WO1998008831A1 - Traitement preventif ou curatif de la maladie d'alzheimer - Google Patents

Traitement preventif ou curatif de la maladie d'alzheimer Download PDF

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WO1998008831A1
WO1998008831A1 PCT/JP1997/002883 JP9702883W WO9808831A1 WO 1998008831 A1 WO1998008831 A1 WO 1998008831A1 JP 9702883 W JP9702883 W JP 9702883W WO 9808831 A1 WO9808831 A1 WO 9808831A1
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disease
salt
alzheimer
phenyl
cells
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PCT/JP1997/002883
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Inventor
Ikuro Maruyama
Kazuhiro Abeyama
Hiroyuki Masayasu
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention is based on the effect of using 2-phenyl-1,2-benzoy'noselenazole 3- (2H) -one or a salt thereof as an active ingredient and reducing the neurotoxicity induced by ⁇ -mamiloid protein. Prevention and treatment of Alzheimer's disease. Background art
  • acetylcholinesterase inhibitors such as physostigmine or tetrahydridoaminoacridine ( ⁇ ) are used in some countries. Attempts have been made to develop nervous system drugs, but their effects have not been fully defined.
  • pathological features of Alzheimer's disease include the accumulation of senile plaques and PHFs (paired helical filaments) in the brain.
  • a / S The / 3 amyloid protein (A / S), which is the main component of the senile plaque, is an insoluble peptide consisting of about 40 amino acid residues, and AyS itself produces neurons? : It has been shown to be specifically impaired, in particular, caused by aggregated A / 5 rather than solubilized A.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a low-molecular compound having a neurotoxicity-reducing effect of A and capable of passing through the cerebrovascular blood flow barrier (BBB). As a result, 2-phenyl-1,2-benzine was found.
  • the inventors of the present invention have found out that bisoselenazo-l-3 (2H) -one has an excellent action, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a preventive / therapeutic agent for Alzheimer's disease, comprising 2-phenyl-1,2-benzoisoselenazo-3 (2H) -one or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides an inhibitor of neuronal cell death caused by / S amiloid protein containing 2-phenyl-1,2-benzoisoselenabul-13 (2H) -one or a salt thereof as an active ingredient. Things.
  • the present invention provides a prophylactic / therapeutic composition for Alzheimer's disease, comprising 2-phenyl-1,2-benzoisoselenabul-3 (2H) one or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a prophylactic / therapeutic composition for Alzheimer's disease comprising 2-phenyl-1,2-benzoisoselenabul-3 (2H) one or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to a nerve cell comprising a 9-amiloid protein containing 2-phenyl-1,2-benzoisoselenabul-3 (2H) -one or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides a death inhibitor composition.
  • the present invention provides the use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazolu-ru-3 (2H) -one or a salt thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for Alzheimer's disease.
  • the present invention provides use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenabu-lue 3 (2H) one or a salt thereof for the production of a nerve cell death inhibitor by / 8-amyloid protein. It is.
  • the present invention relates to 2-phenyl-1,2-benzoisoselenabul-3 (2H)
  • the present invention provides a method for treating Alzheimer's disease, which comprises administering an effective amount of -on or a salt thereof to a patient.
  • the present invention is based on neuronal cell death caused by amyloid protein, which comprises administering to a patient an effective amount of 2-phenyl-1,2-benbuisoselenabul-3 (2H) one or a salt thereof.
  • a method for treating a disease is provided.
  • a / S is discovered as a major component of senile plaques, one of the pathological features of Alzheimer's disease, and consists of 39 to 43 amino acid residues. It is known to be toxic and induce cell death.
  • PC 12 cells have the ability to induce cell death in the presence of A ⁇ , and the neurotoxicity of 1/3 is increased by the addition of 2-phenyl-1,2-benbuisoselenazol-3 (2 ⁇ ) one. It was found to suppress death.
