CN107001031B - 一种金属有机框架、药物制剂及其在制备药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述包含光敏剂的金属有机框架(MOF)。所述MOF还可以包括能够吸收X射线和/或闪烁光的部分。可选地，所述光敏剂或其衍生物可以形成所述MOF的桥连配位体。另外，所述MOF可以可选地在所述MOF的腔体或通道中包含无机纳米颗粒或可以与无机纳米颗粒组合使用。本发明还描述了在光动力疗法中或X射线诱导的光动力疗法中使用MOF和/或无机纳米颗粒的方法，其中伴随或不伴随一种或多种免疫治疗剂和/或一种或多种化学治疗剂的共施用。

Description

一种金属有机框架、药物制剂及其在制备药物中的用途
相关申请的引证
本发明所公开的主题要求于2014年10月14日提交的美国临时专利申请序列号NO.62/063,770；以及于2015年6月9日提交的美国临时专利申请序列号NO.62/173,103的权益，各案的公开内容通过引证以其整体并入本文。
政府利益
本发明是依据由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的拨款号U01-CA151455、U01-CA198989及1S10RR026988-01在政府支持下进行。政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本发明所公开的主题提供了一种基于金属有机框架(metal-organicframeworks，MOF)材料(包括纳米级金属有机框架(nanoscale metal-organic framework，NMOF))的纳米载体平台，用于光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)、X射线诱导的光动力疗法(X-ray induced photodynamic therapy，X-PDT)、放射疗法(radiotherapy，RT)、化学疗法、免疫疗法或它们的任意组合。在一些实施方式中，所述平台是用于PDT。在一些实施方式中，所述平台用于X-PDT。在一些实施方式中，所述平台用于RT。在一些实施方式中，所述平台用于X-PDT与RT的组合。在一些实施方式中，所述平台用于PDT、RT或X-PDT及免疫疗法的组合。在一些实施方式中，所述平台用于化学疗法、PDT及免疫疗法的组合。在一些实施方式中，所述平台用于化学疗法与免疫疗法的组合。在一些实施方式中，所述平台是用于RT、化学疗法及免疫疗法的组合。
缩写
背景技术
光动力疗法(PDT)可以作为有效的抗癌治疗选择。PDT涉及给予肿瘤定位的光敏剂(PS)，随后光活化以产生高细胞毒性的活性氧物质(ROS)，确切地说单态氧(1O2)，由此引起细胞凋亡和坏死。通过将PS和光照定位于肿瘤区，PDT可以选择性杀灭肿瘤细胞，同时保留局部组织。已使用PDT 治疗多种不同类型癌症的患者，包括头颈部肿瘤、乳癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、间皮瘤及胰腺癌。相对于传统的治疗模式，例如手术及照射，使用PDT治疗头颈部癌症特别有利，因为PDT引起较少周围组织破坏并减少美观性和功能减损。卟啉分子，例如 及是最常用于PDT的PS。然而，尽管这些分子具有高效产生ROS的光化学性质，但在全身给予之后，这些分子的次佳的肿瘤累积会限制PDT在临床中的功效。
因此，一直需要用于改善PS治疗剂的递送(例如，靶向递送)的另外的递送媒介(delivery vehicle)。确切地说，需要可以递送PS与其它治疗剂 (例如，其它化学治疗剂及免疫治疗剂)的组合的递送媒介以便增加治疗功效。
发明内容
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了金属有机框架(MOF)，该MOF包含：a)光敏剂；和b)经由桥连配位体连接在一起的多个含金属的次级结构单元(secondarybuilding unit)(SBU)，可选地其中，所述SBU 是金属氧簇。在一些实施方式中，一个或多个SBU含有能够吸收x射线的金属阳离子。在一些实施方式中，一个或多个SBU含有选自包含以下各项的组中的金属离子：Hf、镧系金属、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Pb 和Bi。
在一些实施方式中，MOF进一步包含位于MOF的腔体或通道中的金属多酸盐(polyoxometalate)、金属纳米颗粒或金属氧化物纳米颗粒中的至少一种。
在一些实施方式中，每个桥连配位体包含含有多个配位位点的有机化合物，可选地其中每个桥连配位体包含在2至10个之间的配位位点。在一些实施方式中，每个桥连配位体能够结合至两个或三个SBU。在一些实施方式中，每个桥连配位体包含至少两个基团，其中所述两个基团各自独立地选自包含以下各项的组：羧酸根、芳香族或非芳香族含氮基团、酚基、乙酰基丙酮酸根、膦酸酯基及磷酸酯基，可选地其中，所述芳香族含氮基团是吡啶基团。
在一些实施方式中，桥连配位体中的至少一个包含光敏剂或光敏剂衍生物。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体包含卟啉、二氢卟吩、叶绿素、酞菁、钌-联吡啶络合物或铱-联吡啶络合物。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体包含二苯基-二(苯甲酰氧基(苯甲氧酰基，benzoato))卟啉、二苯甲酰氧基(联吡啶)钌双(联吡啶)、四(苯甲酰氧基)卟啉或二苯甲酰氧基(联吡啶)钌双(苯基吡啶)。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体是：
在一些实施方式中，一个或多个SBU包含选自氧离子和OH-的阴离子。
在一些实施方式中，至少一个桥连配位体是卟啉类配位体、二氢卟吩类配位体、菌绿素类配位体、大环π共轭系统、硼-二吡咯亚甲基(BODIPY) 衍生物或二水杨叉基-1,2-环己叉基二胺衍生物。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体选自5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉(DBP)或其衍生物和/或金属络合物；5,15-二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩(DBC)或其衍生物和/或金属络合物；5,15-二(对苯甲酰氧基)菌绿素(DBBC)或其衍生物和/或金属络合物；5,10,15,20-四(对苯甲酰氧基)卟啉或其衍生物和/或金属络合物；5,10,15,20- 四(对吡啶基)卟啉、酞菁-八羧酸，可选地与金属络合；二(5'-苯甲酰氧基水杨叉基)-1,2-环己叉基二胺的铂或钯络合物；可选地被金属取代的酞菁；及莫特沙芬镥(motexafin lutetium)。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体选自包含以下各项的组：原卟啉IX、帕多泊芬(Padoporfin)；四(间羟苯基) 二氢卟吩(m-THPC)；NPe6、二氢卟吩e6、罗他泊芬(Rostaporfin)以及它们的衍生物。
在一些实施方式中，光敏剂是共价连接的染料，可选地其中，所述染料是经由酰胺键或硫脲键共价连接。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体是对四联苯二羧酸衍生物。在一些实施方式中，MOF包含：
在一些实施方式中，光敏剂是非共价捕获于MOF内的染料。在一些实施方式中，染料是选自包含以下的组的化合物或化合物衍生物：甲苯胺蓝、亚甲基蓝、尼罗蓝(Nileblue)、金丝桃素、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7 及硫族吡喃盐。
在一些实施方式中，光敏剂选自包含原卟啉IX、帕多泊芬；四(间羟苯基)二氢卟吩(m-THPC)；NPe6、二氢卟吩e6、罗他泊芬以及它们的衍生物的组。
在一些实施方式中，MOF另外包含非共价结合的铂类药物、替莫唑胺(temozolomide)、多柔比星(doxorubicin)、喜树碱(camptothecin)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)或IDO抑制剂，可选地其中，IDO抑制剂选自包含ICBN24360、NLG-919、1-甲基-D- 色氨酸和1-甲基-L-色氨酸的组。在一些实施方式中，MOF进一步包含共价或静电结合的聚乙二醇(PEG)部分或者一个或多个脂质分子，可选地其中，一个或多个脂质分子选自包含1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷(DOTAP)、1,2- 二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)及1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)](DSPE-PEG)的组。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：MOF及药学上可接受的载体，所述MOF包含光敏剂及经由桥连配位体连接在一起的多个SBU，可选地其中，SBU是金属氧簇。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供用于治疗患者的疾病的方法，所述方法包括：向患者给予MOF，所述MOF包含光敏剂及经由桥连配位体连接在一起的多个SBU，可选地其中所述SBU是金属氧簇；以及用可见光或近红外光照射所述患者。在一些实施方式中，对患者的选自患者的皮肤、血液及胃肠道的身体结构的一部分上进行照射。在一些实施方式中，疾病选自头部肿瘤、颈部肿瘤、乳癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤和胰腺癌。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供用于治疗患者的疾病的方法，所述方法包括：向患者给予MOF，所述MOF包含光敏剂及经由桥连配位体连接在一起的多个SBU，可选地其中，所述SBU是金属氧簇；以及用 x射线照射所述患者的至少一部分。在一些实施方式中，一个或多个桥连配位体包含蒽类连接子(连接基，linker)，例如9,10-蒽基双(苯甲酸)。
在一些实施方式中，疾病选自头部肿瘤、颈部肿瘤、乳癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤及胰腺癌。在一些实施方式中，疾病是转移性癌症。
在某些实施方式中，进一步包括向患者给予免疫治疗剂。在一些实施方式中，免疫治疗剂选自包含以下的组：PD-1/PD-L1抗体、IDO抑制剂、CTLA-4 抗体、OX40抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、siRNA靶向性PD-1/PD-L1、 siRNA靶向性IDO及siRNA靶向性CCR7。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供一种用于治疗患者的疾病的方法，所述方法包括：向患者给予闪烁剂及包含光敏剂的纳米颗粒；用X 射线照射所述患者的至少一部分；及向所述患者给予免疫治疗剂。在一些实施方式中，所述疾病选自头部肿瘤、颈部肿瘤、乳癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、结缔组织癌症、脂肪癌症、肺癌、胃癌、肛门与生殖器癌症、肾癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、中枢神经系统癌症、视网膜癌症、血癌、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、淋巴癌及胰腺癌。
在一些实施方式中，方法进一步包括向患者给予另外的癌症治疗。在一些实施方式中，另外的癌症治疗选自包含手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法及基因疗法的组；可选地其中，所述化学疗法包括(a)向患者给予选自包含以下的组的药物：奥沙利铂(oxaliplatin)、多柔比星、道诺霉素(daunorubicin)、多西他赛(docetaxel)、米托蒽醌 (mitoxanthrone)、紫杉醇、洋地黄毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)及杀腐菌素(septacidin)，和/或(b)向患者给予选自包含以下的组的药物制剂：聚合胶束制剂、脂质体制剂、树枝状聚合物制剂、聚合物类纳米颗粒制剂、二氧化硅类纳米颗粒制剂、纳米级配位聚合物制剂、纳米级金属有机框架制剂和无机纳米颗粒制剂。
在一些实施方式中，免疫治疗剂选自包含以下的组：抗CD52抗体、抗 CD20抗体、抗CD20抗体、抗CD47抗体、抗GD2抗体、放射性标记的抗体、抗体-药物偶联物、细胞因子、多糖K及新抗原；可选地其中，细胞因子是干扰素、白细胞介素或肿瘤坏死因子α(TNF-α)，进一步可选地，其中细胞因子选自包含IFN-α、INF-γ、IL-2、IL-12及TNF-α的组。在一些实施方式中，免疫治疗剂选自包含以下各项的组：阿仑单抗(Alemtuzumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、泽娃灵(Zevalin)、阿德西特里斯(Adcetris)、曲妥珠单抗(Kadcyla)及恩塔克(Ontak)。在一些实施方式中，免疫治疗剂选自包含PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4 抑制剂、IDO抑制剂及CCR7抑制剂。
在一些实施方式中，疾病是转移性癌症。
在一些实施方式中，用X射线照射患者包括使用钨靶产生X射线。在一些实施方式中，使用钨靶产生的X射线在照射患者之前穿过滤光器，可选地其中，所述滤光器包含原子序数是至少20的元素，另外可选地，其中所述滤光器包含铜。在一些实施方式中，滤光器的厚度小于5mm、小于4 mm、小于3mm、小于2mm、小于1mm、小于0.5mm、小于0.4mm、小于0.3mm、小于0.2mm或小于0.1mm。在一些实施方式中，X射线使用小于230kVp、小于225kVp、小于200kVp、小于180kVp、小于160kVp、小于140kVp、小于120kVp、小于100kVp或小于80kVp的峰值电压产生。
在一些实施方式中，X射线是使用峰值电压、电流及可选的滤光器产生，选择滤光器以便最小化由X射线照射引起的患者的DNA损伤，并使闪烁剂对X射线吸收最大化。在一些实施方式中，X射线使用120kVp峰值电压产生。
在一些实施方式中，闪烁剂包含镧系元素。在一些实施方式中，闪烁剂包含镧系元素纳米颗粒，可选地其中，所述闪烁剂包含镧系元素核壳纳米颗粒，进一步可选地，其中所述镧系元素核壳纳米颗粒的壳层包含镧系元素硫族化物(lanthanide chalcogenide)。
在一些实施方式中，闪烁剂包含含有铪、锆或铈的MOF，可选地其中，所述闪烁剂包含M6(μ3-O)4(μ3-OH)4L6，其中M是铪、锆或铈并且L是9,10- 蒽基双苯甲酸。在一些实施方式中，光敏剂共价结合至MOF，可选地其中，所述共价键接是经由酰胺偶联、酯偶联、硫脲偶联、点击化学或二硫键偶联形成。
在一些实施方式中，闪烁剂包含碳点(碳量子点，carbon dot)。在一些实施方式中，闪烁剂包含核壳纳米颗粒，其中壳层包含硫化锌并且核包含过渡金属或镧系金属。在一些实施方式中，闪烁剂包含含有金、铂或铱的纳米颗粒。在一些实施方式中，闪烁剂包含镧系元素铝石榴石或镧系元素氟化物。
在一些实施方式中，光敏剂经由配位键结合至闪烁剂。在一些实施方式中，光敏剂包含羧酸酯基、硫醇基、羟基、氨基或磷酸酯基；闪烁剂包含金属；并且所述羧酸酯基、硫醇基、羟基、氨基或磷酸酯基结合至所述金属。
在一些实施方式中，光敏剂与闪烁剂相连接并且键联包含环糊精、聚乙二醇、聚(马来酸)或C2-C15直链或支链烷基链。在一些实施方式中，光敏剂包含以下各项中的一种，或以下各项中的一种的去质子化形式：
在一些实施方式中，闪烁剂被包封在MOF或中孔二氧化硅中。在一些实施方式中，光敏剂捕获于中孔二氧化硅的孔中或共价连接到MOF。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供一种用于治疗患者疾病的方法，方法包括：向患者给予纳米颗粒化学治疗剂；以及向患者给予免疫治疗剂。
在一些实施方式中，进一步包括向患者给予X射线吸收剂及可选的光敏剂，以及及用X射线照射患者的至少一部分。在一些实施方式中，纳米颗粒化学治疗剂是包含X射线吸收剂的金属有机框架(MOF)，可选地其中，所述MOF包含含有能够吸收X射线的金属阳离子的次级桥连单元(SBU)，并且其中，所述MOF包含截留于MOF的孔或通道中的化学治疗剂。在一些实施方式中，MOF包含含有光敏剂或光敏剂衍生物的桥连配位体。
在一些实施方式中，方法进一步包括向患者给予光敏剂；以及用可见光或近红外光照射所述患者。在一些实施方式中，纳米颗粒化学治疗剂是包含光敏剂的金属有机框架(MOF)，可选地其中，MOF包含含有光敏剂或光敏剂衍生物的桥连配位体，并且其中，MOF包含截留在MOF的孔或通道中的化学治疗剂。
在一些实施方式中，化学治疗剂选自包含奥沙利铂、多柔比星、道诺霉素、多西他赛、米托蒽醌、紫杉醇、洋地黄毒苷、地高辛及杀腐菌素的组。
因此，本发明所公开的主题的目的是提供，包含光敏剂和/或闪烁剂和/ 或X射线吸收部分的MOF、MOF的纳米颗粒及其药物制剂；和使用此类组合物治疗疾病的方法以及此类组合物用于治疗疾病的用途。
上文已经说明了本发明所公开的主题的目的，并且所述目的完全或部分通过本发明所公开的主题实现，其它目的将随着结合下文最佳描述的附图和实施例进行说明而变得显而易见。
附图说明
图1是5,15-二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩桥连配位体(H2DBC)的合成的示意图。
图2A是在细胞培养基中温育之前(虚线)和之后(实线)，二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(DBP-UiO；点线)和二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩金属有机框架(DBC-UiO)的粉末X射线衍射(PXRD)图。
图2B示出了二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩(H2DBC；实线)、DBC-UiO(虚线)、二(对苯甲酰氧基)卟啉(H2DBP；点线)和DBP-UiO(点线和虚线) 在二甲基甲酰胺(DMF)或0.67毫摩尔浓度(mM)磷酸盐缓冲生理盐水(PBS) 中的紫外-可见光(UV-vis)吸收光谱。
图2C是1微摩尔浓度(μM)H2DBC(实线)和DBC-UiO(点线)在水溶液中的稳态荧光图。
图2D是这样的图，该图示出了在0.1瓦/平方厘米(W/cm2)辐照度下， DBC-UiO(菱形)、H2DBC(指向左的三角形)、DBP-UiO(正方形)、H2DBP (圆形)及原卟啉IX(PpIX；指向上的三角形)的单态氧产生量的图。DBC-UiO 和H2DBC用650纳米(nm)发光二极管(LED)照射，而其它的用640nm LED照射。符号(例如，正方形、三角形等)是实验数据，并且实线是拟合曲线。
图3是示出了在CT26结肠癌细胞(左)和HT29结肠癌细胞(右)中，在不同光敏剂(PS)浓度下二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩金属有机框架 (DBC-UiO)、二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(DBP-UiO)、二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩(H2DBC)和二(对苯甲酰氧基)卟啉(H2DBP)的光动力疗法(PDT)细胞毒性的一对图。在左图和右图中，显示了具有光照明(指向左的三角形)和无光照明(即，黑暗；正方形)下DBC-UiO处理的细胞活力百分比；具有光照明(圆形)和无光照明(指向右的三角形)下H2DBC 处理的细胞活力百分比；具有光照明(指向上的三角形)和无光照明(菱形) 下DBP-UiO处理的细胞活力百分比；和具有光照明(指向下的三角形)和无光照明(五边形)下H2DBP处理的细胞活力百分比。
图4是示出了CT26结肠癌模型(左图)和HT29结肠癌模型(右图) 经光动力疗法(PDT)治疗后的肿瘤生长抑制曲线的一对图。在两个图中，提供以下治疗的肿瘤体积(立方厘米(cm3))：对照物(磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)；实心正方形)；二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩金属有机框架 (DBC-UiO；空心圆)；较高剂量的DBC-UiO(空心星形)；二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(DBP-UiO；指向上的实心三角形)；二(对苯甲酰氧基) 二氢卟吩(H2DBC；指向下的空心三角形)；及二(对苯甲酰氧基)卟啉 (H2DBP；指向左的实心三角形)。
图5A是铪金属有机框架(Hf-MOF)和锆金属有机框架(Zr-MOF)的合成的示意图。
图5B是X射线诱导由重金属产生快速光电子，然后蒽类连接子在可见光谱中闪烁的示意图。
图6A-6E显示铪金属有机框架(Hf-MOF)和锆金属有机框架(Zr-MOF) 的结构模型的示意图，包括：(图6A)从[100]方向观察的结构；(图6B)从 [110]方向观察的结构；(图6C)M6(μ3-O)4(μ3-OH)4(羧酸酯)12(M＝Hf或Zr) 次级结构单元(SBU)的球棒模型；(图6D)四面体空腔，及(图6E)八面体空腔。多面体：具有八个配位氧原子的Hf4+或Zr4+。
图7A和7B显示了以下各图：(图7A)铪金属有机框架(Hf-MOF)、锆金属有机框架(Zr-MOF)和对照样品的放射发光信号(从左到右)：二氧化铪(HfO2)和二氧化锆(ZrO2)胶体纳米颗粒、单独的桥连配位体(H2L)、 H2L+HfO2胶体、H2L+ZrO2胶体、Hf-MOF及Zr-MOF；以及(图7B)在不同浓度和不同辐射管电压下Hf-MOF和Zr-MOF的放射发光信号。图7A中，样品中的H2L或Hf或Zr的浓度是1.2毫摩尔浓度(mM)。X射线剂量是1 戈瑞(Gy)/10秒(sec)，其中有效X射线能量是18.9千电子伏(keV)(40 千伏(kV)管电压，0.08毫安(mA)管电流)并且检测增益是200。图7B中，提供以下情形得到的数据：在30kV下的Hf-MOF(正方形)；在50kV 下的Hf-MOF(圆圈)；在80kV下的Hf-MOF(三角形)；在30kV下的Zr-MOF (正方形)；在50kV下的Zr-MOF(圆圈)；及在80kV下的Zr-MOF(三角形)。
图8是5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉配位体(H2DBP)的合成的示意图。
图9是10,20-二苯基-5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉配位体的合成的示意图。
图10是10,20-二(间羟基苯基)-5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉配位体的合成的示意图。
图11是基于钌联吡啶络合物的桥连配位体[Ru(bipy)2(bpy-dc)]Cl2 (RuBipyL)的合成的示意图。
图12A-12C是一组图：(图12A)二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架 (P-MOF)常规光动力疗法(PDT)拟合曲线；(图12B)光密度变化(Δ(OD)) 关于439纳米(nm)下照射剂量的线性拟合；及(图12C)Δ(OD)关于在439 nm下照射剂量的拟合。
图13A-13B的一对图显示：(图13A)在人胶质母细胞瘤(U87)细胞中，给予0.5戈瑞(Gy)X射线照射(圆形)和没有X射线照射(正方形) 下，二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF)的纳米级金属有机框架 (NMOF)浓度依赖性细胞毒性；及(图13B)以牛肉块作为遮挡或在无遮挡情况下，用NMOF(P-MOF或钌联吡啶类金属有机框架(Ru-MOF))加 X射线照射或P-MOF加发光二极管(LED)光照射处理的人喉癌(SQ20B) 细胞的细胞毒性。
图14A-14F的一组图示出了在X射线照射后，四(苯甲酰氧基)卟啉-铪 (TBP-Hf)金属有机框架(MOF)针对GL261神经胶质瘤细胞(图14A)、 U251胶质母细胞瘤细胞(图14B)、U87原代胶质母细胞瘤细胞(图14C)、 CT26结肠癌细胞(图14D)、TUBO乳癌细胞(图14E)及TRAMP-C2前列腺癌细胞(图14F)的细胞毒性。将Hf剂量是10微摩尔浓度(μM)的TBP-Hf NMOF与细胞温育4小时(h)，随后以不同剂量X射线照射。72小时后，通过(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓)(MTS)评价细胞活力。
图15是示出了氨基-三苯基二甲酸(氨基-TPDC)配位体和UiO纳米级金属有机框架(NMOF)的合成的示意图。
图16的一对图示出了(左图)UiO-66(空心条形)、UiO-67(带有从左下至右上的线的条形)、氨基UiO-68(带有从左上至右下的线的条形)及 HfO2(带有方块的条形)纳米颗粒与SQ20B头颈癌细胞温育4小时后的细胞摄取量，其中铪(Hf)浓度由电感耦合等离子体-质谱(ICP-MS)测定；及(右图)UiO-66(空心条形)、UiO-67(带有从左下至右上的线的条形)、氨基UiO-68(带有从左上至右下的线的条形)及P-MOF(带有方块的条形) 针对SQ20B细胞的细胞毒性。这些细胞与铪浓度是10微摩尔浓度(μM) 的NMOF一起温育，并用不同剂量的X射线照射进行处理。通过(3-(4,5- 二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(磺基苯基)-2H-四唑鎓)(MTS) 测定法测定细胞活力。
图17是显示具有CT26肿瘤的小鼠肿瘤内注射二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF)后不同时间P-MOF在肿瘤部位的残留浓度，分别以铪(Hf；空心圆)和二(对苯甲酰氧基)卟啉(DBP)配位体量表示。
