SK11192001A3 - Prostriedok sušený mrazením obsahujúci paramylon, jeho výroba a použitie - Google Patents

Description

Prostriedok sušený mrazením obsahujúci Paramylon, jeho výroba a použitie

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka prostiedku sušeného mrazením, obsahujúceho paramylon na topické, parenterálne alebo perorálne podávanie, spôsobu výroby uvedeného prostriedku, ako aj použitia prostriedku ako bomatrika, zvlášť ako hojivý obväz, ako potravinový doplnok a na podanie v kozmetike alebo vo farmaceutike.

Doterajší stav techniky

Z US-A-5158772 je napríklad známe používať topické kozmetické a farmaceutické kompozície na aplikáciu na kožu, ktoré ako nosič obsahujú $-l,3-glukán polysacharidový polymér ktorý predstavuje zásobu sacharidov z Cellulomonas flavigena alebo jeho genetického klonu. Tento /^—1,3— glukán patrí podlá IR (IČ) a NMR spektroskopických dát do podskupiny poly sacharidov curdlan a ukazuje však iné ako tieto s polymeračným stupňom 200 až 400, líšiace sa hodnotou asi 550.

Z EP-B 417 254 = US-A-5 385 832 je známa príprava a dalšie spracovanie £-1,3-glukánu získaného z buniek Euglena, pri ktorom sa po kultivácii buniek oddelí prebytok kultúr, bunky sa zničia a pomocou organického rozpúšťadla sa extrahujú, masa buniek sa oddelí a získaný ^-1,3-glukán sa premyje. Tento -l,3glukán sa má použiť v medicíne, práve tak sa môže použiť ako v kozmetike, tak aj ako potravina.

spôsob prípravy podlá vynálezu sa líši zabránením ( zamedzením)jedovatých organických extračných rozpúšťadiel, ako metanol a choroform, a dodáva /1-1,3-glukán paramylon už po pár dní s väčšou čistotou ako je glukán pripravený rozpúšťadlovou extrakciou len nad 95 až 97 %,teda viac ako 99 až 99,5 % hmotn.0 nastavení jednotlivých príkladov realizácie, ako sa diskutuje ďalej, ukazuje ďalej na základe chýbajúcich esenciálnych aminokyselín, úplne nedostatočný rast buniek pre technicky realistický spôsob kultivácie.

Dokument biomatrice na prírodných a

DE-C 43 28 329 sa týka lyofilizovanej topickú aplikáciu, ktorá obsahuje 10 až 80 % 20 až 90 % modifikovaných polysacharidov.

Z EP-A 0 317 079 je známy prostriedok, v ktorom nachádzajúca sa látka je prakticky bez väzby, no vnesená vo vylisovanej forme do kapsúl alebo sa lisuje do tabliet. Na požitie sa kapsula, prípadne vylisovaná tableta rozpúšťa v žalúdku, látka nachádzajúca sa v nej tvorí napúčajúcu masu, ktorá v žalúdku tvorí kvapalinu a zažívacím traktom sa rozloží, prípadne opäť vylúči. Kým prostriedok nemá žiadnu energetickú hodnotu, telu sa však poskytuje pocit nasýtenia na základe napučania masy v žalúdku, dostavuje sa bez velkého premáhania účel redukcie hmotnosti, prípadne sa zníži príjem potravy. Pokial napučaná masa je v podstate neviazaná, odvádza sa relatívne rýchlo zo žalúdka do ďalšieho zažívacého ústroja, a preto sa vyvolaný pocit nasýtenia len porvnatelne krátku dobu zastaví.

DE 29 723 220 sa týka prostriedku na perorálne užitie, obsahujúci aspoň jeden skomprimovaný netoxický nosič, ktorý je aspoň čiastočne zažívacím traktom odbúratelný, rozložiteľný, prečisťujúci a/lebo preháňatelný, pričom nosič po expanzii v žalúdku má hubovitú a aspoň čiastočne štruktúru kolagénu.

EP-A-0 202 159 opisuje prípravu najmenej z jedného v žalúdku rozpustného polyméru a najmenej jedného nerozpustného polméru, pričom nerozpustný polymér je zvolený okrem iného z nerozpustných celulóz vo vode.

EP-A-0 471 217 ( a tomu čiastočne zodpovedajúca prioritne založená DE-A 40 25 912) sa týka prostriedku na orálne prijímanie s jednou v žalúdku rozpustnou a obsah uvoľňujúcou schránkou, ktorá je naplnená pri uvoľnení netoxickou, zväčšujúcou objem a energeticky slabou látkou, ktorá

I je vo vnútri zažívacieho traktu odbúrateľná alebo cezeň prechádzajúca, pričom látkou je huba, ktorá je usporiadaná v komprimovanej forme v schránke a touto schránkou sa drží v tejto stlačenej forme. Touto energeticky chudobnou látkou je výhodne celulózová huba alebo polyuretánová penová hmota. Tento vyššie uvedený spôsob je všeobecne v praxi málo realizovateľný, lebo použitie polyuretánovej penovej hmoty ako skomprimovanej, expandujúcej látky je ako v Spolkovej republike Nemecko, tak aj v ďalších cudzích štátoch podľa Generálnej direktívy o aditívach 89/107/EWG, príp.v smernici o ďalších prísadách neprípustné. Aj tak sa zdá prv v neskoršej prihláške osobitne prejednávaná hubovitá alebo aveolárna celulóza najmenej z hľadiska potravinového zákona nevhodná, pretože sú tu výhradne prípustné mikrokryštalická celulóza a prášková celulóza, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, metyletylcelulóza a natriumkarboxymetylcelulóza. Tiež je v uvedenej patentovej prihláške opísaný prostriedok nákladné technicky zhotovený, ako nevyhnutný podiel rozpustnej v žalúdku a obsah uvoľňujúcej schránky, teda konkrétne kapsuly z tvrdej želatíny.

Predložený vynález má za úlohu pripraviť prostriedok na topické parenterálne alebo perorálne podávanie. Táto úloha sa rieši použitím prostriedku obsahujúceho mrazením sušený paramylon.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa teda týka prostriedku, ktorý je vyznačený tým, že obsahuje 0,1 až 100 % hmotn., výhodne 3 až 100 % hmotn., zvlášť výhodne 5 až 100 % hmotn., mrazením sušeného paramylonu.

Uvedený mrazením sušený paramylon sa získava známym spôsobom. Odkazujeme sa napríklad na E. Ziegler, Die naturlichen und kunstlichen Aromen, Heidelberg, 1982, kapitola 4.3 sušenie mrazením a tam uvedená literatúra, ako aj dokument DE 43 28 329.

Pod pojmom paramylon sa v zmysle predloženého vynálezu rozumie nasledujúca charakteristika. Predovšetkým vo vode nerozpustný paramylon v zrnitej forme, ako vzniká najskôr vo výrobnom spôsobe, s hrúbkou 1,2 až 1,7 g/ml. Ďalej paramylon v napučanej forme, ktorý sa získava zo zrnitého paramylonu podľa vyššie uvedeného spôsobu, napr. spracovaním alkálií vo vodnom prostredí. Tento paramylon má obsah vody 94 až 99,9 % hmotn., teda 0,1 až 6 g paramylonu a 94 až 99,9 g vody. Takto získaný gél má nízkoviskóznu až skoro pevnú nie tekutú konzistenciu.Ďalej na solubilizovaný alebo rozpustný paramylon alebo jeho deriváty, napríklad éter alebo ester, ako karboxymetylparamylon alebo paramylonsulfát. Tieto možno získať z napučaného paramylonu hydrolýzou, enzymatickou degradáciou, fyzikálnym spôsobom alebo chemickou reakciou. Tento má všeobecne pri 20° C rozpustnosť vo vode 30 až 90 g na 100 ml vody, prednostne 50 g až 75 g na 100 ml vody. Nakoniec paramylon vo vysušenej forme, ktorý sa získa zo solubilizovaného paramylonu známym spôsobom, a ukazuje obsah zvyškovej vody 1 až 15 % hmotn., (stanovené po 3 h.

inkubovaní 1 g vzorky na vzduchu sušeného paramylonu pri 100 ⁰ C v sušiarni a dezinfekčným vážením).

Uvedený paramylon sa získa kultiváciou buniek Euglena v kultivačnom médiu, oddelením buniek Euglena z kultivačného média, izolovaním paramylonu z buniek Euglena, čistením paramylonu, prípadne za pridania modifikovaného polysacharidu ako aj prípadne za pridania biologicky aktívnej účinnej látky a chladením a následným sušením a mrazením.

Pod pojmom bunky Euglena v zmysle predloženého vynálezu sa môžu použiť každé druhy, napríklad Euglena gracilis, Euglena intermedia, Euglena piride a ďalšie euglenoidy, napr. Astaia longa. Výhodné je použitie Euglena gracilis.

Pritom je výhodné, že izolácia z buniek Euglena sa dosiahne bez prídavku organického rozpúšťadla ale pridaním aspoň jedného tenzidu. Alternatívne možno dosiahnuť izoláciu tiež bez rozpúšťadla a bez tenzidu.

Hoci môžu byť použité uvedeným spôsobom všetky tri riasy triedy Euglena, ako sú napríklad tiež v uvedenom EP-B 417 254 jednotlivo vysvetlené, je výhodné použiť ako riasu zvlášť bunky Euglena gracilis.

Ďalej je výhodné, že rámci prostriedku podlá vynálezu použitý nosič sa prevádza kultivovaním buniek Euglena ako Fed-Batch-kultivovanie.

Podlá ďalšej formy realizácie sa izoluje na neskoršie použitie ako nosič použitý paramylon z buniek Euglena pomocou neskoršie biologicky degradovatelného tenzidu, ktorý sa zvolí z neióntových alebo anióntových tenzidov.

