TW201326147A - 含正-亞丁基苯酞之醫藥組成物用於治療肝損傷及改善肝功能 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供一種醫藥組成物,其係包括治療有效量之式(I)所示之正-亞丁基苯酞(Z型)、其E型或E型與Z型之混合、或其等之醫藥上可接受鹽或酯,□以及醫藥上可接受之載劑。本發明之醫藥組成物有用於治療肝損傷,例如肝纖維化、肝硬化及肝發炎,及/或改善肝功能。
Description
本發明係關於正-亞丁基苯酞(n-butylidenephthalide)內於治療例如肝纖維化、肝硬化或肝發炎之肝損傷的用途,及用於改善肝功能的用途。
肝病為華人之常見疾病,目前全球有3.5億人口感染慢性B型肝炎,台灣B型肝炎的帶原者約3、400萬人(15%~20%),C型肝炎的帶原者約3、40萬(2%),慢性肝病每年約造成6,000人死亡,肝癌死亡則達5,000人,全球肝炎市場和需求仍快速擴張中,在1930年代約有90%的處方藥或成藥,是屬於植物來源的藥品,但隨著科技進步,合成藥物也逐漸成為目前的常用藥物,但仍有許多問題有待克服,因此化學藥物、生物製劑、中藥衍伸成分,都已成為全球醫藥產業的重要趨勢,希望能在這拯救肝疾病的行列之中,扮演積極角色,渴望不管在肝保健與治療上,能為更多病患帶更多的福祉。慢性肝病及肝硬化近來總位於國人十大死因之列,至今很少藥物能治療或預防。
肝纖維化是由不同病因引起慢性肝損傷,啟動肝星狀細胞(HSC),促進以膠原為主的細胞外基質(ECM)各成份合成增多,降解減少或代償不足,從而使ECM在肝臟異常沉積而引起的肝臟的纖維化病變。肝纖維化進一步發展,導致肝小葉結構改建,假小葉及結節形成,稱為肝硬化。肝硬化可以繼發或併發多種嚴重疾病。肝硬化不可逆轉,但在肝纖維化細胞分子學機制研究日益發展之下,其前期病理進程肝纖維化可能可應用化學藥物控制或逆轉,在抗肝纖維化或治療肝硬化之應用,非常重要。
正-亞丁基苯酞(n-butylidenephthalide,n-BP)已知為當歸(Angelica sinensis)及川芎(Ligusticum chuanxiong)等植物中所含揮發油的主成分之一(Chao and Lin,Chinese Medicine,2011,6:29;Yan et al.,Drug Metabolism and Disposition,2008,36:400-408),其具有如下所示結構
於先前文獻中已知,亞丁基苯酞具有多種生化功能,例如具有端粒酶活性抑制活性,而有用於作為抑制/治療腦瘤(TW I298259);可與香茅醇組合,有用於抑制一氧化氮及/或前列腺素E 2生成以及減輕發炎(TW I331033);可經由抑制質子幫浦的活性而抑制胃酸分泌,有用於消化性潰瘍的治療(KR20050023998);與1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲(BCNU)足合而有用於抑制人類肝腫瘤細胞的生長(Yu et al.,J Agric Food Chem,2010,58:1630-1638);經由誘發Nur77受體的表現而有用於肝細胞腫瘤的治療(Chen et al.,2008,Mol Pharmacol,74:1046-1058)。
然而,目前尚未有人提出亞丁基苯酞對於包括肝發炎、肝硬化、肝纖維等肝損傷具有治療效果,同時也未有證據顯示,亞丁基苯酞,對於肝損傷具有治療效果之外,也具有逆轉肝纖維化病理進程所導致之肝損傷的肝功能恢復效果。
