UA59367C2 - 2-феніл-1,2 бензисоселеназол-3(2н)-он як активний агент для лікування хвороби альцгеймера - Google Patents
2-феніл-1,2 бензисоселеназол-3(2н)-он як активний агент для лікування хвороби альцгеймера Download PDFInfo
- Publication number
- UA59367C2 UA59367C2 UA99010526A UA99010526A UA59367C2 UA 59367 C2 UA59367 C2 UA 59367C2 UA 99010526 A UA99010526 A UA 99010526A UA 99010526 A UA99010526 A UA 99010526A UA 59367 C2 UA59367 C2 UA 59367C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- disease
- cells
- phenyl
- alzheimer
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 abstract description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 27
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 208000012190 sympathetic paraganglioma Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 2
- VFNKZQNIXUFLBC-UHFFFAOYSA-N 2',7'-dichlorofluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Cl)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(Cl)C(O)=C1 VFNKZQNIXUFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDMQSUUXKLZVNU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 KDMQSUUXKLZVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується фармацевтичного препарату для лікування хвороби Альцгеймера. Активною речовиною препарату є 2-феніл-1,2-бензисоселеназол-3(2Н)-он. Механізм дії препарату полягає в пригніченні нейронної токсичності, спричиненої -протеїном.
Description
Опис винаходу
Предлагаемое изобретение относится к профилактическому и/или терапевтическому фармацевтическому 2 препарату для лечения болезни Альцгеймера, которое содержит в качестве активного вещества 2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-ОН; причем зто активное вещество снижаєт нейронную токсичность, которая индуцирована р-амилоидньіїм протеином.
В некоторьїх странах в качестве профилактических и/или терапевтических лекарственньїх средств для болезни Альцгеймера применяются ингибиторьі ацетилхолинстеразьі, такие, например, как физостигмин или тетрагндроаминоакридин (ТГА). Однако при зтом могло не отмечаться успеха. Бьіли также предпринять! попьїтки использования 5-НТ-антагонистов, которне действуют на нервную систему, однако механизм их действия пока полностью не вніяснен.
Патологические признаки болезни Альцгеймера включают сенильнье бляшки и накапливание РНЕ (спаренньїх скрученньїх волокон) в мозгу.
Д-Амилоидньй протейин, которьій далее обозначаєтся также АД и которьій представляет собой основную составную часть сенильньїх бляшек, является нерастворимьі!м пептидом, состоящим примерно из 40 остатков аминокислот. Бьіло установлено, что АД со своей стороньі биохимически повреждаєт нейронь! и что такой зффект вьізьіваєт в особенности свернувшийся, не растворенньй Ар.
Таким образом, бьіло желательно появление вещества, которое предупреждает и/или облегчает начальнье симптомь! сенильной деменцип типа Альцгеймера; причем зто вещество входит в состав фармацевтического препарата, которьій подавляєт отмирание нейронов под действием токсичного Ар.
Авторами данного изобретения проведеньй два исследования по разработке низкомолекулярньх соединений, которьіе в состоянии преодолеть границь! кровотока мозга и снизить нейронную токсичность Ар. с ов При зтом неожиданно бьло установлено, что 2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-ОН (обозначенньй далее для сокращения как соединение А) проявляет вьідающееся соответствующее данному изобретению действие. о
Применяемое в данном изобретений соединение А ингибирует отмирание нейронов, вьізьіваемое присутствием АрД. Таким образом, согласно изобретению применение соединения А пригодно в качестве профилактического и/или терапевтического фармацевтического препарата для лечения болезни Альцгеймера. рч-
Ар бьл идентифицирован в качестве основной составной части сенильньїх бляшек, патологического симптома болезни Альцгеймера. Он состоит из 39-40 остатков аминокислот. Далее известно, что АД обладаєт іш нейротоксичньм действием и вьізьшает тем самьм отмирание клеток. Сначала бьло установлено, что «(9 отмирание РС12-клеток, вьізьіваемоє нейротоксичньім действием Ар, в присутствимй АД подавляется, если б прибавлено соединение А (збселен). Позтому следует ожидать, что соединение А представляет собой Ввідающееся профилактическое и/или терапевтическое фармацевтическое средство для лечения болезни Іс)
Альцгеймера.
