CN102448497A - 在癌症治疗中的西仑吉肽的持续给药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗肿瘤和肿瘤转移的组合疗法，其包括持续施用整联蛋白配体，优选整联蛋白拮抗剂，以及共治疗剂或治疗形式，例如化学治疗剂和或放射治疗，当用所述配体持续施用时所述共治疗剂或治疗形式具有协同效力。

Description

在癌症治疗中的西仑吉肽的持续给药
发明领域
本发明涉及用于治疗癌，尤其是肿瘤和肿瘤转移的特异疗法形式，其包含施用整联蛋白配体与癌共治疗剂或其它癌共治疗疗法形式，当与所述整联蛋白配体共同施用时该癌共治疗疗法形式具有相加或协同效力，如化学治疗剂、免疫治疗剂，包括抗体、放射免疫缀合物和免疫细胞因子和/或放射治疗。更具体而言，本发明涉及用于制备治疗癌的药物的至少一种特异性整联蛋白配体的用途，其中所述药物对患者以能够在至少连续24小时内对所述患者实现大约零级动力学的方式进行给药，且其中待使用的所述药物与a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或b)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂以外的一种或多种其它化学治疗剂组合使用。此外，本发明涉及使用所述药物的治疗方法。所述治疗将优选地导致每种单个治疗对肿瘤细胞和肿瘤内皮细胞增殖的抑制效果协同地有效增强，优选产生比通过单独、共同或在非本发明方案的另一治疗方案中施用各组分所发现的更为有效的治疗。
发明背景
已知血管内皮细胞包含至少三种RGD依赖性整联蛋白，包括玻连蛋白受体αvβ3或αvβ5以及I型和IV型胶原受体αvβ1和α2β1、层粘连蛋白受体α6β1和α3β1、和纤连蛋白受体α5β1(Davis等，1993，J.Cell.Biochem.51，206)。已知平滑肌细胞包含至少六种RGD依赖性整联蛋白，包括αvβ3和αvβ5。
使用对多种整联蛋白α或β亚基具有免疫特异性的单克隆抗体的体外细胞粘附抑制已表明，在包括微血管内皮细胞在内的多种细胞类型的细胞粘附过程中涉及玻连蛋白受体αvβ3(Davis等，1993，J.Cell.Biol.51，206)。
整联蛋白是公知的可结合细胞外基质蛋白并介导细胞-细胞外基质和细胞-细胞相互作用(通常指细胞粘附事件)的一类细胞受体。整联蛋白受体组成具有共有结构特征的蛋白家族，即非共价结合的异二聚体糖蛋白复合体(由α和β亚基形成)。目前已知玻连蛋白受体(其因优先与玻连蛋白结合的原始特征而得名)指四种不同的整联蛋白，其命名为αvβ1、αvβ3、αvβ5和αvβ8。αvβ1结合纤连蛋白和玻连蛋白。αvβ3结合多种配体，包括血纤蛋白、血纤蛋白原、层粘连蛋白、凝血酶敏感蛋白、玻连蛋白和冯维勒布兰德因子。αvβ5结合玻连蛋白。显然存在具有不同生物学功能的不同整联蛋白及具有共有生物学特异性和功能的不同整联蛋白和亚基。对于许多整联蛋白而言，配体上一个重要识别位点是Arg-Gly-Asp(RGD)三肽序列。对于玻连蛋白受体整联蛋白而言在如上鉴定的所有配体中均发现了RGD。已鉴定了通过αvβ3的RGD识别分子基础(Xiong等，2001)。可通过含有所述RGD序列的线性和环状(多)肽来模拟该RGD识别位点。已知此类RGD肽分别为整联蛋白功能的抑制剂和拮抗剂。然而，重要的是，根据所述RGD肽的序列和结构，可改变该抑制作用的特异性以靶向于特异性整联蛋白。例如，Cheresh等，1989，Cell 58，945、Aumailley等，1991，FEBSLetts.291，50以及在大量专利申请和专利中(例如，美国专利4,517,686、4,578,079、4,589,881、4,614,517、4,661,111、4,792,525；EP 0770 622)已描述了具有不同整联蛋白特异性的多种RGD多肽。
新血管的生成或血管发生在恶性病的生长中起关键作用并且这已在开发抑制血管发生的活性剂中引起很大关注。
然而，尽管使用潜在血管发生抑制剂的多种组合治疗正处在研究阶段、临床试验中及已出现在市场上，但这些疗法的成果并不够。因此，在本领域中仍存在开发可显示出增强效力和降低副作用的其它组合的需要。
如今已知肿瘤维管结构与健康组织的维管结构不同。对肿瘤而言，其维管结构具有特征并不同于来自健康组织的稳定、静止的维管结构。其特征一般为α-v-整联蛋白系列，尤其是αvβ3和αvβ5的特异性细胞粘附分子的表达和启动增强。当激活时，这些整联蛋白增强了对驱动血管发生的生长因子(例如VEGFA和FGF2：最初将VEGFA命名为血管通透性因子，并且它经SRC激酶途径提高局部血管渗透性而起作用)的细胞应答。当激活时，VEGRF2增强αvβ3整联蛋白的活性。
另外，实体瘤依赖从宿主诱导并捕获的维管结构来发育。该维管结构具有将其与正常宿主维管结构区分开的不寻常的分子特性：它易于被激活，即在肿瘤衍生因子(如VEGF、FGF和其它因子)的影响下进入细胞周期，并在配体活性状态下表达内皮激活标志物(如ICAM、VCAM和a-v-系列整联蛋白，例如αvβ3和αvβ5)。所述维管结构具有有缺陷的细胞外基质，并通常将其描述为泄漏的。值得注意的是由于肿瘤维管结构的异常性质，肿瘤一般对经血流应用的全身性治疗具有抗性。
转移过程是多步骤事件且代表癌最可怕的方面。诊断时，癌通常处于其发展史的很晚阶段，并且出现转移是常见事件。实际上，在临床诊断出癌时，约30％的患者具有可检测到的转移并且其它30％的患者具有隐蔽转移。转移可传播并且它们可同时侵染不同的器官，或定位于特定器官。在局限性疾病的情况下，外科手术是治疗选择；然而复发和预后依赖于许多标准如：可治愈性、患者的临床状态和转移灶数目。
切除后，复发是常见的，这提示在诊断时存在微转移病灶。尽管全身性化学疗法是理想的手段，但仅有少数患者通过其被治愈，并且大部分全身性化学疗法以失败告终。许多生理屏障和药物代谢动力学参数促进了其效力降低。
肝、肺和淋巴结是滤过性器官，并因此容易被转移。转移尤其是结肠直肠起源的那些转移的低化学敏感性已迫使许多研究人员使用增加时间和药物浓度的方法。降低或限制对这个重要且脆弱器官的副作用的需要导致用于抗肿瘤剂灌注的肝分离技术的发展(K.R.Aigner，Isolated liverperfusion.In：Morris DL，McArdle CS，Onik GM，编辑HepaticMetastases.Oxford：Butterworth Heinemann，1996.101-107)。自从1981年以来，已持续介绍了修改和技术改进。肝转移可能起源不同且其化学敏感性可能根据组织类型和热存在时的应答而改变。
在本领域中仍存在不断增长的需要，以发展用于治疗癌，尤其是全身性转移的新治疗策略。因此本发明的目的是发展这样的新策略。它应适用于全身性治疗，并且它应降低剂量和/或增强待应用的癌治疗剂的效力。另一目标是使肿瘤维管结构正常化以增加肿瘤全身性治疗的递送，即，将肿瘤维管结构复原为具有非肿瘤组织维管结构的功能。
因此，本发明优选目的是为癌症患者提供一种更有效、更耐受的治疗，该治疗可导致提高的无进展生存(PFS)、QOL和升高的存活中值。
附图简述
图1显示来自大鼠原位成胶质细胞瘤模型放射治疗、西仑吉肽计划实验的结果。该结果还示于表1中。
图2显示成胶质细胞瘤(GBM)中的临床研究结果。该结果还示于实施例3中。
图3显示根据实施例4的增殖测定结果。
图4显示根据实施例4的增殖测定结果。
图5显示αv整联蛋白配体西仑吉肽和紫杉醇或长春瑞滨对HUVEC细胞增殖的作用以及αv整联蛋白配体西仑吉肽和紫杉醇或长春瑞滨对NSCLC细胞增殖的影响。
图6显示αv整联蛋白配体西仑吉肽和紫杉醇或长春瑞滨的组合在肾癌细胞增殖中的作用以及αv整联蛋白配体西仑吉肽和长春瑞滨或依托泊苷的组合在SCCHN细胞增殖中的作用。
图7显示αv整联蛋白配体西仑吉肽和多西他赛的组合对HUVEC细胞增殖的影响：在完全EGM MV培养基中培养的HUVEC内皮细胞上用多西他赛/紫杉醇和西仑吉肽组合的恒定比例试验，根据Chou和Talalay[1]的分析显示在图7的图和等效线图解中的协同作用；Dm＝根据CalcuSyn软件分析的在中等效果下的药物浓度；组合指数(CI)＜1表示各组合的协同作用。
图8显示αv整联蛋白配体西仑吉肽与紫杉醇的组合在A549NSCLC细胞增殖中的作用；组合指数(CI)＜1表示各组合的协同作用。
图9显示αv整联蛋白配体西仑吉肽与博来霉素/奥沙利铂/紫杉醇在A549NSCLC细胞增殖中的作用；组合指数(CI)＜1表示各组合的协同作用。
图10显示αv整联蛋白配体西仑吉肽与紫杉醇/长春碱在各种NSCLC细胞系中的作用：西仑吉肽与紫杉醇在NSCLC细胞系Calu 6上；
西仑吉肽与长春碱/紫杉醇在NSCLC细胞系H460上；系列稀释长春碱/紫杉醇(方块)，在10uM西仑吉肽存在下(三角)。
图11显示αv整联蛋白配体西仑吉肽与5-FU/紫杉醇在各种EGFR依赖性细胞系中的作用：
5-FU或紫杉醇在肾细胞系ACHN上；西仑吉肽恒定为2μM；
5-FU或紫杉醇在肾细胞系A498上；西仑吉肽恒定为2μM；
5-FU或紫杉醇在肾细胞系Caki 1上；西仑吉肽恒定为2μM；
系列稀释5-FU/紫杉醇(方块)，在西仑吉肽存在下(三角)。
图12显示西仑吉肽和爱必妥在癌异种移植物中的组合功效。
图13显示西仑吉肽和爱必妥在癌异种移植物中的组合功效，任选的与放射治疗(Rx)组合；A431人表皮样癌皮下移植在balb c裸鼠上；爱必妥：25mg/kg(＝0.5mg/动物)腹腔注射d1(Rx前4小时)，d8，d15，d22，；西仑吉肽：25mg/kg腹腔注射20x 5/w，Rx前1-2小时。
图14显示西仑吉肽和爱必妥在A431/HDMVEC/U87增殖试验中的组合功效，任选的与放射治疗(Rx)组合。
图15显示αv整联蛋白配体西仑吉肽和依托泊苷在HUVEC细胞增殖中的作用；HUVEC细胞在玻连蛋白涂覆的孔中，在含有2％FSC和10ng/ml FGF-2的培养基199中，在存在或不存在αv整联蛋白配体西仑吉肽下和单用或组合使用各化疗剂的条件下培养。相对的细胞数目通过阿尔玛蓝还原来测定；αv整联蛋白配体西仑吉肽和依托泊苷协同地抑制HUVEC内皮细胞增殖；上图显示的数据还另外以等效线表示，并根据Chou和Talalay[1]的分析。Dm＝在中等效果下的药物浓度，组合指数(CI)＜1表示协同作用。
图16显示αv整联蛋白配体西仑吉肽和药物依托泊苷、阿霉素、长春新碱或美法仑在HUVEC细胞增殖中的作用；HUVEC细胞在玻连蛋白涂覆的孔中，在含有2％FSC和10ng/ml FGF-2的培养基199中，在存在或不存在αv整联蛋白配体西仑吉肽下，和单用各化疗剂(药物)或与恒定浓度的西仑吉肽(IC50或IC70)组合使用的条件下培养。相对的细胞数目通过阿尔玛蓝还原来测定。
图17显示αv整联蛋白配体西仑吉肽和药物5-FU、顺铂或喜树碱在HUVEC细胞增殖中的作用；HUVEC细胞在玻连蛋白涂覆的孔中，在含有2％FSC和10ng/ml FGF-2的培养基199中，在存在或不存在αv整联蛋白配体西仑吉肽下，和单用各化疗剂(药物)或与恒定浓度的西仑吉肽(IC50或IC70)组合使用的条件下培养。相对的细胞数目通过阿尔玛蓝还原来测定。
图18显示在完全EGM MV培养基中培养的HUVEC内皮细胞上用依托泊苷和西仑吉肽组合的恒定比例试验，根据Chou和Talalay[1]的分析；Dm＝根据CalcuSyn软件分析的在中等效果下的药物浓度。
图19显示恒定比例的增殖试验：
细胞在单独存在依托泊苷或顺铂或者以固定比例与西仑吉肽组合的条件下培养72小时。细胞数目通过阿尔玛蓝还原来测定；X轴显示所用化疗剂的浓度；西仑吉肽浓度为：对于依托泊苷∶西仑吉肽，为0.4∶1的比例，对于顺铂∶西仑吉肽，为1∶0.5的比例。
发明简述
本发明首次描述了新的药物治疗，所述药物治疗基于肿瘤疗法的新概念，所述疗法以治疗有效量的特异性整联蛋白配体在至少连续24个小时内以大约恒定的剂量率持续对个体施用并与如本文所描述的一种或多种特定化学治疗剂和/或癌共治疗剂组合。有利地是，这可根据如本文描述的方案来完成。
因此，本发明的主题是用于制备治疗癌的药物的至少一种特异性整联蛋白配体的用途和使用所述的药物治疗癌的方法，其中所述药物与
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或
b)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂以外的一种或多种其它化学治疗剂组合使用。
优选地，可显示出通过如本文限定的全身性应用整联蛋白配体可使肿瘤维管结构功能正常化。此类整联蛋白功能的抑制剂(在本发明的上下文中也称作整联蛋白配体)增加了进入肿瘤的细胞毒素和细胞生长抑制因子(例如如本文描述的化学治疗剂和/或癌共治疗剂)的量。此外，可显示所述特异性整联蛋白配体提高了在全身免疫细胞因子疗法后进入肿瘤的白细胞数目，并且可以在抗肿瘤抗体治疗中直接或间接增加进入肿瘤区室的抗体的量，或增加抗肿瘤疫苗的进入。
此外，相信肿瘤维管结构的这种功能正常化将导致肿瘤代谢的改变，例如肿瘤中更高的氧浓度，并因此允许氧依赖性治疗(如外线束放射治疗)变得更为有效。
根据经验此处定义本发明的“功能正常化剂”为在肿瘤区室中靶向α-v-整联蛋白的试剂，其可提高全身肿瘤治疗或在肿瘤中全身治疗的特异性生物指示物的水平。增强的局部治疗克服了肿瘤抗性机制，并提高了治疗指数。例如，全身治疗可以是典型的化学治疗剂、免疫细胞因子、免疫毒素或放射免疫治疗等。
在一种实施方案中，本发明涉及组合物，所述组合物包含作为共治疗剂的在治疗上有活性的化合物，优选选自细胞毒性剂、化学治疗剂和免疫毒性剂，并且视情况而定，可以是其它药理学上有活性的化合物，其可增加所述试剂的效力或减少所述试剂的副作用。
因此，在该实施方案或其它实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含整联蛋白配体，优选为任何avβ3、avβ5、avβ6或avβ8整联蛋白受体配体，更优选为含RGD的线性或环形肽，甚至更优选为含RGD的整联蛋白抑制剂，最优选为环形肽环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，以及其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐。根据本发明，治疗上有活性的组合物也可由包含包装的药盒提供，所述包装包含在单包装或独立容器中的一种或多种所述整联蛋白配体，和优选如本文描述的一种或多种癌共治疗剂，例如细胞毒性剂和/或化学治疗剂和/或免疫毒性剂。利用这些组合的治疗可任选地包括利用放射的其它治疗。
本发明还涉及新型治疗形式，所述治疗形式包括在放射治疗前开始施用整联蛋白配体。
在包括在放射治疗前开始施用整联蛋白配体的这种新型治疗形式中，优选特征为在其它癌共治疗剂施用前和/或施用过程中施用整联蛋白配体，优选至少在治疗方案的重要部分使用。根据本发明，在本文中应当将放射或放射治疗优选地理解为癌共治疗剂。
如果所述治疗还包括整联蛋白配体的非持续给药，更加优选如本文所定义的特异性整联蛋白配体的施用在应用其它癌共治疗剂前1到8小时进行，优选1到5小时，并更优选1到3小时进行。甚至更优选地，这种在先施用在施用其它癌共治疗剂前2到8小时，优选2到6小时，并更优选2到4小时，如在施用其它癌共治疗剂前1到2小时、2到3小时、3到6小时、2到5小时或3到7小时进行。就本发明而言，也将这种在先应用或施用称作“时控施用”或“时控应用”。
如本申请中所含的数据显示，如果这种在先应用优选在应用其它癌共治疗剂前1到8小时，优选1到5小时，并更优选1到3小时进行；并甚至更优选这种在先应用在应用其它癌共治疗剂前2到8小时，优选2到6小时，并更优选2到4小时，例如在应用其它癌共治疗剂前1到2小时、2到3小时、3到6小时、2到5小时或3到7小时进行，在非人类动物尤其是大鼠中实现定时的非持续给药的效果。就本发明而言，也将这种在先应用或施用称作“时控施用”或“时控应用”。
然而，来自人类动物实验的数据优选显示可将上文/下文描述并讨论的“在先应用”时间延迟或乘以因子1至4并尤其是2至4。在本领域中已知并广泛讨论了非人类动物尤其是啮齿类(如大鼠)和人类动物之间应答或应答时间上的这种差异。当申请人希望不被该理论约束时，他相信这种差异至少部分是由不同物种的不同药物代谢动力学性质引起，其反映不同种类动物中不同的半衰期(t1/2)。例如，对于化合物如环肽，大鼠中的半衰期通常在10-30分钟范围内，而在人类动物中相同化合物的半衰期在2至6小时，并尤其是3至4小时内。
因此，本申请的一方面是如上文/下文描述的治疗方法和/或制备方法，其中这种非持续地所述整联蛋白配体的在先应用优选在应用其它癌共治疗剂前1至32小时，优选2至32小时，并更优选2至24小时，甚至更优选4至24小时，甚至更优选6至20小时并尤其是6至16小时进行；或者这种在先应用优选在应用其它癌共治疗剂前6至32小时，优选10至24小时，并更优选12至20小时进行。就本发明而言，也将这种在先应用或施用称作“时控施用”或“时控应用”。
本申请的另一方面是如上文/下文描述的治疗方法和/或制备方法，其还包括所述整联蛋白的非持续性给药，其中所述在先应用优选在应用其它癌共治疗剂前18至23小时，优选20至23小时，更优选20至22小时进行；或可选地这种在先应用优选在应用其它癌共治疗剂前25至32小时，优选25至30小时，并更优选26至30小时进行。就本发明而言，也将这种在先应用或施用称作“时控施用”或“时控应用”。
然而，在本发明更优选的方面，特异性整联蛋白配体的时控施用(不考虑患者是人类或非人类动物)在应用一种或多种癌共治疗剂前1至10小时，优选2至8小时，更优选2至6小时，甚至更优选3至8小时，甚至更优选3至6小时并尤其是4至8小时，例如1至2小时、1至3小时、1至4小时、2至3小时、2至4小时、2至6小时、2至8小时、2至10小时、3至4小时、3至10小时、4至6小时、4至10小时、5至8小时或5至10小时进行。如果一种或多种癌共治疗剂包含外线束放射或由外线束放射组成，这是尤其优选的。就本发明而言，也将这种在先应用或施用称作“时控施用”或“时控应用”。
关于(特异性整联蛋白配体的)所述时控施用或时控应用，所述在先施用或应用给定的小时优选指各施用或应用的开始或起始。因此，例如，即使通过需要一或两个小时完成的静脉输注来施用特异性整联蛋白配体，根据本发明仍将在各种癌共治疗剂应用前三小时开始的特异性整联蛋白配体的施用认为是在一种或多种癌共治疗剂的应用前3小时的时控施用或时控应用。在先应用/在先施用的这种定义与本领域技术人员的理解完全一致。
如果以如本文描述的时控施用对患者施用至少一种特异性整联蛋白配体，优选参照与其组合的一种或多种癌共治疗剂进行时间控制。就所述特异性整联蛋白配体与两种或更多种癌共治疗剂组合的时控施用而言，优选参照所述两种或更多种癌共治疗剂进行时间控制，更优选地参照所述至少一种癌共治疗剂进行时间控制。如果所述一种或多种癌共治疗剂包含放射治疗，尤其是如本文描述的放射治疗，所述时控施用优选至少指放射治疗。
尤其优选地，所述特异性整联蛋白配体的时控施用涉及作为时间相关的癌共治疗剂的放射治疗。因此，在时控施用中，特异性整联蛋白配体的在先施用优选指在放射治疗施用前的时间施用。然而，在许多情况下，在由特异性整联蛋白配体的时控施用和放射治疗的施用或递送给出的时间窗口内，也可以有利地施用除放射治疗以外的一种或多种其它癌共治疗剂。
更优选地，所述特异性整联蛋白配体的时控施用指特异性整联蛋白配体和放射治疗的施用，并且额外的癌共治疗剂优选在特异性整联蛋白配体施用之后，如该特异性整联蛋白配体施用后1至2小时或1至3小时施用，但优选在放射治疗施用或递送之前，优选在放射治疗施用或递送前至少一小时内，并更优选在放射治疗前至少1小时，例如在放射治疗施用或递送前1至2小时或1至3小时施用。
如果以如本文描述的时控施用来施用两种或更多种特异性整联蛋白配体，所述时控施用优选指以如本文描述的时控施用来施用的至少一种或多种特异性整联蛋白配体，并更优选指以如本文描述的时控施用来施用的两种或更多种特异性整联蛋白配体。
本发明优选的主题是治疗方案，其包含向患者以大约恒定的剂量率施用特异性整联蛋白配体至少连续24小时、优选以大约恒定的剂量率施用特异性整联蛋白配体至少48小时、尤其是以大约恒定的剂量率施用特异性整联蛋白配体至少72小时。通常，从医学观点而言，以大约恒定的剂量率施用特异性整联蛋白配体对持续时间并无限制，即使持续一年或多年也可应用。但是，从技术或实践观点来看，以大约恒定的剂量率施用特异性整联蛋白配体至少约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约120小时、约144小时、约168小时(＝约一周)或甚至336小时(＝约两周)看起来在大多数情况下是可行的。如果需要更长的持续时间，有利的是将以大约恒定的剂量率施用特异性整联蛋白配体的治疗总持续时间分成两个或多个部分，优选为由以大约恒定的剂量率对患者施用特异性整联蛋白配体约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约120小时、约144小时、约168小时(＝约一周)或甚至336小时(＝约两周)组成的部分，优选任选地仅被其中停止持续给药的小段时间所分隔。在此方面的小段时间优选不超过72小时、更优选不超过48小时、甚至更优选不超过24小时和尤其不超过12小时或6小时。例如，在两个包含如本文定义的以大约恒定的剂量率对患者持续施用特异性整联蛋白配体的部分之间的小段时间的间隔或停顿优选为约1小时、约2小时、约4小时、约8小时或约16小时。通常，在两个包含如本文定义的以大约恒定的剂量率对患者持续施用特异性整联蛋白配体的部分之间的小段时间的间隔或停顿越短，治疗的结果越好。
用于如本文定义的以大约恒定的剂量率持续施用特异性整联蛋白配体的方法和装置是本领域技术人员已知的。通常，对于如本文定义的以大约恒定的剂量率持续施用特异性整联蛋白配体的方法和装置没有限制，只要它们能够被医生接受和/或能够以大约恒定的剂量率进行施用持续所需或必要的持续给药时间即可。
术语“大约恒定的剂量率”的含义是本领域技术人员容易理解的。在此方面，大约恒定的剂量率优选表示在预期剂量率(mg/小时)和实际剂量率(mg/小时)之间的偏差小于+/-30％、更优选小于+/-20％和尤其是小于+/-10％。更优选的，大约恒定的剂量率优选表示在预期剂量率(mg/小时)和实际剂量率(mg/小时)之间的每小时平均偏差小于+/-30％、更优选小于+/-20％和尤其是小于+/-10％。甚至更优选的，大约恒定的剂量率优选表示在从各持续给药的时期开始约1小时到各持续给药时期结束之前约1小时的约所有时间上，预期剂量率(mg/小时)和实际剂量率(mg/小时)之间的偏差小于+/-30％、更优选小于+/-20％和尤其是小于+/-10％。在此方面，通常优选与预期剂量率的偏差或平均偏差的范围为0-5％。
优选的，使用给药装置或给药自动装置来进行本文所述的持续给药。
但是，使用标准的输液设备通常与限制患者的活动有关，因此常导致长时间地停留在各自的医院或家中。所以，通常优选使用给药自动装置。适合于以大约恒定的剂量率持续施用特异性整联蛋白配体的给药自动装置是本领域已知的。实例包括但不限于输注泵、电子输注泵、定量输注泵和自动输注器。
然而，合适的给药装置或给药自动装置是本领域已知的。例如，特异性整联蛋白配体的液体制剂能够使用标准的输注设备通过连续输注、优选静脉连续输注施用于患者。标准的输注设备的实例包括但不限于输液袋、带有表面张力滴定计或滴量计的输液袋、输注泵、自动输注泵、电脑控制的输注泵、化疗泵等。用于本发明的持续给药的合适的给药装置包括但不限于CADD-Legacy泵、CADD-LegacyPCA泵、CADD-Legacy
Figure BDA0000111847590000123
PumpModel 6300、Baxter COLLEAGUE定量输注泵、Baxter Colleague CX输注泵、B.Braun(Melsungen)泵、B.Braun(Melsungen)SPACE泵、Fresenius输注泵、Fresenius VOLUMAT AGILIA、Fresenius VOLUMAT MCAGILIA和/或Fresenius OPTIMA MS。目前，CADD-Legacy
Figure BDA0000111847590000124
泵、CADD-Legacy
Figure BDA0000111847590000125
PCA泵、CADD-Legacy
Figure BDA0000111847590000126
Pump Model 6300和/或CADDLEGACY 500ml是其中优选的给药装置和/或给药自动装置。
优选的，如果患者接受如本文所述的持续给药方案，那么比上文给出的持续时间甚至更长的持续给药的持续时间通常也是可预期的或者可从医学角度推荐的。
应理解本发明的任何组合的施用可任选地伴随有放射治疗，其中放射治疗可优选地在整联蛋白配体施用后进行。本发明组合治疗的不同试剂的施用也可任选地基本上同时或依次完成。
已知肿瘤诱发用于其发育和生长的可选择途径。如果阻断了一条途径，它们通常有能力通过表达并使用其它受体和信号途径来转换至另一途径。因此，本发明的药物组合可阻断肿瘤几条此类可能的发育策略并因此提供多种治疗益处。本发明的组合用于治疗和预防肿瘤、肿瘤类和瘤形成病症和瘤转移，所述疾病通过激活它们在肿瘤细胞表面的有关激素受体来发育和生长。
优选地，本发明的不同组合的活性剂以低剂量施用，即，以比在临床情况中常规使用更低的剂量使用。降低对个体施用的本发明化合物、组合物、活性剂和治疗的剂量的益处包括降低与较高剂量相关的副作用的发生率。例如，当与较高剂量下观察到的结果相比，通过降低上文和下文描述的活性剂剂量，将导致恶心和呕吐的频率和严重性降低。通过降低副作用的发生率，期待癌患者生活质量的改善。降低副作用发生率的其它益处包括患者依从性的改善、减少治疗副作用所需的住院治疗次数和减少治疗与副作用相关的疼痛所需镇痛剂的施用。或者，本发明的方法和组合也可以在较高剂量下将治疗效果最大化。
可通过根据本发明的组合和治疗方案来成功治疗肿瘤，优选在其维管结构中显示出α-v-整联蛋白系列尤其是αvβ3和αvβ5的特异细胞粘附分子的增加表达和启动的肿瘤。根据本发明在药物治疗中的组合显示出令人惊奇的协同效应。在药物组合施用过程中，可在临床研究中观察到有效的肿瘤缩小和瓦解，而监测不到显著的不良药物反应。
本发明的优选实施方案涉及：
用于制备治疗癌的作为组合治疗的药物的方法，所述药物包含(优选为两种不同的(分离的)施用形式)：
含有至少一种用于在至少连续24小时内以大约恒定的剂量率持续给药的特异性整联蛋白配体的组合物，和
含有一种或多种烷化化学治疗剂的组合物，和/或
不同于a)中至少一种特异性整联蛋白配体和b)中一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种其它癌共治疗剂。
用于治疗个体的癌的方法，包括
a)以在至少连续24小时内实现在所述个体中大约零级动力学的方式，对个体施用至少一种特异性整联蛋白配体，
b)对个体施用一种或多种烷化化学治疗剂，和/或
c)对个体施用不同于a)中至少一种特异性整联蛋白配体和b)中一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种其它癌共治疗剂。
所述药物或方法，其中所述至少一种整联蛋白配体选自αv整联蛋白抑制剂，优选为αvβ3抑制剂，最优选为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐。
所述药物或方法，其中所述至少一种癌共治疗剂选自化学共治疗剂、细胞毒性剂、免疫毒性剂和放射治疗。
用于治疗癌的套盒，包含以下的独立剂型：
a)治疗有效量的至少一种特异性整联蛋白配体，所述特异性整联蛋白配体优选选自αv整联蛋白抑制剂，优选αvβ3抑制剂、最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，其用于在至少连续24小时内以大约恒定的剂量率持续给药，和
b)治疗有效量的一种或多种烷化化学治疗剂，和/或
c)治疗有效量的不同于a)中至少一种特异性整联蛋白配体和b)中一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种其它癌共治疗剂，
任选地，其中a)在b)施用前4至8小时，优选4至7小时，且最优选4至6小时施用。
所述套盒进一步的特征在于它方便地给出特定包装、特定包装说明书和类似物形式的与整联蛋白配体有关的癌共治疗剂如放射治疗的详细说明书以及如何使用它。
因此，本发明的其它优选实施方案是药物，所述药物包括作为一种活性成份的整联蛋白配体，所述整联蛋白配体设计为与其它癌共治疗剂组合应用，优选在其它癌共治疗剂之前应用，或者更加优选地在其它癌共治疗剂应用之前、期间及之后应用(例如在放射治疗的情况下)，并且其包含在容器或类似物中，所述容器以书面形式给出详细说明书和/或关于如何使用与癌共治疗剂组合的所述药物的其它技术信息，例如关于上文的施用计划。
本发明的其它优选实施方案是至少一种特异性整联蛋白配体用于制备治疗癌的药物的用途，其中所述待使用的药物以对患者以在至少连续24小时内实现大约零级动力学的方式施用，并且与以下内容组合：
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或
b)除至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂，
其中以分离的应用形式提供和/或配制至少一种特异性整联蛋白配体、(a)中的一种或多种烷化化学治疗剂和/或(b)中的除至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂外的所述一种或多种其它化学治疗剂。
因此，本发明的优选实施方案涉及相应的药物组合物，其中所述整联蛋白配体为αvβ3、αvβ5、αvβ6或αvβ8整联蛋白抑制剂；相应的药物组合物，其中所述整联蛋白抑制剂为含RGD的线性或环状肽；并且作为特定且非常优选的实施方案，所述药物组合物，其中所述整联蛋白配体为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，任选地在独立容器或包装内，如本文定义的烷化化学治疗剂，和任选地如本文定义的除至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂；以及备选的药物组合物，其中所述特异性整联蛋白抑制剂为抗体或其功能完整的衍生物，其包含结合整联蛋白受体表位的结合位点，优选选自抗体或其二价或单价衍生物(Fab’2)-(Fab’)：LM609、17E6、Vitaxin、Abegrin、阿昔单抗(7E3)、P1F6、14D9.F8、CNTO95、其人源化的、嵌合的和去免疫化的变体，以及任选地在独立容器或包装内，如本文定义的烷化化学治疗剂，和任选地除如本文定义的至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂。
本发明的优选实施方案涉及用于癌治疗的药物包装或药盒，所述药物包装或药盒包含至少一种整联蛋白配体，优选为αvβ3、αvβ5、αvβ6或αvβ8整联蛋白受体抑制剂，更优选为含RGD的线性或环状肽，尤其为环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，另外还包含如本文定义的烷化化学治疗剂，和任选地除如本文定义的至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂，任选地在独立容器内。
本发明的其它优选实施方案涉及药物包装或药盒，其中所述整联蛋白配体为抗体或其活性衍生物，优选选自抗体：LM609、P1F6和14D9.F8以及Vitaxin、Abegrin、CNTO95、阿昔单抗，还包含如本文定义的烷化化学治疗剂，和任选地除如本文定义的至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂，任选地在独立容器内。
本发明的另一其它优选实施方案涉及如上文、下文和权利要求中定义的药物组合物或药盒用于制备治疗肿瘤和肿瘤转移的药物的用途。
使用本发明的药物组合物和药盒的药物治疗可同时或依次伴随有放射治疗。
本发明的药物组合和方法提供多种益处。根据本发明的组合用于治疗和预防肿瘤、肿瘤样和瘤形成病症。优选地，以低剂量组合施用本发明的不同组合活性剂，即，以比在临床情况中常规使用更低的剂量使用。降低向哺乳动物施用的本发明化合物、组合物、活性剂和治疗的剂量的益处包括降低与较高剂量相关的副作用的发生率。例如，当与在更高剂量下观察到的结果相比时，通过降低如氨甲喋呤、阿霉素、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、博来霉素、顺铂和/或美法仑的化学治疗剂的剂量，将导致恶心和呕吐的频率和严重性降低。与本发明的整联蛋白拮抗剂组合的化合物、组合物、试剂和治疗也具有相似的益处。通过降低副作用的发生率，期望改善癌患者的生活质量。降低副作用发生率的其它益处包括患者依从性的改善、减少治疗副作用所需的住院治疗次数和减少治疗与副作用相关的疼痛所需的镇痛剂的施用。
或者，本发明的方法和组合也可在较高剂量下将治疗效果最大化。
发明详述
除非另有说明，否则本发明中使用的术语及短语优选具有下文给定的意义和定义。此外，这些定义和意义更详细地描述了包括优选实施方案的本发明。
除非另有指出，根据本发明涉及的待使用的化合物优选包括涉及其可药用的衍生物、溶剂化物及盐。除非另有指出，涉及的整联蛋白配体、整联蛋白拮抗剂、整联蛋白激动剂及涉及的癌共治疗剂(其为化合物)优选包括其可药用的衍生物、溶剂化物及盐。甚至更优选地，涉及的整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)也包括其可药用的衍生物、溶剂化物及盐，更优选其可药用的溶剂化物及盐，尤其优选其可药用的盐，除非另有说明。
“组合治疗”优选指至少两种不同治疗方式的组合，该组合以时控的连续方式形成单一治疗概念。
在本发明的优选实施方案中，这是指整联蛋白配体与其它共治疗剂的组合。应当指出“组合治疗”优选不表示特定和/或单一药物组合物或药物。不同的是，在本发明优选的实施方案中，在分离的容器、包装、药物、制剂或等同物内提供整联蛋白配体和其它共治疗剂。同样地，整联蛋白配体治疗与放射治疗的组合优选落在本发明的“组合治疗”的涵义之内。
“治疗形式”优选为本领域已知的用于治疗癌的任何手段、用途和/或制剂。因此术语“不同的治疗形式”优选指组合两种不同的用于治疗癌的手段、用途和/或制剂用作不同患者的改良的治疗方法。在本发明的上下文中优选首次应用的治疗形式具有抗整联蛋白活性(同义词：整联蛋白配体)，且优选在第二治疗形式之前应用，并特别是在第二治疗形式之前、期间和/或之后持续应用，优选按照如本文详述的计划应用。
术语“包含放射治疗的组合物”优选仅指在整联蛋白配体后应用放射治疗。因此，在本发明的上下文中术语“包含放射治疗的组合物”优选不适用于药物组合物本身，而适用于与放射治疗组合使用的药物组合物。
“癌共治疗剂”或“共治疗剂”优选指细胞毒性剂、化学治疗剂或免疫毒性剂。同样优选的是放射治疗。
“受体”或“受体分子”优选为包含一种或多种结构域(配体可结合所述结构域以形成受体-配体复合体)的可溶性或膜结合或膜相关的蛋白质或糖蛋白。通过结合可能是激动剂或拮抗剂的配体，所述受体被激活或失活，并可以启动或阻断信号转导通路。
“配体”或“受体配体”优选指结合受体分子以形成受体-配体复合体的天然或合成化合物。术语配体包括激动剂、拮抗剂和具有部分激动剂/拮抗剂活性的化合物。
“激动剂”或“受体激动剂”优选为天然或合成化合物，其结合受体以形成受体-激动剂复合体，分别通过激活所述受体和受体-激动剂复合体来启动信号转导通路和进一步生物学过程。
“拮抗剂”或“受体拮抗剂”优选指具有与激动剂相反的生物效应的天然或合成化合物。拮抗剂通过与激动剂竞争受体来结合受体并阻断受体激动剂的作用。通过其阻断激动剂作用的能力来定义拮抗剂。受体拮抗剂也可以是抗体或其免疫治疗有效片段。下文引用并讨论了本发明的优选拮抗剂。
术语“整联蛋白拮抗剂/抑制剂”或“整联蛋白受体拮抗剂/抑制剂”优选指阻断并抑制整联蛋白受体的天然或合成分子，优选合成分子。在一些情况下，术语包括针对所述整联蛋白受体配体(如对于αvβ3：玻连蛋白、血纤蛋白、血纤蛋白原、冯维勒布兰德因子、凝血酶敏感蛋白、层粘连蛋白；对于αvβ5：玻连蛋白；对于αvβ1：纤连蛋白和玻连蛋白；对于αvβ6：纤连蛋白)的拮抗剂。根据本发明优选指向整联蛋白受体的拮抗剂。整联蛋白(受体)拮抗剂可以是天然或合成肽、非肽、拟肽、免疫球蛋白如抗体或其功能片段、或免疫缀合物(融合蛋白)。本发明的优选整联蛋白抑制剂指向αv整联蛋白(例如αvβ3、αvβ5、αvβ6和亚类)的受体。优选的整联蛋白抑制剂为αv拮抗剂，并尤其为αvβ3拮抗剂。根据本发明优选的αv拮抗剂为RGD肽、拟肽(非肽)拮抗剂和抗整联蛋白受体抗体(如阻断αv受体的抗体)。
在US 5,753,230和US 5,766,591的教导中描述了示例性的非免疫学的αvβ3拮抗剂。优选的拮抗剂为线性和环状含RGD的肽。通常，环肽更为稳定并引起延长的血清半衰期。然而，本发明最优选的整联蛋白拮抗剂为有效阻断整联蛋白受体αvβ3、αvβ1、αvβ6、αvβ8、αIIbβ3并优选为对于整联蛋白受体αvβ3和/或αvβ5尤为有效的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)(EMD121974，Cilengitide，Merck KGaA，德国；EP 0770 622)。对本领域技术人员显而易见地，在本发明上下文中环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)也可以以有生理学功能的衍生物、其生理学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐的形式应用。同样优选地也适用于本发明上下文中使用的所有其它化合物或活性成份。
αvβ3/αvβ5/αvβ6整联蛋白受体的合适肽基以及拟肽(非肽)拮抗剂已在科学文献和专利文献中均有描述。例如，可参考Hoekstra和Poulter，1998，Curr.Med.Chem.5，195；WO 95/32710；WO 95/37655；WO 97/01540；WO 97/37655；WO 97/45137；WO 97/41844；WO 98/08840；WO98/18460；WO 98/18461；WO 98/25892；WO 98/31359；WO 98/30542；WO 99/15506；WO 99/15507；WO 99/31061；WO 00/06169；EP 0853084；EP 0854 140；EP 0854 145；US 5,780,426；和US 6,048,861。公开了苯并氮杂
Figure BDA0000111847590000192
类、以及相关苯并二氮
Figure BDA0000111847590000193
类和苯并环庚烯αvβ3整联蛋白受体拮抗剂的专利(其也适合用于本发明)包括WO 96/00574、WO 96/00730、WO 96/06087、WO 96/26190、WO 97/24119、WO 97/24122、WO97/24124、WO 98/15278、WO 99/05107、WO 99/06049、WO 99/15170、WO 99/15178、WO 97/34865、WO 97/01540、WO 98/30542、WO99/11626和WO 99/15508。已在WO 98/08840；WO 99/30709；WO99/30713；WO 99/31099；WO 00/09503；US 5,919,792；US 5,925,655；US 5,981,546；和US 6,017,926中描述了具有主链构象环束缚特征的其它整联蛋白受体拮抗剂。在US 6,048,861和WO 00/72801中公开了一系列壬酸衍生物，其为有效的αvβ3整联蛋白受体拮抗剂。其它化学小分子整联蛋白拮抗剂(大多数为玻连蛋白拮抗剂)描述于WO 00/38665中。已显示其它αvβ3受体拮抗剂有效抑制血管发生。例如，已在多种哺乳动物模型系统中检测了合成的受体拮抗剂，如(S)-10，11-二氢-3-[3-(吡啶-2-基氨基)-1-丙氧基]-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸(称为SB-265123)。(Keenan等，1998，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(22)，3171；Ward等，1999，Drug Metab.Dispos.27(11)，1232)。例如由Smith等，1990，J.Biol.Chem.265，12267和参考的专利文献中描述了鉴定适合用作拮抗剂的整联蛋白拮抗剂的测定。抗整联蛋白受体抗体也是众所周知的。可修饰合适的抗整联蛋白(如αvβ3、αvβ5、αvβ6)单克隆抗体来涵盖其抗原结合片段，包括F(ab)2、Fab、和改造的Fv或单链抗体。针对整联蛋白受体αvβ3的一种合适且优选使用的单克隆抗体被鉴定为LM609(Brooks等，1994，Cell 79，1157；ATCC HB 9537)。有效的特异性抗αvβ5抗体P1F6公开于WO 97/45447中，其也是本发明所优选的。其它合适的αvβ6选择性抗体是MAb 14D9.F8(WO 99/37683，DSMACC2331，Merck KGaA，德国)，其选择性地针对整联蛋白受体的αv链。另一种合适的抗整联蛋白抗体是商业化的Vitraxin
Figure BDA0000111847590000201
。
此处术语“抗体”或“免疫球蛋白”优选在最广泛的意义上使用并明确地涵盖完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(如双特异性抗体)和抗体片段，只要这些抗体展示出所需的生物学活性。该术语通常包括异种抗体，所述异种抗体由连接在一起的不同结合特异性的两种或多种抗体或其片段组成。
根据其恒定区的氨基酸序列，可将完整抗体分为不同的“抗体(免疫球蛋白)类”。有五类主要的完整抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且可进一步将这些中的几种抗体分为“亚类”(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。分别将对应于不同抗体类别的重链恒定结构域称为α、δ、ε、γ和μ。根据本发明优选的主要抗体类别是IgG，更详细为IgG1和IgG2。
抗体通常为分子量约为150,000的糖蛋白，其由两条相同的轻链(L)和两条相同的重链(H)组成。每条轻链通过一个共价二硫键与重链相连，然而二硫键数目在不同免疫球蛋白同种型的重链间是不同的。每一条重链和轻链还具有有规律间隔开的链内二硫键。每条重链一端具有可变结构域(VH)，其后是许多恒定结构域。可变区包含高变区或“CDR”区(其含有抗原结合位点并负责抗体的特异性)和“FR”区(其对于抗体的亲和力/亲和性很重要)。高变区通常包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如轻链可变结构域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)和重链可变结构域中的31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3))；和/或来自“高可变环”的那些残基(例如轻链可变结构域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)和重链可变结构域中的26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和Lesk J.Mol.Biol.196：901-917(1987))。“FR”残基(构架区)是那些并非如本文定义的高变区残基的可变结构域残基。每条轻链一端具有可变结构域(VL)，另一端具有恒定结构域。轻链的恒定结构域与重链第一个恒定结构域排列在一起，并且轻链可变结构域与重链的可变结构域排列在一起。认为特定氨基酸残基在轻链和重链可变结构域间形成界面。可根据其恒定结构域的氨基酸序列，将来自任何脊椎动物物种的抗体的“轻链”指定为两种截然不同的类型(称为κ和λ)中的一种。
如本文使用的术语“单克隆抗体”优选指从基本上同质性抗体群中获得的抗体，即组成群的单个抗体除可能的天然发生突变(可能少量存在)外均相同。单克隆抗体是高度特异的，针对单抗原位点。此外，与包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂不同，每个单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除它们的特异性之外，单克隆抗体的优势在于其在合成过程中可能未被其它抗体污染。用于制备单克隆抗体的方法包括由Kohler和Milstein(1975，Nature 256，495)和在“Monoclonal AntibodyTechnology，The Production and Characterization of Rodent and HumanHybridomas”(1985，Burdon等编辑，Laboratory Techniques inBiochemistry and Molecular Biology，第13卷，Elsevier Science Publishers，Amsterdam)中描述的杂交瘤方法，或可由众所周知的重组DNA方法(见例如US 4,816,567)产生。也可使用例如Clackson等，Nature，352：624-628(1991)和Marks等，J.Mol.Biol.，222：58，1-597(1991)中描述的技术从噬菌体抗体文库中分离单克隆抗体。
术语“嵌合抗体”优选指抗体，其中只要它们展示出所需的生物学活性，重链和/或轻链的一部分与来源于特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中对应序列相同或同源，而链的其余部分与来源于另一物种或属于另一抗体类别或亚类以及此类别抗体片段的对应序列相同或同源(例如：US4,816,567；Morrison等，Proc.Nat.Acad.Sci.，USA，81：6851-6855(1984))。用于产生嵌合抗体和人源化抗体的方法在本领域也是公知的。例如，用于产生嵌合抗体的方法包括在Boss(Celltech)和Cabilly(Genentech)的专利中(US 4,816,397；US 4,816,567)描述的那些方法。