图18A-18E的一组图显示了：(图18A)经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS；实心正方形)、二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF，2.0戈瑞(Gy) /次照射剂量是空心圆，或0.5Gy/次照射剂量是实心三角形)，或配位体剂量是10微摩尔/千克(μmol/kg)的钌-联吡啶金属有机框架(Ru-MOF；空心三角形)治疗的具有SQ20B肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线；(图18B)经PBS (实心正方形)或配位体剂量是10μmol/kg的P-MOF(空心圆)治疗并用X 射线照射的具有SQ20B肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线；(图18C)经PBS(实心正方形)或配位体剂量是10μmol/kg的P-MOF(空心圆)治疗并用X射线照射的具有U87肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线；(图18D)经PBS(实心正方形)或配位体剂量是10μmol/kg的P-MOF(空心圆)治疗并用X射线照射的具有PC3肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线；及(图18E)经PBS(实心正方形)或配位体剂量是10μmol/kg(空心圆)或1μmol/kg(实心三角形)的 P-MOF治疗并用X射线照射的具有CT26肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。图18A中，当肿瘤达到100立方毫米(mm3)时开始治疗。图18B中，当肿瘤达到250mm3时开始治疗。图18C中，当肿瘤达到约100mm3时开始治疗。图18D中，当肿瘤达到100mm3时开始治疗。图18E中，当肿瘤达到150mm3时开始治疗。对于图18A-18E，在肿瘤内注射PBS或NMOF后12小时，连续三天对小鼠进行X射线照射。
图19的一对图显示了经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS；正方形)或配位体剂量是7微摩尔/千克(μmol/kg)的二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架 (P-MOF)和IDO1抑制剂免疫治疗剂(INCB24360)(P-MOF/INCB24360；空心圆)治疗并用X射线照射的具有CT26肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。当肿瘤达约100立方毫米(mm3)时开始治疗。在肿瘤内注射PBS或纳米级金属有机框架(NMOF)后12小时(h)，连续三天对小鼠进行X射线照射(每次0.5Gy)。右侧图中的生长曲线是经过治疗的肿瘤(小鼠右侧)，而左侧图中的生长曲线是小鼠左侧未治疗的远端肿瘤。
图20的一对图显示了经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS；实心正方形)，配位体剂量是7微摩尔/千克(μmol/kg)的二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF；空心圆)或P-MOF和IDO1抑制剂免疫治疗剂INCB24360 (P-MOF/INCB24360；实心三角形)治疗并用X射线照射的具有TUBO肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。当肿瘤达约100立方毫米(mm3)时开始治疗。在肿瘤内注射PBS或纳米级的金属有机框架(NMOF)后12小时(h)，连续三天对小鼠进行X射线照射(每次0.5Gy)。右侧图中的生长曲线是经过治疗的肿瘤(小鼠右侧)，而左侧图中的生长曲线是小鼠左侧未治疗的远端肿瘤。
图21的一对图显示了经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)，配位体剂量是3.5 微摩尔/千克(μmol/kg)的二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF；空心圆)，或P-MOF和IDO1抑制剂免疫治疗剂INCB24360 (P-MOF/INCB24360；实心三角形)治疗并用X射线照射的具有TRAMP-C2 肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。当肿瘤达200立方毫米(mm3)时开始治疗。右侧图中的生长曲线是经过治疗的肿瘤(小鼠右侧)，而左侧图中的生长曲线是小鼠左侧未治疗的远端肿瘤。
图22的一对图示出了经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS；实心正方形)，配位体剂量是3.5微摩尔/千克(μmol/kg)的二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF，空心圆)或P-MOF和IDO1抑制剂免疫治疗剂INCB24360 (P-MOF/INCB24360；实心三角形)治疗并用X射线照射的具有MC38肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。当肿瘤达250立方毫米(mm3)时开始治疗。右侧图中的生长曲线是经过治疗的肿瘤(小鼠右侧)，而左侧图中的生长曲线是小鼠左侧未治疗的远端肿瘤。
图23的一对图示出了经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS；实心正方形)，配位体剂量是3.5微摩尔/千克(μmol/kg)的二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF；空心圆)或P-MOF和IDO1抑制剂免疫治疗剂INCB24360 (P-MOF/INCB24360；实心三角形)治疗并用X射线照射的具有MC38肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。当肿瘤达200立方毫米(mm3)时开始治疗。右侧图中的生长曲线是经过治疗的肿瘤(小鼠右侧)，而左侧图中的生长曲线是小鼠左侧未治疗的远端肿瘤。
图24的一对图示出了经磷酸盐缓冲生理盐水(PBS；实心正方形)，配位体剂量是3.5微摩尔/千克(μmol/kg)二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF；空心圆)或P-MOF和IDO1抑制剂免疫治疗剂INCB24360 (P-MOF/INCB24360；实心三角形)、X射线照射及PD-L1抗体(腹膜内注射(i.p.))治疗的具有TUBO肿瘤的小鼠的肿瘤生长曲线。当肿瘤达200立方毫米(mm3)时开始治疗。右侧图中的生长曲线是经过治疗的肿瘤(小鼠右侧)，而左侧图中的生长曲线是小鼠左侧未治疗的远端肿瘤。
图25A-25F的一组图显示：(图25A)在穿透所选衰减器之后计算的具有不同能量的X射线光子的分数；(图25B)在由铜衰减器过滤之后计算的在120峰值千伏电压(kVp)下来自钨(W)靶源的X射线光谱；(图25C) 在由铜衰减器过滤后计算的在120kVp下来自钨靶源的X射线光谱，经总光子计数归一化；(图25D)计算的铪(Hf)和水的X射线质能吸收系数；(图25E)计算的Hf和水的X射线质能吸收系数；及(图25F)计算的在不同能量下X射线光子的穿透深度。
图26A-26B的一对图示出了(图26A)在具有CT26皮下肿瘤的小鼠模型中利用二(对苯甲酰氧基)卟啉金属有机框架(P-MOF)及使用不同X射线递送参数的体内抗癌功效；及(图26B)在具有CT26皮下肿瘤的小鼠模型中利用四苯甲酰氧基卟啉-铪金属有机框架(TBP-Hf)及使用不同X射线递送参数的体内抗癌功效。磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)用为对照治疗(实心正方形)。图26A中，将配位体剂量是10微摩尔/千克(μmol/kg)的P-MOF 经肿瘤内注射给小鼠。图26B中，将配位体剂量是10μmol/kg或20μmol/kg 的TBP-Hf经肿瘤内注射给小鼠。12小时后，使用两种不同的X射线递送参数照射肿瘤：(1)225峰值千伏电压(kVp)、13毫安(mA)、0.3毫米(mm) 铜滤光器及每次0.5Gy(空心圆)；及(2)120kVp、20mA、2mm的铜滤光器及每次1Gy(实心三角形)。图26A中，P-MOF注射一次，随后连续三天每天给予X射线照射。图26B中，TBP-Hf注射一次，随后连续五天每天给予X射线照射。
图27是显示根据本发明公开的主题的实施方式的示例性光敏剂的化学结构的示意图。
图28是显示根据本发明公开的主题的实施方式的其它示例性光敏剂的化学结构的示意图。
图29是显示根据本发明公开的主题的实施方式的示例性卟啉、二氢卟吩和菌绿素类光敏剂和/或桥连配位体的化学结构的示意图。
图30是显示根据本发明公开的主题的实施方式的一些其它示例性光敏剂和/或桥连配位体的化学结构的示意图。
图31是显示根据本发明公开的主题的示例性硼二吡咯亚甲基 (BODIPY)衍生物和双水杨叉基-1,2-环己叉基二胺络合物光敏剂和/或桥连配位体的化学结构的示意图。
图32是显示根据本发明公开的主题使用的示例性染料类光敏剂的化学结构的示意图。
具体实施方式
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了包含光敏剂的金属有机框架(MOF)。MOF还可以包括能够吸收X射线和/或闪烁光(scintillation) 的部分。可选地，所述光敏剂或其衍生物可以形成MOF的桥连配位体。另外，MOF可以可选地在所述MOF的腔体或通道中包含无机纳米颗粒或可以与无机纳米颗粒组合使用。在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了在光动力疗法中或X射线诱导的光动力疗法中使用MOF和/或无机纳米颗粒的方法，其中伴随或不伴随一种或多种免疫治疗剂和/或一种或多种化学治疗剂的共同给予。
现将在下文中参照附加实施例更完整地描述本发明所公开的主题，在这些实施例中示出了代表性实施方式。然而，本发明所公开的主题可以通过不同形式体现，而且不应解释为限于本文中所陈述的实施方式。确切地说，提供这些实施方式是为了使本发明透彻和完整，并且这些实施方式将向本领域的技术人员完整传达这些实施方式的范围。
除非另外定义，本文中所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所描述的主题的所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管可以在本文所述的本发明所公开的主题的实践或测试中使用与本文所描述的那些方法、装置和材料类似或相当的任何方法、装置和材料，但现在描述代表性的方法、装置和材料。本文中所提到的所有公开、专利申请、专利以及其它参考文献都以引用的方式整体并入本文中。
在整个说明书和权利要求书中，在存在光学和立体异构体及外消旋混合物的情况下，给定的化学式或名称将涵盖所有光学异构体和立体异构体以及外消旋混合物。
I.定义
虽然相信本领域普通技术人员充分了解以下术语，但仍陈述以下定义以有助于说明本发明所公开的主题。
遵循长久以来形成的专利法惯例，术语“一种”、“一个”、和“所述”当用于本申请(包括权利要求书)中时是指“一种(个)或多种(个)”。因此，例如，提到“一个金属离子”包括多个此类金属离子等。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求书中所用的表示大小、反应条件等等的量的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则在本说明书和所附权利要求书中所阐述的数字参数是近似值，取决于通过本发明所公开的主题获得的所需特性，该近似值可以而变化。
如本文所使用，当提到大小(即，直径)、重量、浓度或百分含量的值或量时，术语“约”旨在包括一个实施例中，相对于规定量，改变±20％或±10％，在另一实施例中改变±5％，在另一实施例中改变±1％，并且在又另一实施例中改变±0.1％，因此，这些改变适于执行所公开的方法。
如本文所使用，当在实体的清单的情况下使用时，术语“和/或”是指单独或组合形式存在的实体。因此，例如，短语“A、B、C和/或D”包括独立地 A、B、C及D，而且还包括A、B、C及D的任何及所有组合和子组合。
术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包括端点在内或着是开放式的，并且不排除额外的未叙述的要素或方法步骤。“包含”是权利要求语言中使用的技术术语，意思指存在所述要素，但也可以增加其它要素并且仍形成在所述权利要求范围内的构造或方法。
如本文所使用，短语“由……组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。当在一条权利要求的正文的子句中出现短语“由……组成”而非直接跟在前言之后时，该短语仅限制该子句中阐述的要素；其它要素并未排除在权利要求书整体之外。
如本文所使用，短语“主要由…组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤，并且不会实质上影响所要求的主题的基本和新颖特征的那些材料或步骤。
就术语“包含”、“由……组成”及“主要由……组成”而言，在本文中使用这三个术语之一的情况下，本发明所公开和要求的主题可以包括使用另外两个术语中的任一个。
如本文所使用，术语“烷基”可以指C1-20(包括端点在内)线性(即，“直链”)、支链或环状饱和或至少部分不饱和并且在一些情况下完全不饱和(即，烯基和炔基)的烃链，包括，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基及联烯基。“支链”是指有低级烷基，例如甲基、乙基或丙基连接至线性烷基链的烷基基团。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子(即，C1-8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基基团。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基基团。在某些实施方式中，“烷基”特定地指C1-8直链烷基。在其它实施方式中，“烷基”特定地指C1-8支链链烷基。
烷基基团可以可选地被一个或多个相同或不同的烷基取代基取代(“被取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括，但不限于，烷基、被取代的烷基、卤代、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳基硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代及环烷基。在一些实施方式中，可以沿烷基链可选地插入一个或多个氧、硫或被取代或未被取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烷基(在本文中又称为“烷基氨基烷基”)或芳基。
因此，如本文所使用，术语“取代的烷基”包括如本文中所定义这样的烷基基团，其中该烷基基团的一个或多个原子或官能团被另一原子或官能团 (包括例如烷基、被取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯基及巯基)取代。
术语“芳基”在本文中用于指芳香族取代基，所述芳香族取代基可以是单个芳香族环，或稠合在一起、共价连接或连接至共用基团，例如但不限于，亚甲基或亚乙基部分的多个芳香族环。共用连接基团还可以是羰基(如在苯甲酮中)，或氧(如在二苯基醚中)，或氮(如在二苯胺中)。术语“芳基”特定地涵盖杂环芳香族化合物。芳香族环可以包含苯基、萘基、联苯、二苯基醚、二苯胺及苯甲酮等。在具体的实施方式中，术语“芳基”意思指包含约5至约10个碳原子，例如5、6、7、8、9或10个碳原子的环状芳香族基团，并且包括5元和6元烃和杂环芳香族环。
芳基基团可以可选地被一个或多个相同或不同的芳基取代基取代(“被取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、卤代、硝基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧羰基、酰氧基、酰基氨基、芳酰氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳基硫基、烷硫基、亚烷基及-NR'R"，其中R'和R"可以各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基，及芳烷基。
因此，如本文所使用，术语“取代的芳基”包括如本文所限定的芳基基团，该芳基的一个或多个原子或官能团被包括以下的另一原子或官能团取代，例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯基及巯基。
芳基的具体实例包括，但不限于，环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。
如本文所使用，“杂芳基”是指在环结构的主链中含有一个或多个非碳原子(例如，O、N、S、Se等)的芳基。含氮杂芳基部分包括，但不限于，吡啶、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶等。
“芳烷基”是指-烷基-芳基，可选地其中，烷基和/或芳基部分被取代。
“亚烷基”是指具有1至约20个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链二价脂肪烃基。亚烷基可以是直链、支链或环状的。亚烷基还可以可选地是不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代的。可以沿亚烷基可选地插入一个或多个氧、硫或被取代或未取代的氮原子(在本文中又称为“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如先前所描述的烷基。示例性亚烷基基团包括亚甲基(-CH2-)；亚乙基(-CH2-CH2-)；亚丙基(-(CH2)3-)；亚环己基(-C6H10-)； -CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自独立地为0至约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R是氢或低级烷基；亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)；及亚乙基二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烷基可以具有约 2至约3个碳原子并且可以另外具有6至20个碳。
术语“亚芳基”是指二价芳香族基团，例如二价苯基或萘基。亚芳基可以可选地被一个或多个芳基取代基取代和/或包括一个或多个杂原子。
术语“氨基”是指基团-N(R)2，其中R各自独立地为H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。术语“氨基烷基”和“烷基氨基”可以指基团-N(R)2，其中R各自是H、烷基或取代的烷基，并且其中至少一个R是烷基或取代的烷基。“芳胺”和“氨基芳基”是指基团-N(R)2，其中R各自是H、芳基或取代的芳基，并且其中，至少一个R是芳基或取代的芳基，例如苯胺(即，-NHC6H5)。
术语“硫代烷基”可以指基团-SR，其中R选自H、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基及取代的芳基。类似地，术语“硫代芳烷基”和“硫代芳基”是指-SR基团，其中R分别是芳烷基和芳基。
如本文所使用，术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氟基、氯基、溴基及碘基。
术语“羟基”和“羟基团”(“hydroxyl”and“hydroxy”)是指-OH基团。
术语“巯基”或“硫醇基”是指-SH基团。
术语“羧酸根”和“羧酸”可以分别指基团-C(＝O)O-及-C(＝O)OH。术语“羧基”也可以指-C(＝O)OH基团。在一些实施方式中，“羧酸根”或“羧基”可以指 -C(＝O)O-或-C(＝O)OH基团。
术语“乙酰基丙酮酸根”是指通过使基团-C(＝O)CH2C(＝O)CH3去质子化而形成的阴离子。
术语“膦酸酯基”是指-P(＝O)(OR)2基团，其中R各自可以独立地是H、烷基、芳烷基、芳基或负电荷(即，其中有效地不存在键接至氧原子的R 基团，使得在氧原子上存在未共用的电子对)。因此，换句话说，R各自可以存在或不存在，并且当存在时选自H、烷基、芳烷基或芳基。
术语“磷酸酯基”是指-OP(＝O)(OR')2基团，其中R'是H或负电荷。
术语“键连(bonding)”或“键连的(bonded)”及其变化形式可以指共价或非共价键连。在一些情况下，术语“键连”是指经由配位键键连。术语“偶联”也可以指键连方法，例如形成共价键联或配位键。
如本文所使用，术语“金属有机框架”是指同时包含金属和有机组分的固体二维或三维网状结构，其中所述有机组分包括至少一个并且典型地超过一个碳原子。在一些实施方式中，材料是结晶。在一些实施方式中，材料是非晶型。在一些实施方式中，材料是多孔的。在一些实施方式中，金属有机基质材料是配位聚合物，该配位聚合物包含含有金属基次级结构单元(SBU) (例如金属离子或金属络合物)及桥连多齿(例如，二齿或三齿)有机配位体的配位络合物重复单元。在一些实施方式中，材料含有超过一种类型的 SBU或金属离子。在一些实施方式中，材料可以含有超过一种类型的有机桥连配位体。
术语“纳米级金属有机框架”可以指包含MOF的纳米级颗粒。
“配位络合物”是在金属离子与电子对供体、配位体或螯合基之间存在配位键的化合物。因此，配位体或螯合基一般是电子对供体、分子或分子离子，其具有可供应给金属离子的未共用电子对。
术语“配位键”是指电子对供体与金属离子上的配位位点之间的相互作用，由此在所述电子对供体与所述金属离子之间产生吸引力。使用这一术语并不打算作为限制，因为取决于金属离子和电子对供体的特征，某些配位键还可以归类为具有或多或少的共价性质(在无完全共价性质的情况下)。
如本文所使用，术语“配位体”一般是指以某种方式与另一物质相互作用，例如结合的物质，例如分子或离子。更确切地说，如本文所使用，“配位体”可以指结合溶液中的金属离子形成“配位络合物”的分子或离子。参见Martell,A.E.,及Hancock,R.P.,《水溶液中的金属络合物(Metal Complexes in Aqueous Solutions)》,Plenum:纽约(1996)，以引用的方式整体并入本文中。术语“配位体”与“螯合基”可互换使用。术语“桥连配位体”可以指键连至超过多于一个金属离子或络合物，由此在金属离子或络合物之间提供“桥”的基团。有机桥连配位体可以具有两个或多于两个通过，例如亚烷基或亚芳基分隔开的含未共用电子对的基团。含未共用电子对的基团包括，但不限于， -CO2H、-NO2、氨基、羟基、硫基、硫代烷基、-B(OH)2、-SO3H、PO3H、膦酸酯及杂环中的杂原子(例如，氮、氧或硫)。
当在本文中关于配位体，例如桥连配位体使用时，术语“配位位点”是指未共用电子对、负电荷或能够形成未共用电子对或负电荷(例如，经由在特定pH下去质子化)的原子或官能团。
术语“纳米级颗粒”、“纳米材料”及“纳米颗粒”是指这样的结构，该结构具有的至少一个区域具有小于约1,000nm的尺寸(例如，长度、宽度、直径等)。在一些实施方式中，尺寸较小(例如，小于约500nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约125nm、小于约100nm、小于约 80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm或甚至小于约20nm)。在一些实施方式中，尺寸在约20nm至约 250nm之间(例如，约20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、 90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、210nm、220nm、230nm、240nm或250nm)。
在一些实施方式中，纳米颗粒大致呈球形。当所述纳米颗粒大致呈球形时，特征性尺寸可以对应于球体的直径。除呈球形外，所述纳米材料还可以呈盘形、板形(例如，六边形板状)、长方形、多面体、杆状、立方形或不规则形状。
纳米颗粒可以包含核区域(即，在所述颗粒的外部尺寸之间的空间)及外表面(即，界定所述颗粒的外部尺寸的表面)。在一些实施方式中，所述纳米颗粒可以具有包覆或部分包覆纳米颗粒核的一个或多个涂层。因此，例如，球形纳米颗粒可以具有一个或多个同心涂层，每个连续层分散于更接近所述颗粒的中心的较小层的外表面上。
在一些实施方式中，本发明所公开的纳米颗粒可以包含固体金属有机框架(MOF)基质，该基质是通过桥连配位体连接在一起的SBU的二维或三维网状结构。MOF可以包含一个或多个孔或中空内部区域。MOF基质可以是非晶型或结晶的。在一些实施方式中，纳米颗粒核进一步包含一种或多种 PS、X射线吸收剂、闪烁剂和/或其它治疗剂(例如，抗癌剂或免疫治疗剂)，它们可以通过物理方式捕获于基质内，与基质的金属离子形成配位键，或经由共价键或离子键以化学方式键连(例如，键连至所述基质中的有机桥连配位体或分散于纳米颗粒核上的层中的化合物)。在一些实施方式中，光敏剂或其衍生物可以是有机桥连配位体或连接至金属有机基质材料内的有机桥连配位体形成纳米颗粒的核，而SBU的金属充当闪烁剂。可替代地，闪烁剂、X射线吸收剂和/或PS可以截留在MOF内或共价连接到MOF。
“包埋”可以指一种试剂结合于(例如共价结合或经由配位键结合)所述颗粒的核的内部(例如，结合至桥连配位体的配位位点或SBU的金属离子)。可替代地，试剂可以被“隔离”、“截留”或“捕获”(即，非共价包封)于MOF 颗粒的核中的孔、腔体或通道内部，或经由氢键、伦敦色散力(London dispersion force)或任何其它非共价相互作用与MOF材料相互作用。
术语“聚合物”和“聚合的”是指具有重复单元(即，给定化学子结构的多个复本)的化学结构。聚合物可以由可聚合单体形成。可聚合单体是这样一种分子，所述分子包含一个或多个可以与其它分子可聚合单体上的部分反应形成键(例如，共价键或配位键)的部分。在一些实施方式中，每个可聚合单体分子可以键连至两个或多于两个其它分子/部分。在一些情况下，可聚合单体将仅键连至另一分子，形成聚合物材料的末端。
聚合物可以是有机的或无机的，或者它们的组合。如本文所使用，术语“无机”是指化合物或组合物含有至少一些除碳、氢、氮、氧、硫、磷或一种卤化物外的原子。因此，例如，无机化合物或组合物可以含有一个或多个硅原子和/或一个或多个金属原子。
