CN115645389A - 化合物ml1及其衍生物在提高大脑皮层活性和功能中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开化合物ML1及其衍生物在提高大脑皮层活性和功能中的应用。本发明通过实验证明了化合物ML1在神经细胞层面可以立即提高神经细胞的活性，从动物实验层面发现其能够预防或者治疗阿尔茨海默病小鼠的行为认知受损。此外，本发明中的ML1化合物直接作用于发病器官‑大脑皮层神经元，从而在根本上解决了认知下降的问题，相较于现有药物更直接并具有较高的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及分子化合物新药领域，具体地涉及化合物分子ML1及其衍生物在提高大脑皮层活性和功能中的应用。
背景技术
目前在神经和精神疾病，例如中风、脑外伤、脑炎、阿尔茨海默病、血管性痴呆、自闭症、抑郁以及脑发育不良等疾病的治疗过程中，病人需要治疗疾病及外伤引发的认知障碍，需要提高大脑的功能和活性。此外，现代社会工作压力大、社会节奏快等会降低人类的学习和工作记忆能力。因此正常人类也需要提高大脑的功能和活性进而提高适应能力，提高生活和工作的效率。但是目前的药物并不能满足临床的需求。
至今针对改善认知障碍的药理学包括神经递质学说、神经可塑性学说、信号转导和遗传表观学说都不能全面阐明认知障碍的机制和药物作用的途径。以AD症为例，被临床研究证实确切提高痴呆患者认知功能的药物仅有两类-AchEI(乙酰胆碱酯酶抑制剂)和盐酸美金刚(神经细胞谷氨酸受体调控剂)，这两类药物能够改善患者认知并不能阻止病情发展。
此外，促智药被证明是一类能够提高大脑活性和认知功能的药物，虽然其暂时提高认知功能，但无证据表明该药物能够提高人类智能。再例如，中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司等研究团队在Cell Research杂志上发表了题为SodiμM oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppressesgut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibitAlzheimer’sdisease progression的研究论文，研究发现在AD的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致AD相关神经炎症的发生。同时，该团队发现新型AD治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果。
GV-971是通过作用于肠道菌群和人体的相互作用来治疗AD认知障碍。这一治疗的作用位点是肠道菌群，并不是发生认知功能缺陷的大脑皮层。
因此，目前仍亟需一种能够针对大脑皮层有效地用于提高大脑活性和认知功能的新化合物或药物。
背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
为解决现有技术中的技术问题，本发明提供化合物ML1及其衍生物在提高大脑皮层活性和功能中的应用。本发明研究发现化合物ML1能够直接作用于发病器官-大脑皮层神经元，从而在根本上解决造成认知下降活力降低的问题。具体地，本发明包括以下内容。
本发明的第一方面，提供化合物或其衍生物在调节大脑皮层活性和功能中的应用，其中，所述化合物具有下式结构：
在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，其中，所述调节包括促进、增强、提高或激活大脑皮层活性和功能。
本发明的第二方面，提供化合物或其衍生物在制备用于治疗和/或预防受试者神经或精神类疾病或病症的药物中的应用，其中，所述化合物具有下式结构：
在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，其中，所述疾病或病症包括：阿尔茨海默病、中风、脑外伤、脑炎、血管性痴呆、自闭症、抑郁症、脑发育不良和/或由上述疾病相关的注意力缺陷、认知衰退、认知缺陷和行为障碍。
在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，其中，所述治疗和/或预防通过向所述受试者给予治疗有效量的所述化合物实现。
在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，其中，所述量为0.001-1000 mg/Kg。
在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，其中，所述化合物的IC50 为1-500μM，优选不低于100μM，例如100μM、200μM、300μM、400μM、 500μM。