Ako anióntové tenzidy prichádzajú do úvahy sulfonáty, ako napríklad alkylbenzolsulfonát, alkánsulfonát, -olefínsulfonát, ester mastnej sulfokyseliny, ester kyseliny sulfojantárovej, sulfosukcinamáty, acyloxyalkánsulfonát, acylamínoalkánsulfonát, sulfát, karboxylát, alkyletétersulfát alkyarylétersulfát a alkyléterkyrboxylát.

Ako neióntové tenzidy prichádzajú napríklad polyglykoléter, ako alkylpolyglykoléter, alkylarylpolyglykoléter, acylamidopolyglykoléter, alkylamínpolyglykoléter, adukty etylénoxid-propylénoxid, trifunkčné adukty etylénoxidpropylénoxid, tetrafunkčné adukty etylénoxid-propylénoxid, polyestery ako napríklad ester kyseliny glukarovej, ktoré sú známe pod názvom alkylpolyglykozid, polyolpolyglykoléter, alkánoamid mastnej kyseliny, monoetanolamid mastnej kyseliny, dietanolamid mastnej kyseliny a amínoxidy.

V US-A 5 385 832 sa opisuje len v príklade realizácie kultivačné médium, ktoré používa síran amónny ako zdroj dusíka a to o koncentrácii väčšej ako 1,9 g/1. To zodpovedá väčšej koncentrácii amónia ako 600 mg/l, ktorá práve škodí Euglena v raste a taktiež škodí pri syntéze paramylonu. V médiu chýbajú aminokyseliny, z ktorých niekolko, ako bolo ukázané podía vynálezu, je podstatných ( hlavných). Sú to tieto aminokyseliny :aspartát, glutamat a glycín. Ak chýba jedna z týchto aminokyselín, tak sú ako rast Euglena, tak aj syntéza paramylonu spomalené. Ďalej známym fenoménom je, že Euglena za zaťaženia amóniom vytvorený paramylon opäť degraduje. To už síce bolo doložené s Sumiidom a kol. v Plánt and Celí Physiology 28 (8) 1987, 1587, zvlášť obrázok 1 a 3. V použitom kultivačnom médiu podlá vynálezu pri výrobe paramylonu nie je žiaden síran amónny. Koncentrácia amónia je podlá vynálezu v použitom kroku čiastočného spôsobu v začiatku fermentácie väčšinou v oblasti 100 až 250 mg/1 a prichádza len za zániku aminokyselín a z použitého síranu železnátoamónneho.

Zloženie použitého média podlá vynálezu na výrobu sa realizuje nasledovne:

Vitamín B (Tyamín)

Vitamín B₁₂

KH₂P°₄

MgSO₄*7H₂O

Fe(SO₄)₂(NH₄)₂*6H₂O

ZnSO₄’7 H₂O

MnSO₄«H₂O (NH₄)₆MO₇O₂₄*4 H₂O

COS0₄ * 7 H₂O

CuSO₄*5 H₂O

H3BO4

NaNO₃ ⁺4 H₂0

MgCO₃

Glukóza

Močovina

Kyselina L-glutamová

Kyselina L,D-asparagová

Glycín

0,3 až 1,0 mg 0,01 až 0,1 mg

0,2 až 0,6 g/l

0,05 až 0,3 g/l až 30 mg/1 až 20 mg/1 až 10 mg/1

0,5 až 5 mg/1

0,1 až 0,5 mg/1

0,3 až 1,0 mg/1

0,1 až 0,5 mg/1

0,1 až 1,0 mg/1

0,1 až 0,8 g/l až 15 g/l

0,1 až 0,6 g/l až 15 g/l až 5 g/l až 6 g/l

Kyselina D,L-jablčná

Hexahydrát sukcinátu sodného

CaCO₃ až 6 g/l

0,05 až 0,5 g/l

0,05 až 0,5 g/l.

Toto médium je označené v nasledujúcich opísaných pokusoch rastu ako kultivačné médium (K).

Predložený vynález je bližšie vysvetlený na nasledujúcich obrázkoch.

Ukazujú:

Obr. 1 potlačenie rastu, heterotrofnej EUGLENA gracilis v rôznych kultivačných médiách obr. 2 obsah paramylonu v EUGLENA gracilis počas fermentácie za 96 h v rôznych kultivačných médiách obr. 3 obsah paramylonu v EUGLENA počas fermentácie v 4 kultivačných médiách, vzťahujúce sa na počet buniek 1 * 10 ⁶.

Obr. 1 až 3 ukazujú v porovnaní rast EUGLENA gracilis a obsah paramylonu pri kultivácii buniek v rôznych médiách:

2. kultivačné médium (K) použité pri príprave paramylonu podía vynálezu

3. kultivačné médium opísané v príklade realizácie v US patente US-A 5 385 832 = EP-B 417 254 (porovnávací príklad :US- patentované médium)

4. kultivačné médium použité pri príprave paramylonu podlá vynálezu, ku ktorému bol pridaný ešte síran amónny, na zvýšenie koncentrácie amónia na 600 až 700 mg/l (K+ amónium)

5. kultivačné médium použité pri príprave paramylonu podía vynálezu, v ktorom chýbajú aminokyseliny (K bez AS).

Obr. 1 jasne ukazuje, že bunky v US patentovanom médiu počas fermentácie počas 96 h. nepresiahli počet buniek 2,5 10 * 6/ml. To isté platí pre médium, ktorému chýbajú aminokyseliny. Bunky v US patentovom médiu sú ďalej velmi vákuované, to je znamenie pre nedostatok a pokus, aby sa zneškodnilo amónium. Bunky neobsahujú skoro žiadne zrná paramylonu. Kontrolne kultúry dosiahli počet buniek sotva 14* 10⁶/ ml, pričom kultúra nebola v predstavenom pokuse doplnená živinami. Dodatočné pridanie amónia ku kultivačnému médiu vedie práve k jasnému zvyšovaniu rastu buniek. To znamená ale, že prevládajúca energia je investovaná do delenia buniek a nie do syntézy paramylonu, ako to ukazuje nasledujúci obrázok 2.

Podľa obr. 2 odbúravajú bunky paramylon s vysokou koncentráciou amónia počas 72 h. Ale dokonca po 72 h. je celkom dokázateľných asi len 6 mg paramylonu/ml kultúr v bunkách doplnených amóniom, pokiaľ u kontrolných kultúr je dokázateľných 15 mg paramylonu/ml kultúr. Taktiež u kontrolnej kultúry podľa vynálezu nastáva po 72 h. odbúravanie paramylonu, práve na základe skutočnosti, že je vyčerpaný zdroj uhlíka. Keby však bola doplnená po 72 h. glukózou a aminokyselinami, tak by počet buniek a obsah paramylonu ďalej stúpal. To však nie je prípad amóniových kultúr, u nich je ešte dostatok glukózy v médiu po 72 h ( 7 až 8 g/l). Kontrolná kultúra bez aminokyselín ako aj US patentová kultúra sotva syntetizujú paramylon, ako je vidno z obr. 1. Na uvedenie by bolo ešte to, že bunky, ktoré boli kultivované v US patentovom médiu aj po dodaní živín, asi po 10 až 12 dňoch odumierajú.

Obr. 3 jasne ukazuje, že sa obsah paramylonu v US patentovej kultúre, ako aj v kontrolnom médiu doplnenom amóniom, počas fermentácie vo vzťahu k počtu buniek vstrebáva. Kontrolná kultúra, ako aj kontrola bez aminokyselín ukazujú delením buniek vyvolané kolísanie v obsahu paramylonu na bunku. Pri každom delení bunky sa delí zrno paramylonu prirodzene na dcérske bunky, to vedie k dočasnému znižovaniu paramylonu na bunku. Kultúra bez aminokyselín syntetizuje však jasne nižšie množstvo paramylonu ako kontrolná kultúra.

Hodnotenia obrázkov ukazujú, že sa v kultúrach s vysokou koncentráciou amónia nežiadúco podlá vynálezu odbúrava paramylon. Tým že chýbajú životne potrebné aminokyseliny v US patentových kultúrach podlá stavu techniky, je sotva zaznamenaný rast buniek a bunky po určitej dobe odumierajú. U kontrolnej kultúry sú počas prvých 72 h. kultivácie spolu v optimálnom pomere rast buniek a obsah paramylonu. To umožňuje lahkú izoláciu, ale je tu vážne dbať predovšetkým o vysokú čistotu izolovaného paramylonu, keď je nízky podiel proteínu a lipidu, vzťahujúci sa na množstvo paramylonu.

V protiklade k iným spôsobom sušenia, ako napríklad sušenie rozprašovaním, poskytuje spôsob sušenia mrazením hube podobné, rýchle rehydrovatelné materiály denného charakteru a pri volbe zodpovedajúcej suroviny stabilnú formu priestorových štruktúr.

Podlá výhodnej formy realizácie predloženého vynálezu obsahuje prostriedok ako nosič 1 až 99 % hmotn., výhodne 5 až 95 % hmotn., a 1 až 99 % hmotn., ďalšieho nosiča, zvoleného z prírodných polysacharidov a/lebo modifikovaných poolysacharidov a/lebo kolagénu.

Podlá ďalšieho výhodného realizovania obsahuje prostriedok ako nosič 1 až 99 % hmotn., výhodne 5 až 95 % hmotn. paramylonu a 1 až 99 % hmotn., výhodne 5 až 95 % hmotn. ďalšieho nosiča kolagénu.

Topický podávateľný prostriedok

Predložený vynález sa týka teda ďalej prostriedku na topické podávanie, ktorý obsahuje aspoň jeden nosič obsahujúci paramylon sušený mrazením.