“人源化抗体”优选为包含来源于非人免疫球蛋白最小序列的非人(例如啮齿动物)嵌合抗体的形式。对于抗体的大部分，人源化抗体为人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体的高变区(CDR)的残基被替换为来自具有所需的特异性、亲和性和可容性的非人物种(供体抗体)如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类的高变区的残基。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基被相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中未发现的残基。进行这些修饰以进一步改善抗体效能。通常，人源化抗体将包含至少一种和一般为两种的可变结构域的基本上全部，其中所有或基本上所有的高可变环对应于非人免疫球蛋白的高可变环，并且所有或基本上所有FR对应于人免疫球蛋白序列的FR。人源化抗体任选地也将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常为人免疫球蛋白恒定区(Fc)的一部分。例如由Winter(US 5,225,539)和Boss(Celltech，US 4,816,397)描述了用于产生人源化抗体的方法。
“抗体片段”优选包含完整抗体的一部分，优选包含其抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv和Fc片段、双抗体、线性抗体、单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。“完整的”抗体是包含抗原结合可变区以及轻链恒定结构域(CL)和重链恒定结构域CH1、CH2和CH3的抗体。优选地，完整抗体具有一种或多种效应物功能。抗体的木瓜蛋白酶消化产生两种相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，每一片段包含单个抗原结合位点和CL和CH1区，以及产生残留的“Fc”片段，其名称反映出它易于结晶的能力。通常，抗体的“Fc”区包含CH2、CH3和IgG1或IgG2抗体主类别的铰链区。铰链区是约15个氨基酸残基的组，其将CH1区与CH2-CH3区结合起来。胃蛋白酶处理产生具有两个抗原结合位点且仍能交联抗原的“F(ab’)2”片段。“Fv”是包含完整抗原识别和抗原结合位点的最小抗体片段。该区域由以紧密非共价结合的一条重链和一条轻链可变结构域的二聚体组成。在该构型中每个可变结构域的三个高变区(CDR)相互作用以在VH-VL二聚体表面上产生抗原结合位点。共同地，六个高变区赋予抗体抗原结合特异性。然而，甚至单个可变结构域(或仅包含三个对抗原特异的高变区的一半Fv)具有识别和结合抗原的能力，尽管具有比整个结合位点低的亲和性。Fab片段还包含轻链恒定结构域和重链的第一个恒定结构域(CH1)。“Fab”片段不同于Fab片段之处在于重链CH1结构域的羧基末端添加了一些残基，其包括来自于抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。F(ab’)2抗体片段最初以Fab’片段对(所述片段对间具有铰合半胱氨酸)的形式产生。其它抗体片段的化学偶合也是已知的(例如见Hermanson，Bioconjugate Techniques，Academic Press，1996；US4,342,566)。“单链Fv”或“scFv”抗体片段优选包含抗体的VH和VL结构域，其中这些结构域存在于单个多肽链中。优选地，Fv多肽还包含VH和VL结构域间的多肽接头，该接头使scFv能够形成用于抗原结合的所需的结构。例如Plückthun(The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg和Moore编辑，Springer-Verlag，New York，269-315页(1994))、WO93/16185；US 5,571,894；US 5,587,458；Huston等(1988，Proc.Natl.Acad.Sci.85，5879)或Skerra和Plueckthun(1988，Science 240，1038)中已知单链FV抗体。
“双特异性抗体”优选为具有两个不同特异性抗原结合位点的单个二价抗体(或其免疫治疗有效片段)。例如第一个抗原结合位点靶向血管发生受体(例如整联蛋白或VEGF受体)，而第二个抗原结合位点靶向ErbB受体(例如EGFR或Her 2)。双特异性抗体可通过本身均已知的化学技术(例如见Kranz等(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78，5807)、“polydoma”技术(见US 4,474,893)或重组DNA技术产生。其它方法在WO 91/00360、WO92/05793和WO 96/04305中有所描述。也可从单链抗体制备双特异性抗体(例如见Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85，5879；Skerra和Plueckthun(1988)Science 240，1038)。这些是作为单条多肽链产生的抗体可变区的类似物。为形成双特异性结合剂，可经本领域已知化学方法或基因改造方法将单链抗体偶联在一起。根据本发明通过使用亮氨酸拉链序列产生双特异性抗体也是可能的。所用序列来源于转录因子Fos和Jun的亮氨酸拉链区(Landschulz等，1988，Science 240，1759；关于综述见Maniatis和Abel，1989，Nature 341，24)。亮氨酸拉链是约20-40个残基长且通常在每七个残基处为亮氨酸的特异氨基酸序列。此类拉链序列形成两性α螺旋，亮氨酸残基排列于疏水侧用于形成二聚体。对应于Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链的肽优先形成异二聚体(O′Shea等，1989，Science 245，646)。在WO92/10209和WO 93/11162中也公开了含拉链的双特异性抗体及其产生方法。根据本发明双特异性抗体可以是针对如上就具有单一特异性抗体讨论过的VEGF受体和αvβ3受体的抗体。
“异种抗体”优选为两种或多种连接在一起的抗体或抗体结合片段，其中每一种具有不同的结合特异性。异种抗体可通过将两种或多种抗体或抗体片段缀合在一起来制备。优选异种抗体由交联的Fab/Fab′片段组成。多种偶合剂或交联剂可用于缀合抗体。实例为蛋白质A、亚酰胺、N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基-硫代乙酸酯(SATA)和N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)(例如见Karpovsky等(1984)J.EXP.Med.160，1686；Liu等(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82，8648)。其它方法包括由Paulus，Behring Inst.Mitt.，No.78，118(1985)；Brennan等(1985)Science 30Method：81或Glennie等(1987)J.Immunol.139，2367描述的那些方法。另一种方法使用邻苯二马来酰亚胺(oPDM)偶合三条Fab′片段(WO91/03493)。本发明上下文中的多特异性抗体也是合适的并可根据例如WO94/13804和WO 98/50431的教导来制备。
术语“融合蛋白”优选指天然或合成分子，所述分子由具有不同特异性的一种或多种蛋白质或肽或其片段组成，其任选地通过连接分子融合在一起。作为具体的实施方案，该术语包括融合构建体，其中至少一种蛋白质或肽分别为免疫球蛋白或抗体或其部分(免疫缀合物)。
术语“免疫缀合物”优选分别指抗体或免疫球蛋白或其免疫有效片段，其通过共价连接与非免疫有效分子融合。优选地，该融合配偶体是可能糖基化的肽或蛋白质。所述非抗体分子可连接至抗体重链恒定区的C末端或轻链和/或重链可变区的N末端。融合配偶体可经连接分子连接，通常所述连接分子为含3-15个氨基酸残基的肽。本发明的免疫缀合物由免疫球蛋白或其免疫治疗有效片段(靶向于受体酪氨酸激酶，优选ErbB(ErbB1/ErbB2)受体和整联蛋白拮抗肽或血管生成受体，优选整联蛋白或VEGF受体)和TNFα或基本上由TNFα和IFNγ组成的融合蛋白质或另一合适的细胞因子组成，其N末端与所述免疫球蛋白的C末端相连，优选其Fc部分。术语还包括相应的融合构建体，其包含双或多特异性免疫球蛋白(抗体)或其片段。
术语“功能完整的衍生物”根据本发明的理解优选指化合物、肽、蛋白质、抗体(免疫球蛋白)、免疫缀合物等的片段或部分、修饰、变体、同系物或去免疫化形式(一种修饰物，其中除去了负责免疫应答的表位)，相比于原始化合物、肽、蛋白质、抗体(免疫球蛋白)、免疫缀合物等，其基本具有相同的生物学和/或治疗功能。然而，所述术语还包括导致降低或增强效力的这类衍生物。
术语“细胞因子”优选为由一个细胞群体释放的蛋白质的总称，所述细胞因子作为细胞间调节物在另一细胞上起作用。此类细胞因子的实例是淋巴因子、单核因子和传统的多肽激素。包括在细胞因子中的有生长激素如人生长激素、N-甲硫氨酰人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；前胰岛素；松弛素；松弛素原(prorelaxin)；糖蛋白激素如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、和黄体生成素(LH)；肝生长因子；成纤维细胞生长因子；催乳素；胎盘催乳激素；小鼠促性腺激素相关肽；抑制素；激活蛋白；血管内皮生长因子(VEGF)；整联蛋白；血小板生成素(TPO)；神经生长因子如NGFβ；血小板生长因子；转化生长因子(TGF)如TGFα和TGFβ；促红细胞生成素(EPO)；干扰素如IFNα、IFNβ和IFNγ；集落刺激因子如M-CSF、GM-CSF和G-CSF；白介素如IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12；和TNFα或TNFβ。根据本发明优选的细胞因子是干扰素和TNFα。
如本文所用的术语“细胞毒性剂”优选指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞解体的物质。所述术语优选旨在包括放射性同位素、化学治疗剂和毒素如细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素或其片段。所述术语还可包括细胞因子家族成员，优选为IFNγ以及也具有细胞毒活性的抗肿瘤剂。
根据本发明的理解，术语“化学治疗剂”、“化疗剂”或“抗肿瘤剂”优选认为是如上文详细说明的“细胞毒性剂”类的成员，并包括直接作用在肿瘤细胞上例如通过细胞抑制作用或细胞毒作用来产生抗肿瘤效果(即阻止肿瘤细胞的发育、成熟或扩散)的化学活性剂，而不是通过如生物学应答修饰的机制间接作用。根据本发明合适的化学治疗剂优选为天然的或合成的化学化合物，但不表示排除生物分子如蛋白质、多肽等。有大量处于商业使用、临床评价和临床前开发中可获得的抗肿瘤剂，其可通过与如上文引用的TNFα和抗血管生成剂，任选地与其它活性剂(如EGF受体拮抗剂)的组合治疗用于治疗肿瘤/瘤形成而包括在本发明中。应当指出，化学治疗剂可任选地与上述药物组合共同施用。化学治疗剂的实例包括烷化剂，例如氮芥、乙烯亚胺化合物、烷基磺酸酯和具有烷化作用的其它化合物例如亚硝基脲、顺铂和达卡巴嗪；抗代谢物，例如叶酸、嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如长春碱和鬼臼毒素的衍生物；细胞毒抗生素和喜树碱衍生物。优选的化学治疗剂或化学治疗包括阿米斯丁(氨磷汀)、顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、放线菌素D、恩比兴(氮芥)、链脲霉素、环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、阿霉素(羟基柔红霉素)、doxorubicin lipo(盐酸多柔比星脂质体)、吉西他滨(健择)、柔红霉素、daunorubicin lipo(枸橼酸柔红霉素脂质体)、甲基苄肼、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、长春碱、长春新碱、博来霉素、紫杉醇(泰素)、多西他赛(多西紫杉醇)、阿地流津、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、卡拉屈滨、喜树碱、CPT-11、10-羟基-7-乙基-喜树碱(SN38)、达卡巴嗪、氟尿苷、氟达拉滨、羟基脲、异环磷酰胺、伊达比星、美司钠、α干扰素、β干扰素、伊立替康、米托蒽醌、拓扑替康、醋酸亮丙瑞林、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、普卡霉素、曼托坦、天门冬酰胺酶、喷托他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、链脲霉素、他莫替芬、替尼泊苷、睾内酯、硫鸟嘌呤、噻替哌、尿嘧啶氮芥、长春瑞滨、苯丁酸氮芥及其组合。
根据本发明优选的化学治疗剂包括顺铂、吉西他滨、替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇(泰素)和博来霉素。
术语“免疫毒素”优选指活性剂，所述活性剂将免疫分子(例如抗体或其功能等同物)的特异性部分与毒性部分(例如如上定义的细胞毒素功能)结合。
癌共治疗剂及优选化学治疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂的其它实例优选包括针对一种或多种靶标的抗体，所述靶标优选选自HER、HER2、PDGF、PDGFR、EGF、EGFR、VEGF、VEGFR和/或VEGFR2，其中所述抗体优选选自赫赛汀、贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，Avastin)、西妥昔单抗(Erbitux
Figure BDA0000111847590000272
(爱必妥))和尼妥珠单抗，并优选针对一种或多种所述靶标的小分子或NCE，优选选自索拉非尼(Nexavar
Figure BDA0000111847590000273
)、舒尼替尼(Sutent
Figure BDA0000111847590000274
)和ZD6474(ZACTIMATM)。
本发明优选的方面中，化学治疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂选自以下组的一种或多种：
a)烷化剂，
b)抗生素，
c)抗代谢物，
d)生物和免疫调节物，
e)激素和其拮抗剂，
f)芥子气衍生物，
g)生物碱类，
h)蛋白激酶抑制剂。
在本发明更优选的方面，化学治疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂选自以下组中的一种或多种：
a)烷化剂，选自白消安、美法仑、卡铂、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀(BCNU)、尼莫司汀(ACNU)、洛莫司汀(CCNU)、异环磷酰胺、替莫唑胺和六甲蜜胺，
b)抗生素，选自leomycin、阿霉素、羟基柔红霉素、伊达比星、表阿霉素和普卡霉素，
c)抗代谢物，选自磺胺类药、叶酸拮抗剂、吉西他滨、5氟尿嘧啶(5FU)、甲酰叶酸、含5-FU的甲酰叶酸、具有甲酰四氢叶酸钙的5FU、和亚叶酸、卡培他滨、巯嘌呤、卡拉屈滨、喷司他丁、氨甲喋呤、雷替曲塞、培美曲塞、硫鸟嘌呤、喜树碱衍生物(托泊替康、伊立替康)，
d)生物和免疫调节剂，选自干扰素α2A、白细胞介素2和左旋咪唑，
e)激素及其拮抗剂，选自氟利坦、戈舍瑞林、曼托坦和他莫替芬，
f)芥子气衍生物，选自美法仑、卡莫司汀和氮芥，
g)生物碱类，选自紫杉烷类、多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、长春新碱、长春碱和长春瑞滨。
就本发明而言，术语“其它化学治疗剂”优选指不同于如本文定义的至少一种特异性整联蛋白配体且不同于如本文定义的一种或多种烷化化学治疗剂的化学治疗剂。就本发明而言，如本文定义的“其它化学治疗剂”还优选指“其它化学治疗剂(b)”或“除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的其它化学治疗剂(b)”。
就本发明而言，术语“一种或多种其它化学治疗剂”优选指不同于如本文定义的至少一种特异性整联蛋白配体且不同于如本文定义的一种或多种烷化化学治疗剂的一种或多种化学治疗剂。就本发明而言，如本文定义的“一种或多种其它化学治疗剂”还优选指“一种或多种其它化学治疗剂(b)”或“除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的一种或多种其它化学治疗剂(b)”。
就本发明而言，术语“癌共治疗剂”或优选的“其它癌共治疗剂”优选为如本文定义的。更优选，它选自
i)不同于如本文定义的至少一种特异性整联蛋白配体且不同于如本文定义的烷化化学治疗剂的其它化学治疗剂，和
ii)放射治疗，优选如本文定义的放射治疗。
因此，就本发明而言，术语“一种或多种其它癌共治疗剂”优选为如本文定义的。更优选，它选自
i)除如本文定义的至少一种特异性整联蛋白配体和如本文定义的一种或多种烷化化学治疗剂以外的一种或多种其它化学治疗剂，和
ii)放射治疗，优选如本文定义的放射治疗。
甚至更优选，术语“一种或多种其它癌共治疗剂”选自除如本文定义的至少一种特异性整联蛋白配体和如本文定义的一种或多种烷化化学治疗剂以外的一种或多种其它化学治疗剂。
用于上文和/或下文给定的癌共治疗剂的剂量和优选的标准施用计划为本领域已知的。
术语“癌”和“肿瘤”优选指或描述哺乳动物中通常以不受控的细胞生长为特征的生理病症。通过本发明的药物组合物可治疗肿瘤，如乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头和颈、卵巢、前列腺、脑、胰腺、皮肤、骨、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸、子宫颈和肝脏中的肿瘤。更具体地，所述肿瘤选自腺瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、上皮癌、生殖细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、错构瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、血肿、肝母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤和畸胎瘤。
详细地，所述肿瘤/癌选自肢端色斑样黑素瘤、光化性角化病、腺癌、腺样囊样癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞肿瘤、前庭大腺癌、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管瘤、类癌、癌、癌肉瘤、海绵状瘤(cavernous)、胆管癌、软骨肉瘤、脉络膜丛乳头状瘤/癌、透明细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜癌、上皮样瘤、尤因肉瘤、纤维板层型癌、局灶性结节性增生、胃泌素瘤、生殖细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、胰升糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛瘤、上皮内瘤形成瘤形成、上皮间鳞状细胞瘤形成、侵袭性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性着色斑型黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜肿瘤、间皮瘤、转移癌、粘液表皮样癌、神经母细胞瘤、神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、燕麦细胞瘤、少突胶质瘤、骨肉瘤、胰多肽瘤、乳头状浆液性腺瘤、松果体细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚胎性癌肉瘤、肾细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、小细胞瘤、软组织癌、生长激素释放抑制因子-分泌型肿瘤(somatostatin-secreting tumor)、鳞癌、鳞状细胞瘤、间皮下瘤、表浅蔓延型黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣状癌、血管活性肠多肽瘤、高分化癌和维尔姆斯瘤。更优选地，肿瘤/癌症选自脑内癌，头-颈癌，直肠癌，星形细胞瘤，优选星形细胞瘤的II、III或IV级，成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤(GBM)，小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，优选非小细胞肺癌(NSCLC)，转移性黑素瘤，转移性雄激素非依赖性前列腺癌(AIPCa)，转移性雄激素依赖性前列腺癌(ADPCa)和乳腺癌。甚至更优选，肿瘤/癌症选自星形细胞瘤，优选星形细胞瘤的II、III或IV级，成胶质细胞瘤，优选多形性成胶质细胞瘤(GBM)，小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，优选非小细胞肺癌(NSCLC)，转移性黑素瘤，转移性雄激素非依赖性前列腺癌(AIPCa)，转移性雄激素依赖性前列腺癌(ADPCa)。还更优选，肿瘤/癌症选自转移灶，优选下述癌的脑转移灶：小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，优选非小细胞肺癌(NSCLC)，转移性黑素瘤，转移性雄激素非依赖性前列腺癌(AIPCa)，转移性雄激素依赖性前列腺癌(ADPCa)和乳腺癌。
本发明的“药物组合物”可包含降低或避免与本发明的组合治疗相关的副作用的活性剂(“辅助治疗”)，包括但不限于例如降低抗癌药物的毒性作用的那些活性剂，例如骨吸收抑制剂、心脏保护剂。所述辅助活性剂预防或降低与化学治疗、放射治疗或手术相关的恶心和呕吐的发生率，或降低与骨髓抑制性抗癌药物施用相关的感染发生率。辅助剂在本领域是众所周知的。根据本发明的免疫治疗剂可额外地同佐剂如BCG和免疫系统刺激物共同施用。此外，所述组合物还可包括免疫治疗剂或化学治疗剂，其包含有细胞毒的放射标记同位素、或其它细胞毒剂如细胞毒性肽(例如细胞因子)或细胞毒类药物等。
用于治疗肿瘤或瘤转移的术语“药盒”指包装和通常用于治疗肿瘤和瘤转移的方法中试剂使用的说明书。本发明的药盒中的试剂通常配制成如本文描述的治疗组合物，并且因此可以是适合于分配在药盒中的多种形式中的任何形式。此类形式可包括液体、粉剂、片剂、悬浮液和用于提供本发明的拮抗剂和/或融合蛋白的类似制剂。根据本发明的方法，试剂可提供在适合于分别施用的独立容器中，或者可提供在包装内的单个容器内组合的组合物中。根据此处描述的治疗方法，包装可包含足够一次或多次剂量的试剂的量。本发明的药盒还包含包装中所含物的“使用说明书”。
如本文所用，当其指代组合物、载体、稀释剂和试剂时，术语“可药用的”和其语法变化形式可互换使用，并表示物质能够对哺乳动物施用或在其上施用而不产生不良的生理效应如恶心、眩晕、胃不适等。包含溶解或分散在其中的活性成份的药理组合物的制备在本领域是被充分理解的且不需要根据制剂进行限制。通常，此类组合物制备为液体溶液或悬浮液的可注射剂，然而，也可制备为适合在使用前在液体中制成溶液或悬浮液的固体形式。制剂也可被乳化。活性成份可与可药用的且与活性成份相容的赋形剂以适合此处描述的治疗方法中使用的量混合。合适的赋形剂为例如水、盐溶液、葡萄糖、甘油、乙醇等及其组合。此外，如需要，组合物可包含小量的辅助物如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等，其可提高活性成份的效力。本发明的治疗组合物可包括其中成份的可药用的盐。可药用的盐包括与无机酸或者有机酸形成的酸加成盐(与多肽的游离氨基基团形成)，无机酸例如是盐酸或者磷酸，有机酸例如是乙酸、酒石酸、扁桃酸等等。与游离羧基形成的盐也可来源于无机碱如钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物，和来源于如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的有机碱。当在环-多肽αv拮抗剂的制备中使用时，特别优选为HCl盐。生理可耐受载体在本领域是所熟知的。液体载体的示例为无菌水溶液，所述无菌水溶液除活性成份和水之外不含其它物质，或包含缓冲剂，如处于生理pH值的磷酸钠、生理盐水或两者，如磷酸缓冲盐溶液。进一步，水性载体可包含多于一种缓冲盐以及如氯化钠和氯化钾、葡萄糖、聚乙二醇和其它溶质的盐。液体组合物也可以含有除了水之外的其他液相。此类其他液相的示例为甘油、植物油如棉子油和油-水乳液。
通常，例如抗体或抗体片段或抗体缀合物形式的免疫治疗剂的治疗有效量是当以生理耐受的组合物施用时足以实现从每毫升(ml)约0.01微克(μg)至每毫升约100微克，优选从约1μg/ml至约5μg/ml并通常约为5μg/ml的血浆浓度的量。剂量的不同陈述为可以以用于一天或几天的每天一个或多个剂量施用，可从约0.1mg/kg至约300mg/kg变化，优选从约0.2mg/kg至约200mg/kg，最优选从约0.5mg/kg至约20mg/kg。当免疫治疗剂为单克隆抗体片段或缀合物形式时，可基于片段/缀合物质量相对于整个抗体的质量容易地调整该量。以摩尔浓度计优选的血浆浓度为从约2微摩尔(μM)至约5毫摩尔(mM)并优选地，约100μM至1mM抗体拮抗剂。治疗有效量的根据本发明的活性剂(其为非免疫治疗肽或蛋白质多肽(例如IFN-α)，或其它类似大小的小分子)通常是使得以生理耐受组合物施用时足以实现从约0.1μg/ml至约200μg/ml，优选为从约1μg/ml至约150μg/ml的血浆浓度的多肽量。基于每摩尔具有约500克质量的多肽，以摩尔浓度计优选的血浆浓度为从约2微摩尔(μM)至约5毫摩尔(mM)并优选为约100μM至1mM多肽拮抗剂。活性剂(其优选为本发明的化学拮抗剂或(化学的)化学治疗剂(既不是免疫治疗剂也不是非免疫治疗肽/蛋白质))的典型剂量为每天每千克体重10mg至1000mg，优选约20至200mg，并更优选50至100mg。活性剂(其优选为本发明的化学拮抗剂或(化学的)化学治疗剂(既不是免疫治疗剂也不是非免疫治疗肽/蛋白质))的优选剂量是每位患者每天0.5mg至3000mg，更优选为每位患者每天10至2500mg，且尤其为每位患者每天50至1000mg，或以每千克体重计，优选为约0.1至100mg/kg，且更优选为1mg至50mg/kg，优选为以每剂量单位计且更优选为以每天计，或以每平方米体表面积计，优选为0.5mg至2000mg/m2，更优选为5至1500mg/m2，且尤其为50至1000mg/m2，优选为以每剂量单位计且更优选为以每天计。
术语“治疗有效的”或“治疗有效量”指在哺乳动物中有效治疗疾病或病症的药物量。在癌的情况下，药物的治疗有效量可减少癌细胞数目；降低肿瘤大小；抑制(即在一定程度上减慢并优选停止)癌细胞浸润进周边的器官；抑制(即在一定程度上减慢并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻一种或多种与癌相关的症状。达到药物可以阻止生长和/或杀死存在的癌细胞的程度，它可以是细胞生长抑制的和/或细胞毒的。对于癌的治疗，例如可通过评估疾病进展时间(TTP)和/或测定应答率(RR)来测定效力。
如本文使用，术语“生理功能性衍生物”优选指根据本发明使用的化合物的任何可药用的衍生物，例如酯或酰胺，其在对哺乳动物施用后能够(直接或间接地)提供本发明的化合物或其活性代谢物。此类衍生物对于本领域技术人员是清楚的，无需过度实验，且可参考Burger′s MedicinalChemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷：Principles and Practice的教导，将其教导的生理功能性衍生物的内容引入本文作为参考。
如本文使用，术语“溶剂化物”优选指由溶质(在本发明中为特异性整联蛋白配体和/或其它癌共治疗剂(或其盐或生理功能性衍生物))和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的的此类溶剂可以不干扰溶质的生物活性。合适溶剂的实例包括但不局限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用溶剂为可药用的溶剂。合适的可药用的溶剂的实例包括但不局限于水、乙醇和乙酸。最优选地，所用溶剂是水。根据本发明使用的化合物的可药用的盐和它们的制备为本领域公知。如果化合物本身不是盐，可通过添加可药用的酸或可药用的碱将它容易地转换为盐。可药用的酸和碱为本领域公知，例如来自本文引用的文献。
根据本发明使用的化合物，优选为特异性整联蛋白配体和/或不同于至少一种特异性整联蛋白配体的至少一种其它的癌共治疗剂，通常能够以本领域公知的各个化合物或化合物类别的形式和方法或方式向患者施用，例如如本文描述或如本文引用的文献中描述的。
特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)优选地作为可药用的盐而施用，更优选作为可药用的盐酸盐，并且尤其优选地作为像这样的化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐而施用。
关于特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选地将以下各种名称书写方式视为等同的：
环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]Val)＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]-Val)
＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)
＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)
＝cRGDfNMeV＝c(RGDfNMeV)。
特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)也称西仑吉肽，其是所述化合物的国际非专有名称(INN)。
特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)还描述于相同申请人的EP 0 770 622 A、US 6,001,961、WO 00/15244和PCT/US07/01446中，其公开内容明确地引入本申请作为参考。
近期结果显示，抑制通常表达于多种癌细胞中的整联蛋白尤其是αvβ3和/或αvβ5可显著降低其它抗化学或抗辐射的癌细胞对化学治疗剂和/或电离辐射的抗性，和/或可诱导增加癌细胞对化学治疗剂和/或电离辐射的敏感性。
因此，本发明的特异性整联蛋白配体，尤其是对αvβ3和/或αvβ5整联蛋白特异的整联蛋白配体可成功地用于改善多种癌共治疗剂的效力。
例如，在针对多种脑瘤(NABT 9911)的剂量递增研究中使用西仑吉肽治疗的I期临床研究。在本研究中的一些GBM患者中，可见应答指征。西仑吉肽(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))与目前使用的大部分癌治疗最大不同在于具有非常无害的副作用特点，在人中不产生已知的MTD，且耐受良好。
除GBM患者中基本100％的死亡率(2年约25％的存活率)，神经学并发症的发病率也迅速降低了生活质量(QOL)。
例如，与单独的放射治疗相比，结合放射治疗及替莫唑胺的多形性成胶质细胞瘤的标准治疗仅仅将手术切除后患者的存活中值增加2.5个月(12.1→14.6月)(Stupp等，2005)。然而，与本发明至少一种特异性整联蛋白配体，优选选自Vitaxin、Abegrin、CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选选自Vitaxin、Abegrin和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，尤其优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)组合，该标准治疗在升高的存活中值和生活质量方面显示出显著增加的效力。本段中引用的文献明确地引入本申请的公开内容中作为参考。
SCCHN：头颈部鳞状细胞癌(也称头和颈的鳞状细胞癌)：
头颈部鳞状细胞癌的全球每年发病率估计为500,000位患者；在美国和欧洲，每年会诊断出118,000位新患者。SCCHN在男性中更占优势且男性∶女性的比例为2∶1-4∶1。抽烟习惯、饮酒和头和颈癌存在正相关。所有的头颈部恶性肿瘤中约90％为鳞状细胞癌(SCCHN)。大部分患者在50-70年龄段诊断患有SCCHN。
大部分患者(75％)在诊断时已患有局部晚期疾病。那些患者主要用放射治疗进行治疗，并在一些情况下利用手术进行治疗。更新的策略如诱导性化学治疗或化学放射治疗能提供更高的存活率；然而，5年存活率仍然在30％左右，且60％的个体将在最初治疗的2年内经受局部或远端复发。
患有复发性疾病和/或新诊断的远端转移的个体组具有非常异质的疾病特征。然而，他们的存活时间中值维持在6-8个月左右且生活质量低。在过去的30年内这种悲惨的预后未发生改变。
对于再发性和/或转移性SCCHN的标准化学疗法治疗包括如氨甲喋呤、博来霉素、5-氟尿嘧啶(5-FU)和铂化合物的药物。在III期研究中无法证实使用如紫杉烷类的新活性剂有希望的II期结果。顺铂是用于治疗再发性和/或转移性SCCHN的最广泛使用的药物，并且像这样，被认为是本适应症中的标准治疗。
总之，所有发表的随机试验提示与单试剂和大部分其它组合相比顺铂与5-FU的组合产生较高的应答率。通常，组合治疗与较高的血液学和非血液学毒性相关。顺铂与5-FU的组合较生存中值为6至8个月的单一治疗产生小但令人质疑的改善。由于其更好的安全性谱(比顺铂具有更低的肾、耳、神经和胃肠毒性)也经常使用含卡铂+5-FU的方案。应答率和存活率与基于顺铂的方案在统计学上并无差异。因此在几个欧洲国家中批准卡铂用于SCCHN的治疗。
表皮生长因子受体(EGFR)几乎表达于所有SCCHN中。EGFR表达带来强的预后显著性，提供了用于使用靶向EGFR的活性剂例如在本适应症中的西妥昔单抗(Erbitux)的原理(Burtness，JCO 2005；Bourhis，JCO2006)。在美国批准将爱必妥用于转移性疾病的单一治疗中且与放射治疗组合用于无法切除的SCCHN，其中它已显示出存活延长为20个月。
组合顺铂或卡铂、5-FU和爱必妥的III期实验已经显示在患有局部再发性/转移性SCCHN患者中显著延长的存活时间中值。观测到的10.1个月的存活时间中值是这些患者III期试验中所报道的最长时间。本段中引用的文献明确地引入本发明的公开内容中作为参考。
NSCLC：非小细胞肺癌
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。仅在美国每年发生约170,000例肺癌新病例和160,000例因该疾病导致的死亡。NSCLC约占所有肺癌的80％。
在诊断时，约30％的NSCLC患者具有局部晚期疾病，并且40％的患者具有转移性疾病。与其它肿瘤类型相比在早期的手术结果很差(I-II期中约40％复发)。在转移性疾病中，化学治疗是治疗选择，但存活受益仅为中等，导致一年存活率为40％，且五年存活率低于15％。
通常公认的是用于晚期疾病(具有恶性胸腔积液的IV和IIIb期)的标准治疗由基于铂(顺铂或卡铂)的化学治疗组成。然而，在这些患者的管理中存在许多开放性问题，例如包括超过两种药物在内的组合治疗方案、基于非铂的治疗和新的靶向治疗手段的作用。
目前，在转移性NSCLC的治疗中已观察到约20％-30％的应答率和6至11个月的存活时间中值。使用具有可比较效力的几种化学治疗组合。顺铂/卡铂加长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇或多西他赛的组合是最常用于转移性NSCLC的一线治疗的方案。
基于顺铂/长春瑞滨加西妥昔单抗相对于单独的顺铂/长春瑞滨处理的86位患者中的随机II期试验的结果开始了III期试验。II期试验揭示了西妥昔单抗组合对于总体应答率的优势(在实验组中为53％且对照组中为32％[Gatzemeier，ASCO 2003，abstract#2582])。III期实验计划包括1100位患者(每组550位)，且旨在表明总存活中值从7个月(标准组)至10个月(与爱必妥的组合组)。该研究已完成招募，预期即将获得第一部分结果。本段中引用的文献明确地引入本发明的公开内容中作为参考。
SCLC：小细胞肺癌
小细胞肺癌(SCLC)占世界上所有肺癌病例的15-20％，等同于每年约80,000位新患者。近期对流行病学监测及最终结果数据库(Surveillance、Epidemiology and End Results database)的分析证实了在美国1998年小细胞肺癌患者已经从约20％降至13.8％，这可能由于禁烟计划的实施。然而，世界其它地区高且呈上升趋势的吸烟率在一定程度上超过了该成功。
SCLC在发病时一般会扩散，约60％至70％的患者发病时带有扩散性(扩散阶段)疾病。因此，手术一般不作为选择，且仅对患有局部性(有限性)疾病的患者使用。即使对于经手术切除治疗的患者，SCLC的复发和死亡也是紧迫的。不进行手术外的其它治疗的话，对于患有扩散阶段SCLC的患者的存活时间为2个月，且对患有局限阶段SCLC的患者的存活时间为3个月(Green，Am J Med 1969)。
在其疾病的局部和扩散阶段两者中，全身性组合化学治疗均为SCLC治疗的主要部分。超过20年间，西方世界认为依托泊苷和顺铂/卡铂是目前在SCLC患者的一线治疗组合中使用的标准药物。在临床试验中多于两种药物的组合治疗已导致更高的应答率，但也具有更高的毒性且无法获得临床相关的总存活益处。显示由环磷酰胺、阿霉素和长春新碱组成的组合方案与铂/依托泊苷组合同样有效，但由于含有蒽环类抗生素该方案具有更不利的毒性谱。在日本试验已获得好的总存活数后，日本将顺铂加伊立替康更频繁的用于SCLC的一线治疗。然而，在西半球的研究不能证实这些结果，因此该方案未在世界其它地方广泛使用。
在SCLC的扩散阶段，对化学治疗的总应答率的范围从40％变化至70％。进展时间短，大部分患者在完成化学治疗的3个月内有进展。存活时间中值为7至11个月。少于5％的患者存活超过2年。本段中引用的文献明确地引入本发明的公开内容中作为参考。
因此，即使从近几年中取得结果看，关于大部分癌疾病患者的预后仍非常残酷。因此，需要改善的药物、治疗方法和治疗方案。
本发明的目标是提供此类改善的药物、治疗方法和治疗方案。
因此，本发明的主题是：
[1]至少一种特异性整联蛋白配体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物以对所述患者以在至少连续24小时在所述患者体内实现大约零级动力学的方式施用，优选对患者以在至少连续24小时在所述患者体内实现大约零级动力学的方式持续施用，且其中所述药物与至少一种其它药物组合使用，其它药物选自
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和
b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂。
[2]至少一种特异性整联蛋白配体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物通过至少连续24小时以大约恒定的剂量率持续施用提供给患者，且其中所述药物与至少一种其它药物组合使用，其它药物选自
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和
b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂。
如本文所述的用途，尤其是编号为[1]的段落中所述的用途，其中对所述患者以实现大约零级动力学的方式的施用进行超过至少48小时、超过至少72小时、超过至少96小时、超过至少120小时、超过至少144小时、超过至少168小时(＝超过至少一周)或超过至少336小时(＝超过至少2周)。通常，对所述患者以实现大约零级动力学的方式的施用进行约168小时(＝进行约一周)，而没有间断或交叉。通常，对所述患者以实现大约零级动力学的方式的施用进行约168小时(＝进行约一周)，重复该施用到总持续时间为2周或更多，更优选总持续时间为2-12周或更多，尤其是3-10周或更多，例如约3周、约6周、约9周或约12周。优选的，所述的至少一种特异性整联蛋白配体在总持续时间为2周或更多的时间内的(持续)施用伴随着至少一种其它药物的施用、优选相伴施用，其它药物选自
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和
b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂，持续所述总持续时间的两周或更多时间。
如本文所述的用途，尤其是编号为[2]的段落中所述的用途，其中以大约恒定的剂量率持续施用至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时、至少144小时、至少168小时(＝至少一周)或至少336小时(＝至少2周)。通常，以大约恒定的剂量率持续施用进行约168小时(＝进行约一周)，而没有间断或交叉。通常，以大约恒定的剂量率持续施用进行约168小时(＝进行约一周)，重复该施用到总持续时间为2周或更多，更优选总持续时间为2-12周或更多，尤其是3-10周或更多，例如约3周、约6周、约9周或约12周。优选的，所述的至少一种特异性整联蛋白配体在总持续时间为2周或更多的时间内的(持续)施用伴随着至少一种其它药物的施用、优选相伴施用，其它药物选自
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和
b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂，持续所述总持续时间的两周或更多时间。
在一个优选的方面，根据b)的一种或多种其它化学治疗剂优选包含放射治疗。
本方面中特异性整联蛋白配体优选选自抗整联蛋白生物制剂(Fab’2)-(Fab’)、LM609、17E6、Vitaxin、Abegrin、阿昔单抗(7E3)、P1F6、14D9.F8、CNTO95，包括其人源化的、嵌合的及去免疫化的变体，更优选选自LM609、P1F6和14D9.F8、Vitaxin、Abegrin、CNTO95、阿昔单抗，和/或选自化学衍生的抗整联蛋白化合物，和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)；及其可药用的衍生物、溶剂化物和盐。
特别优选地，所述特异性整联蛋白配体选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)及其可药用的衍生物、溶剂化物和盐。
在本方面中烷化化学治疗剂优选选自：
N-缺失-衍生物(N-Lost-Derivatives)，更优选选自N-缺失衍生物白消安和苯丁酸氮芥；
亚硝基脲衍生物，更优选选自亚硝基脲衍生物尼莫司汀、卡莫司汀和洛莫司汀；
氧氮磷环类，更优选选自氧氮磷环类的环磷酰胺、异环磷酰胺和氯乙环磷酰胺；
铂衍生物，更优选选自铂衍生物顺铂、卡铂和奥沙利铂；
四嗪，更优选选自四嗪达卡巴嗪和替莫唑胺；
氮丙啶，更优选为噻替哌，并且其它优选选自安吖啶、雌氮芥磷酸盐丙卡巴肼和曲奥舒凡；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
本方面中除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的其它化学治疗剂优选选自细胞生长抑制性抗生素、抗代谢物、细胞生长抑制性生物碱、细胞生长抑制性酶和EGRF抑制剂。
本方面中细胞生长抑制性抗生素优选选自：
蒽环类，更优选选自蒽环类的柔红霉素、阿霉素、表阿霉素和伊达比星；
蒽二酮类，更优选为米托蒽醌，并且其它优选选自放线菌素D、博来霉素和丝裂霉素C；和其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
本方面中抗代谢物优选选自：
抗叶酸剂，更优选选自抗叶酸剂氨甲喋呤、雷替曲塞和培美曲塞；
嘌呤拮抗剂，更优选选自嘌呤拮抗剂6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、2’-脱氧柯福霉素、磷酸氟达拉滨和2-氯脱氧腺苷；
嘧啶拮抗剂，更优选选自嘧啶拮抗剂5-氟尿嘧啶、卡培他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷和二氟脱氧胞苷；和核糖核酸还原酶抑制剂(RNR抑制剂)，更优选为羟基脲；和其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
本方面中细胞生长抑制生物碱优选选自：
鬼臼毒素衍生物，更优选选自鬼臼毒素衍生物依托泊苷和替尼泊苷；
长春生物碱类，更优选选自长春生物碱类的长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；
紫杉烷类，更优选选自紫杉烷类的多西他赛和紫杉醇；和喜树碱衍生物，更优选选自喜树碱衍生物伊立替康和托泊替康；
和其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
本方面中优选的细胞生长抑制性酶为L-天冬酰胺酶；和其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
本方面中EGFR抑制剂优选选自：
抗EGFR生物制剂，更优选选自抗EGFR生物制剂西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗；和抗EGFR化学衍生化合物，更优选选自抗EGFR化学衍生化合物吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼；和其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
