 대한 면역의 개시에 중요한 역할을 하는 단구의 산생을 촉진하는 것을 통하여, 60~65세의 건강한 전기 고령자의 면역 밸런스를 조정하는 것을 알 수 있었다.
이하의 시험예 2~5에서는, 유글레나, 파라밀론, 아몰퍼스 파라밀론의 섭취에 의한 항 바이러스 작용, 바이러스 감염시에 있어서의 감염 억제 효과, 인플루엔자 증상 완화 효과에 대해서 확인했다.
(시험예 2 인플루엔자 바이러스 감염 마우스의 생존율 확인 시험)
실시예 2에서 조제한 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나 그라실리스 분말((주)유글레나제)을 섭취시킨 마우스를 인플루엔자 바이러스에 감염시켜, 파라밀론, 아몰퍼스 파라밀론, 유글레나의 항 인플루엔자 작용을 확인하는 시험을 행했다.
시험에는 BALB/c Cr Slc(SPF) 웅성 마우스(니혼에스엘씨 가부시키가이샤)를 사용했다. 사료와 음료수(증류수)는 자유 섭취로 했다.
마우스는 컨트롤군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군, 유글레나군으로 나누었다.
시험은 2회 행하고, 1회째의 시험에서는 바이러스 감염 전의 1주간, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군, 유글레나군의 사료에 실시예 2에서 조제한 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나 그라실리스 분말((주)유글레나제)을 각각 각 2% 섞어 먹였다. 2회째의 시험에서는 바이러스 감염 전의 2주간, 마찬가지로 섞어 먹였다.
1회째의 시험에서는 각 군의 n수를 7마리, 2회째의 시험에서는 각 군의 n수를 15마리로 했다.
그 후, 1회째, 2회째의 시험의 어느 것에 있어서도, 6주령의 각 군의 마우스에게 Influenza virus A/PR/8/34(H1N1)를 1000PFU 비강 내에 투여하여 점비(点鼻) 감염시켜, 각 군에 대해서 감염 10일 후까지 생사의 판정을 행했다.
1회째의 시험의 결과를 도 9, 2회째의 시험의 결과를 도 10에 나타낸다. 도 9의 1회째의 감염 전 1주간 투여 시험에서는 카이 제곱 검정에 있어서 감염 7일째에 있어서 컨트롤군과 아몰퍼스 파라밀론군에서 유의차가 인정되었다(p=0.0308).
카이 제곱 검정에 있어서 감염 10일째에 있어서 컨트롤군과 유글레나군에서 유의차가 인정되었다(p=0.0464). 또 감염 10일째에 있어서 컨트롤군과 파라밀론군 및 아몰퍼스 파라밀론군에서 유의차가 인정되었다(p=0.0201).
본 시험예로부터 인플루엔자 바이러스 감염 전 1주간 동안, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론을 경구 투여함으로써, 인플루엔자 바이러스 감염에 의한 치사가 유의하게 억제되는 것을 알 수 있었다.
또 인플루엔자 바이러스 감염 전 2주간 동안, 실시예 2의 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나를 경구 투여함으로써, 인플루엔자 바이러스 감염에 의한 치사가 유의하게 억제되는 것을 알 수 있었다. 파라밀론, 아몰퍼스 파라밀론, 유글레나의 경구 섭취에 의해, Th1이 유도하는 세포 면역의 기능이 향상되었기 때문에, 세포 면역의 기능이 향상된 후에 감염된 인플루엔자 바이러스에 대하여 인플루엔자 바이러스 감염증의 발증이 억제되거나 또는 발증한 인플루엔자 감염증의 증상이 약해진 것이다.
(시험예 3 바이러스 역가의 측정)
또, 시험예 2의 감염 전 1, 2주간 섞어 먹인 1, 2회째의 시험과 마찬가지로 순서로, 각 군(n=3)의 마우스에게 Influenza virus A /PR/8/34(H1N1)를 점비 감염시켜, 감염 후 2일째에 각 군의 마우스의 폐 중의 바이러스 역가의 측정을 행했다.
바이러스 역가의 측정에서는 우선 감염 후 2일째의 각 군의 마우스의 폐를 적출하고, 적출한 폐를 1mL의 PBS(-)로 폐 호모지네이트를 제작했다.
