CN108685893B - 大蒜素及其衍生物在制备防治泌尿系结石及晶体引起的肾损伤的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了大蒜素及其衍生物在制备防治泌尿系结石及晶体引起的肾损伤的药物中的应用。本发明首次研究证明了大蒜素具有抑制晶体诱发的损伤和粘附,降低其肾结石模型大鼠肾脏草酸钙结晶的作用,具备治疗泌尿系结石的潜力。本发明提供了大蒜素及其衍生物的一种新用途,即其在防治泌尿系结石药物及晶体引起的肾损伤中的应用,也为泌尿系结石疾病的治疗提供了新的选择方案,提供了一种从天然大蒜等食品中提取的二烯丙基硫醚及其衍生物,为以大蒜为基础的泌尿系结石食疗提供了研究基础,具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地,涉及大蒜素及其衍生物在制备防治泌尿系结石及晶体引起的肾细胞损伤的药物中的应用。
背景技术
泌尿系结石是一种全球性的常见疾病,也是我国最常见的泌尿外科疾病,结石在尿液中形成的一个先决条件是晶体的聚集成核。泌尿系结石的成分研究发现,草酸钙是泌尿系结石最常见的化学成分。草酸钙结石的形成大致包括晶核形成、结晶生长、结晶聚集、结晶粘附滞留直至结石形成等过程,目前已存在的草酸钙结石形成的假说包括钙斑学说、基质学说、过饱和和结晶学说、抑制物学说等。
草酸钙结石的形成还与晶体生长所处环境条件有关。目前的研究认为草酸钙晶体在尿液中的聚集成核以及肾小管上皮细胞损伤之后草酸钙晶体粘附聚集是草酸钙结石形成的最主要原因之一。泌尿系结石患者和正常人的尿液中均含有大量的晶体,正常人尿液中的晶体能够被肾小管液冲走,但尿石症患者的肾小管上皮细胞膜存在损伤,可导致草酸钙等晶体的滞留和粘附。这些晶体在粘附到肾小管上皮细胞上变为固定的颗粒之后,才能长大并形成结石。因此,减少肾小管上皮细胞膜的损伤,以及减少肾小管上皮细胞膜与晶体的粘附是防治结石形成的关键之一。
目前结石的治疗以手术为主,临床上的口服溶石药物除了枸橼酸氢钾钠用于胱氨酸结石之外,未见其它药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有泌尿系结石疾病的防治技术的不足,提供了一种新的防治泌尿系结石疾病的药物选择,即大蒜素及其衍生物在防治泌尿系结石及晶体引起的肾细胞损伤中的应用。
本发明的目的是提供大蒜素及其衍生物在制备防治泌尿系结石的药物中的应用。
本发明另一目的是提供大蒜素及其衍生物在制备防治晶体引起的肾损伤的药物中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现:
本发明以肾小管上皮细胞NRK-52E和HK-2为代表作为实验对象,研究证明了大蒜素能够对草酸钙晶体损伤后的肾小管上皮细胞的粘附、抑制乙二醇联合氯化铵诱导的结石模型大鼠的晶体聚集,进而抑制晶体刺激引起的细胞损伤。在此基础上,本发明还在动物水平上进一步研究证明了大蒜素对结石模型大鼠的肾晶体沉积的抑制作用,可用于开发泌尿系结石抑制剂。
因此,以下应用均应在本发明的保护范围之内:
大蒜素及其衍生物在制备防治泌尿系结石的药物中的应用。
具体地,所述泌尿系结石包括肾结石、输尿管结石、尿道结石和膀胱结石等。
更具体地,所述防治泌尿系结石是抑制晶体对肾小管细胞的粘附、降低晶体在肾脏中的沉积、抑制晶体引起的细胞毒性。
大蒜素及其衍生物在制备防治晶体引起的肾损伤的药物中的应用。
优选地,所述晶体是草酸钙晶体。
具体地,所述肾损伤是指肾细胞损伤。
优选地,所述肾细胞为肾小管上皮细胞。
优选地,所述大蒜素为大蒜新素、大蒜辣素或其代谢产物。
大蒜新素(二烯丙基三硫醚,DATS);CAS: 2050-87-5,结构式如下所示。大蒜辣素(二烯丙基二硫醚,DADS),(CH2=CH-CH2-S(O)-S-CH2-CH=CH2);CAS号:539-86-6,结构式如下所示。烯丙基二甲基砜(Allyl methyl sulfone,CAS号 16215-14-8)和烯丙基二甲基亚砜(Allyl methyl sulfoxide)的结构式如下所示:
烯丙基二甲基砜 烯丙基二甲基亚砜
优选地,所述大蒜素的衍生物包括以大蒜素或其代谢产物(包括二烯丙基二硫醚和二烯丙基三硫醚、烯丙基二甲基砜和烯丙基二甲基亚砜)为母核的化合物、类似物或其药物可接受的盐。
更优选地,所述大蒜素的衍生物的结构如式(I)、式(II)或式(Ⅲ)所示:
其中:R为与S的生物电子等排体;R1与R2相同或不同,分别为H、取代或未取代的低级烷基或其它生物电子等排体(OH, F, Cl, Br, NH2等);R3与R4相同或不同,分别为H、取代或未取代的低级烷基、双键O或其生物电子等排体。
优选地,上述大蒜素的代谢产物为烯丙基二甲基砜或烯丙基二甲基亚砜。
另外,一种具有防治泌尿系结石作用的含有大蒜素和/或其代谢产物或衍生物的药物组合物也在本发明的保护范围之内。还可包含药学上可接受的载体。
大蒜素(Allicin)是天然存在于葱科葱属植物大蒜大蒜的鳞茎、洋葱和其他葱科植物中提取的硫代烯丙醚类化合物,为淡黄色粉末或淡黄色油状液体,一般有较浓的气味。它是一种广谱抗菌药,具有消炎、降血压、降血脂等多种生物学功能。在本发明之前,大蒜素在防治泌尿系结石疾病方面还未见有报道,本发明首次研究并公开了大蒜素在防治泌尿系结石疾病方面的应用前景。本发明证明了大蒜素及其衍生物在草酸钙晶体刺激引起的肾小管上皮细胞损伤中具有保护作用;本发明证明了大蒜素及其衍生物对于肾小管上皮细胞损伤后的晶体粘附具有抑制作用;本发明还证明了对于乙二醇和氯化铵联合诱导的结石模型大鼠,大蒜素具有降低结石模型大鼠的肾晶体沉积作用。
由于大蒜素性质不稳定,常温下极易挥发,可进一步分解生成性质稳定的二烯丙基二硫化物( DADS),后者在体内可进一步代谢为烯丙基二甲基砜和烯丙基二甲基亚砜。因此在本发明的方案中,大蒜素及其衍生物可以以一种药学可接受的盐或药物复合物的形式对病人给药。某个复合物需与适当载体或赋形剂混合形成药物组合物从而保证达到有效治疗。所用剂型包括固体剂型、半固体剂型、液体制剂和气雾制剂。
本发明具有以下有益效果:
本发明首次研究发现大蒜素及其衍生物具有抑制晶体引起的肾细胞损伤的作用,可抑制晶体对晶体损伤后的肾小管上皮细胞的粘附、抑制乙二醇联合氯化铵诱导的结石模型大鼠的晶体聚集,可用于开发泌尿系结石抑制剂。
本发明提供了大蒜素及其衍生物的一种新用途,即其在防治泌尿系结石药物及晶体引起的肾损伤中的应用,也为泌尿系结石疾病的治疗提供了新的选择方案,提供了一种从天然大蒜等食品中提取的二烯丙基硫醚及其衍生物,为以大蒜为基础的泌尿系结石食疗提供了研究基础,具有很好的应用前景。
附图说明
图1 是说明一定浓度的大蒜素DATS和DADS对于肾小管上皮细胞NRK-52E和HK-2无毒性作用。*表示线条所指示的组之间比较,P<0.05。
图2是说明不同浓度的草酸钠(草酸钙)对肾小管上皮细胞活力变化的影响及DATS对于草酸钠(草酸钙)晶体引起的肾小管上皮细胞损伤具有一定的保护作用。*表示线条所指示的组之间比较,P<0.05。
图3 是说明大蒜素(DATS和DADS)对于草酸钠(草酸钙晶体)刺激引起的肾小管上皮细胞损伤后的晶体粘附具有一定的抑制作用。*表示与其它各组比较,P<0.05。
图4 是说明对于乙二醇和氯化铵联合诱导的结石模型大鼠,大蒜素DATS具有降低其肾脏中晶体沉积的作用。*表示与模型(Model)组比较,P<0.05。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明,本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1 一定浓度的大蒜素DATS和DADS对于肾小管上皮细胞NRK-52E和HK-2无毒性作用
一、 材料与方法
1、主要试剂
Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium干粉 (DMEM,低糖)、胎牛血清(FBS)、胰酶(typsin)、二甲基亚砜 (dimethyl sulfoxide,DMSO)、Tris均购自Sigma-Aldrich (St.Louis,MO,USA);大蒜辣素(Diallyl disulfide, DADS)从Sigma-Aldrich (St. Louis,MO,USA)购买。大蒜新素(Diallyl trisulfide, DATS)购自广东省药品检定所。其它常用的实验室试剂均为国产分析纯级。