Мспользованное в данном изобретений соединение А может бьть синтезировано согласно способу, описанному в японском патентном описаний (КокКоКи) Мо2-38591 (японская вьіложенная заявка (Кокаї) «
Мо57-67568).
Соединение А может бьіть представлено в различньїх формах, как, например, в виде таблеток, капсул, ші с порошков, гранулятов, сиропов и иньекций с применением известньїх технологий с использованием добавок, "з носителей, связующих, вспенивателей и растворителей. " Следующая таблица представляет примерньй состав одной таблетки:
Соединение А БОмг 1 Карбоксиметилцеллюлоза 25Мг с Крахмал Бмг
Кристаллическая целлюлоза 40мг (95) Стеарат магния 2мМг б 50 Всего 122мг "І Соединение А проявляет свое первоначально указанное действие при любом способе введения, например, при обвічном оральном применений или при перроральном применении, например, при иньекции.
В случаеє орального применения доза соединения А составляет для взрослого от 100 до 200Омг/день, предпочтительно" от 200 до 100Омг/день; причем зта доза в зависимости от клинического состояния пациента может бьіть соответственно увеличена или снижена. і) При изучений токсичности соединения А бьіли установленьі значения ГО со для мьшей и крьїс. Согласно ко опьітам изобретателя значения І О 5о для мьішей составляют х»6.810мг/кг при оральном применений и 74Омг/кг при внутрибрюшинном применении. Для крьсс установлень значения І О 5026.810мг/кг при оральном применений бо и 58Омг/кг при внутрибрюшинном применениийи. Такие значения ГО 5о указьвают на то, что соединение А безопасно.
Вследствие зтого, если мишам или крьісам вводилась большая доза соединения А, не могли наблюдаться проблематичнье побочнье зффекть!.
Данное изобретение более подробно поясняєется описанньми примерами, причем зти примерь! не 65 ограничивают данное изобретение.
Пример 1 -Д-
Действие Соединения А в качестве ингибитора индуцированного АД отмирания нейронов в присутствий Ар:
Культивированнье клетки РС12 (извлеченнье из хромаффинной опухоли крьіс) реконструировали в 100мм луночном микропланшете (полученном из гранулята), которьій бьл покрьт полилизином и содержал ЮМЕМ-среду, которая бьла смешана с 1095 РОЗ (змбриональной бьчьей сьіворотки) и 595 лошадиной сьіворотки (сигма-продукт). Другими словами, клетки РС12 (1х1097 клеток на микропланшет) виіращивали в 100мм микропланшете, покрьтом полилизином. Чтобь вьявить различие клеток РС12, клетки РС12 вьращивали семь дней в ОМЕМ-среде, содержащей 595 ЕС5, 5Онг/мл МОБ (фактора роста нервной ткани) и 190 лошадиной сьіворотки. Затем клетки РС12 бьли извлеченьй путем пикетирования и суспендировань! в 70 подходящей среде с целью получения клеточной суспензий. Клеточную суспензию вносили в каждую лунку 9б-луночного мнкропланшета, покрьтого полилизином, (1хХ107 клеток на лунку). После зтого добавляли АВ (Васпет ГРеїіпспетікаїеп Ас) так, чтобьї конечная концентрация достигала 10мкМ. Соединение А добавляли каждьй раз до достижения конечной концентрации 0,1мкнН, 1,0 или 2,5мкМ. В качестве контрольного вещества добавляли в равньїх концентрациях аналогичньім способом соединение В (Соединение А, замещенное серой, не обладающее действием, подобньмм глутатион-пероксидазе; 2-фенил-1,2-бензотиазол-3(2Н)-он; получен по способу Наттермана). Клетки культивировали 48 часов - после добавления соединения А или соединения В.