本發明係提供一種用於預防或改善肝損傷之醫藥組成物,其係包含治療有效量之式(I)所示之正-亞丁基苯酞(n-butylidenephthalide)化合物(Z型)或其E型、或E型與Z型的混合、或其等之醫藥上可接受鹽或酯作為有效成份:
以及醫藥上可接受之載劑。
於本發明的一態樣中,該有效成份係化學合成者。於本發明的一態樣中該有效成份係由植物萃取而得者。於本發明的一態樣中,該醫藥組成物係當歸(Angelica sinensis)及川芎(Ligusticum chuanxiong)之萃取物。
本發明亦提供一種使用前述式(I)所示之正-亞丁基苯酞化合物化合物(Z型)或其E型、或E型與Z型的混合、或其等之醫藥上可接受鹽或酯作為有效成份於製造用於治療肝損傷之醫藥品之用途。於本發明的一態樣中,該有效成份係化學合成者。於本發明的一態樣中,該有效成份係由植物萃取及分離而得者。
於本發明的一態樣中,該植物包括(但不限於)當歸(Angelica sinensis)及川芎(Ligusticum chuanxiong)。
於本發明的一態樣中,該肝損傷係肝纖維化、肝硬化或肝發炎。
於本發明的一態樣中,該醫藥組成物及醫藥品的投藥劑量為每天每公斤體重該有效成份8 mg至500 mg。
於本發明的一態樣中,該肝損傷係由病毒、酒精或化學藥物引起。
於本發明的一態樣中,該醫藥組成物及醫藥品係經由口服、皮下、皮膚塗抹、靜脈注射、或一緩釋型式予以投藥。
本發明亦提供一種改善肝功能之醫藥組成物,一種用於改善肝功能之醫藥組成物,其係包含治療有效量之前述式(I)所示之正-亞丁基苯酞(n-butylidenephthalide)化合物(Z型)或其E型、或E型與Z型的混合、或其等之醫藥上可接受鹽或酯作為有效成份。
本發明亦提供一種使用前述式(I)所示之正-亞丁基苯酞化合物化合物(Z型)或其E型、或E型與Z型的混合、或其等之醫藥上可接受鹽或酯作為有效成份於製造用於改善肝功能之醫藥品之用途。
於本發明的一態樣中,該肝功能之改善包括製造白蛋白能力的改善及縮短凝血時間。
本發明將以下列實施例進一步具體說明,惟該等實施例之揭示不應視為任何限制本發明之意圖。
本發明所提供之醫藥組成物,其係包含治療有效量之式(I)的正-亞丁基苯酞化合物化合物(Z型)或其E型、或E型與Z型的混合、或其等之醫藥上可接受鹽或酯作為有效成份:
以及醫藥上可接受之載劑。
醫藥上可接受之鹽類,只要為醫藥上可接受且為無毒性鹽者即可,並無特別限定,例如可為無機鹽類或有機鹽類。醫藥上可接受之酯,只要為醫藥上可接受且為無毒性酯即可,並無特別限定。於本發明之醫藥組成物中,可根據需要選擇正-亞丁基苯酞化合物的Z型或E型、或E型與Z型的混合、或其等之醫藥上可接受鹽或酯,並無特別限定。
正-亞丁基苯酞可被化學合成。另外,正-亞丁基苯酞已知存在於當歸(Angelica sinensis)或川芎(Ligusticum chuanxiong)等藥用植物中,且其萃取方法已見於先前技術,如TW 200616656所揭示之當歸之丙酮萃取方法。以此項技術領域所習知之萃取方法,自植物萃取所得之萃取物也可使用作為本發明醫藥組成物中之有效成分。
醫藥上可接受之載劑,為無毒性、惰性固體或半固體、稀釋劑、囊封裝物質、凝膠基劑或任何形式之配方佐劑,對於不同投藥方式,可利用習知方法將醫藥組成物配製成各種適當劑型(dosage form)。合適之醫藥可接受載劑為此項技術領域中所熟知。
取決於投藥途徑,患者年齡、健康狀況、體重、欲治療之症狀等,醫藥組成物之投藥形式可為口服、皮下、皮膚塗抹、靜脈注射、或緩釋型式予以投藥。可根據習知醫藥組合技術與醫藥可接受載劑混合,其中該載劑取決於所欲投藥之製劑形式而可有寬廣範圍之形式。