이어서 플라크법으로 바이러스 역가를 측정했다. 즉, 바이러스 감염 전날에 10% FBS(소 태아 혈청) 부가 E'MEM(이글 MEM 배지 「닛스이」(E'MEM):닛스이세이야쿠) 배양액에 현탁한 MDCK 세포를 5×105cells/well이 되도록 6 웰 플레이트에 파종했다. 5% CO2 조건하 37℃에서 하룻밤 배양하고, 단층으로 한 MDCK 세포를 시험에 사용했다.
E'MEM에서 MDCK 세포를 세정 후, E'MEM에서 10배 단계 희석한 폐 호모지네이트를 500μL 접종했다. 5% CO2 조건하 35℃에서 1시간 흡착 후, 바이러스액을 제거했다. 43℃로 보온한 0.75% Agarose1600(와코준야쿠), 0.0015% DEAE-덱스트란(Pharmacia Biotech), 3μg/mL 아세틸 트립신(SIGMA, T-6763)을 부가한 E'MEM을 각 웰에 2mL 중층하고, 완전히 응고할 때까지 실온에서 정치했다. 응고 후, 플레이트를 5% CO2 조건하 35℃에서 3일간 배양했다. 배양 종료 후 10% 포르말린으로 고정했다. 고정 후 배지를 제거하고, 0.5% 아미도 블랙을 사용하여 염색했다.
결과를 표 1, 도 11, 12에 나타낸다.
표 1, 도 11, 12의 결과로부터, 바이러스 역가는 유글레나 1주간군에서는 69.2%, 파라밀론 1주간군에서는 83.3%, 아몰퍼스 파라밀론 1주간군에서는 32.0%, 유글레나 2주간군에서는 59.1%, 파라밀론 2주간군에서는 57.6%, 아몰퍼스 파라밀론 2주간군에서는 54.5%로 저하하고 있어, 인플루엔자 바이러스의 감염 전에 유글레나, 파라밀론 및 아몰퍼스 파라밀론을 섭취하면, Dunnett 검정에 있어서 인플루엔자의 감염이 유의하게 억제되는 것을 알 수 있었다.
(시험예 4 바이러스 역가의 측정)
또 시험예 2의 감염 전 2주간 섞어 먹인 시험과 마찬가지의 순서로, 각 군(n=5)의 마우스에게 Influenza virus A/PR/8/34(H1N1)를 점비 감염시켜, 시험예 3과 마찬가지의 순서로 감염 후 1, 2, 3일째에 각 군의 마우스의 폐 중의 바이러스 역가의 측정을 행했다.
결과를 표 2, 도 13에 나타낸다.
표 2, 도 13의 결과로부터, 바이러스 역가는 감염 1일째의 유글레나군에서는 46.4%, 파라밀론군에서는 42.7%, 아몰퍼스 파라밀론군에서는 20.9%, 감염 2일째의 유글레나군에서는 58.6%, 파라밀론군에서는 34.3%, 아몰퍼스 파라밀론군에서는 30.0%, 감염 3일째의 유글레나군에서는 55.1%, 파라밀론군에서는 42.4%, 아몰퍼스 파라밀론군에서는 33.9%로 저하하고 있어, 인플루엔자 바이러스의 감염 전에 유글레나, 파라밀론 및 아몰퍼스 파라밀론을 섭취하면, Dunnett 검정에 있어서 인플루엔자의 감염이 유의하게 억제되는 것을 알 수 있었다.
(시험예 5 인플루엔자 바이러스 감염 마우스 폐 중의 사이토카인 측정 시험)
실시예 2에서 조제한 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론, 실시예 1의 유글레나 그라실리스 분말((주)유글레나제)을 섭취시킨 마우스를 인플루엔자 바이러스에 감염시켜, 폐중 사이토카인(IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12(p70), IFN-γ, TNF-α, IFN-β)을 측정하는 시험을 행했다.
