CN1112922C - 2－苯基－1,2－苯并异硒唑－3(2h)－酮用于制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物 - Google Patents

2－苯基－1,2－苯并异硒唑－3(2h)－酮用于制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物

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Abstract

本发明涉及预防或治疗阿尔茨海默氏病的药物。该药物含有2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮(称作化合物A)作活性成分，该活性成分的作用是以降低由β-淀粉样蛋白诱发的神经元毒性的作用为基础的。

Description

2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮 用于制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物
本发明涉及一种预防或治疗阿尔茨海默氏病的药物，它含有2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮作活性成分，其作用基于降低由β-淀粉样蛋白诱发的神经元毒性作用。
在一些国家，用乙酰胆碱酯酶抑制剂如毒扁豆碱或四氢氨基丫啶(THA)作阿尔茨海默氏病的预防或治疗药物。但是，一直没有获得成功的效果。人们也尝试过开发作用于神经系统的5-HT兴奋剂，但至今还没有完全阐明它们的机理。
阿尔茨海默氏病的病理特性包括老年斑和大脑中的PHFs(成对螺旋丝)蓄积。
老年斑的主要成分β-淀粉样蛋白(本文以后称作Aβ)是一种由大约40个氨基酸残基组成的不溶性肽。人们已经阐明Aβ自身在生化方面能够破坏神经元，特别是凝结的Aβ-没有溶解的Aβ对这种效果起作用。
因此，人们需要寻找一种用于预防阿尔茨海默型老年痴呆这种进程或治愈阿尔茨海默型老年痴呆的物质并将其开发为一种以抑制由毒性Aβ诱发神经元死亡机理为主的药物。
本发明人在寻找能够通过脑血流屏障(BBB)并具有降低Aβ神经元的毒性作用的低分子化合物方面进行了广泛研究，并且发现了2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮(今后称作化合物A)具有优异的作用，从而完成了本发明。
在本发明中所用的化合物A具有抑制由Aβ的存在而引起的神经元死亡的作用。这样，预计化合物A可用作阿尔茨海默氏病的预防药或治疗药。
人们已经确认Aβ是老年斑的一种主要成分，也是阿尔茨海默氏病的病理特性之一。它是由39-43个氨基酸残基组成的。人们也知道Aβ聚集并显示神经毒性诱发细胞死亡。最近人们又发现当加入化合物A(ebselen)时能够抑制在Aβ存在下神经毒性的Aβ造成的PC12细胞死亡。所以，可预料到化合物A是一种优异的阿尔茨海默氏病的预防药或治疗药。
本发明中所用的化合物A可以是通过日本专利公开(kokoku)2-38591(日本专利未审公开(kokai)57-67568)中所公开的方法合成。
用已知制剂技术可以把化合物A与包括载体、粘合剂、崩解剂和增溶剂的添加剂一起转化成各种形式如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆和注射剂。
下列是一种举例的配方：片剂：
化合物A                            50mg
羰甲基纤维素                       25mg
淀粉                               5mg
结晶纤维素                         40mg
硬脂酸镁                           2mg
总计                               122mg
以任何一种方式给药如常规的口服或非经口给药如注射，化合物A都具有最初所预料的作用。
在口服给药时，对成人来说化合物A的剂量是在100至2,000mg/天之间，并优选在200至1,000mg/天之间，化合物A的剂量可以根据患者的临床状况适当增加或减少。
化合物A的毒性已通过获得大鼠和小鼠的LD50进行过研究。根据本发明人的试验，在小鼠上获得的LD50值口服给药时是≥6,810mg/kg，腹膜内给药时是740mg/kg。相似的，在大鼠上获得的LD50值口服给药时是≥6,810mg/kg，腹膜内给药时是580mg/kg。这样，这些LD50值证实化合物A是一种非常安全的化合物。
而且，即使当给小鼠或大鼠服用高剂量的化合物A时，也没有发现成问题的不利的副作用。
本发明将在下面通过实施例进行描述，这些实施例不是用来限定本发明的。
实施例1：
化合物A对Aβ存在下的神经元死亡的抑制作用
在一只用聚赖氨酸涂覆的并含有用10％FCS和5％马血清(Sigma的产品)补加的DMEM培养基的100mm平皿(由Corning制造的)中培养PC12细胞(来自大鼠嗜铬肿瘤)并传代培养。简要地说，把PC12细胞(1×106个细胞/平皿)接种在用聚赖氨酸涂覆的100mm平皿中。为了诱发PC12细胞的分化，让该细胞在含有5％FCS、50ng/mlNGF和1％马血清的DMEM培养基中生长7天。然后通过移液剥落PC12细胞并将其悬浮于适当的培养液配制成一种细胞悬浮液。把该细胞悬浮液接种到用聚赖氨酸的96孔平皿的每个孔中(1×104个细胞/孔)。接着，加入Aβ(Bachem Feinchmikalien AG)使最终浓度达到10μM。也加入化合物A使最终浓度达到0.1，1.0或2.5μM。作为对照，用相同的方法以相同的浓度加入化合物B(用硫取代的化合物A；不具有类谷胱氨肽过氧化物酶的活性；2-苯基-1，2-苯并噻唑-3(2H)-酮；由Nattermann提供)。从加入化合物A或化合物B起将细胞培养48小时。
向这样处理的细胞中加入MTT试剂(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物)，温育4小时，并溶解该细胞。用称作MTT的方法进行下一步，这种方法是使用以该试剂的还原反应为主的比色法，由此得到悬浮液中该细胞的成活率(Behl，C.等，Cell，77：817-827，1994)。化合物A                                        化合物B表1：
