CN106163533A - 免疫平衡调节剂 - Google Patents
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Abstract
提供调节生物体的免疫平衡的新的免疫平衡调节剂。一种免疫平衡调节剂,含有来自裸藻的物质,在生物体中对Th1、Th2及Th17分别诱导的免疫反应的平衡、即Th1/Th2/Th17免疫平衡进行调节。该免疫平衡调节剂将Th1/Th2/Th17免疫平衡调节到如下方向:Th1诱导的免疫反应相对于Th2或Th17诱导的免疫反应相对占优势,用于Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2的体质的改善、与Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2有关的疾病的预防或治疗。在预期将罹患与Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2有关的疾病的时期前施予。
Description
技术领域
本发明涉及新的免疫平衡调节剂。
背景技术
生物用于排除异物的免疫体系统具有多种细胞、细胞因子参与的复杂机制。
已知的是,细胞免疫和体液免疫的平衡是免疫的机制之一。细胞免疫是以细胞毒T细胞、巨噬细胞为主体来排除抗原的反应,体液免疫是以B细胞所产生的抗体为主体来排除抗原的反应。通过将这两种组合来排除抗原。
因此,已提出了包括乳酸菌或其加工品在内的保持细胞免疫和体液免疫的平衡、使其正常化的饮食品(例如,专利文献1)。
但是,专利文献1的饮食品虽然能够调节细胞免疫和体液免疫的免疫平衡,但由于含有来自乳酸菌的物质而具有乳酸菌特有的风味,仅能够应用于与乳酸菌特有风味一致的饮食品。
进而,近年获知,就小鼠和人而言,辅助T细胞分为1型辅助T细胞(Th1)、2型辅助T细胞(Th2)及17型辅助T细胞(Th17)这3种亚型,诱导细胞免疫的Th1、诱导体液免疫的Th2、及Th17调控着与各种免疫反应相关的疾病。Th1、Th2和Th17彼此保持着功能上的平衡,据推断:若该平衡得以保持,则发生特定疾病的风险受到抑制;若平衡被打破,则引起各种疾病的发病及进展。
通常认为,当Th1/Th2/Th17平衡由适当状态倾向于Th1侧时,细胞免疫变得过强,有时还会引起风湿性关节炎等自身免疫性疾病的发病。另外认为,倾向于Th2侧时,体液免疫变得过强,容易陷入癌症、免疫缺陷、哮喘、皮肤炎、过敏症状、肾炎、感染症、压力性疾病等中。还认为,向倾向于Th17侧时,也容易陷入风湿性关节炎等自身免疫性疾病等中。
即,可知免疫功能并非是某一种强大则优选,而是要形成细胞免疫、体液免疫及Th17的免疫平衡。
另一方面,作为有望用作粮食、饲料、燃料等的生物资源,裸藻(属名:Euglena,日语名:ミドリムシ)已经引起了人们的注意。
裸藻含有人类生存所必需的维生素、矿物质、氨基酸、不饱和脂肪酸等营养素中的59种营养素,相当于人类生存所必需的营养素中的一大半,已经提出了用作均衡摄取多种营养素的补充剂、以及用作无法摄取必需营养素的贫困地区的粮食供给源的可能性。
裸藻位于食物链的最底部,由于被捕食者所捕食以及光、温度条件、搅拌速度等培养条件难于其它微生物等原因,难以大量培养;近年,本发明人通过深入研究建立了大量培养技术,开启了裸藻淀粉的大量供给之路。
裸藻具有进行鞭毛运动的动物性质且同时作为植物具有叶绿体、进行光合作用,是一种独特的生物,预期裸藻自身以及来自裸藻的物质具有多种功能性,但其功能和功能性的表现机制大多是未知的。
因此,期望阐明已经能够大量供给的裸藻及裸藻淀粉等来自裸藻的物质的功能和功能性的表现机制,进而开发出这些物质的利用方法等。
进而,来自裸藻的物质中,裸藻淀粉、无定形裸藻淀粉之类的加工品混合到曲奇、饼干、果片类、日式点心、沙冰等饮食品中,并不会损害作为基体的饮食品的风味。
现有技术文献
专利文献:日本专利第4459938号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明是鉴于上述问题而作出的,本发明的目的在于提供一种调节生物体的Th1/Th2/Th17免疫平衡的新的免疫平衡调节剂。
本发明的另一目的在于,提供来自裸藻的物质的新的利用方法、即免疫平衡调节剂。
用于解决问题的手段
本发明人对来自裸藻的物质参与免疫的机制进行了深入研究,结果发现,将裸藻自身以及裸藻淀粉、裸藻淀粉加工品等来自裸藻的物质施予生物体时,与免疫体系有关的特定细胞因子的产生受到促进,其它细胞因子的产生受到抑制。
也即,生物体的免疫体系是T细胞、B细胞和多种细胞因子等、功能迥异的多种细胞和细胞因子相互作用而形成的整体;本发明人发现,在对生物体施予裸藻、裸藻淀粉或裸藻淀粉加工品等来自裸藻的物质时,生物体的Th1/Th2/Th17免疫平衡向Th1或Th2或Th17侧迁移并调节到适当的平衡状态,直至完成了本发明。
前述问题通过利用本发明的免疫平衡调节剂、包括来自裸藻的物质来调节生物体中由Th1、Th2及Th17分别诱导的免疫反应的平衡、即Th1/Th2/Th17免疫平衡而得以解决。
由于采取该构成,从而能够作为改善由于Th1/Th2/Th17免疫平衡向Th1侧或Th2侧或Th17侧倾向而产生的不佳体质的体质改善剂、以及由于向Th1侧或Th2或Th17侧倾向而产生的疾病的疾病预防剂、治疗剂等使用。
此外,由于能够将生物体的Th1/Th2/Th17免疫平衡调节到不向Th1或Th2或Th17中任一种倾向的适当平衡状态,因此能够作为未发生疾病的健康人、以及免疫年龄增大的高龄者等的身体状况管理用免疫平衡调节剂来使用;或者作为虽未罹患特定疾病但免疫平衡倾向于Th1或Th2或Th17从而身体状况在一定时间以上持续处于不佳时期的人的身体状况改善剂、作为由于生物体的Th1/Th2/Th17免疫平衡偏向某一方而引起疾病的患者的自然治疗药来使用。
此外,由于使用来自裸藻的物质作为有效成分,因此即使将本发明的免疫平衡调节剂制成含有来自裸藻的物质的食品、饮料、补充剂等形式,有效成分也不会损害风味,能够提供容易服用的形态的免疫平衡调节剂。
此时,免疫平衡调节剂可以是将前述Th1/Th2/Th17免疫平衡调节到如下方向的物质:Th1诱导的免疫反应相对于Th2或Th17诱导的免疫反应相对占优势。此外,还可以用于改善前述Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2的体质。
由于采取该构成,通过医生的治疗、或者虽然不至于进行治疗,但能够改善由于Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2而发生的身体状况不良,能够提高QOL(quality oflife,生活质量)。
Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2的体质可以是容易罹患感染症或压力性疾病的体质。
此时,还可以用于与前述Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2有关的疾病的预防或治疗。
由于采取该构成,不仅能够用于以合成药物为主的治疗中,还能够用于调节免疫平衡的自然治疗中。
可以用于与Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2有关的疾病、例如癌症、免疫缺陷、哮喘、皮炎、过敏疾病、肾炎、感染症等的预防或治疗。
此时,可以在预期将罹患前述与Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2有关的疾病的时期之前进行施予。
由于采取该构成,能够事先预防预期将罹患的疾病自身。
与Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2有关的疾病可以是感染症或压力性疾病。
此外,感染症可以是流感,可以作为抗流感剂使用。前述压力性疾病可以是消化性溃疡,可以作为消化性溃疡预防或治疗剂使用。
此时,可以使前述生物体中的IFN-γ的产生量相对于IL-4的产生量的比率上升。此外,可以促进前述生物体中的IFN-γ的产生并抑制IL-4、IL-5及IL-10的产生。
此外,可以将前述Th1/Th2/Th17免疫平衡调节到如下方向:Th2诱导的免疫反应相对于Th1或Th17诱导的免疫反应相对占优势。此外,可以用于改善前述Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th1和/或Th17的体质。Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th1和/或Th17的体质可以是容易罹患糖尿病、肝损伤、呼吸道炎症、移植排斥、慢性风湿性关节炎、多发性硬化症、动脉硬化、牛皮癣、胃炎等疾病的体质。特别是,倾向于Th17的体质可以是容易罹患慢性风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、炎症性肠道疾病等疾病的体质。
由于采取该构成,例如,可以用于与Th1/Th2/Th17免疫平衡向Th1和/或Th17倾向有关的疾病、例如糖尿病、肝损伤、呼吸道炎症、移植排斥、慢性风湿性关节炎、多发性硬化症、动脉硬化、牛皮癣、胃炎等的预防或治疗。特别是,可以用于与向Th17倾向有关的疾病、例如慢性风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、炎症性肠道疾病等的预防或治疗。
