CN1280825A - 含前鸦片碱型生物碱的σ受体作用药 - Google Patents

Abstract

本发明是关于具有与σ受体特异结合活性的生物碱类化合物的医疗用途。从药用植物中提取、纯化得到属于下列一般式的生物碱类物质:(式中,R₁～R₈是氢原子、羟基、C₁～C₆的烷氧基或者C₁～C₆的酰氧基、或者R₁～R₈内部相邻两个取代以亚甲二氧基表示;X表示0或者下列的结构式:R₉表示C₁～C₆的烷氧基、C₂～C₆的烯烃基、或者R₃～R₈环烷基;m,n,o及p表示0或者1～5的整数)。其具有σ受体结合抑制活性,可用于治疗精神分裂病、抑郁病、不安症等与σ受体关连的疾病。

Description

含前鸦片碱型生物碱的σ受体作用药

本发明是关于具有与σ受体特异结合活性的生物碱类化合物的医疗用途。

抗精神病药物不仅用于治疗精神分裂病，而且也用于治疗脑血管障碍，老年痴呆所致问题(攻击行为、精神兴奋、徘徊、语言错乱等)。例如已知道精神病患者脑内多巴胺神经系统功能亢进，所以从前的抗精神分裂药物是以阻断多巴胺受体为目的来进行开发，作为代表的药物如haloperidol和chlorpromazine等。但是这些以前的抗精神分裂病药物非常容易引起帕金森疾病、acassisia、急性dystonia等脑垂体外路性副作用，而且由于长期投药，会引发难治性后遗性的dyskinesia等问题。此外，有很多这些以前的抗精神病药物所不能改善的病例。为了解决这个问题，近年来在抗精神病药物的开发中，从与以前药效作用机制完全不同的侧面来进行研究。其中之一就是σ受体作用药。例如，正在进行开发的副作用少的抗精神分裂病药物rimcazole(特开昭55-64585号)和BMY-14802(英国专利第2155925)等都阐明对σ受体有亲和性。此外在美国专利第4588728号说明书中记载cis-9-[3-(3，5-dimethylpiperazinyl)propyl]carbazole治疗精神病。在美国专利第4709094号说明书中公开了利用1，3-二取代胍guanidin和别的取代胍guanidin诊断和治疗与精神障碍和慢性精神抑郁症相关的幻觉。在美国专利第4929734号说明书中，公开了利用N-取代-1-(1，2，3，6-tetrahydro-3-pyridinyl)oxime治疗抑郁症和精神病在美国专利第5061728号说明书中，记载了利用4-phenyl-(1，2，3，4-tetrahydro-1-naphthalenamide的衍生物治疗精神病。在这些所有专利中请求保护的化合物都对σ受体有亲和性。另一方面，σ受体作用药的生物化学内容由B．L．Rajent等[Ear．J．Pharmacol．，145，345(1988)]和S．I．doitsche等[ClinicalNeuropharmacology，11，105(1989)]从药理学和临床方面加以说明。但是目前的状况是前面所述化合物的药效以及副作用方面还不是十分清楚。

本项发明的目的是提供不产生脑垂体外路障碍、通过σ受体发生作用、对σ受体有亲和性的新型抗精神病药，它们是治疗与σ受体有关的精神障碍、主要是对精神病以及精神分裂症有潜在作用的生物碱类化合物以及包含该类化合物的σ受体作用药，

本项发明的化合物可以从天然产物中分离，精制。亦即从中国四川省产的药用植物塞北黄董(Corydalis impatiens(Pall)Fish)的干燥植物的甲醇抽提物中通过柱层析分离，所得各组分进行一次σ受体结合抑制活性筛选，然后反复进行分离和活性评价跟踪分离得到活性成分，最后作为单一成分精制，分离。本项发明的化合物使用已知的方法也可以合成。发明者们广泛研究了各种天然产物的药理作用，发现下列化学结构式(Ⅰ)所示的前鸦片碱型生物碱类化合物对σ受体具有高度亲和性。本项发明是根据上记的知识所完成的。也即本项发明是下列的化学结构式(Ⅰ)：[化学结构式Ⅰ]

(式中，R₁～R₈是氢原子、羟基、C₁～C₆的烷氧基或者C₁～C₆的酰氧基、或者R₁～R₈内部相邻两个取代以亚甲二氧基表示；X表示O或者下列的结构式：

R₉表示C₁～C₆的烷氧基、C₂～C₆的烯烃基、或者R₃～R₈环烷基：m，n，o及p表示0或者1～5的整数。)

上述所表示的前鸦片碱型生物碱类化合物提供了σ受体作用药的有效成分。σ受体作用药是对σ受体具有亲和性，对治疗与σ受体有关疾病有用的药物。作为前述疾病的具体例子可以例举紧张、不安、抑郁、精神病或者精神分裂症。

在本项发明的化学结构式(Ⅰ)中，X表示O或者下列的结构式：

R₁～R₈可以相同或者不同。作为C₁～C₆的烷氧基理想的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基及丁氧基。作为C₁～C₆的烷氧基理想的是乙酰氧基和丙酰氧基。此外，理想的是R₁～R₈内相邻两个取代基一起构成亚甲二氧基。