此處所描述的概念將以下列實施例進一步說明之,該等實施例不限制申請專利範圍中所描述本發明之範疇。
本發明以大鼠慢性肝損傷模式證實其可行性。
[建立慢性肝纖維化模式以及評估肝臟功能]
本實施例中係以自LASCO公司(台灣)獲得之102隻八週齡Wistar大鼠進行。所有步驟皆遵循道德準則規範且為國立東華大學之研究機構之動物照護與使用委員會所核准。
為了建立大鼠慢性肝損傷模式,將78隻成年雄性Wistar大鼠(320±20g)以每公斤體重5毫升硫代乙醯胺(TAA(Sigma-Aldrich)),每三日一次進行8周腹腔注射作為纖維化模式組。其餘24隻作為正常組(Normal組),以一般生理鹽水取代TAA進行操作。於第4、6、8及10週結束時(亦即分別為第28、42、56及72日),犧牲動物且收集心臟血液樣品。該等樣品以生化分析儀(Integra 800;Roche,Hollidton,MA,USA)測定肝臟功能指標,包括麩胺草醋酸轉胺酶(GOT)、麩胺丙酮酸轉胺酶(GPT)、血清白蛋白以及凝血酶原時間。
本實施例使用之正-亞丁基苯酞(Alfa ,cat. A10353)以橄欖油為溶劑配製成每毫升80毫克或每毫升500毫克之劑量進行下列實驗。纖維化模式組之大鼠於誘導第4週時,隨機分成以下四組:(1) BP 80 mg/kg治療組(共18隻),於5週到8週TAA誘導期間以每天一次之頻率與每公斤體重80毫克正-亞丁基苯酞之劑量進行灌食治療;(2) BP 500 mg/kg治療組(共18隻),於第5週到8週TAA誘導期間以每天一次之頻率與每公斤體重500毫克正-亞丁基苯酞之劑量進行灌食治療;(3)控制組(Control)(共18隻),於第5週到8週TAA誘導期間以每天一次之頻率與每公斤體重1毫升橄欖油之劑量進行大鼠灌食;(4) TAA組(共24隻),於第5週到8週TAA誘導期間不進行治療。
誘導期間,大鼠肝損傷程度可先初步以肉眼觀察其是否逐漸呈毛髮不佳、沉鬱、消瘦、口角染有暗紅色穢液並有下痢便等中毒特徵後,於第4、6、8、10週各犧牲6隻未治療之TAA組,檢測其血清中GOT、GPT、總膽紅素、白蛋白濃度、凝血酶原時間等肝功能指標,並由肝組織切片染色結果判定肝臟發炎與纖維化之情形。
自犧牲之大鼠取得肝臟後,將最大右葉肝割取厚約0.3公分組織塊固定於10%的中性福馬林(formalin)液中,再以石蠟包埋。包埋組織的連續3-μm切片以蘇木紫-伊紅染色法(hematoxylin and eosin)或梅生三色染色(Masson's trichrome)進行染色來辨識細胞型態及纖維化組織中的膠原蛋白堆積情形。肝纖維化為膠原蛋白過量累積於肝臟中,且因而膠原蛋白的累積為評估肝纖維化之重要指標。梅生三色染色法通常用於建定纖維化肝臟中膠原蛋白組織的增加。梅生三色染色法係將經染色之樣品於56℃置於Bouin’s溶液(Sigma-Aldrich)中1小時後,依序以下列溶液染色:Mayer's hematoxylin solution(Sigma-Aldrich) 5分鐘、Biebrich scarlet-acid fuchsin ssolution(Sigma-Aldrich) 15分鐘、phosphomolybdic acid-phosphotungstic acid(Sigma-Aldrich) 15分鐘以及aniline blue(Sigma-Aldrich) 5分鐘。