通常，至少一种特异性整联蛋白配体、一种或多种烷化化学治疗剂(a)，和/或除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂(b)可以本领域已知的各化合物的量和/或方案施用。
优选地，至少一种特异性整联蛋白配体、一种或多种烷化化学治疗剂(a)，和/或除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂(b)以上文和/或下文中对各化合物所述的量和/或方案施用。
[3]如上文和/或下文描述且尤其如编号[1]的段落中描述的用途，其中一种或多种烷化化学治疗剂包含选自含铂化学治疗剂和氧氮磷环类的一种或多种化合物。
[4]如上文和/或下文描述且尤其如编号[1]、[2]和/或[3]的段落中描述的用途，其中至少一种整联蛋白配体选自αvβ3和/或αvβ5整联蛋白抑制剂。
[5]如上文和/或下文描述且尤其如编号[1]、[2]、[3]和/或[4]的段落中一段或更多段描述的用途，其中至少一种整联蛋白配体包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐。
[6]如上文和/或下文描述且尤其如编号[1]到[5]的段落中一段或更多段描述的用途，其中待治疗的癌为EGFR依赖性癌。
[7]如上文和/或下文描述且尤其如编号[1]到[6]的段落中一段或更多段描述的用途，其中待治疗的癌为肺癌。
[8]如上文和/或下文描述且尤其如编号[1]到[7]的段落中一段或更多段描述的用途，其中癌为头和颈癌，优选为头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。
[9]如上文和/或下文描述且尤其如编号[1]到[8]的段落中一段或更多段描述的用途，其中所述癌选自小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。
优选地，至少一种特异性整联蛋白配体、一种或多种烷化化学治疗剂，和/或除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂以下文对各种化合物所描述的量和/或方案并针对编号[9]的段落中给定的各种癌施用。
更优选，至少一种特异性整联蛋白配体，一种或多种烷化化学治疗剂(a)，和/或除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂(b)以下文对各种化合物所描述的量和/或方案并对编号[9]的段落中给定的各种癌施用。
优选地，此处给定的癌类型及尤其是编号[8]的段落中给定的癌类型还包括个体其它器官或身体其它部分中的各种癌的转移。易于发生转移的个体其它器官或身体其它部分的实例包括但不限于肺、骨、肝、脑、肾、肾上腺、淋巴结(包括转移性淋巴管瘤(lymphangiosis carcinomatosa))、心脏和皮肤。
[10]如上文和/或下文描述且尤其如编号[1]到[9]的段落中一段或更多段描述的用途，其中一种或多种烷化化学治疗剂包含选自含铂化合物顺铂、卡铂和奥沙利铂，和/或选自氧氮磷环类的环磷酰胺、异环磷酰胺和氯乙环磷酰胺的一种或多种化合物。
[11]如上文和/或下文描述且尤其如编号[1]到[10]的段落中一段或更多段描述的用途，其中除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂(b)选自：
i)EGFR抑制剂，
ii)细胞生长抑制性生物碱类，
iii)细胞生长抑制性抗生素类，和
iv)抗代谢物类，
和其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
[12]如上文和/或下文描述且尤其如编号[1]到[11]的段落中一段或更多段描述的用途，其中除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂(b)选自：
i)选自抗EGFR生物制剂和化学衍生化合物的EGFR抑制剂类，
ii)选自鬼臼毒素类、长春生物碱类、紫杉烷类和喜树碱类的细胞生长抑制性生物碱类，
iii)选自蒽环类抗生素的细胞生长抑制性抗生素，和
iv)选自嘧啶拮抗剂和抗叶酸剂的抗代谢物类，
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
本方面中抗EGFR生物制剂优选选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗；
本方面中抗EGFR化学衍生化合物优选选自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼；
本方面中鬼臼毒素衍生物优选选自依托泊苷和替尼泊苷；
本方面中长春生物碱类优选选自长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；
本方面中紫杉烷类优选选自多西他赛和紫杉醇；
本方面中喜树碱衍生物优选选自伊立替康和托泊替康；
本方面中蒽环类优选选自柔红霉素、阿霉素、表阿霉素和伊达比星；
本方面中抗叶酸剂优选选自氨甲喋呤、雷替曲塞和培美曲塞；
本方面中嘧啶拮抗剂优选选自5-氟尿嘧啶、卡培他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷和二氟脱氧胞苷；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
[13]如上文和/或下文描述且尤其如编号[1]到[12]的段落中一段或更多段描述的用途，其中除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂(b)选自：
i)选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗和/或选自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼的EGFR抑制剂类，
ii)选自依托泊苷、长春碱和替尼泊苷，选自长春瑞滨、长春新碱和长春地辛，选自多西他赛和紫杉醇，和/或选自伊立替康和托泊替康的细胞生长抑制性生物碱类，
iii)选自阿霉素、伊达比星、柔红霉素、表阿霉素和戊柔比星的细胞生长抑制性抗生素类，和
iv)选自5-氟尿嘧啶、卡培他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷和二氟脱氧胞苷和/或选自培美曲塞、氨甲喋呤和雷替曲塞的抗代谢物类，
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
[14]如上文和/或下文描述，优选如编号[1]到[13]的段落中一段或更多段描述且尤其如编号[2]到[13]的段落中一段或更多段描述的用途，其中至少一种特异性整联蛋白配体选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，以在至少连续24小时内以每小时1mg到100mg的量以大约恒定的剂量率向患者施用，优选在至少连续24小时内以每小时20mg到60mg的量以大约恒定的剂量率向患者施用，且甚至更加优选在至少连续24小时内以每小时30mg到50mg的量以大约恒定的剂量率向患者施用，例如在至少连续24小时内以每小时约20、约30、约40或约50mg的量，特别优选至少连续24小时内以每小时约40mg的量施用。优选地，将以所述剂量范围进行的所述给药进行至少48小时、进行至少72小时、进行至少96小时、进行至少120小时、进行至少144小时，进行至少168小时(＝进行至少一周)或甚至进行至少336小时(＝进行至少2周)。通常，将以所述剂量范围进行的所述给药无间断或交叉进行约168小时(＝进行约一周)。通常，将以所述剂量范围进行的所述给药进行的约168小时(＝进行约一周)重复至2周或更长的总持续时间，且更加优选2-12周或更长的总持续时间，且尤其是3-10周或更长，例如约3周、约6周、约9周或约12周。
[15]如上文和/或下文描述且尤其如编号[1]到[14]的段落中一段或更多段描述的用途，其中含铂化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂在2至4周的时间里以100到1000mg的量以一份或多份对患者施用。
在最宽泛意义上，癌的治疗，至少是用化学治疗剂对癌的治疗是可延伸的话题。因此，用化学治疗剂对癌的治疗通常包括延长暴露于一种或多种的各化学治疗剂中。考虑到当以有效剂量应用时大多数化学治疗剂对患者身体有毒，通常在一定有限时间内应用该化学治疗剂(除非它们显示任何急性毒性或几乎没有任何急性毒性)，接着是不施用各种化学治疗剂的时期，在该时期内允许患者身体从所述化学治疗剂的毒性中恢复。通常，将该治疗方案重复一次或更多次，优选若干次，所述治疗方案包含各种化学治疗剂的应用时期及应用各种化学治疗剂后的恢复时期。技术人员通常将这类方案称作“周期”，各周期包含各种化学治疗剂的应用时期及应用各种化学治疗剂后的恢复时期。应用时期和/或应用化学治疗剂后恢复时期的持续时间通常取决于各种化学治疗剂的性质。因此，不同的化学治疗剂的应用时期和/或应用化学治疗剂后恢复时期可具有不同的持续时间。因此，周期的长短或持续时间因不同的化学治疗剂而不同。通常，周期的长短在1周到12周间，更优选1周到6周间，并尤其是2到4周间。优选地，以每个周期这样的量给出各种化学治疗剂的剂量，所述量允许医生使实际施用适应患者的状况，即无论每个周期的量是以单次施用给出还是在周期内不同的时间分为两份或更多份来施用。在包含两种或更多种化学治疗剂的组合治疗设置中，通常平行进行两个或更多个周期(其具有相同或不同的长短)。如果所述化学治疗剂在一个周期内以两份或更多份对患者施用，优选在所述周期内不同日期给出每一份。就所施用的各化学治疗剂而言，通常，优选基本上不间断地对患者应用多于1个周期，优选2个或更多个周期，甚至更优选3个或更多个周期。通常，基本上不间断地对患者应用不超过24个周期。对所施用的各化学治疗剂而言，基本上不间断地对患者应用大约6个周期通常是对本文所述的许多化学治疗剂而言的标准。
因此，编号[15]的段落中所涉及的2到4周的时间被优选认为是一个周期，其中(在所述2到4周的时间里)以100到1000mg的量以一份或多份对患者施用含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂。更优选地，其中施用含铂治疗剂的所述时间或周期是大约3周(约21天)。就奥沙利铂而言，也优选以下施用：在大约2周的时间内，优选50到500mg的量以一份或更多份，优选以一份对患者施用奥沙利铂。因此，就奥沙利铂而言，周期的持续时间优选大约2周。
通常，可以如本领域已知的对患者施用顺铂。优选地，在一个周期内以50mg到500mg的量，更优选在一个周期内以80mg到300mg的量对患者施用顺铂。优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的顺铂的量。因此，一个周期内，优选以50到250mg/m2，更优选80到160mg/m2，尤其大约80或100mg/m2的量对患者施用顺铂。
可以在一天以一份或更多份，更优选1到5份，甚至更优选1到3份，尤其优选一份来施用顺铂的量。通常，以静脉输注施用顺铂。
通常，可以如本领域已知的对患者施用卡铂。
优选地，在一个周期内以200mg到1000mg，更优选在一个周期内以300mg到800mg，尤其在一个周期内以400到700mg的量对患者施用卡铂。甚至更优选地，以AUC(曲线下面积)方案，更尤其以AUC 4-8方案(4-8mg/ml/min)，优选AUC 5-7方案(5-7mg/ml/min)对患者施用卡铂。所述AUC方案或剂量的原则为本领域已知。优选地，使用Calvert公式和/或Chatelut公式，优选Calvert公式计算本发明AUC方案中对患者施用的量。
Calvert公式：
卡铂剂量(mg)＝AUC×(CrCl(ml/min)+25)；
其中：
AUC＝曲线下的面积((mg/ml×min))
×＝乘
CrCl＝(各患者的)肌酸酐清除率
Chatelut公式：
卡铂剂量(mg)＝AUC(mg/ml×min)×卡铂清除率(ml/min)；
其中：
AUC＝曲线下的面积
适合用于Chatelut公式中的估计患者卡铂清除率的公式：
对男性＝(0.134×体重)+(218×体重×(1-0.00457×年龄)/血清肌酸酐)
对女性＝(0.134×体重)+0.686×(218×体重×(1-0.00457×年龄)/血清肌酸酐)
年龄＝以年计算的年龄
×＝乘
体重＝以kg计算的体重
血清肌酸酐＝肌酸酐的血清浓度
可以在一天内以一份或多份，更优选1到5份，甚至更优选1到3份，尤其优选一份来施用卡铂的量。通常，以静脉输注施用卡铂。
通常，可以如本领域已知的对患者施用奥沙利铂。
优选地，在一个周期内以50mg到500mg的量，更优选在一个周期内以80mg到300mg的量对患者施用奥沙利铂。如果所述周期的持续时间是约3周或约5周，优选以100到500mg的量对患者施用所述奥沙利铂。如果所述周期的持续时间是约2周，优选以50到250mg的量对所述患者施用所述奥沙利铂。优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的奥沙利铂的量。因此，在一个周期内优选以80到150mg/m2，例如以一个周期内大约130mg/m2的量对患者施用奥沙利铂，尤其当所述周期的持续时间是约3周或约4周时。或者，在一个周期内，优选以50到100mg/m2，例如以一个周期内大约85mg/m2的量对患者施用奥沙利铂，尤其当所述周期的持续时间是约2周时。
可以在一天内以一份或多份，更优选1到5份，甚至更优选1到3份，尤其优选一份来施用奥沙利铂的量。通常，以静脉输注施用奥沙利铂。
[I]通常，可以如本领域已知的，对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。
[II]优选地，在一周的时间内，以250mg到12500mg，更优选450到10500mg的量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，并优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。这对环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)而言也称作每周施用。在治疗计划或方案包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的非持续应用时，给定量的非持续的每周施用优选在约2或3周的时期内发生两次或多次、优选两次或三次，或者更优选地，给定量的非持续的每周施用在约4周的时期内发生两次或多次，优选两次、三次或四次。在治疗计划或方案包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的持续施用时，持续的每周施用优选在约2或3周的时期内发生两次或多次、优选两次或三次，或者更优选地，给定量的持续的每周施用在约4周的时期内发生两次或多次，优选两次、三次或四次。
优选的，对于环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的每周施用，优选持续的、非持续的或二者皆有的，是在下述物质的施用周期内的两周或更多周的时间中发生：
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和
b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂。
更优选的，对于环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的每周施用，优选持续的、非持续的或二者皆有的，是在下述物质的施用周期内、优选在四周的周期内的三周或四周的时间中发生：
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和
b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂之外的一种或多种其它化学治疗剂。
任选地，所述的周期能够补充(优选在先进行)一周或更多周的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的每周施用、优选持续的每周施用，优选其作为单一药物，优选在第一个所述的周期开始之前进行，例如作为诱导治疗。优选的，所述的补充和/或诱导治疗包括1-4周的、优选1周或2周的作为单一药物的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的每周持续施用，尤其是作为单一药物的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的如本文所述的持续施用。
[III]甚至更优选地，在关于a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂的一个周期或多个周期内，每周进行环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的每周施用。
[IV]每周内，在关于环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的每周施用中施用的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的量可以是相同的或不同的。
[V]在该方面优选以下剂量或方案：
(A)在关于a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂的一个周期或多个周期的每一周，每周一次以大约500mg或大约2000mg的量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。
(B)在关于a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂的一个周期或多个周期的每一周，以大约500mg或大约2000mg的量每周两次对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。
(C)在关于a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂的一个周期或多个周期过程中，第1周内连续五天每天以大约500mg的量，并在其它每周内一天以大约500mg的量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。这对SC CHN尤其优选。
(D)或者优选地，在关于a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂的一个周期或多个周期过程中，第1周内连续三天每天以大约2000mg的量，并在其它每周内的一天以大约2000mg的量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。这对SCLC尤其优选。
(E)优选地，在关于a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂的一个周期或多个周期的每一周，每周一次以大约2000mg的量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。这对NSCLC尤其优选。
(F)特别优选地，在关于a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂的一个周期或多个周期内，以每周1200mg-12000mg，优选每周2000mg-10000mg，更优选每周4000mg-8000mg，尤其是每周约7000mg的量，对患者持续施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，并优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。优选的，所述持续施用以20mg-60mg/小时、更优选30mg-50mg/小时和尤其是约20、约30、约40或约50mg/小时的量的大约恒定的剂量率进行。
(G)还特别优选，以每周1200mg-12000mg，优选每周2000mg-10000mg，更优选每周4000mg-8000mg，尤其是每周约7000mg的量，在下述时间点的一周或多周、优选1-4周、尤其是2周的时间内对患者持续施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，并优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)：
i)在本文所述的a)和/或b)的第一个周期之前，和/或
ii)在本文所述的a)和/或b)的最后一个周期之后。
[VI]优选地，将关于a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂的多于一个周期应用于患者。更优选2到12个周期，甚至更加优选2-6个周期，尤其2、3、4或6个周期应用于患者，其优选包括方案(A)到(G)中的一个或多个。
[VII]优选地，所述多于一个周期包含选自(A)到(G)的方案中的唯一一个，即在每个周期中将选自(A)到(G)的相同方案应用于患者。更优选的，所述多于一个周期包含选自(F)到(G)、优选(F)的方案中的唯一一个，即在每个周期中将选自(F)到(G)、优选(F)的相同方案应用于患者。甚至更优选的，将方案(F)应用于患者2个或更多个所述周期，优选2-12个周期，尤其是2-6个周期。
[VIII]甚至更优选的，所述多于一个周期包含两个或多个选自(A)到(G)的方案，优选包括：
i)一个或多个周期，更优选包括两个或多个周期的方案(F)；和/或
ii)一个或多个星期，更优选两个或多个星期的方案(G)。
[IX]因此，在其中关于a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂的多于一个周期应用于患者的情况下，剂量或方案(A)到(F)中的一个或多个的组合也属于该方面或优选属于该方面：
(IXα)将方案(C)或(F)在第一个周期应用于患者，随后应用方案(A)或(F)达1-11个周期，尤其是约5个周期，任选地进行一个或多个星期的方案(G)，优选在包括至少一个周期的方案(F)和/或一个或多个星期的方案(G)的条件下。优选的，在方案(A)期间，每周施用包括约500mg的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。这对于SC CHN是特别优选的。
(IXβ)将方案(D)或(F)、优选(F)在最初的一个或多个周期应用于患者，优选最初的1-6个周期，随后应用方案(A)或(B)，优选(B)达一个或多个周期，优选2-12个周期，尤其是2-6个周期，任选地进行一个或多个星期的方案(G)，优选在包括至少一个周期的方案(F)和/或一个或多个星期的方案(G)的条件下。优选的，在方案(A)和/或(B)期间，每周施用包括约2000mg或约4000mg的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。优选的，在方案(F)和/或(G)期间，每周施用包括约4000-7000mg，优选约7000mg环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。这对于NSCLC和/或局部晚期的NSCLC是特别优选的。
[X]优选地，在该方面，并尤其关于方案(A)到(F)中一个或多个，一个周期的、优选每个周期的持续时间是大约三周(大约21天)或大约四周(大约28天)，更优选大约三周(大约21天)。
本发明优选的主题因此还涉及如本文所述的没有以大约恒定的剂量率持续施用特异性整联蛋白配体的治疗方法和治疗方案，其中一个或多个星期的每周1-7次(非持续的)每周施用计划替代了本文所述的一个或多个星期的以大约恒定的剂量率持续施用特异性整联蛋白配体。
[XI]然而，由于环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，以及优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的毒性极低，其也可以在关于a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂的周期外，优选以如上文和/或下文所述的剂量或方案对患者应用。这作为维持治疗尤其有利，所述维持治疗包括施用所述环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)一个月或多个月，例如甚至基本上不间断地至多24个月，优选由施用所述环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，以及优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)一个或多月，例如甚至基本上不间断地至多24个月组成。所述给药可以有利地以非持续的、如本文所述每周一次或几次的给药计划来进行，或者更加优选以包含如本文所述以大约恒定的剂量率持续施用特异性整联蛋白配体的计划进行给药。
顺铂、卡铂、奥沙利铂、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、西妥昔单抗、马妥珠单抗、阿霉素、伊立替康、长春新碱、环磷酰胺、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞和/或5-氟尿嘧啶通常以静脉输注施用。
依托泊苷、环磷酰胺和长春瑞滨通常口服或以静脉输注施用。
然而，如果可能，根据本发明通常可以应用其它施用形式。
替莫唑胺能够根据下述方案有利地应用或施用于患者：
将替莫唑胺在约28天的周期中的约5天施用于患者，优选在所述28天的周期中的约连续5天，尤其是在所述28天的周期中第一周的约连续5天。根据该方案，替莫唑胺优选在其施用的每天以约150mg/m2/天的量施用于患者。该方案在治疗脑肿瘤和尤其是治疗GBM中是优选的。
或者，替莫唑胺在约28天的周期中的约21天施用于患者，优选在三个连续的星期中的连续5天施用，更优选在所述28天的周期中头三周中的约连续5天。根据该方案，替莫唑胺优选在其施用的每天以约75mg/m2/天的量施用于患者。该方案在治疗脑肿瘤和尤其是治疗GBM中是优选的。
本发明的优选主题涉及：
至少一种特异性整联蛋白配体用于制备治疗小细胞肺癌(SCLC)的药物的用途，其中待使用的所述药物与以下组合：
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和任选地
b)除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂，
优选如上文和/或下文所述，尤其如编号[1]到[15]的段落中的一段或更多段及其直接涉及的段落中所述。
通常，可以如本领域对各化合物已知的量和/或方案来施用至少一种特异性整联蛋白配体、一种或多种烷化化学治疗剂(a)、和/或除所述至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂以外的一种或多种其它化学治疗剂(b)。
优选地，如上文和/或下文对各化合物所述的量和/或方案来施用至少一种特异性整联蛋白配体、一种或多种烷化化学治疗剂(a)、和/或除所述至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂以外的一种或多种其它化学治疗剂(b)。
[16]如上文和/或下文所述，尤其如编号[1]到[15]的段落中的一段或更多段及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
i)所述至少一种特异性整联蛋白配体包含选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物及盐的一种或多种化合物，
ii)所述癌是小细胞肺癌(SCLC)，
iii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)包含选自含铂的化学治疗剂和氧氮磷环类的一种或多种化合物，
iv)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的所述任选的一种或多种其它化学治疗剂(b)选自细胞生长抑制性生物碱类和细胞生长抑制性抗生素类；
和其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
烷化化学治疗剂在该方面优选选自：
氧氮磷环类，更优选来自氧氮磷环类的环磷酰胺、异环磷酰胺和氯乙环磷酰胺；
铂衍生物，更优选来自铂衍生物顺铂、卡铂和奥沙利铂；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
细胞生长抑制性抗生素类在该方面优选选自：
蒽环类抗生素，更优选来自蒽环类柔红霉素、阿霉素、表阿霉素和伊达比星；
蒽二酮类，更优选米托蒽醌，和
其它，优选选自放线菌素D、博来霉素和丝裂霉素C；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
细胞生长抑制性生物碱类在该方面优选选自：
鬼臼毒素衍生物，更优选来自鬼臼毒素衍生物依托泊苷和替尼泊苷；
长春生物碱类，更优选来自长春生物碱类的长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；
紫杉烷类，更优选来自紫杉烷类的多西他赛和紫杉醇；和
喜树碱衍生物，更优选来自喜树碱衍生物伊立替康和托泊替康；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
[17]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[16]的段落，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
i)含铂化学治疗剂选自顺铂、卡铂和奥沙利铂，更优选选自顺铂和卡铂，
ii)所述氧氮磷环类是环磷酰胺，
iii)所述细胞生长抑制性生物碱选自鬼臼毒素类、长春生物碱类和喜树碱类，且
iv)所述细胞生长抑制性抗生素选自蒽环类，
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
鬼臼毒素衍生物在该方面优选选自依托泊苷和替尼泊苷；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
长春生物碱类在该方面优选选自长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
喜树碱衍生物在该方面优选选自伊立替康和托泊替康；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
蒽环类在该方面优选选自柔红霉素、阿霉素、表阿霉素和伊达比星；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
[18]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[16]到[17]的段落中一段或多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中所述细胞生长抑制性生物碱选自依托泊苷、伊立替康和长春新碱，优选依托泊苷，并且其中所述细胞生长抑制性抗生素选自阿霉素和伊达比星，优选阿霉素；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
通常，可以如本领域已知的对患者施用所述依托泊苷、伊立替康、长春新碱、阿霉素和伊达比星。
优选地，在2到4周时间里，优选在大约3周时间里，以300mg到1000mg，更优选500到900mg的量对患者施用依托泊苷，所述时间期限被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的依托泊苷的量。因此更优选地，在2到4周时间里，优选在约3周的时间里，以200mg/m2到600mg/m2，更优选250mg/m2到450mg/m2，例如约300mg/m2的量对患者施用所述依托泊苷，所述时间期限被优选认为是一个周期。甚至更优选地，将待对患者施用的依托泊苷的量分为约3等份，其中在不同的3天，优选连续3天，更优选在关于依托泊苷的一个周期开始的连续3天对患者施用所述约3等份。尤其优选地，在大约21天组成的周期的第1、第2和第3天，以每天约100mg/m2的量对患者施用所述依托泊苷。优选地，就依托泊苷而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，并尤其约6个周期。上文对依托泊苷所述的整个过程/方案能够重复一次或多次，优选1到12次，尤其重复2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
优选地，在2到4周时间里，优选在大约3周时间里，以1mg到50mg，更优选2到10mg的量对患者施用长春新碱，所述时间期限被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的长春新碱的量。因此更优选地，在2到4周时间里，优选在约3周的时间里，以1mg/m2到10mg/m2，更优选1mg/m2到2mg/m2，例如约1.4mg/m2的量对患者施用所述长春新碱，所述时间期限被优选认为是一个周期。尤其优选地，优选在大约21天组成的周期的第1天，以每天约1.4mg/m2的量对患者施用所述长春新碱。优选地，就长春新碱而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，并尤其是约6个周期。上文对长春新碱所述的整个过程/方案能够重复一次或多次，优选1到12次，尤其重复2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
优选地，在2到4周时间里，优选在大约3周时间里，以20mg到300mg，更优选40到200mg的量对患者施用阿霉素，所述时间期限被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的阿霉素的量。因此更优选地，在2到4周时间里，优选在约3周的时间里，以30mg/m2到100mg/m2，更优选40mg/m2到60mg/m2，例如约50mg/m2的量对患者施用所述阿霉素，所述时间期限被优选认为是一个周期。甚至更优选地在一天对患者施用待施用的阿霉素的量，优选在关于阿霉素的一个周期的开始时。尤其优选地，优选在大约21天组成的周期的第1天，以每天约40mg/m2到60mg/m2的量对患者施用所述阿霉素。优选地，就阿霉素而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，并尤其是约6个周期。上文对阿霉素所述的整个过程/方案可以重复一次或多次，优选1到12次，尤其重复2到6次，例如约5次。优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
优选地，在2到4周时间里，优选在大约3周时间里，以20mg到300mg，更优选40到200mg的量对患者施用伊立替康，所述时间期限被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的伊立替康的量。因此更优选地，在2到4周时间里，优选在约3周的时间里，以30mg/m2到100mg/m2，更优选50mg/m2到70mg/m2，例如约60mg/m2的量对患者施用所述伊立替康，所述时间期限被优选认为是一个周期。甚至更优选地，在一天对患者施用待施用的伊立替康的量，优选在关于伊立替康的一个周期的开始时。尤其优选地，在大约21天组成的周期的第1天，以每天约40mg/m2到60mg/m2的量对患者施用所述伊立替康。优选地，就伊立替康而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，并尤其是约6个周期。上文对伊立替康所述的整个过程/方案可以重复一次或多次，优选1到12次，尤其重复2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
在该方面尤其优选依托泊苷。
[19]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[16]到[18]的段落中一段或多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
i)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂，更优选选自顺铂和卡铂，和/或
ii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)选自鬼臼毒素类的依托泊苷、长春碱和替尼泊苷，优选依托泊苷；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物，和放射治疗，优选外线束放射。
优选地，如本领域已知，甚至更优选如上文和/或下文所述，尤其如编号[18]的段落下面所涉及并给出的一段或更多段中所述，对患者施用所述顺铂、卡铂、奥沙利铂、依托泊苷、长春碱和替尼泊苷。更优选地，如在编号[15]的段落之后并优选编号[16]的段落之前的段落中所述，对患者施用所述顺铂、卡铂和/或奥沙利铂。
[20]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[16]到[19]的段落中一段或多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
i)所述至少一种特异性整联蛋白配体选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，
ii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂，更优选选自顺铂和卡铂，和/或
ii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)选自依托泊苷、长春碱和长春新碱，优选依托泊苷；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物，和放射治疗，优选外线束放射。
[21](1)如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[16]到[20]的段落中一段或多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中以每周168mg到16800mg的量对患者施用选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的所述至少一种特异性整联蛋白配体。
(2)如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[16]到[20]的段落中一段或多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中以每周1500mg到7000mg的量对患者施用选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的所述至少一种特异性整联蛋白配体，和/或
(3)如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[16]到[20]的段落中一段或多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中以如下方案对患者施用选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的所述至少一种特异性整联蛋白配体：
i)在一周或多周时间里，以每次给药包含约500mg或约2000mg的量，每周两次至每周五次的给药计划，和/或
ii)在一周或多周时间里，以大约恒定的剂量率，优选以每周1000mg到10000mg的量持续施用特异性整联蛋白配体的持续给药计划。
更优选地，如编号[I]到[XI]的段落中一段或更多段中所述，并尤其如涉及SCLC的[I]到[XI]的段落中一段或更多段中所述，对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐。
[22]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，并尤其如编号[16]到[21]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
ii)在2到4周时间里，以100到1000mg的量以一份或更多份对患者施用选自含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂的所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)，和/或
iii)在2到4周时间里，以50到1000mg的量以一份或更多份对患者施用所述除至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的选自依托泊苷、长春碱和长春新碱的一种或多种其它化学治疗剂(b)。
编号[22]的段落中所指的2到4周的时间被优选认为是一个周期，其中含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂以100到1000mg的量以一份或更多份对患者施用(在所述2到4周时间里)。更优选地，其中施用含铂的治疗剂的时间或周期是大约3周(约21天)。就奥沙利铂而言，也优选以下施用：在约2周的时间里，以50到500mg的量以一份或更多份，优选一份对患者优选施用奥沙利铂。因此，就该奥沙利铂方案而言，周期的持续时间优选为大约2周。
通常，可以如本领域已知的对患者施用所述顺铂。
优选地，在一个周期内以50mg到500mg的量，更优选在一个周期内以80mg到300mg的量对患者施用顺铂。优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的顺铂的量。因此，在一个周期内，优选以50到150mg/m2，更优选80到120mg/m2，并尤其约100mg/m2的量对患者施用顺铂。
可以在一天里以一份或更多份，更优选以1到5份，甚至更优选1到3份，并尤其优选一份施用顺铂的量。通常，以静脉输注施用顺铂。
通常，可以如本领域已知的对患者施用所述卡铂。
优选地，在一个周期内以200mg到1000mg，更优选在一个周期内以300mg到800mg，并尤其在一个周期内以400到700mg的量对患者施用卡铂。甚至更优选地，以AUC(曲线下面积)方案，更尤其以AUC 4-8方案(4-8mg/ml/min)，优选AUC 5-7方案(5-7mg/ml/min)对患者施用卡铂。所述AUC方案或剂量的原则为本领域已知。优选地，使用Calvert公式和/或Chatelut公式，优选Calvert公式计算本发明AUC方案中对患者施用的量。
Calvert公式：
卡铂剂量(mg)＝AUC×(CrCl(ml/min)+25)；
其中：
AUC＝曲线下的面积((mg/ml×min))
×＝乘
CrCl＝(各患者的)肌酸酐清除率
Chatelut公式：
卡铂剂量(mg)＝AUC(mg/ml×min)×卡铂清除率(ml/min)；
AUC＝曲线下的面积
适合用于Chatelut公式中的估计患者卡铂清除率的公式：
对男性＝(0.134×体重)+(218×体重×(1-0.00457×年龄)/血清肌酸酐)
对女性＝(0.134×体重)+0.686×(218×体重×(1-0.00457×年龄)/血清肌酸酐)
年龄＝以年计算的年龄
×＝乘
体重＝以kg计算的体重
血清肌酸酐＝肌酸酐的血清浓度
可以在一天内以一份或更多份，更优选1到5份，甚至更优选1到3份，尤其优选一份来施用卡铂的量。通常，以静脉输注施用卡铂。
通常，可以如本领域已知的对患者施用奥沙利铂。
优选地，在一个周期内以50mg到500mg，更优选在一个周期内以80mg到300mg的量对患者施用奥沙利铂。如果所述周期的持续时间是约3周或约5周，优选以100到500mg的量对患者施用所述奥沙利铂。如果所述周期的持续时间是约2周，优选以50到250mg的量对所述患者施用所述奥沙利铂。优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的奥沙利铂的量。因此，在一个周期内，优选以80到150mg/m2，例如以一个周期内大约130mg/m2的量对患者施用奥沙利铂，尤其当所述周期的持续时间是约3周或约4周时。或者，在一个周期内，优选以50到100mg/m2，例如以一个周期内大约85mg/m2的量对患者施用奥沙利铂，尤其当所述周期的持续时间是约2周时。
可以在一天内以一份或更多份，更优选1到5份，甚至更优选1到3份，尤其优选一份来施用奥沙利铂的量。通常，以静脉输注施用奥沙利铂。
通常，可以如本领域已知的对患者施用所述依托泊苷。
优选地，在2到4周时间里，优选在大约3周时间里，以300mg到1000mg，更优选500mg到900mg的量对患者施用依托泊苷，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的依托泊苷的量。因此更优选地，在2到4周时间里，优选在约3周的时间里，以200mg/m2到600mg/m2，更优选250mg/m2到450mg/m2，例如约300mg/m2的量对患者施用所述依托泊苷，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，将待对患者施用的依托泊苷的量分为约3等份，其在不同的3天，优选连续3天，更优选在关于依托泊苷的一个周期开始的连续3天对患者施用。尤其优选地，在由大约21天组成的周期的第1、第2和第3天，以每天约100mg/m2的量对患者施用所述依托泊苷。优选地，就依托泊苷而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，并尤其是约6个周期。上文对依托泊苷所述的整个过程/方案可以重复一次或多次，优选1到12次，尤其重复2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
优选地，如本领域已知，甚至更优选地如上文和/或下文所述，并尤其如编号[18]的段落下面涉及并给出的一段或更多段中所述，对患者施用长春碱和长春新碱。