用于与Th1/Th2/Th17免疫平衡向Th1和/或Th17倾向有关的疾病的预防或治疗时,疾病可以是风湿性关节炎。可以在预期将罹患与Th1/Th2/Th17免疫平衡向Th1和/或Th17倾向有关的疾病的时期之前施予。
进而,前述来自裸藻的物质可以是裸藻淀粉或其加工品。
从而,由于使用裸藻淀粉或其加工品作为有效成分,因此即使将本发明的免疫平衡调节剂制成含有裸藻淀粉或其加工品的食品、饮料、补充剂等,有效成分也不会损害风味,能够提供容易服用的形态的免疫平衡调节剂。
发明效果
根据本发明,本发明的免疫平衡调节剂对生物体的Th1/Th2/Th17免疫平衡进行调节,因此能够用于改善由于Th1/Th2/Th17免疫平衡向Th1或Th2或Th17倾向而产生的不佳体质的体质改善剂、由于向Th1或Th2或Th17倾向而产生的疾病的疾病预防剂、治疗剂等。
此外,由于能够将生物体的Th1/Th2/Th17免疫平衡调节到不向Th1或Th2或Th17中任一种倾向的适当平衡状态,因此能够作为未发生疾病的健康人、以及免疫年龄增大的高龄者等的身体状况管理用免疫平衡调节剂来使用;或者作为虽未罹患特定疾病但免疫平衡倾向于Th1或Th2或Th17从而身体状况在一定时间以上持续处于不佳时期的人的身体状况改善剂、作为由于生物体的Th1/Th2/Th17免疫平衡偏向某一方而引起疾病的患者的自然治疗药来使用。
此外,由于使用裸藻淀粉或其加工品作为有效成分,因此即使将本发明的免疫平衡调节剂制成含有裸藻淀粉或其加工品的食品、饮料、补充剂等,有效成分也不会损害风味,能够提供容易服用的形态的免疫平衡调节剂。
附图说明
图1为表示将本发明的实施例2的免疫平衡调节剂对人施予8周时的IFN-γ的测定结果的图表。
图2为表示将本发明的实施例2的免疫平衡调节剂对人施予8周时的IL-4的测定结果的图表。
图3为表示将本发明的实施例2的免疫平衡调节剂对人施予8周时的IFN-γ/IL-4计算结果的图表。
图4为表示将本发明的实施例2的免疫平衡调节剂对人施予8周时的IL-6的测定结果的图表。
图5为表示将本发明的实施例2的免疫平衡调节剂对人施予8周时的IL-12p70的测定结果的图表。
图6为表示将本发明的实施例2的免疫平衡调节剂对人施予8周时的IL-10的测定结果的图表。
图7为表示将本发明的实施例2的免疫平衡调节剂对人施予8周时的IL-5的测定结果的图表。
图8为表示将本发明的实施例2的免疫平衡调节剂对人施予8周时的单核细胞数的测定结果的图表。
图9为表示用混合了本发明的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻的饵料饲养小鼠1周后使其感染流感病毒的生存率确认试验中的结果的图表。
图10为表示用混合了本发明的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻的饵料饲养小鼠2周后使其感染流感病毒的生存率确认试验中的结果的图表。
图11为表示用混合了本发明的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻的饵料饲养小鼠1周后使其感染流感病毒、然后测定第2天的病毒效价的结果的图表。
图12为表示用混合了本发明的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻的饵料饲养小鼠2周后使其感染流感病毒、然后测定第2天的病毒效价的结果的图表。
图13为表示用混合了本发明的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻的饵料饲养小鼠2周后使其感染流感病毒、然后在第1、2、3天测定病毒效价的结果的图表。
图14为表示用混合了本发明的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻的饵料饲养小鼠2周后使其感染流感病毒、然后在第1、2、3天测定IL-1β的结果的图表。
图15为表示用混合了本发明的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻的饵料饲养小鼠2周后使其感染流感病毒、然后在第1、2、3天测定IL-6的结果的图表。
图16为表示用混合了本发明的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻的饵料饲养小鼠2周后使其感染流感病毒、然后在第1、2、3天测定IL-10的结果的图表。
图17为表示用混合了本发明的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻的饵料饲养小鼠2周后使其感染流感病毒、然后在第1、2、3天测定IL-12(p70)的结果的图表。
图18为表示用混合了本发明的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻的饵料饲养小鼠2周后使其感染流感病毒、然后在第1、2、3天测定IFN-γ的结果的图表。
图19为表示用混合了本发明的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻的饵料饲养小鼠2周后使其感染流感病毒、然后在第1、2、3天测定TNF-α的结果的图表。
图20为表示用混合了本发明的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻的饵料饲养小鼠2周后使其感染流感病毒、然后在第1、2、3天测定IFN-β的结果的图表。
图21为表示试验例6中在摄取各组饵料的14天间的饵料摄取量的图表。
图22为表示试验例6中在摄取各组饵料的14天间的体重的图表。
图23为对试验例6中各组的代表例的胃溃疡拍摄而得的照片。
图24为表示试验例6中各组的胃溃疡面积测定结果的图表。
图25为表示试验例6中iNOS mRNA、COX-2mRNA及β-肌动蛋白mRNA的检测条带的照片。
图26为表示试验例6中iNOS/β-肌动蛋白的图表。
图27为表示试验例6中COX-2/β-肌动蛋白的图表。
图28为表示试验例7的使用小鼠的胶原关节炎模型的评价中的关节炎评分的测定结果的图表。
图29为表示试验例7的使用小鼠的胶原关节炎模型的评价中的抗胶原IgG的测定结果的图表。
图30为表示试验例7的使用小鼠的胶原关节炎模型的评价中的细胞因子(IL-17)的测定结果的图表。
图31为表示试验例7的使用小鼠的胶原关节炎模型的评价中的细胞因子(IFN-γ)的测定结果的图表。
图32为表示试验例7的使用小鼠的胶原关节炎模型的评价中的用于评价膝关节组织的膝关节病理标本制作方法的说明图。
图33为表示试验例7的使用小鼠的胶原关节炎模型的评价中的无处置组的左膝关节组织的病理标本的照片。
图34为表示试验例7的使用小鼠的胶原关节炎模型的评价中的对照组的左膝关节组织的病理标本的照片。
图35为表示试验例7的使用小鼠的胶原关节炎模型的评价中的裸藻组的左膝关节组织的病理标本的照片。
图36为表示试验例7的使用小鼠的胶原关节炎模型的评价中的裸藻淀粉组的左膝关节组织的病理标本的照片。
图37为表示试验例7的使用小鼠的胶原关节炎模型的评价中的无定形裸藻淀粉组的左膝关节组织的病理标本的照片。
图38为表示试验例7的使用小鼠的胶原关节炎模型的评价中的裸藻淀粉乳液组的左膝关节组织的病理标本的照片。
图39为表示试验例7的使用小鼠的胶原关节炎模型的评价中的CD4阳性T细胞中的产IL-17细胞数的比率的图表。
具体实施方式
以下参照图1~39对本发明的一个实施方式的免疫平衡调节剂进行说明。
<<细胞免疫和体液免疫的机制>>
辅助T细胞(未致敏T细胞)巡视体内的淋巴组织,反复与抗原提呈细胞接触,直至碰到特异性病毒、微生物等抗原为止。遇到了特异抗原的未致敏T细胞反复增殖而成为未成熟效应T细胞(Th0),Th0在细胞因子的刺激、来自抗原提呈细胞的辅助刺激作用下分化为作为效应T细胞的Th1或Th2或Th17。效应T细胞根据所产生的细胞因子的种类而分为不同类型的辅助1型(Th1)和辅助2型(Th2)和辅助17型(Th17)。
Th1、Th2和Th17所产生的细胞因子的种类不同,分别活化不同的免疫体系,即分别活化细胞免疫、体液免疫、Th17独特的免疫体系。
在细胞免疫中,细胞毒T细胞自身进行免疫反应。T细胞聚集到抗原的周围,抗原被T细胞包围、攻击、破坏。
体液免疫中,由抗体产生细胞来制造抗体,抗体进行免疫反应。抗体存在于血液中,引起全身性的抗原抗体反应。根据抗原的种类而制造不同的抗体,与抗原特异性结合,从而抑制抗原的作用。
也即,细胞免疫是T细胞直接攻击抗原,体液免疫是制造抗体、抗体与抗原特异性结合而使抗原失活。
体液免疫的流程如下。当病原菌等抗原侵入体内时,通过巨噬细胞的吞噬作用来处理抗原。巨噬细胞变为抗原提呈细胞,将所吞噬的抗原的信息提呈给辅助T细胞。识别了抗原信息的辅助T细胞释放细胞因子,刺激特定的B细胞并促进其增殖。增殖的B细胞变为抗体产生细胞,产生抗体。此外,辅助T细胞对于抗体的产生具有辅助作用。抗原与分泌到体液中的抗体发生抗原抗体反应而凝集、沉淀、溶解,从而被除去。
而细胞免疫的流程则为:巨噬细胞对侵入体内的抗原进行处理,将该抗原的信息传递给辅助T细胞。接收到该信息的辅助T细胞刺激细胞毒T细胞。接收了刺激的细胞毒T细胞增殖,直接与抗原反应,使抗原失活。
Th1产生会引起细胞免疫的活化的细胞因子IFN-γ、IL-2,提高细胞毒T细胞、巨噬细胞的活性。IL-2进行B细胞的增殖、Th1的增殖、活化。此外,IFN-γ还进行巨噬细胞的活化。TNF-β诱导IFN-γ的产生、进行巨噬细胞的活化,参与细胞免疫。
在向Th1的分化中,抗原提呈细胞分泌的IL-12是必须的,Th1等产生的IFN-γ促进Th0向Th1的分化。此外,Th2产生的IL-10抑制巨噬细胞产生IL-12、抑制Th1产生IFN-γ,从而间接抑制Th0向Th1的分化。