К отобранньім таким образом клеткам прибавляли МТТ-реагент (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолийбромид). Инкубирование производили в течение 4 часов, и клетки подвергали лизису. Последующая обработка производилась с использованием так назьваемого МтТТ-способа путем колориметрии на основе реакции восстановления реагента для определения жизнеспособности клеток в суспензии (Вені, С. и др., СеїЇ, 77: 817-827, 1994). ів) . ш- Ге)
ОО ОБО : 87 ге)
Соєдиненне А Соединенне В т зо Ф добавленноє вещество (мкм) |Жизнеспособность клеток (95 контроля) Т-проба (изучение) со
КЕЗКТ ПОН ПОН КОН ПО Ф з 6111000 ю
ВЕСТИ НОТ ННЯ ПОН НО х ПО НО 610
ПЕРЛИ НОСКИ ПОН ОУН НО
611761 « 4 бю з50101 ви З с 17715160 і »
Как ясно видно из Таблиць 1, отмирание нейронов вьізьівалось Ар, причем скорость отмирания не могла с бьть снижена путем добавления соегдинения В. Однако если бьло добавлено соединение А в количестве 0,1мМкМ, їмкМ или 2,5мкМ, во всех случаях отмирание нейронов значительно снижалось (Р «0,0082, Р«0,0018 і и Р«0,0001). (95) Пример 2
Фу 50 Культивированньсе клетки РС12 (извлеченнье из хромаффинной опухоли крьіс) рекультивировали на 100 мм луночном микропланшете (полученном из гранулята), которьій бьл покрьт полилизином и содержал що ОМЕМ-среду, которая бьіла смешана с 1095 РС5 и 5956 лошадиной сьіворотки (сигма-продукт). Другими словами, клетки РС12 (1х109 клеток/на микроиланшет) вьииращивали в 100мм микропланшете, покрьтом полилизином.
Чтобьї вьіявить различие клеток РС12, клетки РС12 вьіращивали семь дней в ОМЕМ-среде, содержащей 590
С, 5бОнг/мл МОБ (фактора роста нервной ткани) и 195 лошадиной сьіворотки. Затем клетки РС12 бьли
Ге! извлеченьі путем пипетирования и суспендированьі в подходящей среде с целью получения клеточной суспензии. Клеточную суспензию помещали в каждую лунку ббмм микропланшета, покрьїтого полилизином, с 96 ді лунками (1х107 клеток/на лунку). После завершения адгезии клеток производили следующую обработку.
Прилипшие клетки РС 12 распределяли в ОМЕМ-среде. Затем к клеткам бьіло добавлено 10мкМ ЗМАР и 60 2,5МКМ соєдинения А. В контрольной группе прибавляли только ЗМАР. Каждую пробу инкубировали З часа.
После зтого каждую пробу, содержащую РС12, обрабатьвали приготовленньм раствором ОСЕН-БА (дихлорфлуоресцеина-допамина) (Моіесціаг Ргобре5з, Іпс-) в ДМСО (1мг/413мл) до достижения конечной концентрации бмкМ. Пробьй затем инкубировали в течение 30 минут. Клетки удаляли с применением трипсина-зтилендиаминтетрауксусной кислотьі (ЕО-ТА) и сснова извлекали путем центрифугирования бо (1.000об/минх5мин.). Извлеченнье клетки суспендировали в ХОмкл полибутенсульфона (РВ5(-)) при охлаждений льдом. Количество внутриклеточного пероксида водорода бьіло определено проточньмм цитометром. Клеточная суспензия подвергалась РАС5 (сортировке активированньїх флуоресценцией клеток), и бьіло измерено количество окисленного пероксидом флуоресцирующего вещества, 2,7-дихлорфлуоресцеина (ОСЕН). На оснований полученньїх результатов бьіло установлено, что в случае добавки ЗМАР образование пероксида водорода бьло в 1,3-1,4 раза вьіше, чем в тех случаях, когда ЗМАР не добавлялся. Повьішенное образование пероксида водорода в результате добавки ЗМАР может бьіть отчетливо снижено путем прибавления 2,5мМкМ соединения А (Р.«0,0015). то
Влияние соединения А на пониженноеє образование пероксида водорода, бю 61171 явявих 00000000
Следует обратить внимание, что образующийся под действием АД МО ускоряеєт образование пероксида водорода. Как можно видеть из Таблицьй 2, образование пероксида водорода может бьть подавлено в удовлетворительной степени путем добавления 2.5мМКМ соединения А.