因此，本发明的优选主题是治疗方法，优选治疗SCLC的方法，其包含一个或更多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天或约28天，优选约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在第1周内一天以每天约2000mg的量，在第1周内不同的两天以每天约2000mg的量，或优选在周期的第1周内不同的三天，更优选第1、第2和第3天以每天2000mg的量，和
a2)在所述周期随后每周中的一天，优选在所述周期的第8天和第15天以每天约2000mg的量，或在所述周期随后每周中的不同两天以每天约2000mg的量；或
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)以下述量对患者施用顺铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选顺铂
b1)在周期的第1周，优选所述周期第1周的第1天，以60到120mg/m2的量，更优选以约80mg/m2或约100mg/m2的量，
b2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用顺铂；
并任选地，
c)以下述量对患者施用依托泊苷，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选依托泊苷
c1)在第1周的不同三天，优选在第1周第1、第2和第3天，以每天80到120mg/m2的量，优选约100mg/m2的量，
c2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用依托泊苷。
因此，本发明的另一优选主题是治疗方法，优选治疗SCLC的方法，其包含一个或更多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天或约28天，优选约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)：
a1)在第1周内的一天以每天约2000mg的量，在第1周内不同的两天以每天约2000mg的量，或优选在周期的第1周内不同的三天，更优选第1、第2和第3天以每天2000mg的量，和
a2)在所述周期随后每周中的一天，优选在所述周期的第8天和第15天以每天约2000mg的量，或在所述周期随后每周中的不同两天以每天约2000mg的量；或
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)以下述量对患者施用卡铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选卡铂：
b1)在周期的第1周，优选所述周期第1周的第1天，以如本文所述，优选如本文描述为AUC5-7，更优选此处描述为AUC6的量，
b2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用卡铂；
并任选地，
c)以下述量对患者施用依托泊苷，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选依托泊苷，
c1)在第1周的不同三天，优选在第1周第1、第2和第3天，以每天80到120mg/m2的量，优选以约100mg/m2的量，
c2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用依托泊苷。
因此，本发明尤其优选的主题是治疗方法，优选治疗SCLC的方法，其包含一个或更多个周期，优选2到12个周期，更优选约2-6个周期，各周期由约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在周期第1周的不同的三天，优选第1、第2和第3天以每天2000mg的量，和
a2)在所述周期随后每周中的一天，优选在所述周期的第8天和第15天以每天约2000mg的量；或
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)以下述量对患者施用顺铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选顺铂
b1)在周期的第1周的每天，优选所述周期第1周的第1天，以60到120mg/m2的量，更优选以约80mg/m2的量，
b2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用顺铂；
并任选地，
c)以下述量对患者施用依托泊苷，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选依托泊苷
c1)在第1周的不同三天的每天，优选在第1周第1、第2和第3天，以80到120mg/m2的量，优选以约100mg/m2的量，
c2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用依托泊苷。
因此，本发明另一个尤其优选的主题是治疗方法，优选治疗SCLC的方法，其包含一个或更多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在周期第1周的不同的三天，优选第1、第2和第3天以每天2000mg的量，和
a2)在所述周期随后每周中的一天，优选在所述周期的第8天和第15天以每天约2000mg的量；或
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)以下述量对患者施用卡铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选卡铂
b1)在周期的第1周，优选所述周期第1周的第1天，如本文描述为AUC 5-7，并更优选此处描述为AUC 6的量，
并任选地，
c)以下述量对患者施用依托泊苷，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选依托泊苷
c1)在第1周的不同三天的每天，优选在第1周第1、第2和第3天，以80到120mg/m2的量，优选以约100mg/m2的量，
c2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用依托泊苷。
因此，本发明甚至更优选的主题是治疗方法，优选治疗SCLC的方法，其包含一个或更多个周期，优选2到12个周期，更优选约6个周期，各周期由约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在所述周期的第1、第2、第3、第8和第15天，以每天2000mg的量；或
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)一种含铂的化学治疗剂，或者
b′)以下述量对患者施用顺铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选顺铂：
b1)在周期的第1周的一天，优选所述周期第1周的第1天，以每天60到120mg/m2的量，更优选以约100mg/m2的量，
b′2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用顺铂；
或者
b″)以下述量对患者施用卡铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选卡铂：
b″1)在周期的第1周的一天，优选所述周期第1周的第1天，每天以如本文所述，优选如本文描述为AUC 5-7，更优选此处描述为AUC 6的量，
b″2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用卡铂；
并任选地，
c)以下述量对患者施用依托泊苷，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选依托泊苷
c1)在第1周的不同三天，优选在第1周第1、第2和第3天，以每天80到120mg/m2的量，优选以约100mg/m2的量，
c2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用依托泊苷。
在上文所述的治疗方法中，所述一个或多个周期优选指基本上不间断的一个或多个周期。
在上文所述的治疗方法中，顺铂和/或卡铂的施用可替换为奥沙利铂的施用，优选奥沙利铂的施用如本文所述。
优选的SCLC的治疗涉及基于上文所述的治疗方法的治疗，其包括四个或更多个所述周期，但是其中将环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)按下述方法对患者施用：
i)按照a1)或a1)和a2)所述，以非持续的方式施用两个或多个、优选连续的周期，和
ii)按照a3)所述，以持续方式施用两个或多个、优选连续的周期。在最初的两个或多个、优选连续的周期中，优选a3)所述的持续施用。在随后的两个或多个、优选连续的周期中，按照a1)或a1)和a2)所述，以非持续的方式施用。
本发明另一个尤其优选的主题涉及环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)用于制备药物的用途，所述药物用于上文所述的治疗方法中。
本发明的其它主题是：
至少一种特异性整联蛋白配体用于制备药物的用途，所述药物用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，其中待使用的所述药物与以下内容组合：
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和任选地
b)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂，
优选如上文和/或下文所述，并尤其如编号[1]到[15]的段落中的一段或更多段及其直接涉及的段落中所述。
优选地，(根据(b)的除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的)一种或多种其它化学治疗剂优选包括放射治疗。
通常，可以如本领域对各化合物已知的量和/或方案施用所述至少一种特异性整联蛋白配体、所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)，和/或除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)。
优选地，可以如上文和/或下文对各化合物所述的量和/或方案施用所述至少一种特异性整联蛋白配体、所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)，和/或除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)。
[23]如上文和/或下文所述，并尤其如编号[1]到[15]的段落中的一段或更多段及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
i)所述至少一种特异性整联蛋白配体包含选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物及盐的一种或多种化合物，
ii)所述癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，
iii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)包含选自含铂的化学治疗剂的一种或多种化合物，
iv)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的所述任选的一种或多种其它化学治疗剂(b)选自放射治疗、EGFR抑制剂、细胞生长抑制性生物碱类和抗代谢物，及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
烷化化学治疗剂在该方面优选选自铂衍生物，更优选选自铂衍生物顺铂、卡铂和奥沙利铂；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
抗代谢物在该方面优选选自：
抗叶酸剂，更优选选自抗叶酸剂氨甲喋呤、雷替曲塞和培美曲塞；
嘌呤拮抗剂，更优选选自嘌呤拮抗剂的6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、2’-脱氧柯福霉素、磷酸氟达拉滨和2-氯脱氧腺苷；
嘧啶拮抗剂，更优选选自嘧啶拮抗剂的5-氟尿嘧啶、卡培他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷和二氟脱氧胞苷；
和
核糖核苷酸还原酶抑制剂(RNR抑制剂)，更优选羟基脲；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
细胞生长抑制性生物碱类在该方面优选选自：
鬼臼毒素衍生物，更优选选自鬼臼毒素衍生物依托泊苷和替尼泊苷；
长春生物碱类，更优选选自长春生物碱类的长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；
紫杉烷类，更优选选自紫杉烷类的多西他赛和紫杉醇；和
喜树碱衍生物，更优选选自喜树碱衍生物伊立替康和托泊替康；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
EGFR抑制剂在该方面优选选自：
抗EGFR生物制剂，更优选选自抗EGFR生物制剂西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗；和
抗EGFR化学衍生化合物，更优选选自抗EGFR化学衍生化合物吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
EGFR抑制剂在该方面更优选选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
EGFR抑制剂在该方面尤其优选选自西妥昔单抗和马妥珠单抗；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
优选地，如本领域已知，并且甚至更优选地如上文和/或下文所述，对患者施用所述顺铂、卡铂和/或奥沙利铂。更优选地，如在编号[15]的段落之后并优选在编号[16]的段落之前的段落中所述，和/或如在编号[22]的段落之后并优选在编号[23]的段落之前的段落中所述，对患者施用所述顺铂、卡铂和/或奥沙利铂。
[24]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[23]的段落，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
i)所述含铂化学治疗剂选自顺铂、卡铂和奥沙利铂，
ii)所述抗代谢物选自抗叶酸剂和嘧啶拮抗剂，且
iii)所述细胞生长抑制生物碱选自长春生物碱类、鬼臼毒素和紫杉烷类，
iv)所述EGFR抑制剂选自抗EGFR生物制剂和化学衍生化合物；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
[25]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，并尤其如编号[23]和[24]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗，和/或选自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼，所述细胞生长抑制性生物碱选自长春瑞滨和长春新碱，和/或选自紫杉醇和多西他赛，并且所述抗代谢物选自吉西他滨和培美曲塞。
通常，可以如本领域已知的对患者施用选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗和/或选自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼的EGFR抑制剂。
优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周或约4周时间里，以500mg到3000mg，更优选800到2500mg的量对患者施用西妥昔单抗，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出向患者施用的西妥昔单抗的量。因此，更优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周或约4周，更优选3周时间里，以500mg/m2到2000mg/m2，更优选750mg/m2到1500mg/m2，尤其以750mg/m2到1000mg/m2的量，例如以约750mg/m2，约1000mg/m2，约900mg/m2，约1000mg/m2，约1150mg/m2或约1600mg/m2的量对患者施用所述西妥昔单抗，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，将对患者待施用的西妥昔单抗的量分为3份或4份，其在不同的3天或4天，优选选自连续3周或4周的每周一天，更优选在连续3周或4周的各第1天对患者施用，优选在关于所述西妥昔单抗的一个周期的第1周内第1天开始。尤其优选地，将对患者待施用的西妥昔单抗的量分为包含或者由200到500mg/m2组成的3份或4份，其在不同的3天或4天，优选选自连续3周或4周的每周一天，更优选在连续3周或4周的各第1天对患者施用，优选在关于所述西妥昔单抗的一个周期的第1周内第1天开始。在该方案中尤其优选地，在连续3周或4周的第1周的第1天，以每天约250mg/m2或约400mg/m2的量对患者施用所述西妥昔单抗，接着在由约3周(约21天)或约4周(约28天)组成的周期中连续后续的其它2周或3周的每一周中的一天，以每天约250mg/m2的量施用。所述周期优选从第1周的第1天开始第一次施用。
甚至更优选地，在由约21天组成的周期的第1天，以每天约400mg/m2的量对患者施用所述西妥昔单抗，并且在第8和15天，以每天约250mg/m2的量对患者施用所述西妥昔单抗。
或者，在第1、第8和第15天，以每天约250mg/m2的量对患者施用所述西妥昔单抗。
优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周或约4周时间里，以500mg到3000mg，更优选800到2500mg的量对患者施用马妥珠单抗，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出向患者施用的马妥珠单抗的量。因此，更优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周或约4周，更优选3周时间里，以500mg/m2到2000mg/m2，更优选750mg/m2到1750mg/m2，尤其以800mg/m2到1600mg/m2的量，例如以约600mg/m2，约800mg/m2，约1000mg/m2，约1200mg/m2或约1600mg/m2的量对患者施用所述马妥珠单抗，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，将对患者待施用的马妥珠单抗的量分为2份或3份，其在不同的2天或3天，优选选自连续2周或3周的每周一天，更优选在连续2周或3周的各第1天对患者施用，优选在关于所述马妥珠单抗的一个周期的第1周内第1天开始，或者将在约3周或约4周的时间里待施用的总量在所述时间的第1周的一天，优选在所述第1周的第1天对患者施用。尤其优选地，将对患者待施用的马妥珠单抗的量分为包含600到1000mg/m2，例如约800mg/m2或由其组成的2份，其在不同的2天，优选选自连续2周的每周一天(即第1周内的一天和第2周内的一天)，更优选在连续2周的各第1天对患者施用，优选在关于所述马妥珠单抗的一个周期的第1周内第1天开始。或者优选地，在连续3周或4周的第1周的第1天，以每天约1600mg/m2的量对患者施用所述马妥珠单抗。因此，关于马妥珠单抗的周期优选由约3周(约21天)或约4周(约28天)，更优选约3周(约21天)组成。优选地，所述周期在第1周第1天开始第一次施用。
甚至更优选地，在由约21天组成的周期的第1和第8天，以每天约800mg/m2的量对患者施用所述马妥珠单抗。
或者更优选地，在由约21天组成的周期的第1天，以每天约1600mg/m2的量对患者施用所述马妥珠单抗。
通常，可如本领域已知对患者施用细胞生长抑制性生物碱类，尤其是选自长春瑞滨、长春新碱、紫杉醇和多西他赛的细胞生长抑制性生物碱类。
优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周时间里，以25mg到250mg，更优选50到150mg的量对患者施用长春瑞滨，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出向患者施用的长春瑞滨的量。因此，更优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周时间里，以20mg/m2到100mg/m2，更优选40mg/m2到60mg/m2，例如以约30mg/m2或约50mg/m2的量对患者施用所述长春瑞滨，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，将对患者待施用的长春瑞滨的量分为约2等份，其在不同的2天，优选在第1周中的一天和第2周中的一天，优选第1周的第1天和第2周的第1天，例如在关于长春瑞滨的一个周期的第1天和第8天对患者施用。尤其优选地，在由约21天组成的周期的第1和第8天，以每天约25mg/m2的量对患者施用所述长春瑞滨。优选地，就长春瑞滨而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，尤其约6个周期。上文对长春瑞滨所述的整个过程/方案可重复一次或多次，优选1到12次，尤其是2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周时间里，以50mg到500mg，更优选100到250mg的量对患者施用多西他赛，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出向患者施用的多西他赛的量。因此，在2到4周时间里，并优选在约3周时间里，以25mg/m2到150mg/m2，更优选50mg/m2到100mg/m2，例如以约75mg/m2的量对患者施用所述多西他赛，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，在一天，优选在第1周第1天，更优选在关于多西他赛的一个周期的第1周第1天，对患者施用待施用的多西他赛的量。尤其优选地，在由约21天组成的周期的第1天，以每天约75mg/m2的量对患者施用所述多西他赛。优选地，就多西他赛而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，尤其约6个周期。上文对多西他赛所述的整个过程/方案可以重复一次或多次，优选1到12次，尤其是2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周或约4周时间里，以100mg到1000mg，更优选200到800mg的量对患者施用紫杉醇，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出施用的紫杉醇的量。因此，在2到4周时间里，并优选在约3周或约4周时间里，以100mg/m2到500mg/m2，更优选120mg/m2到350mg/m2，例如以约135mg/m2，约150mg/m2，约175mg/m2，约250mg/m2，约270mg/m2或约300mg/m2的量对患者施用所述紫杉醇，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，在一天，优选在第1周第1天，更优选在关于紫杉醇的一个周期的第1周第1天，对患者施用待施用的紫杉醇的量。
或者并也优选地，将待对患者施用的紫杉醇的量分为约3等份，其在不同的3天，优选选自连续3周的每周一天，更优选在连续3周中各第1天对患者施用，优选在关于紫杉醇的一个周期的第1周的第1天开始。在该方案中尤其优选地，在由约3周(约28天)组成的周期的连续3周中第1天，以每天80mg/m2到100mg/m2的量对患者施用所述紫杉醇，优选在约4周的周期的第1周第1天开始施用，并在第4周不再施用而结束周期。
尤其优选地，在由约21天组成的周期的第1天，以每天约250mg/m2的量，在由约21天组成的周期的第1天，以每天135mg/m2到175mg/m2的量，或在由约28天组成的周期的第1、第8和第15天，以每天80mg/m2到100mg/m2的量对患者施用所述紫杉醇。
例如，在由约21天组成的周期的第1天，以每天约250mg/m2的量，各天经静脉输注持续16到26小时，优选持续约24小时；在由约21天组成的周期的第1天，以每天135mg/m2到175mg/m2的量，各天经静脉输注持续1到6小时，优选持续约3小时；或在由约28天组成的周期的第1、第8和第15天，以每天80mg/m2到100mg/m2的量，各天经静脉输注持续1到6小时，优选持续约3小时对患者施用所述紫杉醇。
优选地，就紫杉醇而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，尤其约6个周期。上文对紫杉醇所述的整个过程/方案可以重复一次或多次，优选1到12次，尤其是2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
通常，可以如本领域已知的对患者施用细胞生长抑制性生物碱类，尤其是选自鬼臼毒素衍生物的细胞生长抑制性生物碱类，和尤其是鬼臼毒素衍生物的依托泊苷。
优选地，在2到4周时间里，优选在大约3周时间里，以300mg到1000mg，更优选500到900mg的量对患者施用依托泊苷，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的依托泊苷的量。因此更优选地，在2到4周时间里，优选在约3周的时间里，以200mg/m2到600mg/m2，更优选250mg/m2到450mg/m2，例如约300mg/m2的量对患者施用所述依托泊苷，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，将对患者待施用的依托泊苷的量分为约3等份，其在不同的3天，优选连续3天，更优选在关于依托泊苷的一个周期开始的连续3天对患者施用。尤其优选地，在由大约21天组成的周期的第1、第2和第3天，或在由约21天组成的周期的第3、第4或第5天以每天约100mg/m2的量对患者施用所述依托泊苷。优选地，就依托泊苷而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，并尤其是约6个周期。上文对依托泊苷所述的整个过程/方案可以重复一次或多次，优选1到12次，尤其重复2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。如果在由约21天组成的周期的第3、第4或第5天以每天约100mg/m2的量对患者施用所述依托泊苷，关于依托泊苷周期的开始优选由施用引发，优选由本发明的另一种化学治疗剂的第一次施用引发，并尤其优选由如本文所述的烷化化学治疗剂的施用引发，和/或由特异性整联蛋白配体的施用引发。
通常，可以如本领域已知的对患者施用抗代谢物，尤其是选自吉西他滨和培美曲塞的抗代谢物。
优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周时间里，以800mg到8000mg，更优选1200到6000mg的量对患者施用吉西他滨，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出向患者施用的吉西他滨的量。因此更优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周时间里，以1000mg/m2到5000mg/m2，更优选2000mg/m2到3000mg/m2的量，例如以约2000mg/m2的量对患者施用吉西他滨，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，将对患者待施用的吉西他滨的量分为约2等份，其在不同的2天，优选在第1周中的一天和第2周中的一天，优选第1周的第1天和第2周的第1天，例如在关于吉西他滨的一个周期的第1天和第8天对患者施用。尤其优选地，在由约21天组成的周期的第1和第8天，以每天约1000mg/m2的量对患者施用所述吉西他滨。优选地，就吉西他滨而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，尤其约6个周期。上文对吉西他滨所述的整个过程/方案可以重复一次或多次，优选1到12次，尤其是2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周时间里，以500mg到2000mg，更优选800到1500mg的量对患者施用培美曲塞，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出向患者施用的培美曲塞的量。因此，更优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周时间里，以300mg/m2到700mg/m2，更优选400mg/m2到600mg/m2，例如以约500mg/m2的量对患者施用所述培美曲塞，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，在第1周内的一天，优选第1周第1天，例如在关于培美曲塞的一个周期的第1天，对患者施用待对患者施用的培美曲塞的量。尤其优选地，在由约21天组成的周期的第1天，以每天约500mg/m2的量对患者施用所述培美曲塞。优选地，就培美曲塞而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，尤其约6个周期。上文对培美曲塞所述的整个过程/方案可以重复一次或多次，优选1到12次，尤其是2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
[26]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，尤其如编号[23]到[25]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中：
i)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂，
ii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的所述一种或多种其它化学治疗剂(b)选自
α)放射治疗，优选外线束放射，
β)抗EGFR生物制剂西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗，和/或
γ)长春生物碱类长春瑞滨和长春新碱。
[27]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，尤其如编号[23]到[26]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中：
i)所述至少一种特异性整联蛋白配体选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，
ii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂，和/或
iii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)包含：
α)放射治疗，优选外线束放射，
β)选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗的一种或多种抗EGFR生物制剂，和/或
γ)选自细胞生长抑制性生物碱类长春瑞滨和长春新碱的一种或多种化合物。
[28]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，尤其如编号[23]到[27]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中以每周168mg到16800mg的量，优选每周1680mg到16800mg，且尤其是3360到8400mg，例如约7000mg的量对患者持续或非持续地，优选如本文所述持续施用选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的至少一种特异性整联蛋白配体。
[29](1)如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，尤其如编号[23]到[28]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中以每周2000mg到8000mg的量，优选以每周5000到8000mg的量对患者优选如本文所述以每小时恒定的剂量率持续施用选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的至少一种特异性整联蛋白配体，和/或
(2)如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，尤其如编号[23]到[28]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中以由每次施用约500mg或约2000mg组成的施用方案每周一次到每周三次对患者施用选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的至少一种特异性整联蛋白配体。
更优选地，如编号[I]到[XI]的段落中一段或更多段中所述，并尤其如涉及NSCLC的[I]到[XI]的段落中一段或更多段中所述，对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐。
[30]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，并尤其如编号[23]到[29]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中：
ii)在2到4周时间里，以100到1000mg的量以一份或更多份对患者施用选自含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂的所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)，和/或
iiii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)包含：
α)放射治疗，优选外线束放射，
β)在2到4周时间里，以200到2000mg的量以一份或更多份对患者施用选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗的一种或多种抗EGFR生物制剂，和/或
γ)在2到4周时间里，以25到6000mg的量以一份或更多份对患者施用选自细胞生长抑制性生物碱类长春瑞滨和长春新碱，选自紫杉醇和多西他赛，和/或选自抗代谢物吉西他滨和培美曲塞的一种或多种化合物。
因此，本发明的优选主题是治疗方法，优选治疗NSCLC的方法，其包含一个或更多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天或约28天，优选约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在所述周期各周中的一天，优选在所述周期各周的第1天，以每天约2000mg的量，
a2)在所述周期各周中不同的两天，优选在各周中第1和第4天或第1和第5天，以每天2000mg的量，
和/或
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)以下述量对患者施用顺铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选顺铂，
b1)在所述周期的第1周的1天，优选所述周期第1周的第1天，以60到120mg/m2的量，更优选以约80mg/m2或约100mg/m2的量，
b2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用顺铂；
c)以下述量对患者施用西妥昔单抗，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选西妥昔单抗
c1)在第1周中的一天，优选在第1周第1天，以每天约200到600mg/m2，优选约250mg/m2或约400mg/m2，更优选约400mg/m2的量，
c2)在所述周期随后各周中一天，优选各周的第1天，并更优选在所述周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2，优选约250mg/m2的量；
e)以下述量对患者施用长春瑞滨，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选长春瑞滨，
e1)在第1周中的一天，优选第1周第1天，和第2周的一天，优选第2周第1天，以每天10到50mg/m2，优选约25mg/m2的量，
e2)优选地，在所述周期随后周内不再对患者施用长春瑞滨，和/或
f)放射治疗，优选外线束放疗，以每周5-7天施用于患者，在一个或多个周期中持续一周或多周，优选在一个或多个周期中持续每周，特别是在两个或多个周期中持续每周，优选的量为每天0.5-5戈瑞(Gy)，更优选每天1-3Gy，特别是每天约2Gy。
因此，本发明的另一优选主题是治疗方法，优选治疗NSCLC的方法，其包含一个或更多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天或约28天，优选约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在所述周期各周中的一天，优选在所述周期各周的第1天，以每天约2000mg的量，
a2)在所述周期各周中不同的两天，优选在各周中第1和第4天或第1和第5天，以每天2000mg的量；和/或
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)以下述量对患者施用卡铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选卡铂，
b1)在周期的第1周的一天，优选所述周期第1周的第1天，如本文所述，优选如本文描述为AUC5-7，更优选此处描述为AUC 6的量，
b2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用卡铂；
c)以下述量对患者施用西妥昔单抗，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选西妥昔单抗，
c1)在第1周中的一天，优选在第1周第1天，以每天约200到600mg/m2，优选约250mg/m2或约400mg/m2，更优选约400mg/m2的量，
c2)在所述周期随后各周中一天，优选各周的第1天，并更优选在所述周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2，优选约250mg/m2的量；
e)以下述量对患者施用长春瑞滨，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选长春瑞滨，
e1)在第1周的一天，优选第1周第1天，和第2周的一天，优选第2周第1天，以每天10到50mg/m2，优选约25mg/m2的量，
e2)优选地，在所述周期随后周内不再对患者施用长春瑞滨，和/或
f)放射治疗，优选外线束放疗，以每周5-7天施用于患者，在一个或多个周期中持续一周或多周，优选在一个或多个周期中持续每周，特别是在两个或多个周期中持续每周，优选的量为每天0.5-5戈瑞(Gy)，更优选每天1-3Gy，特别是每天约2Gy。
因此，本发明尤其优选的主题是治疗方法，优选治疗NSCLC的方法，其包含一个或更多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在所述周期各周中的一天，优选在所述周期各周的第1天，以每天约2000mg的量，
a2)在所述周期各周中不同的两天，优选在各周中第1和第4天或第1和第5天，以每天2000mg的量；和/或
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)以下述量对患者施用顺铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选顺铂，
b1)在所述周期的第1周的一天，优选所述周期第1周的第1天，以60到120mg/m2的量，更优选以约80mg/m2的量，
b2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用顺铂；
c)以下述量对患者施用西妥昔单抗，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选西妥昔单抗
c1)在第1周中的一天，优选在第1周第1天，以每天约200到600mg/m2，优选约250mg/m2或约400mg/m2，更优选约400mg/m2的量，
a2)在所述周期随后各周中一天，优选各周的第1天，并更优选在所述周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2，优选约250mg/m2的量；
e)以下述量对患者施用长春瑞滨，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选长春瑞滨，
e1)在第1周中的一天，优选第1周第1天，和第2周的一天，优选第2周第1天，以每天10到50mg/m2，优选约25mg/m2的量，
e2)优选地，在所述周期随后周内不再对患者施用长春瑞滨，和/或
f)放射治疗，优选外线束放疗，以每周5-7天施用于患者，在一个或多个周期中持续一周或多周，优选在一个或多个周期中持续每周，特别是在两个或多个周期中持续每周，优选的量为每天0.5-5戈瑞(Gy)，更优选每天1-3Gy，特别是每天约2Gy。
因此，本发明另一尤其优选的主题是治疗方法，优选治疗NSCLC的方法，其包含一个或更多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在所述周期各周中的一天，优选在所述周期各周的第1天，以每天约2000mg的量，或
a2)在所述周期各周中不同的两天，优选在各周中第1和第4天或第1和第5天，以每天2000mg的量；和/或
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)以下述量对患者施用卡铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选卡铂，
b1)在周期的第1周的一天，优选所述周期第1周的第1天，如本文所述，优选如本文描述为AUC5-7，更优选此处描述为AUC 6的量，
b2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用卡铂；
c)以下述量对患者施用西妥昔单抗，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选西妥昔单抗，
c1)在第1周中的一天，优选在第1周第1天，以每天约200到600mg/m2，优选约250mg/m2或约400mg/m2，更优选约400mg/m2的量，
a2)在所述周期随后各周中一天，优选各周的第1天，并更优选在所述周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2，优选约250mg/m2的量；
e)以下述量对患者施用长春瑞滨，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选长春瑞滨，
e1)在第1周中的一天，优选第1周第1天，和第2周的一天，优选第2周第1天，以每天10到50mg/m2，优选约25mg/m2的量，
e2)优选地，在所述周期随后周内不再对患者施用长春瑞滨，和/或
f)放射治疗，优选外线束放疗，以每周5-7天施用于患者，在一个或多个周期中持续一周或多周，优选在一个或多个周期中持续每周，特别是在两个或多个周期中持续每周，优选的量为每天0.5-5戈瑞(Gy)，更优选每天1-3Gy，特别是每天约2Gy。
因此，本发明甚至更优选的主题是治疗方法，优选治疗NSCLC的方法，其包含一个或更多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在所述周期各周中的一天，优选在所述周期的第1、第8和第15天，以每天约2000mg的量；和/或
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)一种含铂的化学治疗剂，或者，
b′)以下述量对患者施用顺铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选顺铂，
b1)在周期的第1周的一天，优选所述周期第1周的第1天，以每天60到120mg/m2的量，更优选以约100mg/m2的量，
b′2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用顺铂；
或者，
b″)以下述量对患者施用卡铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选卡铂，
b″1)在周期的第1周的一天，优选所述周期第1周的第1天，如本文所述，优选如本文描述为AUC 5-7，更优选此处描述为AUC 6的量，
b″2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用卡铂；
c)以下述量对患者施用西妥昔单抗，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选西妥昔单抗，