在某些实施方案中，根据本发明所述的应用，其中，所述应用进一步包括所述化合物与神经或精神类相关治疗剂的联合用药。
本发明的第三方面，提供一种提高神经元的细胞内钙浓度的方法，其包括使具有下式的化合物或其衍生物与所述神经元细胞接触的步骤，
在某些实施方案中，根据本发明所述的方法，其中，所述神经元细胞来源于哺乳动物或其组织，所述细胞为体外细胞。
本发明的技术效果包括但不限于：
本发明通过实验证明了化合物ML1在神经细胞层面可以立即提高神经细胞的活性，从动物实验层面发现其能够预防或者治疗阿尔茨海默病小鼠的行为认知受损，此外ML1的有效治疗浓度仅为20ug/kg体重通过腹腔注射或静脉给药均有明确的效果。
本发明中ML1化合物直接作用更直接的发病器官-大脑皮层神经元。而大脑皮层神经元才是AD或其他情况造成认知下降、活力降低的根源。ML1 相较于现有技术中的药物，例如GV-971更加直接，并且在实验中ML1对于认知的提高，既可以通过动物幼年给药来预防，也可以通过连续急性给药来治疗。ML1的IC50(半数有效抑制浓度)的浓度为400μM左右，相比于ML 的治疗浓度100nM，1μM，10μM差异巨大，说明其具有较高的安全性。
此外，ML1能够促进正常小鼠的学习记忆并具有促进学习的作用。
附图说明
图1示出了ML1能够逆转AD症小鼠在水迷宫认知功能测试中的缺陷 (***表示与WT相比，Tg是转基因小鼠阿尔茨海默病症组与同窝的WT小鼠相比，认知能力明显的受到损害，采用统计学方法为Two-way ANOVA， p<0.001；#表示给药ML1 20ug/kg后的AD小鼠，与仅给生理盐水的AD小鼠相比，学习能力恢复，所用统计学方法为Two-way ANOVA，p<0.05)。
图2示出了ML1促进野生型对照鼠WT小鼠在水迷宫中的学习记忆过程(##代表第二天，给药ML1 20ug/kg的正常小鼠，与给与生理盐水组相比具有更快的学习表现。所用统计学方法为Student’s t-test，p<0.01)。
图3示出了ML1立即提高培养神经元的细胞内钙浓度。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“％”为基于重量的百分数。
本发明中，化合物ML1是指化学物质编号CAS号141-12-8，化学式 C12H20O2的化合物，其分子量为196.29。
本发明中，术语“衍生物”是指本发明的化合物经历进一步化学修饰(衍生化)产生的产物。应当认识到，本发明所述的化合物可能被任意数量的取代基或功能基团取代，取代基或功能基团不特别限定。在整个说明中，可以选择不同的基团和取代基，以获得稳定的基团和化合物。
本文所用术语“有效量”表示引发例如研究者或临床医师所追求的组织、系统、动物或人的生物学或药学响应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”表示，与没有接受该量的相应受试者相比，引起疾病、病症或副作用的改进治疗、治愈、预防或减轻的量，或者使疾病或病况的进展速率降低的量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。通常，本文中的有效量根据各种因素而变化，所述因素例如给定的药物或化合物、药学制剂、给药途径、疾病或病症的类型、被治疗的受试者等等，但仍然可以由本领域技术人员常规地确定。本发明的化合物的有效量可以由本领域技术人员通过本领域已知的常规方法容易地确定。
本发明使用的术语“治疗和/或预防”指的是在疾病或机能紊乱发生之前或之后改善这种状况。与同等条件下未经治疗的参照组相比，按照任何标准技术来衡量，这种缓解或预防程度至少是5％、10％、20％、40％、50％、 60％、80％、90％、95％或100％。在本发明中，术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防治性措施，其目的是预防或减缓(减少)不期望发生的生理改变或紊乱，例如精神或神经类疾病的进程。有益的或期望的临床结果包括但不限于以下无论是可检测还是不可检测的结果，包括症状的缓解、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或缓和以及减轻(无论是部分还是全部)。“治疗”还意指与不接受治疗时预期的生存期限相比所延长的生存期限。需要治疗的包括那些已经患有病症或紊乱的人，以及那些容易患有病症或紊乱的人，或者那些需要预防该病症或紊乱的人。