Th2产生会引起体液免疫的活化的细胞因子IL-4、IL-5、IL-10,促进B细胞的活化、抗体产生。通常认为:向Th2的分化中,巨噬细胞进行抗原提呈时分泌的PGE2发挥着重要作用。Th2产生的IL-4、IL-6促进Th0向Th2的分化。Th1产生的IFN-γ抑制Th0向Th2的分化。IL-4此外还使B细胞活化和增殖、抑制Th1及巨噬细胞的活化、进行Th2的增殖。IL-5进行B细胞的增殖、分化。PGE2促进Th0向Th2的分化、抑制IFN-γ的产生。
Th17是近年发现的新的T细胞亚群,据称与自身免疫性疾病的发病有关。从Th0向Th17的分化是由于TGF-β及IL-6的刺激而被诱导的。Th17细胞自身介导IL-23的表达、引起IL-17的产生。此外还产生IL-2、IL-6、TNF-α等。
<<免疫平衡调节剂>>
本说明书中,Th1/Th2/Th17免疫平衡是指Th1、Th2及Th17分别诱导的免疫反应的平衡,Th1、Th2及Th17分别诱导的免疫反应彼此拮抗的状态是不存在倾向的状态。
另一方面,包括Th1、Th2及Th17在内的效应T细胞中的任一种诱导的免疫反应相对于其它免疫反应过量的状态则是向过量的效应T细胞倾向的状态。
此外,本说明书中,“调节到如下方向:Th1诱导的免疫反应相对于Th2或Th17诱导的免疫反应相对占优势”的例子中包括:通过抑制Th2或Th17的免疫反应或者诱导Th1的免疫反应,使Th2或Th17诱导的免疫反应相对于Th1诱导的免疫反应过量的状态变成Th2或Th17的免疫反应不过量的状态。
此外,“调节到如下方向:Th2诱导的免疫反应相对于Th1或Th17诱导的免疫反应相对占优势”的例子包括:通过抑制Th1或Th17的免疫反应或者诱导Th2的免疫反应,将Th1或Th17诱导的免疫反应相对于Th2诱导的免疫反应过量的状态变成Th1或Th17的免疫反应不过量的状态。
此外,“相对占优势的方向”是指使某种效应T细胞的免疫反应与其它效应细胞的免疫反应相比处于优势地位,除此以外还包括如下情况:虽然某种效应T细胞的免疫反应与其它效应T细胞的免疫反应相比并未处于优势地位,但与调节前的免疫反应相比变为被诱导、亢进、活化的状态。
进而,“相对占优势的方向”还包括如下情况:由于其它效应T细胞的免疫反应受到抑制,从而结果是某种效应T细胞的反应变为相对占优势。此时,只要结果是某种效应T细胞的反应变为相对占优势的方向即可,对于该种效应T细胞的反应是亢进还是受到抑制没有限制。
此外,Th1/Th2/Th17免疫平衡还通过抑制或促进未致敏T细胞分别向Th1、Th2或Th17的分化而进行调节。
本实施方式的免疫平衡调节剂是含有来自裸藻的物质、且对生物体的免疫的Th1/Th2/Th17平衡(即细胞免疫、体液免疫和Th17诱导的免疫间的平衡)进行调节的免疫平衡调节剂。
本实施方式的免疫平衡调节剂将Th1/Th2/Th17平衡调节到Th1诱导的细胞免疫侧和/或Th17、或Th2诱导的体液免疫侧,优选将偏向某一侧的Th1/Th2/Th17平衡移动到适当的平衡并予以维持。
作为来自裸藻的物质,优选含有裸藻淀粉的物质,除了裸藻或裸藻的干燥品以外,还包括裸藻淀粉、裸藻淀粉粉末和裸藻淀粉的加工品等。此外,也可以是在裸藻或裸藻的干燥品中添加有裸藻淀粉或裸藻淀粉加工品的物质。
作为裸藻细胞,可以使用细小裸藻(E.gracilis),特别是细小裸藻(E.gracilis)Z株,此外还可以是Euglena gracilis Krebs、Euglena gracilis Barubachirasu等种以及细小裸藻(E.gracilis)Z株的突变株SM-ZK株(叶绿体缺损株)和作为变种的var.bacillaris、来自这些种的叶绿体突变株等基因突变株的β-1,3-葡聚糖酶,Euglenaintermedia,Euglena piride及其他的裸藻类,例如Astaia longa。
裸藻属广泛分布于池塘、沼泽等淡水中,可以从这些中分离后使用,此外,还可以使用已分离出的任意的裸藻属。
本发明的裸藻属包含其全部突变株。此外,这些突变株中还包含通过遗传学方法、例如重组、转导、转化等获得的产物。
裸藻细胞的培养中,作为培养液,可以使用例如添加了氮源、磷源、矿物质等营养盐类的培养液,例如改进的Cramer-Myers培养基((NH4)2HPO4 1.0g/L、KH2PO4 1.0g/L、MgSO4·7H2O 0.2g/L、CaCl2·2H2O 0.02g/L、Fe2(SO2)3·7H2O 3mg/L、MnCl2·4H2O 1.8mg/L、CoSO4·7H2O 1.5mg/L、ZnSO4·7H2O 0.4mg/L、Na2MoO4·2H2O 0.2mg/L、CuSO4·5H2O0.02g/L、硫胺素盐酸盐(维生素B1)0.1mg/L、氰钴胺(维生素B12)、(pH3.5))。需要说明的是,(NH4)2HPO4还可以变更为(NH4)2SO4、NH3aq。此外,还可以使用基于“ユーグレナ生理と生化学”(北冈正三郎编、株式会社学会出版中心)的记载而制备的公知的Hutner培养基,Koren-Hutner培养基。
培养液的pH优选2以上,此外,其上限优选6以下、更优选4.5以下。通过使pH位于酸性侧,能够使光合微生物比其它微生物优先生长,因此能够抑制污染。
裸藻细胞的培养可以通过直接利用太阳光的开放栏型方式、用光纤等传送用聚光装置聚集的太阳光并使其照射培养槽、用于光合成的聚光方式等来进行。
此外,裸藻细胞的培养例如可以通过使用供给分批法来进行,还可以通过烧瓶培养、使用发酵槽的培养、间歇培养法、半间歇培养法(加料分批培养法)、连续培养法(灌流培养法)等任意液体培养法来进行。
培养可以使用开放栏型、管路型、管型等公知培养装置以及坂口烧瓶、三角烧瓶、试剂瓶等实验用培养容器来进行。裸藻可同化CO2,因此在使用作为自养培养基的Cramer-Myers培养基进行培养时,优选使含有1~5%CO2的空气在培养基中通过。此外,为了使叶绿体充分发育,可以在每1升培养基中加入1~5g左右的磷酸铵。培养温度通常为20~34℃,特别优选28~30℃。此外,虽然也取决于培养条件,但裸藻通常在培养开始后2~3天达到对数增殖期,在4~5天左右达到稳态。
裸藻可以在光照下进行培养(明培养),也可以在无照射下进行培养(暗培养)。
裸藻细胞的分离可以通过例如培养液的离心分离或简单的沉降来进行。
裸藻淀粉(Paramylon)是约700个葡萄糖利用β-1,3-键聚合而成的高分子体(β-1,3-葡聚糖),是裸藻属所含有的贮藏多糖。裸藻淀粉粒子是扁平的旋转椭球体粒子,是β-1,3-葡聚糖链缠绕成螺旋状缠绕而形成的。
裸藻淀粉在全部种、变种的裸藻细胞内以颗粒形式存在,其个数、形状、粒子均匀性具有种属特征。
裸藻淀粉仅含有葡萄糖,由E.gracilis Z的野生株和叶绿体缺损株SM-ZK获得的裸藻淀粉的平均聚合度以葡萄糖单元计为约700。
裸藻淀粉不溶于水、热水,但可溶于稀碱、浓酸、二甲基亚砜、甲醛、甲酸。
关于裸藻淀粉的平均密度,在E.gracilis Z中为1.53,在E.gracilisvar.bacillaris SM-L1中为1.63。
根据使用了粉末图形法的X射线解析,裸藻淀粉呈缓和的螺旋结构,是3条直链状β-葡聚糖右旋捻合成绳状而成的。几个该葡聚糖分子聚集而形成裸藻淀粉颗粒。裸藻淀粉颗粒中,结晶结构部分非常多,约占90%,是多糖类中结晶结构率最高的化合物。此外,裸藻淀粉不易含有水分(ユーグレナ生理と生化学(北冈正三郎编、株式会社学会出版中心))。
需要说明的是,就裸藻淀粉(euglena Co.,Ltd.制)的粒度分布而言,在通过激光衍射/散射式粒度分布测定装置测定时,中值粒径为1.5~2.5μm。
裸藻淀粉粒子以任意的合适方法从所培养的裸藻属中分离并纯化为微粒状,通常以粉末体来提供。
例如,裸藻淀粉粒子可以通过(1)在任意的合适培养基中培养裸藻细胞;(2)从该培养基中分离裸藻细胞;(3)从分离出的裸藻细胞分离裸藻淀粉;(4)分离出的裸藻淀粉的纯化;以及根据需要使用的(5)冷却及然后的冷冻干燥而获得。
裸藻淀粉的分离可以使用例如大部分可被生物降解的类型的非离子性表面活性剂或阴离子性表面活性剂来进行。裸藻淀粉的纯化实质上可以与分离同时进行。
需要说明的是,来自裸藻的裸藻淀粉的分离及纯化是公知的,记载于例如E.Ziegler,"Die naturlichen und kunstlichen Aromen"Heidelberg,Germany,1982,4.3章"Gefriertrocken"、DE 43 28 329、或日本特表2003-529538号公报。
作为裸藻淀粉的加工品,可以列举例如无定形裸藻淀粉、裸藻淀粉乳液。
无定形裸藻淀粉是指对来自裸藻的结晶性裸藻淀粉进行无定形化而得的物质。
本实施方式中使用的无定形裸藻淀粉相对于通过公知方法由裸藻生成的结晶性裸藻淀粉的相对结晶度为1~20%。
其中,该相对结晶度是通过日本专利第5612875号记载的方法求出。
也即,将无定形裸藻淀粉及裸藻淀粉分别用粉碎机(Retsch公司制球磨机MM400)以20次/秒的振动速度粉碎5分钟后,用X射线衍射装置(spectris公司制H’PertPRO)在管电压45KV、管电流40mA条件下对2θ在5°至30°范围进行扫描,获得裸藻淀粉和无定形裸藻淀粉在2θ=20°附近的衍射峰Pc、Pa。
使用该Pc、Pa的值,通过无定形裸藻淀粉的相对结晶度=Pa/Pc×100(%)算出无定形裸藻淀粉的相对结晶度。
本实施方式中使用的无定形裸藻淀粉可以如下制备:按照日本专利第5612875号记载的方法,将结晶性的裸藻淀粉粉末用碱处理后用酸中和,然后经过洗涤、水分除去工序并进行干燥,从而制备。