如本文所使用，“有机聚合物”是在重复单元中不包括二氧化硅或金属原子的那些。示例性的有机聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVO)、聚酯、聚酰胺、聚醚、聚二烯等。一些有机聚合物包含可生物降解的连接(键连接， linkage)，例如酯或酰胺，由此使其能够在生物学条件下随时间降解。
如本文所使用，术语“亲水性聚合物”一般是指亲水性有机聚合物，例如但不限于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟丙基噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羟丙基甲基丙烯酸酯、聚羟基乙基丙烯酸酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯亚胺(PEI)、聚乙二醇(即，PEG)或另一亲水性聚(环氧烷)、聚甘油及聚天冬酰胺。术语“亲水性”是指分子或化学物质与水相互作用的能力。因此，亲水性聚合物典型地具有极性或具有可以与水形成氢键的基团。
术语“光敏剂”(PS)是指可以被特定波长的光，典型的可见光或近红外 (NIR)光激发并产生活性氧物质(ROS)的化合物或部分。举例来说，在激发态下，光敏剂可以经历系统间过渡并将能量转移至氧(O2)(例如，在利用PDT治疗的组织中)以产生ROS，例如单态氧(1O2)。根据本发明所公开的主题，可以使用任何已知类型的光敏剂。在一些实施方式中，光敏剂是卟啉、叶绿素、染料，或者它们的衍生物或类似物。在一些实施方式中，可以使用卟啉、二氢卟吩、菌绿素或卟啉烯。在一些实施方式中，光敏剂可以具有一个或多个官能团，如羧酸、胺或异硫氰酸酯，例如用于将光敏剂连接至另一分子或部分，如有机桥连配位体或SBU，和或用于提供一个或多个另外的位点以增进配位或与一种或多种另外的金属形成配位键。在一些实施方式中，光敏剂是卟啉或者它们的衍生物或类似物。示例性卟啉包括，但不限于血卟啉、原卟啉及四苯基卟啉(TPP)。示例性卟啉衍生物包括，但不限于焦脱镁叶绿酸、细菌叶绿素、叶绿素a、苯并卟啉衍生物、四羟基苯基二氢卟吩、紫红素、苯并二氢卟吩、萘并二氢卟吩、维汀(verdin)、罗定(rhodin)、氧代二氢卟吩、氮杂二氢卟吩、菌绿素、甲苯基卟啉及苯并菌绿素。卟啉类似物包括，但不限于扩展的卟啉家族成员(例如四元卟啉(texaphyrin)、二氢噻啉(sapphyrin)及六元卟啉(hexaphyrin))、卟啉异构体(例如卟啉烯、倒转卟啉、酞菁及萘酞菁)及被一个或多个官能团取代的TPP。
如本文所使用，术语“癌症”是指由不受控制的细胞分裂和/或细胞转移的能力，或者在另外的位点构建新的生长的能力所引起的疾病。术语“恶性”、“恶性疾病”、“赘瘤”、“肿瘤”、“癌症”及其变化形式是指癌细胞或成群的癌细胞。
特定的癌症类型包括，但不限于皮肤癌(例如，黑素瘤)、结缔组织癌症(例如，肉瘤)、脂肪癌症、乳癌、头颈部癌症、肺癌(例如，间皮瘤)、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、肛门与生殖器癌症(例如，睾丸癌)、肾癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、中枢神经系统(CNS)癌症、视网膜癌症、血癌、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤及淋巴癌症(例如，霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)。
术语“转移性癌症”是指从患者体内的初始部位(即，原发部位)扩散的癌症。
术语“抗癌药物”、“化学治疗剂”及“抗癌前药”是指已知能够治疗或怀疑能够治疗癌症(即，杀灭癌细胞、阻止癌细胞增殖或治疗癌症相关症状)的药物(即，化合物)或前药。在一些实施方式中，如本文所使用，术语“化学治疗剂”是指用于治疗癌症和/或具有细胞毒性能力的非PS分子。此类较传统或常规的化学治疗剂可以通过作用机制或通过化合物种类描述，并且可以包括，但不限于以下各项：烷基化剂(例如，美法仑(melphalan))蒽环霉素(例如，多柔比星)、细胞骨架破坏剂(例如，紫杉醇)、埃博霉素 (epothilone)、组蛋白去乙酰酶抑制剂(例如，伏立诺他(vorinostat))、拓扑异构酶I或II抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan)或依托泊苷(etoposide))、激酶抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib))、核苷酸类似物或者它们的前驱物(例如，甲氨蝶呤)、肽类抗生素(例如，博莱霉素)、铂类药剂(例如，顺铂或奥沙利铂)、类视黄素(例如，维甲酸(tretinoin))及长春生物碱(例如，长春碱(vinblastine))。
术语“闪烁剂”是指当被电离辐射，例如x射线激发时表现出发光(发射光，例如可见光或NIR范围内的光)的部分或化合物。
II.一般说明
光动力疗法(PDT)是一种光照疗法，其组合三种无毒组分，即光敏剂 (PS)、光源及组织氧，以引起针对恶性细胞及其它病变细胞的毒性。最广泛认可的PDT机制涉及能量从光激发的PS转移至组织中的氧分子以产生活性氧物质(ROS)，确切地说单态氧(1O2)，由此诱导细胞毒性。PDT可以经由选择性吸收PS和/或局部曝光来引起病变组织的局部破坏，由此提供微创癌症疗法。
将化学治疗剂选择性递送至肿瘤是成功的化学疗法所优选的。类似地， PS定位于肿瘤中则是有效PDT所优选的。然而，多种PS具有疏水性，由此不仅导致肿瘤定位不足，而且还会使PS聚集，从而降低PDT功效。因此，为了使这些PS在体内成为更有效的PDT试剂，优选进行显著的合成修饰(synthetic modification)。
替代方法是使用纳米载体，经由高渗透和滞留效应(EPR)并且有时经由用结合至癌症中的过表达的受体的小分子或生物配位体靶向活动性肿瘤，将治疗剂或PDT试剂选择性递送至肿瘤。可以使用由金属离子/离子簇和有机桥连配位体构造的纳米级金属有机框架(NMOF)作为治疗剂和显像剂的纳米载体平台。相较于其它纳米载体，NMOF将多种有益的特征合并于单一递送平台中，该有益的特征包括可调节的化学组成和结晶结构；高孔隙度；及生物可降解性。
II.A.用于光动力疗法的卟啉类NMOF
根据本发明所公开的主题(在下文实施例中进一步描述的)的一个示例性实施方式，制备Hf-卟啉NMOF并将其用作针对耐药性头颈癌的PDT的 PS。不希望受任一理论束缚，相信将卟啉衍生的桥连配位体并入稳定且多孔的UiO(Universitetet I Oslo(挪威的奥斯陆大学(Norwegian for University of Oslo)命名)中。具有适合形态和尺寸的NMOF结构可以提供优于其它纳米颗粒PDT试剂的多种优势。第一，PS分子或部分可以在NMOF框架中充分分离以避免聚集及激发态的自猝灭(self-quenching)。第二，卟啉配位体与重金属(例如，Hf)中心形成配位键可以促进系统间过渡以增加ROS产生效率。第三，多孔NMOF结构可以提供一种路径，用于使ROS(例如单态氧(1O2))从NMOF内部便利地扩散出来以对癌细胞发挥细胞毒性作用。另外，可以实现极高的PS装载量以向难以治疗的癌症提供有效PDT。
因此，在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供一种MOF，所述 MOF包含经由卟啉类桥连配位体，例如卟啉、卟啉衍生物和/或者它们的金属络合物连接在一起的SBU。
II.B.用于结肠癌的光动力疗法的二氢卟吩类NMOF
在另一示例性实施方式中，本发明所公开的主题提供了具有适用于治疗肿瘤的光物理特性的二氢卟吩类NMOF，例如DBC-UiO。举例来说，如下文实施例中所描述，在两个结肠直肠腺癌小鼠模型中可以使用DBC-UiO治疗结肠癌。
已开发出血卟啉衍生物作为第一代PS，使得在临床上应用第一种PDT 试剂然而，对于某些应用来说，卟啉的光物理特性并非优选的，其吸收峰值典型地接近组织穿透窗(600-900nm)的高能量边缘并且具有较小消光系数(ε)值。经显示，卟啉还原成二氢卟吩使得吸收移位至较长波长并伴随ε的增加。举例来说，5,10,15,20-间四(羟苯基)卟啉还原成其二氢卟吩衍生物使得最后一个Q谱带从644nm红移至650nm并伴随ε从3400M-1·cm-1急剧增加至29600M-1·cm-1。
因此，在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供一种MOF，所述 MOF包含经由二氢卟吩类桥连配位体或基于卟啉的其它还原形式，例如菌绿素的配位体连接在一起的SBU。
II.C.用于X射线闪烁(scintillation)的金属有机框架中重金属簇和发光有机桥连配位体的协同组装
X射线闪烁剂被广泛用于X射线放射量测定和成像。X射线的灵敏检测将降低患者的曝露量，同时维持或改善图像品质。已经开发出以镧系元素作为发光体的多种固态无机材料，例如LaOBr:Tm、Gd2O2S:Tb及M'-YTaO4，作为高效X射线-光转换器。纳米荧光体也已经被用作双模态X射线和光学成像(称为X射线发光计算机断层扫描(XLCT))的分子探针。通过利用X 射线的较长穿透深度及低光学自发荧光背景，XLCT可以提供非常灵敏的分子成像技术。此外，基于固态闪烁剂的纳米颗粒已经与单态氧敏化剂结合以用于X射线诱导的PDT(X-PDT)。
有机晶体(如，蒽)由于针对电子和中子具有高散射截面及低后向散射速率，也可以作用为辐射闪烁剂，特别是用于检测低能量β射线和中子。不过，有机闪烁剂由于具有较小的X射线散射截面而无法有效检测X射线 (<100keV)。金属有机框架(MOF)可以提供由定义明确的分子桥连配位体和金属/金属簇连接节点构建的一类结晶材料。因此，MOF可以作为在高度有序的结构内共组装有机闪烁剂分子和高原子序数(Z)金属簇节点的可调节的平台。举例来说，美国专利号7,985,868中已经报导用于由快质子、中子、电子及γ射线诱导的放射发光的Zn MOF，专利以引用的方式整体并入本文中。
根据本发明所公开的主题的一些示例性实施方式，本文中描述了具有高 Z金属簇，例如M6(μ3-O)4(μ3-OH)4(羧酸酯)12(M＝Hf或Zr)作为连接节点并且具有蒽类发射极作为桥连配位体的MOF。由于Hf的Z＝72以及Zr的Z＝40，因而Hf和Zr簇作用为高效X射线吸收剂。在光电吸收20-200keV范围内的X射线时，Hf4+和Zr4+离子的外壳电子作为快电子喷出，这些电子与蒽类连接子相互作用以自其电子激发态产生发光信号。因此，高Z金属簇与发射桥连配位体协同起作用，从而在易于检测的可见光谱中引起非常高效的X 射线诱导发光。
II.D.用于非常高效的X射线诱导光动力疗法的NMOF
放射疗法是最常见并且高效的一种癌症治疗模式。就癌症放射疗法而言，用高能辐射(例如X射线)照射肿瘤以破坏所治疗的体积中的恶性细胞。NMOF能够通过放射疗法与PDT的组合治疗深部癌症。根据本发明所公开的主题的一些实施方式，具有含高Z金属离子(例如，Zr或Hf)的SBU 的NMOF可以通过吸收X射线光子并经由光电效应将其转化成快电子而作用为有效X射线接收器。接着，产生的电子经由非弹性散射激发MOF中的多个PS，由此高效产生羟基自由基及1O2。另外的实施方式包含的NMOF 可以具有含以下各项的SBU：镧系金属(例如La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、 Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb及Lu)、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、 Pt、Au、Pb及Bi，或强烈吸收x射线辐射的任何金属离子。
在一些实施方式中，根据本发明所公开的主题提供由重金属(例如Hf 和Bi)作为金属连接点及卟啉衍生物、二氢卟吩衍生物或含金属染料，包括 Ru(bpy)3 2+和Ir(pph)2(bpy)+(bpy是2,2'-联吡啶并且pph是2-苯基吡啶)作为桥连配位体构建的NMOF。下文在实施例中进一步展示此类NMOF在X 射线诱导的PDT/RT中的应用。这些NMOF能够利用X射线能量激发光敏剂，随后产生单态氧，由此作用为用于X射线诱导的PDT的高效治疗剂。此类NMOF的优势可以包括：1)组合两种有效治疗(放射疗法和PDT)；2) 能够高效用于深部癌症治疗的模式；3)辐射破坏健康组织的风险较低；及 4)简单、相对廉价且高效的治疗。
在某些实施方式中，本发明所公开的纳米级金属有机框架可以包含或进一步包含位于MOF腔体或通道中的金属多酸盐(POM)，例如钨、钼或铌酸盐金属多酸盐；金属纳米颗粒，例如金、钯或铂纳米颗粒；或金属氧化物纳米颗粒，例如铪氧化物或铌氧化物纳米颗粒。
II.E.用于放射疗法的NMOF
如另外在下文中进一步描述的，合成包括UiO-66、UiO-67及氨基UiO-68 在内的三种Hf NMOF。这些NMOF是由Hf金属簇和具有可忽略的光敏特性的配位体构造。Hf金属簇吸收X射线的能力，结合ROS(确切地说，羟基自由基)从MOF通道的快速向外扩散，实现了高效放射疗法。另外，使用具有非晶型结构的HfO2纳米颗粒作为比较。
II.F.组合的PDT及免疫疗法
PDT可以选择性杀灭肿瘤细胞，同时保留相邻的正常组织。PDT不会与放射疗法或化学疗法发生交叉抗性，并因此可用于治疗对传统放射疗法和 /或化学疗法无明显反应的癌症病患。PDT可以刺激较强的急性炎症反应，如在靶部位处观察到的局部水肿。由PDT引起的炎症是先天免疫系统所引起的非肿瘤抗原特异性的过程。确切地说，PDT在治疗部位有效地迅速产生可以被固有的免疫报警元件所检测的大量告警/危险信号，如损伤相关分子模式(DAMP)。相信PDT介导的抗肿瘤免疫增强是由死亡和濒死的肿瘤细胞刺激树突状细胞引起，而且会伴随CD8+细胞毒性T细胞(CTL)的募集和活化，以及随后免疫记忆细胞的形成以及针对后续肿瘤生长的抗性。
根据本发明所公开的主题的一些实施方式，可以使用本发明所公开的主题的DBP-MOF和其它NMOF实现组合的PDT及免疫疗法。已知有多种无机材料、有机材料及混合材料可强烈地吸收近红外光以产生单态氧。此类 PDT材料的治疗用途可以与免疫检查点抑制剂疗法组合。用于此类组合疗法的示例性光敏剂包括，但不限于：上转换(upconversion)纳米颗粒，例如 NaYF4(例如以Y:Yb:Er＝78％:20％:2％的比率掺杂)，与二氢卟吩e6或MC540 的组合；包埋于二氧化硅类纳米颗粒中的光敏剂，例如负载2-去乙烯基-2-(1- 己氧基乙基)焦脱镁叶绿酸(HPPH)的二氧化硅纳米颗粒；负载聚合物胶束的光敏剂，例如负载于DSPE-PEG5k聚合物胶束中的Zn(II)酞菁；脂质体类光敏剂递送系统，例如包封于脂质体中的5,10,15,20-四(间羟苯基)二氢卟吩及5-氨基乙酰丙酸(ALA)包封脂质体；人血清白蛋白类光敏剂递送系统，例如HSA-脱镁叶绿酸a偶联物颗粒；树枝状聚合物类光敏剂递送系统，例如负载有孟加拉玫瑰红(rose bengal)和PpIX的PEG连接的聚(亚丙基亚胺) 或聚(酰胺基胺)；偶联卟啉、偶联二氢卟吩或偶联菌绿素的磷脂类双层递送系统，例如卟啉-脂质偶联物(pyrolipid)自组装纳米囊泡(卟啉体 (Porphysome))及NCP@Pyrolipid。
II.G.组合的X-PDT与免疫疗法
根据本发明所公开的主题的一些实施方式，可以将X射线诱导的PDT 与基于抑制剂的免疫疗法组合，使用适应性免疫反应，例如细胞毒性T细胞引起针对确定的肿瘤的全身排斥反应。当与免疫治疗剂组合时，使用基于 NMOF的X-PDT作用不仅可以实现原发肿瘤的有效根除，而且还抑制/根除远端转移性肿瘤。在一些实施方式中，可以通过添加已知可引起免疫原性细胞死亡的化学治疗剂增强抗肿瘤功效。
已知有多种无机材料可强烈吸收X射线并将吸收的X射线能量转化成可见光和近红外光。接着，由这些X射线闪烁纳米材料发射的近红外光被附近的光敏剂吸收以实现X射线诱导的PDT作用。其它类型的材料也可以实现X射线诱导的PDT。当将此X射线诱导的PDT与免疫检查点抑制剂组合时，可以获得优良的放射免疫疗法。X射线闪烁纳米材料的实例包括，但不限于：LnO3:Ln'纳米颗粒、LnO2S Ln'纳米颗粒或LnX3:Ln'纳米颗粒，其中 Ln＝Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu， Ln'＝Ce、Pr、Eu、Tb等，并且X＝F、Cl、Br及I；X射线闪烁剂MOF，例如M6(μ3-O)4(μ3-OH)4L6，其中M＝Hf、Zr或Ce；及L＝9,10-蒽基双苯甲酸及含有重金属次级结构单元的MOF的其它制剂；基于镧系元素的MOF，SBU 包括但不限于：Ln4(μ4-OH2)(CO2)8(SO4)4、[Ln(OH2)(CO2)3]n(无限1-D链)、 [Ln(OH2)(CO2)4]n(无限1-D链)、[Ln(CO2)3-Ln(OH2)2(CO2)3]n(无限1-D链)，其中Ln＝La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu 和/或者它们的混合物组合；桥连配位体包括，但不限于[1,4-苯甲酸双羧酸酯]、[2,5-二甲氧基-1,4-苯二羧酸酯]、[1,3,5-苯三羧酸酯]、[1,3,5-苯三苯羧酸酯]、[5-(吡啶-4-基)间苯二甲酸]、[4,4',4"-S-三嗪-2,4,6-三基三苯甲酸酯]、 [联苯-3,4',5-三甲酸酯]、[4,4'-[(2,5-二甲氧基-1,4-亚苯基)二-2,1-乙烯二基]双苯甲酸]等；量子点，例如ZnS:M量子点(M＝Cu、Co、Mn、Eu等)或碳点；金纳米颗粒，或铂或者它们的它第三行金属颗粒；及其它X射线闪烁剂，例如SrAl2O4:Eu2+；NaYF4:Tb3+、Er3+。
与X射线闪烁纳米颗粒偶联用于X射线诱导的PDT的光敏剂的实例，包括但不限于：与颗粒表面形成配位键的光敏剂，其中配位方法包括，但不限于羧酸酯或磷酸酯配位(例如经由PS上的羧酸酯基或磷酸酯基与纳米颗粒上的开放式金属位点(例如，Ln3+、Zn2+、Al3+等)配位；硫醇基与纳米颗粒配位(经由含有硫醇基的PS通过硫醇基与Au(金纳米颗粒中)或例如，量子点中的Zn、Cd形成配位键而偶联至纳米颗粒)；聚合物偶联和表面涂布，例如经由PS与具有官能团的低聚物或聚合物(例如，环糊精、聚乙二醇(PEG)、聚(马来酸)衍生物等)的共价偶联及闪烁剂颗粒经由另外的官能团(例如，甲酸酯、硫醇、羟基、胺等)与颗粒表面上的金属形成配位键来进行偶联，例如使用光敏剂，例如但不限于图27和28中所示的光敏剂中的任一种，例如经由酰胺偶联、酯偶联、硫脲偶联、“点击化学”、二硫键偶联等与MOF配位体共价键连；多孔材料的表面改性和截留、中孔二氧化硅涂布和截留，以及MOF涂布和截留，例如利用截留于二氧化硅层的孔中的光敏剂。
II.H.用于X射线诱导的光动力疗法的X射线设置的改进.
在本发明所公开的主题的一些实施方式中，可以改进X射线源以增强 X-PDT作用，从而实现更有效的癌细胞杀灭。X射线照射器可以包括在防护外壳内部包含至少一个X射线源的全景照射器，所述一个或多个源各自可操作以在等于肿瘤的直接面对表面积的区域内发射X射线流量。参见美国专利申请公布2010/0189222和WO 2011/049743，其各自以引用的方式整体并入本文中。基于钨靶发射的X射线发生器适合于本申请。输出能量典型地在100至500kV范围内。在某些实施方式中，本申请中涉及至少一个由所选材料制成的可拆装式衰减器或滤光器，其包含至少一种原子序数>20的金属。每个衰减器可以是平坦的板或具有梯度厚度的板。参见美国专利号 7,430,282，以引用的方式整体并入本文中。衰减器还可以用周期性间隔的栅格/孔调节。在过滤后，可以利用衰减器调整输出的X射线能量以使本申请中放射敏化剂/放射闪烁剂的能量吸收最大化。也可以使用具有用于折射x 射线的x射线折射透镜的X射线带通滤光器。参见WO2008/102632，以引用的方式整体并入本文中。
III.金属有机框架(MOF)
根据本发明所公开的主题的一些实施方式，光敏剂和/或X射线吸收部分/闪烁剂可以组合于MOF或NMOF载体平台中，例如用于PDT、放射疗法、X射线诱导的PDT或组合的RT与X-PDT。因此，在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供一种MOF，所述MOF包含：光敏剂(PS)；及经由桥连配位体连接在一起的多个含金属的次级结构单元(SBU)。在一些实施方式中，PS被并入MOF中，即，经由共价连接到MOF的桥连配位体，通过与MOF的SBU中的金属形成配位键(包括PS或者它们的衍生物是桥连配位体的实施方式)，或者它们的中PS非共价隔离于MOF中的孔或腔体内。因此，在一些实施方式中，本发明所公开的主题可以提供一种MOF纳米颗粒(即，NMOF)，所述NMOF包含并入MOF纳米颗粒的核内的PS(例如，与结合或以其它方式与MOF纳米颗粒的非MOF涂层相连相对)。
MOF的SBU可以含有任何适合的SBU。举例来说，适合SBU可以包括，但不限于Zr-氧簇、Hf-氧簇、Zn-氧簇、Ti-氧簇、Cu-羧酸盐桨轮状物等。然而，SBU不限于这些组。在一些实施方式中，SBU包括能够吸收x射线的金属阳离子。在一些实施方式中，SBU可以含有选自包含以下的组的金属的金属离子：Hf、镧系金属(即，La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、 Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb及Lu)、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Pb 及Bi。在一些实施方式中，SBU可以包含选自氧离子和OH-的阴离子。在一些实施方式中，MOF包含Hf氧簇SBU。
任何适合的桥连配位体都可以使用。在一些实施方式中，每个桥连配位体是包含多个配位位点的有机化合物。这些配位位点可以各自包含能够与金属阳离子形成配位键的基团或能够形成此类基团的基团。因此，每个配位位点可以包含未共用电子对、负电荷或能够形成未共用电子对或负电荷的原子或官能团。典型配位位点包括，但不限于官能团，例如羧酸酯基以及它们的衍生物(例如，酯、酰胺、酐)、含氮基团(例如，胺、含氮芳香族杂环及非芳香族杂环)、醇、酚及其它羟基取代的芳香族基团；醚、膦酸酯、磷酸酯、硫醇等。
在一些实施方式中，每个桥连配位体包含在2至10个配位位点(即，2、 3、4、5、6、7、8、9或10个配位位点)。在一些实施方式中，每个桥连配位体能够结合至两个或三个SBU。举例来说，桥连配位体可以是二-羧酸酯卟啉衍生物，其中两个羧酸酯基各自可以与两个独立SBU的金属离子形成配位键，同时卟啉氮原子可以与另外的一个或多个阳离子(例如，另一个金属阳离子)形成配位键。
在一些实施方式中，每个桥连配位体包含至少两个基团，其中所述两个基团各自独立地选自包含以下的组：羧酸酯基、芳香族或非芳香族含氮基团 (例如，吡啶、哌啶、吲哚、吖啶、喹诺酮、吡咯、吡咯烷、咪唑、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑及噁唑)、酚、乙酰基丙酮酸酯(acac)、膦酸酯基及磷酸酯基。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体是含羧酸酯基的配位体、含吡啶的桥连配位体、含酚的配位体、含乙酰基丙酮酸根的桥连配位体、含膦酸酯基的桥连配位体或含磷酸酯基的桥连配位体。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体包含至少两个羧酸根基。
在一些实施方式中，至少一个桥连配位体包含PS或PS衍生物。举例来说，桥连配位体可以包括被衍生化以包括一个或多个共价连接的基团(例如，含羧酸根的基团、芳香族或非芳香族含氮基团、含酚的基团、含乙酰基丙酮酸根的基团、含膦酸酯基的基团或含磷酸酯基的基团)以与SBU中的金属离子形成配位键的PS。在一些实施方式中，此类基团直接被取代于PS 上。在一些实施方式中，PS通过在存在或不存在含有亚烷基或亚芳基部分的中间连接基团(linker group)的情况下，例如经由酰胺、酯、硫脲或另一适合键共价连接到含有此类基团的另一化合物来衍生化。在一些实施方式中，PS通过与含有用于与SBU中的金属离子形成配位键的基团的有机化合物络合来衍生化。在一些实施方式中，PS已经含有用于与SBU中的金属离子形成配位键的基团。
任何适合的PS都可以用于桥连配位体或作为桥连配位体的一部分。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体包含卟啉、二氢卟吩、叶绿素、酞菁、钌-联吡啶络合物或铱-联吡啶络合物。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体包含二苯基-二(苯甲酰氧基)卟啉、二苯甲酰氧基(联吡啶)钌双(联吡啶)、四(苯甲酰氧基)卟啉或二苯甲酰氧基(联吡啶)钌双(苯基吡啶)。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体是由钌(II)双(2,2'-联吡啶)和5,5'-双苯基-2,2'-吡啶二甲酸酯形成的络合物。因此，在一些实施方式中，至少一个桥连配位体是：
在一些实施方式中，至少一个桥连配位体是卟啉类配位体、二氢卟吩类配位体、菌绿素类配位体、大环π共轭系统、硼-二吡咯亚甲基(BODIPY) 衍生物或二水杨叉基-1,2-环己叉基二胺衍生物。在一些实施方式中，至少一个桥连配位体选自包含但不限于以下各物的组：5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉 (DBP)或者它们的衍生物和/或金属络合物；5,15-二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩(DBC)或者它们的衍生物和/或金属络合物；5,15-二(对苯甲酰氧基)菌绿素(DBBC)或者它们的衍生物和/或金属络合物；5,10,15,20-四(对苯甲酰氧基)卟啉或者它们的衍生物和/或金属络合物；5,10,15,20-四(对吡啶基)卟啉、酞菁-八羧酸，可选地与金属络合；二(5'-苯甲酰氧基水杨叉基)-1,2-环己叉基二胺的铂或钯络合物；及可选地被金属取代的酞菁；及莫特沙芬镥。示例性 DBP、DBC及DBBC配位体的结构显示于以下方案1和2中。方案1从左到右显示DBP、DBC及DBBC配位体的结构，其中核DBP、DBC及DBBC 结构可以在10位和20位可选地被芳基或取代的芳基R基团取代。适合R 芳基包括，但不限于苯基、羟基苯基及五氟苯基。然而，R基团可以包括其它芳香族基团(例如，萘基等)和/或者它们的它芳基取代基，例如其它卤素、烷基等。另外，核DBP、DBC及DBBC配位体可以在5位和15位的苯甲酰氧基基上和/或在含有氮原子的环上包括另外的芳基取代基。如方案2 中所指示，DBP、DBC和DBBC配位体还可以包括通过卟啉、二氢卟吩或菌绿素环的氮原子络合的金属离子。适合的金属M包括，但不限于Pt、Pd、 Zn、Mn、Fe、Sn和Cu。
DBP、DBC、DBBC配位体以及它们的衍生物
方案1.示例性DBP、DBC和DBBC配位体.