化合物A和化合物B对PC12神经元的细胞死亡的作用所加的物质(μM)                     细胞成活率            Student′sAβ             化合物A        化合物B      (对照组的％)           T-试验1小时1010         -              -            15±9.5                -10         0.1            -            45±2.1                *10         -              0.1          14±4.510         1.0            -            59±14.5               **10         -              1.0          13±1.010         2.5            -            66±4.5                ***10         -              2.5          10±5.0*：P≤0.01，**：P≤0.002，***：P≤0.0001，n＝6在加有Aβ的组进行T-试验。
如表1所示，Aβ引起了神经元的死亡，并且加入化合物B不能抑制该死亡率。但是，以0.1μM，1μM或2.5μM加入化合物A时，三种情况都显著地抑制了神经元的死亡(P≤0.01；P≤0.002和P≤0.0001)。
实施例2：
在用聚赖氨酸涂覆的并含有用10％FCS和5％马血清(Sigma的产品)补加的DMEM培养基的100mm平皿(由Corning制造的)中培养PC12细胞(来自大鼠嗜铬肿瘤)并传代培养。简要地说，把PC12细胞(1×106个细胞/平皿)接种在用聚赖氨酸涂覆的100mm平皿中。为了诱发PC12细胞的分化，让该细胞在含有5％FCS、50ng/mlNGF和1％马血清的DMEM培养基中生长7天。然后通过移液剥落PC12细胞并将其悬浮于一种适当的培养液中配制成细胞悬浮液。把该细胞悬浮液接种到用聚赖氨酸涂覆的96孔平皿的每个孔中(1×104个细胞/孔)。确认细胞附着后，进行下列步骤。
把这样附着的PC12细胞放在DMEM培养基中。向该细胞中加入10μM的SNAP和2.5μM的化合物A。对照组只加入SNPA。把每个样品温育3小时。之后，把提前制备好的DCFH-DA(MolecularProbes，Inc.)的DMSO(1mg/413μl)加到含有PC12的各个样品中得到最终浓度为5μM，然后温育样品30分钟。用胰蛋白酶-EDTA除去该细胞并通过离心分离法(1,000rpm×5分钟)回收。把回收的细胞悬浮于用冰冷却的50μlPBS(-)中。用一台流动的血细胞计数器测定细胞内过氧化氢的量；细胞悬浮液进行FACS(荧光激活的细胞分类)，并测定已被过氧化物氧化的荧光物质2’，7’-二氯氢化荧光素(DCFH)的量。结果，当加入SNAP时，发现比不加SNAP时过氧化氢的产生增加了1.3-1.4倍。而且，加入2.5μM化合物A显著地抑制了由加入SPAN所引起的过氧化氢产生的增加(P≤0.0015)。表2：化合物A对(在加入SNAP的PC12细胞中)由NO诱发的过氧化氢产生的抑制作用                                                    用下面物质处理                         产生H2O2的量SNAP          化合物A                   (对照组荧光的对数百分数)(μM)         (μM)                         (*)0               0                           100.010              0                           135.8±5.2510              2.5                         45.7±6.03(**)SNAP：S-亚硝-N-乙酰基-DL-青霉胺**：P≤0.0015(就SNAP(10μM)而言按照Student′s T-试验；n＝3)
可以认为来自Aβ的NO依次促进了过氧化氢的产生。但是，从表2中可以看到，加入2.5μM化合物A显著地抑制了过氧化氢产生。
最近有人已经指出下垂蛋白可能与阿尔茨海默氏病中的神经元的死亡有关。也有报道说Aβ触发了神经元的死亡，并且过氧化氢的产生引起了神经毒性(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，90：7951-7955，1993)。
如上所述，加入化合物A显著地抑制了由Aβ诱发的过氧化氢的产生。所以，这就证实了所预料的化合物A对阿尔茨海默氏病具有极好的预防或治疗作用。
这样，本发明所用的化合物A特别用作对老年性痴呆尤其是阿尔茨海默型痴呆病的预防或治疗药物。
在以上说明书中所用的简写是指：Polylysine是一种有不同链长的赖氨酸-多肽；DMEM是指Delbecco改良型Eagle培养基；DCFH是2’，7’-二氯氢化荧光素；FCS是指胎小牛血清；DMSO是二甲基亚砜；胰蛋白酶EDTA是一种以乙二胺四乙酸为主的络合剂以及NO是氧化氮。
本发明因此还涉及一种用于治疗和/或预防Alzheimer疾病的药物制剂。本发明的药物制剂含有作为活性成分的2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3-(2H)酮(称为化合物A)，它药效是基于降低由β-淀粉样蛋白诱导的神经元毒性而起作用。

Claims (2)

1.2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮在制备预防和/或治疗阿尔茨海默型痴呆的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述药物是以片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆和/或注射液使用的药物。
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