裸藻淀粉的加工品中还包括通过各种公知方法对裸藻淀粉进行化学处理或物理处理而获得的水溶性裸藻淀粉、硫酸化裸藻淀粉等以及裸藻淀粉衍生物。
裸藻淀粉乳液是指由于其加工方法及物性类似于乳化物而被称为裸藻淀粉乳液的物质,是在裸藻淀粉中加水后通过超高压使所获得的流体从细孔喷嘴喷出并撞击被撞击物从而进行撞击处理而获得的,是结合有4倍以上的水的溶胀状态的加工裸藻淀粉。
裸藻淀粉乳液可以通过公知的物性改性装置、也即通过超高压使在粉体等固体中添加水溶性溶剂而成的浆料从细孔喷嘴喷出并撞击被撞击物(例如日本特开2011-88108号公报、日本特开平6-47264号公报记载的装置)在喷出时的喷嘴压力为245MPa、进行1次以上撞击处理而获得。
裸藻淀粉乳液的通过激光衍射/散射式粒度分布测定装置测定粒度时的中值粒径为裸藻淀粉的5倍以上,为7μm以上,通过光学电子显微鏡观察到粒子与相邻的粒子附着在一起,结合有相对于裸藻淀粉为4倍以上的水,呈溶胀状态。
将原料裸藻淀粉和水混合而成的浆料为哗啦哗啦(さらさら)的流体,而就裸藻淀粉乳液而言,裸藻淀粉分散在水分子中,粘度增加,具有粘性,具有接触时附着在手上的程度的粘着性和弹性,有黏糊糊的触感。
需要说明的是,在本说明书中,从其处理方法和物性出发将所获得的加工裸藻淀粉称为裸藻淀粉乳液,但是否发生了乳液化尚不清楚,裸藻淀粉是与水结合而溶胀的状态。
本实施方式的免疫平衡调节剂还可以以含有免疫平衡调节剂的药物组合物、食品组合物、化妆品组合物等组合物等形式来利用。
本实施方式的免疫平衡调节剂能够用于Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2的体质的改善、与Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2有关的疾病的预防或治疗。能够用于与Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2有关的疾病,例如癌症、免疫缺陷、哮喘、皮炎、过敏疾病、肾炎、感染症等的预防或治疗、治疗后的辅助性身体状况微调节。
过敏疾病是指对于特定抗原发生过度的免疫反应的疾病,本实施方式的免疫平衡调节剂可用于特应性皮炎、花粉症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等,此外,可用于各种过敏疾病,如I型~IV型过敏。
此外,本实施方式的免疫平衡调节剂由于对免疫平衡进行调节,因此可以用于感染症的预防或治疗、治疗后的辅助性身体状况微调节,例如,可以作为流感等病毒性疾病的感染的预防及治疗用的抗病毒剂、抗流感剂使用。本实施方式的免疫平衡调节剂具有在流感病毒等病毒致敏时抑制感染、发病的效果。本实施方式的免疫平衡调节剂除了可用于以H1N1、H2N2、H3N2为代表的A型流感之外,也可以用于B型、C型。
含有来自裸藻的物质的抗病毒剂及抗流感剂是此前未知的。
感染症中存在流感等一旦罹患会重症化的疾病。这样的感染症通过疫苗来预防或者施予与感染症相应的治疗药等,但疫苗、治疗药有时会有副作用。需要一种没有副作用的感染症治疗剂、预防剂。
通过使用来自能够作为食品摄取、能够大量生产的裸藻的物质作为抗病毒剂或抗流感剂,能够提供易于生产、加工、处理及摄取的抗病毒剂或抗流感剂。
进而,通过使用来自能够作为食品摄取、没有副作用的裸藻的物质作为抗流感剂,能够提供能长期摄取的抗流感剂。因此,还能够常年摄取,结果能够在提高生物体自身的免疫力的同时时常获得高抗流感作用。
此外,近年获知,部分免疫应答在压力作用下会被促进,在曝露于压力时上升的糖皮质激素和儿茶酚胺一方面抑制抗原提呈细胞中的IL-12的产生,一方面使IL-10的产生增加。压力刺激强烈抑制诱导细胞免疫的Th1反应,引起向Th2反应倾斜的免疫状态。
因此,本实施方式的免疫平衡调节剂还能够用于压力性疾病,例如胃溃疡、十二指肠溃疡等消化性溃疡的预防、治疗、治疗后的辅助性身体状况微调节。
消化性溃疡是指消化管的粘膜层中上皮组织部分的缺损达到深部的溃疡。发病原因基本可以认为是:胃酸、胃蛋白酶、压力、幽门螺杆菌(以下称为“幽门杆菌”。)或非甾体性抗炎症药(以下称为“NSAID”。)等攻击因子与消化管的粘膜防御因子、即粘液·粘膜关口、血流·微循环、增殖因子、前列腺素的功能平衡被破坏,从而产生溃疡。
胃溃疡主要由于胃粘膜的防御机制变弱而发生。由于幽门杆菌感染、NSAID、压力,防御机制变弱,胃粘膜受损,其发展为溃疡。十二指肠溃疡是由于胃酸分泌变多、其损伤了对胃酸攻击的抵抗力弱的十二指肠粘膜而发生的。幽门杆菌感染也使十二指肠粘膜变弱。此外,饮食中脂肪成分多等也引起胃酸分泌增加。
胃溃疡、十二指肠溃疡的三大原因是幽门杆菌感染、非甾体性抗炎症药(NSAID)、压力。
本实施方式的免疫平衡调节剂可以施予罹患消化性溃疡的风险高的人,例如遭受心因性压力的人、完成了消化性溃疡治疗的人、进行了除幽门杆菌治疗的人、除幽门杆菌治疗失败的人等。
本实施方式的免疫平衡调节剂可以长期持续施予处于容易遭受心理压力·社会压力的环境的人,例如,处于容易遭受心因性压力的职场、居住环境的人、进行考试等的准备的人。
对于体重40~90kg的人而言,本实施方式的免疫平衡调节剂按照裸藻淀粉或裸藻淀粉加工品的量达到每天0.05g以上、优选1g以上的量的方式来施予。
此外,就本实施方式的免疫平衡调节剂而言,与施予4周后相比,施予8周后的使Th1/Th2免疫平衡恢复到Th1侧的效果更好,因此通过施予更长时间能够获得较高的免疫平衡调节效果。
因此,在过敏体质的人知悉要与抗原接触规定时间时,预期在该规定时间将罹患疾病,通过预先、例如在该规定时间的1周前或更早、优选1年前或更早持续施予本实施方式的免疫平衡调节剂,从而提高该人的免疫平衡、提高基础免疫力,因此过敏体质得到改善,即使接触若干抗原,也不易发生过敏症状。
此外,咳嗽、鼻涕、喷嚏、头痛等不舒服症状的原因虽然未确定,但实际上有时是过敏体质等Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2而引起的,此时还能够作为原因未确定的不舒服症状的改善药来利用。
此外,本实施方式的免疫平衡调节剂通过调节免疫平衡而抑制感染症的发病,此外减轻感染症发病时的症状,因此可以在流感开始流行的季节之前持续作为抗流感剂施予。例如,通过在流感流行的季节之前的1周~1年前持续摄取,通过调节免疫平衡而使免疫力提高,即使接触若干病毒也不易感染。
此外,在发生自然灾害、大规模火灾、事故、犯罪等时、战争时之类遭受心因性压力的时期、施予非甾体性抗炎症药(NSAID)过程中等,也可以持续施予本实施方式的免疫平衡调节剂作为消化性溃疡预防剂。通过在消化性溃疡可能高发时期持续摄取,从而通过调节免疫平衡,免疫力提高,不易感染消化性溃疡。
通过常年持续摄取本实施方式的免疫平衡调节剂,从而通过调节免疫平衡,常年地提高免疫力、改善体质,因此即使稍微疲劳也不易罹患流感、其它感冒。
进而,本实施方式的免疫平衡调节剂能够用于Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th1和/或Th17的体质的改善、与Th1/Th2/Th17免疫平衡向Th1和/或Th17倾向有关的疾病的预防或治疗。能够用于与Th1/Th2/Th17免疫平衡向Th1和/或Th17倾向有关的疾病,例如糖尿病、肝损伤、呼吸道炎症、移植排斥、慢性风湿性关节炎、多发性硬化症、动脉硬化、牛皮癣、胃炎等的预防或治疗、治疗后的辅助性身体状况微调节。特别是能够用于与向Th17倾向有关的疾病,例如慢性风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、炎症性肠道疾病等的预防或治疗、治疗后的辅助性身体状况微调节。
风湿性关节炎是指由于自身的免疫侵犯手足的关节导致手足关节肿胀、损伤的疾病。严重时,骨、软骨遭到破坏,关节不能活动,日常生活受到极大限制。
现状是,风湿性关节炎的药剂不能兼顾风湿炎症的缓解、关节破坏过程的抑制、速效性,此外,副作用有强有弱,因此药物疗法中将这些药剂组合以达到互补性。但是,以往的抗风湿药的效果方面通常个体差异大,存在对某些病例有效但对其它病例无效的情况。
此外,副作用出现率高,且具有效果显现的慢效性,即需要2周~3个月左右才表现出效果。抗风湿药由于副作用出现率高,因此在确诊为风湿性关节炎之前不能施予。并且,已经发行的实态调查结果显示,风湿性关节炎的患者中,有超过5成的人需要3个月以上才能确诊,从出现自觉症状到开始施予抗风湿药经过了半年以上的人超过8成(Pfizer Inc.“関節リウマチ患者さん500名を対象とした実態調査”,2011年11月24日)、从出现自觉症状到抗风湿药显示效果需要半年~1年以上的情况并不少见。综上,抗风湿药是从少量的施予开始、并且要确认效果、副作用的有无,这是抗风湿药显示效果迟缓的重要原因。
因此,需要一种几乎没有副作用、病例之间的效果差异少的抗风湿药、及能够用于尚未确诊为风湿性关节炎的生物体的抗风湿药。
通过使用来自能够作为食品摄取、能够大量生产的裸藻的物质作为抗风湿药及抗风湿预防药,能够提供易于生产、加工、处理及摄取的抗风湿药及抗风湿预防药。
因此,本实施方式的免疫平衡调节剂没有副作用,可以作为能够使风湿性关节炎的免疫异常恢复正常的风湿性关节炎抑制剂、风湿性关节炎预防剂及风湿性关节炎治疗剂来施予。此外,还可以作为在罹患或确诊为风湿性关节炎之前也能施予的风湿性关节炎抑制剂、风湿性关节炎预防剂及风湿性关节炎治疗剂来施予。
<<药物组合物>>
在药物领域,通过将能够有效发挥免疫平衡调节作用的量的来自裸藻的物质与药学上允许的载体、添加剂一起配合,可提供具有免疫平衡调节作用的药物组合物。该药物组合物可以是药品,也可以是类药品。