2、细胞培养
在37℃、5%CO2及湿度饱和的条件下,我们用含10%胎牛血清的DMEM(低糖)培养基来培养大鼠肾小管上皮细胞NRK-52E和人肾小管上皮细胞HK-2。细胞培养在培养皿中进行,约2-3天用PBS清洗1-2次后再更换培养液。
3、实验用到的主要仪器及设备
二氧化碳培养箱(HEPAC CLASS 100,Thermo);
超净工作台(Thermo);
水浴箱(Shelllab);
电子天平(AB204-S,Mettler Toledo);
pH计(InLab413,Mettler Toledo);
除热源型超纯水仪(PURELGA classis UF,ELGA);
Nucleic acid and protein analyzer (DU 640,Beckman Coulter);
Bio Imaging system (Gene Genius);
倒置显微镜(LW200-27XB,上海光电);
荧光显微镜(IX51,Olympus);
低温冰箱(Thermo-fisher);
Bio-Rad 蛋白电泳系统;
96 孔发光检测仪(PROMEGA GloMax™) ;
超速离心机(BECKMAN L-100XP)
4、MTT或MTS法检测细胞活力:
首先将细胞按一定密度(约3000-5000个每孔)接种到96孔板中,待24小时细胞贴壁后,换液加入要测定的不同浓度的药物处理24小时。 将培养基吸弃后加入配好的每孔含15µl MTT或MTS的培养基,经过 4小时(MTS的时间2-4h)的反应后,用酶标仪(Bio-TekInstruments)在490 nm波长时测定其吸光度。通过扣除对应空白组的吸光度之后,与对照组吸光度的比值并换算成百分率来表示细胞的存活率。
5、统计学方法
所有实验至少重复三次。实验数据以SPSS16.0软件统计分析,2组的组间比较采用Student test比较,3组以上的组间比较采用单因素方差分析,LSD法(方差齐时)或Dunnett’s T3法(方差不齐时)行组间两两比较,以P<0.05为显著性差异;*表示与相应的组比较,P<0.05。图中柱状图的结果以均值和标准误表示。
二、 实验结果
结果显示,1、3、10、30μM的大蒜新素(DATS)不会引起NRK-52E细胞的毒性见图1,3、10、30μM的大蒜新素(DATS)不会引起HK-2细胞的毒性。3、10、30μM的大蒜辣素(DADS)不会引起NRK-52E和HK-2细胞的毒性;见图1。
实施例2 大蒜素及其衍生物对于草酸钠引起的肾细胞损伤具有抑制作用
一、实验方法
细胞培养、MTT或MTS的实验测定方法及其它试剂盒统计学方法同例1;在细胞接种到96孔板中24小时后,设定不同的药物组别,换液加入要测定的不同浓度的药物处理24小时。在草酸钠(NaOx)引起的损伤实验中, 将大蒜素(DATS)预先加入到细胞中处理,3h后,再往细胞中加入不同浓度的可溶性草酸钠(草酸钠与培养基中的钙离子结合后形成草酸钙晶体);24h后加入相应的MTS测定各组的吸光度,并通过设定相应的空白对照孔(因考虑到草酸钙晶体及药物可能会影响吸光度的值,故也设定了对应的草酸钙晶体和药物空白对照孔)后,减去对应的空白对照孔的吸光度后,计算NRK-52E细胞的存活率。
所有实验至少重复三次。实验数据以SPSS16.0软件统计分析,2组的组间比较采用Student test比较,3组以上的组间比较采用单因素方差分析,LSD法(方差齐时)或Dunnett’s T3法(方差不齐时)行组间两两比较,以P<0.05为显著性差异;*表示与相应的组比较,P<0.05。图中柱状图的结果以均值和标准误表示。
二、实验结果
结果显示,草酸钠(NaOx)加入到细胞后,可见晶体形成并沉淀在细胞表面;0.5、1、2mM的草酸钠(NaOx)可引起NRK-52E细胞的毒性;而DATS可抑制草酸钠(NaOx)可引起的细胞毒性,3、10、30μM的DATS对2mM草酸钠(NaOx)引起的损伤具有保护作用;见图2。