  • the 2-phenyl-2-benzoisoselenazolu-3 (2H) -one used in the present invention is a known compound, and has already been used as an anti-rheumatic agent (Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-56427). ), Anti-inflammatory agent (Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-67568), oxidative stress-based therapeutic agent for the disease (Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • liver disease Therapeutic agent JP-A-63-27431
  • malignant tumor therapeutic agent JP-A-63-185358
  • renal disease therapeutic agent JP-A-64) JP-A-5-56615
  • a therapeutic agent for ischemic encephalopathy Japanese Patent Laid-Open No. 1-113113
  • a therapeutic agent for heart disease Japanese Patent Laid-Open No. 1131114
  • Gastrointestinal disease therapeutic agent Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-132252
  • radiation damage therapeutic agent Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-357718
  • infectious agent Japanese Patent Application Laid-Open No. Japanese Patent Application Laid-Open No. 08-25825
  • an agent for inhibiting restenosis after percutaneous coronary angioplasty there is no known effect of preventing or treating Alzheimer's disease.
  • Ebselen or a salt thereof strongly suppresses the toxic death of neurons induced by A / S as shown in the Examples below. It also strongly suppresses the production of hydrogen peroxide by NO derived from A / S. Therefore, ebselen or its salt is a predictor of Alzheimer's disease. It is considered to be effective as an anti-therapeutic agent. '
  • the agent for preventing or treating Alzheimer's disease of the present invention may be prepared by adding Ebselen or a salt thereof to an excipient, a binder, a lubricant, a disintegrant, a coating agent, an emulsifier, a suspending agent, a solvent, and a stabilizer, if necessary.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an absorption aid, an ointment base or the like is added as appropriate, or ribosome formation is carried out, and the preparation is made into a dosage form for oral administration, injection, rectal administration, etc. according to a conventional method. It is obtained by converting
  • Formulations for oral administration include granules, tablets, dragees, capsules, soft carbs, pills, solutions, emulsions, suspensions, etc.
  • Formulations for injection administration include intravenous injection, muscle Suppositories, capsules, and the like are preferable as preparations for intrarectal administration, such as for intravenous injection, subcutaneous injection, and intravenous injection.
  • the dose varies depending on the route of administration, the age of the patient, symptoms, etc., but in general, for oral administration per adult daily, 100 to 20,000 mg, especially 200 to 1,000 mg, of ebselen or its salt , 100 mg is preferable, and it is administered once or in several divided doses.
  • Example 1 Inhibitory effect of ebselen on neuronal death in the presence of A8:
  • PC12 cells in a 100 lysed dish manufactured by Corning
  • polylysine manufactured by Sigma
  • DMEM medium containing 100% FCS and 5% horse serum
  • PC12 cells (lxl0, 6 dishes, 7 dishes) on a polylysine-coated 100 dish, and DMEM containing 5% FCS, 5 OngZ NGF and 1% horse serum to differentiate PC12 cells The cells were cultured in the medium for 7 days. After the thus prepared PC 1 2 cells were ⁇ by piperidines Tti ring, were prepared to the cell suspension, poly Rijinko one you encountered a 9 6 well di Mesh 1 X 1 0 4 of (pieces / well) cells was sown.
  • a / S (manufactured by BACHEM FEINCHMIKALIEN AG) was added to a final concentration of 10 / ⁇ M and ebselen to a final concentration of 0.1, 1.0 and 2.5M, respectively.
  • a sulfur-substituted form of ebselen which does not have glucan peroxidase-like activity, is 2-phenyl-1,2-benzothiabyl-3 (2H) -on ( (Obtained from Natsu Yuichi Man Co.) at the same concentration and in the same manner. Ebselen or 2-phenyl
  • the cells were cultured 48 hours after the addition of 1,2-benzothiazol-3 (2H) -one.
  • MTT reagent [3- (4,5-dimethylthiazole-2-yl-)-1,2,5-diphenyltetrazolium bromide) to the cultured cells treated as described above, and incubate for 4 hours. Destroyed. The following procedure was performed according to the so-called MTT method based on a colorimetric reaction based on the reduction reaction of the same reagent, and the viability of the cells in the suspension was determined (Behl, et al., Cell, 77: 817-827, 1994).
  • the T test was performed on the A 10 M-added group.
  • PC12 cells rat-derived, (Chromophilic cell tumor) was cultured and subcultured.
  • SNAP was added to the PC12 cells in the adhered DMEM medium obtained above. 10 M and Ebselen 2.5 M were added, and 'SNAP 10 M alone was added to the control group, and each was incubated for 3 hours.
  • DA Molecular Probes, Inc.
  • the suspension was analyzed by FACS (Fluorescence-Activated Cell Sorting), and the amount of fluorescent substance 2 ', 7'-dichlorofluorescin (DCFH) oxidized by peroxide was measured. Does adding hydrogen produce hydrogen peroxide?