Бьіло установлено, что при болезни Альцгеймера апоптоз находится во взаймосвязи с отмиранием нейронов. Далее бьіло показано, что отмирание нейронов вьізьіваєется Ар и что нейротоксичность обусловлена с образованием пероксида водорода (Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА., 90:7951-7955, 1993). Ге)
Как описано вьіше, индуцированное Ар образование пероксида водорода отчетливо подавляется путем добавления соединения А. Позтому можно утверждать, что соединение А оказьшвает отличное профилактическое или терапевтическое действие на болезнь Альцгеймера. Предложенное согласно данному изобретению соединение А представляет собой особенно полезньій профилактический или терапевтический - препарат при сенильной деменции, в частности, при болезни Альцгеймера. (Се)
Использованньсе в данном описаний сокращения имеют следующие значения:
Полилизин - полипептид лизина с различной длиной цепи; со
ОМЕМ - среда Игла (Евдіє), модифицированная Дельбеко (Оеїрессо); (о)
ОоСЕН - 27-дихлорфлуоресцеин; , Іс)
ЕС - змбриональная бьїчья сьіворотка;
ДМСО - диметилсульфоксид;
Трипсин ЕОТА - комплексообразователь на основе зтилендиамино-тетрауксусной кислоть и
МО - окись азота. « дю Данное изобретение относится также к фармацевтическому препарату для лечения и/пли облегчения -о болезни Альцгеймера. Фармацевтический препарат согласно изобретению содержит в качестве активного с вещества 2-фенил1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-он (обозначенньій как соединение А) в зффективном количестве :з» активность которого основана на снижений нейротоксичности, индуцированной р-амилоидиьім протеином.
Claims (2)
- 45 Формула винаходу (Се) 1. Применение 2-фенил-1,2-бензисоселеназол-3(2Н)-она в качестве активного вещества фармацевтического с препарата для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера.
- 2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что фармацевтический препарат представлен в виде таблеток, Ге) 50 капсул, порошков, гранул, сиропов или иньекций. що Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ря науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22551296 | 1996-08-27 | ||
| PCT/DE1997/000701 WO1998008511A1 (de) | 1996-08-27 | 1997-04-07 | Verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-one zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung für die behandlung der alzheimer-krankheit |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59367C2 true UA59367C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=16830487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99010526A UA59367C2 (uk) | 1996-08-27 | 1997-07-04 | 2-феніл-1,2 бензисоселеназол-3(2н)-он як активний агент для лікування хвороби альцгеймера |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5948800A (uk) |
| EP (1) | EP0826370B1 (uk) |
| KR (1) | KR20000035859A (uk) |
| CN (1) | CN1112922C (uk) |
| AT (1) | ATE219361T1 (uk) |
| AU (2) | AU3866997A (uk) |
| BR (1) | BR9711259A (uk) |
| CA (1) | CA2213794C (uk) |
| CZ (1) | CZ295364B6 (uk) |
| DE (2) | DE59707550D1 (uk) |
| DK (1) | DK0826370T3 (uk) |
| EE (1) | EE03953B1 (uk) |
| ES (1) | ES2177849T3 (uk) |
| FI (1) | FI119622B (uk) |
| HK (1) | HK1020317A1 (uk) |
| HU (1) | HU225264B1 (uk) |
| IL (1) | IL127113A (uk) |
| LT (1) | LT4602B (uk) |
| LV (1) | LV12251B (uk) |
| NO (1) | NO312812B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ332292A (uk) |
| PL (1) | PL188481B1 (uk) |
| PT (1) | PT826370E (uk) |
| SI (1) | SI9720060B (uk) |
| TR (1) | TR199700858A2 (uk) |
| TW (1) | TW501925B (uk) |
| UA (1) | UA59367C2 (uk) |