实施例3 大蒜素及其衍生物对于草酸钠引起的肾细胞损伤后的晶体粘附具有抑制作用
一、实验方法
材料同例1。
晶体粘附实验:首先将细胞按一定密度(约15-20万个/孔)接种至6孔板中,待24小时后细胞贴壁后。换液加入要测定的不同浓度大蒜素(DATS, DADS)、草酸钠(NaOx)处理24小时。将培养液吸弃后加入配好的的每孔含20ug/cm2的草酸钙悬液,经3分钟37℃孵育后,取出细胞。用PBS对细胞进行清洗5遍后,将细胞置于显微镜下观察细胞,并于10*4视野下对细胞表面粘附晶体数量进行计数,细胞表面黏附晶体数越多代表细胞对晶体黏附能力越强。
所有实验至少重复三次。实验数据以SPSS16.0软件统计分析,2组的组间比较采用Student test比较,3组以上的组间比较采用单因素方差分析,LSD法(方差齐时)或Dunnett’s T3法(方差不齐时)行组间两两比较,以P<0.05为显著性差异;*表示与相应的组比较,P<0.05。图中柱状图的结果以均值和标准误表示。
二、实验结果
结果显示,使用草酸钠损伤NRK-52E和HK-2细胞后,大蒜素(二烯丙基二硫醚DADS;二烯丙基三硫醚DATS)可以抑制晶体对NRK-52E和HK-2细胞的粘附,见图3。
实施例4 大蒜素乙二醇和氯化铵联合诱导的大鼠草酸钙结石模型的尿草酸和晶体沉积具有抑制作用
一、动物实验方法
通过构建乙二醇和氯化铵联合诱导的大鼠草酸钙结石模型,验证大蒜素对该大鼠肾脏草酸钙结石形成的影响及可能的作用机制。
(1)单纯草酸钙结石大鼠模型建立
本研究选用广东省实验动物中心的6-8周龄的雄性SD鼠建立草酸钙结石大鼠模型。1%乙二醇自由饮用,氯化铵每两周的前三天(天/次)灌胃。乙二醇是草酸的前体物质,进入体内经氧化代谢为乙二酸即草酸,从肾分泌排泄,造成高草酸尿,可致肾小管及间质损害,导致肾结石。氯化铵可以酸化尿液,有利于草酸钙晶体形成,促进肾结石。
(2)大蒜素对大鼠草酸钙结石模型的影响
共24只6-8周雌性SD大鼠,随机分为4组,每组6只,分为①溶媒对照组;②模型组;③低剂量大蒜素(DATS)腹腔注射+乙二醇联合氯化铵造模组;④高剂量大蒜素(DATS)腹腔注射+乙二醇联合氯化铵造模组。药物干预组在建立上述草酸钙结石大鼠模型的同时,在造模的第一天开始给予腹腔注射由DATS(15mg/kg,用乙醇配制)干预处理,并连续注射21天;对照组则腹腔注射等量的10%乙醇溶剂。在造模后的第28天,收集各组大鼠的24h尿液和血液后检测其草酸等指标,肾组织经石蜡包埋后制成5um切片,经苏木精—伊红(HE)染色染色后,用偏光显微镜观察各组大鼠肾小管腔内草酸钙结晶的数量和部位以及肾脏损伤程度,并用 IPP6.0 图像分析软件统计肾内结石结晶数量及面积,以证明大蒜素是否能够减轻和肾脏草酸钙晶体粘附聚集。
二、实验结果
结果显示,给予乙二醇联合氯化铵可造成大鼠肾脏草酸钙晶体沉积模型;给予在乙二醇联合氯化铵造模的同时给予8mg/kg和15mg/kg的大蒜新素(二烯丙基三硫醚,DATS),可显著抑制结石模型大鼠中晶体对肾小管细胞的粘附,降低草酸钙在肾脏中的沉积。提示,大蒜素可用于预防和治疗泌尿系结石,见图4(图中柱状图的结果代表均值和标准误)。
根据上述实验结果,大蒜素(二烯丙基二硫醚DADS;二烯丙基三硫醚DATS)具有保护药物和晶体引起的肾小管上皮细胞损伤、抑制晶体对该细胞的粘附,降低草酸钙在结石模型大鼠肾脏中的沉积的作用的作用。可用于预防和治疗各种泌尿系结石。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.大蒜新素或大蒜辣素在制备防治泌尿系结石的药物中的应用,其特征在于,所述防治泌尿系结石为保护草酸钙晶体引起的肾小管上皮细胞损伤、抑制晶体对该细胞的粘附,降低草酸钙在肾脏中的沉积。
2.大蒜新素或大蒜辣素在制备防治草酸钙晶体引起的肾小管上皮细胞损伤的药物中的应用。
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