本发明中的药物可进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，术语“药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂”指的是一种药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，且该类药学上可接受的材料、组合物或载体参与将药剂从一个器官或身体的某一部位运载或运送至另一个器官或身体的另一部位。每种载体必须是“可接受的”，即指其与配方的其他成分相容且不损害患者。在药学上可接受的载体的部分示例如下：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物和类似物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可油和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；以及药物制剂中使用的其他无毒且相容的物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基磺酸钠、硬脂酸镁、和聚氧乙烯-聚环氧丙烷共聚物以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
本发明使用的术语“受试者”指任何动物(如哺乳动物)，其包括但不限于即将接受特定治疗的人类、非人灵长类动物、啮齿动物以及诸如此类。通常情况下，“受试者”和“患者”在本发明中可互换使用，都指的是受试人。
本发明进一步公开一种药物或组合物，其包含本发明的化合物，其中所述药物或组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。本发明化合物的每天的合适剂量范围优选为0.01-200mg/kg体重，更优选为0.01-200mg/ 天/人。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。而该施用的剂量在临床医师或实验室人员的可预期范围内，例如可通过有效性、安全性测试，对其剂量进行适当的调整，从而获得最优的施用剂量。
每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的化合物或药物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
本发明化合物或药物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但并不限于：口服、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、灌肠、喷雾、外敷、或腹腔注射。
用于口服给药的固体剂型包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、或胶囊剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油； (d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种药物或组合物中化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，药物或组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的药物或组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物或药物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷雾剂和吸入剂。化合物在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物或治疗剂联合给药。其他化合物或治疗剂的实例包括但不限于：多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、他克林、安非他酮、西酞普兰、氟西汀、米氮平、帕罗西汀、舍曲林、曲唑酮、文拉法辛、去甲替林、地昔帕明、劳拉西泮、奥沙西泮、阿立哌唑、氯氮平、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利哌立酮、齐拉西酮、卡马西平、双丙戊酸钠、唑吡坦、扎来普隆、水合氯醛、美金刚、依泽那太、瓦伦尼克林、PF-04360365、利斯的明、LY450139、ST101、苔藓抑素、EVP-6124、阿托西汀、HF0220、白藜芦醇、加兰他敏、PF-01913539、司马西特、3APS、免疫球蛋白、狄米邦、α-生育酚、BAY85-8101、雌激素、孕酮、ACC-001、银杏素、尼麦角林、吡拉西坦、NIC5-15、扎利罗登(SR57746A)、吲哚美辛、 DMXB-A、LY2062430、11-C PIB、巴品珠单抗、依那西普、雷米普利、干扰素β-1a、斯伐他汀、硫辛酸、鱼油、姜黄素、PF-04447943、叶酸酯、维生素B6、维生素B12、亮丙瑞林、INM-176、AH110690、色氨酸、SK-PC-B70M、 