4주령의 BALB/c Cr Slc(SPF) 웅성 마우스(니혼에스엘씨 가부시키가이샤)를 1주간의 순화 후, 정제 사료(컨트롤군) 또는 정제 사료에 실시예 1의 유글레나 그라실리스 분말(유글레나군), 실시예 2에서 조제한 파라밀론(파라밀론군), 실시예 3의 비결정체 물질 아몰퍼스 파라밀론(아몰퍼스 파라밀론군)을 각각 2% 첨가한 사료를 바이러스 접종의 2주간 전부터 개복까지 자유 섭취시켰다. 4주령보다 2주간 피험 물질을 섭취한 6주령의 마우스에 인플루엔자 바이러스 A/PR/8/34(H1N1)의 LD50값(1000PFU)의 점비 접종을 행했다.
바이러스 접종 후 1일째, 2일째, 3일째에 개복하여 폐를 적출했다. 폐의 호모지나이즈로부터 각종 사이토카인을 측정했다. 측정은 IFN-β에 대해서는 ELISA로, 그 이외의 사이토카인에 대해서는 Bio-Plex로 행했다.
각 사이토카인의 측정 결과를 도 14~20에 나타낸다. 또한 도 14~20에 있어서, 2주간 전부터 컨트롤군과 마찬가지로 사육하고, 바이러스 섭취를 하지 않은 마우스에 대해서, 다른 군의 바이러스 접종 후 1일째와 동일한 타이밍에 개복하여 각 사이토카인을 측정한 데이터를 노멀(normal)군으로서 나타내고 있다.
도 14~20의 결과에 있어서, 바이러스 접종 후 1일째, 2일째, 3일째의 폐 중 사이토카인은 염증성 사이토카인인 IL-6, TNF-α에서는 바이러스 접종 후 1일째에 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군에서 유의하게 값이 높은 값이 되었다. 바이러스 접종 후 3일째가 되면, IL-10에서 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군에서 유의하게 값이 높은 값이 되었다. 이 결과로부터 감염 초기에 염증성 사이토카인이 방출됨으로써 염증에 의한 감염 방어가 일어나고, 그 염증이 IL-10의 방출로 억제됨으로써 생존율의 상승에 기여하고 있는 것이라고 생각된다.
또한 감염 1일째에서, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군에서 IL-12의 값이 유의하게 높은 값이 되었다. 그 후, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군에서 IFN-γ의 값이 유의하게 높은 값이 되었다.
이 결과로부터 IL-12의 산생이 NK 세포를 활성화시켜, IFN-γ를 유도한다는 작용기서인 것을 알 수 있었다.
또 항 바이러스 작용을 나타내는 사이토카인인 IFN-β의 값이 2일째의 아몰퍼스 파라밀론군에서 유의하게 높아져 있었다.
도 14~20에서는 유글레나군과, 파라밀론군 및 아몰퍼스 파라밀론군과의 사이에 거동의 차이가 관찰되었다. 이 거동의 차이로부터 유글레나는 파라밀론이 포함되어 있는 양이 상대적으로 적었으므로 효과가 약했던 것이라고 생각되어, 면역에 있어서의 유효 성분은 파라밀론인 것을 알 수 있었다.
일반적으로 인플루엔자에 감염된 마우스는 폐에서 강한 염증이 일어나 사망하는데, 시험예 2~5의 결과로부터 유글레나군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군의 마우스는 컨트롤군에 비해 인플루엔자 바이러스 감염 후의 생존율이 유의하게 높고, 각각의 바이러스 역가는 저하되었다. 이것은 유글레나군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군의 마우스에서는 감염 초기에 염증성 사이토카인이 방출됨으로써 감염 방어를 일으키고, 그 과정에서 생긴 염증이 IL-10의 방출로 억제됨으로써 생존율의 상승 및 폐 중 바이러스 역가의 감소가 일어난 것이라고 생각된다.
이상의 점에서 유글레나, 파라밀론, 아몰퍼스 파라밀론은 인플루엔자 증상 완화 효과를 구비하는 것을 알 수 있었다.
(시험예 6 위궤양 모델에 있어서의 약리 작용의 확인)
래트를 사용한 수침구속 스트레스 시험에 있어서, 실시예 1의 유글레나, 실시예 2의 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론을 섭취시켜, 실시예 1~3에 의한 스트레스성 질환의 일례인 위궤양의 억제 작용을 확인하는 시험을 행했다.