Uvedené prírodné polysacharidy sú zvolené výhodne zo skupiny skladajúcej sa z pektínov, alginátov, carrageénov, agar-agar a prášku zo zŕn svätojánskeho chleba. Ako modifikované polysacharidy, ktoré možno použiť ako podiel vyššie uvedených nosičov, prichádzajú do úvahy napríklad éter celulózy. Výhodné sú film tvoriace spojivá, ako napríklad karboxymetylcelulóza alebo jej deriváty. Karboxymetylcelulózu možno čiastočne kombinovať s ďalšími étermi celulózy, s polyestermi alebo polyvinylalkoholom.

Podľa vynálezu ako podiely nosiča použité polysacharidy možno kombinovať s proteínmi rastlinného pôvodu. Príklady na to sú proteiny sóje alebo proteiny z cereálií. Ďalej možno použiť tiaž polysacharidy zo skupiny glykozamínglykánov ako kyselina hyaluronová, jej deriváty a chondroitín sulfát.

Popri uvedených prírodných alebo modifikovaných polysacharidoch môže obsahovať prostriedok podľa vynálezu vlákna, výhodne zvláknené vlákna na zlepšenie stability a biologické účinné látky, zvlášť kozmetické a farmaceutický účinné látky.

Ako súčasť nosiča v prostriedku podľa vynálezu sú použité polysacharidy výhodne rastlinného pôvodu a vyznačujú sa funkčne vlastnosťami ochranného kloidu. Ako modifikované polysacharidy prichádzajú do úvahy všetky spojivá tvoriace film, ktoré majú zvláštnu afinitu k prírodným polysacharidom na jednej strane a na druhej strane prípadne k použitým zlákneným vláknam. Použitie karboxycelulózy poskytuje výhodu, že sa jedná o opakovane vo vode rozpustný produkt, ktorý nie je toxický a dáva sa ako kozmetický základ a pomocná látka ( spojivo a zahusťovací prostriedok, ochranný koloid). Karboxycelulóza dovoľuje k tomu kombináciu s ďalšími étermi celulózy vo výhodnom spôsobe, tak že možno pripraviť mrazením sušené biomatrice rôznych kvalít.

Zásadne nožno použiť v topicky podávaných prostriedkoch podľa vynálezu každé prírodné, prírodné modifikované alebo umelé vlákna, napríklad tiež kolagénové vlákna vo veci. Výhodné vlákna. Ako zvláknené vlákna dispergované, napučané je ale použiť zvláknené prichádzajú do úvahy celulózoesterové, polyesterové, polyamidové, polyvinylalkoho lové, vlnené, bavlnené, hodvábne a viskózové vlákna, pričom viskózové vlákna sú zvlášť výhodné, výhodne majú zvlákňované vlákna dĺžku 3 až 30 mm a titer 1 až 6 dtex ( 1 dtex = 7,85* 10”³ p d², p = hustota v g/cm³ , d = priemer v /am).

Vo výhodnej forme realizácie predloženého vynálezu sa v mrazením sušenom prostriedku obsahujúcom paramylon nachádzajú 3 až 30 % hmotn. a zvlášť 3 až 15 % hmotn. zvlákňované vlákna.

Výhodné použitie viskózových vlákien sa zakladá na skutočnosti, že sa jedná o hydrofíInejšie obyčajne použiteľné vlákna, ktoré sa preto najlepšie hodia na prípravu rozpustných produktov. Viskózové vlákna sú, práve tak ako ďalšie výhodné časti materiálu nosiča, v prostriedku podľa vynálezu netoxický modifikované polysacharidy. Preto majú velmi vysokú afinitu k zostávajúcim častiam, čo má za následok, že už malé množstvo týchto zvlákňovaných vlákien prispieva k stabilizácii nosiča. Výhodné použitie viskózy je prípustné práve ako pre kozmetické, tak aj pre medicínske účely, poprípadne použitie.

Uvedené komponenty použité ako materiály nosiča v prostriedku podlá vynálezu samotné majú zvlhčujúci účinok na pleť a hodia sa preto zvlášť na použitie v kozmetike na pestovanie pleti. Možno ich súčasne nájsť ako materiály nosiča na použitie aktívnych látok na pleť, ktorých permeácia do stratum corneum sa teraz zvlhčujúcim účinkom na pleť polysacharidov umožňuje, prípadne podporuje v požadovanej forme.

Ako kozmeticky aktívna substancia prichádza do úvahy súbor produktov, napríklad vitamíny, proteíny, vo vode rozpustné rastlinné extrakty a ďalšie. Mrazením sušený prostriedok podlá vynálezu sa hodí vo výhodnom spôsobe ako špeciálny prostriedok na pestovanie pleti tváre alebo tela, pričom použitie ako pleťová maska je obzvlášť výhodný.

Rýchly perkutánny transort na látky účinné pre pleť, ktorý je podporovaný proporcionálne stupňom zvlhnutia strataa cornea, môže byť podporovaný použitím mrazením sušeného prostriedku obsahujúceho paramylon, ktorého hlavné podiely majú zvlhčujúci účinok na pleť. Pritom difundujú malé molekuly, ktoré sa pridávajú k nosiču alebo k vodnému roztoku, z koncentrovanejšej oblasti vodou presýteného prostriedku do slabšie koncentrovanej oblasti epidermy. K relatívne íahkým penetrácie schopným molekulám patrí substancia ako peptidy s krátkym' reťazcom, ATP, močovina a elektrolyty.

opísané ideálne perkutánne podmienky transportu druhej strane tiež pre tie nízkomolekulárne

Vyššie platia na substancie, ktorých penetrácia bariérou stvrdnutej kože je nežiadúca a dokonca povážlivá, pretože možno spustiť podráždenie potenciálom pokožky, dráždenia

K nežiadúcim látkam s dokázaným patria napríklad známe kozmetické konzervačné a parfemačné prostriedky, ako aj povrchovo aktívne látky, ktoré majú použitie prevažne na trhu v dostupných emulziách.

Paramylon sušený mrazením, obsahujúci prostriedok podlá vynálezu sa vyznačuje tým, že sa môže zbaviť natrvalo a výhodne úplne použitia vyššie uvedených nežiadúcich látok.

priestorové usporiadanie matrice tak, medzi štruktúrnymi elementárni majú i atómových vzdialeností, vytvoria obsahujúci do ktorých môže

V protiklade k známym xerogélom, u ktorých sa po odobratí vody zmení vzdialenosti usporiadanie paramylon, obsahujúci prostriedky priestory, do ktorých môže vnikať tekutina rozpúšťadla. Spôsob sušenia ako pri odstránení vody sublimáciou z ako napríklad čaju alebo kávy, ku ktoré sa že len mrazením sušený vynálezu duté a bez prekážky podlá rýchlo mrazením vedie podobne potravinových surovín, kapilárnym štruktúram, dajú velmi rýchlo hydratovať. Pri použití látok s mnohými polárnymi skupinami, napríklad celulózy a proteínov je priaznivé vodné rozpúšťadlo k silným väzobným mostíkom medzi týmito skupinami, čím sa ovplyvňuje rozpúšťadlový difúzny pomer ( postoj). Pri dostatočnom pridaní vody až tvorba mostíkových väzieb vynesie polymérne matrice k zdroju, a tým sa zaistí, že sa docieli velká mobilita atómov vody a v tom nachádzajúcej sa účinnej látky. Tento pozorovaný efekt pri výrobku sušenom mrazením podlá vynálezu, má s prihliadnutím na kozmetické použitie a desorpčné a penetračné pomery kozmetických účinných látok velký význam. Prostriedky sušené mrazením umožňujú podlá vynálezu ďalšiu tvorbu vo vlh ku stabilné formy matrice, keď obsahuje ako rozpúšťadlo vodou pridané iónty vápnika v množstve, ktoré postačia, aby sa vymenili sodné iónty napríklad zo solí kyseliny algínovej úplne alebo čiastočne. Spontánne vytvorená kostra ( konštrukcia) vápnik-alginát stabilizuje prostriedok podlá vynálezu v takej miere, že práve teraz len predurčená časť polyméru môže prejsť do stavu gélu.

Pridaním hydrofílneho vláknového materiálu, napríklad vlákien viskózy, je ďalej umožnená ďalšia stabilizácia matrice sušenej mrazením.

Pridaním vlákien kolagénu sa dosiahne priestorová stabilita taktiež po navlhčení. Tým je ulahčená ovládateľnosť s matricou napríklad pri pestovaní pokožky, teda pri topickom namodelovaní, SITZKORREKTUREN atď., teda stabilita sušenia je velmi zlepšená.

Prostriedok sušený mrazením podlá predloženého vynálezu,, ktorý neobsahuje zvlákňované vlákna a pripravuje sa zo solubilizovaného paramylonu, vyznačuje sa tým, že pri kozmetickom použití vytvorený gél sa môže vtrieť do kože až do úplného zmiznutia, kým prostriedky obsahujúce štruktúry vlákna zanechávajú stále nerozpustné zvyšky vlákna na koži, ktoré po kozmetickom ošetrení musia byť odstránené.

V každom prípade možno volbou použitia vlákien alebo stabilizáciou ióntami vápnika nastaviť konzistenciu prostriedku sušeného mrazením podlá vynálezu docieliť a umožniť tak prispôsobenie produktu na práve požadovanú oblasť použitia, pričom je zaručené požadované jednoduché a účelné zaobchádzanie.

Podía ďalšej formy realizácie sa primiešavajú k mrazením sušeným prostriedkom obsahujúcim paramylon podía vynálezu látky, ktoré sú schopné tvoriť micely. Tieto látky majú v prostriedku sušenom mrazením podía vynálezu podiel v rozmedzí 4 až 30 % hmotn., výhodne 5 až 20 % hmotn. U týchto biomatríc sa používajú ako micely tvoriace látky, napríklad izcparafíny, ktoré tvorbou micel môžu utvoriť súvislú kostru ( konštrukciu), ktorá dovoíuje prípravu gélov.