BMS-708163、依地普仑、TRx0014、BAY94-9172、施普善、表没食子儿茶素没食子酸酯、SB-742457、锂、罗格列酮、双丙戊酸钠、SAR110894D、 PRX-03140、CX516(安帕来斯)、烟酰胺、雷沙吉兰、AC-1202、吲度酰胺、奈美胺、阮泽达恩、NS2330、他米巴罗汀、阿维A、哌醋甲酯、米非司酮、 ZT-1、AFFITOPE AD01、AFFITOPE AD02、GSK239512、GSK933776、 SR57667B、PPI-1019、MPC-7869、AZD3480、PAZ-417、茄尼醇单抗、马赛替尼(AB1010)、BAY1006578、二十二碳六烯酸、QS-21、MNI-558、氢溴酸加兰他敏缓释片、氟美他芬、雌二醇、甲羟孕酮、丙戊酸盐、T-817MA、 AZD1446、AAB-003(PF-05236812)、莫达非尼、雷洛昔芬、阿托伐他汀、多西环素、曲唑酮、羟丁酸钠、石杉碱A、叶黄素、玉米黄素、AC-3933、右苯丙胺、EPAX1050TG、SRA-333、MNI-168、CAD106、SGS742、NP031112、 SSR180711C、GSI-953、哌唑嗪、MEM1003、AndroGel、AVE1625、环磷酰胺酯、TC-5619-238、MK0249、来考佐坦、缓释褪黑激素、MEM3454、PPI-1019、 UB311、PF-04494700、ABT-089、LY451395、E2020、罗非昔布、PF-03654746、EHT0202依他唑酯、DCB-AD1、ONO-2506PO、罗氏单抗、氟贝塔帕、ELND005、泼尼松、诺瓦索、人参、吡格列酮、辛炔、ABT-288、ABT-384、奈非西坦、 AQW051、匹伐他汀、萘普生钠、氯诺昔康、AN-1792、SR57667B、褪黑激素、SAM-531、MK0952、MK0677、IFN-α2A、BAY94-9172、PYM50028、来考佐坦SR、沙立度胺、曲米沙特、FK962、IVIG、RO5313534、联苯芦诺、 LNK-754、ELND005、NSA-789、雷美尔通、弗洛贝他苯、SRA-444、VP4896、塞来昔布、氢可酮、GSI-136、唑吡坦、MK3328、二甲双胍、CTS21166、依隆曲、布洛芬、珀西芬酒石酸酯、JNJ-39393406、睾酮、BRL-049653、 BMS-708163、SAM-315、酮康唑、氟康唑、华法林、E2609、AZD0328、 LY2886721、CHF5074、E2212、醋氨酚、LY2811376、ABT-126、褪黑激素、GSK1034702、阿莫达非尼、双丙戊酸钠、吉非贝齐、AL-108、左乙拉西坦和奎纳克林。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物施用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg 体重的人而言，日给药剂量通常为约0.01-2000mg，优选约0.02-600mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。通常其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。
实施例1
1、方法
经过两天的小鼠适应过程后，随机分成两个组野生型空白组WT和给药组ML1组。实验场所在黑色游泳圆柱桶，直径120厘米，60厘米高，装满 40厘米高的23摄氏度的白色水溶液。游泳通的四周是有对应的线索帮助小鼠寻找象限之中可以站立的平台。游泳的区域分成了4个相等象限区域。
实验过程分成可见平台测试(Visible platform(cued)test)、隐藏平台测试(Hidden platform(place)test)和测试(Probe test)。开始可见平台测试阶段，第一天day0,10厘米直径的平台高于水面1cm，小鼠适应游泳寻找高台，60秒无论是否找到高台。小鼠适应过程都结束。小鼠每天经过4轮间隔20分钟的测试，小鼠可以找到高台，并且站立在上面10秒以上视为训练成功。接着小鼠经历隐藏平台测试，第一天到第五点(Day1-Day5)，所有分组的小鼠都经历腹腔注射生理盐水(WT)或含有药物(ML1)的生理盐水后30分钟小鼠进行测试。高台被固定安放在一个象限中，在水面之下1厘米处。在每天的训练中，小鼠被随机从圆桶位置放入水中，每天训练5次，间隔20分钟以上。小鼠能够找到隐藏平台站立10秒被视为成功训练，截止时间设置60秒时人工指导小鼠找到平台。全程的训练过程通过摄像头记录，并最终通过软件分析小鼠找到平台的时间，以及路程和速度等数据。探测测试：最后一次训练后的24小时候，高台完全移走，小鼠被动放入迷宫之中进行60s测试，软件记录小鼠在四个象限中的游泳时间进行分析。
在本实验中，水迷宫实验分成两部分图1和图2分别对应两部分测试。图1实验目的是检测ML1是否可以在阿尔茨海默病的小鼠上发挥疗效。第二部分实验图2目的是确定ML1对于正常小鼠具有什么样的效果。
