PL188481B1 - Zastosowanie 2-fenylo-1,2-benzoizoselenazol-3(2H)-onu do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania i/lub leczenia choroby Alzheimera - Google Patents
Zastosowanie 2-fenylo-1,2-benzoizoselenazol-3(2H)-onu do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania i/lub leczenia choroby AlzheimeraInfo
- Publication number
- PL188481B1 PL188481B1 PL97321796A PL32179697A PL188481B1 PL 188481 B1 PL188481 B1 PL 188481B1 PL 97321796 A PL97321796 A PL 97321796A PL 32179697 A PL32179697 A PL 32179697A PL 188481 B1 PL188481 B1 PL 188481B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- disease
- cells
- alzheimer
- therapeutic drug
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 title description 5
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 title 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- ZIIQCSMRQKCOCT-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-methyl-3-nitrososulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)C(C)(C)SN=O ZIIQCSMRQKCOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 7
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 5
- XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,7-dichloro-3,6-dihydroxy-9h-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=C(O)C=C2OC2=CC(O)=C(Cl)C=C21 XDFNWJDGWJVGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 101100495256 Caenorhabditis elegans mat-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie 2-fenylo-1,2-benzoizoselenazo1-3(2H)-onu do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania i/lub leczenia choroby Alzheimera. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 2-fenylo-l,2-benzoizoselenazol-3(2H)-onu do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania i/lub leczenia choroby Alzheimera.
Działanie 2-fenylo-l,2-benzoizoselenazol-3(2H)-onu polega na wywieraniu wpływu na zmniejszanie toksyczności białka P-amyloidu w stosunku do neuronów.
W niektórych krajach stosuje się inhibitory acetylocholinoesterazy, takie jak fizostygmina lub tetrahydroaminoakrydyna (THA), jako leki zapobiegawcze lub terapeutyczne w chorobie Alzheimera. Jednakże, nie uzyskuje się pomyślnych rezultatów tego postępowania. Usiłuje się także dokonać opracowania agonów 5-Ht działających na układ nerwowy, ale mechanizm ich aktywności nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.
Z opisu WO 92/02221 znany jest środek farmaceutyczny zawierający ebselen.
Neuroscience Letters 185, 65 (1995) ujawnia, że 2-fenylo-l,2-trenzoizoselenazol-3(2H)-on, znany jako ebselen, charakteryzuje się pozytywnym działaniem przeciw przejściowemu niedokrwieniu mózgu. Natomiast Choroba Alzheimera nie jest ostrym schorzeniem, ale chorobą, która rozwija się w ciągu długiego okresu czasu zanim osiągnie etap stanu ostrego. Choroba Alzheimera nie jest powodowana niedokrwieniem mózgu, czyli zmniejszeniem lub przerwami w przepływie krwi przez mózg i niedoborem tlenu z tym związanym. Dotyczy ona tworzenia płytki starczej, której głównym składnikiem jest białko P-amyloidu.
Neuroscience Research Communications 19, 47 (1996) ujawnia, ze ebselen jest użyteczny w zapobieganiu uszkodzeń powodowanych przez niedotlenienie/niedokrwienie.
Z uwagi na różnice w przyczynach i patogenezie choroby Alzheimera, powyższa publikacja nie ujawnia ani nie sugeruje fachowcowi, że ebselen jest uzyteczny w profilaktyce i/lub leczeniu choroby Alzheimera.
Do patologicznych cech choroby Alzheimera należy obecność starczych blaszek amyloidowych i nagromadzanie się PHF (sparowanych spiralnych neurofilamentów) w mózgu.
Produkt białkowy β-amyloid (określany w dalszej części niniejszego opisu skrótem AP), stanowiący główny składnik starczych blaszek, jest to nierozpuszczalny peptyd złożony z około 40 reszt aminokwasowych. Wyjaśniono, ze AP sam z siebie uszkadza neurony na drodze biochemicznej, a w szczególności okazało się, ze za tego rodzaju efekt odpowiedzialny jest skoagulowany, a nie solubilizowany Ap.