M＝Pt、Pd、Zn、Mn(OH)、Fe(OH)、Sn(OH)2、64Cu
方案2.示例性DBP、DBC和DBBC配位体的金属络合物.
根据本发明所公开的主题用作桥连配位体的一些示例性，更特定的 DBP、DBC和DBBC配位体的结构包括5,10,15,20-四(3',5'-二苯甲酰氧基) 卟啉；5,10,15,20-四(对苯甲酰氧基)卟啉(又称为5,10,15,20-四(苯甲酰氧基) 卟啉(TBP))；5,10,15,20-四(对苯甲酰氧基)二氢卟吩和5,10,15,20-四(对苯甲酰氧基)菌绿素。参见图29。另一示例性卟啉类配位体，即，5,10,15,20- 四(对吡啶基)卟啉的结构，以及酞菁配位体，和更特定的示例性配位体酞菁- 八羧酸和四元卟啉基莫特沙芬镥(又称为卢特林(Lutrin))的一般结构显示于图30中。如图30中所指示，酞菁配位体可以可选地与金属离子M(例如 Pt、Pd、Zn)形成络合结构。通用酞菁配位体的R基团可以是任何适合芳基取代基，例如羧基、羟基、卤代、烷基、磷酸酯基等。在一些实施方式中，酞菁的至少两个R基团是羧基。
示例性的二水杨叉基-1,2-环己叉基二胺桥连配位体二-(5'苯甲酰氧基水杨叉基)-1,2-环己叉基二胺的结构显示于图31的右手侧上。如图31中所指示，所述配位体可以可选地与金属M，例如Pt或Pd络合。此外，尽管图 31中未示出，但环己基和/或苯环的碳原子可以可选地被一个或多个烷基或芳基取代基取代。
图31还在左手边上示出了基于BODIPY衍生物的桥连配位体的结构。 BODIPY结构中的芳香族取代基R1、R2和R3可以包括任何适合的芳基取代基。如图31中所指示，在一些实施方式中，R1基团是羧基取代的芳基或烷芳基，例如-C6H4(CO2H)或CH＝CH-C6H4(CO2H)。
在一些实施方式中，PS和/或至少一个桥连配位体选自，包括但不限于以下各项的组：原卟啉IX、帕多泊芬；四(间羟苯基)二氢卟吩(m-THPC)； NPe6、二氢卟吩e6、罗他泊芬以及它们的衍生物。这些示例性配位体/PS的结构显示于图32中。
在一些实施方式中，PS是共价连接的染料，例如共价连接到含二-羧酸酯、含二-膦酸酯、含二-磷酸酯或含联吡啶的有机桥连配位体的染料。共价连接的类型可以使用本领域中已知的常规偶联策略，基于染料上的可用官能团(例如，羧酸酯基、硫醇基、羟基、氨基)确定。举例来说，如果染料含有氨基，则其可以经由硫脲或酰胺共价连接到桥连配位体。如果染料含有羧基，则其可以可选地通过先将羧基转化成活性酯，例如琥珀酰亚胺基酯，经由羧基与桥连配位体上存在的氨基缩合形成的酰胺键共价连接到桥连配位体。在一些实施方式中，染料是经由酰胺或硫脲键共价连接到MOF(例如，连接到MOF的桥连配位体)。
在一些实施方式中，MOF含有至少一个桥连配位体，所述桥连配位体包含对联三苯二甲酸或对四联苯二甲酸(即， (HO2C)C6H4-C6H4-C6H4-C6H4CO2H)衍生物。在一些实施方式中，衍生物是在一个苯环上的位点处(例如，在对联三苯二甲酸或对四联苯二甲酸内部苯环的一个碳原子处)共价连接到PS的对联三苯二甲酸或对四联苯二甲酸。在一些实施方式中，MOF包含：
在一些实施方式中，PS是非共价捕获于MOF内，例如隔离于MOF中的腔体或孔内的染料。任何适合的染料都可以使用。用于本发明所公开的 MOF中，用于共价连接到桥连配位体或用作非共价捕获的PS的染料包括，但不限于甲苯胺蓝、亚甲基蓝、尼罗蓝、金丝桃素、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、 Cy7和硫族吡喃盐。用作根据本发明所公开的主题的PS的示例性染料的结构显示于图32中。
在一些实施方式中，MOF可以进一步包含，例如非共价截留于MOF中的另一治疗剂。在一些实施方式中，所述另一治疗剂是化学治疗剂或免疫治疗剂，例如本文中其它地方所列的治疗剂之一。在一些实施方式中，MOF 可以包含另一非共价结合剂，其选自包含但不限于以下各项的组：铂类药物 (例如，顺铂或奥沙利铂)、替莫唑胺、多柔比星、喜树碱、紫杉醇、培美曲塞、甲氨蝶呤或IDO抑制剂，可选地其中IDO抑制剂选自包含ICBN24360、 NLG-919、1-甲基-D-色氨酸和1-甲基-L-色氨酸的组。
在一些实施方式中，MOF可以另外包含含有共价或静电结合的亲水性聚合物的部分，例如但不限于，聚乙二醇(PEG)部分或聚乙烯吡咯烷(PVP)。在一些实施方式中，MOF可以另外用一种或多种脂质(例如，但不限于 DOTAP、DOPC和DSPE-PEG)包覆。
在一些实施方式中，MOF呈纳米颗粒形式。在一些实施方式中，纳米级颗粒的平均直径可以小于约250nm。在一些实施方式中，所述平均直径是在约20nm至约200nm之间。在一些实施方式中，纳米级颗粒的平均直径在约20nm至约180nm之间(例如，约20nm、25nm、30nm、35nm、 40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85 nm、90nm、95nm、100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、 130nm、135nm、140nm、145nm、150nm、155nm、160nm、165nm、 170nm、175nm或约180nm)。在一些实施方式中，纳米级颗粒的平均直径在约20nm至约140nm之间。在一些实施方式中，所述颗粒可以具有板状形态。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题包含一种药物制剂，所述药物制剂包含本文所描述的纳米级颗粒之一和药学上可接受的载体。在一些实施方式中，药学上可接受的载体对于人类是药学上可接受的。
IV.在光动力疗法和X射线诱导的光动力疗法中使用MOF的方法
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了在光动力疗法中或X 射线诱导的光动力疗法中使用MOF和/或无机纳米颗粒的方法，其中伴随或不伴随一种或多种免疫治疗剂和/或一种或多种化学治疗剂的共给予。举例来说，在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了经由光动力疗法治疗疾病，例如癌症或致病性感染的包含PS的MOF。因此，在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了一种用于治疗需要治疗疾病的患者的疾病的方法，其中所述方法包括：向患者给予包含光敏剂及经由桥连配位体连接在一起的多个SBU的MOF；以及用可见光或近红外(NIR)光照射患者。在一些实施方式中，至少一个或多个桥连配位体是或包含PS或者它们的衍生物。在一些实施方式中，PS被包埋于或非共价捕获于MOF内(例如，MOF基质中的孔或腔体中)。
例如，可以照射于患者的感染疾病的身体结构的一部分，或者照射于靠近感染疾病的部位上。在一些实施方式中，照射于患者的一部分身体结构，其选自但不限于皮肤或胃肠道的。在一些实施方式中，照射患者的血液。
在一些实施方式中，疾病是癌症。举例来说，所述疾病可以选自包含以下的组：头部肿瘤、颈部肿瘤、乳癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤和胰腺癌。在一些实施方式中，所述方法可以另外包括向患者给予另外的癌症治疗(例如，手术、常规化学治疗剂等)。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供一种使用X射线诱导的 PDT和/或RT治疗疾病(例如，癌症)的方法，其中MOF上存在的部分对 X射线的吸收可以提供PDT所需的光。举例来说，当疾病部位不靠近患者的身体结构的表面或另外无法被可见光或NIR光充分照射时，此类方法可以是适合的。方法可以涉及向需要治疗的患者给予MOF，MOF包含光敏剂、经由有机桥连配位体连接的多个SBU和能够吸收x射线的部分；以及用x 射线照射患者的至少一部分(例如，一至五十分率)。在一些实施方式中， MOF中的SBU含有能够吸收x射线的金属阳离子。在一些实施方式中，一个或多个桥连配位体包含蒽类连接子，例如9,10-蒽基双(苯甲酸)。
在一些实施方式中，疾病选自头部肿瘤、颈部肿瘤、乳癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤和胰腺癌。在一些实施方式中，疾病是转移性癌症。在一些实施方式中，方法可以另外包括向患者给予另外的癌症治疗。
根据本发明所公开的主题的一些实施方式，使用免疫治疗剂可以增进 PDT、RT或X射线诱导的PDT治疗。因此，在一些实施方式中，上文所描述的方法可以另外包括向患者给予免疫治疗剂，例如但不限于，PD-1/PD-L1 抗体、IDO抑制剂、CTLA-4抗体、OX40抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、 siRNA靶向性PD-1/PD-L1、siRNA靶向性IDO和siRNA靶向性CCR7，以及本文中其它地方陈述或本领域中已知的任何其它免疫治疗剂。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供一种治疗疾病(例如，癌症)的方法，该方法组合了X射线诱导的PDT及免疫疗法。因此，在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了一种方法，所述方法包括：向患者给予闪烁剂及包含光敏剂的纳米颗粒；用X射线照射所述患者的至少一部分(例如，一至五十分率)；及向所述患者给予免疫治疗剂。
在一些实施方式中，疾病是，例如选自以下的癌症：头部肿瘤、颈部肿瘤、乳癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、结缔组织癌症、脂肪癌症、肺癌、胃癌、肛门与生殖器癌症、肾癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、中枢神经系统癌症、视网膜癌症、血癌、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、淋巴癌及胰腺癌。在一些实施方式中，疾病是转移性癌症。
在一些实施方式中，所述方法可以另外包括向患者给予另外的癌症治疗。所述另外的癌症治疗可以基于所治疗的癌症和/或者它们的它因素，例如患者的治疗史、总体健康状况等，根据治疗医师的最佳判断进行选择。所述另外的癌症治疗可以选自包括但不限于以下的组：手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法及基因疗法。在一些实施方式中，所述另外的癌症治疗可以包含向患者给予常规化学治疗剂，例如但不限于，奥沙利铂、多柔比星、道诺霉素、多西他赛、米托蒽醌、紫杉醇、洋地黄毒苷、地高辛及杀腐菌素，或本领域中已知的另一常规化学治疗剂。在一些实施方式中，所述另外的癌症治疗可以涉及向患者给予药物制剂，所述药物制剂选自包含以下的组：聚合胶束制剂、脂质体制剂、树枝状聚合物制剂、聚合物类纳米颗粒制剂、二氧化硅类纳米颗粒制剂、纳米级配位聚合物制剂、纳米级金属有机框架制剂及无机纳米颗粒(金、氧化铁纳米颗粒等)制剂。在一些实施方式中，所述药物制剂可以是包括常规化学治疗剂的制剂。
根据本发明所公开的主题使用的免疫治疗剂可以是本领域中已知的任何适合免疫治疗剂。适用于本发明所公开的主题中的免疫治疗剂包括但不限于：PD-1、PD-L1、CTLA-4、IDO及CCR7抑制剂，也就是说，抑制或改变编码靶或靶相关配体的多核苷酸或多肽的功能、转录、转录稳定性、翻译、修饰、定位或分泌的组合物，例如抗靶抗体、所述靶的小分子拮抗剂、阻断所述靶的肽、针对所述靶的阻断融合蛋白或抑制所述靶的siRNA/shRNA/微 RNA/pDNA。可以根据本发明所公开的主题使用的抗体包括但不限于：抗 CD52抗体(阿仑单抗)、抗CD20抗体(奥法木单抗)、抗CD20抗体(利妥昔单抗)、抗CD47抗体、抗GD2抗体等。根据本发明所公开的主题所使用的偶联的单克隆抗体包括，但不限于：放射性标记的抗体(例如，替坦异贝莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)(泽娃灵)等)、化学标记的抗体(抗体- 药物偶联物(ADC))(例如，贝伦妥单抗维多汀(Brentuximab vedotin)(阿德西特里斯)、阿多-曲妥珠单抗恩他新(Ado-trastuzumab emtansine)(曲妥珠单抗)、地尼白介素(denileukindiftitox)(恩塔克)等)。根据本发明所公开的主题使用的细胞因子包括但不限于：干扰素(即，IFN-α、INF-γ)、白细胞介素(即，IL-2、IL-12)、TNF-α等。根据本发明所公开的主题使用的其它免疫治疗剂包括，但不限于多糖-K、新抗原等。
在一些实施方式中，免疫治疗剂可以选自包含以下各项的组：抗CD52 抗体、抗CD20抗体、抗CD20抗体、抗CD47抗体、抗GD2抗体、放射性标记抗体、抗体-药物偶联物、细胞因子、多糖K及新抗原。适合的细胞因子免疫治疗剂可以，例如是干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)或肿瘤坏死因子α(TNF-α)。在一些实施方式中，细胞因子免疫治疗剂选自IFN-α、INF-γ、 IL-2、IL-12及TNF-α。在一些实施方式中，免疫治疗剂选自包含以下各项的组：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂及CCR7 抑制剂。
可以通过，例如当前在医疗或兽医学环境中用于递送X射线的任何合适方式和/或使用任何适合设备，用X射线照射患者。在一些实施方式中， X射线源和/或输出可以经过改进以增进疾病治疗。举例来说，可以使用峰值电压、电流和/或可选地使用的滤光器产生X射线，所选滤光器可使由X 射线照射引起的患者的DNA损伤减到最少并使闪烁剂对X射线吸收最大化。
在一些实施方式中，照射可以包含使用钨或另外的金属靶，钴-60源(钴源装置)、线性加速剂(linacs)、Ir-192源及铯-137源产生X射线。在一些实施方式中，照射包含在照射患者之前将X射线(例如，使用钨靶产生的X 射线)传送通过滤光器。在一些实施方式中，滤光器可以包含原子序数是至少20的元素。在一些实施方式中，滤光器包含铜(Cu)。在一些实施方式中，滤光器的厚度可以小于约5毫米(mm)。在一些实施方式中，滤光器的厚度可以小于约4mm(例如，小于约3mm、小于约1mm、小于约0.5mm、小于约0.4mm、小于约0.3mm、小于约0.2mm或小于约0.1mm)。
可以使用峰值电压、电流和/或者可选地使用的滤光器产生X射线，所选滤光器可最小化由X射线照射引起的患者的DNA损伤并使闪烁剂对X射线吸收最大化。在一些实施方式中，使用小于约230kVp的峰值电压产生X 射线。在一些实施方式中，峰值电压小于约225kVp、小于约200kVp、小于约180kVp、小于约160kVp、小于约140kVp、小于约120kVp、小于约 100kVp或小于约80kVp。在一些实施方式中，X射线是使用约120kVp峰值电压产生。
任何适合的闪烁剂都可以使用。在一些实施方式中，闪烁剂包含镧系元素(即，La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、 Yb或Lu)。闪烁剂可以，例如是镧系元素纳米颗粒(例如，与包含光敏剂的MOF共给予和/或连接至包含光敏剂的MOF)。举例来说，镧系元素纳米颗粒可以被捕获于包含光敏剂的MOF内的腔体或孔中。在一些实施方式中，镧系元素是包含光敏剂的MOF中的SBU的金属。在一些实施方式中，镧系元素纳米颗粒可以是镧系元素核壳纳米颗粒，另外可选地，其中所述镧系元素核壳纳米颗粒的壳层包含镧系元素硫族化物。在一些实施方式中，闪烁剂包含镧系元素铝石榴石或镧系元素氟化物。
其它适合的闪烁剂包括，但不限于碳点；核壳纳米颗粒，其中壳层包含硫化锌并且核包含过渡金属或镧系金属；和/或包含金、铂或铱的纳米颗粒。
在一些实施方式中，闪烁剂可以包含含有铪(Hf)、锆(Zr)或铈(Ce) 的MOF。在一些实施方式中，闪烁剂包含M6(μ3-O)4(μ3-OH)4L6，其中M是铪、锆或铈，并且L是9,10-蒽基双苯甲酸。在一些实施方式中，闪烁剂可以包含含有Hf、Zr或Ce的MOF，并且光敏剂共价结合至所述MOF。光敏剂可以例如，经由酰胺偶联、酯偶联、硫脲偶联、点击化学或二硫键偶联结合至MOF的有机桥连配位体。
在一些实施方式中，光敏剂经由配位键结合至闪烁剂。举例来说，在一些实施方式中，光敏剂包含羧酸酯基、硫醇基、羟基、氨基或磷酸酯基；闪烁剂包含金属(例如，MOF SBU的金属)；并且所述羧酸酯基、硫醇基、羟基、氨基或磷酸酯基经由配位键结合至所述金属。因此，在一些实施例中，光敏剂可以是闪烁剂MOF的结合配位体。
在一些实施方式中，光敏剂与闪烁剂相连接并且连接可以包含例如环糊精、聚乙二醇、聚(马来酸)或C2-C15直链或支链烷基链等部分。在一些实施方式中，光敏剂包含图27或28中所示的结构之一或此类结构的去质子化形式。
在一些实施方式中，闪烁剂可以被包封在MOF或中孔二氧化硅中。在一些实施方式中，光敏剂也捕获于中孔二氧化硅的孔中或共价连接到MOF。
在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了经由纳米颗粒化学治疗剂与免疫治疗剂的组合治疗疾病(例如，癌症)的另外的方法。因此，在一些实施方式中，本发明所公开的主题提供了用于治疗患者疾病(例如，癌症) 的方法，所述方法包括：向患者给予纳米颗粒化学治疗剂；及向患者给予免疫治疗剂。在一些实施方式中，纳米颗粒化学治疗剂包含本发明所公开的主题的MOF(例如，包含光敏剂的MOF)。在一些实施方式中，进一步包括用可见光或NIR光照射患者或用X射线照射患者的至少一部分。在一些实施方式中，MOF进一步包含闪烁剂。在一些实施方式中，化学治疗剂，例如但不限于，奥沙利铂、多柔比星、道诺霉素、多西他赛、米托蒽醌、紫杉醇、洋地黄毒苷、地高辛及杀腐菌素，或本领域中已知的另一常规化学治疗剂被截留于MOF中。
V.制剂
在一些实施方式中，本发明所公开的主题的组合物包含了包括药学上可接受的载体的组合物。可以使用任何适合的药物制剂制备供给予给受试者的组合物。在一些实施方式中，所述组合物和/或载体对于人类可以是药学上可接受的。
举例来说，适合调配物可以包括水性和非水性的无菌注射溶液(所述无菌注射溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀细菌抗生素及使制剂与受试者的体液等渗的溶质)；以及水性和非水性的无菌悬浮液，所述无菌悬浮液可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存于单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中，并且可以在冷冻或冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在即将使用之前添加无菌液体载体，例如注射用水。一些示例性成分是十二烷基硫酸钠(SDS)，在一个实施例中在0.1至10mg/ml范围内，在另一实施例中是约2.0mg/ml；和/或甘露醇或另一糖，例如在10至100mg/ml 范围内，在另一实施例中是约30mg/ml；和/或磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)。
应理解，除上文特别提到的成分外，考虑到所讨论的制剂的类型，本发明所公开的主题的制剂还可以包括本领域中的其它常规试剂。举例来说，可以使用无菌无热原质水性和非水性溶液。
VI.受试者
本文中所公开的方法和组合物可以用于受试者(即，活生物体，例如患者)的体外(例如分离的细胞或组织)或体内样品。在一些实施方式中，受试者或患者是人类受试者，不过应理解，本发明所公开的主题的原理指示，本发明所公开的主题对于所有脊椎动物物种，包括哺乳动物都是有效的，这些脊椎动物物种旨在包括在术语“受试者”和“患者”内。此外，哺乳动物应理解为包括需要采用本文中所公开的的组合物和方法的任何哺乳动物物种，特别是农用和家养哺乳动物物种。
因此，本发明所公开的主题的方法特别适用于温血脊椎动物。因此，本发明所公开的主题涉及哺乳动物和鸟类。更具体地，提供了方法和组合物用于以下各项：哺乳动物(例如人类)以及由于濒危(例如西伯利亚虎)、具有经济意义(农场饲养的供人类消费的动物)和/或社会意义(作为宠物或在动物园喂养的动物)而对人类很重要的哺乳动物，例如除人类外的食肉动物(例如猫和狗)、猪类(猪、肉猪及野猪)、反刍动物(例如母牛、公牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛及骆驼)和马。还提供针对鸟类的治疗，包括针对以下的治疗：濒危、在动物园中或作为宠物喂养(例如，鹦鹉)的那些类别的鸟类，以及飞禽，并且更确切地说家养飞禽，例如家禽，例如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等，因为这些鸟类对于人类也具有经济意义。因此，还提供了针对家畜，包括但不限于家养猪类(猪和肉猪)、反刍动物、马、家禽等的治疗。
VII.给予
适合给予本发明的所公开的主题的组合物的方法包括，但不限于静脉内和肿瘤内注射、经口给予、皮下给予、腹膜内注射、颅内注射及直肠给予。可替代地，可以通过任何其它方式，例如通过在肺通路内喷射组合物将组合物沉积于需要治疗的部位。给予本发明所公开的主题的组合物的具体模式取决于各种因素，包括待治疗细胞的分布和丰度及组合物从其给予部位代谢或移除的机制。举例来说，相对浅表肿瘤可以瘤内注射。相比之下内部肿瘤可以在静脉内注射之后进行治疗。
在一种实施方式中，给予方法涵盖区域化递送或在待治疗部位累积的特征。在一些实施方式中，组合物是肿瘤内递送的。在一些实施方式中，通过静脉内注射组合物，随后光动力治疗(光照射)靶来实现组合物到靶的选择性递送。
对于将组合物递送至肺路径，本发明所公开的主题的组合物可以被配制为气雾剂或粗粒喷雾剂形式。用于制备及给予气雾剂或喷雾剂制剂的方法可以见于，例如美国专利号5,858,784；6,013,638；6,022,737；和6,136,295中。
VIII.剂量
将有效剂量的本发明所公开的主题的组合物给予给受试者。“有效量”是足以产生可检测的治疗的组合物的量。本发明所公开的主题的组合物中的各成分的实际剂量水平可以变化以便给予有效实现特定受试者和/或靶所希望的作用的量的组合物。所选的剂量水平可以取决于组合物的(例如，RT、 PDT或X-PDT活性或NMOF负载量)及给予途径。
在评述本文中本发明所公开的主题的公开内容之后，本领域普通技术人员可以考虑特定配方、计划用于组合物的给予方法及待治疗靶的性质来定制个别受试者的剂量。此类调整或变化，以及有关何时和如何进行此类调整或变化的评价是本领域普通技术人员众所周知的。
实施例
包括以下实施例以向本领域普通技术人员提供有关实践本发明所公开的主题的代表性实施方式的指导。根据本发明及本领域的一般技能水平，本领域技术人员可以理解，以下实施例仅旨在为示例性的并且在不脱离本发明所公开的主题的范围的情况下，可以采用众多改变、修改及更改。
实施例1
用于PDT的DBP-Hf类NMOF
1.1.材料和细胞系
除非另有说明，否则所有起始材料均购自Sigma-Aldrich(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis，Missouri，United States of America))和Thermo Fisher Scientific(美国马萨诸塞州沃尔特姆(Waltham，Massachusetts，United States of America))，并且不经进一步纯化即使用。
人类头颈癌细胞系SQ20B(顺铂抗性)由Stephen J.Kron博士(芝加哥大学分子遗传学和细胞生物学系，美国芝加哥)友情提供。在含有20％胎牛血清(FBS，Hyclone，美国犹他州洛根(Logan，Utah))的DMEM/F12(1:1) 培养基(Gibco，美国纽约格兰德岛(GrandIsland，New York))中培养细胞。
无胸腺雌性裸鼠(6周，20-22g)由Harlan Laboratories,Inc(美国弗吉尼亚州都柏林(Dublin，Virginia))提供。研究方案得到芝加哥大学动物护理与使用委员会(IACUC)审查和批准。
1.2. 5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉(H2DBP)的合成
二吡咯甲烷是基于改进的Wang等人(合成有机化学快报《(Synlett)》 1995，1995，1267)先前报道的文献方法合成。通用合成路线如图8所示。向1升烧瓶中加入500mL蒸馏的吡咯(7.2mol)。向烧瓶中加入多聚甲醛 (1.74g，以甲醛计为58mmol)，并将混合物脱气15分钟。然后在60℃下加热混合物以溶解大部分固体。冷却至室温后，向溶液中缓慢加入0.53mL三氟乙酸(TFA)。反应混合物搅拌1小时，然后加入812mg氢氧化钠，然后再搅拌混合物45分钟。在真空下蒸馏掉吡咯，并用二氯甲烷从水中萃取残留固体并用水洗涤两次。粗产物通过硅胶柱色谱法，用氯仿作为洗脱剂纯化，得到灰白色产物。产量：4.94g，33.8mmol(58％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-D，ppm):δ＝7.72(s,2H),6.61(d,2H),6.15(d,2H),6.03(s,2H),3.94(s, 2H)。