该药物组合物既适合内服,此外也适合外用。因此,该药物组合物可以以内服剂、静脉注射、皮下注射、皮内注射、肌肉注射和/或腹腔内注射等注射剂、经粘膜剂、经皮剂等制剂形态来使用。
作为该药物组合物的剂型,可以根据使用形态适当设定,可以列举例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉末剂、散剂等固态制剂,液剂、悬浊剂等液状制剂,软膏剂、凝胶剂等半固态剂。
<<食品组合物>>
在食品领域,通过将能够在生物体内发挥免疫平衡调节作用的有效量的来自裸藻的物质作为食品材料配合于各种食品,从而能够提供具有免疫平衡调节作用的食品组合物。即,本发明能够在食品领域中提供显示出免疫平衡调节作用的食品组合物。作为该食品组合物,可以列举一般食品以及特定保健用食品、营养辅助食品、功能性食品、医院患者用食品、补充剂等。此外,还可以作为食品添加剂使用。
作为该食品组合物,可以列举例如调味料、畜肉加工品、农产加工品、饮料(清凉饮料、酒精饮料、碳酸饮料、乳饮料、果汁饮料、茶、咖啡、营养饮料等)、粉末饮料(粉末果汁、粉末汤等)、浓缩饮料、点心类(糖果、曲奇、饼干、口香糖、橡皮糖、巧克力等)、面包、谷类食品等。此外,在为特定保健用食品、营养辅助食品、功能性食品等的情况下,还可以是胶囊、片剂、糖浆、颗粒、粉末等形状。
实施例
(实施例1)
将细小裸藻粉末(euglena Co.,Ltd.制)作为实施例1的裸藻。
(实施例2)
按照以下的步骤制备结晶性的裸藻淀粉。
也即,将实施例1的细小裸藻粉末(euglena Co.,Ltd.制)加入蒸馏水中,在室温下搅拌2天。对其进行超声波处理而破坏细胞膜,通过离心分离回收粗制裸藻淀粉粒子。将所回收的裸藻淀粉粒子分散于1%十二烷基硫酸钠水溶液,在95℃处理2小时,将再次通过离心分离而回收的裸藻淀粉粒子分散于0.1%十二烷基硫酸钠水溶液,在50℃处理30分钟。通过该操作除去脂质、蛋白质,然后用丙酮及醚洗涤后,在50℃干燥,获得纯化裸藻淀粉粒子。
将制备的裸藻淀粉1g收纳到公知的胶囊中,从而制备了实施例2的免疫平衡调节剂。
(实施例3)
使用实施例2中制备的裸藻淀粉,按照日本专利第5612875号记载的方法制备无定形裸藻淀粉。
也即,对于实施例2中制备的结晶性的裸藻淀粉粉末,在1N的氢氧化钠水溶液中添加5%(w/v)裸藻淀粉粉末并溶解,用搅拌器搅拌1~2小时进行碱处理。然后,将1N的盐酸滴加到溶解有裸藻淀粉粉末的1N氢氧化钠水溶液中进行中和。离心分离后,舍弃上清,反复进行将沉淀用蒸馏水洗涤的工序后,将沉淀的凝胶回收,冻结后用冷冻干燥机冷冻干燥,获得实施例3的无定形裸藻淀粉。
(实施例4)
使用实施例2中制备的裸藻淀粉,按照以下步骤制备裸藻淀粉乳液。
在结晶性的裸藻淀粉粉末(euglena Co.,Ltd.制,中值粒径2.591μm)中加入离子交换水,获得裸藻淀粉浓度为10wt%的裸藻淀粉浆料。
用离子交换水对湿式微粒化装置(Star Burst 18KW中型机,SUGINO MACHINELIMITED制,斜向撞击腔)的装置回路内进行置换。对装置的喷嘴加压,将裸藻淀粉浆料供给到回路内,将初期吐出液作为回路内死体积并废弃。然后,从彼此呈一定角度而对置的一对喷嘴分别喷出裸藻淀粉浆料的液流,通过相互撞击的斜向撞击而进行喷流撞击。从流出路回收浆料处理物,作为1遍处理。此时的处理压力为245MPa,浆料处理量为240mL,喷嘴径为0.17mm。
将该处理重复3次,进行3遍处理,获得实施例4的裸藻淀粉乳液。
实施例4的裸藻淀粉乳液与制备浆料时加入的离子交换水不分离,而与水结合,呈溶胀状态。实施例4的裸藻淀粉乳液的中值粒径为27.127μm(激光衍射/散射式粒度分布测定装置,堀场制作所,用LA-960进行测定)。
(试验例1对健康的高龄前期者施予免疫平衡调节剂的试验)
使用实施例2的免疫平衡调节剂,通过持续摄取8周免疫平衡调节剂,实施免疫平衡调节效果的人临床试验。
本试验的受试者为60~65岁的健康高龄前期者10人(男女各5人),平均年龄为62.80岁、试验开始时测定的平均体重为58.93kg。
受试者每天餐后摄取1个实施例2的免疫平衡调节剂,一天一次。但对摄取的时间段没有限制。摄取持续了8周。
在即将开始试验前(0周)、试验开始4周后、8周后分别由各受试者采血。使用采集的全血通过公知的方法进行PMA(Phorbol 12-myristate 13-acetate)+Ionomycin刺激培养上清中的各细胞因子的产生量的检测试验。
具体而言,在单核细胞分离用采血管(Becton Dickinson,362761)中采集8mL末梢血后,在3000rpm下进行20分钟的离心,将凝胶载体上的细胞层回收到50mL管中。在回收的细胞中加入生理盐水30mL,在1500rpm下离心10分钟。除去上清,加入10mL生理盐水,在1200rpm下离心5分钟。再悬浮于RPMI-1640细胞培养液(Gibco,11875-093)中。将1×106个单核细胞用添加了最终浓度为10%FBS、50ng/mLLPMA(Phorbol 12-Myristate 13-Acetate,Sigma,P1585)、500ng/mL Ionomycin(Sigma,I9657)的细胞培养液培养48小时,回收培养上清。培养上清在-80℃保存至测定前。按照细胞因子测定试剂盒(Flowcytomix,eBioscience,BMS810FFRTU)的步骤,对培养上清中的细胞因子量进行定量分析。
此外,测定了单核细胞的含量。具体而言,用添加EDTA-2K的采血管从各受试者采集末梢血后,用各种荧光标记抗体进行流式细胞仪(Beckman-Coluter,Navios)解析。测定时,获取FSC、SSC及CD45抗体阳性的淋巴细胞团的数据进行了解析。
关于所使用的抗体,将下述组合使用(抗体均为Beckman-Coluter公司制)。
(1)PC7标记抗CD45抗体、PE标记抗CD3抗体、FITC标记抗CD20抗体、APC标记抗CD56抗体、PC5标记抗CD16抗体
(2)PC7标记抗CD45抗体、FITC标记抗CD8抗体、APC标记抗CD4抗体、PC5标记抗CD28抗体、ECD标记抗CD45RA抗体
将测定结果示于图1~图8。
根据图1、图2,在8周的施予期内,IFN-γ显著增加(通过t检验,p<0.05),IL-4显著减少(通过t检验,p<0.01)。
此外,使用图1、图2的数据计算IFN-γ的产生量相对于IL-4的产生量的比、即IFN-γ/IL-4,如图3所示,结果是显著增加(通过t检验,p<0.01)。因此可知,与体液免疫相比,细胞免疫变得显著,且8周的施予期内,细胞免疫(Th1诱导的免疫反应)相对于体液免疫(Th2诱导的免疫反应)的优势性增加。
此外,如图4所示,可促进Th0向Th2分化的IL-6在8周的施予期内也显著减少(通过t检验,p<0.01),且随着时间的经过而减少。
而如图5所示,可促进Th0向Th1分化的IL-12在8周的施予期内有随着时间的经过而增加的倾向。
如图6所示,可抑制IFN-γ及IL-12的产生的IL-10在8周的施予期内显著减少(通过t检验,p<0.01),且随着时间的经过而减少。
如图7所示,进行B细胞的增殖、分化且与体液免疫有关的IL-5在8周的施予期内显著减少(通过t检验,p<0.01),且随着时间的经过而减少。
根据图1~7的结果,与细胞免疫相关的IFN-γ显著增加且IL-12有增加的倾向,与此相对地,与体液免疫有关的IL-4、IL-5、IL-6、IL-10显著减少。
此外,将单核细胞的试验结果示于图8。
根据图8的结果,在针对感染的免疫起始中发挥重要作用、在细胞免疫中产生量上升的单核细胞是显著增加的。
(试验例1的考察)
根据试验例1的结果,通过对60~65岁的健康高龄前期者施予8周实施例2的免疫平衡调节剂,促进向Th1的分化的IFN-γ显著增加,促进向Th1的分化的IL-12有增加倾向。
此外,促进向Th2的分化、使B细胞活化和增殖、对促进向Th1的分化进行抑制、进行Th2的增殖、抑制巨噬细胞的活化的IL-4,进行B细胞的增殖、分化的IL-5、抑制INF-γ及IL-12的产生的IL-10是显著减少的。
综上可知,实施例2的免疫平衡调节剂抑制进行体液免疫的活化及细胞免疫活性的抑制的细胞因子IL-4、IL-5、IL-10的产生,且促进活化细胞免疫的IFN-γ的产生,此外,促进在针对感染的免疫起始中发挥重要作用的单核细胞的产生,由此,来调节60~65岁的健康高龄前期者的免疫平衡。
在以下的试验例2~5中,对摄取裸藻、裸藻淀粉、无定形裸藻淀粉所带来的抗病毒作用、病毒感染时的感染抑制效果、流感症状缓和效果进行确认。
(试验例2流感病毒感染小鼠的生存率确认试验)
使摄取了实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的细小裸藻粉末(euglena Co.,Ltd.制)的小鼠感染流感病毒,进行裸藻淀粉、无定形裸藻淀粉、裸藻的抗流感作用的确认试验。
试验中使用了BALB/c Cr Slc(SPF)雄性小鼠(Japan SLC,Inc.)。使其自由摄取饲料和饮料水(蒸馏水)。
小鼠分为对照组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组、裸藻组。
试验进行2次,第1次试验中,在病毒感染前的1周,在裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组、裸藻组的饲料中分别混入各2%的实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的细小裸藻粉末(euglena Co.,Ltd.制)。第2次试验中,在病毒感染前的2周同样地进行饵料混合。
