CN1720023A - 包含蜂胶作为活性物质的四元组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含分散在亲水载体(环糊精或环糊精衍生物)上的蜂胶并借助两种化合物共研磨以进行制备的细碎粉末形式的四元组合物。与天然蜂胶相比，该组合物在含水环境中表现出有利的溶解特性，从而产生了其中所含活性成分的更大的生物利用率。

Description

包含蜂胶作为活性物质的四元组合物
发明领域
本发明涉及包含作为活性物质的蜂胶、分散载体和两种共研磨助剂化合物的四元组合物，及其作为营养补充品或在副药物(parapharmaceutical)产品和皮肤化妆品中的用途。
技术领域说明
众所周知，蜂胶是蜜蜂制造的特殊蜡，其作为营养补充品广泛用于植物疗法，这是因为它没有明显的副作用，相反，有事实表明它对各种生理病理状况，特别是对于各种原因引起的免疫缺陷患者产生有利的效果。
除了免疫兴奋活性以外，抗菌和抑菌活性、抗病毒和抑真菌活性、消炎和伤口愈合活性都确实可归属为蜂胶的特性。
从物理化学的观点来看，蜂胶外观为蜡状稠度的黄棕色树脂状物质；事实上它含有树脂、香脂、蜡、精油、花粉、有机物质、矿盐和低聚元素(oligoelements)。
尽管蜂胶含有许多源于植物的特有物质，例如萜、多糖、糖醛酸和脂肪酸、氨基酸，它的许多疗效活性主要归因于存在许多类黄酮族化合物，其中有柯因、良姜素(izalpin)、高良姜精、莰非素、短叶松素及其它，长期以来蜂胶的各种治疗效果已经为公众所熟知，并且正在经历新的发现。
根据蜂胶的性质和其中含有的物质，在完善合适的配方以便用于食品或副药物用途的方面，蜂胶表现出显著的溶解度问题并且在技术上很难处理。
确实，各种基于蜂胶的制剂都是可购买的，并且大多数是干燥提取物或水醇溶液的形式。然而，认为最好的原料是干燥提取物，并且滴定干燥提取物中用高良姜精表示的类黄酮总含量。水醇溶液也有广泛用途，并且在这种情况下也常规滴定了水醇溶液中用高良姜精表示的类黄酮总含量。
为了解决不溶或难溶活性物质的给药问题，申请人开发了一种基于采用亲水或疏水载体和干燥的共研磨助剂物质的原创性的和工业上有利的活性物质的共研磨方法的技术(Carli，F.等人的意大利专利No MI 2002A001074)。
采用这种方法得到三元组合物，其中使选定活性物质具有了为其特定用途所需要的无定形化程度、溶解度和溶解速度。所述专利中描述的方法的特征在于除了活性物质和载体以外，共研磨混合物中还包含共研磨助剂物质，从而在比已知的二元组合物所需要的时间短很多的研磨时间内，并且在温和很多的研磨操作条件下得到所需的组合物。
该方法既可以采用线性或交联的亲水载体如环糊精和环糊精衍生物、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物、聚丙烯酸、甘露葡糖醛(manno-glucuronans)、脱乙酰壳多糖、半乳甘露聚糖和羟基乙酸淀粉钠，也可以采用线性或交联的疏水载体(例如乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯及其它)。
作为共研磨助剂物质，例如可采用天然氨基酸及其衍生物；弱酸如苹果酸、富马酸、抗坏血酸、柠檬酸；多元醇及其衍生物；螯合剂如乙二胺四乙酸二钠；非离子、阴离子或阳离子表面活性剂，以及卵磷脂、磷脂及其半合成或合成的衍生物。
对于这种三元组合物方法，氨基酸，特别是甘氨酸、赖氨酸、丝氨酸，和乙二胺四乙酸二钠为优选的共研磨助剂物质。
活性物质和载体的重量比为1∶0.1-1∶100，优选1∶0.5-1∶50。活性物质与共研磨助剂物质的重量比为1∶0.1-1∶20，优选1∶0.2-1∶10。
共研磨时间为0.25-24小时，优选共研磨时间不超过10小时，共研磨可以采用已知的装置(球磨机、刀磨机、振动研磨机、离心研磨机、行星式研磨机)进行。
所述专利中描述的方法具有各种优势，首先是可以获得含有活性物质、亲水或疏水载体和共研磨助剂物质的三元组合物，其中可根据应用要求不同程度地改变组合物的性质如溶解度、溶解速度、增溶动力学特性。此外，另外的优势表现为共研磨助剂物质的催化效果，这在亲水药物/疏水载体的组合中也有效；还表现为由于能够使用较少的能量和/或更短的研磨时间，所述方法还可以用于从物理化学的角度来说为不稳定的物质如不耐热的物质这一事实。
如上文所述，大多数蜂胶通常以其干燥提取物或者水醇溶液的形式用作营养补充品，但是由于蜂胶在含水环境中的溶解度差以及亲油性差，影响其中含有的活性成分的生物利用率，因此采用这两种形式都具有特定的应用问题。
发明概述
目前，申请人意外地发现特征为四元并且包含作为活性物质的蜂胶、亲水载体和两种共研磨助剂物质(其中之一是氨基酸，另一种是甘草酸盐甜味剂)的细碎干燥粉末形式的组合物比由氨基酸构成唯一助剂物质的相应三元组合物具有更大的溶解度。
因此，本发明的目的是所述的包含蜂胶作为活性物质的四元组合物，及其单独或与合适赋形剂或稀释剂一起用于制备营养补充品或副药物产品和皮肤化妆品的用途。
发明详细说明
本发明组合物的特征和优势通过下列详细描述进行说明。
通过采用上文已经提到的并且描述于意大利专利No MI 2002A001074中用于制备三元组合物的方法，申请人意外地发现加入第四种通常用作甜味剂的物质相对于不含有甜味剂的三元组合物产生了溶解度方面的优势。