将4-(甲氧羰基)苯甲醛(1.20g，7.3mmol)和二吡咯甲烷(1.07g，7.3 mmol)加入到圆底烧瓶中。向烧瓶中加入1L无水二氯甲烷(DCM)。经由注射器滴加三氟乙酸(0.34mL，4.4mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。然后向反应混合物中加入2.49g的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ，11.0 mmol)，并且再搅拌混合物1小时。加入三乙胺以中和反应混合物。使用旋转蒸发仪除去溶剂，并通过柱色谱法，用氯仿作为洗脱剂纯化5,15-二(对甲基苯甲酰氧基)卟啉(Me2DBP)产物。产量：810mg，1.40mmol(38％)。1H-NMR(500MHz，氯仿-D，ppm):δ＝10.38(s,2H),9.45(d,4H),9.06(d,4H), 8.52(d,4H),8.39(d,4H),4.16(s,6H),-3.12(s,2H)。
将上述Me2DBP(399mg，0.69mmol)溶解于四氢呋喃(THF)和甲醇的混合物(90mL，1:1体积比)中。然后加入氢氧化钾水溶液(14mL，2M)。在氮气保护下加热溶液至回流过夜。用旋转蒸发仪除去一半溶剂后，用三氟乙酸将溶液中和至pH＝3。通过离心收集深紫色产物并用水和乙醚洗涤。将固体残余物在真空下干燥，以产生95％产率的纯H2DBP产物(362mg，0.66 mmol)。1H-NMR(500MHz，DMSO-D6，ppm):δ＝13.35(s,2H),10.71(s,2H), 9.71(d,4H),9.08(d,4H),8.45(m,8H),-3.26(s,2H)。13C-NMR(125MHz， DMSO-D6，ppm):δ＝168.05(a),145.36(f),135.35,133.46,131.22,130.78 (b-e),128.67(g,j),118.19(k),106.62(h,i)。[H2DBP+H]+的ESI-MS：551.1(计算值)；551.2(观测值)。
1.3.DBP-UiO NMOF的合成和表征
向20mL玻璃小瓶中加入3mL HfCl4溶液[2mg/mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，0.018mmol]，3mL H2DBP溶液(3.5mg/mL的DMF溶液，0.018mmol)和0.45mL乙酸(7.9mmol)。将反应混合物置于90℃烘箱中3天。离心收集深红色粉末，并用DMF、三乙胺/乙醇(1:20体积比) 和乙醇洗涤。
DBP-UiO的粉末X射线衍射图与Zn-DPDBP-UiO MOF[DPDBP是指 10,20-二苯基-5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉]的粉末X射线衍射图匹配。 Zn-DPDBP-UiO MOF呈现具有框架式(framework formula) Zr6O4(OH)4(Zn-DPDBP)6的UiO结构。
在Autosorb-1表面积和孔径分析仪(Quantachrome Instruments，美国佛罗里达州博因顿海滩(Boynton Beach，Florida))上，在77K下测试NMOF 的氮吸附。计算得到BET表面积为558m2/g。
DBP-UiO NMOF的热重分析是在Shimadzu TGA-50热重量分析仪 (ShimadzuCorporation，日本京都(Kyoto，Japan))上进行。加热速度设定为3℃/min，并将样品在空气中加热至600℃。以重量百分数对温度作图，从200℃至600℃的标准化的重量损失百分比为77％，这与基于MOF式计算的DBP配位体重量损失(74％)良好对应。
透射电子显微镜检查(TEM，Tecnai F30和Tecnai Spirit，FEI，美国俄勒冈州希尔斯伯勒市(Hillsboro，Oregon))证实DBP-UiO NMOF具有板状形态。测量SBU之间的距离。颗粒展示厚度约为10nm并且板直径小于100 nm的板状形态。通过动态光散射(DLS，Nano-ZS，Malvern，英国)测得 DBP-UiO NMOF的粒度为76.3nm(PDI＝0.103)。
1.4.DBP-UiO稳定性
为了测试DBP-UiO在生理环境中的稳定性，将DBP-UiO颗粒在RPMI 1640细胞培养基中温育12小时。TEM图像表明温育后NMOF的形态不变。
1.5.H2DBP和DBP-UiO的光化学特性
使用UV-vis分光光度计(UV-2401PC，Shimadzu Corporation，日本京都)获得H2DBP和DBP-UiO的紫外-可见光吸收光谱。在0.67mM磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中制备H2DBP溶液和DBP-UiO NMOF悬浮液。获得浓度为0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、4及8mg/L的H2DBP标准溶液的吸收，并通过在402nm下吸光度的线性拟合来绘制标准曲线。H2DBP在402nm 和619nm下的消光系数分别为2.2×105和1.7×103M-1cm-1。
在荧光分光光度计(RF-5301PC，Shimadzu Corporation，日本京都)上获得H2DBP配位体和DBP-UiO NMOF的荧光光谱。配位体荧光出现在630 nm(强)和690nm(弱)，而DBP-UiO NMOF显示可忽略的荧光。
使用时间相关单光子计数(TCSPC)方法，在ChronosBH寿命荧光计 (ISS,Inc.，美国伊利诺伊州香槟(Champaign，Illinois))上测量时域荧光寿命(time-domainlifetime)。该荧光计包含Becker-Hickl SPC-130检测电子器件和HPM-100-40混合型PMT检测器。可调谐皮秒脉冲激发由具有集成的脉冲选择器和AOTF的Fianium SC400-2超连续激光源提供。使用带通滤波器(Semrock和Chroma)选择发射波长。在Ludox LS胶体二氧化硅的1％散射溶液中测量仪器响应函数(IRF)FWHM为约120ps。通过正向卷积方法在Vinci控制和分析软件中拟合寿命。拟合的寿命列于表1中。
表1.通过软件拟合的在不同培养基中H2DBP和DBP-UiO荧光的寿命。
1.6.H2DBP和DBP-UiO的单态氧产生
使用在640nm具有峰值发射的发光二极管(LED)阵列作为产生单态氧的光源。LED的辐照度为100mW/cm2。使用单态氧荧光探针(SOSG； Life Technologies，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德(Carlsbad，California)) 来检测单态氧。以HBSS缓冲液制备H2DBP和DBP-UiO样品的5μM溶液/ 悬浮液(DBP-UiO样品的浓度以配位体当量计算)。分别向2mL上述溶液/ 悬浮液中加入SOSG储备溶液(5μL，5mM)(最终浓度为12.5μM)，随后进行荧光测量。
对于典型测量，在荧光分光光度计(RF-5301PC，Shimadzu Corporation，日本京都)上，在504nm激发和525nm发射(对于激发/发射，狭缝宽度为3nm/5nm)下获得荧光强度。在用LED照射以下时间后测量荧光强度：0 分钟(作为背景)、10秒、20秒、30秒、1分钟、1.5分钟、2分钟、2.5分钟、3分钟、3.5分钟、4分钟、4.5分钟、5分钟、6分钟及7分钟。
由于光强度和光敏剂浓度是固定的，故对于光反应，可以假设[PS*](光敏剂的激发态的浓度)是常数。因此，反应速率方程为：
其中k*＝k[PS*]。因此SOSG消耗单态氧的耦合反应为：
其中[SOSG*]是反应形式的SOSG的浓度。考虑到[SOSG*]＝[1O2]＝c0(O2)-[O2]，并且荧光强度与[SOSG*]成比例：
其中I0是入射光强度，是SOSG*的荧光量子产率，ε是SOSG*的消光系数(extinction coefficient)，并且b是光程长度。可以对方程积分以获得荧光强度IF与照射时间t的相关性：
IF＝A[1-e-kt]
其中A和k是拟合参数，
其中I0是指荧光计的入射光强度，是SOSG的荧光量子产率，εS是SOSG 在激发波长下的消光系数，b是光程长度，c0(O2)是初始氧浓度；是单态氧产生的量子产率，Nir是每秒光子的照射光强度，εPS是在LED发射波长下光敏剂的消光系数，c(PS)是光敏剂浓度。在上述等式中应用了线性近似。
通过非线性回归，我们获得了上述形式的一系列拟合曲线。拟合参数列于表2。
表2.单态氧产生速率的拟合参数。
1.7.DBP-UiO的细胞摄取
将SQ20B细胞以5×105个细胞/孔接种在6孔板上，并进一步孵育24小时。将DBP-UiO样品以30mg/L的浓度加入细胞中。孵育4小时和12小时后，收集细胞，并通过血细胞计数器计算细胞数量。用浓硝酸消化细胞，并进行ICP-MS以测定Hf浓度。测定在孵育4小时和12小时后细胞摄取量分别为433.3±23.8ng Hf/105个细胞和451.4±26.1ng Hf/105个细胞。
1.8.细胞毒性
在对顺铂和常规放射疗法具有抗性的人头颈癌细胞SQ20B中评价 DBP-UiO和H2DBP的细胞毒性。将SQ20B细胞以2000个细胞/孔接种在96 孔板上。孵育24小时后，用不同配位体浓度的DBP-UiO或H2DBP(以配位体浓度计，5、10、20、50和100μM)处理细胞。再孵育4小时，随后用 100μL新鲜的DMEM/F12培养基更换培养基。用LED光(640nm)以100 mW/cm2分别照射细胞15分钟(总光剂量90J/cm2)或30分钟(总光剂量 180J/cm2)。未经历照射处理的细胞作为对照。继续孵育细胞以达到与 DBP-UiO或H2DBP的总孵育时间为72小时。通过(3-(4,5-二甲基噻唑-2- 基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓)(MTS)测定法(Promega，美国威斯康星州麦迪逊(Madison，Wisconsin))检测细胞活力。
1.9.体内功效
以SQ20B皮下异种移植鼠类模型研究DBP-UiO的PDT功效。将SQ20B 细胞悬浮液(每只小鼠5×106个细胞)皮下接种到6周龄的无胸腺雌性裸鼠的右侧背部区域，建立荷瘤小鼠模型。包括以下三个组用于比较：作为对照的PBS、H2DBP和DBP-UiO。当肿瘤达到100mm3时，向动物肿瘤内注射 PBS、H2DBP或DBP-UiO，DBP剂量是3.5mg/kg。注射后12小时，用2％ (v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用640nm LED照射肿瘤30分钟。测量光强度为 100mW/cm2，并且总光剂量为180J/cm2。肿瘤内注射和PDT二者均进行一次。
监测肿瘤生长和体重变化以评价治疗功效。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下：(宽度2×长度)/2。最后，在第8天，处死所有小鼠，并且对切下的肿瘤拍照并称重。用福尔马林固定肿瘤。用苏木精和伊红(H&E)对石蜡包埋的5μm肿瘤切片染色，并用光学显微镜(Pannoramic Scan Whole Slide Scanner，Perkin Elmer，美国马萨诸塞州沃尔特姆)观察。
在PDT处理之后观察到全部三个组的肿瘤的组织学切片。在对照组和配位体处理组中观察到大量正常肿瘤细胞。在NMOF组的肿瘤切片中观察到大量凋亡/坏死的肿瘤细胞，并且大量炎症细胞出现表明PDT后小鼠的免疫应答。NMOF处理组中肿瘤组织中的血管在PDT后被破坏，而在对照组和配位体处理组中未见破坏。
1.10.Bi-DBP NMOF的合成
向4mL玻璃小瓶中加入0.5mL Bi(NO3)3·5H2O溶液(2.4mg/mL的DMF 溶液，2.5μmol)、0.5mL H2DBP溶液(2.8mg/mL的DMF溶液，2.5μmol)、 4微升三氟乙酸(0.05mmol)。将反应混合物置于80℃烘箱中3天。通过离心收集紫色粉末，并用DMF、三乙胺/乙醇(1:100体积比)和乙醇洗涤。， Bi-DBP NMOF通过TEM所示出的，表现出纳米棒形态。
实施例2
DBP MOF的表征的概述
如实施例1所述，通过4-(甲氧羰基)-苯甲醛和二吡咯甲烷之间的缩合反应来合成卟啉衍生物5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉(H2DBP)，并以1H和13C NMR和质谱表征。DBP配位体的线性排列的二羧酸酯基基团可构建具有框架式Hf6(μ3-O)4(μ3-OH)4(DBP)6的DBP-UiONMOF。通过HfCl4和H2DBP在 80℃下于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中发生溶剂热反应来合成DBP-UiO。按顺序用大量DMF、1％三乙胺的乙醇溶液(v/v)和乙醇洗涤所得深紫色粉末，随后将该粉末分散于乙醇中形成储备悬浮液。
基于DBP-UiO的类似物Zr6(μ3-O)4(μ3-OH)4(Zn-DPDBP)6(即， Zn-DPDBP-UiO，其中DPDBP为5,15-(对苯甲酰氧基)-10,20-二苯基卟啉) 的单晶结构，和DPDBP与DBP具有相似的长度，以及Zn-DPDBP-UiO与 DBP-UiO相似的粉末X射线衍射(PXRD)图，相信DBP-UiO采用了UiO 型MOF结构，该结构由12-连接的Hf6(μ3-O)4(μ3-OH)4(羧酸根)12次级结构单元(SBU)和DBP桥连配位体构建。不希望受理论束缚，认为高SBU连接性和强Zr/Hf-羧酸根配位键，使得UiO MOF在各种条件下保持稳定。 DBP-UiO具有非常开放的框架结构，其具有尺寸为1.6nm的三角形通道以及尺寸分别为2.8nm和2.0nm的八面体和四面体腔体。
透射电子显微镜检查(TEM)观察到DBP-UiO颗粒展示板状形态。氮吸附测量表明DBP-UiO的BET表面积为558m2/g。分别用热重量分析和电感耦合等离子体-质谱(ICP-MS)确认DBP-UiO的组成，表明DBP负载量为77％(计算值73％)，并且Hf含量为24.3％(计算值23.7％)。
单个SBU在DBP-UiO的高分辨率TEM图像中清晰可见。测得SBU之间的距离约2.7nm，这与基于X射线结构模型计算的距离2.77nm一致。高分辨TEM图像的快速傅里叶变换(FFT)显示纳米板具有3重对称性，与 DBP-UiO的立方晶体结构一致。测得纳米板尺寸是约100nm直径和约10nm 厚度。这种薄板仅由4-5层(111)填充层(d111＝2.2nm)组成。动态光散射(DLS)测量得所述颗粒的平均直径为76.3nm。值得注意的是，纳米板形态对于PDT产生活性氧物质(ROS)极为有利。研究表明1O2的扩散长度在水性环境中不超过90-120nm，并且在细胞内仅为约20nm。因此，厚度薄至10nm的纳米板有利于1O2从NMOF内部运输至细胞质以发挥细胞毒性作用。
UiO结构通常在水性溶液中稳定。将DBP-UiO在RPMI 1640细胞培养基中温育12小时以确定其在生理相关环境中的稳定性。TEM图像显示纳米板形态未改变，以及FFT证明DBP-UiO的晶体结构保持完整。在RPMI 1640 培养基中温育之前和之后的NMOF样品的PXRD图相同，进一步证实了 DBP-UiO在生理环境中的结构稳定性。
我们比较了H2DBP和DBP-UiO在磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)缓冲液 (pH＝7.4)中的紫外-可见光吸收光谱。H2DBP示出了在402nm的索雷普带及分别在505nm、540nm、566nm和619nm的四个Q带。H2DBP在402nm 和619nm处的消光系数分别为2.2×105和1.7×103M-1cm-1。DBP-UiO的所有 Q带均出现轻微红移，并且峰值出现在510nm、544nm、579nm和634nm。不期望受任意理论束缚，认为红移可能是由于DBP配位体的羧酸根基团与 Hf4+中心的配位导致的。DBP-UiO的索雷普带明显变宽，可能是由于在薄纳米板中的不等价配位体环境以及薄MOF结构中的潜在框架形变。
用单态氧荧光探针(SOSG，Life Technologies)测定H2DBP和DBP-UiO 的单态氧产生效率。曝露于LED光源(在640nm下峰值发射，能量辐照度 100mW/cm2)后，化学发光试剂SOSG与1O2反应产生绿色荧光，用荧光计定量所述绿色荧光。将荧光强度对照射时间作图。用对应于伪一级过程的指数函数描述产生1O2的过程。1O2产生曲线用以下方程拟合：
IF＝A(1-e-kt) (1)
其中IF是荧光强度，并且t表示照射时间，而A和k是拟合参数(有关详细出处，参见SI)。H2DBP和DBP-UiO的拟合方程为：
IH2DBP＝68.3×(1-e-0.0015t) (2)
IDBP-UiO＝87.6×(1-e-0.0031t) (3)
由于辐照度和光敏剂浓度在实验中是常数，故k可以作为单态氧产生效率的指标。因此，DBP-UiO产生1O2的效率是H2DBP的至少两倍，这可能是由于较重的Hf4+中心促进了从1DBP到3DBP激发态的系统间过渡。与此一致，DBP-UiO在640nm处的1DBP发射强度显著减小(约250倍)，并且荧光寿命从H2DBP的10.9ns降低到DBP-UiO的0.26ns。
对于耐受的头颈癌测试DBP-UiO的PDT功效。头颈癌是指起于头部或颈部区域(包括，但不限于鼻腔鼻窦、嘴唇、口腔、唾液腺、咽喉及喉)的一组生物学上相似的癌症。由于头颈癌在皮肤表面发生，故PDT是可行的治疗方式。
用耐顺铂和传统放射疗法的人头颈癌细胞SQ20B进行体外PDT。首先，通过将SQ20B癌细胞与DBP-UiO(30μg/mL)一起孵育4小时或12小时来评价DBP-UiO的肿瘤细胞摄取量。用ICP-MS测定细胞中的Hf浓度。未观察到在孵育4小时至12小时后细胞间的显著差异，表明癌细胞将DBP-UiO 迅速内化。
为进一步证实DBP-UiO的PDT功效，分别用不同浓度(基于配位体浓度的5μM、10μM、20μM、50μM和100μM)的H2DBP或DBP-UiO处理 SQ20B癌细胞，用LED光(640nm，100mW/cm2)照射细胞15分钟(总光剂量为90J/cm2)或30分钟(总光剂量为180J/cm2)。即使该组接受5μM 的光敏剂剂量和15分钟照射，在DBP-UiO治疗组中观察到显著的PDT功效。H2DBP治疗组仅在20μM剂量下用30分钟光照方显示适度PDT功效，而在黑暗对照组或空白对照组中均未观察到细胞毒性。DBP-UiO的体外PDT 功效优于其它小分子PDT试剂；例如在8.5μM剂量和100 J/cm2光剂量下对HT29结肠癌细胞显示适度PDT功效。
用SQ20B皮下异种移植鼠类模型进行体内实验。通过向小鼠肿瘤内注射PBS对照、DBP-UiO(3.5mg DBP/kg)或H2DBP(3.5mg/kg)进行治疗。注射后12小时，每只小鼠的肿瘤部位用光(180J/cm2)照射30分钟。作为比较，在荷瘤小鼠中典型地通过腹膜内注射给予10mg/kg并用135J/cm2光照射。DBP-UiO治疗组小鼠的肿瘤体积在给予DBP-UiO和PDT后1天开始减小。在DBP-UiO组的四个肿瘤中，两个肿瘤通过单次给予DBP-UiO和单次PDT完全根除，而另两个肿瘤的体积从约150mm3减小至约3mm3。H2DBP治疗组小鼠的肿瘤生长在PDT后得到轻微抑制，但其生长在5天后加速，并且在终点时与对照组无差异。DBP-UiO在局部给予后可被肿瘤细胞有效内化并且在照射时诱导细胞毒性，而游离的配位体可能在照射前已从肿瘤部位清除。所有小鼠在PDT治疗后均未观察到皮肤/组织损伤。肿瘤切片的组织学分析显示DBP-UiO治疗组的肿瘤有巨噬细胞浸润，并且表明大量肿瘤细胞出现凋亡/坏死。
实施例3
DPDBP-UiO NMOF
3.1.DPDBP-UiO NMOF的合成
图9中显示的方案示出了10,20-二苯基-5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉 (H2DPDBP)的合成。更确切地说，在圆底烧瓶中将苯甲醛(0.65mL，6.4 mmol)和二吡咯甲烷(0.94g，6.4mmol)溶解于600mL的无水DCM中。在氮气脱气15分钟后，通过注射器滴加TFA(0.27mL，3.5mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。然后向反应中加入2.40g 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4- 苯醌(DDQ，10.6mmol)，并使混合物再反应1小时，然后加入1mL三乙胺中和反应混合物。使用旋转蒸发仪除去溶剂，并用柱色谱法(体积比1:1 的己烷/DCM作为洗脱剂)纯化二苯基卟啉产物。产率为36％(534mg，1.15 mmol)。1H-NMR(氯仿-D):10.34(s,2H),9.42(d,4H),9.11(d,4H),8.30(dd, 4H),7.83(m,6H),-3.09(s,2H)。
在冰浴上冷却二苯基卟啉的氯仿溶液(342mg于165mL氯仿中，0.74 mmol)。然后依次加入吡啶(725μL，9mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS， 284mg，1.61mmol)。在冰上搅拌反应并通过薄层色谱法(TLC)监测。搅拌35分钟后，加入17mL丙酮以猝灭反应。在旋转蒸发仪上蒸发溶剂，然后施加真空抽去残余的吡啶。用柱色谱法，用己烷/DCM(1:1体积比)作为洗脱剂纯化产物。产率为58％(266mg，0.43mmol)。1H-NMR(氯仿-D): 9.63(d,4H),8.86(d,4H),8.18(dd,4H),7.80(m,6H),-2.71(s,2H)。
向250mL圆底烧瓶中加入5,15-二溴-10,20-二苯基卟啉(265mg，0.43 mmol)、4-(甲氧羰基)苯硼酸(187mg，1.04mmol)和磷酸三钾(3.65g， 17.2mmol)。在氮气保护下，将混合物溶于50mL THF中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(103mg，0.09mmol)，并将混合物加热至回流，反应24小时。在通过旋转蒸发减少初始溶剂量后，用DCM/水萃取10,20-二苯基-5,15-二 (对甲基苯甲酰氧基)卟啉(Me2DPDBP)产物。使用柱色谱法，用氯仿作为洗脱剂纯化产物。产率为82％(255mg，0.35mmol)。1H-NMR(氯仿-D): 8.89(d,8H),8.49(d,4H),8.35(d,4H),8.26(d,4H),7.80(m,6H),4.15(m, 6H),-2.73(s,2H)。
在圆底烧瓶中，将Me2DPDBP(139mg，0.19mmol)溶于THF/甲醇混合溶剂(1:1体积比，34mL)中。向该溶液中加入6mL的3M氢氧化钾水性溶液。在氮保护下，将混合物加热至回流过夜。蒸发大部分溶剂后，加入 10mL水，并用TFA将pH调节至酸性(pH＝3)。通过离心收集H2DPDBP 固体，并用水洗涤。1H-NMR(DMSO-D6):13.32(s,2H),8.85(s,8H),8.37(dd, 8H),8.23(d,4H),7.85(d,6H),-2.94(s,2H)。
3.2.DPDBP-UiO NMOF的合成与表征
用与DBP-UiO类似的方法合成DPDBP-UiO NMOF。向20mL玻璃小瓶中加入4mL的HfCl4溶液(1mg/mL的DMF溶液，0.012mmol)、1mL 的H2DBP溶液(1.72mg/mL的DMF溶液，0.003mmol)、3mL H2DPDBP 溶液(2.2mg/mL的DMF溶液，0.009mmol)及0.36mL乙酸(6.3mmol)。将反应混合物置于90℃烘箱中3天。通过离心收集深紫色粉末，并用DMF、三乙胺/乙醇(1:20体积比)和乙醇洗涤。
如通过PXRD所示，DPDBP-UiO NMOF显示出略微变形的UiO结构，示出了与Zn-DPDBP-UiO MOF类似的图，但是具有额外的峰(2Θ＝3°)。TEM 表明DPDBP-UiO的形态类似于DBP-UiO的形态。DLS测得DPDBP-UiO的平均直径为81.2nm。
实施例4
DHDBP-UiO NMOF
4.1.DHDBP的合成
图10中提供的方案示出了10,20-二(间羟基苯基)-5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉(H2DHDBP)的合成。更确切地说，在圆底烧瓶内，将二吡咯甲烷 (635mg，4.34mmol)和对甲氧基苯甲醛(0.53mL，4.34mmol)溶解在430 mL无水二氯甲烷中。在氮气脱气15分钟后，通过注射器滴加TFA(0.20mL， 2.6mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。然后向反应中加入1.47g 2,3-二氯 -5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ，6.5mmol)，并使混合物再反应1小时，随后加入1mL三乙胺中和反应混合物。使用旋转蒸发器除去溶剂，并用柱色谱法(1:1体积比的己烷/二氯甲烷(DCM)作为洗脱剂)纯化5,15-二(间甲氧基苯基)卟啉产物。产率为28％(311mg，0.60mmol)。1H-NMR(氯仿-D): 10.34(s,2H),9.41(d,4H),9.15(d,4H),7.88(m,4H),7.72(t,2H),7.38(dd, 2H),4.05(s,6H),-3.12(s,2H)。
在冰浴上冷却二(间甲氧基苯基)卟啉的氯仿溶液(311mg在150mL氯仿中，0.60mmol)。然后依次加入吡啶(690μL，8.6mmol)和NBS(268mg， 1.52mmol)。在冰上搅拌反应并通过TLC监测。搅拌约45分钟后，加入15 mL丙酮以猝灭反应。在旋转蒸发器上蒸发溶剂，然后施加真空抽去残余的吡啶。用柱色谱法，以己烷/DCM(1:1体积比)作为洗脱剂纯化产物。产率为92％(374mg，0.55mmol)。1H-NMR(氯仿-D):9.59(d,4H),8.87(d,4H), 7.74(d,2H),7.70(s,2H),7.65(t,2H),7.34(dd,2H),3.99(s,6H)。