6주령의 웅성 래트(Wistar)를 사용하고, 시험 개시 4일전부터 순화를 위한 식이(CLEA Rodent Diet CE-2;니혼클레아 가부시키가이샤)에 의해 예비 사육을 행한 후, 컨트롤군, 실시예 1의 유글레나군, 실시예 2의 파라밀론군, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론군에 14일간 표 3의 식이를 주었다.
표 3에 있어서, 실시예 1군의 식이는 컨트롤군의 각 배합을 각각 97%의 양으로 줄인 다음 전량의 3% 양의 유글레나를 첨가하여 조정했다. 실시예 2, 3군의 식이에서는 컨트롤군의 셀룰로오스량을 3% 감량하고, 파라밀론 또는 아몰퍼스 파라밀론을 3% 첨가하여 조정했다. 파라밀론 또는 아몰퍼스 파라밀론은 글루칸이기 때문에 영양적으로 셀룰로오스를 대체할 수 있는 것에 대해, 유글레나는 글루칸 뿐만아니라 각종 영양소를 구비하고 있기 때문에, 식이의 각 배합의 3%씩과 대체한 것이다.
그 결과, 각 군의 식이에 있어서의 3대 영양소의 에너지 비율 및 에너지 밀도는 표 4와 같아지고, 영양의 밸런스가 각 군에서 거의 동등하게 되었다.
각 군의 식이를 섭취시킨 14일간의 식이 섭취량을 도 21에, 체중을 도 22에 나타낸다.
각 군에 14일간 표 3의 식이를 준 후, 하룻밤 절식했다.
그 후, 각 군의 래트를 구속용 스트레스 케이지에 넣고, 18시간 흉부까지 수중에 담구었다. 그 후, 래트를 해부하고 위궤양을 확인했다.
각 군의 래트의 체중을 측정 후, 각 군의 신장, 비장, 십이지장, 정소상체 지방 조직을 적출하여 중량을 측정하고, 래트의 체중에 대한 각 장기의 중량을 산출하여 상대 중량을 구했다. 결과, 컨트롤군과 비교하여, 십이지장을 제외한 장기에 있어서는 특별히 장기 상대 중량에 변화는 보이지 않았다. 그러나 십이지장만 유글레나군(실시예 1) 및 파라밀론군(실시예 2)에 있어서 유의하게 증가를 나타냈다(Tukey-Kramer 검정에 의해 p<0.05). 이 점에서 본 발명은 소화기를 증대하도록 작용하는 것이 생각된다. 십이지장의 상대 중량을 표 5에 나타낸다.
또 각 군의 위를 적출하여 점막면의 궤양을 촬영하고 측정했다.
각 군의 대표예의 위궤양의 사진을 도 23에, 궤양 면적의 측정 결과를 도 24에 나타낸다.
도 23에 나타내는 바와 같이, 컨트롤군에서는 혈액이 번져 흑화한 위궤양 부분(타원의 내부)이 명료하게 관찰된 것에 대해, 실시예 1~3군(유글레나군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군)에서는 위궤양 부분이 컨트롤군에 대비하여 분명히 작아져 있었다. 특히, 유글레나군(실시예 1), 파라밀론군(실시예 2)에서는 위궤양 부분이 현저하게 작아져 있었다.
또 도 24에 나타내는 바와 같이, 컨트롤군과 비교하여, 유글레나군(실시예 1)에 있어서 위궤양의 면적이 유의하게 저하되고 있었다(Tukey-Kramer 검정에 의해 p<0.05). 또 파라밀론군(실시예 2) 및 아몰퍼스 파라밀론군(실시예 3)에 있어서도 저하되는 경향이 보였다. 또한 표 5에서 나타내는 바와 같이, 유글레나군(실시예 1) 및 파라밀론군(실시예 2)에서 십이지장의 상대 중량이 증가하는 점에서, 소화기를 스트레스로부터 방어하는 작용기서가 있는 것이 생각되었다.