| WO (2) | WO1998008511A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA977644B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE190487T1 (de) * | 1993-10-27 | 2000-04-15 | Daiichi Seiyaku Co | Granuläre zubereitung |
| JP2000016935A (ja) * | 1998-07-01 | 2000-01-18 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | シクロオキシゲナーゼ阻害剤 |
| EP1174423A4 (en) * | 1999-03-31 | 2008-03-19 | Arne Holmgren | SUBSTRATES FOR THIOREDOXINE REDUCTASE |
| WO2003010153A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | N-alkyl-n-phenylhydroxylamine compounds containing metal chelating groups, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010154A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010143A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Dialkylhydroxybenzoic acid derivatives containing metal chelating groups and their therapeutic uses |
| GB201102248D0 (en) | 2011-02-09 | 2011-03-23 | Isis Innovation | Treatment of bipolar disorder |
| CN103965188A (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-06 | 中山大学 | 含硒多奈哌齐类似物 |
| EP2950102A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-02 | Biocross, S.L. | Method for the diagnosis of alzheimer s disease and mild cognitive impairment |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| EP3067699A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-14 | Neuron Bio, S.A. | Method for diagnosing alzheimer's disease |
| PL237739B1 (pl) | 2018-06-06 | 2021-05-17 | Univ Gdanski | Genisteina do zastosowania do leczenia choroby Alzheimera |
| CN113116888B (zh) * | 2021-04-19 | 2022-08-26 | 上海兴糖生物技术有限公司 | 依布硒啉的用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3616923A1 (de) * | 1986-05-20 | 1987-11-26 | Nattermann A & Cie | Neue pharmazeutische verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-on |
| DE3638124C2 (de) * | 1986-11-08 | 1996-09-05 | Nattermann A & Cie | Neue pharmazeutische Verwendung von Ebselen |
| JPH01131113A (ja) * | 1987-08-27 | 1989-05-24 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 脳障害治療剤 |
| JPH0238591A (ja) | 1988-07-27 | 1990-02-07 | Fujikura Ltd | 高純度銅の製造方法 |
| DE4024885C2 (de) * | 1990-08-06 | 2002-07-18 | Nattermann A & Cie | Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| US5385726A (en) * | 1990-08-06 | 1995-01-31 | Rhone-Poulenc Rorer Gmbh | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3-(2H)-one |
| FR2669633B1 (fr) * | 1990-11-23 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPH07233056A (ja) * | 1993-09-03 | 1995-09-05 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポキシゲナーゼ阻害剤 |
-
1997
- 1997-03-17 ES ES97104503T patent/ES2177849T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-17 DE DE59707550T patent/DE59707550D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-17 AT AT97104503T patent/ATE219361T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-17 EP EP97104503A patent/EP0826370B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-17 PT PT97104503T patent/PT826370E/pt unknown
- 1997-03-17 DK DK97104503T patent/DK0826370T3/da active
- 1997-04-07 WO PCT/DE1997/000701 patent/WO1998008511A1/de active IP Right Grant
- 1997-04-07 SI SI9720060A patent/SI9720060B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 BR BR9711259A patent/BR9711259A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-07 CZ CZ1999317A patent/CZ295364B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 HU HU9903213A patent/HU225264B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 EE EEP199900007A patent/EE03953B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 IL IL12711397A patent/IL127113A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 NZ NZ332292A patent/NZ332292A/en unknown