向250mL圆底烧瓶中加入5,15-二溴-10,20-二(间甲氧基苯基)卟啉(374 mg，0.55mmol)、4-(甲氧羰基)苯硼酸(215mg，1.19mmol)和磷酸三钾(4.70 g，22mmol)。在氮气保护下将混合物溶于50mL无水THF中。然后加入四 (三苯基膦)钯(0)(133mg，0.12mmol)，并将混合物加热至回流，反应24 小时。在用旋转蒸发减少初始溶剂量后，用DCM/水萃取产物。使用柱色谱法，用氯仿作为洗脱剂纯化产物。产率为76％(331mg，0.42mmol)。1H-NMR (氯仿-D):8.89(d,4H),8.77(d,4H),8.42(d,4H),8.28(d,4H),7.78(d,2H), 7.75(s,2H),7.63(t,2H),7.32(dd,2H),4.09(s,6H),3.97(s,6H),-2.83(s, 2H)。
在圆底烧瓶中，将5,15-二(甲基苯甲酰氧基)-10,20-二(间甲氧基苯基)卟啉(331mg，0.42mmol)溶解在20mL的无水DCM中。将溶液在干冰/丙酮浴上冷却，然后逐滴加入三溴化硼(0.45mL，4.7mmol)。让混合物升回室温并搅拌过夜。然后，将反应溶液倒入100mL冰水中并真空过滤。用碳酸氢钠溶液洗涤H2DHDBP产物，直到洗涤液颜色变为浅紫色，然后用水洗涤。1H-NMR(DMSO-D6):9.97(s,2H),8.86(d,8H),8.28(d,4H),8.13(d,4H), 7.60(m,6H),7.23(d,2H),-2.95(s,2H)。
4.2.DHDBP-UiO NMOF的合成与表征
用与DBP-UiO类似的方法合成DPDBP-UiO NMOF。向20mL玻璃小瓶中加入3mL HfCl4溶液(2mg/mL的DMF溶液，0.019mmol)、1mL H2DBP 溶液(1.8mg/mL的DMF溶液，0.003mmol)、2mL H2DHDBP溶液(2.3mg/mL 的DMF溶液，0.006mmol)及0.27mL乙酸(4.7mmol)。将反应混合物置于90℃烘箱中3天。通过离心收集深紫色粉末，并用DMF、三乙胺/乙醇 (1:20vol/vol)和乙醇洗涤。TEM显示DHDBP-UiO的形态类似于DBP-UiO 和DPDBP-UiO的形态。DLS测得DHDBP-UiO的平均直径为66.3nm。
实施例5
二氢卟吩类NMOF以及在结肠癌光动力疗法中的应用
用甲苯磺酰肼部分还原5,15-二(对甲基苯甲酰氧基)卟啉(Me2DBP)，得到5,15-二(对甲基苯甲酰氧基)二氢卟吩(Me2DBC)，产率26％。参见图1。碱催化水解Me2DBC得到5,15-二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩(H2DBC)，产率 88％。Me2DBC和H2DBC通过NMR和质谱法表征。在DMF中，在HfCl4与H2DBC之间的溶剂热反应得到呈深紫色粉末状DBC-UiO产物，依序以大量DMF、1％三乙胺(NEt3)的乙醇溶液(体积比)和乙醇洗涤，并以在乙醇中悬浮液形式保存。
如图2A-2D所示，粉末X射线衍射图(PXRD)表明，由于DBC与DBP 配位体之间的几何相似性，DBC-UiO采用与DBP-UiO相同的UiO型结构。 DBC-UiO中的Hf6(μ3-O)4(μ3-OH)4次级结构单元(SBU)通过DBC配位体连接以提供Hf6(μ3-O)4(μ3-OH)4(DBC)6的UiO框架。通过电感耦合等离子体- 质谱(ICP-MS)测得Hf含量为24.0％(计算值为23.8％)，而在热重分析中观察到64％的DBC重量损失(计算值为72％)。
DBC-UiO的透射电子显微镜(TEM)表现出与DBP-UiO相似的纳米板形态。板直径为100-200nm，同时通过直接观察垂直于TEM栅格放置的颗粒发现厚度在3.3nm至7.5nm间变化。值得注意的是，由于所计算的UiO 结构的相邻(111)填充层(d111)之间的距离为2.2nm，故超薄板仅由2-4 组(111)填充层组成。此类板甚至比约10nm厚的DBP-UiO更薄，由此进一步促进在PDT期间的ROS的扩散。动态光散射(DLS)测得DBC-UiO 的平均直径为128.5nm，并且在磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中的多分散性指数为0.17，以及ζ电势为-10.2mV，。
紫外-可见光吸收光谱证实二氢卟吩类PS的光物理特性。参见图2A-2D。 H2DBC在λmax＝408nm下具有分裂的索雷普带，并且在504nm、534nm、 591nm和643nm具有四个Q带。与H2DBC相比，DBC-UiO显示所有Q带轻微红移，并且峰值在508nm、545nm、592nm和646nm。因此，DBC-UiO 的最低能量Q带较DBP-UiO红移13nm，其ε值为24600M-1·cm-1。H2DBC 对于最低能量Q带的ε值为21800M-1·cm-1。
H2DBC的荧光峰在约641nm处出现。参见图2A-2D。然而，DBC-UiO 荧光比H2DBC弱约200倍，这是由于DBC配位体通过羧酸根基团与Hf4+离子配位时造成系统间过渡增强。与此一致，通过时间相关单光子计数测量，与H2DBC(8.15ns)相比，DBC-UiO荧光寿命稍短，为7.88ns。参见表3。
表3通过软件拟合得到的H2DBC、DBC-UiO和HfCl4+DBC对照荧光在不同介质中的寿命。
*这些平均寿命仅适用于μ1和μ2，已知这些组的μ3是来自散射。
用单态氧荧光探针(SOSG)测定H2DCBC和DBC-UiO的1O2产生效率。 SOSG与产生的1O2反应产生绿色荧光(λem＝525nm)，可用荧光计进行定量。作为比较，还测定了H2DBP、DBP-UiO和原卟啉(PpIX)的1O2产生效率。将荧光度随照射时间变化的曲线用指数函数拟合(Eq1)：
IF＝A(1-e-kt) (Eq1)
表明伪一级1O2产生过程。参见图2A-2D。在Eq1中，IF是荧光强度，并且 t是照射时间，而A和k是拟合参数。参见表4。基于PpIX的1O2产生产率对总1O2产生产率进行归一化，以比较总体光敏化效率。DBC-UiO产生1O2的效率约为DBP-UiO的3倍。
表4.1O2产生曲线的拟合参数。
通过在RPMI 1640细胞培养基中培养NMOF 12小时来证实DBC-UiO 在生物培养基中的稳定性。TEM显示NMOF的形态未见改变，而高分辨率 TEM图像及其快速傅立叶变换图说明NMOF保持结晶态。在RPMI 1640细胞培养基中温育后，DBC-UiO的PXRD图没有改变，进一步证明了DBC-UiO 在生物环境中的框架稳定性。
DBC-UiO的稳定结晶结构使其即使在64％的PS负载量下仍可避免自猝灭，增强的系统间过渡增加了1O2产生效率，并且其多孔框架和纳米板形态有利于1O2扩散，并且具有理想的光物理特性。DBC-UiO对鼠类和人结肠直肠癌功效显著。在临床中使用PDT，经由内窥镜递送光来治疗结肠癌。另外，已知原发性结肠肿瘤的PDT治疗可引发针对转移性肿瘤的免疫原性应答。
通过将CT26细胞与Hf浓度为50μM的DBP-UiO或DBC-UiO一起温育4小时，来评价NMOF的肿瘤细胞摄取。对于DBP-UiO和DBC-UiO， CT26细胞中的Hf含量利用ICP-MS测定分别为(3.44±0.13)和(2.35±0.08) nmol/105个细胞。研究DBC-UiO对结肠癌细胞的体外PDT功效，并与 DBP-UiO及其相应的游离配位体进行比较。将不同浓度的NMOF或游离配位体与CT26或HT29细胞一起温育，并使用总光剂量为90J/cm2(0.1W/cm2， 15分钟。DBP-UiO和H2DBP：640nm；DBC-UiO和H2DBC：650nm)的 LED灯照射细胞。与DBP-UiO相比，DBC-UiO在低NMOF浓度和光照剂量下有效杀死两种癌细胞。参见图3。游离配位体处理组也显示一定PDT功效，而在黑暗对照组或PBS对照组中未观察到细胞毒性。计算DBC-UiO、 H2DBC、DBP-UiO及H2DBP在经照射的CT26细胞中的IC50值分别为5.1±0.2 μM、8.5±0.1μM、10.4±0.5μM和20.0±3.1μM。计算DBC-UiO、H2DBC、 DBP-UiO和H2DBP在经照射的HT29细胞中的IC50值分别为6.0±1.5μM、 7.5±2.3μM、13.1±2.2μM和17.0±4.0μM。
细胞凋亡和免疫原性细胞死亡(ICD)促成优良的体外PDT功效。将 CT26细胞与5μMDBC-UiO或H2DBC一起温育，随后以0.1W/cm2光照射 15分钟(90J/cm2)。使用Alexa Fluor488Annexin V/死细胞凋亡试剂盒，通过流式细胞术测定PDT诱导的细胞凋亡。在黑暗中用DBC-UiO或H2DBC 处理的细胞没有观察到细胞凋亡或坏死，而用DBC-UiO或H2DBC处理时，在光照后大量细胞出现凋亡。钙网蛋白(CRT)是在经历ICD的细胞的表面上暴露的独特的生物标记物。使用流式细胞术和免疫荧光测定CRT表达以评估由DBC-UiO诱导的PDT所诱导的ICD。CT26细胞用5μM DBC-UiO 或H2DBC处理，随后以0.1W/cm2光照射15分钟(90J/cm2)。对于流式细胞术分析，收集细胞并用Alexa Fluor 488-CRT抗体和碘化丙啶(PI)染色。在PI阴性细胞上门控染色细胞的荧光强度。对于免疫染色分析，用 AlexaFluor 488-CRT偶联抗体和DAPI核染色剂对细胞染色，并使用共聚焦激光扫描显微镜检查(CLSM)进行观察。用DBC-UiO或H2DBC，无光照地处理细胞，或用PBS光照处理细胞，细胞表现出无表面CRT表达，而在光照后，在细胞表面上检测到大量CRT。此结果表明，ICD参与DBC-UiO 和H2DBC的PDT所诱导的细胞毒性。
用CT26和HT29的皮下侧腹肿瘤小鼠模型进行体内抗癌功效实验。对小鼠肿瘤内注射(1)PBS对照、(2)DBC-UiO(配位体剂量为1mg/kg)、 (3)DBP-UiO(配位体剂量为1mg/kg)、(4)H2DBC(配位体剂量为1mg/kg) 或(5)H2DBP(配位体剂量为1mg/kg)，或(6)DBC-UiO(配位体剂量为 3.5mg/kg)。注射后12小时，组(1)-(5)中的每只小鼠的肿瘤部位用光 (0.1W/cm2)照射15分钟(90J/cm2)，并且组(6)中的小鼠用光(0.1W/cm2) 照射30分钟(180J/cm2)。对于CT26模型的(1)至(5)组，在第一次治疗后4天再次治疗小鼠，而对于HT29模型的(1)至(5)组，每4天治疗小鼠，共治疗4次。如图4所示，在两种模型中，用DBC-UiO(1mg/kg DBC 剂量)治疗的小鼠的肿瘤生长被有效抑制。DBP-UiO和两种PS配位体由于低PS和光剂量而未能抑制CT26或HT29模型中的肿瘤生长。较高剂量的 DBC-UiO和光照有效地使肿瘤消退(在HT29中用单次治疗，以及在CT26 中用两次治疗)。终点时用DBC-UiO治疗的肿瘤的重量和大小也显著小于其它组。冷冻肿瘤切片的组织学分析进一步证实，仅DBC-UiO治疗引起肿瘤的细胞凋亡/坏死，而在DBP-UiO或两种PS配位体中则不能。
实施例6
用于X射线闪烁的MOF
由线性二羧酸酯基配位体和M6(μ3-O)4(μ3-OH)4(羧酸酯基)12SBU(M＝ Hf或Zr)构建的UiO框架(Hf-MOF和Zr-MOF)由于化学稳定性高和结构可预测性而适于根据本发明公开的主题使用。按照Hauptvogel等人(《无机化学(Inorg.Chem.)》2011,50,8367)的方法，以高产率制备出9,10-蒽基双(苯甲酸)(H2L)。Hf-MOF和Zr-MOF通过在100℃下，在DMF中用 HfCl4或ZrCl4处理H2L 2天合成。所得白色结晶固体用大量DMF、甲醇和水洗涤。这两种MOF的晶体结构通过其PXRD图与由氨基联三苯二甲酸酯配位体(与L的长度相同)构建的UiO MOF的模拟图的相似性揭示。参见图5A和5B。两种MOF通过连接M6(μ3-O)4(μ3-OH)4(羧酸酯)12SBU与线性 L连接剂而采用具有fcu拓扑的UiO框架结构。参见图5A和5B。在每个 SBU内，M4+放置在八面体的六个顶点上。八面体的面被μ3-O2-或μ3-OH-交替桥连。八面体的边缘被羧酸酯基基团桥连，其中每个氧与一个M4+配位，完成每个M4+离子的8配位环境。参见图6A-6E。由于L配位体的空间位阻较大，基于PXRD图的系统消光模式获得非互穿结构。如由PLATON计算的，所述开放式框架具有60.5％的孔隙和边缘长度为1.2nm的三角形开放通道。对于每个SBU，存在一个直径为0.8nm的八面体腔体和两个直径为0.6 nm的四面体腔体。参见图6A-6E。Hf-MOF和Zr-MOF的TEM和SEM图像表明其为约1μm尺寸的八面体微晶。在MOF上的氮吸附测量给出Hf-MOF和Zr-MOF的BET表面积分别为2187m2/g和2776m2/g。两种 MOF的孔径分布函数表明其最大孔径为约0.6nm、0.8nm和1.2nm，这与由晶体结构模型得到的腔体和通道尺寸一致。
在368.8nm的激发波长下取得Hf-MOF(0.04mM L配位体)在水、 DMF和THF中的悬浮液的荧光光谱。如由一般的溶剂效应预测，随着溶剂的极性增加，发射光谱的峰值向较长波长移动(THF中430nm，DMF中435 nm，和水中469nm)。此类观察结果支持MOF中的蒽位点对于溶剂分子的可接近性。由于溶剂浴模式与分子电子和振动坐标关联更强，MOF在较大极性溶剂中的激发光谱也表现出不太确定的振动精细结构。Zr-MOF(0.04 mM的L配位体)在水和DMF中的悬浮液显示与Hf-MOF类似的发射光谱。相比之下，由于溶剂分子不能进入配位体颗粒的内部，不溶于水的H2L颗粒的发射仅显示出对溶剂有较弱的相关性。我们对Hf-MOF、Zr-MOF和 H2L在水中的悬浮液的荧光寿命进行了测定。所有悬浮样品表现出双指数荧光衰减，并且基于拟合计算了样品的加权寿命。Hf-MOF和Zr-MOF的荧光寿命(分别为6.19ns和5.96ns)明显长于H2L颗粒(2.0ns)。不受任意理论束缚，相信这种差异来源于激发态寿命的溶剂效应和在致密填充的H2L 颗粒中激子的迁移。移动的激发态可以移动并且在H2L颗粒中的缺陷位点被捕获和淬灭，MOF中蒽部分的位点分离降低了激发态迁移率，导致激发态的寿命增加。与此一致，H2L的DMF溶液的激发态寿命(5.34ns)比 Hf-MOF(4.06ns)和Zr-MOF(3.92ns)的DMF悬浮液的激发态寿命长。以前的研究表明，蒽在结构中的自由旋转可以减少其发光信号。
MOF结构中的重金属簇由于原子序数Z高，可作为有效的X射线接收器。在通过光电效应吸收X射线时，Hf4+和Zr4+离子的外壳电子作为快速电子被射出。所产生的光电子接着在框架中经历非弹性散射，并将它们的能量转移到L配位体，使其达到激发态，所述激发态会衰减并发射可见光子用于检测。用临床表面治疗系统测试MOF颗粒(200μL于水中的悬浮液)的X 射线发光。Hf-MOF和Zr-MOF在X射线激发时在可见光谱中显示出明亮的放射发光。参见图6A-6E。
Hf-MOF在相同的实验条件下展现出比Zr-MOF高的放射发光信号，这是由于Hf比Zr具有更高的X射线散射截面(例如，在15-30keV范围内， Hf的平均能量衰减系数范围为约110至18cm2/g，以及对于Zr为约23至 16cm2/g)。作为对照实验，蒽配位体H2L本身以及金属氧化物(HfO2或ZrO2) 纳米颗粒都不产生明显光学信号，表明重金属接收器和有机发射体在MOF 组件中起到协同作用。Hf-MOF(1.2mM L或Hf)产生的信号是由H2L单独产生的信号的约24倍，而Zr-MOF产生的信号约为11倍。作为比较，广泛使用的无机闪烁体NaI(Tl)的光输出为蒽晶体的2.3倍，而实际的有机液体和塑料闪烁体的光输出比蒽晶体更低。相比之下，胶态金属氧化物(HfO2或ZrO2)和配位体H2L的物理混合物仅产生略高于H2L的发光(对于 HfO2+H2L为约1.3倍，对于ZrO2+H2L为约1.2倍)。另外，使用HfOCl2和 ZrOCl2溶液和Me2L(L配位体的甲酯)进行另一对照实验。与MOF样品相比，该溶液样品也产生可忽略的发光。
另外测得MOF在乙醇中的悬浮液的放射发光，与在相同实验条件下在水性溶液中获得的结果相比略低。这种溶剂依赖性表明溶剂分子和所产生的快速电子之间的相互作用，由此测定总体X射线对光子转换效率。为了消除溶剂效应，我们测量了在无任何溶剂分子的情况下的干燥MOF样品的放射发光。实验中使用比悬浮液测量中多约15倍的MOF，以获得足够体积的材料用于测量。对于Hf-MOF，测得的MOF的发光信号是由水性悬浮液获得的信号的约1200倍，而对于Zr-MOF，信号强约2400倍。测量过程中为避免检测器饱和，积分时间(或剂量)从10秒降低到0.01秒，并且检测增益从200降低到50。在不存在溶剂分子的情况下，固体样品可以产生更多 (80至160倍)的放射发光，不期望受理论束缚，这与次级快速电子诱导的发光是X射线向可见光转换的主要机制是一致的。
将水性悬浮液中不同浓度的Hf-MOF和Zr-MOF样品曝露于有效能量为14.8keV、16.2keV和29.8keV的X射线(递送剂量为约0.025、0.25和 0.05Gy/10秒，基于管电压为30、50和80kV，及管电流为7.6、30和8mA) 用于进一步系统研究。如图7A和7B所示，对于所有三种X射线能量，观察到的MOF样品的放射发光信号随纳米颗粒浓度呈线性变化。结果还证实剂量增加导致MOF的信号增加；吸收的X射线光子越多，则产生的可见光子越多。使用定制系统测量来自这些MOF样品的X射线诱导的发光光谱。样品的发光峰在400-600nm之间。同时检查放射发光对X射线破坏的光学稳定性。用高达300Gy的累积剂量照射Zr-MOF和Hf-MOF样品，并且在超高剂量照射之前和之后，通过非常低剂量的X射线照射(约0.25μGy) 检查X射线发光。未观察到X射线诱导发光的显著减少。
实施例7
RuBipyL-UiO NMOF
7.1.[Ru(bipy)2(bpy-dc)]Cl2(RuBipyL)的合成
按已报道方法制备5,5'-双(4-甲氧羰基苯基)-2,2'-联吡啶(bpy-de)。如图 11所示，在圆底烧瓶中将bpy-de(195mg，0.46mmol)和双(2,2'-联吡啶) 二氯化钌(II)(206mg，0.43mmol)溶解于30mL乙醇中，并在氮气保护下回流4天。然后冷却溶液，过滤并真空浓缩。将乙醚(30mL)加入到浓缩的溶液中得到呈红色沉淀的产物Me2-RuBipyL(175mg，45％)。1HNMR(500 MHz,DMSO-d6):9.06(d,2H,J＝8.5Hz),8.87(d,2H,J＝8.0Hz),8.84(d,2H, J＝8.0Hz),8.60(dd,2H,J＝8.5Hz,2.0Hz),8.22(td,2H,J＝8.0Hz,1.2Hz), 8.18(td,2H,J＝8.0Hz,1.2Hz),8.02(d,4H,J＝8.5Hz),7.95(d,2H,J＝5.5Hz), 7.84(d,2H,J＝5.5Hz),7.80(d,2H,J＝2.0Hz),7.66(d,4H,J＝8.5Hz),7.59 (td,2H,J＝6.5Hz,1.0Hz),7.55(td,2H,J＝6.5Hz,1.0Hz),3.89(s,6H)。
将Me2-RuBipyL(175mg，0.19mmol)溶于20mL 3M NaOH的乙醇/ 水(1:1体积比)溶液中，并回流过夜。然后将溶液冷却并用2M HCl(水性溶液)中和。真空除去溶剂。然后将所得固体溶于乙醇中并过滤。将滤液浓缩，得到呈红色固体状的产物RuBipyL(146mg，90％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6):13.24(br s,2H),9.06(d,2H,J＝8.5Hz),8.88(d,2H,J＝8.0Hz), 8.85(d,2H,J＝8.0Hz),8.59(dd,2H,J＝8.0Hz,1.5Hz),8.22(t,2H,J＝8.0Hz),8.18(t,2H,J＝8.0Hz),8.00(d,4H,J＝8.0Hz),7.95(d,2H,J＝5.0Hz),7.84(d, 2H,J＝5.5Hz),7.81(d,2H,J＝1.5Hz),7.63(d,4H,J＝8.5Hz),7.60(t,2H,J＝ 6.5Hz),7.56(t,2H,J＝6.5Hz)。
7.2.RuBipyL-UiO NMOF的合成与表征
向2mL玻璃瓶中加入1.51mg RuBipyL(1.7μmol)、0.5mL HfCl4溶液 (1.4mg/mL的DMF溶液，2.2μmol)和8μL三氟乙酸(0.10mmol)。将反应混合物置于100℃烘箱中4天。通过离心收集橙色粉末，并用DMF、三乙胺/乙醇(1:100体积比)和乙醇洗涤。
用于x射线诱导的光动力疗法的方法描述于，例如美国专利申请公开号 2007/0218049、2002/0127224和2011/0238001中，分别以引用的方式以其整体并入本文。
7.3.X射线诱导的单态氧产生
常规PDT：
在2打兰小瓶中制备4-亚硝基-N,N-二甲基苯胺(RNO，25μM)、组氨酸(10mM)和MOF样品(P-MOF或Ru-MOF，5μM)的水性溶液。使用 UV-vis分光光度计监测在439nm下的溶液吸收。用LED灯(对于P-MOF 使用640nm 100mW LED；对于Ru-MOF使用白光LED并用400nm长通滤光器滤光)照射该溶液0、2、5、10、15、20、30分钟。在439nm处吸收的减少(□OD)是通过数据的线性拟合评价的产生速率，拟合方程如下：
P-MOF：y＝0.00178t(1)
Ru-MOF：y＝0.0105t(2)
其中y是吸收(任意单位)的减少，t是照射时间(min)。
X-PDT：
在25μM的RNO和10mM的组氨酸存在下制备MOF样品的水性溶液(10、20或50μM)。对于P-MOF，施加1、2或4Gy的X射线照射。对于 Ru-MOF，所有样品给予8Gy的X射线剂量。用分光光度计得到溶液的 UV-vis吸收光谱。这些研究的结果如图12A-12C所示。
7.4.P-MOF和Ru-MOF的细胞摄取
在包括鼠类结肠直肠腺癌CT26、人胶质母细胞瘤U87和人头颈癌 SQ20B的三种癌细胞系中评价DBP-UiO NMOF(P-MOF)和RuBIpyL-UiO NMOF(Ru-MOF)的细胞摄取。将细胞与Hf浓度为50μM的P-MOF或 Ru-MOF一起孵育4小时。收集细胞并通过血细胞计数器计算细胞数量。使用浓硝酸消化细胞，并通过ICP-MS测定金属浓度。
P-MOF和Ru-MOF均被癌细胞有效摄取，并且摄取效率范围为约 5-30％。在CT26、U87和SQ20B细胞中，P-MOF和Ru-MOF的Hf浓度分别为3.44±0.13和6.08±0.10nmol/105个细胞、1.27±0.07和4.26±0.53nmol/105个细胞、以及1.02±0.32和4.64±0.61nmol/105个细胞。
另外，由CT26、U87和SQ20B细胞摄取的Ru-MOF中Hf与Ru的摩尔比分别计算为1.05±0.12、1.01±0.11和0.98±0.09，这与完整Ru-MOF中 Hf和Ru的摩尔比一致，表明Ru-MOF以完整形式被细胞内化。
7.5.细胞毒性
7.5.1.UiO NMOF的细胞系依赖性细胞毒性
评价UiO NMOF针对十种不同的人癌细胞系的细胞毒性，包括四种 HNSCC(SQ20B、JSQ3、SCC61、HNSCC135)、两种胶质母细胞瘤(GBM， U251、U87)、一种结肠癌细胞(HT29)、一种顺铂耐受的卵巢癌细胞(OCa， A2780cisR)、一种乳癌细胞(MCF-7)及一种胰腺癌细胞(PDAC，BxPC-3)。施加的不同的X射线照射剂量(范围为0-1Gy)以确定X射线照射剂量依赖性细胞毒性。将配位体浓度为10μM的P-MOF或Ru-MOF与细胞一起孵育4小时，并将细胞培养基用新鲜培养基更换，然后进行X射线照射。使用250kVp和10mA电流的X射线束进行照射。照射后，将细胞再孵育72 小时，然后通过MTS测定法确定细胞活力。结果如表5所示。
用PBS处理并用高达1Gy X射线照射的细胞没有观察到细胞毒性。 P-MOF和Ru-MOF在极低X射线剂量下对一组不同的人癌症细胞系均表现出有效的癌细胞杀伤。
表5.接受NMOF和X射线处理的不同细胞系的细胞活力(％)。
a达到与180J/cm2光照射(临床使用的PDT的照射剂量)相似的细胞毒性所需的X射线剂量(Gy)。
7.5.2.NMOF浓度依赖性细胞毒性
在U87细胞上评价NMOF浓度依赖性细胞毒性。将范围从0-15μM的不同配位体浓度的P-MOF与细胞一起孵育4小时，然后给予0.5Gy的X射线照射。使用250kVp和10mA电流的X射线束进行照射。照射后，将细胞再孵育72小时，然后通过MTS测定法确定细胞活力。
当剂量低于10μM时，P-MOF的细胞毒性与浓度相关；在10μM与15 μM之间，没有观察到细胞毒性的显著差异。结果如图12A)所示。
7.5.3.X射线诱导细胞毒性的组织穿透性
X射线在组织中穿透深度较大，而可见光或近红外光的组织穿透深度不到1cm。在体外LED光照射或X射线照射期间使用厚度为1cm的一块牛肉或厚度为4.5cm的牛肉叠层覆盖细胞以模拟深部肿瘤环境，并评价配位体浓度为10μM的P-MOF或Ru-MOF的细胞毒性。在照射(对于X-PDT 为0.5Gy，而对于PDT为180J/cm2)后，将细胞再孵育72小时，然后通过 MTS测定法确定细胞活力。对于由1cm或4.5cm牛肉遮挡的光活化的PDT，没有观察到细胞毒性，因为光不能穿透组织。X射线诱导的癌细胞杀伤仅略受牛肉块影响，在4.5cm牛肉块遮挡下仍有效杀死>65％细胞(相较于无牛肉块遮挡下约80-83％的细胞杀灭)。参见图13A和13B。
实施例8
TBP-Hf NMOF
8.1.TBP-Hf NMOF的合成与表征.