Ďalej je výhodné, že prostriedok podía vynálezu neobsahuje parfémy, farbivá a konzervačné látky.

Látky sušené mrazením na topické použitie podía vynálezu môžu ďalej obsahovať íahko vpravené kozmetické a/lebo rastlinné farmaceutické účinné látky, výhodne s podielom 0,1 až 50 % hmotn. a zlášť 3 až 30 % hmotn.Výhodné je, účinné látky pridávať v zapuzdrenej forme, ako napríklad lipozomálne alebo alebo lipozómom podobné vehikuly.

Mrazením sušené prostriedky podía vynálezu majú oproti známym biopolymérnym hubám nasledujúce výhody:

Použitiu látok dráždiacich pleť, ako napríklad konzervačných prostriedkov, farbív a parfémov sa možno úplne vyhnúť. Podía vynálezu použitelné prostriedky sú ďalej vhodné v zvláštnom spôsobe na prípravu galenických systémov, ktoré môžu dosiahnuť ďaleko lepšie kontrolovateľné a cielené odovzdanie účinnej látky na pleť, ako to platí pre galenické systémy, známe z doterajšieho stavu techniky. Tak sa dá dosiahnuť s prostiedkom sušeným mrazením podía vynálezu zvýšenie presnosti v dávkovaní účinných látok v úzkych hraniciach tolerancie a vysokým potenciálom účinnosti, napríklad pri derivátoch vitamínu A. Potenciály účinosti obvyklých účinných látok sa dosahujú transportnými cestami bez prekážok, v poradí zrieknutí sa prekážkových látok, napríklad tukov, a vysokej dávkovatelnosti, to znamená vysokej účinnostnej koncentrácie. Tu môžu prostriedky podlá vynálezu dosiahnuť ekonomickejšiu spotrebu účinných látok.

Príprava topicky podávatelného prostriedku

Prostriedky sušené mrazením podlá vynálezu sa pripravujú tým, že sa najskôr pripraví takzvaný napučaný paramylon. Preto sa zrnitý alebo kryštalický paramylon najskôr rozpustí v roztoku NaOH, potom sa neutralizuje HC1, pričom fibrily paramylonu vypadnú ako gélový sliz. Niekolkonásobným premytím slizu sa odstránia nežiadúce soli. Pridaním vody možno nastaviť viskozitu a hodnotu obsahu sušiny napučaného paramylonu. Alebo kryštalický paramylon sa solubilizuje napríklad ako v stave techniky analogicky na z kvasinky získaný cymosan ( 16,9 až 22,3 % mannan, 50,7 až 57,8 %$-l,6glukán-&L,3-glukánový reťazec, a zo zvyšku proteínu, amylázy a lipidu, Hansel, R, Polysaccaride, die immunostimulierend wirken, 1987, Farmaceutisch Tijdschrift vor Belgie 64, 313-326) opísaný v US A 5 663 324. Popri napučanom paramylone alebo solulobilizovnom paramylone sa ďalšie nosiče zvolené z prírodných polysacharidov alebo modifikovaných polysacharidov alebo kolagénov, ako aj prípadne kozmeticky alebo farmaceutický aktívne látky, prírodných požadované vo vhodnom médiu sa rovnomerne spolu zmiešajú a zmes sa nakoniec ochladí. Počas chladenia sa tvorí gél. Nakoniec sa k tomuto gélu prípadne zvláknené vlákna opatrne zavedú a rovnomerne sa rozdelia. Po zavedení a obnovenom chladení, napríklad na 1 ⁰

C, sa hmota naleje do foriem. V týchto formách sa spätne tvorí pôvodná štruktúra gélu a nasledovným sušením mrazením vzniká materiál, ktorý je podobný struktúrovo čistej kolagénovej hube. Zamrznutie je ako prvá fáza tvorenia neskoršej martice podstatnejšieho kroku a spôsobu, pričom urýchlené zamrznutie pri nízkych teplotách je podlá vynálezu zvlášť výhodné. Nasledovným sušením mrazením veľmi zamrznutého gélu pri vysokom vákuu sa vymrazuje rozpúšťadlo a odparuje ( sublimácia). Podstatná charakteristika sušenia mrazením je tvorenie pórov bez zmeny objemu. Na tom sa zakladá efekt rýchlej rehydratizácie. V zvlášť výhodnej forme realizácie predloženého vynálezu sa vyrobí najskôr zmes z napučaného paramylonu a ďalších podielov nosiča, ktoré sa vmiešajú do vody. Po ochladení zmesi na 10 ⁰ c možno do tejto predzmesi dispergovať zmes zvláknených vlákien, kozmetických a/lebo farmaceutických účinných látok a/lebo látky tvoriacej micely. Získaná zmes sa pri -10°C až - 60° C, výhodne pri -20 °C počas od 0,5 až 4 hodín, výhodne 0 až 3 hodín, vo forme dosiek mrazí. Dosky o hrúbke vrstvy 0,5 až 5,0 cm, výhodne 1,5 až 2,5 cm, sú pri tom výhodné. Veľkosti pórov sú pri mrazení riadené v podstate rýchlosťou mrazenia a charakteristikuo teplôt. Prípadne môžu byť dosky pri -10°C až -50 °C uložené, skôr ako sa mrazením usušia pri vykurovacej teplote 40 °C až 150 °C a za vákua 0,5 až 3,0 mbar. Výhodne sa realizuje proces sušenia mrazením pčas 15 až 48 hodín. Potom možno dosky štiepiť a upravovať.

Pri procese sušenia pražením je obsah vody, ktorý je podľa vyššie uvedeného spôsobu udržiavané mrazením sušené materiály nosiča obsahuje prostriedok výhodne v oblasti 5 až 15 %, pričom 10 % je výhodných. Koncentrácia sušiny na prípravu materiálu sušeného mrazením prostriedku podľa vynálezu použitého východiskového materiálu to znamená zmesi podielu v demineralizovanej vode, tvorí asi 1 až 5 %.

Použitie topicky podávatelného prostriedku

Mrazením sušený prostriedok podlá vynálezu možno použiť na topickú alebo transdermálnu aplikáciu s účinnými látkami, vo výhodných formách realizácie slúžia tieto prostriedky ako liečebné dávky, napríklad ako imúnne stimulans alebo v zvlášť výhodnej forme ako Drug Delivery Systém. Prostriedky sušené mrazením podlá vynálezu možno v zvlášť výhodnom spôsobe použiť na topickú a transdermálnu aplikáciu kozmetických ale tiež farmaceutických účinných látok, teda ako zábal na obličaj alebo pleťovú masku.

Perorálne podávateIný prostriedok

Predložený vynález sa ďalej týka prostriedku na perorálne podávanie, ktorý obsahuje najmenej jedená paramylon obsahujúc spravidla predtým poávané vybavené obalom alebo ďalej jednotlivo vysvetlené.

prostriedok sušený mrazením, o forme zŕn (granúl) alebo

Tieto produkty sú prášku lisované a zapúzdrené, ako je

Podlá jedného výhodného realizovanie orálne podávaného prostriedku je nosič najskôr komprimovaný a tento nosič má po expanzii v žalúdku hubovitú štruktúru. Potom sa požaduje, aby nosičobsahoval popri 1 % hmotn. až 80 % hmotn., výhodne 5 % hmotn. a 75 % hmotn. paramylonu, 20 % hmotn. až 99 % hmotn., výhodne 25 % hmotn. až 95 % hmotn. ďalšieho podielu nosiča kolagénu, aby sa získala elastická štruktúra huby.

Podlá vynálezu sa ako ďalší podiel nosiča rozumie použitá štruktúra kolagénu, v podstate takzvané skleroproteíny, ktoré sú taktiež anáme pod označením vlákninové proteíny, kostrové proteiny alebo štruktúrne proteiny a predstavuje skupinu vo vode rozpustných, vláknitých stavebných, živočíšnych proteínov s kostrovou ( konštrukčnou) a opornou funkciou. Kolagén sa získava z kostrového a spojivového tkaniva, kože, kostí a chrupaviek.

V ďalšej výhodnej forme realizácie obahuje %další podiel nosiča kolagén v prostriedku podľa vynálezu aminokyseliny glycín a hydroxyprolín, výhodne s tripeptidsekvenciou GlyXy, pričom X je jedna ľubovoľná aminokyselina a namiesto y je často hydroxyprolín.

Podľa ďalšej výhodnej formy realizácie pochádza kolagén, ďalší podiel v nosiči, z rodu Porifera, zvlášť z triedy Demospongiae. Pritom sa jedná o zoologické označenie hovorovo ako huba označenej skupiny morských živočíchov. Títo morskí obyvatelia majú vzhľad bez symetrie, no polárne organizovaný zhluk (chuchvale), povlak, lievikovitú až tanierovú podobu, ale výzor huby a zmäkčovacieho tvaru, ktorý sa produkuje sleketom z uložené do kremičitej. najväčšia základnej napríklad heslo huby, ako aj zväzok porifera s člení do tried Hexactinellida, teda taká kremičitej, ako aj Desmosongiae, (špongiovítých) (Skleren) z kalcitu najviac tri vrstvy, vrstva, ktorá sa skladá s kolagénovými vláknami.

, zväzok 7,

8, hesla Špongia, Spongin. Calcarea, tj. so kolagénových schránok Huby majú stredná substancie na Lexikón der Biológie huby, ako vlákien, ktoré sú alebo kyseliny z ktorých je z rôsolovitej Odvolávame sa Freiburg 1986, Rod huby s kalcitom, špeciálnym obsahom kyseliny pod ktoré patria také s jedným vláknom alebo kostrou z kyseliny kremičitej. K skupine z obzvlášť vhodnej triedy pochádza Demospongiae. Medzi ne patria zvlášť Comacuspongia, sladkovodné huby a umývateľná huba Špongia officialis s odrodami Špongia officialis mollissima, Špongia officialis cimmoca, Špongia officialis lamella, ako aj huba konská (Hippospongia Communis).