控制組、BP 80 mg/Kg治療組及BP 500 mg/Kg治療組的大鼠於第6、8及10週結束時(亦即分別為第42、56及72日),犧牲動物且收集心臟血液樣品。該等樣品以生化分析儀(Integra 800;Roche,Hollidton,MA,USA)測定肝臟功能指標,包括麩胺草醋酸轉胺酶(GOT)、麩胺丙酮酸轉胺酶(GPT)、血清白蛋白、總膽紅素以及凝血酶原時間。然後,自犧牲之大鼠所取得之肝臟組織亦進行組織學分析。
其結果示於第1圗及第2圖。第1a圗及第2a圖顯示於各種實驗組中大鼠肝臟之總體檢查結果。應注意者為肝臟的顏色與體積,是否有滲出、增厚或結塊的存在,以及肝臟表面為平滑或有結節。正常的肝臟為紅棕色且具有平滑表面,而由BP-80 mg/kg及500 mg/kg治療組可觀察到甚至較正常肝臟為佳的病理現象。但在受到損傷而有病理學上的變化時,肝臟變大且具有顆粒表面與僵硬的質感,如同控制組所觀察到者。
受到損傷的肝臟組織的蘇木紫-伊紅染色切片顯示(第1b圖及第2b圖),由TAA誘發肝纖維化大鼠的肝臟可觀察到組織空洞化、壞死與細胞核的降解。BP-80 mg/kg及500 mg/kg治療組的大鼠於第8週與第10週時明顯可見組織降解與空洞化的恢復,於控制組(橄欖油)仍顯示嚴重的發炎與壞死。
第1c圖及第2c圖的梅生三色染色解明了於肝纖維化大鼠中,膠原蛋白於肝臟之嚴重的累積。BP-80 mg/kg及500 mg/kg治療組於第8週及第10週時,可觀察到膠原蛋白的降解。BP-80 mg/kg及500 mg/kg治療組於第12週時幾乎無膠原蛋白的累積,而控制組仍顯示實質的膠原蛋白的累積。
本發明係採用METAVUIIR scoring system為標準進行評估。其評分指標如下表所示:
其結果示於第3圖及第4圖。所有數據顯示為平均值與標準偏差。為了比較兩組之間不同處置的效果,數據以Student’s t-test分析。當p<0.05時認為有顯著性(*)。當p<0.01時認為有高顯著性(**)。當p<0.001時認為有極高顯著性(***)。其餘圖式之數據處理方式相同。
由第3圖及第4圖結果可知,TAA誘發後,大鼠的肝纖維化與發炎活性指標分數,明顯增高。而於BP-80 mg/kg及500 mg/kg治療組,於第8及10週的纖維化指數與發炎活性,顯著降低。控制組則仍維持與TAA組相當之纖維化指數與發炎活性。
GOT(glutamic oxaloacetic transaminase麩胺草醋酸轉胺酶)及GPT(麩胺丙酮酸轉胺酶)為細胞酵素,當細胞發炎或變性時,就會從細胞被釋放到血液中。雖然GOT及GPT存在於心臟、肌肉等其他細胞中,但肝細胞中的GOT及GPT活性最高,所以,GOT及GPT在血液中的濃度可以作為肝細胞是否發炎或變性的指標。
結果示於第5圖。由第5圖可知,在以TAA誘發大鼠慢性肝損傷4週後,GOT及GPT的濃度明顯上升(GOT由91.5±24.8 U/L增加至348.0±198.7 U/L,GPT由43.1±9.3 U/L增加至101.1±28.9 U/L)。第10週後,在BP-80 mg/kg及500 mg/kg治療組的GOT及GPT濃度均明顯下降。由此可知,正-亞丁基苯酞對於包括肝纖維化及肝發炎之肝損傷,具有顯著的功效。
總膽紅素包括直接膽紅素和間接膽紅素。直接膽紅素亦稱為結合膽紅素,是經過肝臟處理後與葡萄糖醛酸結合的水溶性的膽紅素,間接膽紅素即非結合膽紅素,是細胞破壞後游離出的未被肝臟處理的非水溶性的膽紅素。總膽紅素增高,直接膽紅素、間接膽紅素也增高,常見於肝細胞性黃疸如急性黃疸型肝炎、重症肝炎、慢性活動性肝炎、肝硬化等。所以在臨床生化分析上,也將總膽紅素作為肝功能的指標之一。