第1次试验中,各组的n数设为7只,第2次试验中,各组的n数设为15只。
然后,在第1次、第2次试验中,均对6周龄的各组小鼠鼻腔内施予1000PFU的流感病毒A/PR/8/34(H1N1),进行滴鼻感染,在感染10天后判定各组是生存还是死亡。
将第1次试验的结果示于图9、将第2次试验的结果示于图10。图9的在第1次感染前1周施予的试验中,在卡方检验中,确认感染第7天对照组和无定形裸藻淀粉组间差异具有显著性(p=0.0308)。
在卡方检验中,确认感染第10天对照组和裸藻组间差异具有显著性(p=0.0464)。此外确认,在感染第10天,对照组与裸藻淀粉组和无定形裸藻淀粉组间差异具有显著性(p=0.0201)。
根据本试验例可知,通过在流感病毒感染前1周经口施予实施例3的无定形裸藻淀粉,显著抑制了流感病毒感染所致的死亡。
此外可知,通过在流感病毒感染前2周经口施予实施例2的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的裸藻,显著抑制了流感病毒感染所致的死亡。通过经口摄取裸藻淀粉、无定形裸藻淀粉、裸藻,Th1诱导的细胞免疫功能提高,因此细胞免疫功能提高后,对于所感染的流感病毒能够抑制流感病毒感染症的发病,或使已经罹患的流感感染症的症状减弱。
(试验例3病毒效价的测定)
此外,通过与试验例2的在感染前1、2周进行饵料混合饲养的第1次、第2次的试验同样的步骤,使各组(n=3)小鼠滴鼻感染流感病毒A/PR/8/34(H1N1),在感染后第2天进行各组小鼠的肺中病毒效价的测定。
在病毒效价的测定中,首先,摘出感染后第2天的各组小鼠的肺,将摘出的肺用1mL的PBS(-)制作肺匀浆。
然后通过噬斑法测定病毒效价。即,在病毒感染前一天,将悬浮于加入了10%FBS(胎牛血清)的E’MEM(eagle MEM培养基“NISSUI”(E’MEM):日水制药)培养液中的MDCK细胞按照5×105细胞/孔的方式播种到6孔板中。在5%CO2条件下在37℃培养一夜,将单层的MDCK细胞用于试验。
用E’MEM洗涤MDCK细胞后,接种用E’MEM进行10倍阶梯稀释的肺匀浆500μL。在5%CO2条件下在35℃吸附1小时后,除去病毒液。将在43℃保温的0.75%Agarose1600(和光纯药)、0.0015%DEAE-dextran(Pharmacia Biotech)、加入了3μg/mL acetyl trypsin(SIGMA,T-6763)的E’MEM在各孔中重叠2mL,在室温下静置直至完全凝固。凝固后,将平板在5%CO2条件下在35℃培养3天。培养结束后用10%福尔马林固定。固定后除去培养基,用0.5%酰胺黑染色。
将结果示于表1、图11、12。
表1
[表1]
施予1周(感染第2天)(单位:PUF/lung)
小鼠No. | 对照 | 裸藻 | 裸藻淀粉 | 无定形裸藻淀粉 |
#1 | 620000 | 380000 | 480000 | 220000 |
#2 | 360000 | 220000 | 380000 | 120000 |
#3 | 580000 | 480000 | 440000 | 160000 |
Ave | 520000 | 360000 | 433333 | 166667 |
SE | 80829 | 75719 | 29059 | 29059 |
施予2周(感染第2天)(单位:PUF/lung)
小鼠No. | 对照 | 裸藻 | 裸藻淀粉 | 无定形裸藻淀粉 |
#1 | 380000 | 320000 | 160000 | 220000 |
#2 | 520000 | 240000 | 280000 | 180000 |
#3 | 420000 | 220000 | 320000 | 320000 |
Ave | 440000 | 260000 | 253333 | 240000 |
SE | 41633 | 30551 | 48074 | 41633 |
根据表1、图11、12的结果,病毒效价在裸藻1周组中为69.2%、在裸藻淀粉1周组中为83.3%、在无定形裸藻淀粉1周组中为32.0%、在裸藻2周组中为59.1%、在裸藻淀粉2周组中为57.6%、在无定形裸藻淀粉2周组中为54.5%,是降低的,可知在流感病毒感染前摄取裸藻、裸藻淀粉及无定形裸藻淀粉时在Dunnett检验中流感的感染受到显著抑制。
(试验例4病毒效价的测定)
此外,按照与试验例2的感染前2周进行饵料混合饲养的试验同样的步骤,使各组(n=5)小鼠滴鼻感染流感病毒A/PR/8/34(H1N1),按照与试验例3同样的步骤在感染后第1、2、3天进行各组小鼠的肺中病毒效价的测定。
将结果示于表2、图13。
【表2】
[表2]
感染第1天(单位:PUF/lung)
小鼠No. | 对照 | 裸藻 | 裸藻淀粉 | 无定形裸藻淀粉 |
#1 | 230000 | 80000 | 120000 | 30000 |
#2 | 200000 | 100000 | 150000 | 60000 |
#3 | 360000 | 60000 | 70000 | 40000 |
#4 | 180000 | 120000 | 80000 | 70000 |
#5 | 130000 | 150000 | 50000 | 30000 |
Ave | 220000 | 102000 | 94000 | 46000 |
SE | 38601 | 15620 | 18055 | 8124 |
感染第2天(单位:PUF/lung)
小鼠No. | 对照 | 裸藻 | 裸藻淀粉 | 无定形裸藻淀粉 |
#1 | 510000 | 220000 | 15000 | 120000 |
#2 | 430000 | 340000 | 26000 | 230000 |
#3 | 390000 | 190000 | 160000 | 130000 |
#4 | 320000 | 240000 | 290000 | 90000 |
#5 | 450000 | 240000 | 230000 | 60000 |
Ave | 420000 | 246000 | 144200 | 126000 |
SE | 31623 | 25219 | 54559 | 28740 |
感染第3天(单位:PUF/lung)
小鼠No. | 对照 | 裸藻 | 裸藻淀粉 | 无定形裸藻淀粉 |
#1 | 190000 | 50000 | 50000 | 50000 |
#2 | 310000 | 130000 | 180000 | 160000 |
#3 | 290000 | 220000 | 150000 | 60000 |
#4 | 250000 | 110000 | 90000 | 40000 |
#5 | 140000 | 140000 | 30000 | 90000 |
Ave | 236000 | 130000 | 100000 | 80000 |
SE | 31559 | 27386 | 28636 | 21679 |
根据表2、图13的结果,病毒效价在感染第1天的裸藻组中为46.4%、在裸藻淀粉组中为42.7%、在无定形裸藻淀粉组中为20.9%、在感染第2天的裸藻组中为58.6%、在裸藻淀粉组中为34.3%、在无定形裸藻淀粉组中为30.0%、在感染第3天的裸藻组中为55.1%、在裸藻淀粉组中为42.4%、在无定形裸藻淀粉组中为33.9%,是降低的,可知在流感病毒感染前摄取裸藻、裸藻淀粉及无定形裸藻淀粉时,在Dunnett检验中,流感的感染受到显著抑制。
(试验例5流感病毒感染小鼠肺中的细胞因子测定试验)
使摄取实施例2中制备的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉、实施例1的细小裸藻粉末(euglena Co.,Ltd.制)的小鼠感染流感病毒,进行测定肺中细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12(p70)、IFN-γ、TNF-α、IFN-β)的试验。
将4周龄的BALB/c Cr Slc(SPF)雄性小鼠(Japan SLC,Inc.)驯化1周后,在接种病毒2周前至开腹为止,使其自由摄取精制饲料(对照组)或在精制饲料中分别添加了2%的实施例1的细小裸藻粉末(裸藻组)、实施例2中制备的裸藻淀粉(裸藻淀粉组)、实施例3的非结晶体物质无定形裸藻淀粉(无定形裸藻淀粉组)的饲料。对从4周龄起摄取2周受试物质的6周龄小鼠滴鼻接种流感病毒A/PR/8/34(H1N1)的LD50值(1000PFU)。
在病毒接种后第1天、第2天、第3天开腹,摘出肺。由肺的匀浆测定各种细胞因子。测定中,通过ELISA测定IFN-β,其以外的细胞因子通过Bio-Plex进行测定。
将各细胞因子的测定结果示于图14~20。需要说明的是,图14~20中,对于从2周前与对照组同样饲养且未摄取病毒的小鼠,与其它组的在病毒接种后第1天相同的时机开腹,将各细胞因子的测定数据作为正常组示出。
在图14~20的结果中,关于病毒接种后第1天、第2天、第3天的肺中的细胞因子,在病毒接种后第1天,裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组的炎症性细胞因子IL-6、TNF-α的值显著高。病毒接种后第3天,裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组的IL-10的值显著高。根据该结果,我们认为,感染初期释放出炎症性细胞因子,从而引起炎症所致的感染防御,该炎症由于IL-10的释放而受到抑制,从而有助于生存率的上升。