向2打兰的玻璃小瓶中加入1mL HfCl4溶液[2mg/mL在N,N-二乙基甲酰胺(DEF)中，6.2μmol]，1mL四(苯甲酰氧基)卟啉(H4TBP)溶液(1.9 mg/mL的DEF溶液，2.4μmol)和60mg苯甲酸(0.49mmol)。将反应混合物置于120℃的烘箱中2天。通过离心收集紫色粉末，并用DMF、三乙胺/ 乙醇(1:20体积比)和乙醇洗涤。
TBP-Hf NMOF的粉末X射线衍射图与TBP-Zr MOF的已报导的结构模拟出的衍射图匹配。
使用透射电子显微镜检查(TEM，Tecnai F30和Tecnai Spirit，FEI，美国俄勒冈州希尔斯伯勒市)确定TBP-Hf NMOF的纳米棒状形态。测得相邻的晶格条纹之间的距离为1.61nm，与所报道结构的d001＝1.66nm相符。所述颗粒展示宽度为约20-30nm并且长度为约50-100nm的棒状形态。
评价经X射线照射后，TBP-Hf NMOF针对以下各项的细胞毒性：两种人GBM细胞系(U87和U251)、一种鼠类GBM细胞系(GL261)、一种鼠类结肠直肠腺癌细胞系(CT26)、一种鼠类乳癌细胞(TUBO)及一种鼠类前列腺癌细胞系(TRAMP-C2)。施加范围从0-1Gy的各种X射线照射剂量以确定X射线照射剂量依赖性细胞毒性。参见图14A-14F。将Hf浓度为10 μM的TBP-Hf NMOF与细胞一起孵育4小时，并将细胞培养基用新鲜培养基更换，然后进行X射线照射。使用225kVp和13mA电流的X射线束进行照射。照射后，将细胞再孵育72小时，然后通过MTS测定法确定细胞活力。
用PBS处理并用高达1Gy的X射线照射细胞未观察到细胞毒性。 TBP-Hf NMOF在极低的X射线剂量下对于一组不同细胞系也表现出有效的癌细胞杀伤。
评价经X射线照射后TBP-Hf NMOF针对两种人GBM细胞系(U87和 U251)和一种鼠类GBM细胞系(GL261)的细胞毒性，并与P-MOF相比较。施加范围从0-1Gy的各种X射线照射剂量以确定X射线照射剂量依赖性细胞毒性。将PS配位体浓度为10μM的TBP-Hf NMOF或P-MOF与细胞一起孵育4小时，并将细胞培养基用新鲜培养基更换，然后进行X射线照射。使用225kVp和13mA电流的X射线束进行照射。照射后，将细胞再孵育72小时，然后通过MTS测定法确定细胞活力。
用PBS处理并用高达1Gy的X射线照射的细胞未观察到细胞毒性。与 P-MOF相比，TBP-Hf NMOF在极低X射线剂量下，针对一组不同的GBM 细胞系表现出更有效的GBM细胞杀伤。
实施例9
利用UiO NMOF的X射线增敏效应
合成了包括UiO-66、UiO-67和氨基UiO-68的三种Hf NMOF，其由Hf 金属簇和具有可忽略的光敏特性的配位体构成。此外，也采用在临床试验中作为放射增敏剂的具有非晶型结构的HfO2纳米颗粒作为比较。
9.1.UiO-66、UiO-67和氨基UiO-68Hf NMOF的合成与表征
Hf-UiO-66(UiO-66)
在1打兰的小瓶中混合HfCl4溶液(3.52mg/mL的DMF溶液，0.6mL， 6.59μmol)和对苯二甲酸溶液(H2BDC，20mg/mL的DMF溶液，0.2mL， 24.1μmol)。向溶液中加入25μL乙酸。置于90℃烘箱中反应18小时后得到白色粉末状产物，并通过离心收集。将母液继续置于90℃烘箱中6小时，又得到粉末状产物。合并两部分产物，并用DMF和乙醇洗涤。
Hf-UiO-67(UiO-67)
在1打兰的小瓶中混合HfCl4溶液(4mg/mL的DMF溶液，0.5mL， 6.24μmol)和4,4-联苯二甲酸溶液(H2BPDC，6mg/mL的DMF溶液，0.5mL， 12.4μmol)。向溶液中加入20μL乙酸。在90℃烘箱中加热混合物18小时，并通过离心收集白色粉末状产物，并用DMF和乙醇洗涤。
氨基UiO-68
氨基UiO-68的合成方案如图15所示。简而言之，在100mL圆底烧瓶内，将2,5-二溴苯胺(2.00g，8.0mmol)、4-(甲氧羰基)苯硼酸(4.40g，24.5 mmol)和CsF(5.82g，38mmol)，在氮气保护下悬浮于50mL无水四氢呋喃(THF)中。然后加入Pd(OAc)2(0.60g，2.7mmol)和PPh3(1.61g， 6.1mmol)。将混合物在50℃加热48小时。产物用水/二氯甲烷萃取和硅胶柱色谱法(二氯甲烷:乙醚＝50:1，添加0.2％-0.5％三乙胺)纯化。产率：58％。1H NMR(氯仿-D):δ＝8.10(m,4H),7.65(d,2H),7.57(d,2H),7.22(d,1H), 7.09(d,1H),7.01(s,1H),3.93(两个重叠的单峰,6H),3.88(s,2H)。
将来自上述的氨基-三苯基二甲酸甲酯(1.68g，4.65mmol)悬浮于200 mL THF中并加热至40℃。向悬浮液中加入100mL 5.5M的氢氧化钾甲醇溶液，并将所得混合物在40℃下搅拌18小时。通过离心收集白色固体，然后在室温下用含12mL三氟乙酸的100mL THF处理2小时。通过真空过滤分离黄色固体产物(氨基-TPDC)，并用THF、甲醇和乙醚洗涤。产率：80％。1H NMR(DMSO-d6):δ＝12.97(br,2H),8.03(m,4H),7.74(d,2H),7.61(d, 2H),7.16(d,2H),7.02(dd,1H),5.12(br,2H)。13C NMR(DMSO-d6):δ＝167.66,167.63(COOH),146.24(C1'),145.00(C1”),144.25(C1),139.96(C4'), 131.31(C6'),130.40,130.28(C3”,C3),129.98,129.54(C4”,C4),129.19(C2”), 126.97(C2),125.04(C2'),115.96(C5'),114.26(C3')。
将HfCl4的DMF溶液(3mL，1.4mg/mL，18μmol)和氨基-TPDC的DMF溶液(3mL，2mg/mL，18μmol)加入到20mL玻璃小瓶中，并将混合物稀释至10mL，然后加入750μL乙酸。将混合物置于80℃烘箱中5天。通过离心收集产物，用DMF、5％三乙胺的乙醇溶液和乙醇洗涤，得到浅黄色的UiO NMOF(产率：约20％)。
9.2.细胞摄取
首先在SQ20B细胞中评价三种NMOF和HfO2纳米颗粒的细胞摄取。将Hf浓度为50μM的NMOF或HfO2纳米颗粒与SQ20B细胞一起孵育4小时。收集细胞并通过血细胞计数器计算细胞数量。使用浓硝酸消化细胞，并通过ICP-MS测定金属浓度。
三种NMOF和HfO2纳米颗粒在4小时孵育期内均可被细胞有效吸收。 NMOF和HfO2纳米颗粒的细胞摄取量依序为氨基UiO-68> UiO-67≈UiO-66≈HfO2纳米颗粒。参见图16，左图。
9.3.体外放射增敏
评价由X射线照射诱导的三种Hf NMOF和HfO2纳米颗粒针对SQ20B 细胞的细胞毒性。将细胞与不同Hf浓度的UiO-66、UiO-67、氨基UiO-68 或HfO2纳米颗粒一起孵育4小时，然后以不同剂量X射线照射。使用225kVp 和13mA电流的X射线束进行照射。照射后，将细胞再孵育72小时，随后用MTS测定法确定细胞活力。
氨基UiO-68NMOF表现出放射增敏能力，如通过在高于1Gy的X射线照射下有效杀伤癌细胞(>50％)所证实的。UiO-66、UiO-67和HfO2纳米颗粒表现出适度的放射增敏特性。参见图16，右图。不受任意理论束缚，相信氨基UiO-68较高的细胞摄取量、特殊的薄板状形态及较大的孔/通道促成了优良的放射增敏作用。然而，P-MOF诱导的细胞杀伤明显高于氨基UiO-68NMOF，表明除放射增敏外的其它机制可以参与有效的癌细胞杀伤过程。
X射线照射导致细胞核中DNA的双链断裂(DSB)。H2AFX是评价细胞中DSB的灵敏靶。在SQ20B细胞中，通过H2AFX测定法研究在X射线照射时和P-MOF在LED光照射(630nm)时，由Ru-MOF引起的DSB。对于X射线照射，将SQ20B细胞与Hf浓度为10μM的Ru-MOF一起孵育 4小时，随后给予0、0.1、0.2、0.5和1Gy的X射线照射。与PBS一起孵育并给予1Gy X射线照射的SQ20B细胞作为对照。对于LED光照射，将 SQ20B细胞与Hf浓度为10μM的P-MOF一起孵育4小时，随后以100 mW/cm2流量率的LED光照射30分钟(180J/cm2)。在X射线或光照射后，立即进行H2AFX测定。用DAPI对细胞核染色。用CLSM获取细胞图像。红色荧光示出的是用抗体标记的H2AFX染色的DSB。对于用Ru-MOF处理和0.1Gy的X射线照射的细胞没有观察到DSB。随着X射线剂量的增加，在低至0.2Gy下，观察到细胞核中的明显DSB。在PBS处理并给予1Gy 照射的细胞中，或者在P-MOF处理并用180J/cm2LED光照射的细胞中，没有观察到DSB。不受任意理论束缚，这些结果理解为表示DSB涉及X射线照射诱导的Ru-MOF的细胞杀伤作用，而常规PDT在180J/cm2下不引起 DSB。
实施例10
X射线诱导的光动力疗法(X-PDT)
通过SOSG检测活细胞中的1O2产生情况。简单点说，将SQ20B细胞接种在皮氏培养皿中并使其生长24小时。然后用含有1μM SOSG的新鲜培养基更换培养基，使细胞预装载SOSG。孵育30分钟后，用PBS洗涤细胞三次以除去过量的SOSG。将细胞与PBS、P-MOF或Ru-MOF(Hf剂量为 10μM)一起孵育4小时，然后用PBS洗涤三次以除去过量的NMOF。对细胞施加1Gy剂量的X射线照射。用CLSM，通过检测细胞内的绿色荧光 (ex/em：504/525nm)来观察活细胞中产生的1O2。在用P-MOF和Ru-MOF 处理且未经X射线照射的细胞中，或用PBS处理并给予X射线照射的细胞中均未观察到绿色荧光。
在用P-MOF处理并给予X射线照射或用Ru-MOF处理并给予X射线照射的细胞中观察到绿色荧光，表明在X射线照射下内化的NMOF产生1O2。
实施例11
肿瘤内注射后NMOF的生物分布
将鼠类腺癌细胞CT26皮下注射至BALB/c小鼠的右侧腹区域(1百万个细胞/小鼠)中。当肿瘤体积达到100mm3后，将Hf剂量为10μmol/kg的 50μL的P-悬浮液经肿瘤内注射至小鼠。在注射后处死小鼠，以及在注射后 12小时处死小鼠。注射后12小时，小鼠在肿瘤部位接受2Gy的X射线照射，然后在注射后36小时、60小时、84小时、108小时和132小时处死小鼠。对于每个组和每个时间点，处死3只小鼠。收集血液、心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏及膀胱，用ICP-MS测定Hf浓度。取出肿瘤，并用饱和K3PO4均质化。再用DMSO提取DBP配位体，然后离心。取上清液进行UV-Vis 测定，以确定肿瘤中的DBP配位体浓度。将沉淀物冻干，用浓硝酸消化，并以ICP-MS测定肿瘤中的Hf浓度。
随时间观察到血液、心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏及膀胱中的几乎可忽略的Hf。如图17所示，DBP配位体与Hf的摩尔比率随时间变化恒定维持在约1，表明P-MOF在肿瘤内注射后5.5天仍保持完整。然而，肿瘤中的 NMOF浓度随时间降低，并且在注射后4.5天显著下降，有不到75％ID保留在肿瘤中。
实施例12
X射线诱导疗法的体内抗癌功效
12.1.对于皮下异种移植物SQ20B小鼠模型的体内抗癌功效
通过将SQ20B细胞悬浮液(每只小鼠5×106个细胞)皮下接种到6周的无胸腺雄性裸小鼠的右侧腹部区域中来建立荷瘤小鼠模型。包括4个组以供比较：(1)PBS+2Gy/部分，共三部分；(2)P-MOF(10μmol/kg)+2Gy/ 部分，共三部分；(3)Ru-MOF(10μmol/kg)+2Gy/部分，共三部分；(4) P-MOF(10μmol/kg)+0.5Gy/部分，共三部分。当肿瘤体积达100mm3时，肿瘤内注射P-MOF、Ru-MOF或PBS，Hf剂量为10μmol/kg。为了研究P-MOF 是否能在较大肿瘤中产生肿瘤抑制，在肿瘤达250mm3时，肿瘤内注射Hf 剂量为10μmol/kg的P-MOF。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导的X射线在225kVp和13mA下照射肿瘤。NMOF注射一次，然后连续三天每天给予X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长和体重变化。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下： (宽度2×长度)/2。所有小鼠都在肿瘤接种后19天处死。
NMOF在极低的X射线剂量下成功地消退肿瘤，且并不引起显著的毒性，这一点由体重变化和主要器官组织学分析，相较于对照组无明显差异得到证实。参见图18A-18E。对于以100mm3肿瘤开始的研究，NMOF组中的肿瘤重量比对照组小53-65倍。
12.2.对于皮下异种移植物U87小鼠模型的体内抗癌功效
通过将U87细胞悬浮液(每只小鼠5×106个细胞)皮下接种到6周的无胸腺雄性裸小鼠的右侧腹部区域中来建立荷瘤小鼠模型。包括2个组以供比较：(1)PBS+0.5Gy；(2)P-MOF(10μmol/kg)+0.5Gy。当肿瘤达100mm3时，肿瘤内注射P-MOF或PBS，Hf剂量为10μmol/kg。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导的X射线在225kVp和13mA 下照射肿瘤。NMOF注射一次，然后给予单次的X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长和体重变化。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下：(宽度2×长度)/2。所有小鼠都在肿瘤接种后第26天处死。
单次NMOF注射和单次极低剂量(0.5Gy)X射线照射成功消退肿瘤。参见图18A-18E。NMOF组中的肿瘤重量比对照组小51倍。
12.3.对于皮下异种移植物PC-3小鼠模型的体内抗癌功效
通过将PC-3细胞悬浮液(每只小鼠5×106个细胞)皮下接种到6周的无胸腺雄性裸小鼠的右侧腹部区域中来建立荷瘤小鼠模型。包括4个组以供比较：(1)PBS+2Gy/部分，共三部分；(2)P-MOF(10μmol/kg)+0.5Gy/ 部分，共三部分。当肿瘤达100mm3时，肿瘤内注射P-MOF、Ru-MOF或 PBS，Hf剂量为10μmol/kg。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导的X射线在225kVp和13mA下照射肿瘤。NMOF注射一次，然后连续三天每天给予X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长和体重变化。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下： (宽度2×长度)/2。所有小鼠都在肿瘤接种后第19天处死。
NMOF在极低X射线剂量下成功地消退肿瘤，且不引起显著的毒性，这一点由体重变化相较于对照组无显著差异得到证实。参见图18A-18E。
12.4.对于皮下CT26小鼠模型的抗癌作用
通过将CT26细胞悬浮液(每只小鼠2×106个细胞)皮下接种到6周的雄性Balb/c小鼠右侧腹部区域中来建立荷瘤小鼠模型。包括3个组以供比较：(1)PBS+0.5Gy/部分，共三部分；(2)P-MOF(10μmol/kg)+0.5Gy/部分，共三部分；(3)P-MOF(1μmol/kg)+0.5Gy/部分，共三部分。当肿瘤达150 mm3时，肿瘤内注射Hf剂量为10μmol/kg或1μmol/kg的P-MOF或PBS。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导X射线在225 kVp和13mA下照射肿瘤。NMOF注射一次，然后连续三天每天给予X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长和体重变化。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下：(宽度2×长度)/2。所有小鼠都在肿瘤接种后第19天处死。
注射10μmol/kg剂量的NMOF在极低X射线剂量下成功消退肿瘤，且不引起显著的毒性，这一点由体重变化相较于对照组无显著差异得到证实。参见图18A-18E。注射1μmol/kg剂量的NMOF在极低X射线剂量下也成功抑制肿瘤。
实施例13
NMOF与免疫疗法联合的体内抗癌功效和异位效应(bascopal effect)
13.1.P-MOF/INCB24360的合成与表征
向2打兰玻璃小瓶中加入2.28mg INCB24360(8.4μmol)(获得自 MedKooBiosciences，美国北卡罗来纳州教堂山(Chapel Hill，North Carolina， United Statesof America)和1.0mL P-MOF悬浮液(2.0mg/mL于乙醇中)。借助超声处理使INCB24360溶解，然后加入1.0mL水。将混合物在黑暗中搅拌12小时。通过离心收集载药的MOF，并用50％乙醇(体积比)和水洗涤。
采用Shimadzu TGA-50热重分析仪(TGA，Shimadzu Corporation，日本京都)对INCB24360负载前后的P-MOF样品进行热重量分析(TGA)。加热速度设定为3℃/min，并且样品在空气中加热至700℃。以重量百分数对温度作图。纯INCB24360在约200℃下损失90％的重量。按下式计算载药量以重量计为9.4％：
13.2对于皮下CT26和TUBO小鼠模型的体内抗癌作用和异位效应
针对包括BALB/c小鼠(具有CT26和TUBO侧腹肿瘤)的两种具免疫活性的小鼠模型，评价NMOF与IDO抑制剂(INCB24360)的组合的抗癌功效和异位效应。通过将CT26或TUBO细胞悬浮液(每只小鼠2×106个细胞)皮下接种到右侧腹部区域，同时将CT26或TUBO细胞悬浮液(每只小鼠4×105个细胞)皮下接种到同一只小鼠的左侧腹部区域，来产生荷瘤小鼠。包括2个或3个组以供比较：(1)PBS+0.5Gy；(2)P-MOF(10μmol/kg) +0.5Gy；(3)P-MOF/INCB24360(10μmol/kg)+0.5Gy。当右侧肿瘤达约 100mm3时，肿瘤内注射P-MOF、P-MOF/INCB24360或PBS，Hf剂量为7 μmol/kg，相当于2μmol/kg的INCB24360剂量。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导X射线在225kVp和13mA下照射肿瘤。 NMOF注射一次，然后连续三天每天给予X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长和体重变化。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下：(宽度2×长度)/2。
局部注射P-MOF/INCB24360加上低X射线剂量的X射线照射不仅导致经治疗的右侧肿瘤消退，而且使远端左侧肿瘤缩小，表明组合疗法成功引起免疫活性小鼠结肠癌和乳癌模型中的免疫应答。参见图19和20。
13.3.对于皮下TRAMP-C2小鼠模型的抗癌功效和异位效应
针对具有TRAMP-C2肿瘤的C57BL/6小鼠，评价NMOF与IDO抑制剂(INCB24360)的组合的抗癌功效和异位效应。通过将TRAMP-C2细胞悬浮液(每只小鼠5×106个细胞)皮下接种到右侧腹部区域中，同时将 TRAMP-C2细胞悬浮液(每只小鼠1×106个细胞)皮下接种到同一只小鼠的左侧腹部区域，来产生荷瘤小鼠。包括3个组以供比较：(1)PBS+0.5Gy； (2)P-MOF(3.5μmol/kg)+0.5Gy；(3)P-MOF/INCB24360(3.5μmol/kg) +0.5Gy。当肿瘤达约200mm3时，肿瘤内注射P-MOF、P-MOF/INCB24360 或PBS，Hf剂量为3.5μmol/kg，相当于1μmol/kg的INCB24360剂量。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导的X射线在225kVp和13mA下照射肿瘤。NMOF隔天注射一次，共注射3次。连续六天每天给予X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长和体重变化。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下：(宽度2×长度)/2。
局部注射P-MOF/INCB24360加上低X射线剂量的X射线照射不仅导致经治疗的右侧肿瘤的完全肿瘤根除，而且使远端的左侧肿瘤完全根除，表明组合疗法成功引起免疫活性小鼠前列腺癌模型中的免疫应答。参见图21。
13.4.对于皮下MC38小鼠模型的抗癌作用和异位效应