其結果示於第6圖。由第6圖可知,以TAA誘發大鼠慢性肝損傷4週後,相較於正常組,總膽紅素明顯升高。而在進行正-亞丁基苯酞的灌食後,BP-80 mg/kg及500 mg/kg治療組的總膽紅素相較於控制組,明顯降低。由此可知,正-亞丁基苯酞可明顯改善肝損傷之肝功能。
白蛋白係於肝臟細胞中合成,而且因為其半衰期長達20天,則白蛋白的量明顯減少,被認為是起因於肝臟長時期的發炎或疾病。因此,臨床上也將白蛋白作為肝功能的指標之一。
其結果示於第7圖。由第7圖的結果可知,白蛋白的濃度,以TAA誘發慢性肝損傷4週時,並無顯著變化的原因,應係白蛋白的半衰期為20天左右。而8週後,TAA組及控制組則可見顯著的減少(相對於正常組)。但以正-亞丁基苯酞灌食後,BP-80 mg/kg及500 mg/kg治療組的白蛋白的濃度不僅回復且達相當於正常組的水準,由此可知,正-亞丁基苯酞對於肝臟長時期損傷,亦有顯著改善功效。
凝血酶原是凝血因子的前身。凝血因子中有一大部分是肝臟製造的,所以當肝的功能(特別是合成能力)不好時,除了白蛋白降低之外,凝血因子也將降低而造成凝血時間延長。測量此數值之意義在於了解體內凝血因子的量及功能,藉以測定肝臟功能是否正常。
其結果示於第8圖。由該結果可知,以TAA誘發大鼠的肝損傷後,明顯導致凝血時間的延長(相較於正常組)。而以正-亞丁基苯酞灌食後,相較於控制組,BP-80 mg/kg及500 mg/kg治療組的凝血時間縮短,且恢復到與正常組相當的時間。由此可知,正-亞丁基苯酞對於肝損傷的改善,尤其是肝的再生能力,具有顯著的效果。
由上述研究結果顯示,相較於控制組,經口服正-亞丁基苯酞治療四週後,血清生化分析顯示治療組之GOT、GPT及總膽紅素皆較早恢復正常水平,其白蛋白及凝血酶原時間亦有明顯恢復,而其膠原蛋白堆積程度及肝發炎情形亦顯著改善;證明正-亞丁基苯酞幫助肝損傷之修復,並具有可治療及預防肝纖維化和肝硬化的潛力。
根據本發明提供一種醫藥組成物,其係包含正-亞丁基苯酞作為活性成分,且可有效的改善包括肝發炎、肝纖維化及肝硬化等肝損傷,有用於作為肝損傷之預防及/或治療用途。
在上述說明中,已描述關於特定實施例之概念。然而,本領域中具有通常知識之技術人員應理解在不脫離下列申請專利範圍所提出之本發明範圍的情況下,可進行各種修改和變更。因此,應將本說明書視為說明性而非限制性,且意欲將所有這類修改涵括於本發明之範疇中。
第1a圖為控制組(橄欖油投用組)與正-亞丁基苯酞(80 mg)對TAA誘發肝纖維化之總體觀察圖。
第1b圖為控制組(橄欖油投用組)與正-亞丁基苯酞(80 mg)對TAA誘發肝纖維化之蘇木紫-伊紅染色圖。
第1c圖為控制組(橄欖油投用組)與正-亞丁基苯酞(80 mg)對TAA誘發肝纖維化之梅生三色染色圖。
第2a圖為控制組(橄欖油投用組)與正-亞丁基苯酞(500 mg)對TAA誘發肝纖維化之總體觀察圖。
第2b圖為控制組(橄欖油投用組)與正-亞丁基苯酞(500 mg)對TAA誘發肝纖維化之蘇木紫-伊紅染色圖。
第2c圖為控制組(橄欖油投用組)與正-亞丁基苯酞(500 mg)對TAA誘發肝纖維化之梅生三色染色圖。
第3圖為各實驗組治療纖維化之肝纖維化指標分數圖。
第4圖為各實驗組治療纖維化之肝發炎活性指標分數圖。
第5A圖為正-亞丁基苯酞對TAA誘發肝損傷之GOT變化之影響圖。
第5B圖為正-亞丁基苯酞對TAA誘發肝損傷之GOT變化之影響圖。
第6圖為正-亞丁基苯酞對TAA誘發肝損傷之總膽紅素之影響圖。
第7圖為正-亞丁基苯酞對TAA誘發肝損傷之白蛋白之影響圖。
第8圖為正-亞丁基苯酞對TAA誘發肝損傷之凝血酶原時間之影響圖。