Z vody získané huby sa známym spôsobom, napríklad kyslým rozkladom zbavujú minerálnych podielov, aby sa mohol izolovať kolagénový nosič ako podstatný podiel prostriedku podlá vynálezu.

Podlá ďalšej formy realizácie je ďalší podiel nosiča kolagénu v použitom prostriedku podlá vynálezu jeden z prírodných živočíšnych materiálov odvodený kolagén. Príprava tohto výhodne použitého lišajníka s kolagénovými láknami alebo kolagénvej huby je známa, napríklad z nemeckého zverejneného spisu 18 11 290, z nemeckého zverejneného spisu 26 25 289, z nemeckého patentového spiu 27 34 503 a zvlášť z nemeckého zverejneného spisu 32 03 957 prihlasovatela. Podlá ďalšej výhodnej formy realizácie má prostriedok podlá vynálezu po stlačení hubového nosiča s hrúbkou 0,005g/cm³ až 1,0 g/cm³, výhodne 0,01 až 0,1 g/cm³. Vyššie uvedená hrúbka sa meria podlá DIN 53420.

Podlá ďalšej výhodnej formy realizácie nie je nosič v prostriedku podlá vynálezu zapúzdrený, je predložený teda ako výlisok. V tejto súvislosti poukazujeme napríklad na monografiu Arzneimittelformenlehre pani Schoffling-Krause, Stuttgart, 3. Aufl, 1998, str. 181 až 210 a tu opísané metódy príprav a prístroje monografie Phramazeutische Technológie od Bauera 1986, str. 374 až 413, ako a na kapitolu Tabletten v knihe Rudolfa Voigta, Pharmazeutische Technológie fur Studium und Beruf, Verlag Ullstein Mosby, Berlín 1993, str. 205 ff. A tu opísané metódy príprav a prístroje. Materiál dodaný na lisovanie tabliet sa modifikuje podlá materiálu.

Podlá ďalšej výhodnej formy realizácie má nosič v prostriedku podlá formu tablety. Opäť sa odvolávame napríklad na monografiu od Schoffing-Krauseovej. Táto tableta má výrobné podmienky 0,001 až 5 g, výhodne 0,2 až 1 g, vzťahujúce sa na 100 g prostriedku, aspoň jedného mazadla vo forme (metrice) deliaceho prostriedku. Napríklad boli použité silikonizujúce Talcum, cetyl talcum, stearát horečnatý, PEG 4000-6000, kyselia stearová, cetylalkohol parafín, včelí vosk, stužené tuky a oleje a iné fyziologicky znesitelné deliace prostriedky. Prehlad o om dáva monografia Rudolfa Voigta v kapitole Tablety. Tu je obzvlášť výhodné použiť ako tablety pozdĺžne tablety.

V ďalšej výhodnej forme realizácie má tableta rozpustný povlak, ktorý tabletu pokrýva. Odkaz je tu napríklad na monografiee od Schoffing-Krauseovej, 1998, na str. 93 až 98, ako aj od Bauera, str. 397 až 413. Tento povlak má obyčajne množstvo 0,1 g až 50 g, výhodne 1 g až 20 g, vzťahujúce sa na 100 g prostriedku, a môže sa skladať napríklad z film tvoriacich, žalúdočnou kyselinou rozpustných lakov, napríklad nanáša sa sirup na báze hydrogélov alebo nanášaný prášok, suspenzia farebných pigmentov, hladiaci sirup alebo roztok tvrdého vosku alebo suspenzií. Ďalej sa používajú filmové povlaky rezistenté v sliách, v žalúdočných šťavách rozpustné polyméry, napríklad polyakryláty. Ďalšími filmovými povlakmi sú rozpustné deriváty celulózy ako hydroxypropyl-celulóza. Prehíad o vhodných tvorcoch filmu dáva opäť monografia Voigta v kapitole Dragees od str. 261 ff. Ďalej vhodné sú povlaky podlá spôsobu výroby cukrových dražé, ako je práve vysvetlené v kapitole Dragees v monogafii Voigta.

Podlá ďalšej výhodnej formy realizácie je nosič v prostriedku podlá vynálezu zapúzdrený, je predložený teda ako kapsula rozpustná v žalúdočnej stave, napríklad vo forme mäkkej želatínovej kapsuly želatínovej kapsuly alebo ako kapsuly s modifikovaným uvolnenením účinnej látky. V tejto súvislosti odkazujeme napríklad na monografie Arzneimittelformlehre od pani Schoffing-Krauseovej, Stuttgartl998, str. 64 až 81 a tu opísané metódy prípravy a prístroje od Bauera, str. 413 až 431, ako aj na kapitolu Kapsle v knihe Rudolfa Voigta, Pharmazeutische Technológie fur Studium und Beruf, nakladatelstvo Ullstein Mosby, Berlín 1993 a tu opísané metódy prípravy a prístroje.

Podlá ďalšej výhodnej formy realizácie obsahuje nosič prostriedku podlá vynálezu namenej jednu účinnú látku a/lebo prísadu. Účinné látky sa pridávajú v rôznych časových intervaloch pri príprve hubovitých materiálov nosiča. Prísadami sú napríklad prípustné farbivá ako karoténoidy alebo vitamíny, ako napr. vitamín B₂· Účiné látky, ako napr. omeprazol možno pridávať v rôznych časových intervaloch, apr. pred komprimáciou húb.

Podlá ďalšej výhodnej formy realizácie prostriedku podlá vynálezu sa nachádza účinná látka v matrici,, v ochrannom obale, uložení a/lebo v inom materiáli nosiča, ontrolujúceho uvolňovanie. Pritom dochádza k uvolňovaniu účinnej látky membránovou difúziou, difúziou v póroch, napučiavaním, eróziou, difúziou v póroch z matrice, k napučiavaniu s difúziou, ako aj k napučiavaniu s rozpadom. Odkazuje sa napríklad na monografiu R. Voigta, kapitolu Perorale Depotarzneimittelformen na Bauera, str. 533 až 555, ako aj na Schofflingovú 1998, str. 176 a str. 199 až 205. Zvlášť sa používa v predloženom prípade ako uvolňovanie kontrolný materiál nosiča hydroxypropylmetylcelulóza.

Príprava perorálne podávatelného prostriedku

Predložený vynález si dáva za úlohu, poskytnúť spôsob prípravy uvedeného prostriedku.

Vynález sa týka ďalej spôsobu prípravy uvedeného prostriedku, ktorý sa vyznačuje tým, že jemná pórovitá mrazením sušená huba o hrúbke 0 0005 g/cm³ až 1,0 g/cm³, ktorá sa spracuje prípadne pred začiatkom lisovania najmenej s jedno účinnou látkou a/lebo prísadou, ako aj s použitím deliaceho prostriedku, sa vylisuje na polovicu až päťdesiatinu, výhodne tretinu až tridsiatinu svojej pôvodnej velkosti a obklopí sa v žalúdočnej šťave rozpustnou kapsulou.

Podlá ďalšej výhodnej formy realizácie spôsobu podlá vynálezu nastáva kombinácia jemne pórovitej huby s vrstvou nosiča najmenej pre jednu účinú látku. Vrstva nosiča zodpovedajúca spôsobu prípravy vrstiv tabliet sa nalisuje na pretlačenú hubu.

Podlá ďalšej výhodnej formy realizácie spôsobu podlá vynálezu nastáva spracovanie jemne pórovitej huby najmenej s jednou účinnou látkou a/lebo prísadou pred alebo počas najmenej jednostupňového procesu lisovania. To sa deje výhodne spôsobom, že sa nanesie účinná látka a/lebo prísada známym spôsobom na noič vo forme huby, napríklad buď čistá, v rozpúšťadle rozpustená alebo ako disperzia vo forme emulzie alebo suspenzie.

Príprava a lisovanie húb nastáva napríklad podlá predkompresie huby po vložení do exenter lisu s bežným lisovacím náradím na prípravu tablety s dolnou a hornou pečiatkou a vhodonu matricou (napr. pozdĺžna forma, 1,8*o,9 cm). Za vysekávania nastáva lisovanie huby na tabletu o hrúbke 4 mm. Činnú látku možno taktiež spracovať do kolagénovej disperzie pred procesom sušenia mrazením.

Použitie perorálne podávateíného prostriedku

Ako účinná látka v zmysle predloženého vynálezu môže byť použitá ako biologicky aktívna látka, ako napríklad farmaceutikum, ktoré sa môže počas doby zadržania v žalúdku uvoíňovať.

Pritom sa môžu použiť ako účinné látky tiež minerály a stopové prvky.

To sa deje spôsobom, že sa dodatočne na tento nosič pridajú alebo zapracujú látky potravinových doplnkov, zvlášť vitamíny, minerály, mastné kyseliny a/lebo balastné látky.

Ako potravinové doplnky sú najskôr vutamíny, ktoré sa rozdeľujú na jednej strane známe v tukoch rozpustné vitamíny, ako napríklad retinol, retinová kyselina, retinal, kalciferoly, tj. vitamíny D, tokoferoly alebo vitamíny E a K alebo phyllochinon. Nedostatok vitamínu A spôsobuje šeroslepotu, nedostatok vitamínu D spôsobuje rachitis a nedostatok vitamínu E zväčšuje oxidatívnu schopnosť hemolýzy, spôsobuje hemolytickú anémiu, endémy a zosilnenú zápalovosť. Nedostatok vitamínu K spôsobuje ničenie krvných zrazenín a hamorrhagiu.