또 래트를 사용한 마찬가지의 수침구속 스트레스 시험에 있어서, 표 3의 실시예 1의 유글레나, 실시예 2의 파라밀론, 실시예 3의 아몰퍼스 파라밀론의 식이를 섭취시킨 래트와, 표 3의 컨트롤의 식이를 섭취시킨 래트에 대해서, 마찬가지의 방법으로 3.5시간, 흉부까지 수중에 담근 래트를 해부했다. 그 후, 컨트롤군, 실시예 1~3의 래트의 위점막을 채취하고, RT-PCR(T100TM Thermal Cycler(BIO-RAD) System을 사용)로 증폭, PCR 산물을 2% 아가로오스 젤 상에서 해석하고, iNOS(유도형 일산화 질소 합성 효소)의 발현과 COX-2(유도형 사이클로옥시게나제)의 발현에 대해서 확인했다.
여기서 iNOS는 산화 반응에 의해 L-아르기닌 및 산소로부터 일산화 질소를 생성하는 일산화 질소 합성 효소(nitric oxide synthase:NOS)의 일종이다. i도형 질소 NOS는 신경형(I형, 1 neuronal NOS:nNOS), 혈관 내피형(III형, endothelial NOS:eNOS), 유도형(II형, inducible NOS:iNOS)으로 분류되어 있다. iNOS에는 칼모듈린과 칼슘이 원래 결합하고 있어, 세포 내 유리 칼슘의 증가를 필요로 하지 않는다. 사이토카인, 세포 내 독소로 유도되어, 염증 병태에서의 관여가 알려져 있다. iNOS 유래의 일산화 질소는 숙주 방어 시스템에 있어서 항 바이러스, 항 세균 작용을 나타내고, 중요한 감염 방어 기능을 하고 있지만, 한편으로 염증의 증악도 일으킨다(후쿠오카대 의학 정기간행물(Med. Bull, Fukuoka Univ.):29(4), 247-255, 2002).
또 COX-2는 사이클로옥시게나제(COX)의 일종이다. COX는 프로스타글란딘(PG) 생합성의 율속 효소로서, 2개의 아이소자임 COX-1, COX-2가 존재한다. COX-2는 유도형 효소이며 염증이나 종양 형성 등의 병태에 관계되고, 세포 내에서는 핵막에 주로 존재한다. 염증 부위에 있어서 발현하고 있는 COX는 주로 COX-2이며, 염증 부위에서 COX-2의 발현에 의해 합성된 PG는 염증을 증악한다.
해석의 결과를 도 25~도 27에 나타낸다. 도 25에 나타내는 바와 같이 434bp, 253bp 및 162bp의 위치에 밴드가 인정되고, PCR 산물로서 각각 iNOS mRNA, COX-2 mRNA 및 β-악틴 mRNA가 검출되었다. iNOS 및 COX-2는 β-악틴으로 보정하고, 컨트롤을 1.0으로 할 때의 각 군의 상대 지수를 도면에 나타냈다.
도 26에는 iNOS/β-악틴을, 도 27에는 COX-2/β-악틴을 나타냈다. 도 26의 결과로부터, 컨트롤군과 비교하여, 유글레나군, 파라밀론군 및 아몰퍼스 파라밀론군에 있어서 iNOS의 발현의 억제가 인정되었다. 특히 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군에서는 유의하게 억제되고 있었다(Turkey-Kramer 검정에 의해 p<0.05).
도 25의 COX-2/β-악틴을 도 27에 나타낸다. 도 27과 같이 컨트롤군과 비교하여, 유글레나군, 파라밀론군에 있어서 유의하게 COX-2의 발현이 억제되었다(Turkey-Kramer 검정에 의해 p<0.05).
따라서, 유글레나, 파라밀론 및 아몰퍼스 파라밀론의 섭취에 의해, iNOS 및 COX-2의 발현의 억제가 인정되고 있는 점에서, 스트레스에 의한 산화 장애를 경감함으로써 위궤양의 억제를 한 것이 생각되었다.
즉, 유글레나, 파라밀론 및 아몰퍼스 파라밀론은 염증의 증악 작용을 가지는 iNOS의 발현의 억제 및/또는 염증의 증악 작용을 가지는 PG의 생합성의 율속 효소인 COX-2의 발현의 억제를 통하여 항 염증 작용을 발휘하는 것을 알 수 있었다.