  • the agent for preventing and treating Alzheimer's disease of the present invention suppresses nerve cell death in the presence of AS and is useful for preventing or treating Alzheimer's disease.

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Description

明 細 ' 書 アルツハイマー病予防 '治療剤 技術分野
本発明は、 2—フエ二ルー 1 , 2—ベンゾィ'ノセレナゾール 3— (2H) —ォ ン又はその塩を有効成分とし、 βマミロイド蛋白によって誘起される神経細胞毒 性を低減する作用に基づく、 アルツハイマー病の予防 ·治療剤に関する。 背景技術
アルツハイマー病の予防 '治療剤としては、 フィゾスチグミン又はテトラヒド 口アミノアクリジン （ΤΗΑ) 等のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が一部の 国で用いられているが、 医療満足度は低く、 また、 5 - ΗΤ作動性神経系作用薬 の開発が試みられているがその作用は十分明確にされていない。
一方、 アルツハイマー病の病理学的特徴として、 老人班と PHF (paired helical filament) の脳内への蓄積が挙げられる。
老人班の主成分である /3アミロイ ド蛋白 （以下、 A/Sと略す。 ） は、 約 4 0ァ ミノ酸残基からなる不溶性べプチドであり、 A ySそのものが神経細胞を生化？:的 に障害することが明らかにされており、 特に、 可溶化された A ではなく、 凝集 化した A /5によって引き起こされることが明らかにされている。
また、 最近、 インビボ試験において、 アポト一シスがアルツハイマー病におけ る神経細胞死に関連している可能性が指摘されている。 また、 により惹 起される神経細胞死は、 過酸化水素の産生によるということが報告されている (Pro atl. Acad. Sci. USA. 90:7951-7955, 1993)。
従って、 A /Sによる神経細胞の毒性死を抑制することによって、 アルッハイマ 一型老人性痴呆症の進行防止又は治療薬として有用な物質を見出し、 医薬品とし て開発することが要望されている。 ' 発明の開示
本発明者らは、 A の神経細胞毒性低減作用を有し、 脳血管血流関門 (BBB) 通過可能な低分子化合物を見出すべく鋭意検討した結果、 2 -フエ二 ル— 1 , 2—ベンブイソセレナゾ一ルー 3 ( 2 H) 一オンが優れた作用を有する ことを見出し、 本発明を完成した。
すなわち本発明は、 2—フエ二ルー 1， 2—べンゾイソセレナゾー儿— 3 (2H) -オン又はその塩を有効成分とするアルツハイマー病予防 ·治療剤を提 供するものである。
また本発明は、 2—フエ二ルー 1 , 2—べンゾイソセレナブール一 3 ( 2 H) 一オン又はその塩を有効成分とする /Sァミロイ ド蛋 による神経細胞死抑制剤を 提供するものである。
更に本発明は、 2—フエ二ルー 1, 2—べンゾイソセレナブール— 3 (2H) 一オン又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有するアルツハイマー病予防 -治療剤組成物を提供するものである。
更に本発明は、 2—フエ二ルー 1 , 2—ベンゾイソセレナブール— 3 ( 2 H) -オン又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する /9ァミロイ ド蛋白によ る神経細胞死抑制剤組成物を提供するものである。
更に本発明は、 2—フエニル— 1， 2—ベンゾイソセレナゾ一ルー 3 ( 2 H) -オン又はその塩のアルツハイマー病予防 ·治療剤製造のための使用を提供する ものである。
更に本発明は、 2—フエ二ルー 1 , 2—ベンゾイソセレナブ一ルー 3 (2H) 一オン又はその塩の /8ァミロイ ド蛋白による神経細胞死抑制剤製造のための使用 を提供するものである。
更に本発明は、 2—フエ二ルー 1, 2—ベンゾイソセレナブール— 3 ( 2 H) -オン又はその塩の有効量を患者に投与する とを特徴とするアルツハイマー病 の処置方法を提供するものである。