Toteż, pożądane jest wynalezienie substancji użytecznej z punktu widzenia zapobiegania postępowi lub leczenia choroby Alzheimera i opracowanie tej substancji jako leku w oparciu o mechanizm tłumienia obumierania neuronów narażonych na toksyczne oddziaływanie Ap.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 2-fenylo-l,2-benzoizoselenazol-3(2H)-onu do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania i/lub leczenia choroby Alzheimera.
Zastosowanie według wynalazku polega na tym, ze 2-fenylo-1,2-benzoizoselenazol-3(2H)-on stosuje się do wytwarzania leku w postaci tabletki, kapsułki, proszku, granulek, syropu lub zastrzyku.
188 481
Twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili wyczerpujące badania zmierzające do wynalezienia związków o małej masie cząsteczkowej zdolnych do przenikania przez barierę mózgowo-naczyniową (BBB) i działających w kierunku zmniejszania toksyczności Άβ, i stwierdzili. ze 2-fenylo-l,2-benzoizoselenazol-3(2H)-on (określany w dalszym ciągu niniejszego opisu jako związek Ά, wzór 1) wywiera doskonałe działanie pod tym względem, co doprowadza do pomyślnej realizacji niniejszego wynalazku.
Związek Ά stosowany w niniejszym wynalazku wywiera działanie hamujące na obumieranie neuronów, których śmierć powodowana jest obecnością Άβ. Tak wiec, można spodziewać się zastosowania związku Ά jako leku zapobiegawczego lub leczniczego w chorobie Alzheimera.
Zidentyfikowano Άβ jako główny składnik starczych blaszek amyloidowych, które stanowią jedną z patologicznych cech choroby Άlzheimera. Jest on złozony z 39-43 reszt aminokwasowych. Znany jest on także z tego, ze agreguje i przejawia neurotoksyczność, prowadzącą do śmierci komórki.
Obecnie stwierdzono, ze obumieranie komórek PC 12 zachodzące w obecności Άβ i przypisywane neurotoksycznej aktywności tego amyloidu, ulega stłumieniu po wprowadzeniu związku Ά (ebselenu). Toteż oczekuje się, ze związek Ά będzie doskonałym lekiem zapobiegawczym lub terapeutycznym w chorobie Άlzheimera.
Związek Ά stosowany w niniejszym wynalazku można syntetyzować z wykorzystaniem sposobu ujawnionego w japońskiej publikacji patentowej (kokoku) nr 2-38591 (japońskie zgłoszenie patentowe wyłożone do ogólnego wglądu (kokai) nr 57-67568).
Związkowi Ά można nadać rozmaite postacie farmaceutyczne, takie jak tabletki, kapsułki, proszki, granulki, syropy i postacie do wstrzykiwań, z zastosowaniem znanych sposobów formułowania, łącznie z dodatkami, w tym zaróbkami, lepiszczami, środkami rozsadzającymi i środkami solubilizującymi.
Poniżej podano skład przykładowego preparatu.
Tabletki:
| Związek Ά | 50 mg |
| Karboksymetyloceluloza | 25 mg |
| Skrobia | 5 mg |
| Celuloza krystaliczna | 40 mg |
| Stearynian magnezowy | 2. mg |
| Ogółem | \22 mg |
| Związek Ά wywiera swoje podstawowe, oczekiwane działanie przy każdym sposobie je- |
go stosowania, na przykład przy zwykłym podawaniu drogą doustną lub drogą pozajelitową, na przykład we wstrzyknięciach.
W przypadku stosowania doustnego, dawka związku Ά mieści się w zakresie od 100 do 2000 mg/dzień, korzystnie od 200 do 1000 mg/dzień, dla osób dorosłych. Dawkę tę można stosownie zwiększać lub zmniejszać w zalezności od klinicznego stanu chorego.