图1中小鼠分成三个组：野生型WT，接受生理盐水腹腔注射的转基因小鼠Tg组，接受ML1腹腔注射的转基因小鼠Tg+ML1组，如图1所示采用统计学方法Two-way ANOVA，训练过程中，20微克每公斤剂量腹腔注射 ML1显著的逆转了Tg组的认知下降的损伤，提高了5XFAD转基因小鼠的认知能力。这样的实验组中，每组小鼠数量都大于8只，独立重复过三次。
在图2的实验之中，动物分成2组，接受生理盐水注射的正常小鼠WT 组和接受ML1腹腔注射的给药组ML1组。两组小鼠的实验结果通过 Two-way ANOVA统计学分析发现，两组小鼠并没有统计学的差异，但是通过每天的实验结果进行Student’s t-test统计学检验发现，ML1注射组在第二天就可以明显的更好的成绩，提示了ML1对于正常的小鼠认知功能具有促进学习的作用。
实施例2
本实施例对ML1对神经元的细胞内钙浓度的影响进行了探究。
在培养的小鼠皮层神经元第10天的时候加入0.5微升1013GCaMP6s的 AAV9-CamkIIa-GCaMP6f，经过4天的表达，皮层神经细胞内部表达足够量的GCaMP6f蛋白，这种蛋白可以随着细胞内钙离子浓度的变大绿色荧光强度增强。而神经元是可兴奋细胞，可兴奋细胞的钙离子浓度随着细胞的兴奋可以钙离子浓度增加，因此用荧光强度可以表示细胞的兴奋度。
结果发现，在荧光显微镜下培养的小鼠皮层神经元是透明的，ML1加入培养液的即刻肉眼可见发现，神经细胞就即刻被激活和兴奋。因此，ML1 具有即刻提高大脑神经细胞活性和功能的作用。如图3所示，其中A-I实验示意图，J为所有组荧光强度的统计图。K为以各组的baseline为1，标准化后的各组统计图。
本发明采用AD症小鼠作为模型，采用通用的Morris水迷宫测试AD小鼠的学习记忆能力。研究结果表明：
1.在青少年期AD小鼠(3-4月龄)腹腔注射ML1(20ug/kg，3天/周，连续2个月)可以预防和治疗阿尔茨海默病鼠的认知损伤。
2.老年AD小鼠(8-9月龄)在学习记忆测试前连续2天注射ML1可以逆转阿尔茨海默病的学习缺陷。
3.同前两条同样的方法注射ML1给正常野生型小鼠，发现ML1可以促进正常小鼠的学习记忆。
4.细胞学通用的细胞内钙浓度测试实验中发现ML1 100nM，1μM， 10μM浓度可以即可提高大脑皮层神经元的钙浓度。证明了ML1可以用于急性提高大脑活性的应用中。
尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。
Claims (10)
1.化合物或其衍生物在调节大脑皮层活性和功能中的应用，其特征在于，所述化合物具有下式结构：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述调节包括促进、增强、提高或激活大脑皮层活性和功能。
3.化合物或其衍生物在制备用于治疗和/或预防受试者神经或精神类疾病或病症的药物中的应用，其特征在于，所述化合物具有下式结构：
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症包括：阿尔茨海默病、中风、脑外伤、脑炎、血管性痴呆、自闭症、抑郁症、脑发育不良和/或由上述疾病相关的注意力缺陷、认知衰退、认知缺陷和行为障碍。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述治疗和/或预防通过向所述受试者给予治疗有效量的所述化合物实现。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述量为0.001-1000mg/Kg。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述化合物的IC50为1-500μM。
8.根据权利要求3-7任一项所述的应用，其特征在于，所述应用进一步包括所述化合物与神经或精神类相关治疗剂的联合用药。
9.一种提高神经元的细胞内钙浓度的方法，其特征在于，包括使具有下式的化合物或其衍生物与所述神经元细胞接触的步骤，
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述神经元细胞来源于哺乳动物或其组织，所述细胞为体外细胞。
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Non-Patent Citations (1)
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| 黄炜: "《常见神经内科疾病诊疗进展》", 31 July 2014, 甘肃科学技术出版社, pages: 143 * |
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