c1)在第1周中的一天，优选在第1周第1天，以每天约200到600mg/m2，优选约250mg/m2或约400mg/m2，更优选约400mg/m2的量，
a2)在所述周期随后各周中一天，优选各周的第1天，并更优选在所述周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2，优选约250mg/m2的量；
e)以下述量对患者施用长春瑞滨，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选长春瑞滨，
e1)在第1周中的一天，优选第1周第1天，和第2周的一天，优选第2周第1天，以每天10到50mg/m2，优选约25mg/m2的量，
e2)优选地，在所述周期随后周内不再对患者施用长春瑞滨，和/或
f)放射治疗，优选外线束放疗，以每周5-7天施用于患者，在一个或多个周期中持续一周或多周，优选在一个或多个周期中持续每周，特别是在两个或多个周期中持续每周，优选的量为每天0.5-5戈瑞(Gy)，更优选每天1-3Gy，特别是每天约2Gy。
在上述的治疗方法中，根据a3)的持续施用优选在一个或多个所述周期内、更优选在两个或多个所述周期内、特别是在所有的所述周期内应用。
治疗肺癌、优选治疗NSCLC、特别是治疗局部晚期的NSCLC的方法，包括以下步骤：
●任选的每周(＝约168小时/周)每位患者用西仑吉肽以20mg-60mg/小时，更优选30mg-50mg/小时，尤其是约20、约30、约40或约50mg/小时(平台)的大约恒定的剂量率持续的静脉输注治疗；输注开始于RTX治疗开始之前一周(＝-1周)或优选两周(＝-2周)，持续到整个所述周，即，在所述的一周或两周内，以单一药物持续施用西仑吉肽；
●在第1-8周内，对患者应用以下组合：
i)在第1-7周内每周(＝约168小时/周)每位患者用西仑吉肽以20mg-60mg/小时，更优选30mg-50mg/小时，尤其是约20、约30、约40或约50mg/小时(平台)的大约恒定的剂量率持续的静脉输注治疗；
ii)在第1和第5周每周每位患者用顺铂以80mg/m2的量进行治疗，优选在第1和第5周的第一天进行，
iii)在第1、2、5、6周每周每位患者用长春瑞滨(例如诺维本)以15mg/m2治疗，优选静脉施用，优选在第1、2、5、6周的第一天进行，和
iv)在第1-7周内每个工作日(周一到周五)每天用RTX、优选局部RTX以约2Gy/天进行治疗，直到达到约66Gy的总量；
●在第9-14周内，对患者应用以下组合：
i)在第9-14周，每周内用西仑吉肽以约2000mg的量静脉施用治疗，每周两次，优选在第1天和第3或第4天进行；
ii)在第1和第5周每周每位患者用顺铂以约80mg/m2的量治疗，优选在第1和第5周的第一天进行，
iii)在第1、2、5、6周每周每位患者用长春瑞滨(例如诺维本)以约15mg/m2的量治疗，优选静脉施用，优选在第1、2、5、6周的第一天进行；
●任选地，在第14或第15周后，使患者继续接受西仑吉肽，
i)维持约2000mg静脉施用的剂量，每周1次或每周两次，优选持续至少6周，和最多达10周，或者
ii)维持每周(＝约168小时/周)每位患者用西仑吉肽以20mg-60mg/小时，更优选30mg-50mg/小时，尤其是约20、约30、约40或约50mg/小时(平台)的大约恒定的剂量率连续的静脉输注治疗，优选持续至少6周，和最多达10周。
下表描述了本发明的治疗方案的优选实例，优选用于肺癌，更优选用于NSCLC、特别是局部晚期的NSCLC：
Figure BDA0000111847590000851
Figure BDA0000111847590000861
1)表示在治疗方案中的各周的数目；负数表示任选的一周或两周的西仑吉肽作为单一药物的诱导治疗；正数表示主要治疗方案的各周；
2)表示在各周的约每个小时中如本文所述的西仑吉肽的持续给药，尤其是指以20mg-60mg/小时的大约恒定的剂量率，优选30mg-50mg/小时，特别是以约40mg/小时(平台)的大约恒定的剂量率持续给药；
3)表示如本文所述的每周两次的施用约2000mg(平台)的西仑吉肽；
4)表示在各周中给予的基于各患者体表面积的mg/m2的顺铂的量，即约80mg/m2；顺铂的施用优选如本文所述进行；
5)表示化合物INN长春瑞滨，例如具有商品名诺维本的化合物；
6)表示在各周中给予的基于各患者体表面积的mg/m2的长春瑞滨的量，即约15mg/m2；长春瑞滨的施用优选如本文所述进行；
7)表示在各周中给予的基于各患者体表面积的mg/m2的长春瑞滨的量，即约25mg/m2；长春瑞滨的施用优选如本文所述进行；
8)表示在各周中给予患者的放射治疗的量，即约66Gy，按每天2Gy的比例，在约7周的时间内进行；优选在各周的连续5天中每天2Gy的比例，优选在连续的星期中的周一到周五，直到达到总剂量约66Gy为止。
在上文所述的治疗方法中，所述一个或多个周期优选指基本上不间断的一个或多个周期。
在上文所述的治疗方法中，顺铂和/或卡铂的施用可替换为奥沙利铂的施用，优选如本文所述的奥沙利铂的施用。
本发明另一尤其优选的主题涉及环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)用于制备药物的用途，所述药物将用于上文所述的治疗方法中。
本发明的其它主题是：
所述至少一种特异性整联蛋白配体在制备药物中的用途，所述药物用于头和颈癌，优选头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的治疗，其中待使用的所述药物与以下组合：
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或
b)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂，
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物；优选如上文和/或下文所述，并尤其如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述及其直接涉及的段落中所述。
通常，可以如本领域对各化合物已知的量和/或方案施用所述至少一种特异性整联蛋白配体、所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)，和/或除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)。
优选地，可以如上文和/或下文对各化合物所述的的量和/或方案施用所述至少一种特异性整联蛋白配体、所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)，和/或除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)。
[31]如上文和/或下文所述，并尤其如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
i)所述至少一种特异性整联蛋白配体包含选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物及盐的一种或多种化合物，
ii)所述癌是头和颈癌，优选头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，
iii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)包含选自含铂的化学治疗剂中的一种或多种化合物，和/或
iv)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂的所述任选的一种或多种其它化学治疗剂(b)选自EGFR抑制剂、细胞生长抑制性生物碱类和抗代谢物；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
烷化化学治疗剂在该方面优选选自铂衍生物，更优选选自铂衍生物顺铂、卡铂和奥沙利铂；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
EGFR抑制剂在该方面优选选自：
抗EGFR生物制剂，更优选选自抗EGFR生物制剂西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗；和
抗EGFR化学衍生化合物，更优选选自抗EGFR化学衍生化合物吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
细胞生长抑制性生物碱类在该方面优选选自：
鬼臼毒素衍生物，更优选选自鬼臼毒素衍生物依托泊苷和替尼泊苷；
长春生物碱类，更优选选自长春生物碱类的长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；
紫杉烷类，更优选选自紫杉烷类的多西他赛和紫杉醇；和
喜树碱衍生物，更优选选自喜树碱衍生物伊立替康和托泊替康；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
抗代谢物在该方面优选选自：
抗叶酸剂，更优选选自抗叶酸剂氨甲喋呤、雷替曲塞和培美曲塞；
嘌呤拮抗剂，更优选选自嘌呤拮抗剂6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、2’-脱氧柯福霉素、磷酸氟达拉滨和2-氯脱氧腺苷；
嘧啶拮抗剂，更优选选自嘧啶拮抗剂5-氟尿嘧啶、卡培他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷和二氟脱氧胞苷；
和
核糖核苷酸还原酶抑制剂(RNR抑制剂)，更优选羟基脲；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
[32]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[31]的段落，及其直接涉及的段落中所述的用途，其中，
i)所述含铂化学治疗剂选自顺铂、卡铂和奥沙利铂，
ii)所述抗代谢物选自抗叶酸剂和嘧啶拮抗剂，
iii)所述细胞生长抑制性生物碱类选自长春生物碱类和紫杉烷类，和/或
iv)所述EGFR抑制剂选自抗EGFR生物制剂和化学衍生化合物。
抗叶酸剂在该方面优选选自氨甲喋呤、雷替曲塞和培美曲塞；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
嘧啶拮抗剂在该方面优选选自5-氟尿嘧啶、卡培他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷和二氟脱氧胞苷，更优选5-氟尿嘧啶；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
长春生物碱类在该方面优选选自长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨，更优选长春瑞滨；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
紫杉烷类在该方面优选选自多西他赛和紫杉醇，更优选紫杉醇；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
抗EGFR生物制剂在该方面优选选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗，更优选西妥昔单抗和马妥珠单抗；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
抗EGFR化学衍生化合物在该方面优选选自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼；及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
[33]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[31]或[32]的段落，及其直接涉及的段落中所述的用途，其中所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗，和/或选自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼，所述细胞生长抑制性生物碱类选自长春瑞滨和长春新碱，和/或选自紫杉醇和多西他赛，并且所述抗代谢物选自5-氟尿嘧啶和培美曲塞。
优选地，如本领域已知，甚至更优选如上文和/或下文所述，对患者施用顺铂、卡铂和/或奥沙利铂。更优选地，如在编号[15]的段落之后并且优选在编号[16]的段落之前的段落中所述，和/或如在编号[22]的段落之后并且优选在编号[23]的段落之前的段落中所述，对患者施用所述顺铂、卡铂和/或奥沙利铂。
通常，可以如本领域已知和/或如本文所述对患者施用西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗、马妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕提尼、长春瑞滨、长春新碱、紫杉醇、多西他赛、5-氟尿嘧啶和培美曲塞。
优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周或约4周时间里，以500mg到3000mg，更优选800到2500mg的量对患者施用西妥昔单抗，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出向患者施用的西妥昔单抗的量。因此，更优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周或约4周，更优选3周时间里，以500mg/m2到2000mg/m2，更优选750mg/m2到1500mg/m2，尤其以750mg/m2到1000mg/m2的量，例如以约750mg/m2，约1000mg/m2，约900mg/m2，约1000mg/m2，约1150mg/m2或约1600mg/m2的量对患者施用所述西妥昔单抗，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，将对患者待施用的西妥昔单抗的量分为3份或4份，其在不同的3天或4天，优选选自连续3周或4周的一周内的一天，更优选在连续3周或4周的各第1天对患者施用，优选在关于所述西妥昔单抗的一个周期的第1周第1天开始。尤其优选地，将对患者待施用的西妥昔单抗的量分为包含200到500mg/m2或者由其组成的3份或4份，其在不同的3天或4天，优选选自连续3周或4周的每周一天，更优选在连续3周或4周的各第1天对患者施用，优选在关于所述西妥昔单抗的一个周期的第1周第1天开始。在该方案中尤其优选地，在连续3周或4周的第1周的第1天，以每天约250mg/m2或约400mg/m2的量对患者施用所述西妥昔单抗，接着在由约3周(约21天)或约4周(约28天)组成的周期的连续后续的其它2周或3周的每周中的一天，以每天约250mg/m2的量施用。所述周期优选从第1周的第1天开始第一次施用。
甚至更优选地，在由约21天组成的周期的第1天，以每天约400mg/m2的量对患者施用所述西妥昔单抗，并且在第8和15天，以每天约250mg/m2的量对患者施用所述西妥昔单抗。
或者，在第1、第8和第15天，以每天约250mg/m2的量对患者施用所述西妥昔单抗。
优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周或约4周时间里，以500mg到3000mg，更优选800到2500mg的量对患者施用马妥珠单抗，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出向患者施用的马妥珠单抗的量。因此，更优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周或约4周，更优选3周时间里，以500mg/m2到2000mg/m2，更优选750mg/m2到1750mg/m2，尤其以800mg/m2到1600mg/m2的量，例如以约600mg/m2，约800mg/m2，约1000mg/m2，约1200mg/m2或约1600mg/m2的量对患者施用所述马妥珠单抗，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，将对患者待施用的马妥珠单抗的量或者分为2份或3份，其在不同的2天或3天，优选选自连续2周或3周的一周内的一天，更优选在连续2周或3周的各第1天对患者施用，优选在关于所述马妥珠单抗的一个周期的第1周内第1天开始，或者将在约3周或约4周的时间里待施用的总量在所述时间的第1周的一天，优选在所述第1周的第1天对患者施用。尤其优选地，将对患者待施用的马妥珠单抗的量分为包含600到1000mg/m2(例如约800mg/m2)或由其组成的2份，在不同的两天，优选选自连续2周的每周一天(即第1周内的一天和第二周内的一天)，更优选连续两周的各第1天进行施用，优选在关于马妥珠单抗的一个周期的第1周第1天开始。或者优选地，在连续3周或4周的第1周的第1天，以每天约1600mg/m2的量对患者施用所述马妥珠单抗。因此，关于马妥珠单抗的周期优选由约3周(约21天)或约4周(约28天)，更优选约3周(约21天)组成。优选地，所述周期在第1周第1天开始第一次施用。
甚至更优选地，在由约21天组成的周期的第1和第8天，以每天约800mg/m2的量对患者施用所述马妥珠单抗。
或者更优选地，在由约21天组成的周期的第1天，以每天约1600mg/m2的量对患者施用所述马妥珠单抗。
优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周或约4周时间里，以100mg到1000mg，更优选200到800mg的量对患者施用紫杉醇，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出向患者施用的紫杉醇的量。因此，在2到4周时间里，并优选在约3周或约4周时间里，以100mg/m2到500mg/m2，更优选120mg/m2到350mg/m2，例如以约135mg/m2，约150mg/m2，约175mg/m2，约250mg/m2，约270mg/m2或约300mg/m2的量对患者施用所述紫杉醇，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，在一天，优选在第1周第1天，更优选在关于紫杉醇的一个周期的第1周第1天，对患者施用待施用的紫杉醇的量。
或者并也优选地，将对患者待施用的紫杉醇的量分为约3等份，其在不同的3天，优选选自连续3周的每周一天，更优选在连续3周中各第1天对患者施用，优选在关于紫杉醇的一个周期的第1周第1天开始。在该方案中尤其优选地，在由约3周(约28天)组成的周期的连续3周的第1天，以每天80mg/m2到100mg/m2的量对患者施用所述紫杉醇，优选在约4周的周期的第1周第1天开始施用，并在第4周不再施用而结束周期。
尤其优选地，在由约21天组成的周期的第1天，以每天约250mg/m2的量，在由约21天组成的周期的第1天，以每天135mg/m2到175mg/m2的量，或在由约28天组成的周期的第1、第8和第15天，以每天80mg/m2到100mg/m2的量对患者施用所述紫杉醇。
例如，在由约21天组成的周期的第1天，以每天约250mg/m2的量，各天经静脉输注持续16到26小时，优选持续约24小时；在由约21天组成的周期的第1天，以每天135mg/m2到175mg/m2的量，各天经静脉输注持续1到6小时，优选持续约3小时；或在由约28天组成的周期的第1、第8和第15天，以每天80mg/m2到100mg/m2的量，各天经静脉输注持续1到6小时，优选持续约3小时对患者施用所述紫杉醇。
优选地，就紫杉醇而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，尤其约6个周期。上文对紫杉醇所述的整个过程/方案可以重复一次或更多次，优选1到12次，尤其是2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
通常，可以如本领域已知的对患者施用所述5-氟尿嘧啶。
优选地，在2到4周时间里，优选在约3周时间里，以2000mg到15000mg，更优选3000到10000mg的量对患者施用5-氟尿嘧啶，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的5-氟尿嘧啶的量。因此更优选地，在2到4周时间里，优选在约3周的时间里，以1500mg/m2到8000mg/m2，更优选2500mg/m2到7500mg/m2，例如约5000mg/m2的量对患者施用所述5-氟尿嘧啶，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，将对患者待施用的5-氟尿嘧啶的量分为约5等份，其在不同的5天，优选连续5天，更优选在关于5-氟尿嘧啶的一个周期开始的连续5天对患者施用。尤其优选地，在由大约21天组成的周期的第1、第2、第3、第4和第5天，以每天约1000mg/m2的量对患者施用所述5-氟尿嘧啶。优选地，就5-氟尿嘧啶而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，并尤其是约6个周期。上文对5-氟尿嘧啶所述的整个过程/方案可以重复一次或多次，优选1到12次，尤其重复2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周时间里，以25mg到250mg，更优选50到150mg的量对患者施用长春瑞滨，所述时间被优选认为是一个周期。更优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出向患者施用的长春瑞滨的量。因此，更优选地，在2到4周时间里，并优选在约3周时间里，以20mg/m2到100mg/m2，更优选40mg/m2到60mg/m2，例如以约25mg/m2的量对患者施用所述长春瑞滨，所述时间被优选认为是一个周期。甚至更优选地，将对患者待施用的长春瑞滨的量分为约2等份，其在不同的2天，优选在第1周中的一天和第2周中的一天，优选第1周的第1天和第2周的第1天，例如在关于长春瑞滨的一个周期的第1天和第8天对患者施用。尤其优选地，在由约21天组成的周期的第1和第8天，以每天约25mg/m2的量对患者施用所述长春瑞滨。优选地，就长春瑞滨而言，优选基本上不间断地对患者应用2到12个周期，更优选4到8个周期，尤其约6个周期。上文对长春瑞滨所述的整个过程/方案可以重复一次或多次，优选1到12次，尤其是2到6次，例如约5次，优选在所述过程/方案的各重复之间有停顿。
[34]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[32]、[33]或[34]的段落所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
i)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂，和/或
ii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的所述一种或多种其它化学治疗剂(b)选自抗EGFR生物制剂西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗，抗代谢物5-氟尿嘧啶和培美曲塞，紫杉烷类的多西他赛和紫杉醇，以及放射治疗，优选外线束放射。
[35]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[31]、[32]、[33]或[34]的段落所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
i)所述至少一种特异性整联蛋白配体选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，
ii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂，且
iii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)包含：
α)放射治疗，优选外线束放射。
β)选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗的一种或多种抗EGFR生物制剂，和/或
γ)选自抗代谢物的5-氟尿嘧啶和培美曲塞，和/或紫杉烷类的多西他赛和紫杉醇的一种或多种化合物。
[36]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[31]、[32]、[33]、[34]或[35]的段落所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中，
以每周1200mg到12000mg的量对患者施用选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的至少一种特异性整联蛋白配体。
[37]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或多段中所述，并尤其如编号[31]、[32]、[33]、[34]、[35]或[36]的段落所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中，
以每周2000mg到8000mg的量对患者施用选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的至少一种特异性整联蛋白配体。
更优选地，如编号[I]到[XI]的段落中一段或更多段中所述，并尤其如涉及SCCHN的[I]到[XI]的段落中一段或更多段中所述，对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐。
[38]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，尤其如编号[31]到[37]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的至少一种特异性整联蛋白配体
i)在1周或多周时间里，由每次施用约500mg组成的施用方案每周一次到每周五次，或者由每次施用约2000mg组成的施用方案每周一次到每周三次对患者施用，和/或
ii)在1周或多周时间里以持续给药的方式，包括以大约恒定的剂量率持续施用，优选以1000mg到10000mg/周的量。
[39]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，尤其如编号[31]到[37]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中，
ii)在2到4周时间里，以100到1000mg的量以一份或更多份对患者施用选自含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂的所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)，和/或
iiii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)，包含：
α)放射治疗，优选外线束放射。
β)在2到4周时间里，以200到2000mg的量以一份或更多份对患者施用选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗的一种或多种抗EGFR生物制剂，和/或
γ)在2到4周时间里，以150到7500mg的量以一份或更多份对患者施用选自抗代谢物5-氟尿嘧啶和培美曲塞，和/或选自紫杉醇和多西他赛的一种或多种化合物。
通常，可以如本领域已知的对患者施用顺铂。
优选地，在一个周期内以50mg到500mg的量，更优选在一个周期内以80mg到300mg的量对患者施用顺铂。优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的顺铂的量。因此，一个周期内，优选以50到150mg/m2，更优选80到120mg/m2，尤其大约100mg/m2的量对患者施用顺铂。
可以在一天以一份或更多份，更优选1到5份，甚至更优选1到3份，尤其优选一份来施用顺铂的量。通常，以静脉输注施用顺铂。
通常，可以如本领域已知的对患者施用卡铂。
优选地，在一个周期内以200mg到1000mg，更优选在一个周期内以300mg到800mg，尤其在一个周期内以400到700mg的量对患者施用卡铂。甚至更优选地，以AUC(曲线下面积)方案，更尤其以AUC 4-8方案(4-8mg/ml/min)，优选AUC 5-7方案(5-7mg/ml/min)对患者施用卡铂。所述AUC方案或剂量的原则为本领域已知。优选地，使用Calvert公式和/或Chatelut公式，优选Calvert公式计算本发明AUC方案中对患者施用的量。
Calvert公式：
卡铂剂量(mg)＝AUC×(CrCl(ml/min)+25)；
其中：
AUC＝曲线下的面积((mg/ml×min))
×＝乘
CrCl＝(各患者的)肌酸酐清除率
Chatelut公式：
卡铂剂量(mg)＝AUC(mg/ml×min)×卡铂清除率(ml/min)；
其中：
AUC＝曲线下的面积
适合用于Chatelut公式中的估计患者卡铂清除率的公式：
对男性＝(0.134×体重)+(218×体重×(1-0.00457×年龄)/血清肌酸酐)
对女性＝(0.134×体重)+0.686×(218×体重×(1-0.00457×年龄)/血清肌酸酐)
年龄＝以年计算的年龄
×＝乘
体重＝以kg计算的体重
血清肌酸酐＝肌酸酐的血清浓度
可以在一天内以一份或多份，更优选1到5份，甚至更优选1到3份，尤其优选一份来施用卡铂的量。通常，以静脉输注施用卡铂。
通常，可以如本领域已知的对患者施用所述奥沙利铂。
优选地，在一个周期内以50mg到500mg，更优选在一个周期内以80mg到300mg的量对患者施用奥沙利铂。如果所述周期的持续时间是约3周或约5周，优选以100到500mg的量对患者施用所述奥沙利铂。如果所述周期的持续时间是约2周，优选以50到250mg的量对所述患者施用所述奥沙利铂。优选地，以患者表面每平方米毫克(即mg/m2)给出对患者施用的奥沙利铂的量。因此，在一个周期内，优选以80到150mg/m2，例如以一个周期内大约130mg/m2的量对患者施用奥沙利铂，尤其当所述周期的持续时间是约3周或约4周时。或者，在一个周期内，优选以50到100mg/m2，例如以一个周期内大约85mg/m2的量对患者施用奥沙利铂，尤其当所述周期的持续时间是约2周时。
可以在一天内以一份或多份，更优选1到5份，甚至更优选1到3份，尤其优选一份来施用奥沙利铂的量。通常，以静脉输注施用奥沙利铂。
因此，本发明的优选主题是治疗方法，优选治疗SCCHN的方法，所述方法包括一个或多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天或约28天，优选约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在周期的第1周内1到5天，优选连续5天，更优选在周期的第1周内第1、第2、第3、第4和第5天，以每天约500mg的量，并额外地在第2周内一天和第3周内一天，并更优选在周期的第8天和第15天，以每天约500mg的量，或者
a2)在周期各周内一天或不同的两天，优选在周期各周内不同的两天，更优选在周期各周内第1和第4天或第1和第5天，以每天2000mg的量；或者
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)以下述量对患者施用顺铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选顺铂，
b1)在周期的第1周的一天，优选所述周期第1周的第1天，以60到120mg/m2的量，更优选以约80mg/m2或约100mg/m2的量，
b2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用顺铂；
c)以下述量对患者施用西妥昔单抗，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选西妥昔单抗，
c1)在第1周中的一天，优选在第1周第1天，以每天约200到600mg/m2，优选约250mg/m2或约400mg/m2，更优选约400mg/m2的量，
c2)在所述周期随后各周中一天，优选各周的第1天，并更优选在所述周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2，优选约250mg/m2的量；
和/或
e)以下述量对患者施用5-氟尿嘧啶，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选5-氟尿嘧啶，
e1)在周期的第1周内2到5天，优选4天，并更优选连续4天，甚至更优选在周期的第1周的第1、第2、第3和第4天，以每天500到1500mg/m2，优选约1000mg/m2的量，
e2)优选地，在所述周期随后周内不再对患者施用5-氟尿嘧啶。
因此，本发明的另一优选主题是治疗方法，优选治疗SCCHN的方法，所述方法包括一个或多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天或约28天，优选约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在周期的第1周内1到5天，优选连续5天，更优选在周期的第1周内第1、第2、第3、第4和第5天，以每天约500mg的量，并额外地在第2周内一天和第3周内一天，并更优选在周期的第8天和第15天，以每天约500mg的量，或者
a2)在周期各周内一天或不同的两天，优选在周期各周内不同的两天，更优选在周期各周内第1和第4天或第1和第5天，以每天2000mg的量；和/或
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)以下述量对患者施用卡铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选卡铂，
b1)在周期的第1周的一天，优选所述周期第1周的第1天，每天以如本文所述，优选如本文描述为AUC 5-7，更优选此处描述为AUC 6的量，
b2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用卡铂；
c)以下述量对患者施用西妥昔单抗，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选西妥昔单抗，
c1)在第1周中的一天，优选在第1周第1天，以每天约200到600mg/m2，优选约250mg/m2或约400mg/m2，更优选约400mg/m2的量，
c2)在所述周期随后各周中一天，优选各周的第1天，并更优选在所述周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2，优选约250mg/m2的量；
和/或
e)以下述量对患者施用5-氟尿嘧啶，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选5-氟尿嘧啶，
e1)在周期的第1周内2到5天，优选4天，并更优选连续4天，甚至更优选在周期的第1周的第1、第2、第3和第4天，以每天500到1500mg/m2，优选约1000mg/m2的量，
e2)优选地，在所述周期随后周内不再对患者施用5-氟尿嘧啶。
因此，本发明尤其优选的主题是治疗方法，优选治疗SCCHN的方法，所述方法包括一个或多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在周期的第1周内1到5天，优选连续5天，更优选在周期的第1周内第1、第2、第3、第4和第5天，以每天约500mg的量，并额外地在第2周内一天和第3周内一天，并更优选在周期的第8天和第15天，以每天约500mg的量，或者
a2)在周期各周内一天或不同的两天，优选在周期各周内不同的两天，更优选在周期各周内第1和第4天或第1和第5天，以每天2000mg的量；或者
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)以下述量对患者施用顺铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选顺铂，
b1)在周期的第1周内一天，优选所述周期第1周的第1天，以60到120mg/m2的量，更优选以约100mg/m2的量，
b2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用顺铂；
c)以下述量对患者施用西妥昔单抗，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选西妥昔单抗，
c1)在第1周内一天，优选在第1周第1天，以每天约200到600mg/m2，优选约400mg/m2的量，
c2)在所述周期随后各周中一天，优选各周的第1天，并更优选在所述周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2，优选约250mg/m2的量；
和/或
e)以下述量对患者施用5-氟尿嘧啶，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选5-氟尿嘧啶，
e1)在周期的第1周内2到5天，优选4天，并更优选连续4天，甚至更优选在周期的第1周的第1、第2、第3和第4天，以每天500到1500mg/m2，优选约1000mg/m2的量，
e2)优选地，在所述周期随后周内不再对患者施用5-氟尿嘧啶。
因此，本发明另一尤其优选的主题是治疗方法，优选治疗SCCHN的方法，所述方法包括一个或更多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在周期的第1周内1到5天，优选连续5天，更优选在周期的第1周内第1、第2、第3、第4和第5天，以每天约500mg的量，并额外地在第2周内一天和第3周内一天，并更优选在周期的第8天和第15天，以每天约500mg的量，或者
a2)在周期各周内一天或不同的两天，优选在周期各周内不同的两天，更优选在周期各周内第1和第4天或第1和第5天，以每天2000mg的量；和/或
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)以下述量对患者施用卡铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选卡铂，
b1)在周期的第1周内一天，优选所述周期第1周的第1天，每天以如本文所述，优选如本文描述为AUC 5-7，更优选此处描述为AUC 6的量，
b2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用卡铂；
c)以下述量对患者施用西妥昔单抗，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选西妥昔单抗，
c1)在第1周内一天，优选在第1周第1天，以每天约200到600mg/m2，优选约400mg/m2的量，
c2)在所述周期随后各周中一天，优选各周的第1天，并更优选在所述周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2，优选约250mg/m2的量；
和/或
e)以下述量对患者施用5-氟尿嘧啶，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选5-氟尿嘧啶，
e1)在周期的第1周内2到5天，优选4天，并更优选连续4天，甚至更优选在周期的第1周的第1、第2、第3和第4天，以每天500到1500mg/m2，优选约1000mg/m2的量，
e2)优选地，在所述周期随后周内不再对患者施用5-氟尿嘧啶。
因此，本发明甚至更优选的主题是治疗方法，优选治疗SCCHN的方法，所述方法包括一个或多个周期，优选2到12个周期，更优选2-6个周期，各周期由约21天组成，其中在各周期中：
a)以下述量对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
a1)在所述周期的第1、第2、第3、第4、第5、第8和第15天，以每天约500mg的量；或者
a3)在所述周期的每周的约每个小时内，以20mg-60mg/小时、优选30mg-50mg/小时和尤其是约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；
b)一种含铂的化学治疗剂，
b′)以下述量对患者施用顺铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选顺铂，
b1)在周期的第1周的一天，优选所述周期第1周的第1天，以每天60到120mg/m2的量，更优选以约100mg/m2的量，
b′2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用顺铂；
或
b″)以下述量对患者施用卡铂，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选卡铂，
b″1)在周期的第1周的一天，优选所述周期第1周的第1天，每天以如本文所述，优选如本文描述为AUC5-7，更优选此处描述为AUC6的量，
b″2)优选地，在所述周期的随后周内不再对患者施用卡铂；
c)以下述量对患者施用西妥昔单抗，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选西妥昔单抗，
c1)在第1周中的一天，优选在第1周第1天，以每天约200到600mg/m2，优选约400mg/m2的量，
c2)在所述周期随后各周中一天，优选各周的第1天，并更优选在所述周期的第8和第15天，以每天200到400mg/m2，优选约250mg/m2的量；
和/或
e)以下述量对患者施用5-氟尿嘧啶，其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选5-氟尿嘧啶，
e1)在周期的第1周内2到5天，优选4天，并更优选连续4天，甚至更优选在周期的第1周的第1、第2、第3和第4天，以每天500到1500mg/m2，优选约1000mg/m2的量，
e2)优选地，在所述周期随后周内不再对患者施用5-氟尿嘧啶。
在上文所述的治疗方法中，所述一个或多个周期优选指基本上不间断的一个或多个周期。
在上文所述的治疗方法中，顺铂和/或卡铂的施用可替换为奥沙利铂的施用，优选如本文所述的奥沙利铂的施用。
本发明另一个尤其优选的主题涉及环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)在制备药物中的用途，所述药物用于上文所述的治疗方法中。
[40]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，并尤其如编号[X]、[XI]、[21]、[29]和[38]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中所述持续或不持续的每周施用方案，优选持续的，是基本上不间断地应用1到52次，优选基本上不间断地应用2-26次，尤其是基本上不间断地应用3-12次。
[41]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，并尤其如编号[22]、[30]和[39]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中所述在2到4周时间里对患者的持续施用是基本上不间断地重复1到12次。
[42]如上文和/或下文所述，优选如编号[1]到[15]的段落中一段或更多段中所述，并尤其如编号[X]、[XI]、[21]、[22]、[29]、[30]、[38]、[39]、[40]和[41]的段落中一段或更多段中所述，以及其直接涉及的段落中所述的用途，其中
a)关于所述特异性整联蛋白配体的每周施用方案和
b)在2到4周时间里对患者关于i)所述一种或多种烷化化学治疗剂和/或ii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的一种或多种其它化学治疗剂的所述施用，平行进行一周或多周。更优选
a)关于所述特异性整联蛋白配体的每周施用方案和b)在2到4周时间里对患者施用放射治疗，优选外线束放疗，平行进行一周或多周，优选进行两周或多周，尤其是平行进行2-12周，例如约3周，约4周，约6周，或约7周。
近期体外结果显示，在用特异性整联蛋白配体(如Vitaxin、Abegrin、CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))和癌共治疗剂(如顺铂、奥沙利铂、长春碱、紫杉醇、吉西他滨、格列卫、易瑞沙，及放射治疗，优选外线束放射和/或分割外线束放射)的组合治疗肺癌细胞系(如A549、H157、H322、H460和/或H1975)后细胞死亡/退化增加。所述结果揭示，癌共治疗剂(如放射)可诱导肺癌细胞中相关整联蛋白的表达，和/或所述特异性整联蛋白配体可作为效力的放大器(例如作为放射放大器)起作用。此外，至少一种特异性整联蛋白配体和至少一种癌共治疗剂，优选放射的组合应用导致显著的细胞杀伤，并因此导致各处理细胞的存活曲线显著下降。因此，所述组合看起来有效诱导细胞死亡，可能是由于上皮细胞和肿瘤细胞，尤其是肺癌细胞和非小细胞肺癌细胞中的凋亡和/或有丝分裂细胞死亡。影响程度可能取决于靶标表达(即整联蛋白表达)的程度。因此，如本文所述的药物和/或方法可有效地用于治疗肺癌，尤其是小细胞肺癌、非小细胞肺癌和/或其转移灶。
本发明的主题是至少一种特异性整联蛋白配体(包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐)在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中待使用的所述药物与以下组合：
a)一种或多种烷化化学治疗剂，
b)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂；如本文所述，和/或