Toksyczność związku Ά poddano badaniu polegającemu na określeniu wartości LD50 u myszy i szczurów. W eksperymentach przeprowadzonych przez twórców wynalazku, otrzymane wartości LD50 dla myszy wynosiły: >6810 mg/kg w przypadku podawania drogą doustną i 740 mg/kg w przypadku podawania drogą dootrzewnową. Podobnie, otrzymane w przypadku szczurów wartości LD50 wynosiły: >6810 mg/kg w przypadku podawania drogą doustną i 580 mg/kg w przypadku podawania drogą dootrzewnową. Tak więc, te wartości LD50 udowadniają, że związek Ά jest związkiem bardzo bezpiecznym.
Ponadto, nawet wtedy gdy związek Ά podawano myszom lub szczurom w wysokiej dawce, nie zaobserwowano żadnych, stwarzających problemy, szkodliwych działań ubocznych.
Wynalazek niniejszy zostanie opisany w następujących przykładach, których nie należy interpretować jako ograniczających zakres wynalazku.
Przykład 1.
Działanie związku Ά polegające na hamowaniu obumierania neuronów w obecności Άβ.
Komórki PC 12 (pochodzące od szczurów z guzem przyzwojowym) hodowano i przesiewano na 100 mm płytce (produkcji firmy Corning), pokrytej polilizynąi zawierającej pod4
188 481 łoże DMEM uzupełnione 10% cielęcą surowicą płodową (FCS) i 5% surowicą końską (produkt firmy Sigma). Mówiąc krótko, komórki PC12 wysiano na 100 mm płytkę pokrytą polilizyną (1 x 10° komórek/płytkę). W celu zaindukowania różnicowania się komórek PC 12, wzrost komórek prowadzono w ciągu 7 dni w podłożu DMEM zawierającym 5% FCS, 50 ng/ml czynnika wzrostu nerwów (NGF) i 1% surowicę końską.
Następnie komórki PC 12 zebrano przez odpipetowanie i zawieszono w odpowiednim podłożu z otrzymaniem zawiesiny komórek. Zawiesinę komórek wysiano do wszystkich dołków 96-dołkowej płytki powleczonej polilizyną(1 x 104 komórek/dołek). Następnie wprowadzono Λβ (Bachem Feinchemikalien AG), z uzyskaniem końcowego stężenia 10 pM. Dodano także związek A w taki sposób, aby uzyskać stężenie końcowe wynoszące 0,1, 1,0 lub 2,5 pM. Jako kontroli użyto płytek z wprowadzonym w taki sam sposób i w tych samych stężeniach związkiem B (jest to związek A, ale podstawiony przez siarkę: 2-fenylo-1,2-benzotiazo1-3-(2H)-on (produkcji firmy Nattermann), nie wykazujący aktywności analogicznej do aktywności peroksydazy glutationowej (wzór 2)]. Komórki hodowano w ciągu 48 godzin licząc od dodania związku A o wzorze 1 i związku B o wzorze 2.
Do tak potraktowanych komórek dodano odczynnik MTT [bromek 3-(4,5-dimetyłotiazo1-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowy] i inkubację prowadzono w ciągu 4 godzin, po czym komórki zlizowano. Dalsze postępowanie prowadzono według tak zwanej „metody MTT”, w której stosuje się kolorymetrię opartą na reakcji redukcji odczynnika, w wyniku czego uzyskuje się wartość poziomu żywotności komórek w zawiesinie [Behl i in., Cell, 77, 817-827(1994)].
Tabela 1
Wpływ związku A i związku B na obumieranie neuronów PC 12
| Dane substancje (pM) | Żywotność komórek (% kontroli) | Test T Studenta | ||
| Αβ | Związek A | Związek B | ||
| 1 h 10 | ||||
| 10 | - | - | 15 ±9,5 | - |
| 10 | 0,1 | - | 45 ±2,1 | * |
| 10 | - | 0,1 | 14 ±4,5 | |
| 10 | 1,0 | - | 59 ± 14,5 | ** |
| 10 | - | 1,0 | 13 ± 1,0 | |
| 10 | 2,5 | - | 66 ± 4,5 | *** |
| 10 | - | 2,5 | 10 ± 5,0 |
P<0,0 **
P < 0,002,
P <0,0001,
Test T przeprowadzono z udziałem grup, w przypadku których wprowadzano Aβ (10 pM).