更に本発明は、 2—フエニル— 1， 2 —ベンブイソセレナブール— 3 ( 2 H) 一オン又はその塩の有効量を患者に投与することを特徴とする アミロイ ド蛋白 による神経細胞死に基づく疾患の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
A /Sは、 アルツハイマー病の病理的特徴の一つである老人班の主要構成成分と して発見され、 3 9〜4 3アミノ酸残基からなり、 それ自身が凝集することによ り、 神経毒性を示し、 細胞死を誘発することが知られている。 P C 1 2細胞は、 A βの存在下で細胞死が惹起される力、 2 -フヱニル— 1， 2 —ベンブイソセレ ナゾールー 3 ( 2 Η) 一オンの添加により、 Α /3の神経毒性としての細胞死を抑 制することを見いだした。
本発明で用いる 2 —フエ二ルー し 2 —ベンゾイソセレナゾ一ルー 3 ( 2 H) —オンは公知の化合物であり、 すでに抗リゥマチ剤 （特開昭 5 7— 5 6 4 2 7号 公報） 、 抗炎症剤 （特開昭 5 7 - 6 7 5 6 8号公報〕 、 酸化ストレスが原闵の病 気治療剤 （特開昭 6 2 - 2 9 4 6 1 3号公報） 、 肝臓疾患治療剤 （特開昭 6 3― 2 7 4 3 1号公報） 、 悪性腫瘍治療剤 （特開昭 6 3— 1 8 3 5 2 8号公報） 、 腎 臓疾患治療剤 （特開昭 6 4 - 5 6 6 1 5号公報） 、 虚血性脳障害治療剤 （特開平 1 - 1 3 1 1 1 3号公報） 、 心臓疾患治療剤 （特開平 1 一 1 3 1 1 1 4号公報） 、 消化管疾患治療剤 （特開平 1 - 1 3 2 5 2 2号公報） 、 放射線障害治療剤 （特開 平 1 一 1 3 5 7 1 8号公報） 、 感染症用剤 （特開平 1 一 1 8 0 8 2 5号公報） 及 び経皮的冠動脈形成術後の再狭窄抑制剤 （特開平 5 - 2 5 5 0 8 4号公報） とし て有用であることが知られている。 しかしながら、 アルツハイマー病の予防 '治 療効果については全く知られていない。
2 —フエ二ルー 1， 2—べンゾイソセレナブ一ルー 3 ( 2 H) —オンは、 その 塩として用いてもよいし、 更に水和物であつそもよいが、 次の式
Figure imgf000006_0001
で表わされる 2 —フエニル— 1 , 2—べンゾイソセレナブール一 3 ( 2 H ) ーォ ン （以下、 「エブセレン」 という） が好ましい。 この化合物は生体内で次の式
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
で表わされる活性代謝物となる。 従ってこれらの化合物を投与してもエブセレン と同様な効果を得ることができる。
エブセレン又はその塩は、 後記実施例に示すように A /Sにより惹起される神経 細胞の毒性死を強く抑制する。 また、 A /Sから誘導される N Oによる過酸化水素 の産生を強く抑制する。 従って、 エブセレン又はその塩はアルツハイマー病の予 防 ·治療薬として有効と考えられる。 '
またエブセレンの毒性は、 マウス及びラッ 卜に経口又は腹腔内投与して検討し た結果、 下記 L D 5。 (mg/kg) 値で示されるように極めて低毒性であった。 更に、 高用量投与時の所見としても副作用的に問題となるものは認められなかつた。
表 1
Figure imgf000007_0001
本発明のアルツハイマー病予防 '治療剤は、 エブセレン又はその塩に、 必要に 応じて賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壤剤、 被覆剤、 乳化剤、 懸濁剤、 溶剤、 安定 化剤、 吸収助剤、 軟膏基剤等の薬学的に許容される担体を適宜添加するか、 又は リボソーム化等を行い、 常法に従って経口投与用、 注射用、 直腸投^用等の剤型 として製剤化することにより得られる。
経口投与用の製剤としては、 顆粒剤、 錠剤、 糖衣錠、 カプセル剤、 ソフ トカブ セル剤、 丸剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤等が、 注射投与用の製剤としては、 静脈内注 射、 筋肉内注射、 皮下注射、 点滴注射用等が、 直腸内投与用の製剤としては、 坐 剤、 カプセル剤等が好ましい。