评价NMOF与IDO抑制剂(INCB24360)的组合针对具有皮下MC38 肿瘤的C57BL/6小鼠的抗癌功效和异位效应。通过将MC38细胞悬浮液(每只小鼠2×106个细胞)皮下接种到右侧腹部区域中，同时将MC38细胞悬浮液(每只小鼠4×105个细胞)皮下接种到同一只小鼠的左侧腹部区域中，来产生荷瘤小鼠。包括3个组以供比较：(1)PBS+0.5Gy；(2)P-MOF(3.5 μmol/kg)+0.5Gy；(3)P-MOF/INCB24360(3.5μmol/kg)+0.5Gy。当肿瘤达约250mm3时，肿瘤内注射P-MOF、P-MOF/INCB24360或PBS，Hf 剂量为3.5μmol/kg，相当于1μmol/kg的INCB24360剂量。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导的X射线在225kVp和13mA下照射肿瘤。NMOF隔天注射，共注射3次。连续六天每天给予X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长和体重变化。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下：(宽度2×长度)/2。
局部注射P-MOF/INCB24360，结合低X射线剂量的X射线照射不仅使得经治疗的右侧肿瘤的肿瘤消退/根除(三个肿瘤中有两个根除)，而且使远端的左侧肿瘤缩小，表明组合疗法成功引起免疫活小鼠性结肠癌模型中的免疫应答。参见图22。
13.5.在皮下肿瘤GL261小鼠模型上的体内抗肿瘤功效和异位效应
评价NMOF与IDO抑制剂(INCB24360)的组合针对具有皮下GL261 肿瘤的C57BL/6小鼠的抗癌功效和异位效应。通过将GL261细胞悬浮液(每只小鼠2×106个细胞)皮下接种到右侧腹部区域中，同时将GL261细胞悬浮液(每只小鼠4×105个细胞)皮下接种到同一只小鼠的左侧腹部区域中，来产生荷瘤小鼠。包括3个组以供比较：(1)PBS+0.5Gy；(2)P-MOF(3.5μmol/kg)+0.5Gy；(3)P-MOF/INCB24360(3.5μmol/kg)+0.5Gy。当肿瘤达约200mm3时，肿瘤内注射P-MOF、P-MOF/INCB24360或PBS，Hf 剂量为3.5μmol/kg，相当于1μmol/kg的INCB24360剂量。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导的X射线在225kVp和13mA下照射肿瘤。NMOF隔天注射，共注射3次。连续六天每天给予X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长和体重变化。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下：(宽度2×长度)/2。
局部注射P-MOF/INCB24360结合低X射线剂量的X射线照射不仅导致经治疗的右侧肿瘤的肿瘤消退/根除(三个肿瘤中有两个根除)，而且使远端的左侧肿瘤缩小/根除，表明组合疗法成功引起免疫活性小鼠胶质母细胞瘤癌症模型中的免疫应答。参见图23。
13.6.P-MOF/INCB24360结合PD-L1抗体的组合疗法对皮下TUBO小鼠模型的抗癌作用和异位效应
针对具有皮下TUBO肿瘤的C57BL/6小鼠，评价NMOF与IDO抑制剂 (INCB24360)及PD-L1抗体的组合的抗癌功效和异位效应。通过将TUBO 细胞悬浮液(每只小鼠2×106个细胞)皮下接种到右侧腹部区域中，同时将TUBO细胞悬浮液(每只小鼠4×105个细胞)皮下接种到同一只小鼠的左侧腹部区域中，来产生荷瘤小鼠。包括3个组以供比较：(1)PBS+0.5Gy；(2) P-MOF(3.5μmol/kg)+0.5Gy+PD-L1抗体；(3)P-MOF/INCB24360(3.5 μmol/kg)+0.5Gy+PD-L1抗体。当肿瘤达约200mm3时，肿瘤内注射P-MOF、 P-MOF/INCB24360或PBS，Hf剂量为3.5μmol/kg，相当于1μmol/kg的 INCB24360剂量。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导的X射线在225kVp和13mA下照射肿瘤。X射线照射12小时后，腹膜内注射给予第(2)组和第(3)组中每只小鼠200μg PD-L1抗体。NMOF 和PD-L1抗体隔天注射，共注射3次。连续六天每天给予X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长和体重变化。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下：(宽度2×长度)/2。
局部注射P-MOF/INCB24360加上X射线照射加上PD-L1抗体剂量不仅使经治疗的右侧肿瘤完全根除，而且使远端的左侧肿瘤完全根除，表明组合疗法成功引起免疫活性小鼠乳腺癌模型中的免疫应答。局部注射P-MOF加上X射线照射结合PD-L1抗体治疗也引起经治疗的右侧肿瘤的完全肿瘤根除以及远端的左侧肿瘤的肿瘤根除/消退(三个肿瘤中有一个根除)。参见图 24。
实施例14
P-MOF的聚乙二醇化
将含P-MOF(1mg/mL)的乙醇与含DSPE-PEG2000(5mg/mL)的THF 分别以1:1、1:2、1:5和1:10的NMOF：DSPE-PEG2000重量比混合。通过吹入氮气将悬浮液浓缩至50μL，然后涡旋1分钟。将1毫升水加入到该悬浮液中。将混合物涡旋1分钟，并超声处理5分钟，得到聚乙二醇化的P-MOF。
通过动态光散射(DLS)测量法测定PEG化的P-MOF的粒径和多分散性指数(PDI)。表6总结了用不同的NMOF:DSPE-PEG2000重量比配制的聚乙二醇化的P-MOF的Z平均粒径、数字平均粒径和PDI。作为比较，测定以50μg/mL浓度分散在乙醇和水中的P-MOF的粒径和PDI。
表6.分散在乙醇和水中的P-MOF及分散在水中的聚乙二醇化的 P-MOF的Z平均粒径、数字平均粒径和PDI。
aNMOF:DSPE-PEG2000的重量比
进一步评价PEG化P-MOF在磷酸盐缓冲溶液(PBS)中的稳定性。将聚乙二醇化P-MOF(50μg)在13000rpm下离心15分钟。将沉淀分散在1mL PBS中，然后超声处理5分钟。通过DLS测量法测定PBS中的聚乙二醇化 P-MOF的粒径和PDI。如表7所示，与在水中测定的结果相比，PEG化P-MOF 的粒径在分散在PBS中后进一步降低，表明了P-MOF与DSPE-PEG的胶体稳定性和两者之间的相互作用较强。因此，表面改性的NMOF可以具有更好的生物相容性和血液循环特性。在一些实施方式中，它们可以通过全身注射给予。
表7.分散在PBS中的聚乙二醇化P-MOF的Z平均粒径、数字平均粒径和PDI。
aNMOF:DSPE-PEG2000的重量比
实施例15
X射线诱导光动力疗法在表面癌症治疗中的X射线装置的改进
15.1.使用不同的X射线设置P-MOF对具有皮下CT26肿瘤的小鼠模型的体内抗癌功效
图25A-25F的图显示：(图25A)在穿透选择的衰减器之后，计算的具有不同能量的X射线光子的分数；(图25B)在通过铜衰减器过滤之后计算的在120kVp下来自钨靶源的X射线光谱；(图25C)在通过铜衰减器过滤后计算的在120kVp下来自钨靶源的X射线光谱，经总光子计数归一化；(图25D)计算的Hf和水的X射线质能吸收系数；(图25E)计算的Hf和水的 X射线质能吸收系数比；以及(图25F)计算的不同能量下X射线光子的穿透深度。
通过将CT26细胞悬浮液(每只小鼠2×106个细胞)皮下接种到6周龄雄性BALB/c小鼠的右侧腹部区域来产生荷瘤小鼠。包括三个组以供比较： (1)PBS+0.5Gy/部分，共三部分；(2)P-MOF 10μmol/kg+0.5Gy/部分，共三部分；(3)P-MOF 10μmol/kg+1Gy/部分，共三部分。组(1)和(2)采用以下X射线设置：225kVp，13mA，0.3mm Cu滤光器。组(3)采用另一X射线设置：120kVp，20mA，2mm的Cu滤光器。当肿瘤达100mm 时，肿瘤内注射配位体剂量为10μmol/kg的P-MOF或PBS。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导的X射线照射肿瘤。注射NMOF 一次，随后连续三天每天给予X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下：(宽度2×长度)/2。
225kVp的X射线设置使小鼠肿瘤显著的消退，而120kVp的X射线设置在第一次治疗后第6天观察到三只小鼠中有两只的肿瘤完全根除。参见图26A和26B。不受任意理论束缚，该结果表明，在某些实施方式中，通过改进X射线递送参数可进一步增强P-MOF的治疗效果。
15.2.使用不同的X射线设置TBP-Hf对具有皮下CT26肿瘤的小鼠模型的体内抗癌功效
通过将CT26细胞悬浮液(每只小鼠2×106个细胞)皮下接种到6周龄雄性BALB/c小鼠的右侧腹部区域中来产生荷瘤小鼠。包括三个组以供比较： (1)PBS+0.5Gy/部分，共三部分；(2)TBP-Hf 10μmol/kg+0.5Gy/部分，共五部分；(3)TBP-Hf 20μmol/kg+1Gy/部分，共五部分。组(1)和(2)采用以下X射线设置：225kVp，13mA，0.3mm Cu滤光器。组(3)采用另一种X射线装置：120kVp，20mA，2mm的Cu滤光器。当肿瘤达100mm3时，向小鼠肿瘤内注射TBP-Hf或PBS。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导的X射线照射肿瘤。注射NMOF一次，随后连续五天每天一次X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下：(宽度2×长度)/2。
对于CT26小鼠模型，225kVp的X射线设置表现出适度的肿瘤生长抑制，120kVp的X射线设置实现显著肿瘤消退。参见图26A和26B。再次，不受任意理论束缚，该结果表明，在某些实施方式中，通过改进X射线递送参数可进一步增强TBP-Hf的治疗效果。
实施例16 PEG化TBP-Hf对具有皮下CT26肿瘤和4T1的小鼠模型的体内抗癌功效
通过将CT26细胞悬浮液(每只小鼠2×106个细胞)或4T1细胞悬浮液 (每只小鼠5×105个细胞)皮下接种到6周龄雄性BALB/c小鼠的右侧腹部区域中来产生荷瘤小鼠。对于CT26模型，包括三个组以供比较：(1)PBS+1Gy/ 部分，共五部分；(2)PEG化TBP-Hf 20μmol/kg+1Gy/部分，共五部分；(3) TBP-Hf 20μmol/kg+1Gy/部分，共五部分。X射线在120kVp，20mA和2mm Cu滤光器下递送。当肿瘤达100mm3时，对小鼠肿瘤内注射TBP-Hf、PEG 化TBP-Hf或PBS。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导X射线照射肿瘤。注射NMOF一次，随后连续5天每天给予X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下：(宽度2×长度)/2。在第一次X射线照射后的前6 天内，就肿瘤生长消退来说，TBP-Hf优于PEG化TBP-Hf，其中在第一次照射后第2天，TBP-Hf组肿瘤体积减小55％；而在第一次照射后第3天， PEG化TBP-Hf组肿瘤体积减小44％。然而，在第一次照射后6天，TBP-Hf 实现90％肿瘤体积减小并且PEG化TBP-Hf实现88％的肿瘤体积减小，到第一次照射后9天，观察到TBP-Hf与PEG化TBP-Hf在肿瘤生长消退方面无统计学差异。
对于4T1模型，包括三个组以供比较：(1)PBS+1Gy/部分，共五部分； (2)PEG化TBP-Hf 20μmol/kg+1Gy/部分，共五部分；(3)TBP-Hf 20 μmol/kg+1Gy/部分，共五部分。X射线在120kVp、20mA和2mm Cu滤光器下递送。当肿瘤达100mm3时，对小鼠肿瘤内注射TBP-Hf、PEG化TBP-Hf 或PBS。注射后12小时，用2％(v/v)异氟烷麻醉小鼠，并用图像引导的 X射线照射肿瘤。注射NMOF一次，随后连续5天每天给予X射线照射。为了评价治疗功效，监测肿瘤生长。每天用数字游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算如下：(宽度2×长度)/2。观察到PEG化TBP-Hf与TBP-Hf在肿瘤生长消退方面无差异。两种制剂在第一次照射后的第3天和第6天分别实现>50％和>80％的肿瘤体积减小。
实施例17
MOF的脂质包覆(包覆层，coating)
DOTAP包覆(TBP-Hf@DOTAP)
在15mL离心管中混合TBP-Hf(0.20mL，3mg/mL于乙醇中)和1,2- 二(9Z-十八烯酰基)-3-三甲基铵-丙烷(氯化物盐，DOTAP)(3μL，5mg/mL 于乙醇中)。将混合物涡旋并短暂超声处理，然后加入2.0mL水。然后将混合物涡旋1分钟并超声处理5分钟。通过离心分离被包覆的MOF，并将其再分散在50mL的5％葡萄糖水性溶液中。
DOTAP+DOPC包覆(TBP-Hf@DOTAP/DOPC)
在15mL离心管中混合TBP-Hf(0.20mL，3mg/mL于乙醇中)、1,2- 二(9Z-十八烯酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DOPC，60μL，5mg/mL于乙醇中)和DOTAP(3μL，5mg/mL于乙醇中)。将混合物涡旋并短暂超声处理，然后加入2.0mL水。然后将混合物涡旋1分钟并超声处理5分钟。通过离心分离被包覆的MOF，并将其再分散在50mL的5％葡萄糖水性溶液中。
DOTAP+DSPE-PEG包覆(TBP-Hf@DOTAP/DSPE-PEG)
在15mL离心管中混合TBP-Hf(0.20mL，3mg/mL于乙醇中)、 DSPE-PEG2k(0.12mL，5mg/mL于乙醇中)和DOTAP(对于不同制剂，3mL、 6m L、12m L或30m L，5mg/mL于乙醇中)。将混合物涡旋并短暂超声处理，然后加入2.0mL水。然后将混合物涡旋1分钟并超声处理5分钟。通过离心分离被包覆的MOF，通过超声处理将其再分散于少量的水中，并在 -20℃冰箱中冷冻。冻干后最终得到紫色粉末状产物。
经脂质包覆的MOF的DLS测量数据和zeta(ζ)电势如下表8所示。
表8.具有不同涂层的TBP-Hf的Z平均粒径、数字平均粒径、PDI和ζ电势。
*：对于这些样品，在磷酸盐缓冲生理盐水(6.7mM总磷酸盐)中测得ζ电势。
应了解，在不脱离本发明所公开的主题的范围的情况下，可以改变本发明所公开的主题的各种细节。此外，前述描述仅用于说明的目的，而非用于限制的目的。

Claims (32)

1.一种金属有机框架，包含：
a)光敏剂；和
b)经由桥连配位体连接在一起的多个含金属的次级结构单元，其中，所述次级结构单元是金属氧簇，且其中一个或多个所述次级结构单元含有的金属离子选自由以下各项构成的组：Hf、Ta、W和Bi。
2.根据权利要求1所述的金属有机框架，其中一个或多个所述次级结构单元含有能够吸收X射线的金属阳离子。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的金属有机框架，进一步包含以下各项中的至少一种：位于金属有机框架的腔体或通道中的金属多酸盐、金属纳米颗粒或金属氧化物纳米颗粒。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的金属有机框架，其中每个桥连配位体包含含有多个配位位点的有机化合物。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的金属有机框架，其中每个桥连配位体能够结合至两个或三个次级结构单元。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的金属有机框架，其中每个桥连配位体包含至少两个基团，其中所述两个基团的每个独立地选自由以下各项组成的组：羧酸根、芳香族含氮基团或非芳香族含氮基团、酚基、乙酰基丙酮酸根、膦酸酯基和磷酸酯基。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的金属有机框架，其中至少一个所述桥连配位体包含所述光敏剂或所述光敏剂的衍生物。
8.根据权利要求7所述的金属有机框架，其中至少一个桥连配位体包含卟啉、二氢卟吩、叶绿素、酞菁、钌-联吡啶络合物或铱-联吡啶络合物。
9.根据权利要求8所述的金属有机框架，其中至少一个桥连配位体包含二苯基-二(苯甲酰氧基)卟啉、二(苯甲酰氧基)(联吡啶)钌双(联吡啶)、四(苯甲酰氧基)卟啉或二(苯甲酰氧基)(联吡啶)钌双(苯基吡啶)。
10.根据权利要求8所述的金属有机框架，其中至少一个桥连配位体是：
11.根据权利要求1至2中任一项所述的金属有机框架，其中一个或多个所述次级结构单元包含选自氧离子或OH-的阴离子。
12.根据权利要求1所述的金属有机框架，其中至少一个桥连配位体是卟啉类配位体、二氢卟吩类配位体、菌绿素类配位体、二吡咯亚甲基硼衍生物或二水杨叉基-1,2-环己叉基二胺衍生物。
13.根据权利要求12所述的金属有机框架，其中至少一个所述桥连配位体选自以下各项：5,15-二(对苯甲酰氧基)卟啉或其衍生物和/或金属络合物；5,15-二(对苯甲酰氧基)二氢卟吩或其衍生物和/或金属络合物；5,15-二(对苯甲酰氧基)菌绿素或其衍生物和/或金属络合物；5,10,15,20-四(对苯甲酰氧基)卟啉或其衍生物和/或金属络合物；5,10,15,20-四(对吡啶基)卟啉、酞菁-八羧酸；与金属络合的酞菁-八羧酸；二(5'-苯甲酰氧基水杨叉基)-1,2-环己叉基二胺的铂或钯络合物；酞菁；用金属取代的酞菁；及莫特沙芬镥。
14.根据权利要求1所述的金属有机框架，其中至少一个所述桥连配位体选自由以下各项组成的组：原卟啉IX、帕多泊芬；四(间羟苯基)二氢卟吩；单-L-天冬氨酰二氢卟酚e6、二氢卟吩e6、罗他泊芬以及它们的衍生物。
15.根据权利要求1所述的金属有机框架，其中所述光敏剂是共价连接的染料。
16.根据权利要求15所述的金属有机框架，其中至少一个所述桥连配位体是对四联苯二羧酸衍生物。
17.根据权利要求16所述的金属有机框架，其中所述金属有机框架包含
18.根据权利要求1所述的金属有机框架，其中所述光敏剂是非共价捕获于所述金属有机框架内的染料。
19.根据权利要求15或权利要求18所述的金属有机框架，其中所述染料是选自由以下各项组成的组中的化合物或化合物衍生物：甲苯胺蓝、亚甲基蓝、尼罗蓝、金丝桃素、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7及硫族吡喃盐。
20.根据权利要求1所述的金属有机框架，其中所述光敏剂选自由以下各项组成的组：原卟啉IX、帕多泊芬；四(间羟苯基)二氢卟吩；单-L-天冬氨酰二氢卟酚e6、二氢卟吩e6、罗他泊芬以及它们的衍生物。
21.根据权利要求1所述的金属有机框架，进一步包含非共价结合的铂类药物、替莫唑胺、多柔比星、喜树碱、紫杉醇、培美曲塞、甲氨蝶呤或IDO抑制剂。
22.根据权利要求1所述的金属有机框架，进一步包含共价或静电结合的聚乙二醇部分或一个或多个脂质分子。
23.一种药物制剂，所述药物制剂包含根据权利要求1至22中任一项所述的金属有机框架和药学上可接受的载体。
24.权利要求1-22中任一项所述的金属有机框架在制备用于治疗患者中的疾病的药物中的用途。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述疾病选自以下各项：头部肿瘤、颈部肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤和胰腺癌。
26.根据权利要求24所述的用途，其中一个或多个所述桥连配位体包含蒽类连接子。
27.根据权利要求24所述的用途，其中所述疾病是转移性癌症。
28.根据权利要求24所述的用途，其中所述药物进一步包括免疫治疗剂。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述免疫治疗剂选自由以下各项组成的组：PD-1/PD-L1抗体、IDO抑制剂、CTLA-4抗体、OX40抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、siRNA靶向性PD-1/PD-L1、siRNA靶向性IDO及siRNA靶向性CCR7。
30.根据权利要求24所述的用途，其中所述药物进一步包括另外的癌症治疗剂，所述另外的癌症治疗剂选自由化学治疗剂和免疫治疗剂组成的组。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述另外的癌症治疗剂是选自由以下各项组成的组的化学治疗剂：奥沙利铂、多柔比星、道诺霉素、多西他赛、米托蒽醌、紫杉醇、洋地黄毒苷、地高辛及杀腐菌素，和/或其中，所述药物作为选自由以下各项组成的组中的药物制剂提供：聚合胶束制剂、脂质体制剂、树枝状聚合物制剂、聚合物类纳米颗粒制剂、二氧化硅类纳米颗粒制剂、纳米级配位聚合物制剂、纳米级金属有机框架制剂、和无机纳米颗粒制剂。
32.根据权利要求26所述的用途，其中所述蒽类连接子是9,10-双(苯甲酰氧基)蒽。
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