Z tabeli 1 widać w sposób oczywisty, ze śmierć neuronów powodowana była przez A β i ze szybkość obumierania nie była tłumiona dodawaniem związku B Jednakże, w przypadku dodania związku A w ilości wynoszącej 0,1 pM, 1 pM lub 2,5 pM, obumieranie neuronu było tłumione w sposób istotny i to we wszystkich przypadkach (P < 0,0082, P < 0,0018 i P < 0,0001).
188 481
Przykład 2.
Komórki PC 12 (pochodzące od szczurów z guzem przyzwojowym) hodowano i przesiewano w 100 mm płytce (produkcji firmy Corning) pokrytej polilizynąi zawierającej podłoże DMEM uzupełnione 10% FCS i 5% surowicą końską (produkt firmy Sigma). Mówiąc krótko, komórki PC 12 wysiano na 100 mm płytkę pokrytą polilizyną. W celu zaindukowania różnicowania się komórek PC 12, wzrost komórek prowadzono w ciągu 7 dni w podłożu DMEM zawierającym 5% FCS, 50 ng/ml NGF i 1% surowicę końską. Następnie komórki PC 12 zebrano przez odpipetowanie i zawieszono w odpowiednim podłożu z utworzeniem zawiesiny komórek. Zawiesinę komórek wysiano do wszystkich dołków 60 mm, powleczonej polilizyną, 96-dołkowej płytki (1 x 104 komórek/dołek). Po potwierdzeniu, że nastąpiła adhezja komórek, posłużono się następującym sposobem postępowania.
Komórki PC 12, które uległy adhezji, umieszczono w podłożu DMEM. Do komórek dodano 10 pM S-nitrozo-N-acetyło-DL-penicyloaminy (SNAP) i 2,5 pM związku A. W przypadku grup kontrolnych dodano jedynie SNAP Każdą próbkę inkubowano w ciągu 3 godzin, po czym do każdej próbki zawierającej PC 12 dodano uprzednio przygotowany roztwór DCFH-DA (Molecular Probes, Inc.) w DMSO (1 mg/413 pl) tak, aby uzyskać stężenie końcowe wynoszące 5 pM. Następnie próbki inkubowano w ciągu 30 minut. Komórki usunięto przy użyciu trypsyny-EDTA i zebrano za pomocą odwirowania (1000 obr x 5 min). Zebrane tak komórki zawieszono w 50 pl PBS(-) z jednoczesnym oziębianiem przy użyciu lodu. Ilość wewnątrzkomórkowego nadtlenku wodoru oznaczono przy użyciu cytometru przepływowego. Zawiesinę komórek poddano badaniu z zastosowaniu fluorescencyjnego sortera komórek (FACS) i zmierzono ilość substancji fluorescencyjnej, a mianowicie 2',7'-dichlorofluorescyny (DCFH), która uległa utlenieniu w wyniku działania peroksydaz. W rezultacie stwierdzono, że w przypadku dodawania SNAP tworzenie się nadtlenku wodoru zwiększało się 1,3-1,4 - krotnie ponad poziom osiągany w przypadku nie dodawania SNAP Poza tym, wzmożone tworzenie się nadtlenku wodoru, stowarzyszone z dodawaniem SNAP, w znacznym stopniu było tłumione przez dodanie 2,5 pM związku A (P < 0,0015).
Tabela 2
Wpływ związku A na tłumienie indukowanego przez NO tworzenia się nadtlenku wodoru (w komórkach
PC 12, do których dodano SNAP)
| Potraktowane | Ilość utworzonego H2O2 (% log fluorescencji kontroli) | |
| SNAP (HM) | Związek A GM) | (*) |
| 0 | 0 | 100,0 |
| 10 | 0 | 135,8 ± 5,25 |
| 10 | 2,5 | 45,7 ±6,03 (**) |
SNAP S-nitrozo-N-acetylo-DL-penicylamina.