投与量は、 投与経路、 患者の年齢、 症状等によって異なるが、 通常成人 1 日当 たり経口投与の場合、 エブセレン又はその塩として 1 0 0〜2， 0 0 O mg、 特に 2 0 0〜1， 0 0 O mgが好ましく、 これを 1回あるいは数回に分けて投与する。 実施例
以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。
実施例 1 A 8存在下での神経細胞死に対するエブセレンの抑制効果：
1 0 %FCS及び 5%馬血清を含む DMEM培地を含むポリ リジン （シグマ 社製） コー卜した 1 0 0匪ディ ッシュ （コ一ニング社製） 中で、 PC 1 2細胞
(ラッ ト由来、 好クロム性細胞腫） を培養および継代培養を行った。 ポリリジン コートした 1 00画ディ ッシュに PC 1 2細胞 （ l x l 06個7ディッシュ） を 播種し、 PC 1 2細胞を分化させるため 5%FCS、 5 OngZ の NGF及び 1 %馬血清を含んだ DMEM培地で 7日間培養した。 このように調製した PC 1 2 細胞をピぺッティ ングにより剝した後、 細胞懸濁液に調製し、 ポリ リジンコ一 トした 9 6穴ディ ッシュに 1 X 1 04 (個/穴） の細胞を播種した。 次に、 A/S (BACHEM FEINCHMIKALIEN AG社製） を最終濃度 1 0 /^M及びエブセレンを最終濃 度 0. 1、 1. 0及び 2. 5 Mになるように各々添加した。 一方、 対照群とし てエブセレンの硫黄置換体であって、 グル夕チォンペルォキシダ一ゼ様活性を有 しない 2—フエ二ルー 1, 2—べンゾチアブ一ルー 3 ( 2 H) —オン （ナツ夕一 マン社より入手） を同濃度、 同様に添加した。 エブセレン又は 2—フヱニルー
1, 2—べンゾチアゾールー 3 (2H) —オンの添加後 4 8時問、 該細胞を培養 した。
上記より処理した培養細胞に、 MTT試薬 〔3 - （4, 5 -dimethylthiazole - 2 -yl-) 一 2, 5 -diphenyl tetrazol ium bromide) を添加し、 その後 4時 間インキュベーションを行った後、 細胞を破壊した。 以下の操作は、 同試薬の還 元反応に基づく比色反応による、 いわゆる MTT法に従って行い、 その懸濁液中 の細胞の生存率を求めた (Behl, 等、 Cell, 77:817-827, 1994) 。
Figure imgf000008_0001
2—フエ二ルー 1, 2—べンゾチアブ一ルー 3 ( 2 H) 一オン
丁'正された用紙 （規則 91) 表 2 PC 1 2神経細胞死に対するエブセレン及び 2—フエ二ルー 1 , 2—ベ ンゾチアブール一 3 (2Η) 一オンの効果 添加物質 （ Μ) 細胞生存率 対応のない T検定 Α 3 エブセレン 2 -フ ニル- 1， 2-ベンゾ (% of Control)
チア、/-ル- 3(2Η) -才ン
10 - 15±9.5
10 0.1 45±2.1 *1
10 -- 0.1 14±4.5
10 1.0 59±14.5 *2
10 -- 1.0 13±1.0
10 2.5 66±4.5 ネ 3
10 -- 2.5 10±5.0
*1,P ≤0.01： ¾P≤0.002: *3, P≤0.0001
n=6により行った。
T検定は、 A 10 M添加群に対して行った。
上表より明らかなように A ySにより神経細胞死が引き起こされ、 2—フエニル 一 1 , 2 -ベンゾチァゾ一ルー 3 ( 2 H) —オンの添加では細胞死を抑制で きなかった力 \ エブセレンの 0. 1 〃M, 1 M, 2. 5〃Mの添加により、 各々神経細胞死を有意に抑制した （P≤ 0. 0 0 8 2 ； P≤ 0. 0 0 1 8 ; P≤ 0. 0 0 0 1 ) o
実施例 2
1 0 %FCS及び5%馬血清を含むDMEM培地を含むポリ リジン （シグマ社 製） コートした 1 0 Ommディ ッシュ （コ一二ング社製） 中で、 PC 1 2細胞 （ラ ッ ト由来、 好クロム性細胞腫） を培養および継代培養を行った。 ポリ リジンコー トした 1 0 0咖ディッシュに PC 1 2細胞 （ 1 X 1 06個/ディッシュ） を播種 し、 PC 1 2細胞を分化させるため 5%FCS、 5 Ong/ の NGF及び 1 %馬 血清を含んだ DMEM培地で 7日間培養した。 このように調製した PC 1 2細胞 をピペッティングにより剥した後、 紬胞懸濁液に調製し、 ポリ リジンコートした 6 0画ディッシュに 5 X 1 05 (個/ディ ッシュ） の紬胞を播種し、 細胞が接着 したのを確認後、 以下の操作を行った。