没有预料到这第四种物质确实起到了第二共研磨助剂物质的作用，意外地改进了组合物本身的特性。作为本发明目的的四元组合物特别具有下列特性。
对于含有蜂胶的四元组合物，优选线性或交联的亲水载体如环糊精和环糊精衍生物，以及优选选自甘氨酸、谷氨酸、赖氨酸和丝氨酸的氨基酸助剂物质。
活性物质与载体的重量比可为1∶1-1∶20，优选1∶5-1∶8。
活性物质与氨基酸共研磨助剂物质的重量比可为1∶0.1-1∶2，优选1∶0.2-1∶1。
活性物质与第二种甘草酸盐共研磨助剂物质的比可为1∶0.5-1∶2，优选1∶1。
制备四元组合物的共研磨时间通常很短，包括0.30-2.0小时。
给出下列实验实施例作为本发明的非穷尽说明。
实施例1含有蜂胶、甘草酸铵、β-环糊精和L-甘氨酸的四元组合物
2Kg重量比为1∶1∶7.5∶0.5的propoflavis、甘草酸铵、β-环糊精和L-甘氨酸的混合物在旋转体粉末混合机中均化10分钟。将混合物装入配有烧结氧化铝圆柱形研磨装置的振动研磨机中，并且采用6-10毫米的振幅研磨混合物1小时。
筛分产率为98.9％的所得产物，并且99.8％的产物以细碎的自由流动粉末形式回收。
实施例2含有蜂胶、甘草酸铵、β-环糊精和谷氨酸的四元组合物
2Kg重量比为1∶1∶7.5∶0.5的propoflavis、甘草酸铵、β-环糊精和谷氨酸的混合物在旋转体粉末混合机中均化10分钟。将混合物装入配有烧结氧化铝圆柱形研磨装置的振动研磨机中，并且采用6-10毫米的振幅研磨混合物1小时。
筛分产率为98.9％的所得产物，并且99.8％的产物以细碎的自由流动粉末形式回收。
可以采用其它的氨基酸(其中有赖氨酸和丝氨酸)作为氨基酸共研磨助剂物质以重复制备所述的四元组合物。
为了与实施例1和2的四元混合物进行对比，还按照下列实施例3和4制备了不采用第二种甘草酸铵共研磨助剂物质的三元组合物。
实施例3含有蜂胶、β-环糊精和L-甘氨酸的三元组合物
1Kg重量比为1∶7.5∶0.5的propoflavis、β-环糊精和L-甘氨酸的混合物在旋转体粉末混合机中均化10分钟。将混合物装入配有烧结氧化铝圆柱形研磨装置的振动研磨机中，并且采用6-10毫米的振幅研磨混合物1小时。
筛分产率为97.8％的所得产物，并且99.6％的产物以细碎的自由流动粉末形式回收。
实施例4含有蜂胶、β-环糊精和谷氨酸的三元组合物
1Kg重量比为1∶7.5∶0.5的propoflavis、β-环糊精和谷氨酸的混合物在旋转体粉末混合机中均化10分钟。将混合物装入配有烧结氧化铝圆柱形研磨装置的振动研磨机中，并且采用6-10毫米的振幅研磨混合物1小时。
筛分产率为97.8％的所得产物，并且99.6％的产物以细碎的自由流动粉末形式回收。
比较了实施例1、2、3和4的组合物和原料的溶解度，得到了下表1中报告的结果。
表1
  组合物   溶解度   增加值
  A-Propoflavis原料   465μg/ml
  B-实施例3   1695μg/ml   A的3.6倍
  C-实施例1   2430μg/ml   A的5.2倍B的1.4倍
  D-实施例4   1584μg/ml   A的3.4倍
  C-实施例2   1999μg/ml   A的4.3倍B的1.3倍
从上面显示的结果，明显可以看出含有氨基酸共研磨物质的三元组合物对天然蜂胶的溶解度产生了显著的提高，但是加入第二种共研磨物质-甘草酸铵-相对于相应的三元组合物使溶解度进一步增加了30-40％。这样的结果本身就十分显著，因为对于本领域的任何专业人员来说，溶解度的增加值即使比本发明所发现的要少也可能对活性物质中所含的活性成分的生物利用率产生重要和有利的作用，这一点是显而易见的。
根据本发明以粉末形式得到的四元组合物可以配制成适合用作营养补充品或副药物的产品，包括皮肤化妆品。对于作为营养补充品和副药物的用途，构成本发明目的的四元组合物可以配制成粉末的形式，甚至是单独或与食品或药物上可接受的赋形剂和稀释剂混合使用的单次剂量袋。此外，它们还可以单独或与食品或药物上可接受的适合以下其它剂型的赋形剂混合使用，采用不同的剂型如胶囊、片剂、糊剂、凝胶剂、溶液制剂或悬浮液制剂和喷剂。此外对于皮肤化妆品的用途，构成本发明目的的四元组合物可以与化妆品上可接受的赋形剂配制成润肤液、乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂、棒以及化妆品用途中已知的其它局部形式。
实施例5润唇膏2％
组分                                ％
净化水                              64.75
凡士林油                            12.0
Dermoil HDE                         5.0
Arlacel P135                        3.5
Atlas G-2330                        2.0
植物甘油                            3.0
Cutin HR                            2.5