** P < 0,0015 [zgodne z wynikami testu T Studenta w odniesieniu do SNAP (10 pM)· n = 3].
Uważa się, ze NO, który wywodzi się z AP, z kolei przyspiesza tworzenie się nadtlenku wodoru. Jednakże, jak to wynika w sposób oczywisty z danych zamieszczonych w tabeli 2, tworzenie się nadtlenku wodoru było w zadowalającym stopniu tłumione przez dodanie 2,5 pM związku A.
Obecnie, zwraca się uwagę na to, ze obumieranie neuronów w przypadku choroby Alzheimera może być związane z apoptozą. Doniesiono również, że obumieranie neuronów zostaje wyzwolone działaniem A β, a neurotoksyczność powodowana jest tworzeniem się nadtlenku wodoru [Proc Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7951 -7955 (1993)]
Jak to powyżej opisano, dodanie związku A w istotnym stopniu tłumi tworzenie nadtlenku wodoru indukowane przez Ap.
188 481
Dlatego wykazano, że w przypadku związku A można oczekiwać jego doskonałego, zapobiegawczego lub terapeutycznego, działania w chorobie Alzheimera.
Tak wiec, związek A stosowany w niniejszym wynalazku jest w szczególny sposób użyteczny jako zapobiegawczy lub terapeutyczny lek w przypadku otępienia starczego, a zwłaszcza w chorobie Alzheimera.
W powyzszym opisie użyto następujących oznaczeń skrótowych:
Polilizyna jest to polipeptyd lizynowy o zmiennej długości łańcucha.
DMEM oznacza podłoże Eagle'a zmodyfikowane metodą Delbecco.
DCFH oznacza 2',7'-dichlorofluorescynę.
FCS oznacza cielęcą surowicę płodową.
DMSO oznacza sulfotlenek dimetylowy.
Trypsyna-EDTA jest to środek kompleksujący na bazie kwasu etylenodiaminotetraoctowego.
ŃO oznacza tlenek azotu.
o o
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł
Claims (2)
1. Zastosowanie 2-fenylo-1,2-benzoizoselenazol-3(2H)-onu do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania i/lub leczenia choroby Alzheimera.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym 2-fenylo-l,2-benzoizoselenazol-3(2H)-on stosuje się do wytwarzania leku w postaci tabletki, kapsułki, proszku, granulek, syropu lub zastrzyku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22551296 | 1996-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321796A1 PL321796A1 (en) | 1998-03-02 |
| PL188481B1 true PL188481B1 (pl) | 2005-02-28 |
Family
ID=16830487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97321796A PL188481B1 (pl) | 1996-08-27 | 1997-08-26 | Zastosowanie 2-fenylo-1,2-benzoizoselenazol-3(2H)-onu do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania i/lub leczenia choroby Alzheimera |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5948800A (pl) |
| EP (1) | EP0826370B1 (pl) |
| KR (1) | KR20000035859A (pl) |
| CN (1) | CN1112922C (pl) |
| AT (1) | ATE219361T1 (pl) |
| AU (2) | AU3866997A (pl) |
| BR (1) | BR9711259A (pl) |
| CA (1) | CA2213794C (pl) |
| CZ (1) | CZ295364B6 (pl) |
| DE (2) | DE59707550D1 (pl) |
| DK (1) | DK0826370T3 (pl) |
| EE (1) | EE03953B1 (pl) |
| ES (1) | ES2177849T3 (pl) |
| FI (1) | FI119622B (pl) |
| HK (1) | HK1020317A1 (pl) |
| HU (1) | HU225264B1 (pl) |
| IL (1) | IL127113A (pl) |
| LT (1) | LT4602B (pl) |
| LV (1) | LV12251B (pl) |
| NO (1) | NO312812B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332292A (pl) |
| PL (1) | PL188481B1 (pl) |
| PT (1) | PT826370E (pl) |
| SI (1) | SI9720060B (pl) |
| TR (1) | TR199700858A2 (pl) |
| TW (1) | TW501925B (pl) |
| UA (1) | UA59367C2 (pl) |
| WO (2) | WO1998008511A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA977644B (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3583942A1 (en) | 2018-06-06 | 2019-12-25 | Uniwersytet Gdanski | Genistein for use in a method of treatment of alzheimer's disease as stimulator of the autophagy process in a process of lysosomal system activation |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0729756T3 (da) * | 1993-10-27 | 2000-06-05 | Daiichi Seiyaku Co | Granulært farmaceutisk præparat |