Ďalšou skupinou, ktorá podľa vynálezu môže patriť medzi prostriedky potravinových doplnkov, sú vo vode rozpustné vitamíny, ako vitamíny skupiny B, ako napríklad Β_χ tyamín, riboflavín, pyridoxín, kyselina nikotínová, korrinoidy, kyselina listová a ako d’alšiaskupina kyselina askorbová, t j. vitamín C. Pri nedostatku tyamínu dochádza k ochoreniu Beri-beri, pri nedostatku riboflavínu sa môže zápalovo zmeniť cornea oka a nastáva zvýšená vaskularizácia. Pri nedostatku vitamínu B_g môže dochádzať k cerebrálnym konklúziám. Taktiež v tehotenstve a po ožarovaní je zvýšená potreba vitamínu B_g. Pri nedostatku kyseliny nikotínovej prichádza choroba pelagra, pri nedostatočnom zásobení coronoidami dochádza k zhubnej anémii alebo dokonca k funikulárnej myelózii. Pri nedostatočnom zásobení kyselinou listovou prichádzajú problémy v tehotenstve. Pri nedostatočnom zásobení kyselinou askorbovou dchádza ku kurdejom a k ochoreniu Moller-Balowschen.

Denný prísun vitamínov prostriedkami podľa vynálezu poskytuje napríklad z doporučení na prísun živín, ako boli zostavené od DEG. Typické denné prísuny vitamínov sú uvedené napríklad ďalej v monografii Fortha Pharmakologie und Toxikologie 4. Vydanie 1983, str. 401.

Ďalším použitým typickým podielom v potravinových pro striedkoch podľa vynálezu, na oráne podávanie prostiedku sú minerály a stopové prvky, ktoré majú byť odávané profylaktický alebo terapeuticky. To sú napríklad železo, zinok, meď, mangán, molybdén, jód, kobalt a selén ako esenciálne prvky pre ľudksé telo.

Príslušnú typickú dennú spotrebu poukazujeme na uvedenú monografiu Fortha, tu na tabuľku na str. 416.

Popri esenciálnych prvkoch pre luské telo je v mnohých prípadoch tiež potrebné dodávať kalcium, ktoré nie je potrebné len pre kosti a bunečnú výstavbu, ale tiež pre celý metabolizmus v tele. Oyčajne telom prijaté kalcium potravou nestačí vo všetkých prípadoch uvedeným požiadavkám. Kalcium prepožičiava pevnosť kostiam a zubom.

Ďalší podstatný prvok, ktorý možno podlá vynálezu dodávať, je draslík, ktorý hrá aktívnu úlohu pri regulácii osmotického tlaku vo vnútri buniek. Draslík je komponent zažívacieho traktu, žalúdka a čreva, a rýchlo sa resorbuje.

Ďalším podststným komponentom pre potravinový doplnok je magnézium, ktorý ovplyvňuje funkciu svalov. Magnézium ja podstatná potravina, ktorá sa objavuje v blízkosti buniek a kontroluje aktivitu enzýmov vo vzťahu k energii metabolizmu.

Pritom možno prostriedky podlá vynálezu tiež použiť na podávanie najmenej jednej, aspoň čiastočne rozpustnej, faramkologicky účinnej látky, zvlášť s lokálnym alebo stálym účinkom. Pod tým sa chápu napríklad faramkologicky účinné látky, ktoré účinkujú na centrálny nervový systém, napríklad ako depresíva, hypnotiká, sedatíva, tranquilizer, svalové relaxanty, prostriedky proti parkinsonocej chorobe, analgetiká, antihypertoniká, chemoterapeutiká, prostriedky spomaľujúce zápaly, hormóny, kontraceptíva, sympatomimetiká, diuretiká, prostiedky proti parazitom, prostriedky na liečenie hyperglykémie, elektrolyty, kardiovaskupárne prostriedky.

Príkladmi farmák, ktoré sú vo vode rozpustné a ktoré môžu poskytnúť prostriedkom podlá vynálezu spomalenie, zahŕňajú napríklad síran železa, amínokaprónovú kyselinu, chlorid draselný, mecamylamínhydrochlorid, procaihydrochlorid, amfetamínsulfát, metamfetamínhydrochlorid, fenmetrazínhydrochlorid, betanechlorid, atropínsulfát, metascopolamidbromid, tridihexetylchlorid, oxoprenolonhydrochlorid, metroprolonhydrochlorid cimetidhydrochlorid a podobné.

Príkladmi farmakologicky účinných látok s obmedzenou rozpustnosťou vo vode, ktoré sa môžu uvoľňovať prostriedkom podlá vynálezu sú napríklad mecitínhydrohlorid, fenoxybenzamín tietylperazínmaleát, anisinidon, resperín, acetolamid, metazolamid, chlórpropamid, tolazimid, chlórmadinon-acetát, aspirín, progestín, kortikosteroidy, atď. čo sa týka príkladov liečiv, ktoré môžu byť odovzdané prostriedkom podlá vynálezu, poukazujeme na Pharmazeutische Stoffliste, 7. Vydanie Frankfurt/M., 1989. Typické príklady liečiv, ktoré sa podávajú v zodpovedajúcom nosiči, sú acyklovir, levodopa a riboflavín.

Podlá ďalšej výhodnej formy realizácie prostriedku podlá vynálezu sa tento používa ako žalúdočná forma zadržania, môže zostávať v žalúdku teda počas niekoľkých hodín.

Predložený vynález sa týka ďalej použitia uvedeného prostriedku na modifikované uvoľňovanie účinných látok.

Obzvlášť vhodný je podlá vynálezu prostriedok orálne podávatelný na prípravu liečiva na terapeutické a profylakrické ošetrovanie ochorení zažívacieho traktu, zvlášť ochorení žalúdka ako zápal žalúdočnej sliznice alebo profylaksie a ošetrovania ochorení, u ktorých je naznačená stumulácia imunitného systému.

Parenterálne podávateIný prostriedok

Predložený vynález sa ďalej týka prostriedku na parenterálne podanie, ktorý obsahuje najmenej jeden paramylon obsahujúci nosič sušený mrazením. Prittom sa jedná zvlášť o depot implantátmi slebo depot prostredníctvom biologickej, zvlášť farmaceutický účinnej látky môže byť podávaná dni, týždne alebo tiež mesiace, potom je aplikovaný implantát napríklad subkutánne alebo intramuskulárne. Tieto implantáty majú obyčajne hrúbku v rozmedzí 0,5 až 5 mm, výhodne 1 až 4 mm, a môžu dodávať pri hmotnosti napr. 50 mg až 10 mg farmaceutický účinné látky na mesiac.

Predložený vynález sa nakoniec týka prostriedku, obsahujúceho 1 až 80 % hmotn., výhodne až % hmotn.

paramylonu a 20 až 99 % hmotn., výhodne ďalšieho nosiča kolagénu vo forme trojrozmernej biomatrice, na topické podávanie a/lebo aplikáciu paramylonu až 95 % hmotn.

mrazením sušenej a/leboparenterálne telesnými otvormi.

Tento prostriedok alebo galénická forma realizácie má tiež po navlhčení alebo v prítomnosti telesných tekutín počas dlhej doby priestorovú stabilitu, je telom resorbovaný a umožňuje telu taktiež topicky cez povrch tela, ako tiež parenterálne napríklad subkutánne za použitia telesných otvorov, napríklad orálne, nazálne, vaginálne alebo rektálne doplniť farmakologicky účinné množstvo paramylonu.

Predložený vynález je vysvetlený príkladmi príprav a použitia a porovnávaný so stavom techniky. Tu sú uvedené diely ako hmotnostné diely.

Obmedzenie medzi glukánom získaným z kvasníc (zymosan) a z rias získaným paramylonom môže byt určený enzymatickým rozkladom v prítomnosti/neprítomnosti glukózy ako nasleduje. Ked sa odbúrava paramylon so špecifickým enzýmom 6-1,3glukanázou (Merck napr. z helix Pomatia, Weinbergschnecke), tak sa získa glukóza, ktorá sa dá stanoviť tenkou vrstvou chromatografie. Ak sa štiepi oproti tomu s^-l, 4-amylázou, nezíska sa žiaden produkt rozkladu. Tak sa dá stanoviť špecificky typ väzby. Kvasinkový glukán je dodatočne

1,6-zosietený a nedodáva preto pri odbúravaní s £-l,3-glukanázou žiadnu čistú glukózu, ale mnoho produktov štiepenia, tiež disacharidy. Na určenie typu väzby s niekoľko /ug paramylonu ( napr. 100 ug) pri pH 5 zriedi 0,2 mg/ml ^-1,3glukanázou a inkubuje sa maximálne 12 h. pri 35° C vo vodnom kúpeli. Nakoniec sa rozkladná reakcia zastaví 2 minútovým varom. 10 až 50 /ul viditeľného prebytku sa nanesie nakoniec na 60 dosiek kremičitého gélu (fiíerck, 10* 10 cm) a 2,5 h až 3 h. sa rozvíja v komore -DC so zmesou izopropanol: ľadový ocot: voda ( 29:4:9). Nakoniec sa dosky pokropia aniliftalátom (Merck) alebo kyselinou sírovou a 5 min. pri 100 ⁰ C v sušiarni inkubujú. Týmto spôsobom sú isté väzby glukózy.