또 본 실시예의 유글레나, 파라밀론 및 아몰퍼스 파라밀론은 iNOS의 발현 억제 작용 및/또는 COX-2의 발현 억제 작용을 가지는 것이 표시되었다. 따라서, 본 실시예의 유글레나, 파라밀론 및 아몰퍼스 파라밀론은 iNOS 발현 억제제, COX-2 발현 억제제 및 항 염증제로서 사용할 수 있는 것을 알 수 있었다.
(시험예 7 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용한 관절 류머티즘에 대한 작용의 평가)
실시예 1~4의 피험 물질의 관절 류머티즘에 대한 작용에 대해서, 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용하여 평가를 행했다.
실험용의 동물로는 마우스(DBA/1J Jms Slc(SPF), 6주령 수컷, 니혼에스엘씨 가부시키가이샤)를 사용했다.
닭 II형 콜라겐(SIGMA)을 0.01 M 아세트산 수용액에 2mg/mL가 되도록 용해하고, 이것에 등량의 Freund's complete adjuvant(Difco)를 가하여 제작한 에멀전(콜라겐 1mg/mL)을 아이소플루레인에 의한 흡입 마취하에서 마우스의 미근부에 0.1mL(콜라겐량으로서 0.1mg) 피내 투여하여 콜라겐에 감작시켰다. 또 3주간 후 마찬가지로 투여를 행하고 부스트로 했다. 또 무처치 동물에게는 감작 및 부스트는 행하지 않았다.
마우스를 무처치 동물군, 대조군, 유글레나군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군, 에멀전 파라밀론군으로 나누었다(각 군 n=5). 고형 사료 CE-2(니혼클레아 가부시키가이샤)에 실시예 1~4의 피험 물질을 각각 2% 섞어 먹이고, 각각 유글레나군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군, 에멀전 파라밀론군의 마우스에 부스트 5일 후로부터 매일 경구로 자유 섭취시켰다.
콜라겐에 감작시킨 날(이하, 「감작일」이라고 함)로부터 사지에 있어서의 관절염의 증상에 대해서 육안 관찰에 의해 스코어를 매겨 사지의 스코어의 합계값을 산출했다.
스코어는 가키모토 등(신 생화학 실험 강좌 12, 분자 면역학 II, 도쿄화학동인:360-372, 1989.)의 스코어에 준하여, 표 6의 관절염 스코어에 따라 3회/주(월·수·금）의 빈도로 평가를 행하고, 사지의 스코어의 합계값을 산출했다.
관절염 스코어의 측정 결과를 도 28에 나타낸다.
스코어 측정 최종일에 있어서, 대조군과 비교하여 유글레나군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군, 에멀전 파라밀론군 모든 군에 있어서 유의하게 낮은 값이 되어, 피험 물질을 계속 섭취하는 것에 의한 관절염 증상의 억제가 인정되었다.
감작일의 7주간 후에 동물을 아이소플루레인에 의한 흡입 마취하에서 개복하고, 복부 후대정맥으로부터 채혈을 행했다. 얻어진 혈액은 원심분리하여 혈청을 분취하고, 혈청 중의 콜라겐 IgG의 정량(ELISA법)을 행했다.
항 콜라겐 IgG의 측정 결과를 도 29에 나타낸다.
에멀전 파라밀론군에 대해서는 대조군과 동일 정도의 값이었지만, 유글레나군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군에서는 대조군과 비교하여 낮은 값을 나타내고 있었다.
감작일의 7주간 후에 채혈을 행한 동물은 채혈 후 방혈 안락치사를 시켜, 쥐 경부 림프절(무처치를 제외한 전체 군), 무릎 관절(전체 군·양측)의 순서로 적출했다.
쥐 경부 림프절에 대해서는 림프구를 분획후 3등분하고, 항 CD3 항체를 첨가한 배지에서 각각 배양을 행했다. 배양 개시 후 약48시간 후에 배양 상청을 채취하고, 배양 상청의 사이토카인(IL-17A, IFN-γ) 분비량을 멀티플렉스 서스펜션 어레이로 측정했다.