| JP2000016935A (ja) * | 1998-07-01 | 2000-01-18 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | シクロオキシゲナーゼ阻害剤 |
| CA2368484A1 (en) | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substrates for thioredoxin reductase |
| WO2003010154A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010143A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Dialkylhydroxybenzoic acid derivatives containing metal chelating groups and their therapeutic uses |
| WO2003010153A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | N-alkyl-n-phenylhydroxylamine compounds containing metal chelating groups, their preparation and their therapeutic uses |
| GB201102248D0 (en) | 2011-02-09 | 2011-03-23 | Isis Innovation | Treatment of bipolar disorder |
| CN103965188A (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-06 | 中山大学 | 含硒多奈哌齐类似物 |
| EP2950102A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-02 | Biocross, S.L. | Method for the diagnosis of alzheimer s disease and mild cognitive impairment |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| EP3067699A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-14 | Neuron Bio, S.A. | Method for diagnosing alzheimer's disease |
| CN113116888B (zh) * | 2021-04-19 | 2022-08-26 | 上海兴糖生物技术有限公司 | 依布硒啉的用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3616923A1 (de) * | 1986-05-20 | 1987-11-26 | Nattermann A & Cie | Neue pharmazeutische verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-on |
| DE3638124C2 (de) * | 1986-11-08 | 1996-09-05 | Nattermann A & Cie | Neue pharmazeutische Verwendung von Ebselen |
| JPH01131113A (ja) * | 1987-08-27 | 1989-05-24 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 脳障害治療剤 |
| JPH0238591A (ja) | 1988-07-27 | 1990-02-07 | Fujikura Ltd | 高純度銅の製造方法 |
| US5385726A (en) * | 1990-08-06 | 1995-01-31 | Rhone-Poulenc Rorer Gmbh | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3-(2H)-one |
| DE4024885C2 (de) * | 1990-08-06 | 2002-07-18 | Nattermann A & Cie | Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| FR2669633B1 (fr) * | 1990-11-23 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPH07233056A (ja) * | 1993-09-03 | 1995-09-05 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポキシゲナーゼ阻害剤 |
-
1997
- 1997-03-17 AT AT97104503T patent/ATE219361T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-17 ES ES97104503T patent/ES2177849T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-17 DK DK97104503T patent/DK0826370T3/da active
- 1997-03-17 EP EP97104503A patent/EP0826370B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-17 PT PT97104503T patent/PT826370E/pt unknown
- 1997-03-17 DE DE59707550T patent/DE59707550D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-07 WO PCT/DE1997/000701 patent/WO1998008511A1/de active IP Right Grant
- 1997-04-07 NZ NZ332292A patent/NZ332292A/en unknown
- 1997-04-07 SI SI9720060A patent/SI9720060B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 CN CN97195890A patent/CN1112922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-07 BR BR9711259A patent/BR9711259A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-07 IL IL12711397A patent/IL127113A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 CZ CZ1999317A patent/CZ295364B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 HU HU9903213A patent/HU225264B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 EE EEP199900007A patent/EE03953B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-04 UA UA99010526A patent/UA59367C2/uk unknown
- 1997-08-04 DE DE19733690A patent/DE19733690A1/de not_active Withdrawn
- 1997-08-04 US US08/905,530 patent/US5948800A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 AU AU38669/97A patent/AU3866997A/en not_active Abandoned