Príklady realizácie

Príklad 1 (mrazením sušený paramylon bez účinnej látky)

V bioreaktore s objemom 100 1 Braun Diessel firmy B

Braun Melsungen bolo podrobené asi 15 až 20*10⁶ buniek Euglena gracilis ( dostať pod č. 1224-5/25 Euglena gracilis časť Z pochádzajúcej zo zbierky kultúr rias rastlinného fyziologického inštitútu univerzity v Gottingene) počas 0 až 120 h, typicky počas 72 h., kultiváciou Fed-Batch. To znamená, že bunky neboli kultivované v uzatvorenom vsádzkovom systéme s jedným pridaním živín na začiatku fermentácie, ale v určitých časových odstupch boli systému dodávané živiny na doplnenie. Pritom sa jedná v prvom rade o glukózu, aminokyseliny a vitamíny. Týmto spôsobom sa zaručí optimálny rast buniek, ak aj optimálna premena, látok pridanej glukózy na parmylon. Teplota mohla byť pritom v rozmedzí 20 až 30° C, to je teplota, pri ktorej Euglena gracilis prináša optimálny prírastok. Ďalej je dostatočná spotreba kyslých látok buniek čiastočného významu pre optimálny prírastok syntézy paramylonu. Toto je kontrolované počas celkovej kultivácie a nastavené prídavkom kyselín, odstránením vzniknutého oxidu uhličitého nad kultivačným médiom na hodnotu 0 až 20 NI na min. Sýtenie kyselinami sa nachádza v rozmedzí 20 až 80%. To zaručuje až 90 % premenu dodaného množstva glukózy na paramylon.

Výťažky sa nachádzajú v rozmedzí 12 až 18 g paramylonu/ liter bunečných kultúr, počas kultivácie 72 h. Hodnota pH počas fermentácie sa nachádza v rozmedzí 3,5 až 6 a je prídavkom kyselín spätne titrovaná.

Nakoniec kultivácie sa oddelia bunky centrifugáciou alebo jednoducho sedimentáciou od kultivačného média a resuspendujú sa vo vode. Nakoniec nastáva Lyserien buniek ultrazvukom napr. pri 400 Watt. Sedimentovaný paramylon sa nakoniec premyje anióntovým alebo neióntovým tenzidom, napr. mastným alkylpolyglykozidom Plantaren®alebo Glocopori®(Henkel KgaA) alebo mastným alkoholtérsulfátom Zetesol (Zsohimmer^Schvartz GmbH) , oba biologicky odbúratelné tenzidy, a pri tom sa zachádza s ultrazvukom. Ďalšia možnosť sa skladá z premytia s anióntovým tenzidom ako natriumdodecylsulfát (SDS) alebo z varu s SDS za refluxu. Prebytok sa nakoniec po sedimentácii paramylonu odhodí. Nakoniec sa paramylon premyje vodou a môže byť mrazený alebo sušený.

Paramylon získaný podľa vynálezu použitým spôsobom vykazuje čistotu viac ako 99 % podľa elementárnej analýzy a určenia zvyškových proteínov. Pri studenom premývaní paramylonu uvedeným tenzidom, leží obsah zvyškových proteínov pri 0,07 až 0,09 % hmotn., po horúcom premytí tvorí obsah zvyškových proteínov len 0,01 až 0,03 % hmotn.

Po premytí sa paramylon za miešania v 0,5 až IM vodnom roztoku NaOH rozpustí, tak že rezultuje koncentrácia paramylonu 5 až 10 % hmotn. v roztoku hydroxydu sodného. Nakoniec sa roztok zriedi vodou na 5 až 10 východiskových objemov a neutralizuje koncentrovaným alebo 1 M Hcl. Gélová hmota, ktorá vypadne, sa hneď premyje vodou a zbaví sa kuchynskej soli.

Pridaním vody sa nakoniec vyrobí 0,5 až 1 % hmoty, ktorá sa nalieva na hladký povrch o hrúbke vrstvy 0,5 až 3 cm, ktorá sa nakoniec pri - 40° C mrazí. Nakoniec nastáva sušenie vrstiev mrazením.

Týmto spôsobom pripravené biomatrice sa dajú charakterizovať v podstate svojou hrúbkou. Táto je pre matrice 0,003 až 0,2 g/cm^. Tieto biomatrice možno použiť topický alebo parenterálne.

Príklad 2 (mrazením sušený paramylon s kolagénom)

Opakoval sa príklad 1, no pripravený pred sušením mrazením zmesi z 15 % hmotn. paramylonu a 85 % hmotn. kolagénu za použitia vody ako rozpúšťadla miešaním.

Príklad 3 (mrazením sušený paramylon s karboxymetylcelulózou a obvyklými prísadami)

Opakoval sa príklad 1, no pred sušením mrazením zmesi z 85 g paramylonu a 10 g karboxymetylcelulózy za použitia 1000 g demineralizovanej vody bola sušená mrazením. Produkt mohol byt použitý na topický účel, napr. ako maska na tvár.

Príklad 4 (perorálne podávateíný prostriedok bez účinnej látky)

Podlá príkladu 2 pripravená huba ( dĺžka 46 cm, šírka 8 cm, hrúbka 1,3 cm) s hmotnosťou 12 g sa predbežne stlačí pomocou pneumatického lisu na šírku 1,5 cm, tak že vyjde pás ( dĺžka 46 cm, šírka 1,5 cm, hrúbka 1,3 cm).

Páska sa dá po úsekoch excentrického lisu ( lis na tablety EK O, firma Korsch, Berlín) a za vyrážania materiálu pomocou dolného a horného lisovníka sa vylisuje matrica do pozdĺžnej tablety ( 19 mm 8 mm) práve so štyrmi vrúbikami na hornej a dolnej strane. Tablety sú po vylisovaní tvarovo pevné. Výlisky sa expandujú vo vode o 37 ⁰ C za prijímnia vlhkosti hubou ( 1,9 cm* 0,8 cm,* 8 cm) maximálne počas 5 min·. Takto získaný prostriedok na perorálne podávanie nevykazoval po uskladnení najmenej 2 mesiace pri vlhkosti vzduchu zväčšenie objemu.

Príklad 5 (perorálne podávateíný prostriedok s formou deliacim prostriedkom )

Ako v príklade 4 sa predbežne stlačila huba obsahujúca paramylon na pásku. Horná a dolná strana pásky sa pokryla pred stlačením práškovým prostriedkom sterarátom horečnatým, ktorý delí formu. V predloženom príklade sa použilo na pásku 65 mg sterarátu horečnatého. Tablety obsahovali práve 2 mg formu deliaceho prostriedku na povrchu. Hydrofóbnym formu deliacim prostriedkom sa spomalila počiatočná expanzia huby počas prvej minúty. Vo vode s 37 ⁰ C expandujú výlisky za prijatia vlhkosti počas 5 min. do huby (

1,9 cm*0,8 cm*8 cm). Takto získaný prostriedok na perorálne podávanie nevykazoval ani po 2 mesiacoch na vlhkosti vzduchu zväčšenie objemu.

Príklad 6 (perorálne podávatelný potravinový doplnok)

Príklad 4 sa opakuje, pričom sa pridalo dodatočne 5 g prírodného vitamínu E, vzťahujúce sa na 100 g prostriedku. Takto získaný potravinový doplnok nevykazoval taktiež po 2. mesačnom skladovaní pri vlhkosti vzduchu zväčšenie objemu.

Príklad 7 (prostriedok na perorálne podanie s farmaceutikom)

Príklad 4 sa opakoval s pokynom, aby sa pridalo jemnej pórovitej huby viac 20 g liečiva levodopa (L-dioxyfenylalanín), vzťahujúce sa na 100 g prostriedku. Takto získaný perorálny farmceuticky účinný prostriedok nevykazoval taktiež najmenej po dvojmesačnom skladovaní pri vlhkosti vzduchu zväčšenie objemu.

Príklad 8 (prostriedok na perorálne podanie s modifikovaným uvolňovaním účinnej látky)

Príklad 4 sa opakoval, pričom sa kombinuje ako modifikovaný systém na uvolňovanie účinnej látky stlačená huba s ďalšou vrstvou z 200 mg hydroxypropylmetylcelulózy, obsahujúcej 100 mg levodopy a 25 mg benserazidu (1-DLserín-2-(2,3,4-trihydroxbenzyl)hydrazid) ako nosič na uloženie liečiva. Uvolnenie liečiva nastáva in vitro behom 10 h. Takto získaný prostriedok na perorálne podanie nevykazoval taktiež najmenej po 2- mesačnom skladovaní pri vlhkosti vzduchu zväčšenie objemu.

Príklad 1 (orálna aplikácia in vitro)

V umelej žalúdočnej šťave podlá US-liekopisu (USP XXIII) s pridaním pepsínu sa skúmal výlisok opísaný v príklade 2 pri 37 ⁰ C na svoju rozťažitelnosť vnútri tráviaceho traktu.

Pritom sa zistil po 240 min. začínajúci rozklad huby. Po výmene žalúdočnej šťavy za umelú črevnú šťavu z US liekopisu (USP XXIII) s pankreatínom sa celkom rozpadli huby asi po 5. h. Taktiež po podaní do umelej črevnej šťavy nastalo úplné rozpustenie huby asi počas 7 hodín.

Príklad použitia 2 ( na topické použitie in vitro)

Vo fyziologickom roztoku kuchynskej soli (0, 9 % hmotn. NaCl) ako model pre miazgu (lymfu) sa skúmala paramylon obsahujúca huba podlá príkladu 2 pri 37 θ C na stálosť voči elektrolytu. Pri tom sa nezistila vizuálnym pozorovaním žiadna zmena formy rozložením počas 3. dní. Naproti tomu sa rozpadla huba, skladajúca sa z čistého paramyonu podlá príkladu 1 už po 180 minútach.

Claims (45)

1. Prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 až 100 % hmotn., výhodne 3 až 100 % hmotn., obzvlášť výhodne 5 až 100 % hmotn. sušeného paramylonu mrazením.

2. Prostriedok podlá nároku 1,vyznačuj úci sa tým, že obsahuje 0,1 až 99 % hmotn., výhodne 5 až 95 % hmôt, paramylonu a 1 až 99,9 % hmotn.,výhodne 5 až 95 % hmôt, ďalšieho nosiča, zvoleného z prírodných polysacharidov a/lebo modifikovaných polysacharidov a/lebo kolagénu.