측정 결과를 도 30, 도 31에 나타낸다.
측정한 사이토카인 IL-17A, IFN-γ에 대해서, 유글레나군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군, 에멀전 파라밀론군 모두 대조군과 비교하여 낮은 값을 나타내고 있었다.
도 30, 도 31의 결과로부터, 유글레나군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군, 에멀전 파라밀론군에 있어서, Th1/Th17계의 사이토카인인 IL-17A, IFN-γ가 억제된 것이 확인되고, Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 Th1 또는 Th17이 유도하는 면역 반응이 억제되는 방향, 즉 Th2가 유도하는 면역 반응이 Th1 또는 Th17이 유도하는 면역 반응에 대하여 상대적으로 우위가 되는 방향으로 조정된 것이 확인되었다.
적출 후의 왼쪽 무릎 관절을 10% 중성 완충 포르말린으로 고정하고, 10% 폼산 포르말린 탈회액으로 탈회 후, 도 32(A)의 대퇴골 활차구에서, 단면 A에서 잘라내어, 파라핀 절편을 제작 후에 H.E. 염색을 행했다.
평가는 다음의 무릎 관절 조직의 평가법에 따랐다. 즉, 활막의 조직에 대해서는 부종, 염증성 세포 침윤, 활막 세포 증생, 육아 조직 형성, 선유화, 관절강내 삼출물, 대퇴골 활차구의 조직에 대해서는 판누스 형성, 관절 연골의 파괴(변성·선유화), 골파괴(흡수), 골극 형성(반응성 유골 형성)에 대해서 인정된 소견을 변화 없음(평점 0), 경미(평점 1), 경도(평점 2), 중등도(평점 3), 고도(평점 4)의 5단계로 평가했다.
또한 각 군의 대표예의 선택에 대해서는 사지의 합계 스코어의 평균값이 가까운 동물을 지표로 선택했다. 무처치군과 대조군은 2예, 피험 물질 섭취군은 3예를 선택했다.
결과를 표 7, 표 8에 나타낸다.
각 군의 대표예의 왼쪽 무릎 관절 조직의 병리 표본의 사진을 도 33~도 38에 나타낸다.
도 33에 나타내는 바와 같이 무처치군에서는 활막 및 대퇴골 활차구에 관절염에 기인한다고 생각되는 소견은 인정되지 않았다.
도 34의 대조군에서는 활막의 부종, 염증, 육아 조직 형성, 선유화, 삼출물이 경미(평점 1) 내지 중등도(평점 2)로 인정되었다. 대퇴골 활차구에 대해서는 판누스 형성 및 연골 파괴가 경도(평점 2)로 인정되었다.
도 35의 유글레나군 및 도 37의 아몰퍼스 파라밀론군에 대해서는 활막의 육아 조직 형성이 경미(평점 1)로 인정된 것 이외에는 소견은 인정되지 않았다.
도 36의 파라밀론군에서는 활막의 염증, 육아 조직 형성, 선유화 및 대퇴골 활차구의 판누스 형성, 연골 파괴가 경미(평점 1) 내지 경도(평점 2)로 인정되었다.
도 38의 에멀전 파라밀론군에 대해서는 대조군과 거의 마찬가지이며, 활막의 부종·염증, 육아 조직 형성, 선유화, 삼출물이 경미(평점 1)로 인정되었다. 대퇴골 활차구에 대해서는 판누스 형성 및 연골 파괴가 경도(평점 2)로 인정되었다.
감작일의 7주간 후에 적출한 쥐 경부 림프절에 대해서 플로우 사이트 미터를 사용하여 세포 집단의 분포 해석을 행했다. 억제성 T 세포의 측정에는 Mouse Th17/Treg Phenotyping Kit(BD pharmingen)를 사용했다.
플로우 사이트 미터를 사용한 해석에서 얻어진 CD4 양성 T 세포 중의 IL-17 산생 세포수의 비율을 도 39에 나타낸다.
도 39의 IL-17A 산생 세포수에 대해서, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군에 대해서는 대조군보다 감소하고 있었다. 에멀전 파라밀론군에서는 대조군과 비교하여 유의하게 감소하고 있었다.