进而,在感染第1天,裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组的IL-12值显著变高。然后,裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组的IFN-γ值显著变高。
根据该结果,可知其作用机制为IL-12的产生使NK细胞活化、诱导IFN-γ。
此外,作为显示抗病毒作用的细胞因子的IFN-β的值在第2天的无定形裸藻淀粉组中显著变高。
图14~20中,在裸藻组与裸藻淀粉组和无定形裸藻淀粉组之间观察到行为差异。由于该行为差异,我们认为裸藻由于裸藻淀粉的含量相对少,因此效果差,可知免疫中的有效成分是裸藻淀粉。
通常,感染了流感的小鼠肺中发生严重的炎症并死亡,根据试验例2~5的结果,裸藻组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组的小鼠与对照组相比,感染流感病毒后的生存率显著高,各自的病毒效价降低。我们认为,这是由于裸藻组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组的小鼠在感染初期释放出炎症性细胞因子,从而引起感染防御,在该过程中产生的炎症由于IL-10的释放而受到抑制,导致生存率的上升及肺中病毒效价的降低。
综上可知,裸藻、裸藻淀粉、无定形裸藻淀粉具有缓解流感症状的效果。
(试验例6胃溃疡模型中的药理作用的确认)
在使用大鼠的水浸拘束压力试验中,使其摄取实施例1的裸藻、实施例2的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉,进行实施例1~3对压力性疾病的一个例子-胃溃疡的抑制作用的确认试验。
使用6周龄的雄性大鼠(Wistar),从试验开始的4天前,以用于驯化的饵料(CLEARodent Diet CE-2、Clea Japan,Inc.)进行预备饲养后,对对照组、实施例1的裸藻组、实施例2的裸藻淀粉组、实施例3的无定形裸藻淀粉组提供表3的饵料14天。
表3中,实施例1组的饵料是将对照组的各配方分别减少到97%并且添加总量的3%的裸藻而制备的。实施例2、3组的饵料是将对照组的纤维素量减少3%并添加3%的裸藻淀粉或无定形裸藻淀粉而制备的。裸藻淀粉或无定形裸藻淀粉为葡聚糖,因此营养方面能够代替纤维素,而裸藻不仅含有葡聚糖还具有各种营养素,因此分别替代饵料的各配方的3%。
其结果是,各组的饵料中的三大营养素的能量比率及能量密度如表4所示,营养的平衡在各组间几乎相同。
将摄取各组饵料的14天间的饵料摄取量示于图21,将体重示于图22。
【表3】
[表3]
【表4】
[表4]
在对各组提供表3的饵料14天后,断食1晚。
然后,将各组大鼠放入拘束用压力笼子,使胸部以下在水中浸泡18小时。然后,解剖大鼠、确认胃溃疡。
在测定各组大鼠的体重后,摘出各组的肾脏、脾脏、十二指肠、精巢上体脂肪组织并测定重量,计算各脏器的重量相对于大鼠的体重的值,求出相对重量。结果,与对照组相比,除了十二指肠以外的脏器中,脏器相对重量未见明显变化。但是,裸藻组(实施例1)及裸藻淀粉组(实施例2)中仅十二指肠的重量显示出显著增加(通过Tukey-Kramer检验,p<0.05)。由此我们认为,本发明具有使消化器增大的作用。将十二指肠的相对重量示于表5。
【表5】
[表5]
平均值±SD(g%)
abp<0.05
此外,摘出各组的胃,对粘膜面的溃疡进行拍摄、测定。
将各组的代表例的胃溃疡的照片示于图23,将溃疡面积的测定结果示于图24。
如图23所示,对照组中清晰观察到血液渗出并变黑的胃溃疡部分(椭圆的内部),而实施例1~3组(裸藻组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组)中,胃溃疡部分与对照组相比明显变小。特别是裸藻组(实施例1)、裸藻淀粉组(实施例2)中,胃溃疡部分显著变小。
此外,如图24所示,与对照组相比,裸藻组(实施例1)中,胃溃疡的面积显著减小(通过Tukey-Kramer检验,p<0.05)。此外,在裸藻淀粉组(实施例2)及无定形裸藻淀粉组(实施例3)中也可见降低的倾向。进而,如表5所示,裸藻组(实施例1)及裸藻淀粉组(实施例2)中,十二指肠的相对重量增加,因此我们认为其作用机制在于保护消化器不受压力损伤。
此外,在使用大鼠的同样的水浸拘束压力试验中,对于摄取表3的实施例1的裸藻、实施例2的裸藻淀粉、实施例3的无定形裸藻淀粉的饵料的大鼠和摄取表3的对照饵料的大鼠,通过同样的方法使胸部以下在水中浸渍3.5小时后将大鼠解剖。然后,采集对照组、实施例1~3的大鼠的胃粘膜,利用RT-PCR(使用T100TM Thermal Cycler(BIO-RAD)System)扩增,将PCR产物在2%琼脂糖凝胶上解析,对iNOS(诱导型一氧化氮合成酶)的表达和COX-2(诱导型环氧合酶)的表达进行确认。
其中,iNOS是通过氧化反应由L-精氨酸及氧生成一氧化氮的一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase:NOS)的一种。NOS分为神经型(I型,1neuronal NOS:nNOS)、血管内皮型(III型,endothelial NOS:eNOS)、诱导型(II型,inducible NOS:iNOS)。iNOS中,钙调蛋白和钙本来就处于结合状态,不必增加细胞内游离钙。通过细胞因子、细胞内毒素而被诱导,已知与炎症病情有关。来自iNOS的一氧化氮在宿主防御系统中显示出抗病毒、抗细菌作用,发挥着重要的感染防御功能,另一方面则引起炎症的恶化(福大医学纪要(Med.Bull,Fukuoka Univ.):29(4),247-255,2002)。
此外,COX-2是环氧合酶(COX)的一种。COX是前列腺素(PG)生物合成的限速酶,存在2种同工酶COX-1、COX-2。COX-2是诱导型酶,与炎症、肿瘤形成等病情有关,在细胞内主要存在于核膜。在炎症部位表达的COX主要是COX-2,在炎症部位由于COX-2的表达而合成的PG则使炎症恶化。
将解析结果示于图25~图27。如图25所示,在434bp、253bp及162bp的位置可见条带,作为PCR产物,分别检测到iNOS mRNA、COX-2mRNA及β-肌动蛋白mRNA。将用β‐肌动蛋白校正且将对照设为1.0时的各组的iNOS及COX-2相对指数示于图中。
图26中示出iNOS/β‐肌动蛋白,图27中示出COX-2/β‐肌动蛋白。根据图26的结果确认:与对照组相比,裸藻组、裸藻淀粉组及无定形裸藻淀粉组中iNOS的表达受到抑制。特别是在裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组中受到显著抑制(通过Turkey-Kramer检验,p<0.05)。
将图25的COX-2/β‐肌动蛋白示于图27。如图27所示,与对照组相比,在裸藻组、裸藻淀粉组中,COX-2的表达受到显著抑制(通过Turkey-Kramer检验,p<0.05)。
因此,可确认:通过摄取裸藻、裸藻淀粉及无定形裸藻淀粉,iNOS及COX-2的表达受到抑制,因此我们认为通过减轻由压力导致的氧化损伤而抑制了胃溃疡。
即,可以获知:裸藻、裸藻淀粉及无定形裸藻淀粉通过抑制有使炎症恶化作用的iNOS的表达和/或抑制有使炎症恶化作用的、作为PG的生物合成的限速酶的COX-2的表达,而发挥抗炎症作用。
此外显示,本实施例的裸藻、裸藻淀粉及无定形裸藻淀粉具有iNOS的表达抑制作用和/或COX-2的表达抑制作用。因此可知,本实施例的裸藻、裸藻淀粉及无定形裸藻淀粉为可以作为iNOS表达抑制剂、COX-2表达抑制剂及抗炎症剂使用。
(试验例7使用小鼠的胶原关节炎模型的对风湿性关节炎的作用的评价)
使用小鼠的胶原关节炎模型,对于实施例1~4的受试物质对风湿性关节炎的作用进行评价。
实验用动物使用的是小鼠(DBA/1J Jms Slc(SPF),6周龄雄,Japan SLC,Inc.)。
将鸡II型胶原(SIGMA)溶解于0.01M乙酸水溶液,使其为2mg/mL,在其中加入等量的Freund’s complete adjuvant(Difco),将由此制作的乳液(胶原1mg/mL)在异氟烷吸入麻醉下皮内施予小鼠的尾根部0.1mL(以胶原量计0.1mg),进行胶原致敏。此外,3周后进行同样的施予,作为强化。此外,无处置动物未进行致敏及强化。
将小鼠分成无处置动物组、对照组、裸藻组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组、裸藻淀粉乳液组(各组n=5)。在固型饲料CE-2(Clea Japan,Inc.)中分别混入2%的实施例1~4的受试物质,在强化5天后分别使裸藻组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组、裸藻淀粉乳液组的小鼠每天经口自由摄取。
从胶原致敏日(以下称为“致敏日”。)起,对四肢中的关节炎症状通过肉眼观察并评分,计算四肢的评分的合计值。
关于评分,基于垣本等(新生化学实验讲座12,分子免疫学II,东京化学同人:360-372,1989.)的评分按照表6的关节炎评分以3次/周(周一·周三·周五)的频率进行评价,计算四肢的评分的合计值。
【表6】
[表6]
关节炎评分
将关节炎评分的测定结果示于图28。