3. Prostriedok podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 až 99 % hmotn., výhodne 5 až 95 % hmotn. paramylonu a 1 až 99,9 % hmotn., výhodne 5 až 95 % hmotn. ďalšieho nosiča kolagénu.

4. Prostriedok podlá nárokov laz 3, vyznačuj úci sa t ý m, že slúži na lokálnu a/lebo topickú aplikáciu biologicky aktívnych látok, a na ich získanie premenou zmesi obsahujúcej vodu uvedeného nosiča/nosičov, ako aj prípadne biologicky aktívnych látok, ochladením a potom sušením mreazením vytvoreného gélu.

5. Prostriedok podlá nárokov 1 až 4, vyznačuj úci sa tým, že ďalej obsahuje vlákna, iónty vápnika, kozmeticky a farmaceutický účinné látky a látky tvoriace micely, ktoré sa pridávajú pred sušením mrazením.

6. Prostriedok podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje 25 až 75 % hmotn. paramylonu a 25 až 70 % hmotn. modifikovaného polysacharidu ako aj 5 až 15 % hmotn. vody.

I. Prostriedok podlá predchádzajúcich nárokov, v y z n a č ujúcisa tým, že obsahuje ako modifikovaný polysacharid film tvoriaci spojivo.

8. Prostriedok podlá predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako modifikovaný polysacharid éter celulózy alebo derivát esteru celulózy.

9. Prostriedok podlá nároku 8,vyznačujúci sa t ý m, že naviac obsahuje ester celulózy, polyester alebo polyvinylalkohol ako vlákna vo forme zvlákňovaných vlákien.

10. Prostriedok podlá nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje 3 až 30 % hmotn.,výhodne 3 až 15 % hmotn. zvlákňovaných vlákien.

II. Prostriedok podlá jedného z nárokov 8 až 10,vyznačujúci sa tým, že zvlákňované vlákna sa zvolia zo skupiny skladajúcej sa z esteru celulózy, polyesteru, polyamidu, polyvinylalkoholu, vlny, bavlny, hodvábu a vlákien viskózy.

12. Prostriedok podlá jedného z nárokov 5 alebo 9 až 11, v y značujúci satý m,že zvlákňované vlákna majú dĺžku 3 až 30 mm a titer 1 až 6 dtex.

13. Prostriedok podía nárokov 1 až 12,vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje dodatočne rastlinné a/lebo živočíšne proteíny.

14. Prostriedok podlá nárokov 1 až 13,vyznačujúci sa tým, že obsahuje dodatočne glukózoamínoglukán.

15. Prostriedok podlá nároku 14, vyznačujúci sa tým, že glukózoamínoglukán sa volí zo skupiny skladajúcej sa z kyseliny hyalurónovej, jej derivátov a/lebo chondroínsulfátu.

16. Prostriedok podlá nárokov 1 až 15, vyznačuj ú c i sa tým, že obsahuje látku tvoriacu micely.

17. Prostriedok ppodla nároku 16,vyznačujúci sa tým, že látkou tvoriacou micely je izoparafín.

18. Prostriedok podlá nárokov laž 3, vyznačujúci sa t ý m, že nosič obsahuje ako biologicky aktívnu látku kozmeticky a/lebo farmceuticky účinnú látku.

19. Prostriedok podlá nároku 18, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje účinnú látku v množstve 0,1 až 50 % hmotn., zvlášť 3 až 30 % hmotn.

20. Prostriedok podlá jedného z nárokov 18 alebo 19, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka predloží v zapuzdrenej forme.

21. Prostriedok podlá nároku 20, vyznačujúci sa tým, že účinné látky sú zapuzdrené v lipozomálnom alebo lipozómom podobnom vehikule.

22. Prostriedok podlá jedného z nárokov 1 alebo 21, vyznačujúci sa tým, že sa prostriedok stabilizuje proti vlhkosti ióntami vápnika.

23. Použitie prostriedku podlá nároku 3 až 22 ako liečivej dávky, zvlášť Drug Delivery Systém alebo ako podiel transdermáIných náplastí.

24. Použitie mrazením sušeného prostriedku podľa nárokov 1 až 22 ako zábal na tvár alebo ako pleťová maska.

25. Spôsob výroby mrazením sušeného paramylonu/nosiča podľa nárokov 1 až 22 n kultiváciou buniek Euglena v kultivačnom médiu n oddelením buniek Euglena z kultivačného média a izoláciou paramylonu z buniek Euglena a čistením paramylonu □premenou paramylonu a/lebo modifikovaného paramylonu, prípadne modifikovaného polysacharidu a ostatných nosičov podľa nároku 2 ako aj prípadne biologicky aktívnej látky g ochladením a nakoniec sušením mrazením.

26. Spôsob podľa nároku 25,vyznačujúci sa tým, že izolácia paramylonu z buniek Euglena nastáva bez pridania organického rozpúšťadla ale s/bez pridania najmenej jedného tenzidu.

27. Spôsob podľa nárokov 25 alebo 26, vyznačujúci sa t ý m, že sa kultivácia buniek Euglena realizuje ako Fed-Batch kultivácia ( vsádzková).

28. Spôsob podľa nárokov 25 až 27, vyznačuj úc i satým, že sa použije na izoláciu paramylonu d’alej biologicky odbúrateľný tenzid, ktorý je zvolený z neióntových alebo ióntových tenzidov.

29. Prostriedok podľa nárokov laž3,vyznačujú- ci sa tým, že slúži na perorálne podanie.

30. Prostriedok podlá nároku 29, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden stlačený nosič, pričom nosič má po expanzii v žalúdku hubovitú štruktúru.

31. Prostriedok podlá nárokov 1 až 3 alebo 30, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nosič so štruktúrou kolagénu aminokyselín glycínu a hydroxyprolínu.

32. Prostriedok podlá nárokov 2 až 3 alebo 30 až 31, v yznačujúci sa tým, že nosič pochádza z rodu Porifera, hlavne z triedy Demospongiae.

33. Prostriedok podlá nárokov 2 až 3 alebo 30 až 32, v yznačujúci sa tým, že má hubovitý nosič pred stlačením hrúbku 0,005 až 10 g/cm³, výhodne 0,01 až 0,1 g/cm³.

34. Prostriedok podlá nárokov 1 až 3 alebo 29 až 33, v yznačujúci sa tým, že nosič nie je zapuzdrený.

35. Prostriedok podlá nárokov 1 až 3 alebo 29 až 34, v yznačujúci sa tým, že nosič má formu tablety, výhodne pozdĺžnej tablety.

36. t ý

Prostriedok podlá nároku 35, m, že tableta má rozpustný vyznačuj ú povlak.

c i sa

37.

Prostriedok podlá nárokov značujúci sa tý

1 až 3 alebo 29 až 36, m, že nosič ďalej obsahuje najmenej jednu účinnú látku a/lebo prísadu.

38. Prostriedok podlá nároku 38, vyznačuj úci sa t ý m, že účinná látka sa nachádza v matrici, obale, vložke a/lebo v inom materiáli nosiča, ktorý kontroluje uvoľňovanie.

39. Prostriedok podlá nárokov 1 až 3, 29 až 33 a/lebo 37 až

38,vyznačujúci sa tým, že nosič je zapuzdrený.

40. Spôsob výroby prostriedku podlá nárokov 1 až 3 a/lebo 29 až 39,vyznačujúci sa tým, že sa upraví jemne pórovitá huba sušená mrazením o hrúbke 0,005 až 1 g/cm³, prípadne pred začiatkom lisovania aspoň s jednou účinnou látkou a/lebo prísadou, prípadne sa lisuje v prítomnosti formu deliaceho prostriedku na polovice až päťdesiatiny, výhodne tretiny svojej pôvodnej velkosti a prípadne sa obklopí kapsulou, rozpustnou v žalúdočnej šťave.

41. Spôsob podlá nároku 40, vyznačujúci sa tým, že sa lisovanie realizuje najmenej jednostupňovo, výhodne aspoň dvojstupňovo.

42. Spôsob podlá nárokov 40 alebo 41, vyznačujúci sa tým, že jemne pórovitá huba je zásobená jednou vrstvou nosiča najmenej pre jednu účinnú látku, v ktorej sa

nalisuje známym dopredu stlačenú spôsobom po príprave vrstiev tabliet na hubu. 43. Prostriedok podlá nárokov laž 3, vyznačuj ú-

c i s a t ý m, že slúži na parenterálne podanie, hlavne ako implantát.

44. Použitie prostriedku podľa nárokov 1 až 3 alebo podľa nárokov 40 až 42 na doplnenie živín, hlavne vitamínov, minerálov, mastných kyselín a/lebo balastných látok.

45. Použitie prostriedku podľa nárokov 1 až 3 alebo podľa nárokov 40 až 42 na podanie najmenej jednej, aspoň čiastočne rozpustnej farmakologicky alebo systémovým účinkom, účinnej látky.

účinnej látky, výhodne s lokálnym, zvlášť na modifikované uvoľňovanie

46. Použitie prostriedku podľa nárokov 1 až 3 alebo podľa nárokov 40 až 42 na prípravu liečiva na terapeutické alebo profylaktické liečenie chorôb tráviaceho traktu, zvlášť ochorenia žalúdka ako zápal žalúdočnej sliznice.

47. Použitie prostriedku podľa nárokov 1 až 3 alebo podľa nárokov 40 až 42 ako žalúdočná permanentná forma (Magenverweilform).

48. Prostriedok obsahujúci 1 až 80 % hmotn., výhodne 5 až 75 % hmotn. Paramylonu a 20 až 99 % hmotn., výhodne 27,5 až 95 % hmotn. ďalšieho nosiča kolagénu vo forme mrazením sušenej priestorovej biomatrice, na topické a/lebo parenterálne podanie, a/lebo na aplikáciu paramylonu telesnými otvormi.