作为R₉的C₁～C₆烷基理想的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基。作为C₁～C₆的烷基理想的烯烃基是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基以及异丙烯基，作为C₃～C₈的环烷基理想的是环戊基和环己基。m，n，o及p理想的是0、1或者2。特别理想的化合物是m为2，n为1，o为0以及p为1。

作为前鸦片碱型生物碱可以例举的化合物是protopine(R₁、R₄、R₅及R₆是H，R₂和R₃一起构成-OCH₂O-，R₇和R₈一起构成-OCH₂O-，X是O，R₉是甲基，m为2，n为1，o为0以及p为1)。cryptopine(R₁、R₄、R₅及R₆是H，R₂和R₃是甲氧基，R₇和R₈一起构成-OCH₂O-X是O，R₉是甲基，m为2，n为1，o为0以及p为1)。dihydrocryptopine(R₁、R₄、R₅及R₆是H，R₂和R₃是甲氧基，R₇和R₈一起构成-OCH₂O-，X是下列化学结构式R₉是甲基，m为2，n为1，o为0以及p为1)。

在σ受体结合抑制活性化合物的分离、精制过程以及单一化合物的活性确认过程中，根据σ受体结合试验证明本项发明的化合物是对σ受体非常强力的配体。

本项发明的化合物与前述技术专利的化合物在化学结构上完全不同，是对σ受体具有重要亲和性的配体。本项发明的化合物以这种活性作为起因，对治疗和预防某种σ受体有关的精神障碍，主要是紧张、不安、抑郁、精神病或者精神分裂症有潜在的作用。

本项发明的化合物对σ受体有高度亲和性，显示对治疗与某种σ受体关连的中枢神经系统疾病，例如缺氧症、不安、抑郁、痉挛、精神分裂症、少氧症、大脑缺血、紧张及精神病等有效。与本项发明所得到的化学结构式(Ⅰ)表示的化合物相对应，可以制造医学上允许的无毒性盐。

可以例举的这些盐是盐酸、硫酸、磷酸等无机酸盐和醋酸、戊酮酸、硝酸、乳酸、酒石酸、蚁酸、乙二醇酸、甘油酸、丁二酸、苹果酸、谷氨酸、天门冬酸、甲磺酸、咖啡酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、安息香酸等有机酸盐。

本项发明的化合物或者其无毒性盐为了作为医药使用，在制剂化过程中，与一种或者几种药学上允许的赋形剂或者载体组合，于是化学结构式(Ⅰ)的生物碱类化合物或者一种药理学上允许的盐就构成医药组成物。本项发明的医药组成物不受这些限制，可以按通常情况下的口服方式以及鼻孔吸入或者包含点滴的注射等非口服方式投与药物，其投与量根据投与方式、患者年龄、体重、性别、症状等不同，一般而言，成人1日可以投与的量是0．1mg～500mg，理想的是1mg～100mg。

上记制剂化的剂型可以例举的是锭剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊等。为了达到制造目的，这些制剂相应的各种担体如赋形剂、结合剂、膨化剂、表面活性剂、润滑剂等适当的材料可以混合使用。

[实施例]

下面例举实施例更详细地说明本项发明，但并不局限于此。

实施例1、活性成分protopine的分离。

中国药用植物塞北黄堇(Corydalis impatiens(pall．)Fish)作为民间传统药物使用，产自中国四川省。其干燥植物在室温下用甲醇抽提两次，溶剂在50℃以下减压除去得到抽提物28g，将它加到MCI GEL(CHP20P 37-75μ)100g上，并用甲醇-水混合两相溶剂(比例从6∶4、7∶3、8∶2直到甲醇100％)进行划分，然后对所得10个组分A～J进行σ受体结合抑制活性1次筛选实验，其中A及B组分(洗出溶剂组成甲醇／水=6／3)中被测物质浓度在3μg／ml分别具有40％和50％的结合抑制活性。

将A组分在硅胶柱上用CHCl₃-CH₃OH-H₂O混合溶剂体系分离得到A～G7个组分，其中组分A有σ受体结合抑制活性(被测物质浓度在3μg／ml结合抑制率为64％)。上记B组分经过同样的分离得到9个组分，其中组分C在TLC上判断与结合抑制率为64％的组分相同，两者合并再次用正相柱分离，组分C作为单一的无色固体38．7mg被分离得到，它显示了63％的结合抑制率(浓度3μg／ml)。根据以下所示数据这个化合物被证明为结构已知的前鸦片碱型生物碱的前鸦片碱protopine。

Claims (3)

1、含前鸦片碱型生物碱的σ受体作用药，其特征是：有效成分是前鸦片碱型生物碱类化合物。

2、按照权利要求1所述的含前鸦片碱型生物碱的σ受体作用药，其特征是：有效成分是含下列一般结构式的生物碱类物质：

(式中，R₁～R₈是氢原子、羟基、C₁～C₆的烷氧基或者C₁～C₆的酰氧基、或者R₁～R₈内部相邻两个取代以亚甲二氧基表示；X表示O或者下列结构式：

R₉表示C₁～C₆的烷氧基、C₂～C₆的烯烃基、或者R₃～R₈的环烷基；m，n，o及p表示0或者1～5的整数。)

3、按照权利要求1或2所述的含前鸦片碱型生物碱的σ受体作用药，用于治疗紧张、不安、抑郁、精神病或者精神分裂症。