在评分测定的最后一天,与对照组相比,裸藻组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组、裸藻淀粉乳液组全部组中,分值均显著变低,确认通过持续摄取受试物质抑制了关节炎的症状。
在致敏日的7周后,在异氟烷吸入麻醉下将动物开腹,由腹部后大静脉采血。将获得的血液离心分离,获取血清,进行血清中的胶原IgG的定量(ELISA法)。
将抗胶原IgG的测定结果示于图29。
虽然裸藻淀粉乳液组与对照组为同等程度的值,但裸藻组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组与对照组相比均显示出低值。
在致敏日的7周后,对进行了采血的动物在采血后放血,使其安乐死,依次摘出鼠径部淋巴节(除无处置以外的所有组)、膝关节(所有组·两侧)。
对于鼠径部淋巴节,在分离淋巴细胞后3等分,用添加了抗CD3抗体的培养基分别进行培养。在培养开始起约48小时后采集培养上清,通过多重悬浮阵列(マルチプレックスサスペンションアレイ)测定培养上清的细胞因子(IL-17A、IFN-γ)分泌量。
将测定结果示于图30、图31。
对于测定的细胞因子IL-17A、IFN-γ,与对照组相比,裸藻组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组、裸藻淀粉乳液组均显示出低值。
根据图30、图31的结果确认:在裸藻组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组、裸藻淀粉乳液组中,作为Th1/Th17系的细胞因子的IL-17A、IFN-γ受到抑制;确认将Th1/Th2/Th17免疫平衡调节到Th1或Th17诱导的免疫反应受到抑制的方向、即Th2诱导的免疫反应相对于Th1或Th17诱导的免疫反应相对占优势的方向。
将所摘出的左膝关节用10%中性缓冲福尔马林固定,用10%甲酸福尔马林脱灰液脱灰后,在图32(A)的大腿骨滑车沟中,于剖面A切出并制作石蜡切片后进行H.E.染色。
评价按照以下的膝关节组织评价法进行。即,对于滑膜组织,根据观察结果按照以下5等级对浮肿、炎症性细胞浸润、滑膜细胞增生、肉芽组织形成、纤维化、关节腔内渗出物进行评价;对于大腿骨滑车沟的组织,根据观察结果按照以下5等级对血管翳形成、关节软骨的破坏(变性、纤维化)、骨破坏(吸收)、骨刺形成(反应性类骨形成)进行评价,所示5等级为:无变化(评分0),轻微(评分1),轻度(评分2),中度(评分3),高度(评分4)。
需要说明的是,各组的代表例是以四肢的合计评分接近平均值的动物为制备来选择的。无处置组和对照组中选择2例,受试物质摄取组中选择3例。
将结果示于表7、表8。
【表7】
[表7]
病理组织学观察结果的程度(评分)
0:无显著变化,1:轻微,2:轻度,3:中度
[表8]
病理组织学观察结果的程度(评分)
0:无显著变化,1:轻微,2:轻度,3:中度
将各组的代表例的左膝关节组织的病理标本的照片示于图33~图38。
如图33所示,无处置组中,滑膜及大腿骨滑车沟中未见认为起因于关节炎的观察结果。
在图34的对照组中,确认滑膜的浮肿、炎症、肉芽组织形成、纤维化、渗出物为轻微(评分1)~中度(评分2)。另外确认,大腿骨滑车沟的血管翳形成及软骨破坏为轻度(评分2)。
关于图35的裸藻组及图37的无定形裸藻淀粉组,除了确认滑膜的肉芽组织形成为轻微(评分1)以外,均未确认到观察结果。
图36的裸藻淀粉组中,确认滑膜炎症、肉芽组织形成、纤维化及大腿骨滑车沟的血管翳形成、软骨破坏为轻微(评分1)~轻度(评分2)。
关于图38的裸藻淀粉乳液组,与对照组几乎同样地,确认了滑膜浮肿·炎症、肉芽组织形成、纤维化、渗出物为轻微(评分1)。关于大腿骨滑车沟的血管翳形成及软骨破坏,确认为轻度(评分2)。
对致敏日的7周后摘出的鼠径部淋巴节,使用流式细胞仪进行细胞团的分布解析。在抑制性T细胞的测定中,使用Mouse Th17/Treg Phenotyping Kit(BD pharmingen)。
将使用流式细胞仪的解析中获得的CD4阳性T细胞中的IL-17产生细胞数的比率示于图39。
关于图39的IL-17A产生细胞数,裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组比对照组减少。在裸藻淀粉乳液组中,与对照组相比显著减少。
在对照组中,关节炎评分逐日增加,确认血清IgG浓度增加。在膝关节的病理组织学检查中,确认滑膜炎症、肉芽组织形成、纤维化、渗出物、大腿骨滑车沟的血管翳形成及软骨破坏分别为轻微~中度。
对于以上的病情,在裸藻组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组及裸藻淀粉乳液组中,肉眼评分与对照组相比向低值变换,也确认了统计学上具有显著差异。关于血清IgG浓度,确认在无定形裸藻淀粉组中为低值。
在病理组织学检查中,裸藻组及无定形裸藻淀粉组中除了滑膜的肉芽组织形成确认为轻微以外,均未确认到观察结果。在裸藻淀粉组中,虽然确认了滑膜炎症、肉芽组织形成、纤维化及大腿骨滑车沟的血管翳形成、软骨破坏,但其程度与对照组相比并不明显。
关于淋巴培养上清中的细胞因子,在Anti-CD3的刺激下,与对照组相比,在裸藻组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组及裸藻淀粉乳液组中均确认了分泌的降低。特别是在裸藻组及无定形裸藻淀粉组中,其降低显著。
根据以上,使用小鼠的胶原关节炎模型对于来自裸藻的物质对自身免疫性疾病的作用进行研究的结果是,在裸藻组、裸藻淀粉组、无定形裸藻淀粉组及裸藻淀粉乳液组中确认了关节炎的发病抑制作用。特别是,在裸藻组及无定形裸藻淀粉组中其作用显著,组织学上也确认了显著的抑制。
符号说明
a 大腿骨
b 胫骨
c 膝盖骨
d 后十字韧带
e 半月板
f 前十字韧带
Claims (14)
1.一种免疫平衡调节剂,其特征在于,含有来自裸藻的物质,在生物体中对Th1、Th2及Th17分别诱导的免疫反应的平衡、即Th1/Th2/Th17免疫平衡进行调节。
2.根据权利要求1所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,将所述Th1/Th2/Th17免疫平衡调节到如下方向:Th1诱导的免疫反应相对于Th2或Th17诱导的免疫反应相对占优势。
3.根据权利要求1或2所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,用于所述Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2的体质的改善。
4.根据权利要求3所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,所述Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2的体质是容易罹患感染症或压力性疾病的体质。
5.根据权利要求1或2所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,用于与所述Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2有关的疾病的预防或治疗。
6.根据权利要求4所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,在预期将发生与所述Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2有关的疾病的时期之前施予。
7.根据权利要求5或6所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,与所述Th1/Th2/Th17免疫平衡倾向于Th2有关的疾病为感染症或压力性疾病。
8.根据权利要求7所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,所述感染症为流感,所述免疫平衡调节剂作为抗流感剂使用。
9.根据权利要求7所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,所述压力性疾病为消化性溃疡,所述免疫平衡调节剂作为消化性溃疡预防或治疗剂使用。
10.根据权利要求1或2所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,使所述生物体中的IFN-γ的产生量相对于IL-4的产生量的比率增大。
11.根据权利要求1或2所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,促进所述生物体中的IFN-γ的产生,抑制IL-4、IL-5及IL-10的产生。
12.根据权利要求1所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,将所述Th1/Th2/Th17免疫平衡调节到如下方向:Th2诱导的免疫反应相对于Th1或Th17诱导的免疫反应相对占优势。
13.根据权利要求1或12所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,用于与所述Th1/Th2/Th17免疫平衡向Th1和/或Th17倾向有关的疾病的预防或治疗,
所述疾病为风湿性关节炎。
14.根据权利要求1~13任一项所述的免疫平衡调节剂,其特征在于,所述来自裸藻的物质为裸藻淀粉或其加工品。
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