c)放射治疗，优选外线束放射，其中至少所述特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐以每周1200mg到12000mg，更加优选每周4000mg到8000，且尤其是约7000mg的量对患者施用。
优选地，所述每周施用的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)在所述的周中如本文所述持续施用，更优选以20mg-60mg/小时、更优选30mg-50mg/小时、尤其是约20、约30、约40或约50mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用。
在非持续给药方案中，以每周两次的施用方案，优选以每次约2000mg的约等量，每周施用约4000mg的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量。
在非持续给药方案中，以每周三次的施用方案，优选以每次约2000mg的约等量，每周施用约6000mg的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量。
在每周两次的施用方案中，任选地在第1天，然后第3天或第4天进行施用。因此，任选地以交替的每三天/每四天方案或交替的每四天/每三天方案进行每周两次的施用方案，例如在周一和周四(作为3/4方案的实例)或周二和周五(作为3/4方案的其它实例)，或在周四和周一(作为4/3方案的实例)或周五和周二(作为4/3方案的另一实例)的施用。
任选地，所述每周两次或每周三次的施用方案，优选如上所述的每周两次或每周三次施用方案可对患者应用一次或若干次。任选地，其应用若干次，优选至少三次或至少六次。例如，这些每周施用方案可持续应用直至治愈、稳定疾病或肿瘤进展发生。任选地，这些每周施用方案，优选如上所述的每周施用方案应用4到156次，如约4次、约8次、约16次、约24次、约35次、约70次或约104次。这对于小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)及头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)是优选的。
在每周三次的施用方案中，任选地在第1天，第3天或第4天，然后在第6天施用，或任选地在第1天，第3天和第5天，然后接着连续两天停止施用而进行所述施用。后者的每周三次施用方案例如通常在周一开始，接着在随后周三施用一次和周五施用一次，而周六和周日不予治疗。
所述每周三次施用方案，优选如上所述的每周三次施用方案可任选地对患者应用一次或若干次。优选地，其应用若干次，甚至更优选至少三次或至少六次。例如，所述每周三次施用方案可持续应用直至治愈或肿瘤进展发生。任选地，所述每周两次施用方案，优选如上所述的每周两次施用方案应用4到156次，如约4次、约8次、约16次、约24次、约35次、约70次或约104次。
所述每周两次或每周三次施用方案可任选地与放射治疗，优选如本文所述的放射治疗部分或完全组合。任选地，所述每周三次施用方案与放射治疗部分组合。
优选的，本文所述的持续每周施用方案与放射治疗，优选如本文所述的放射治疗部分或完全组合。更优选的，本文所述的持续每周施用方案与放射治疗部分组合，优选在一周或更多周、优选两周或更多周、尤其是3-9周、尤其是5-7周的期间组合。所述与放射治疗的部分或完全组合尤其优选用于治疗GBM和/或NSCLC，优选局部晚期的NSCLC。
任选地，该“5天持续施用后连续2天停止施用”方案与本文所述的放射治疗，优选与以类似“5天持续施用后连续2天停止施用”方案对患者应用的本文所述的放射治疗组合，所述方案优选与其它方案平行进行，优选具有相同的两天停止施用。
关于本文所述的每周施用量和/或方案，任选地以本文所述的时控施用，通常在应用放射治疗前1.5到20小时，优选2到16小时，更优选2到12小时，甚至更优选2到10小时，甚至更优选3到10小时，尤其是2到8小时来施用所述特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。或者，以本文所述的时控施用，优选在应用放射治疗前1到10小时，优选1到6小时，更优选2到8小时，甚至更优选3到8小时，甚至更优选3到6小时，尤其是4到8小时，施用特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐。
优选地，所述特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的施用与放疗的施用或递送组合，优选外线束放疗，更优选分割的或超分割的外线束放疗，尤其是分割的或超分割的局部放疗或者分割的或超分割的全器官放疗(例如全脑放疗)。
外线束放射通常包括20-80戈瑞(Gy)，优选30-70戈瑞。
优选局部放射治疗的施用或递送，其中每次施用或递送优选以每次0.5到5Gy，更优选0.8到3Gy，尤其是1到2.5Gy，例如约1.0、约1.3Gy、约1.6Gy、约1.8Gy、约2.0Gy、约2.5Gy或约3.0Gy(其也优选为进行所述放射施用或递送的每天的放射量)，对患者施用或递送20到50戈瑞(Gy)，优选25到40Gy，更优选28到25Gy，例如约28Gy，约30Gy或约35Gy。因此，优选在一周2天或3天每天施用或递送1.5到2.5Gy，并优选1.8到2.2Gy。因此，也优选在一周内3天到6天，优选5天，并更优选连续5天，每天施用或递送0.7到1.3Gy，并优选0.9到1.2Gy。通常，尤其优选在一周内2天或3天每天施用或递送1.0到3.0Gy，优选约1.0、约2.0Gy或约3.0Gy。在转移，优选脑转移，且尤其优选下述癌类型的脑转移的治疗中优选如上所述局部放射治疗的应用类型，所述癌类型选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌、优选非小细胞肺癌，乳腺癌、转移性黑素瘤、转移性非雄激素依赖型前列腺癌、转移性雄激素依赖型前列腺癌。
更优选局部放射治疗的施用或递送，其中每次施用或递送优选以每次0.5到5Gy，更优选1到3Gy，尤其是1.5到2.5Gy，例如约1.3Gy、约1.6Gy、约1.8Gy、约2.0Gy或约2.2Gy(其也优选为进行所述放射施用或递送的每天的放射量)，对患者施用或递送40到75戈瑞(Gy)，优选50到70Gy，更优选60到70Gy，例如约60Gy，约66Gy或约70Gy。因此，优选在一周内5天、甚至更优选一周内连续5天中每天施用或递送1.5到2.5Gy，并优选1.8到2.2Gy。上文所述的这类局部放疗的应用优选用于治疗原发性肿瘤，例如原发性肿瘤SCLC、NSCLC、SCCHN和/或GBM，尤其是原发性脑肿瘤，包括星形细胞瘤，优选星形细胞瘤三级和/或四级，尤其是GBM。
通常，在大约连续6周内对患者施用或递送约30Gy和约60Gy的量。
本发明另一优选主题涉及局部晚期肺癌的治疗方法，其包括组合施用至少一种特异性整联蛋白配体，更优选本文所述的至少一种特异性整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609、17E6、Vitaxin、Abegrin、阿昔单抗、P1F6、14D9.F8、CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin、Abegrin、CNTO95、阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的特异性整联蛋白配体，并尤其优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐的特异性整联蛋白配体与如本文所述的至少一种癌共治疗剂，优选选自如本文所述的烷化剂和抗代谢物，以及如本文所述的放射治疗。优选地，优选与放射治疗，优选如本文所述的分割局部放射治疗组合来应用至少一种烷化剂与至少一种抗代谢物的组合。优选地，任选地与分割局部放射治疗(其优选由约60Gy组成，优选在约6周时间内递送)组合来应用烷化剂顺铂与抗代谢物吉西他滨的组合或烷化剂卡铂与抗代谢物紫杉醇的组合。优选地，以本文所述的时控施用来施用所述特异性整联蛋白配体。如果特异性整联蛋白配体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其优选以本文所述的治疗方法和/或施用计划中所述的剂量和/或每周施用方案对患者施用。
本发明另一优选主题涉及局部晚期头和颈癌的治疗方法，其包括组合施用至少一种特异性整联蛋白配体，更优选如本文所述的至少一种特异性整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609、17E6、Vitaxin、Abegrin、阿昔单抗、P1F6、14D9.F8、CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin、Abegrin、CNTO95、阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的特异性整联蛋白配体，尤其优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐的特异性整联蛋白配体，以及如本文所述的至少一种癌共治疗剂，所述至少一种癌共治疗剂优选选自烷化剂(例如顺铂)、抗代谢物(例如5-FU或包含5-FU的组合)、生物碱类(例如紫杉醇或多西他赛)和靶向PDGF、PDGFR、EGFR、VEGF、VEGFR和/或VEGFR2的化合物(优选选自贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，Avastin
Figure BDA0000111847590001091
)、西妥昔单抗(Erbitux
Figure BDA0000111847590001092
)、尼妥珠单抗、索拉非尼(Nexavar
Figure BDA0000111847590001093
)、舒尼替尼(Sutent
Figure BDA0000111847590001094
)和ZD6474(ZACTIMATM))、放射治疗(优选本文所述的分割局部放射治疗)及其组合。优选的是至少一种烷化剂(优选包含顺铂)和放射治疗(优选如本文所述的分割局部放射治疗)的组合。此外优选的是至少一种抗代谢物(包括5-FU)和放射治疗(优选如本文所述的分割局部放射治疗)的组合。此外优选的是至少一种生物碱(包含紫杉醇和多西他赛)和放射治疗(优选如本文所述的分割局部放射治疗)的组合。优选的是至少一种烷化剂(优选包含顺铂)、至少一种抗代谢物(包含5-FU)和放射治疗(优选如本文所述的分割局部放射治疗)的组合。此外优选的是靶向PDGF、PDGFR、EGFR、VEGF、VEGFR和/或VEGFR2的至少一种化合物(优选选自贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，Avastin
Figure BDA0000111847590001101
)、西妥昔单抗(Erbitux
Figure BDA0000111847590001102
)、尼妥珠单抗、索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent
Figure BDA0000111847590001104
)和ZD6474(ZACTIMATM))和放射治疗(优选如本文所述的分割局部放射治疗)的组合。所述分割局部放射治疗优选由约60-70Gy组成，优选每次约2或约3Gy，在约6周时间内递送。优选地，以如本文所述的时控施用来施用所述特异性整联蛋白配体。如果所述特异性整联蛋白配体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其优选以本文所述的治疗方法和/或施用计划中所述的剂量和/或每周施用方案对患者施用。
本发明另一优选主题涉及局部晚期头和颈癌的治疗方法，其包括组合施用至少一种特异性整联蛋白配体，更优选如本文所述的至少一种特异性整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609、17E6、Vitaxin、Abegrin、阿昔单抗、P1F6、14D9.F8、CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin、Abegrin、CNTO95、阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的特异性整联蛋白配体，及尤其优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐的特异性整联蛋白配体以及如本文所述的至少一种癌共治疗剂，优选三种癌共治疗剂，选自烷化剂(例如顺铂)、抗代谢物(例如5-FU或包含5-FU的组合)和生物碱类(例如紫杉醇或多西他赛)。在转移性头和颈癌中，尤其优选特异性整联蛋白配体与癌共治疗剂顺铂、5-FU和紫杉烷(优选紫杉醇和多西他赛)的组合。
本发明另一优选的主题涉及头和颈癌，优选局部晚期头和颈癌的治疗方法，其包括组合施用至少一种特异性整联蛋白配体，更优选本文所述的至少一种特异性整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609、17E6、Vitaxin、Abegrin、阿昔单抗、P1F6、14D9.F8、CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin、Abegrin、CNTO95、阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的特异性整联蛋白配体，及尤其优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐的特异性整联蛋白配体与如本文所述的至少一种癌共治疗剂，所述癌共治疗剂选自靶向PDGF、PDGFR、EGFR、VEGF、VEGFR和/或VEGFR2的化合物，优选选自贝伐单抗(rhuMAb-VEGF，Avastin
Figure BDA0000111847590001111
)、西妥昔单抗(Erbitux
Figure BDA0000111847590001112
)、尼妥珠单抗、索拉非尼(Nexavar
Figure BDA0000111847590001113
)、舒尼替尼(Sutent
Figure BDA0000111847590001114
)和ZD6474(ZACTIMATM))，以及放射治疗，优选本文所述的分割局部放射治疗，更优选以每次1.2到2.2Gy，优选每次约2Gy，优选在每周5天内应用的50-70Gy分割局部放射治疗。尤其优选地，应用上文所述的特异性整联蛋白配体、至少一种靶向化合物和放射治疗的组合。
如果以分割局部放射治疗对脑转移，优选本文所述的其它癌类型的脑转移应用，其优选由约25到45Gy，更优选30到40Gy组成，优选以每次1.5到3.5，更优选1.8到3，例如约2Gy和约3Gy，优选在约3周的时间里，优选一周5天进行递送。
本发明的另一优选主题涉及转移性恶性黑素瘤的治疗方法，其包含施用至少一种特异性整联蛋白配体，更优选本文所述的至少一种特异性整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609、17E6、Vitaxin、Abegrin、阿昔单抗、P1F6、14D9.F8、CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin、Abegrin、CNTO95、阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的特异性整联蛋白配体，及尤其优选包括环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐的一种或两种特异性整联蛋白配体与本文所述的至少一种癌共治疗剂的组合，所述癌治疗剂优选选自烷化剂(例如达卡巴嗪)和本文所述的放射治疗。优选应用至少一种烷化剂与放射治疗，优选本文所述的分割局部放射治疗的组合。优选地，以本文所述的时控施用来施用所述特异性整联蛋白配体。如果所述特异性整联蛋白配体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其优选以本文所述的治疗方法和/或施用计划中所述的剂量和/或每周施用方案对患者施用。
本发明的另一优选主题涉及转移性前列腺癌的治疗方法，其包含施用至少一种特异性整联蛋白配体，更优选本文所述的至少一种特异性整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609、17E6、Vitaxin、Abegrin、阿昔单抗、P1F6、14D9.F8、CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin、Abegrin、CNTO95、阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的特异性整联蛋白配体，及尤其优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐的特异性整联蛋白配体与本文所述的至少一种癌共治疗剂的组合，所述癌共治疗剂优选选自生物碱类(例如多西他赛和紫杉醇)、抗生素(例如阿霉素和表阿霉素)和激素及其拮抗剂(例如类固醇)，和优选本文所述的放射治疗。优选地，以本文所述的时控施用来施用所述特异性整联蛋白配体。如果特异性整联蛋白配体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其优选以本文所述的治疗方法和/或施用计划中所述的剂量和/或每周施用方案对患者施用。
本发明的另一优选主题涉及预防性照射，优选预防性头颅照射或预防性纵隔照射的方法，其包括施用至少一种特异性整联蛋白配体，更优选如本文所述的至少一种特异性整联蛋白配体，甚至更优选选自LM609、17E6、Vitaxin、Abegrin、阿昔单抗、P1F6、14D9.F8、CNTO95和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更优选Vitaxin、Abegrin、CNTO95、阿昔单抗和环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的特异性整联蛋白配体，及尤其优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐的特异性整联蛋白配体，与放射治疗，优选本文所述的分割局部放射治疗。预防性头颅照射的方法优选在化学治疗和/或外科手术后对肺癌，优选小细胞肺癌，甚至更优选完全缓解的小细胞肺癌应用。预防性纵隔照射的方法优选在化学治疗和/或外科手术后对肺癌，优选小细胞肺癌，甚至更优选完全缓解的小细胞肺癌应用。
在所有上文给定的治疗方法或预防性照射方法中，优选所述至少一种特异性整联蛋白配体的时控施用。
就本文所述关于特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用的盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的治疗方法、施用量和/或施用方案而言，每次施用待施用的(约)500mg或(约)1000mg的量以及每周施用方案给定的(约)1000mg、(约)1500mg、(约)2000mg、(约)2500mg、(约)4000mg和(约)6000mg的量优选像这样在化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)上计算(其也称作环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐)。因此，如果对患者施用所述特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的不同形式或衍生物，例如其可药用的盐和溶剂化物，其优选以与上文对化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)给定量的等摩尔的量施用。
本发明的其它主题是：
[43]用于制备药物的方法，所述药物组合用作治疗癌的组合疗法，所述药物包含，优选以两种或多种分离的治疗形式的，
含有至少一种特异性整联蛋白配体的组合物，
含有一种或多种烷化化学治疗剂的组合物，
和/或不同于a)的所述至少一种特异性整联蛋白配体并且不同于b)的一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种其它癌共治疗剂；优选如上文和/或下文所述，尤其如编号[1]到[42]的段落中的一段或多段及其直接涉及的段落中所述。
[44]用于治疗个体的癌的方法，其包含
a)对个体施用所述至少一种特异性整联蛋白配体，
b)对个体施用一种或多种烷化化学治疗剂，和/或
c)对个体施用不同于a)的所述至少一种特异性整联蛋白配体并且不同于b)的一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种其它癌共治疗剂；优选如上文和/或下文所述，尤其如编号[1]到[43]的段落中的一段或更多段及其直接涉及的段落中所述。
[45]如上文和/或下文所述，尤其如编号[43]和/或[44]的段落中所述的方法，其中所述至少一种整联蛋白配体选自αv整联蛋白抑制剂，优选αvβ3抑制剂和/或αvβ5抑制剂，并最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，及其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐。
[46]如上文和/或下文所述，尤其如编号[43]、[44]和/或[45]的段落中所述的方法，其中
i)所述一种或多种烷化化学治疗剂如前述权利要求的一项中定义，和/或
ii)不同于a)的所述至少一种特异性整联蛋白配体并且不同于b)的一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种其它癌共治疗剂是
α)如在前述权利要求的一项中所述，或
β)是放射治疗。
[47]如上文和/或下文所述，尤其如编号[43]、[44]、[45]和/或[46]的段落中所述的方法，其中不同于a)的所述至少一种特异性整联蛋白配体并且不同于b)的一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种癌共治疗剂选自化学治疗剂、细胞毒性剂、免疫毒性剂和/或放射治疗。
更优选的是如上文和/或下文所述，优选如编号[43]、[44]、[45]、[46]和/或[47]的段落中所述，并尤其如编号[47]的段落中所述的方法，其中不同于a)的所述至少一种特异性整联蛋白配体并且不同于b)的一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种癌共治疗剂选自：
i)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂以外的化学治疗剂，
ii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂以外的细胞毒性剂，
iii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和一种或多种烷化化学治疗剂以外的免疫毒性剂，和/或
iv)放射治疗。
也优选的是如上文和/或下文所述，优选尤其如编号[43]、[44]、[45]、[46]和/或[47]的段落中所述，并尤其如编号[47]的段落中所述的方法，其中不同于a)的所述至少一种特异性整联蛋白配体及b)的一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种癌共治疗剂选自一种或多种其它化学治疗剂，其选自：
i)EGFR抑制剂，
ii)细胞生长抑制性生物碱类，
iii)细胞生长抑制性抗生素，
iv)抗代谢物
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物，和/或
v)放射治疗，优选外线束放射。
也更优选的是如上文和/或下文所述，优选尤其如编号[43]、[44]、[45]、[46]和/或[47]的段落中所述，并尤其如编号[47]的段落中所述的方法，其中不同于a)的所述至少一种特异性整联蛋白配体及b)的一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种癌共治疗剂选自一种或多种其它化学治疗剂，其选自：
i)选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗和/或选自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼的EGFR抑制剂，
ii)选自依托泊苷、长春碱和替尼泊苷，选自长春瑞滨、长春新碱和长春地辛，选自多西他赛和紫杉醇，和/或选自伊立替康和托泊替康的细胞生长抑制性生物碱类，
iii)选自阿霉素、伊达比星、柔红霉素、表阿霉素和戊柔比星的细胞生长抑制性抗生素，和/或
iv)选自5-氟尿嘧啶、卡培他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷和二氟脱氧胞苷，和/或选自培美曲塞、氨甲喋呤和雷替曲塞的抗代谢物，
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
如上文和/或下文所述，并尤其如编号[43]到[47]的段落中一段或更多段以及其所涉及段落所述的方法，包括以下步骤：
●任选的每周(＝约168小时/周)每位患者用西仑吉肽以20mg-60mg/小时，更优选30mg-50mg/小时，尤其是约20、约30、约40或约50mg/小时(平台)的大约恒定的剂量率连续的静脉输注治疗；输注开始于RTX治疗开始之前一周(＝-1周)或优选两周(＝-2周)，持续到整个周，即，在所述的一周或两周内，以单一药物持续施用西仑吉肽；
●在第1-8周内，对患者应用以下组合：
i)在第1-7周内每周(＝约168小时/周)每位患者用西仑吉肽以20mg-60mg/小时，更优选30mg-50mg/小时，尤其是约20、约30、约40或约50mg/小时(平台)的大约恒定的剂量率持续的静脉输注治疗；
ii)在第1和第5周，优选在第1和第5周的第一天，每周每位患者用顺铂以约80mg/m2的量进行治疗，
iii)在第1、2、5、6周，优选在第1、2、5、6周的第一天，每周每位患者用长春瑞滨(例如诺维本)以15mg/m2治疗，优选静脉施用，和
iv)在第1-7周内每个工作日(周一到周五)用RTX、优选由约2Gy/天组成的局部RTX进行治疗，直到达到约66Gy的总量；
●在第9-14周内，对患者应用以下组合：
i)在第9-14周，每周内用西仑吉肽以约2000mg的量静脉施用治疗，每周两次，优选在每周第1天和然后第3或第4天进行；
ii)在第1和第5周，优选在第1和第5周的第一天，每周每位患者用顺铂以约80mg/m2的量治疗，
iii)在第1、2、5、6周，优选在第1、2、5、6周的第一天，每周每位患者用长春瑞滨(例如诺维本)以15mg/m2治疗，优选静脉施用；
●任选地，在第14或第15周后，使患者继续接受西仑吉肽，
i)维持约2000mg静脉施用的剂量，每周1次或每周两次，优选持续至少6周和最多达10周，或者
ii)维持每周(＝约168小时/周)每位患者以20mg-60mg/小时，更优选30mg-50mg/小时，尤其是约20、约30、约40或约50mg/小时(平台)的大约恒定的剂量率持续的静脉输注治疗，优选持续至少6周和最多达10周。
[48]如上文和/或下文所述的方法，尤其是在段落编号[43]-[47]中一段或更多段以及与其相关的段落中所述的方法，
其中癌症选自多形性成胶质细胞瘤(GBM)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)及其转移灶，优选小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。
[49]如上文和/或下文所述的方法，尤其是在段落编号[43]-[48]中一段或更多段所述的方法，
其中对患者施用的i)所述至少一种特异性整联蛋白配体(a)的量，ii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(b)的量，和/或iii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的一种或多种其它化学治疗剂的量如前述权利要求的一项中所述，优选如前述用途权利要求中所述。
因此，特别优选的是如下描述的本发明的一项或多项主题：
治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，其包含给个体、优选患者施用：
i)顺铂或奥沙利铂，优选为顺铂，
ii)长春瑞滨，
iii)西妥昔单抗和/或放射治疗，和
iv)环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
其中i)至iv)优选以治疗有效量施用，并且更优选以本文描述的量施用。化合物i)、ii)、iii)和iv)的一种或多种可优选以其可药用盐(或其另一种可药用盐，如果各化合物i)、ii)、iii)和/或iv)已经是可药用盐)施用。在该方法中，i)、ii)、iii)和/或iv)的施用优选先后或同时发生。
治疗头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的方法，包括给个体、优选患者施用，
i)顺铂或奥沙利铂，优选顺铂，
ii)5-FU，
iii)西妥昔单抗和/或放射治疗，和
iv)环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
其中i)至iv)优选以治疗有效量施用，并且更优选以本文描述的量施用。化合物i)、ii)、iii)和iv)的一种或多种可优选以其可药用盐(或其另一种可药用盐，如果各化合物i)、ii)、iii)和/或iv)已经是可药用盐)施用。在该方法中，i)、ii)、iii)和/或iv)的施用优选先后或同时发生。
治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法，包括给个体、优选患者施用，
i)顺铂或奥沙利铂，优选顺铂，
ii)依托泊苷和/或放射治疗，和
iii)环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
其中i)至iii)优选以治疗有效量施用，并且更优选以本文描述的量施用。化合物i)、ii)和iii)的一种或多种可优选以其可药用盐(或其另一种可药用盐，如果各化合物i)、ii)和/或iii)已经是可药用盐)施用。在该方法中，i)、ii)和/或iii)的施用优选先后或同时发生。
至少一种特异性整联蛋白配体在制备治疗脑癌的药物中的用途，优选原发性脑肿瘤，包括星形细胞瘤，优选星形细胞瘤三级和/或四级，尤其是GBM，其中药物如本文所述持续施用给患者，优选以大约恒定的剂量率持续施用给患者至少连续24小时，其中所施用的药物与下述物质组合：
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和/或
b)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物；优选如上文和/或下文所述，尤其是如段落编号[1]-[15]及其直接相关的段落中的一段或更多段所述。
通常，至少一种特异性整联蛋白配体、一种或多种烷化化学治疗剂(a)和/或除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)能够以本领域已知的各化合物的量和/或方案施用。
优选的，至少一种特异性整联蛋白配体、放射治疗(a)和/或除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)能够以上文和/或下文所述的各化合物的量和/或方案施用。
如上文和/或下文所述，尤其是如段落编号[1]-[15]及其直接相关的段落中的一段或更多段所述的用途，其中
i)至少一种特异性整联蛋白配体包括一种或多种选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和盐的化合物，
ii)所述癌症为脑癌，优选原发性脑肿瘤，包括星形细胞瘤，优选星形细胞瘤三级和/或四级，尤其是GBM，
iii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自：白消安、美法仑、卡铂、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀(BCNU)、尼莫司汀(ACNU)和洛莫司汀(CCNU)、异环磷酰胺、替莫唑胺和六甲蜜胺，优选替莫唑胺，
iv)任选的除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)选自：放射治疗、细胞生长抑制性生物碱类和抗代谢物，优选放射治疗；
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
在此方面，放射治疗优选外线束放疗，其选自全脑放疗，优选分割全脑放疗和局部放疗，优选分割局部放疗。也在此方面，放射治疗优选如本文所公开的治疗原发性肿瘤的方法进行，例如原发性肿瘤SCLC、NSCLC、SCCHN和/或GBM，尤其是原发性脑肿瘤，包括星形细胞瘤，优选星形细胞瘤三级和/或四级，尤其是GBM。
在此方面，特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐，优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选以20mg-60mg/小时的大约恒定的剂量率，优选以30mg-50mg/小时，尤其是以40mg/小时的大约恒定的剂量率施用，优选在约每一周期间，更优选在一周或多周的约每个小时期间，甚至更优选在两周或多周的约每个小时期间，尤其是在2-6周、3-7周或4-12周的约每个小时期间施用。
在此方面，替莫唑胺优选在所述的一周内的2-7天、优选3-7天、更优选5或7天，甚至更优选5或7个连续的天，尤其优选连续7天中施用，优选的量为每天25mg/m2到250mg/m2，更优选50mg/m2到150mg/m2，甚至更优选65mg/m2到100mg/m2，尤其是约75mg/m2；在此期间，特别优选对患者应用放射治疗。
在此方面，或者替莫唑胺优选在一周内的2-7天、优选3-6天、更优选5天，甚至更优选连续5天中施用，优选的量为每天50mg/m2到350mg/m2，更优选75mg/m2到250mg/m2，甚至更优选150mg/m2到250mg/m2，尤其是约200mg/m2；优选地，方案仅应用在三或四周(21或28天)的周期内的一周期间；更优选地，该方案在不包含放射治疗的周期内是特别优选的；甚至更优选地，该方案在不包含放射治疗、但紧随着包含放射治疗的周期后的周期内是特别优选的。
因此，本发明的一个特别优选的方面涉及至少一种特异性整联蛋白配体、包括环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)(以及包含其的组合物)在下述方面的用途：
用于制备治疗多形性成胶质细胞瘤的药物中的用途，其中所述的药物与两种其它癌症共治疗剂替莫唑胺和放射治疗联合使用，优选替莫唑胺和外线束放疗，尤其是替莫唑胺和分割外线束放疗。在此优选的方面，所述至少一种特异性整联蛋白配体优选如本文所述持续应用。
因此，本发明的优选主题是治疗癌症、优选治疗选自本文所述的脑肿瘤的方法，其中：
a)在第一周，任选地对患者如本文所述的持续施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，
b)在第2-7周，将本文所述的放射治疗、优选本文所述的分割或局部放疗对患者应用，其优选地与本文所述的持续施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和至少一种其它化学治疗剂一起对患者应用，
c)在第8-11周，以本文所述的每周施用计划对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，
d)在第12-35周，以本文所述的每周施用计划对患者施用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，每个第4周补充施用至少一种步骤b)的其它化学治疗剂，其中所述其它化学治疗剂优选在第12、16、20、24、28和32周施用。
在该治疗方法中，所述至少一种其它化学治疗剂优选地选自烷化剂，例如卡铂、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、异环磷酰胺、洛莫司汀、替莫唑胺和六甲蜜胺，更优选替莫唑胺和达卡巴嗪，和或选自赫赛汀、贝伐单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474。
因此，本发明优选的主题是治疗原发性脑肿瘤的方法，包括星形细胞瘤，优选星形细胞瘤三级和/或四级，尤其是GBM，其包括在一周内对每个患者：
a)强制性施用特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，在所述的一周内的约每个小时，以20mg-60mg/小时的大约恒定的剂量率、优选30mg-50mg/小时、尤其是以约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用；以及任选地
b)在一周内的2-5天、更优选所述一周内的连续5天，每日一次施用或递送每次1.5-2.5Gy的分割局部放疗；和/或
c)在所述的一周内的2-7天、优选3-7天、更优选5或7天，甚至更优选5或7个连续的天中施用替莫唑胺，优选的量为每天25mg/m2到250mg/m2，更优选50mg/m2到150mg/m2，甚至更优选65mg/m2到100mg/m2，尤其是约75mg/m2；
其中所述的治疗方法优选应用于患者至少2个星期、更优选至少2个连续的星期、甚至更优选至少4个连续的星期、尤其是6个或更多个星期，但通常不超过13个连续的星期、优选少于11个连续的星期、甚至更优选少于9个连续的星期，例如其应用2个连续的星期、4个连续的星期、5个连续的星期、6个连续的星期、7个连续的星期或10个连续的星期。
因此，本发明优选的主题是治疗原发性脑肿瘤的方法，包括星形细胞瘤，优选星形细胞瘤三级和/或四级，尤其是GBM，其包括对每个患者：
a)任选地施用特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，在一周内的约每个小时，以20mg-60mg/小时的大约恒定的剂量率、优选30mg-50mg/小时、尤其是以约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用，其中该每周施用计划应用于患者至少1个星期，优选1-12个星期，更优选1-6个星期，甚至更优选1-3个星期，尤其是1或2个星期；随后，优选地在连续的星期中，
b)在一周内的2-7天、优选3-6天、更优选5天，甚至更优选连续5天中施用替莫唑胺，优选的量为每天50mg/m2到350mg/m2，更优选75mg/m2到250mg/m2，甚至更优选150mg/m2到250mg/m2，尤其是约200mg/m2；其优选地在所述的周内与特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)组合施用，后者在所述的一周内的约每个小时，以20mg-60mg/小时的大约恒定的剂量率、优选30mg-50mg/小时、尤其是以约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用，其中步骤b)应用于患者至少一次、优选连续地应用1-12周、更优选连续地1-6周、甚至更优选连续地1-3周，尤其是1周或连续2周；
c)在一周内的约每个小时，以20mg-60mg/小时的大约恒定的剂量率、优选30mg-50mg/小时、尤其是以约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用特异性整联蛋白配体环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可药用盐、优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其优选作为单一药物施用，其中该每周施用计划应用于患者至少1个星期，优选1-12个星期，更优选2-6个星期，甚至更优选2-4个星期，尤其是3个星期。
本发明优选的主题是治疗原发性脑肿瘤的方法，包括星形细胞瘤，优选星形细胞瘤三级和/或四级，尤其是GBM，其包括或优选地由下述步骤或治疗组成：
●在一周内的约每个小时，以20mg-60mg/小时的大约恒定的剂量率、优选30mg-50mg/小时、尤其是以约40mg/小时的大约恒定的剂量率持续施用平台剂量的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，优选进行35周。用环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的治疗优选开始于第一周的第一天；
●附加治疗(1)(2-7周(最多7周))：
开始于第2周的第一天，除了环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)外，施用TMZ和RT治疗，如下所述：
以日剂量为约75mg/m2(每周7天)口服施用替莫唑胺(TMZ)达6周，局部放疗(RT)进行6周，优选每日一次以每次约2Gy施用，每周连续5天，达到总共约60Gy。(优选按照国际辐射学单位委员会的指南进行)。能够任选地使用足够的固定面罩以确保重现性。治疗体积可任选地基于手术前的脑Gd-MRI来确定。治疗体积优选包括由Gd-MRI测定的增强对比的伤处，优选在该伤处周围加上2-3cm边缘。
●附加治疗(2)(8-35周))：
开始于RT结束后4周(即第12周)，伴随着西仑吉肽治疗，每4个星期(即，第12、16、20、24、28、32周)个体以每天150-200mg/m2的剂量接受TMZ化疗5天(优选在给定的治疗星期中的第1-5天)，持续最多6个周期。
因此，优选的主题涉及治疗脑肿瘤的方法，优选星形细胞瘤三级和/或四级，尤其是GBM，其包括对个体、优选患者施用：
i)替莫唑胺，
ii)放射治疗，和
iii)环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，
其中i)至iv)优选以治疗有效量施用，并且更优选以本文描述的量施用。化合物i)、ii)、iii)和iv)的一种或多种可优选以其可药用盐(或其另一种可药用盐，如果各化合物i)、ii)、iii)和/或iv)已经是可药用盐)施用。在该方法中，i)、ii)、iii)和/或iv)的施用优选先后或同时发生。
本发明的个体(关于施用方面)优选为人类个体。
本发明的患者优选为人类患者。
本发明使用的特异性整联蛋白配体令人惊讶地显示出对患者具有有利改进的影响，所述患者具有增加的DNA甲基化状态，具有至少一个MGMT基因的至少一个启动子的部分或完全甲基化和/或具有异常水平的MGMT蛋白质，尤其具有异常低水平的MGMT蛋白质。因此，本发明提供药物和方法，其可有利地用于治疗与一种或多种上述影响或缺陷相关的患者。
因此，本发明的主题是如本文所述的药物的用途和/或使用所述药物用于治疗患者的方法，其中所述药物用于治疗具有增加的DNA甲基化状态的患者，显示至少一个MGMT基因的至少一个启动子的部分或完全甲基化的患者，和或具有异常水平的MGMT蛋白质，尤其是异常低水平MGMT蛋白质的患者。优选将这类患者称作“甲基化患者”。
下文更详细地解释并讨论了这些主题。
DNA修复基因O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)，更准确称作O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶修复基因或简称MGMT修复基因的甲基化引起基因沉默。这种后生的修饰已与患者的良好预后相关联，所述患者具有许多不同类型的癌(如成胶质细胞瘤(GBM))，其接受烷化剂，例如氮芥、乙烯亚胺化合物、烷基磺酸酯和具有烷化作用的其它化合物，其优选选自亚硝基脲，优选ACNU、BCNU和CCNU、白消安、美法仑、卡铂、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、异环磷酰胺和洛莫司汀，替莫唑胺和六甲蜜胺，或喜树碱。因此，MGMT启动子甲基化与存活率及对烷化剂(如替莫唑胺)的敏感性之间有关系。MGMT酶从鸟嘌呤O6位上除去烷基，所述位置是大量化学疗法诱导DNA烷基化的位点。这些化学疗法诱导的烷基化导致肿瘤细胞中的DNA损伤，包括DNA双链断裂和错配，其触发细胞凋亡和细胞毒性[5，6]。所述MGMT酶修复DNA损伤，因而干扰化疗烷化剂的治疗效果[7-10]。MGMT启动子CpG岛的不连续区域的甲基化与基因的沉默相关，并降低DNA修复酶的活性[11-13]。先前的研究已表明30-40％的GBM患者具有甲基化的MGMT启动子[1-4]。
可在从肿瘤样本，如手术中已经快速冷冻的肿瘤样本中提取的DNA上，使用2步甲基化特异性PCR分析来方便地确定MGMT启动子甲基化及MGMT的甲基化状态。甲基化特异性PCR分析可根据本领域中的方法容易地进行。优选地，其可通过Hegi等(NEJM，2005，352；997-1003)的方法来进行；以下方法已经成功地用于评价患者(可获得其组织)亚群的甲基化状态的III期试验中：
DNA提取和甲基化特异性聚合酶链式反应
从成胶质细胞瘤组织的一个或两个石蜡切片中分离基因组DNA(Ex-Wax DNA提取试剂盒S4530，Chemicon)(蛋白水解酶消化持续最多6小时)。用35μl体积的氢氧化钠将DNA变性，并在360μl体积(4.4M亚硫酸氢钠和20mM氢醌)中，于55℃进行亚硫酸氢盐处理5小时，然后进行纯化(Wizard DNA Clean-Up System A7280，Promega)。通过处理将未甲基化的胞嘧啶(而不是它的甲基化对应物)修饰成尿嘧啶。用两步法进行甲基化特异性聚合酶链式反应(PCR)。[Palmisano WA，Divine KK，Saccomanno G，等Predicting lung cancer by detecting aberrant promotermethylation in sputum.Cancer Res 2000；60：5954-8.]