Claims (19)
- 一種用於治療肝損傷之醫藥組成物,其係包含治療有效量之式(I)所示之正-亞丁基苯酞(n-butylidenephthalide)化合物(Z型)或其E型、或E型與Z型的混合、或其等之醫藥上可接受鹽或酯作為有效成份:
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物,其中,該肝損傷係肝纖維化、肝硬化或肝發炎。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物,其中,該醫藥組成物的投藥劑量為每天每公斤體重該有效成份8 mg至500 mg。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物,其中,該有效成份係由植物萃取而得者。
- 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物,其中,該植物係當歸(Angelica sinensis)或川芎(Ligusticum chuanxiong)。
- 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物,其中,該醫藥組成物係當歸(Angelica sinensis)萃取物或川芎(Ligusticum chuanxiong)萃取物。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物,其中,該醫藥組成物係經由口服、皮下、皮膚塗抹、靜脈注射、或一緩釋型式予以投藥。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物,其中,該肝損傷係由病毒、酒精或化學藥物引起。
- 一種使用式(I)所示之正-亞丁基苯酞化合物化合物(Z型)或其E型、或E型與Z型的混合、或其等之醫藥上可接受鹽或酯作為有效成份於製造用於治療肝損傷之醫藥品之用途,
- 如申請專利範圍第9項所述之用途,其中,該肝損傷係肝纖維化、肝硬化或肝發炎。
- 如申請專利範圍第9項所述之用途,其中,該醫藥品的投藥劑量為每天每公斤體重該有效成份8 mg至500 mg。
- 如申請專利範圍第9項所述之用途,其中,該有效成份係由植物萃取及分離而得者。
- 如申請專利範圍第12項所述之用途,其中,該植物係當歸(Angelica sinensis)或川芎(Ligusticum chuanxiong)。
- 如申請專利範圍第9項所述之用途,其中,該醫藥品係經由口服、皮下、皮膚塗抹、靜脈注射、或一緩釋型式予以投藥。
- 如申請專利範圍第9項所述之用途,其中,該肝損傷係由病毒、酒精或化學藥物引起。
- 一種用於改善肝功能之醫藥組成物,其係包含治療有效量之式(I)所示之正-亞丁基苯酞(n-butylidenephthalide)化合物(Z型)或其E型、或E型與Z型的混合、或其等之醫藥上可接受鹽或酯作為有效成份:
- 如申請專利範圍第16項所述之醫藥組成物,其中,該肝功能之改善包括製造白蛋白能力的改善及縮短凝血時間。
- 一種使用式(I)所示之正-亞丁基苯酞化合物化合物(Z型)或其E型、或E型與Z型的混合、或其等之醫藥上可接受鹽或酯作為有效成份於製造用於改善肝功能之醫藥品之用途,
- 如申請專利範圍第18項所述之用途,其中,該肝功能之改善包括製造白蛋白能力的改善及縮短凝血時間。
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