- 1997-08-20 KR KR1019997001554A patent/KR20000035859A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 WO PCT/JP1997/002883 patent/WO1998008831A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-08-21 TW TW086112018A patent/TW501925B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 CA CA002213794A patent/CA2213794C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-26 PL PL97321796A patent/PL188481B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 NO NO19973912A patent/NO312812B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 AU AU35298/97A patent/AU725534B2/en not_active Ceased
- 1997-08-26 ZA ZA977644A patent/ZA977644B/xx unknown
- 1997-08-27 TR TR97/00858A patent/TR199700858A2/xx unknown
-
1998
- 1998-10-22 LV LVP-98-231A patent/LV12251B/lv unknown
- 1998-12-11 FI FI982689A patent/FI119622B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-23 LT LT99-016A patent/LT4602B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-29 HK HK99105534A patent/HK1020317A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3583942A1 (en) | 2018-06-06 | 2019-12-25 | Uniwersytet Gdanski | Genistein for use in a method of treatment of alzheimer's disease as stimulator of the autophagy process in a process of lysosomal system activation |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhong et al. | Peoniflorin attentuates Aβ (1–42)-mediated neurotoxicity by regulating calcium homeostasis and ameliorating oxidative stress in hippocampus of rats | |
| US9427419B2 (en) | Compositions comprising dimethyl sulfoxide (DMSO) | |
| PL188481B1 (pl) | Zastosowanie 2-fenylo-1,2-benzoizoselenazol-3(2H)-onu do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania i/lub leczenia choroby Alzheimera | |
| Rivera et al. | Some aspects of the in vivo neuroprotective capacity of flavonoids: bioavailability and structure-activity relationship | |
| KR101869185B1 (ko) | 혈액학적 장애의 치료에 사용하기 위한 glyt1 억제제 | |
| CA2466869C (en) | Methods and compositions for ameliorating the undesirable effects of chemotherapy | |
| NZ534726A (en) | Method for treating cognitive disorders usch as Alzheimer's disease using (+)9-N-phenylcarbinol esroline the (+) isomer of phenserine | |
| SK2062000A3 (en) | Use of phanquinone for the treatment of alzheimer's disease and pharmaceutical composition comprising phanquinone | |
| US20020025944A1 (en) | Use of clioquinol for the therapy of Alzheimer's disease | |
| KR20110112783A (ko) | 스틸빈 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| WO2001000193A2 (en) | Zinc ionophores as anti-apoptotic agents | |
| US6407090B1 (en) | Zinc ionophores as anti-apoptotic agents | |
| KR20200053370A (ko) | 플로로탄닌을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102478582B1 (ko) | 에버닉산을 유효성분으로 함유하는 파킨슨 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101788665B1 (ko) | 퇴행성 신경계 뇌 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| WO2020213616A1 (en) | A composition for prevention and/or treatment for alzheimer's disease and/or alzheimer dementia, and a composition for reducing amyloid-beta oligomer neurotoxicity | |
| Li et al. | Eriodictyol ameliorated cognitive dysfunction in APP/PS1 mice through inhibited ferroptosis via vitamin D receptor mediated Nrf2 activation | |
| KR20200086198A (ko) | 수소 흡장 금속을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20200008724A (ko) | 카다모닌을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101374497B1 (ko) | 백금 나노입자를 포함하는 대사성 질환 치료 또는 예방용 조성물 | |
| KR101430293B1 (ko) | 백금 나노입자를 포함하는 골다공증 치료 또는 예방용 조성물 | |
| CN117731721A (zh) | 植物提取物组合物及其应用 | |
| Wiley et al. | Inhibition of liver-derived monoamine oxidase by several isopropyl hydrazides | |
| KR20170090073A (ko) | 노빌레틴을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP2003119142A (ja) | 糖化蛋白変性物質生成阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130826 |