C-Proflavis(实施例1)                2.0
蜂蜡                                1.1
聚甘油-3蜂蜡                        2.0
Euxil K 300                         0.8
硬脂酸镁                            0.5
尿囊素                              0.2
烛果油                              0.2
乙酸维生素E                         0.2
全水果香料                          0.15
BHT                                 0.05
乙二胺四乙酸二钠                    0.05
                                    100
实施例6口腔喷剂3％
组分                                ％
水                                  92.91
C-Proflavis(实施例1)                3.0
薄荷醇包合物                        1.0
Carbopol 934                        0.30
30％二甲基硅油乳液                  2.0
18％氢氧化钠                        0.69
对羟基苯甲酸甲酯                      0.09
对羟基苯甲酸丙酯                      0.01
                                      100
实施例7咀嚼片
组成                                  mg
生物麦芽糖糊精                        529.0
Destrates                             210.0
薄荷香料                              72.0
C-Proflavis(实施例1)                  50.0
技术赋形剂                            27.0
混合生物植物香料                      7.0
实施例8咀嚼片
组成                                  mg
生物麦芽糖糊精                        536.0
Destrates                             210.0
苹果香料                              65.0
C-Proflavis(实施例1)                  50.0
技术赋形剂                            27.0
混合生物植物香料                      7.0
实施例9咀嚼片
组成                                  mg
生物麦芽糖糊精                        536.0
Destrates                             210.0
木水果香料                            65.0
C-Proflavis(实施例1)                  50.0
技术赋形剂                            27.0
混合生物植物香料                      7.0
实施例10咀嚼片
组成                                  mg
生物麦芽糖糊精                        536.0
Destrates                             210.0
牛奶/蜂蜜香料                         55.0
C-Proflavis(实施例1)                  50.0
技术赋形剂                            27.0
混合生物植物香料                      17.0
实施例11咀嚼片
组成                                  mg
生物麦芽糖糊精                        370.5
Destrates                             375.5
可乐香料                              55.0
C-Proflavis(实施例1)                  50.0
技术赋形剂                            27.0
混合生物植物香料                      17.0