结果可在从肿瘤中重新分离DNA开始的独立实验中得到证实。在4％琼脂糖凝胶上分离PCR产物。将所有的临床信息对选择并分析成胶质细胞瘤样品的研究人员设盲。
或者，其可根据Donson等在Journal Pedriatic Blood Cancer，2006中描述的方法来进行。
根据Donson等，可根据以下程序方便地确定MGMT的MGMT启动子甲基化/甲基化状态：
DNA提取和甲基化特异性聚合酶链式反应
使用DNeasy试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)从手术中获得的快速冷冻肿瘤(COMIRB 95-500)和GBM细胞系中分离基因组DNA。通过甲基化特异性PCR来确定MGMT基因的CpG岛中的DNA甲基化模式。该方法涉及将未甲基化而不是甲基化的胞嘧啶化学修饰成尿嘧啶，接着是巢式两步PCR[17]。用55ml体积的氢氧化钠(终浓度0.3M)将1微克的DNA变性，并在610ml(3.3M亚硫酸氢钠和0.5mM氢醌)体积中，于55℃进行亚硫酸氢盐处理16小时，然后使用Wizard DNA Clean-Up System(Promega，Madison，WI)进行纯化。进行PCR以扩增包括一部分富含CpG的启动子区的MGMT基因的289-bp片段。引物识别亚硫酸氢盐修饰的模板，但并不能在甲基化和未甲基化等位基因之间进行辨别。用于MGMT基因扩增阶段1的引物序列如下：MGMT-阶段1-正向，50-GGATATGTTGGGATAGTT-30；和MGMT-阶段1-反向，50-CCAAAAACCCCAAACCC-30。Master Mix(Fermentas，Hanover，MD)。阶段1的PCR扩增方案如下：95℃10分钟，然后95℃变性30秒，52℃退火30秒，72℃延伸30秒，40个循环，接着是10分钟最后的延伸。在所有PCR反应中使用25ml的体积。将阶段1的PCR产物稀释50倍，并使5ml该稀释物进行阶段2的PCR，其中使用对甲基化或未甲基化模板特异的引物。用于未甲基化反应的PCR的阶段2引物序列是MGMT-阶段2-正向，50-TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTTGT-30和MGMT-阶段2-反向，50-AACTCCACACTCTTCCAAAAACAAAACA-30，用于甲基化反应的是MGMT-阶段2-正向50-TTTCGACGTTCGTAGGTTTTCGC-30和MGMT-阶段2-反向50-GCACTCTTCCGAAAACGAAACG-30。阶段2的PCR扩增方案如下：95℃10分钟，然后95℃变性15秒，62℃退火15秒，72℃延伸15秒，40个循环，接着是10分钟最后72℃延伸。来自体外经SssI甲基转移酶(New England Biolabs，Beverly，MA)处理的正常人淋巴细胞的DNA用作MGMT甲基化等位基因的阳性对照，并且来自正常淋巴细胞的未处理DNA用作MGMT甲基化等位基因的阴性对照。各PCR反应(10ml)直接加到4％琼脂糖凝胶上，用溴化乙锭染色并在UV照射下观察。可根据本领域已知的方法进行统计学分析，如卡普兰-迈耶方法，相关性和统计学显著性分析，例如使用Prism统计分析程序(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)。
在患者快速冷冻组织上进行甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶启动子甲基化状态分析。可以有规律地确定出肿瘤的MGMT甲基化状态。在部分患者中，测试MGMT启动子甲基化状态的样品证明是部分甲基化的(图A)。没有样品显示完全甲基化。观察到的不完全甲基化可能是由于肿瘤异质性，浸润外周血淋巴细胞和/或维管结构。为了比较目的，通过研究6个GBM细胞系的MGMT启动子甲基化状态可确定肿瘤MGMT启动子的部分甲基化是否可以来解释该观察结果，所述6个GBM细胞系包括从经替莫唑胺处理的患者中建立的细胞系145，并且所述患者的快速冷冻肿瘤也在上述研究中进行了分析。在所研究的6个细胞系中的4个中，观察到启动子的部分甲基化(图B)。结果显示即使在纯的GBM细胞系中，MGMT启动子部分甲基化也能存在。
图A
Figure BDA0000111847590001271
图A通过巢式甲基化特异性PCR测定确定的GBM活检标本中MGMT启动子的甲基化状态。来自正常外周血淋巴细胞(PBL)的DNA用作未甲基化MGMT启动子(U)的对照，来自PBL的酶促甲基化DNA(MPBL)用作甲基化MGMT启动子(M)的阳性对照，并且水用作PCR的阴性对照。如左侧(L)显示，上样100-bp的标记梯以评估分子大小。
图B
Figure BDA0000111847590001272
图B通过巢式甲基化特异性PCR测定确定的GBM细胞系中MGMT启动子的甲基化状态。如左侧(L)显示，上样100-bp的标记梯以评估分子大小。
上述MGMT分析技术已经用于大量近期研究中，所述研究显示MGMT甲基化是对烷化剂响应的成功预报器[1-3]。在证实MGMT甲基化是GBM中MGMT酶促活性损失的主要原因后，该技术已经代替了早期的酶活性测定技术。
优选使用上述方法、其类似方法、或根据本领域技术人员的理解同样合适的任何其它方法，测试为显示MGMT甲基化的患者或可以测试为显示MGMT甲基化的患者被认为是根据本发明的“甲基化患者”，更优选认为是具有增加的DNA甲基化状态的患者和/或显示至少一个MGMT基因的至少一个启动子的部分或完全甲基化的患者。他们因而属于可通过本发明治疗方法或药物进行尤其有利治疗的患者集体。
然而，这些技术，例如下述方法，就MGMT状态而言，可优选按照本发明来使用。
化学疗法在不引起致死宿主毒性的情况下清除肿瘤细胞的能力，即化学治疗效力，取决于药物选择性。一类抗癌药物，烷化剂通过结合DNA，在结构上使DNA双螺旋结构变形，阻止DNA转录和翻译而引起细胞死亡。正常细胞中，可通过细胞DNA修复酶，特别是O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)，也称作O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGAT)来修复烷化剂的损伤作用。MGMT的水平在肿瘤细胞，甚至在相同类型的肿瘤中均是变化的。编码MGMT的基因不经常突变或缺失。相反地，肿瘤细胞中MGMT水平低是由于后生遗传修饰所致；所述MGMT启动子区域被甲基化，因而抑制了MGMT基因的转录并阻止了MGMT的表达。
若干条证据已显示甲基化在基因表达、细胞分化、肿瘤发生、X染色体失活、基因组印迹和其它关键生物学过程中起作用。在真核细胞中，紧接鸟苷5′的胞嘧啶残基的甲基化主要在胞嘧啶-鸟嘌呤(CG)较少的区域中发生。相反，在正常细胞中CpG岛保持不被甲基化，除了在X染色体失活及亲本特异性印迹过程中，其中5′调节区的甲基化可导致转录阻遏。也可通过通常未甲基化的CpG的新生DNA甲基化来终止肿瘤抑制基因的表达。
编码DNA修复酶的基因的超甲基化可作为预测对某些癌治疗临床反应的标记。某些化学治疗剂(包括例如烷化剂)通过交联DNA抑制细胞增殖，导致细胞死亡。因为DNA修复酶可以消除交联的结构，故使用这些活性剂的治疗尝试可能被阻碍并且发展出对这些活性剂的抗性。考虑到大多数化学治疗药物的有害副作用和某些药物对多种治疗的无效，期望对用化学治疗剂进行治疗的临床反应进行预测。
美国专利号6,773,897公开了涉及化学治疗细胞增殖疾病的方法。具体而言，提供了用于“预测对某些类型化学治疗剂的临床反应”的方法，所述化学治疗剂包括特异性烷化剂。所述方法使得能够确定并比较需要治疗的患者与不需要治疗的患者其编码DNA修复酶的核酸的甲基化状态。认为任何差异就是反应的“前兆”。然而，该方法没有任何关于怎样改善具有不利“前兆”的任何患者的临床结果的提示。
替莫唑胺是可从Schering公司获得的烷化剂，在美国商品名为Temodar而在欧洲商品名为Temodal
Figure BDA0000111847590001292
用于口服给药的Temodar胶囊含有咪唑并四嗪衍生物替莫唑胺。替莫唑胺的化学名称是3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-as-四嗪-8-甲酰胺(参阅美国专利号5,260,291)。认为替莫唑胺或其代谢物MTIC的细胞毒性主要是因为DNA的烷化。烷化(甲基化)主要在鸟嘌呤的O6和N7位处发生。
目前在美国指示Temodar
Figure BDA0000111847590001294
(替莫唑胺)胶囊用于治疗具有新诊断为多形性成胶质细胞瘤及顽固性间变型星形细胞瘤的成人患者，即已经在含有亚硝基脲和丙卡巴肼的药物方案中经历了疾病进展的处于首次复发的患者。目前在欧洲批准了Temodal
Figure BDA0000111847590001295
用于治疗患有恶性胶质瘤，如在标准治疗后显示出复发或进展的多形性成胶质细胞瘤或间变型星形细胞瘤患者。
根据本发明，或者根据上述方法，通过在从患者获得的样品中测定MGMT蛋白质的水平来评估MGMT基因甲基化的水平。可将水平分为“非常低”、“低”、“中等”或“高”，优选如下文中更详细地描述。
可使用本领域技术人员已知的任何方法对所述MGMT基因是否被甲基化进行评估。用于检测基因或核酸甲基化的技术包括，但不限于Ahrendt等，J.Natl.Cancer Inst.，91：332-339(1999)；Belsinky等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，95：11891-11896(1998)，Clark等，NucleicAcids Res.，22：2990-2997(1994)；Herman等，Proc Natl Acad Sd U.S.A.，93：9821-9826(1996)；Xiong和Laird，Nucleic Acids Res.，25：2532-2534(1997)；Eads等，Nuc.Acids.Res.，28：e32(2002)；Cottrell等，Nucleic Acids Res.，32：1-8(2004)所描述的那些。将此处引用的所有参考文献引入作为参考。
甲基化特异性PCR(MSP；Herman等，Proc.Natl.Acad Sci.USA，93(18)：9821-9826(1996)；Esteller等，Cancer Res.，59：793-797(1999))，又见1998年7月28日发表的美国专利号5,786,146；2000年1月25日发表的美国专利号6,017,704；2001年3月13日发表的美国专利号6,200,756；和2001年7月24日发表的美国专利号6,265,171；2004年8月10日发表的美国专利号6,773,897；其各自的全部内容在此引入作为参考)可在不依赖于使用甲基化敏感性限制酶的情况下快速评估CpG岛中任何CpG位点组事实上的甲基化状态。该测定通过亚硫酸氢钠使DNA进行最初的修饰，将所有未甲基化而不是已甲基化的胞嘧啶转化成尿嘧啶，随后用相比于未甲基化DNA而对甲基化特异的引物进行扩增。MSP仅需要少量的DNA，对给定的CpG岛基因座上0.1％的甲基化等位基因敏感，并可在从石蜡包埋样品中提取的DNA上进行。MSP消除了先前基于PCR的方法中固有的假阳性结果，先前的方法依赖差异限制酶切割以从未甲基化DNA中辨别甲基化DNA。该方法非常简单，并可在少量组织或一些细胞上使用。
用于本发明该实施方案以测定患者样品中MGMT蛋白质水平的Western印迹测定的示例性实例公开在Li等的美国专利号5,817,514中，其全部内容此处引入作为参考。Li等描述了能够特异性结合天然的人MGMT蛋白质或具有被烷基化的活性位点的人MGMT蛋白质的单克隆抗体。用于本发明该实施方案以测定患者样品中MGMT蛋白质水平的免疫组织化学技术的示例性实例公开在美国专利号5,407,804中，其全部内容此处引入作为参考。公开了能够特异性结合单细胞制备物(免疫组织化学染色测定)和细胞提取物(免疫测定)中MGMT蛋白质的单克隆抗体。
公开了使用荧光读取并偶联细胞图像数字化的技术，这使得可以定量检测患者和对照样品(包括但不限于肿瘤活检样品)中的MGMT水平。用于测定MGMT蛋白质酶促活性的重要技术公开在包括但不限于Myrnes等，Carcinogenesis，5：1061-1 064(1984)；Futscher等，Cancer Comm.，1：65-73(1989)；Kreklaw等，J.Pharmacol.Exper.Ther.297(2)：524-530(2001)；和Nagel等，Anal.Biochem.，321(1)：38-43(2003)，其整体通过引用的方式合并入本申请。
根据本发明的一个模式，通过测定MGMT蛋白质，例如通过使用对MGMT特异的抗体的Western印迹来评估患者细胞所表达的MGMT蛋白质的水平，参阅例如Li等的美国专利号5,817,514(上文)对测定MGMT水平的Western印迹测定的描述。将该水平与已知表达MGMT的正常淋巴细胞所表达的水平进行比较。
将患者MGMT蛋白水平优选分类如下：非常低＝由正常淋巴细胞表达的MGMT的0-30％；低＝由正常淋巴细胞表达的MGMT的31-70％；中等＝由正常淋巴细胞所表达的MGMT的71-90％，高＝由正常淋巴细胞所表达的MGMT的91-300％或更多。
优选使用上文所述方法，其类似方法，或根据本领域技术人员的理解同样适合的任何其它方法，测试为具有中等或更低MGMT蛋白质水平或可以测试为具有中等或更低MGMT蛋白质水平的患者被认为是本发明的“甲基化患者”。他们因而属于通过本发明治疗方法或药物尤其有利地进行治疗的患者集合。
因此，具有或可以显示具有由正常淋巴细胞表达的中等(＝71-90％)，优选(低＝31-70％)并且更优选非常低(＝0-30％)的MGMT的患者被优选认为是本发明的“甲基化患者”，更优选被认为是具有增加的DNA甲基化状态的患者和/或显示至少一个MGMT基因的至少一个启动子的部分或完全甲基化的患者。他们因而属于通过本发明治疗方法或药物尤其有利地进行治疗的患者集合。
因此，本发明尤其优选的主题是本文所述的方法或用途，其中所述药物用于治疗具有增加的DNA甲基化状态的患者。
因此，本发明尤其优选的主题是本文所述的方法或用途，其中所述药物用于治疗显示至少一个MGMT基因的至少一个启动子的部分或完全甲基化的患者。
因此，本发明尤其优选的主题是本文所述的方法或用途，其中所述药物用于治疗患者，其具有中等，优选低，并更优选非常低水平的MGMT蛋白质，优选与正常淋巴细胞表达的MGMT比较。
因此，本发明尤其优选的主题是本文所述的方法或用途，其中所述药物用于治疗具有增加的DNA甲基化状态的患者，其中所述方法包括施用一种或多种烷化剂，其优选选自氮芥、乙烯亚胺化合物、烷基磺酸酯类和具有烷化作用的其它化合物，优选选自亚硝基脲，优选ACNU、BCNU和CCNU、白消安、美法仑、卡铂、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、异环磷酰胺和洛莫司汀、替莫唑胺和六甲蜜胺或喜树碱。
因此，本发明尤其优选的主题是本文所述的方法或用途，其中所述药物用于治疗显示至少一个MGMT基因的至少一个启动子的部分或完全甲基化的患者，其中所述方法包括施用一种或多种烷化剂，其优选选自氮芥、乙烯亚胺化合物、烷基磺酸酯类和具有烷化作用的其它化合物，优选选自亚硝基脲，优选ACNU、BCNU和CCNU、白消安、美法仑、卡铂、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、异环磷酰胺和洛莫司汀、替莫唑胺和六甲蜜胺或喜树碱。
因此，本发明尤其优选的主题是本文所述的方法或用途，其中所述药物用于治疗患者，其具有中等，优选低并更优选非常低水平的MGMT蛋白质，优选与正常淋巴细胞表达的MGMT比较，其中所述方法包括施用一种或多种烷化剂，其优选选自氮芥、乙烯亚胺化合物、烷基磺酸酯类和具有烷化作用的其它化合物，优选选自亚硝基脲，优选ACNU、BCNU和CCNU、白消安、美法仑、卡铂、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、异环磷酰胺和洛莫司汀、替莫唑胺和六甲蜜胺或喜树碱。
在前述就MGMT而言的方法或用途中，所述方法或用途优选包括施用一种或多种特异性整联蛋白配体，其优选选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和盐，并且尤其是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。
评估患者中增加的DNA甲基化状态和/或显示至少一个MGMT基因的至少一个启动子的部分或完全甲基化的方法为本领域已知。因此，本领域技术人员可容易地确定通过本文所述的方法或用途有利地进行治疗的患者。
本发明的优选主题是本文所述的方法或用途，其中所述药物用于治疗复发性癌，例如在第二线或随后的治疗环境中。
本发明更优选的主题是本文所述的方法或用途，其中所述药物用于治疗复发性癌，例如在二线或随后治疗环境中，其中所述癌如上定义。
本发明甚至更优选的主题是本文所述的方法或用途，其中所述药物用于治疗局部晚期的癌症，其中所述癌症如本文所定义，优选肺癌，尤其是NSCLC。
本发明甚至更优选的主题是本文所述的方法或用途，其中所述药物用于治疗新诊断的癌，优选在一线治疗环境中。
[50]根据前述权利要求一项中的方法或用途，其中优选a)在应用b)和/或c)之前1到20小时，优选2到12小时，并最优选2到6小时施用。
[51]根据前述权利要求一项中的方法或用途，其中所述药物用于治疗具有增加的DNA甲基化状态的患者。
[52]根据前述权利要求一项中的方法或用途，其中所述药物用于治疗显示至少一个MGMT基因的至少一个启动子的部分或完全甲基化的患者。
[53]根据前述权利要求一项中的方法或用途，其中所述药物用于治疗新诊断的癌，优选在一线化学治疗环境中。
本发明另一个优选的主题是本文所述的方法或用途，其中所述药物用于治疗新诊断的癌，优选在一线治疗环境中，其中所述癌选自星形细胞瘤，更优选II、III和/或IV级星形细胞瘤，并尤其选自成胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤。
本文所用的术语“不间断”，尤其是用于治疗方案或治疗持续时间时，优选地理解为所述方案或持续时间以连续的顺序进行或应用。例如，“优选不间断的2-8周和尤其是6周”，优选地表示“2-8周和尤其是6周，优选以连续的顺序进行”。
本文所用的与数字、量、剂量、小时、次数、定时、持续时间等相关的术语“约”，优选地理解为“大约”的数字、量、剂量、小时、次数、定时、持续时间等。
如果没有另外说明，施用于患者的量以“mg”给出，例如500mg，1000mg，2000mg，4000mg，6000mg，8000mg，10000mg，12000mg和14000mg，优选地表示施用的各量的“平台”，即，作为不根据各患者的体重和/或体表面积调整的固定剂量。
如果没有另外说明，施用于患者的量以“mg/小时”给出，例如“1-100mg/小时”或“约40mg/小时”，优选地表示施用的各量的“平台”，即，作为不根据各患者的体重和/或体表面积调整的固定剂量。
优选地，本发明特别优选的主题涉及方面、主题、用途、方法和/或实施方案，其中本文所述的两个或多个方面、主题、用途、方法和/或实施方案的一种或多种特征可组合在一个主题中。
实施例
为了帮助本领域技术人员更好的理解本发明，以举例说明的方式给出下述实施例。实施例不欲限制由权利要求给出的保护范围。针对实施例中定义的化合物和用途和/或与之相关的附图给出的示例性特征、性质和优势可以转嫁于其它没有在实施例中具体描述和/或定义但是落入权利要求限定的保护范围内的化合物和用途和/或与之相关的附图上。
实施例1：大鼠原位成胶质细胞瘤模型的放射治疗，西仑吉肽(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))计划实验
将NIH rnu裸大鼠麻醉、圈养，并用装有26号注射针的#2701Hamilton注射器将悬浮于10ul培养基中的5x10E5 U251人类成胶质细胞瘤在眶后1mm、距前卤点右侧3mm，2.5mm深处进行脑内注射，基本上以如在先公开的方法(Engebraaten等，1999)进行注射。14天后，在用单个、校准的6MV x射线的背腹线束(使25Gy的中心轴剂量有95-100％打到肿瘤体积上)(Kim等，1999)进行单次治疗前的不同时间(8h、4h、2h、1h)，以腹腔内推注形式给予在PBS中的西仑吉肽(4mg/kg)。随后7天中每天动物还接受相同的西仑吉肽腹腔内推注。在不受限的饮食条件下饲养动物直到它们濒临死亡，或者为了组织分析而用于取样(在t-4和t-8小时组中，所述动物在肿瘤注射后230天仍健康)。从原始数据(表1)计算卡普兰-迈耶存活曲线并绘图(图1)。RT单一治疗组中的所有动物到第120天都死亡。
参考文献列表：
Engebraaten，O.，Hjortland，G.O.，Hirschberg，H.，and Fodstad，O.(1999).
Growth of precultured human glioma specimens in nude rat brain.J.
Neurosurg.90，125-132.
Kim，J.H.，Khil，M.S.，Kolozsvary，A.，Gutierrez，J.A.，and Brown，S.L.(1999).
Fractionated radiosurgery for 9L gliosarcoma in the rat brain.Int.J.Radiat.
Oncol.Biol.Phys.45，1035-1040.