- 1997-04-07 CN CN97195890A patent/CN1112922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-04 UA UA99010526A patent/UA59367C2/uk unknown
- 1997-08-04 US US08/905,530 patent/US5948800A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-04 DE DE19733690A patent/DE19733690A1/de not_active Withdrawn
- 1997-08-20 WO PCT/JP1997/002883 patent/WO1998008831A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 KR KR1019997001554A patent/KR20000035859A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 AU AU38669/97A patent/AU3866997A/en not_active Abandoned
- 1997-08-21 TW TW086112018A patent/TW501925B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 CA CA002213794A patent/CA2213794C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-26 PL PL97321796A patent/PL188481B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 NO NO19973912A patent/NO312812B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 ZA ZA977644A patent/ZA977644B/xx unknown
- 1997-08-26 AU AU35298/97A patent/AU725534B2/en not_active Ceased
- 1997-08-27 TR TR97/00858A patent/TR199700858A2/xx unknown
-
1998
- 1998-10-22 LV LVP-98-231A patent/LV12251B/lv unknown
- 1998-12-11 FI FI982689A patent/FI119622B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-23 LT LT99-016A patent/LT4602B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-29 HK HK99105534A patent/HK1020317A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59367C2 (uk) | 2-феніл-1,2 бензисоселеназол-3(2н)-он як активний агент для лікування хвороби альцгеймера | |
| JP5736421B2 (ja) | 生理学的過程の調節およびこれに有用な薬剤 | |
| UA46744C2 (uk) | Спосіб інгібування станів, пов'язаних з нейропептидом y | |
| KR102466932B1 (ko) | 약학적 조성물의 제조에서의 사이토크롬 bc1 복합체 저해제의 용도 | |
| JP2021507945A (ja) | 認知症を含む神経障害のための組成物および治療方法 | |
| JP2021507944A (ja) | 運動ニューロン疾患を含む神経障害のための組成物および治療方法 | |
| US5559152A (en) | Pharmaceutical composition having antiacoholic activity | |
| JP5777011B2 (ja) | コルホルシンダロパートを含む骨疾患の予防または治療用組成物 | |
| JP2010120916A (ja) | 体内生理活性モノアミンの減少に関連して発症する精神・神経疾患の改善または治療剤 | |
| NZ534726A (en) | Method for treating cognitive disorders usch as Alzheimer's disease using (+)9-N-phenylcarbinol esroline the (+) isomer of phenserine | |
| US5962480A (en) | Drug for ameliorating brain diseases | |
| JPH06510280A (ja) | タンパクキナーゼｃ阻害および新規化合物バラノール | |
| US5665371A (en) | Medicines which contain derivatives of proline or hydroxyproline | |
| JPH0995445A (ja) | 脳神経細胞障害に対する治療薬 | |
| CA1140858A (en) | Process and composition for decreasing blood serum prolactin levels | |
| CN108159035A (zh) | 肉桂酸类衍生物的新用途 | |
| EP4079306A1 (en) | Therapeutic agent containing fused pyrimidine compound as active ingredient | |
| EP0885009A1 (en) | Porphyrins as urokinase-type plasminogen activator receptor antagonists | |
| KR100378748B1 (ko) | 말톨릴 파라-쿠마레이트, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 치매 치료용 조성물 | |
| CN115919877A (zh) | 一种d-氨基葡萄糖化合物在调节昼夜节律中的应用 | |
| EP0170024A2 (en) | Use of 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives for the production of pharmaceutical compositions and process for the preparation for pharmaceutical compositions | |
| TW200918059A (en) | Nerve cell death inhibiting agent | |
| KARğILAğTIRILMASI | Comparison of the Effects of YC-1, DEA/NO, Sodium Nitroprusside and Theophylline on the Sheep Sphincter of Oddi | |
| US20060199832A1 (en) | Use of non-immunosupressive pipecolic acid derivatives for inducing chondrogenic differentiation | |
| Aglah | Cyclic AMP and PKA are essential for neurite outgrowth in rat motoneurons |