实施例12咀嚼片
组成                                  mg
生物麦芽糖糊精                        506.0
Destrates                             255.0
柑橘香料                              40.0
C-Proflavis(实施例1)                  50.0
技术赋形剂                            37.0
混合生物植物香料                      7.0
实施例13泡腾片
主要活性成分                          mg
绣线菊(Spirea ulmaria)/β-环糊精      100.0
C-Proflavis(实施例1)                  50.0
蔷薇(Rosa canina)干燥提取物           50.0
赋形剂                                mg
无水柠檬酸                            2000.0
碳酸氢钠                         600.0
碳酸钠                           600.0
山梨糖醇                         340.3
E162                             160.0
橙子香料                         50.0
10％红橙干燥提取物               25.0
丁磺氨K                          20.0
聚山梨醇酯20                     2.0
10％二甲基硅油乳液               2.0
维生素B2                        0.7

Claims (18)

1.一种细碎干燥粉末形式的组合物，其特征在于为四元组合物并且包含蜂胶活性物质、亲水载体和一种是氨基酸另一种是甘草酸盐甜味剂的两种共研磨助剂物质。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物比其中由氨基酸组成唯一助剂物质的相应三元组合物具有更大的溶解度。
3.如权利要求1所述的组合物，其中亲水载体选自环糊精及其衍生物。
4.如权利要求1所述的组合物，其中氨基酸助剂物质是选自甘氨酸、谷氨酸、赖氨酸和丝氨酸的氨基酸。
5.如权利要求1所述的组合物，其中活性物质与载体的重量比为1∶1-1∶20。
6.如权利要求4所述的组合物，其中活性物质与载体的重量比为1∶5-1∶8。
7.如权利要求1所述的组合物，其中活性物质与氨基酸助剂物质的重量比为1∶0.1-1∶2。
8.如权利要求7所述的组合物，其中活性物质与氨基酸助剂物质的重量比为1∶0.2-1∶1。
9.如权利要求1所述的组合物，其中活性物质与第二种甘草酸盐共研磨助剂物质的重量比为1∶0.5-1∶2。
10.如权利要求9所述的组合物，其中活性物质与甘草酸盐共研磨助剂物质的重量比为1∶1。
11.如前述任意一项权利要求所述的组合物，其中蜂胶活性物质、环糊精亲水载体、氨基酸和甘草酸盐共研磨助剂物质的重量比为1∶7.5∶0.5∶1。
12.如前述一项或多项权利要求所述的组合物，用于食品用途，该组合物可以单独或与适合食品用途的赋形剂和稀释剂组成配方而使用，剂型选自粉末、胶囊、片剂、糊剂、凝胶剂、溶液制剂或悬浮液制剂。
13.如前述一项或多项权利要求所述的组合物，用于副药物用途，该组合物与适合副药物用途的赋形剂和稀释剂组成配方，剂型选自粉末、胶囊、片剂、糊剂、凝胶剂、溶液制剂或悬浮液制剂和喷剂。
14.如前述一项或多项权利要求所述的组合物，用于皮肤化妆品用途，该组合物与适合化妆品用途的赋形剂和稀释剂组成配方，剂型选自粉末、润肤液、乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂、棒。
15.细碎干燥粉末形式的组合物用于制备含有或不含有适于营养补充品的赋形剂和稀释剂的适合用作营养补充品的各种剂型产品的用途，其中组合物的特征在于为四元组合物并且包含蜂胶活性物质、亲水载体和一种是氨基酸另一种是甘草酸盐甜味剂的两种共研磨助剂物质。
16.细碎干燥粉末形式的组合物用于制备含有或不含有适于副药物的赋形剂和稀释剂的适合用作副药物的各种剂型产品的用途，其中组合物的特征在于为四元组合物并且包含蜂胶活性物质、亲水载体和一种是氨基酸另一种是甘草酸盐甜味剂的两种共研磨助剂物质。
17.细碎干燥粉末形式的组合物用于制备含有适于皮肤化妆品的赋形剂和稀释剂的适合用作皮肤化妆品的各种剂型产品的用途，其中组合物的特征在于为四元组合物并且包含蜂胶活性物质、亲水载体和一种是氨基酸另一种是甘草酸盐甜味剂的两种共研磨助剂物质。
18.如前述一项或多项权利要求所述的组合物的用途，其中所述剂型有粉末、胶囊、片剂、糊剂、凝胶剂、乳膏、软膏、棒、溶液制剂或悬浮液制剂、润肤液和喷剂。
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