次に、 上記により得た接着した DMEM培地中の P C 1 2細胞に、 SNAP 1 0 M及びエブセレン 2. 5〃Mを添加し、'対照群には SNAP 1 0 Mのみ を加え、 各々 3時間インキュべ一卜した後、 各々の PC 1 2細胞に、 fめ調製 した DCFH— DA (Molecular Probes, Inc.) の DMSO溶液 （ 1 mgZ 4 1 3 を用いて最終 5〃Mになるように添加して、 30分間インキュベートした 後、 トリプシン E D T A溶液により細胞を剝し、 遠心 （ 1 000 rpmx 5 min.；) により集め、 500 の PBS (—） に氷水による冷却下で懸濁した。 細胞内 過酸化水素量を測定するためにフローサイ トメ一タ一を用いた。 この細胞懸濁液 を FACS (Fluorescence-Activated Cell Sorting)で解析し、 過酸化物により 酸化された蛍光物質 2' , 7 ' -dichlorofluorescin (DCFH) の量を測定し た。 その結果、 SNAP非添加に比べ SNAPの添加では過酸化水素産生か
1. 3〜1. 4倍に増加した。 一方、 SNAP添加により増加した過酸化水素產 生をエブセレン 2. 5 の添加により有意に抑制した （Ρ≤ 0. 00 1 5) 。 表 3 SNAPを添加した PC 1 2細胞における、 NOにより誘導された過酸 化水素発生に対するエブセレンの抑制効果 処 H202発生量
SNAP エブセレン {% log fluorescence of control)
Figure imgf000010_0001
0 0 100.0
10 0 135.8±5.25
10 2.5 45.7±6.03*4
SNAP ： S—二トロツー N—ァセチルー DL—ぺニシラミ ン
*4,P≤0.0015 (SNAP ( 1 0 nU) に対する対応のない
T検定による ； n = 3〕
A βから誘導された Ν 0は更に、 過酸化水素産生を亢進すると推測されるか、 上表から明らかなように 2. 5 H Μのエブセレンを添加することにより過酸化水 素産生を抑制した。
実施例 3
製剤の具体例を以下に示す。
〔綻剤〕 エブセレン 5 Omg カルボキンメチルセルロース 2 5mg
デンプン 5mg
結晶セルロース 4 Omg
ステアリ ン酸マグネシウム 2mg
計 I 2 2mg 産業上の利用可能性
本発明のアルツハイマー病予防 ·治療剤は A S存在下での神経細胞死を抑制し、 アルツハイマーの予防又は治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 2—フエ二ルー 1, 2—べンゾイソセレナゾ一ルー 3 (2H) —オン又は その塩を有効成分とするアルツハイマー病予防 ·治療剤。
2. 2—フエ二ルー し 2—べンゾイソセレナブ一ルー 3 ( 2 H) —オン又は その塩を有効成分とする 3ァミロイド蛋白による神経-細胞死抑制剤。
3. 2—フエニル一 1, 2—べンゾイソセレナゾ一ルー 3 ( 2 H) —オン又は その塩及び薬学的に許容される担体を含有するアルツハイマー病予防 ·治療剤 組成物。
4. 2—フエ二ルー 1 , 2—ベンブイソセレナゾ一ルー 3 (2H) —オン乂は その塩及び薬学的に許容される担体を含有する ァミロイド蛋白による神経細 胞死抑制剤組成物。
5. 2—フエ二ルー し 2—ベンブイソセレナゾールー 3 (2H) —オン乂は その塩のアルツハイマー病予防 *治療剤製造のための使用。
6. 2—フエニル一 1 , 2—ベンブイソセレナゾ一ル— 3 (2H) —オン又は その塩の; 8ァミロイ ド蛋白による神経細胞死抑制剤製造のための使用。
7. 2—フエ二ルー 1， 2—べンゾイソセレナゾ一ルー 3 ( 2 H) —オン又は その塩の有効量を患者に投与することを特徴とするアルツハイマー病の処置方
8. 2—フエ二ルー 1 , 2—べンゾイソセレナブール一 3 (2H) —オン又は その塩の有効量を患者に投与することを特徴とする ^ァミロイ ド蛋白による神 経紬胞死に基づく疾患の処置方法。
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