대조군에서는 관절염 스코어의 경일적인 증가, 혈청 IgG 농도의 증가가 인정되었다. 무릎 관절의 병리 조직학적 검사에서는 활막의 염증, 육아 조직 형성, 선유화, 삼출물, 대퇴골 활차구에 대해서는 판누스 형성 및 연골 파괴가 각각 경미 내지 중등도로 인정되었다.
이상의 병태에 대하여, 유글레나군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군 및 에멀전 파라밀론군에 대해서는 육안적 스코어가 대조군과 비교하여 낮은 값으로 추이하고, 통계학적인 유의차도 인정되었다. 혈청 IgG 농도에 대해서는, 아몰퍼스 파라밀론군에 대해서 낮은 값이 인정되었다.
병리 조직학적 검사에서는, 유글레나군 및 아몰퍼스 파라밀론군에서 활막의 육아 조직 형성이 경미로 인정된 것 이외에는 소견은 인정되지 않았다. 파라밀론군에 대해서는 활막의 염증, 육아 조직 형성, 선유화 및 대퇴골 활차구의 판누스 형성, 연골 파괴가 인정되었지만, 그 정도는 대조군과 비교하여 현저하지는 않았다.
림프의 배양 상청 중의 사이토카인에 대해서는, Anti-CD3 자극에 의해, 유글레나군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군 및 에멀전 파라밀론군에서 모두 대조군과 비교하여 분비의 저하가 인정되었다. 특히, 유글레나군 및 아몰퍼스 파라밀론군에서 그 저하는 현저했다.
이상으로부터 마우스의 콜라겐 관절염 모델을 사용하여 유글레나 유래 물질의 자기 면역 질환에 대한 작용에 대해서 검토를 행한 결과, 유글레나군, 파라밀론군, 아몰퍼스 파라밀론군 및 에멀전 파라밀론군에서 관절염의 발증 억제 작용이 인정되었다. 특히, 유글레나군 및 아몰퍼스 파라밀론군에서는 그 작용이 현저하며, 조직학적으로도 현저한 억제가 인정되었다.
a…대퇴골
b…경골
c…슬개골
d…후십자인대
e…반월판
f…전십자인대
b…경골
c…슬개골
d…후십자인대
e…반월판
f…전십자인대
Claims (14)
- 유글레나 유래 물질을 포함하고, 생체에 있어서 Th1, Th2 및 Th17이 각각 유도하는 면역 반응의 밸런스인 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 조정하는 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 Th1이 유도하는 면역 반응이 Th2 또는 Th17이 유도하는 면역 반응에 대하여 상대적으로 우위가 되는 방향으로 조정하는 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 Th2에 편향된 체질의 개선에 사용되는 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
- 제 3 항에 있어서, 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스가 Th2에 편향된 체질은 감염증 또는 스트레스성의 질환을 앓기 쉬운 체질인 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th2로의 편향이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
- 제 4 항에 있어서, 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th2로의 편향이 관여하는 질환의 발증이 예측되는 시기보다 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
- 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th2로의 편향이 관여하는 질환은 감염증 또는 스트레스성의 질환인 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
- 제 7 항에 있어서, 상기 감염증은 인플루엔자로서, 항 인플루엔자제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
- 제 7 항에 있어서, 상기 스트레스성의 질환은 소화성 궤양으로서, 소화성 궤양 예방 또는 치료제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 생체에 있어서의 IL-4의 산생량에 대한 IFN-γ의 산생량의 비율을 상승시키는 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 생체에 있어서의 IFN-γ의 산생을 촉진하고, IL-4, IL-5 및 IL-10의 산생을 억제하는 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스를 Th2가 유도하는 면역 반응이 Th1 또는 Th17이 유도하는 면역 반응에 대하여 상대적으로 우위가 되는 방향으로 조정하는 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
- 제 1 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 Th1/Th2/Th17 면역 밸런스의 Th1 및/또는 Th17로의 편향이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 사용되고,
상기 질환은 관절 류머티즘인 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유글레나 유래 물질은 파라밀론 또는 그 가공품인 것을 특징으로 하는 면역 밸런스 조정제.
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