在下面的表1和图1中给出结果：
表1
患病＝濒死并从研究中去除的
健康＝表示在所示日期用于组织取样，但在该时间点上是存活的
存活＝在所示时间点上存活的
照射前时间＝当给予4mg/kg西仑吉肽的时间
Rt＝放射治疗25Gy
EMD＝推注4mg/kg西仑吉肽
终止栏的日期采用美国日期书写习惯，照射栏的日期为欧洲日期书写习惯。
实施例2：复发性成胶质细胞瘤患者中西仑吉肽((＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))单一活性剂疗法的IIa期试验
背景：设计该IIa期研究用于评估作为单一活性剂的整联蛋白αvβ3和αvβ5的抑制剂环RGD五肽西仑吉肽((＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))以500和2000mg剂量在患有复发性成胶质细胞瘤(GBM)的患者(pts)中的安全性、毒性和临床活性。
方法：在这个多中心、开放标签、随机、无对照的研究中，患有GBM和可预测的疾病的患者(之前用替莫唑胺和放射治疗进行治疗后又复发)随机接受每周两次静脉注射剂量为500mg或2000mg的西仑吉肽直至有进展。组织病理学诊断和核磁共振(MRI)成像用于独立的设盲审查。初级终点为在6个月时(mths)的无进展生存(PFS)。次级终点包括应答、存活、疾病进展时间、安全性、耐受性和药物动力学。
结果：实际收益(Actual accrual)；在15个点的81位患者(平均卡诺夫斯基能力状态评分为80％；年龄中值为57岁)。41位患者接受每周两次静脉注射500mg西仑吉肽，且40位患者接受每周两次静脉注射2000mg西仑吉肽。未观察到明显的预后因子失调。输注中值；16[范围，4-179]。治疗相关的NCI CTC3级的不良事件(AE)，其包括分别在一位患者中升高的肝脏酶(为500mg)、关节痛/肌痛(为500mg)、和体重增加/水肿(为2000mg)。研究者未报道4级治疗相关不良事件。报道了一例CTC2级脑出血，其可能与药物或疾病有关。在6个月时PFS率为16.1％(n＝13/81患者)。这些患者中的10位(12.3％，使用500mg，n＝4；使用2000mg，n＝6)接受12个或更多周期的治疗(1个周期＝4周)。当本摘要发表时六位患者(7.4％)仍无进展并处于治疗中。在500mg组中，总生存中值(mOS)为6.5个月[95％CI：5.2-9.3个月]，12个月的总生存(OS)率为24.4％。在2000mg组中，mOS为9.9个月[95％CI，6.3-15.7个月]，12个月的总生存率为37.5％。尽管统计学上不显著，但在接受每周两次2000mg的患者中存在更好控制肿瘤的趋势。
结论：在两个剂量水平的单一活性剂治疗中西仑吉肽耐受良好。西仑吉肽在复发性成胶质细胞瘤中显示有利的单一活性剂活性，并在患者亚群中具有长期稳定疾病的作用。
实施例3：在患有新诊断为成胶质细胞瘤(GBM)的患者中，使用西仑吉肽(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))和替莫唑胺以及同时进行放射治疗，之后进行替莫唑胺和西仑吉肽维持治疗的I/IIa期试验
目的：评估除了标准的替莫唑胺(TMZ)和放射治疗(RT)之外，与整联蛋白avβ3和avβ5抑制剂环RGD五肽西仑吉肽(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)组合的安全性、毒性和效力。
患者和方法：活检(n＝9/17％)或肿瘤切除(n＝43/83％)后的52位患者(PS 0-1：92％，2：8％；年龄中值57岁)用标准TMZ/RT治疗(Stupp等NEJM2005)。此外，在TMZ/RT前一周开始注射西仑吉肽(每周两次静脉注射500mg)并在整个化学治疗期间或至有进展前给药。初级终点为在6个月时无进展生存(目标：65％)。患者接着每2个月进行MRI。单独观察组织病理学诊断和MRI成像，在45位患者中(86.5％)评估MGMT启动子的甲基化状态。
结果：四十六位患者(92％)完成RT，42位患者接受≥90％的并行TMZ且45位患者接受西仑吉肽。20位患者(3位仍正在进行)完成6个周期的TMZ和西仑吉肽维持。观察到的血液病学3级和4级毒性为：淋巴细胞减少(28/52，53.8％)、血小板减少症(7/52患者，13.4％)和中性粒细胞减少(5/52，9.6％)。在n＝3/52(5.7％)患者中报道治疗相关的非血液学3级毒性：全身症状(无力、疲劳、厌食，n＝3)；升高的肝功能测试(n＝1)、深度静脉血栓形成和肺栓塞(n＝1)。一个有乙状结肠憩室病病史的患者经历了乙状结肠穿孔(2级)。总计，34/52(65.4％[95％CI，50.9-78.0％])的患者在6个月时无进展。肿瘤中具有O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)基因启动子甲基化的患者更可能达到6个月的PFS终点。总计，34/52(65.4％[95％CI，50.9-78.0％])的患者在6个月时无进展。对全部结果的主要贡献来自亚组患者(23/52位患者，具有甲基化的MGMT启动子，使DNA修复酶MGMT沉默)，其相比于历史对照显示出PFS-6率的强烈增长(91％相对于69％)。其它主要亚组(22/52，未甲基化的MGMT启动子)显示出与历史对照有较少的相关差异(40.9％相对于40％)，相对于甲基化MGMT启动子亚组，其可能经给予较高剂量的西仑吉肽得到显著提高。全部研究到达其初级终点(PFS-6＝65.4％)。
结论：所述研究到达其初级终点。整联蛋白抑制剂RGD肽西仑吉肽和TMZ/RT的组合耐受良好，6个月时的PFS非常有优势。MGMT基因启动子甲基化提供了甚至更好的预后。结果被总结在表2中。
实施例4：增殖试验
1材料和方法
1.1测试体系(生物学材料/动物)
癌细胞系在以下培养基中生长：
含10％FCS(热失活)和2mM谷氨酰胺的A549-DMEM，含10％FCS(热失活)和2mM谷氨酰胺和1mM丙酮酸钠的HUVEC-DMEM。
所有培养基含100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素。在细胞汇合时，通过无阳离子的PBS洗涤一次，接着在37℃下用胰蛋白酶(0.5μg/ml)/EDTA(0.2μg/ml)的PBS溶液温育3分钟来传代细胞。在培养基中回收细胞、离心并重悬于培养基中及计数。
1.2化学试剂和溶液
除胎牛血清购自BioWhittaker外，所有细胞培养试剂均来自GIBCO/InVitrogen。含或不含阳离子的Dulbecco’s PBS来自GIBCO/Invitrogen，阿尔玛蓝来自Serotech。紫杉醇、长春碱和奥沙利铂来自Sigma。顺铂购自Fluka。吉西他滨购自LGC Promochem，Heidelberg。可通过商业途径获得来自AstraZeneca的吉非替尼和来自Novartis的伊马替尼。
西仑吉肽由Merck KGaA制备。牛血清白蛋白来自VWR。根据SOP6456从保存(in house)的人血清中纯化细胞外基质组分玻连蛋白和纤连蛋白；根据SOP 6460纯化纤维蛋白原。大鼠尾胶原I来自Serva。用于FACS分析的抗体：17E6、20H9、LM609、P1F6、11D1、P4C10、MAb P1D6可通过商业途径获得，例如购自Chemicon。山羊抗小鼠IgG FITC缀合物来自Becton Dickson。
1.3方法
FACS分析
如上描述用胰蛋白酶收集细胞。在含0.9mM CaCl2和0.5mM MgCl2+0.5％BSA的PBS(＝FACS缓冲液)中重悬需要数目的细胞并等分至每管1×10e6个。800×g离心4分钟后，于冰上将细胞与100μl/管的在FACS缓冲液中的10μg/ml抗整联蛋白抗体孵育60分钟。洗涤去除未结合的抗体后，将细胞与在FACS缓冲液中按1∶25稀释的山羊抗小鼠FITC孵育。细胞在冰上孵育30分钟，洗涤除去未结合的抗体并在FACS缓冲液中按每管500μl制备最终的细胞悬浮液。在FACScan中分析细胞并将平均荧光强度(MIF)相对阴性对照(无一抗)的MIF进行标准化。
附着试验
附着到细胞外基质蛋白如下进行：简言之，在37℃下，含0.5％BSA和25mM Hepes的RPMI(pH7.4)中的2.5×10e4细胞/孔在涂覆有连续稀释的玻连蛋白、纤连蛋白、纤维蛋白原和胶原I的经非组织培养物处理的96孔板上进行附着60分钟。洗涤去除未结合细胞后，通过与己糖胺酶底物孵育来测定相对的细胞数目。用Genios平板读数仪(SLT)在405nm处读取显色反应。
增殖试验
使用PBS中2ug/ml玻连蛋白溶液以每孔100μl对非组织培养物处理的96孔板在4℃过夜孵育进行包被。在100μl细胞培养基中以5×10e3对细胞进行铺板(如上文对各细胞系所描述的)。在37℃3小时后，单独地或在恒定EC50浓度的αV整联蛋白封闭剂存在的情况下，在细胞培养基中按每孔100μl按两倍浓度加入连续稀释的化学治疗剂。孵育平板72小时，随后通过加入每孔20μl阿尔玛蓝(Resazurin)测定相对的细胞数目(Nakayama等1997)。在37℃温育4小时后用Genios平板读数仪(SLT)在535/590nm(激发/发射波长)处读取相对荧光光强度。
1.4实验设计
各点以一式三份运行。含培养基和显色试剂的无细胞试剂空白在各平板上运行。将空白值从试验值中减去且空白值通常为未抑制对照值的5-10％。在FACS分析中分析15,000个事件。从基于碘化丙锭染色的碎片和聚集物和活细胞中分选出单个细胞。在单独用山羊抗小鼠FITC(无一抗)染色的阴性对照群体中设定标志物。认为落入标志物右侧(荧光强度较高)的细胞是阳性染色。
结果分别示于图4和图5。X轴上浓度指各化合物(奥沙利铂、顺铂、长春碱、紫杉醇、易瑞沙(吉非替尼)或吉西他滨)。Y轴指相对的细胞数目。西仑吉肽浓度是恒定的(对于NSCLC(A549)和上皮细胞(HUVEC)分别为6nM和0.2nM)。
实施例5：α-V整联蛋白抑制剂与长春瑞滨组合对人体癌细胞增殖的影响
在细胞生存力分析中根据阿尔玛蓝染料的还原，检验了整联蛋白αV阻断剂EMD 121974(西仑吉肽)分别与长春瑞滨和紫杉醇组合对人癌细胞生存力的影响。每种药物单用可抑制癌的生存力，这些化合物合起来使用显示出有利且优选的协同抑制作用。
5.1试验系统(生物材料/动物)
5.2化学试剂与溶液
室内合成、纯化并鉴定了西仑吉肽，EMD 121974，环-(Arg-Gly-Asp-D-Phe[N-Me]-Val)[23]。西仑吉肽贮存在4℃的无菌无热原的溶液中。
无钙和镁的Dulbecco’s磷酸盐缓冲液(136.9mM NaCl、2.8mM KCl、8.1mM Na2HPO4·H2O、1.5mM KH2PO4)、胰蛋白酶/EDTA和培养基199来自Life Technologies，其它试剂如下：血清白蛋白(牛组分V)(VWR)；阿尔玛蓝(Serotec)；化学治疗剂紫杉醇、多西他赛、依托泊苷和长春瑞滨可商购得到。将化学治疗化合物溶于DMSO中，以10mM贮备液形式贮存于4℃并在一个月内使用。
5.3方法
使用从前建立并详细描述的方法(Goodman和Hahn a；b)测定整联蛋白抑制剂及化学治疗剂的组合对癌细胞和人体内皮细胞增殖的影响。
5.4试验设计
试验点运行一式两份或三份。在每个板上运行包含基质加阿尔玛蓝的不加细胞的试剂空白。空白值从试验值中扣除，并且通常为未抑制对照值的5-10％。
在生长试验中，在50μM至0.1nM的范围内进行西仑吉肽试验。在恒定比例组合分析中，以各自EC50浓度的8倍、4倍、2倍、1倍、0.5倍和0.25倍对物质进行试验。
5.5评价的方法与统计学
对化学治疗剂和αv-整联蛋白阻断剂单独或合并(组合治疗)进行系列稀释。在一些分析中，对化学治疗剂单独或与α-v整联蛋白阻断剂组合进行系列稀释。绘制生长抑制曲线，并且组合治疗曲线相对于单一活性剂曲线移向较低浓度，可解释为相对于单药治疗的组合治疗产生的附加效应。
5.6结果
在使用人体癌细胞或人体脐静脉内皮细胞(HUVEC)的血清生长刺激试验中，对αv-整联蛋白竞争抑制剂西仑吉肽(EMD 121974)进行单独及与长春瑞滨组合的试验。在这些试验中，在血清中或在内皮生长基质(Goodman&Hahn)中培养细胞。
作为单一治疗，化学治疗剂抑制内皮细胞与癌细胞的生长。
α-v整联蛋白阻断剂抑制了内皮细胞的生长。使用HUVEC的典型结果示于图1，其中西仑吉肽的IC50为700nM。紫杉醇的IC50为10nM，与2μM西仑吉肽组合降低至0.05nM。对于长春瑞滨，与2μM西仑吉肽组合IC50由20nM降低至0.8nM。
由非小细胞肺癌(NSCLC：A549，肾癌(A498)，和头颈的鳞状细胞癌(SCCHN：Detroit 562)衍生的癌细胞系的生长亦通过化学治疗剂进行抑制，并且特异性地被长春瑞滨抑制，在所有情况下这一抑制作用在西仑吉肽存在下可被有利地且优选协同地改善。
总之，长春瑞滨与整联蛋白抑制剂在整联蛋白抑制剂的EC50浓度下组合大大降低了这些细胞毒药物的EC50，优选地至少5倍，更优选地至少10倍，或甚至更多。因为这些药物的治疗窗通常相当窄，EC50的这种降低对抗癌药物组表现为非常有价值的相加作用，从而追求更持续和较少侵害、但更有效的治疗方案。这些分析以相似或基本相似的方式进行的分析的结果分别总结于图5、6、7、8、9、10、11、15、16、17、18和/或19中。对分析/结果的修订或评论在各实施例5、6、7、8、9、10、11、15、16、17、18、和/或19中及如下给出的相应的图中着重介绍。
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5.8图与表
表1.长春瑞滨与西仑吉肽组合对NSCLC及肾癌细胞系的作用的总结
Figure BDA0000111847590001471
亦见图5：αv整联蛋白配体西仑吉肽和紫杉醇/长春瑞滨对HUVEC细胞增殖的影响及αv整联蛋白配体西仑吉肽和紫杉醇/长春瑞滨对NSCLC(A549)细胞增殖的影响。
实施例6：αv整联蛋白配体西仑吉肽和紫杉醇/长春瑞滨对A498细胞增殖的影响及αv整联蛋白配体西仑吉肽和长春瑞滨/依托泊苷对SCCHN(Detroit562)细胞增殖的影响
图6的图显示西仑吉肽及组合伴侣的组合在A498/Detroit562细胞增殖分析中的有利且优选协同的作用。西仑吉肽浓度为2μM(恒定)。
实施例7：αv整联蛋白配体西仑吉肽在与多西他赛/紫杉醇组合时对HUVEC细胞增殖的影响
多西他赛/紫杉醇与西仑吉肽组合的恒定比例试验对在完全EGM MV培养基中生长的HUVEC内皮细胞的影响，按照Chou和Talalay[1]的分析，在图7的图和等效图中显示出协同作用。各组合指数(CI)多西他赛-西仑吉肽(CI＝0.7)和紫杉醇-西仑吉肽(CI＝0.1)表明了这些组合的协同作用。
实施例8：αv整联蛋白配体西仑吉肽在与紫杉醇的组合中对NSCLC细胞增殖的影响
图8显示A549的恒定比例增殖分析。在包被玻连蛋白的板上在系列稀释的化学治疗剂(三角)或无化学治疗剂(方块)西仑吉肽存在下细胞生长72小时。对于组合治疗，药物以八倍的各EC50浓度混合，对混合物进行系列稀释。用阿尔玛蓝还原测定相对的细胞数目，并且显示出紫杉醇和西仑吉肽的组合对细胞生长的协同作用。各组合指数(CI)紫杉醇-西仑吉肽(CI＝0.33)表明了组合的协同作用。
实施例9：αv整联蛋白配体西仑吉肽与博莱霉素/奥沙利铂/紫杉醇对A549NSCLC细胞增殖的影响
按照Chou和Talalay[1]进行的用博莱霉素/奥沙利铂/紫杉醇与西仑吉肽的A549NSCLC分析，在图9中的所有图中显示出协同作用。各组合指数(CI)博莱霉素-西仑吉肽(CI＝0.07)、奥沙利铂-西仑吉肽(CI＝0.66)和紫杉醇-西仑吉肽(CI＝0.33)表明了这些组合的协同作用。
实施例10：αv整联蛋白配体西仑吉肽与紫杉醇或长春碱组合对各种NSCLC细胞系的影响
紫杉醇和西仑吉肽的Calu6NSCLC分析及长春碱/紫杉醇和西仑吉肽的H460NSCLC分析，在图10的所有图中显示出协同作用。
实施例11：αv整联蛋白配体西仑吉肽与5-FU或紫杉醇组合对各种EGFR依赖性细胞系的影响
5-FU与西仑吉肽和紫杉醇与西仑吉肽这两种组合在EGFR依赖性癌中显示出有利且优选的协同作用，如其在图11中的结果，例如在ACHN、A498和Caki 1细胞增殖分析中所显示的。
实施例12：西仑吉肽与爱必妥在癌异种移植物中的组合药效，任选与放射治疗组合
该实施例显示整联蛋白配体西仑吉肽，一种αvβ3的强效拮抗剂和EGFR抗体西妥昔单抗(爱必妥)组合治疗，任选与放射治疗(优选地亦指RT、Rx或RTx)组合，优选外线束放射治疗在局部肿瘤治疗中是有益的，且特别协同地有益。这些体内异种移植物试验的结果显示放射上调了在内皮细胞中αvβ3的表达和随后磷酸化Akt，其可提供由整联蛋白生存信号传导介导的放射损伤的肿瘤逃逸机制。内皮细胞增殖、迁移、管形成、细胞凋亡和产克隆生存的研究亦显示出内皮细胞放射敏感性通过同时施用整联蛋白拮抗剂得到增强。可显示有前景的体外数据(示于图14)可成功地翻译成人体异种移植模型，例如，如图12和图13所示的在BALB/c-nu/nu小鼠皮下生长的类上皮(A431)异种移植模型。这些试验的适宜的试剂和方法为本技术领域已知的。
试验优选如下所述地或以与其相似的方式进行。
试剂与细胞培养。原代分离的HUVEC和人体皮肤微血管内皮细胞(HDMEC；Promocell，Heidelberg，德国)培养至第5代。将细胞保存在37℃培养，提供5％CO2和95％湿度，在加有2ng/mL VEGF和4ng/mL碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；参考文献1、30、31)的减少血清(5％FCS)的改良Promocell培养基中。人前列腺(PC3)、神经胶质瘤(U87)和外阴(A431)肿瘤细胞(Tumorbank DKFZ，德国海德堡)在DMEM培养基(10％FCS)中培养。全部试验用HUVEC(最多至第5代)进行并且使用HDMEC(最多至第6代)确证试验的选择。
基质胶侵袭、转移和共培养试验。体外HUVEC和HDMEC侵袭在基质胶-包被(0.78mg/mL)的带8Am孔径的跨孔插入物(Becton Dickinson，德国海德堡)进行测定。将细胞用胰蛋白酶处理，每份试验200AL的细胞混悬液(3_105细胞/mL)加至跨孔，重复三次。含VEGF和bFGF的化学吸引剂介质(500AL)加至较下面的孔中。对于共培养研究，PC3细胞播种于24-孔板上，PC3细胞辐照后，将基质胶-包被的跨孔与内皮细胞加至较上面的室中。孵育18小时后，将已侵袭膜下侧的内皮细胞固定并用Diff-QuikII溶液(Dade Behring)染色并在载玻片上密封。用显微镜对转移细胞计数。
动物研究。按照试验动物的护理与使用规则并由德国政府的当地与政府动物保护委员会(Regierungspraesidium，Karlsruhe)批准进行了动物研究。用于皮下注射生长的人异种移植物的肿瘤生长试验，无胸腺8周龄、20g的BALB/c-nu/nu小鼠从Charles River Laboratories(Sulzfeld，德国)购得。人体PC3前列腺癌细胞、U87成胶质细胞瘤细胞和A431外阴癌细胞皮下注射至右后肢(1-5_106细胞在100AL PBS中)。当每周三次用卡尺直接测量并用体积公式＝长_宽_宽_0.5计算的肿瘤体积为200mm3时，对动物随机分组进行治疗。在第0天时开始，如下文给出地皮下施用各药。进行放射治疗(5_2.5Gy)在连续5天中使用Co-60源(Siemens，Gammatron，Erlangen，德国)，或如下文进行。
西仑吉肽与爱必妥在癌异种移植中的组合药效，任选与放射治疗(Rx)组合，优选如下测定：
皮下注射至balb c nu nu小鼠的A431人类上皮癌用爱必妥(西妥昔单抗)以用量25mg/kg(＝0.5mg/动物)进行治疗，在第1天(在放射治疗(Rx)前4小时，如果也应用任选的放射治疗的话)、第8天、第15天和第22天腹腔施用；优选每周连续5天(20×5/w)，以25mg/kg的量，腹腔施用西仑吉肽(环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))20次，优选在放射治疗(Rx)前1-2小时，如果也应用任选的放射治疗的话。
其他的参考文献，特别是方法学方面的，在下面给出的文献中给出，其整体地引入本申请的内容中作为参考：
Abdollahi等人，CANCER RESEARCH 63，8890-8898，2003年12月15日
Abdollahi等人，Cancer Res 2005；65：(9).2005年5月1日
Abdollahi等人，Clin Cancer Res 2005；11(17)2005年9月1日
Hallahan等人，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.，卷65，No.5，pp.1536-1543，2006
Abdollahi等人，Clin Cancer Res 2211 2008；14(7)2008年4月1日
实施例14：西仑吉肽和爱必妥在A431/HDMVEC/U87增殖测定中的组合药效，任选与放射治疗(Rx)组合。这些结果示于图14中。
细胞增殖测定分别用A431、HDMVEC和U87细胞系进行，用爱必妥(浓度2.2μg/ml)或西仑吉肽(100nM的浓度)或两者组合，任选与放射治疗组合(Rx＝2Gy)，以未治疗对照或单用放射治疗Rx作对比。图14显示了所有组合的有利且优选的协同作用，特别是爱必妥与西仑吉肽的组合及爱必妥、西仑吉肽和放射治疗的组合。
实施例15：αv整联蛋白配体西仑吉肽和依托泊苷对HUVEC细胞增殖的影响。这些结果示于图15中。
HUVEC细胞在包被玻连蛋白的孔中、在含2％FSC和10ng/ml FGF-2的培养基199中，在αv整联蛋白配体西仑吉肽存在或不存在下，在各化学治疗剂单独或组合下进行培养。相对的细胞数通过阿尔玛蓝还原进行测定。
如图15中的等效图所示，αv整联蛋白配体西仑吉肽和依托泊苷协同地抑制HUVEC内皮细胞增殖。眼等效图数据取自图15上部的图并按照Chou和Talalay进行分析[1]。Dm＝中等效应的药物浓度。组合指数(CI)＜1(此处CI＝0.4)表明该组合的协同作用。
实施例16：αv整联蛋白配体西仑吉肽和药物依托泊苷、阿霉素、长春新碱或美法仑对HUVEC细胞增殖的影响。这些结果示于图16中。
HUVEC细胞在包被玻连蛋白的孔中，在含2％FSC和10ng/ml FGF-2的培养基199中，在αv整联蛋白配体西仑吉肽存在或不存在下，和在各化学治疗剂(药物)单独或组合下进行培养，西仑吉肽浓度恒定(IC50或IC70)。相对的细胞数由阿尔玛蓝还原测定。
实施例17：αv整联蛋白配体西仑吉肽及药物5-FU、顺铂或喜树碱对HUVEC细胞增殖的影响。这些结果示于图17中。
HUVEC细胞在包被玻连蛋白的孔中，在含2％FSC和10ng/ml FGF-2的培养基199中，在αv整联蛋白配体西仑吉肽存在或不存在下，和在各化学治疗剂(药物)单独或组合下进行培养，西仑吉肽浓度恒定(IC50或IC70)。相对的细胞数由阿尔玛蓝还原测定。
实施例18：αv整联蛋白配体西仑吉肽和依托泊苷对HUVEC细胞增殖的影响。这些结果示于图18中。
用多西他赛/紫杉醇和西仑吉肽组合对完全EGM MV培养基中生长的HUVEC内皮细胞的恒定比例分析，根据Chou和Talalay[1]的分析在图18中的图与等效图显示出协同作用(CI＝0.2)。细胞数由阿尔玛蓝还原测定。
实施例19：αv整联蛋白配体西仑吉肽和顺铂或依托泊苷对SCLC细胞增殖的影响。这些结果示于图19中。
恒定比例增殖试验：DMS 53SCLC细胞在依托泊苷或顺铂单独存在下或与西仑吉肽以恒定比例组合下培养72小时。
X轴显示所用化学治疗剂的浓度。西仑吉肽浓度为：对于依托泊苷∶西仑吉肽，为0.4∶1的比例，对于顺铂∶西仑吉肽，为1∶0.5的比例。
实施例20：在晚期实体恶性瘤患者中持续输注EMD 121974(EMD)(一种αvβ3和αvβ5整联蛋白拮抗剂)的I期研究。
背景：整联蛋白αvβ3和αvβ5是细胞表面受体，其通过调节结合信号而在血管发生中起到重要作用，所述结合信号使内皮细胞粘附于细胞外基质。这些整联蛋白具有共同的结合表位Arg-Gly-Asp(RGD)。EMD是含有RGD的环五肽。在迄今为止的临床研究中，EMD以间断的方式施用。但是，EMD具有短半衰期3-5小时，且无证据表明药物蓄积。这些数据提示了持续输注EMD的该I期研究的启动。方法：EMD在4星期的周期中无间断的以持续输注施用。用于药代动力学研究的血浆样品在第一周期即将更换输注袋前和更换输注袋后2小时获取。结果：迄今有21位患者(15男性/6女性，平均年龄56岁，平均卡诺夫斯基能力状态90％)已在以下剂量水平接受治疗：1、2、4、8、12、18和27mg/h。血液学毒性限定在2级贫血和3级淋巴细胞减少。非血液学毒性限定在＜2级，包括脱发、厌食、腹泻、疲乏、低钾血症、低钠血症、低磷血症、失眠、粘膜炎、指甲改变、恶心和转氨酶升高。用27mg/h治疗的一位患者在两周治疗后经历了未观察到的未知原因的死亡。对用12mg/h剂量及更低水平治疗的患者完成了药代动力学分析。半衰期、清除和分布体积的平均值在各剂量水平间是相当的，稳态浓度随剂量按比例升高。结论：EMD能够以最多达至少18mg/h的剂量通过持续输注安全施用。没有持续观察到单一毒性。在第一周期中死亡的患者是由于增大到27mg/h剂量水平。
实施例21...：
持续输注研究药代动力学报告
研究设计：
具有实体瘤的患者接受1mg/h、2mg/h、4mg/h、8mg/h或12mg/h的持续输注，每周更换一次输注袋。
血浆取样：
在最初4周内，在第1天(第一次剂量)在给药前和开始输注后2小时取血样，接着每周在即将更换输注袋前和在更换后2小时取血样。
药代动力学分析
以下药代动力学参数通过数学方法使用Kinetica版本4.1.1，得自Merck KGaA Darmstadt，德国。
CL EMD121974从血浆的总身体清除率
Css稳态血浆浓度
ke清除速率常数
速率 输注速率
t1/2半衰期
V分布体积
浓度数据
在下表中，给出了各EMD 121974浓度数据和描述性统计学：
药代动力学数据
Css，稳态血浆浓度，通过每位患者在时间点168h到506h的所有浓度值的算术平均值进行估计。假定半衰期为4小时(参见IB，t1/2为3-5小时)，稳态浓度应当在24小时内达到。
根据Css和t1/2，药代动力学参数CL、ke和V如下计算：
CL＝速率/Css
ke＝ln(2)/t1/2
V＝CL/ke
所计算的药代动力学参数在表4-2中给出。平均分布体积为33-48L(即，假定BSA为1.8平方米，则为18.3-26.6L/平方米)，尽管清除率通常与以前的研究一致，但分布体积看起来在本研究中略高于以往经验。这可能由于计算是基于假定的群体半衰期为4小时。当t1/2较小时(例如3小时)，所计算的分布体积在某种程度上可能较低。
所得到的PK参数用于模拟浓度数据。每处理各自模拟的浓度-时间曲线在图5-2中给出，平均浓度-时间曲线在图4-3中给出。在图5-3中用测定的浓度绘出各自模拟的浓度。
对于评价剂量比例性，稳态浓度Css除以速率，提供给每个治疗组。Css看起来随剂量按比例增加。
各PK参数和描述性统计学：
Figure BDA0000111847590001561
平均(SD)剂量标准化的稳态浓度
参见图20。

Claims (53)

1.至少一种特异性整联蛋白配体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物以对所述患者以至少连续24小时达到大约零级动力学的方式施用，且其中所用药物与至少一种其它药物组合使用，其它药物选自：
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和
b)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂。
2.至少一种特异性整联蛋白配体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物通过至少连续24小时以大约恒定的剂量率持续施用提供给患者，且其中所用药物与至少一种其它药物组合使用，其它药物选自：
a)一种或多种烷化化学治疗剂，和
b)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述一种或多种烷化化学治疗剂包含选自含铂的化学治疗剂和氧氮磷环类的一种或多种化合物。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的用途，其中所述至少一种整联蛋白配体选自αvβ3和/或αvβ5整联蛋白抑制剂。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的用途，其中所述至少一种整联蛋白配体包括环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐。
6.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中待治疗的所述癌是EGFR依赖性癌。
7.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中待治疗的所述癌是肺癌。
8.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中所述癌是头和颈的癌。
9.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中所述癌选自多形性成胶质细胞瘤(GBM)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)及头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)及其转移灶，优选小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)及头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)。
10.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中所述一种或多种烷化化学治疗剂包含一种或多种化合物，其选自含铂化合物顺铂、卡铂和奥沙利铂，和/或选自氧氮磷环类的环磷酰胺、异环磷酰胺和氯乙环磷酰胺。
11.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的所述一种或多种其它化学治疗剂(b)选自：
i)EGFR抑制剂，
ii)细胞生长抑制性生物碱类，
iii)细胞生长抑制性抗生素，
iv)抗代谢物，
其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物，以及
v)放射治疗。
12.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的所述一种或多种其它化学治疗剂(b)选自：
i)选自抗EGFR生物制剂和化学衍生化合物的EGFR抑制剂，
ii)选自鬼臼毒素、长春生物碱类、紫杉烷类和喜树碱类的细胞生长抑制性生物碱类，
iii)选自蒽环类的细胞生长抑制性抗生素，和
iv)选自嘧啶拮抗剂和抗叶酸剂的抗代谢物，
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
13.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中除至少一种特异性整联蛋白配体及一种或多种烷化化学治疗剂外的所述一种或多种其它化学治疗剂(b)选自：
i)选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗和/或选自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼的EGFR抑制剂，
ii)选自依托泊苷、长春碱和替尼泊苷，选自长春瑞滨、长春新碱和长春地辛，选自多西他赛和紫杉醇和/或选自伊立替康和托泊替康的细胞生长抑制性生物碱类，
iii)选自阿霉素、伊达比星、柔红霉素、表阿霉素和戊柔比星的细胞生长抑制性抗生素，和
iv)选自5-氟尿嘧啶、卡培他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷和二氟脱氧胞苷和/或选自培美曲塞、氨甲喋呤和雷替曲塞的抗代谢物，
及其可药用的衍生物、盐和/或溶剂化物。
14.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)及其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的所述至少一种特异性整联蛋白配体在至少连续24个小时内以每小时1mg到100mg的大约恒定的剂量率对患者施用。
15.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中所述含铂化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂在2到4周的时间里以100到1000mg的量以一份或多份对患者施用。
16.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中
i)所述至少一种特异性整联蛋白配体包含选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物及盐的一种或多种化合物，
ii)所述癌是小细胞肺癌(SCLC)，
iii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)包含选自含铂化学治疗剂和氧氮磷环类的一种或多种化合物，
iv)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的所述任选的一种或多种其它化学治疗剂(b)选自细胞生长抑制性生物碱类和细胞生长抑制性抗生素。
17.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求16的用途，其中
i)所述含铂化学治疗剂选自顺铂、卡铂和奥沙利铂，
ii)所述氧氮磷环类是环磷酰胺，
iii)所述细胞生长抑制性生物碱选自鬼臼毒素、长春生物碱类和喜树碱类，且
iv)所述细胞生长抑制性抗生素选自蒽环类。
18.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求17的用途，其中所述细胞生长抑制性生物碱选自依托泊苷、伊立替康和长春新碱，且其中所述细胞生长抑制性抗生素选自阿霉素和伊达比星。
19.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求16的用途，其中
i)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自含铂化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂，
ii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的所述一种或多种其它化学治疗剂(b)选自鬼臼毒素类的依托泊苷、长春碱和替尼泊苷。
20.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中
i)所述至少一种特异性整联蛋白配体选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，
ii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂，且
iii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的所述一种或多种其它化学治疗剂(b)选自依托泊苷、长春碱和长春新碱。
21.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的所述至少一种特异性整联蛋白配体以每周168mg到16800mg的量对患者施用。
22.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求17至21中一项或多项的用途，其中
i)选自含铂化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂的所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)在2到4周的时间里以100到1000mg的量以一份或多份对患者施用，且
ii)选自依托泊苷、长春碱和长春新碱的除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的所述一种或多种其它化学治疗剂(b)在2到4周的时间里以50到1000mg的量以一份或多份对患者施用。
23.根据权利要求1到15中一项或多项的用途，其中
i)所述至少一种特异性整联蛋白配体包含选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物及盐的一种或多种化合物，
ii)所述癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，
iii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)包含选自含铂化学治疗剂的一种或多种化合物，
iv)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的所述任选的一种或多种其它化学治疗剂(b)选自EGFR抑制剂、细胞生长抑制性生物碱类和抗代谢物。
24.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求23的用途，其中
i)所述含铂化学治疗剂选自顺铂、卡铂和奥沙利铂，
ii)所述抗代谢物选自抗叶酸剂和嘧啶拮抗剂，且
iii)所述细胞生长抑制性生物碱选自长春生物碱类、鬼臼毒素类和紫杉烷类，
iv)所述EGFR抑制剂选自抗EGFR生物制剂和化学衍生化合物。
25.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求23或24的用途，其中所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗，和/或选自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼，所述细胞生长抑制性生物碱选自长春瑞滨和长春新碱和/或选自紫杉醇和多西他赛，并且所述抗代谢物选自吉西他滨和培美曲塞。
26.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求23、24或25的用途，其中
i)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自含铂化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂，和/或
ii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的所述一种或多种其它化学治疗剂(b)选自抗EGFR生物制剂西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗，及长春生物碱类长春瑞滨和长春新碱。
27.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求23、24、25或26中一项或多项的用途，其中
i)所述至少一种特异性整联蛋白配体选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，
ii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自含铂化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂，和/或
iii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)任选地包含：
α)选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗的一种或多种抗EGFR生物制剂，和/或
β)选自细胞生长抑制性生物碱类长春瑞滨和长春新碱的一种或多种化合物。
28.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求23、24、25、26和27中一项或多项的用途，其中选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的所述至少一种特异性整联蛋白配体以每周1200mg到12000mg的量对患者施用。
29.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求23、24、25、26、27或28中一项或多项的用途，其中选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的所述至少一种特异性整联蛋白配体以每周2000mg到8000mg的量对患者施用。
30.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求24到29中一项或多项的用途，其中
ii)选自含铂的化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂的所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)在2到4周的时间里，以100到1000mg的量以一份或多份对患者施用，且
iiii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)任选地包含：
α)在2到4周时间里，以200到2000mg的量以一份或多份对患者施用选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗的一种或多种抗EGFR生物制剂，和/或
β)在2到4周的时间里，以25到6000mg的量以一份或多份对患者施用选自细胞生长抑制性生物碱类长春瑞宾和长春新碱，选自紫杉醇和多西他赛，和/或选自抗代谢物吉西他滨和培美曲塞的一种或多种化合物。
31.根据权利要求1到15中一项或多项的用途，其中
i)所述至少一种特异性整联蛋白配体包含选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物及盐的一种或多种化合物，
ii)所述癌是头和颈癌(HN)，
iii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)包含选自含铂化学治疗剂的一种或多种化合物，和/或
iv)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的所述任选的一种或多种其它化学治疗剂(b)选自EGFR抑制剂、细胞生长抑制性生物碱类和抗代谢物。
32.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求31的用途，其中
i)所述含铂化学治疗剂选自顺铂、卡铂和奥沙利铂，
ii)所述抗代谢物选自抗叶酸剂和嘧啶拮抗剂，
iii)所述细胞生长抑制性生物碱选自长春生物碱类和紫杉烷类，和/或
iv)所述EGFR抑制剂选自抗EGFR生物制剂和化学衍生化合物。
33.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求31或31的用途，其中所述EGFR抑制剂选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗，和/或选自吉非替尼、厄洛替尼和拉帕提尼，所述细胞生长抑制性生物碱选自长春瑞滨和长春新碱，和/或选自紫杉醇和多西他赛，并且所述抗代谢物选自5-氟尿嘧啶和培美曲塞。
34.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求31、32或33的用途，其中
i)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自含铂化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂，和/或
ii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的所述一种或多种其它化学治疗剂(b)选自抗EGFR生物制剂西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗，抗代谢物5-氟尿嘧啶和培美曲塞，及紫杉烷类多西他赛和紫杉醇。
35.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求31-34中一项或多项的用途，其中
i)所述至少一种特异性整联蛋白配体选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐，
ii)所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)选自含铂化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂，和/或
iii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)任选地包含：
α)选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗的一种或多种抗EGFR生物制剂，和/或
β)选自抗代谢物5-氟尿嘧啶和培美曲塞，和/或选自紫杉烷类多西他赛和紫杉醇的一种或多种化合物。
36.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求31-35中一项或多项的用途，其中选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的所述至少一种特异性整联蛋白配体以每周1200mg到12000mg的量对患者施用。
37.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求31、32、33、34、35或36中一项或多项的用途，其中选自环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐的所述至少一种特异性整联蛋白配体以每周2000mg到8000mg的量对患者施用。
38.根据前述权利要求中一项或多项的用途且尤其根据权利要求31到37中一项或多项的用途，其中
ii)选自含铂化学治疗剂顺铂、卡铂和奥沙利铂的所述一种或多种烷化化学治疗剂(a)在2到4周的时间里，以100到1000mg的量以一份或多份对患者施用，且
iiii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂外的一种或多种其它化学治疗剂(b)任选地包含：
α)在2到4周的时间里，以200到2000mg的量以一份或多份对患者施用选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗的一种或多种抗EGFR生物制剂，和/或
β)在2到4周的时间里，以150到7500mg的量以一份或多份对患者施用选自抗代谢物5-氟尿嘧啶和培美曲塞，和/或选自紫杉烷类的紫杉醇和多西他赛的一种或多种化合物。
39.根据权利要求22、30或38中一项或多项的用途，其中在2到4周时间里对患者的所述施用基本上不间断地重复1到12次。
40.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中
a)关于所述特异性整联蛋白配体的持续施用和
b)在2到4周时间里，对患者关于
i)所述一种或多种烷化化学治疗剂和/或
ii)除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的所述一种或多种其它化学治疗剂的所述施用
平行进行1周或多周。
41.用于制备作为组合疗法而组合使用进行癌治疗的药物的方法，所述药物包含，优选以两种或更多种分离的治疗形式的，
a)含有至少一种特异性整联蛋白配体的组合物，其优选能够提供至少连续24小时以大约恒定的剂量率的持续施用，和
b)含有一种或多种烷化化学治疗剂的组合物，和/或
c)含有不同于a)的至少一种特异性整联蛋白配体并且不同于b)的一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种其它癌共治疗剂的组合物。
42.治疗个体的癌的方法，其包括：
a)以至少连续24小时在个体中达到大约零级动力学的方式对个体施用所述至少一种特异性整联蛋白配体，
b)对个体施用一种或多种烷化化学治疗剂，和/或
c)对个体施用不同于a)的所述至少一种特异性整联蛋白配体并且不同于b)的一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种其它癌共治疗剂。
43.权利要求41或42的方法，其中所述至少一种整联蛋白配体选自αv整联蛋白抑制剂，优选αvβ3抑制剂和/或αvβ5抑制剂，并最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可药用的衍生物、溶剂化物和/或盐。
44.根据前述权利要求中一项或多项的方法或用途且尤其根据权利要求41到43中一项或多项的方法或用途，其中
i)所述一种或多种烷化化学治疗剂如前述权利要求的一项中定义，和/或
ii)不同于a)的所述至少一种特异性整联蛋白配体并且不同于b)的一种或多种烷化化学治疗剂的至少一种其它癌共治疗剂是
α)如在前述权利要求的一项中所述，尤其是除所述至少一种特异性整联蛋白配体和所述一种或多种烷化化学治疗剂以外的一种或多种其它化学治疗剂，或
β)放射治疗。
45.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其中不同于a)中所述至少一种特异性整联蛋白配体及b)中一种或多种烷化化学治疗剂的c)中所述至少一种癌共治疗剂选自化学治疗剂、细胞毒性剂、免疫毒性剂和/或放射治疗。
46.根据前述权利要求中一项或多项的方法且尤其根据权利要求41到45中一项或多项的方法，其中所述癌选自多形性成胶质细胞瘤(GBM)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，及其转移灶。
47.根据前述权利要求中一项或多项的方法且尤其根据权利要求41到46中一项或多项的方法，其中对患者施用的
i)a)的所述至少一种特异性整联蛋白配体的量，
ii)b)的所述一种或多种烷化化学治疗剂的量，和/或
iii)除a)中至少一种特异性整联蛋白配体和b)中一种或多种烷化化学治疗剂以外的c)中一种或多种其它化学治疗剂的量如前述权利要求中一项所述，优选如前述用途权利要求中所述。
48.根据前述权利要求中一项或多项的方法或用途，其中b)的所述一种或多种烷化化学治疗剂，和/或(不同于a)中所述至少一种特异性整联蛋白配体及b)中一种或多种烷化化学治疗剂的)所述至少一种其它癌共治疗剂在以至少连续24小时达到大约零级动力学的方式对个体或患者施用所述至少一种特异性整联蛋白配体期间施用一次或多次。
49.根据前述权利要求中一项或多项的方法或用途，其中所述药物用于治疗具有增加的DNA甲基化状态的患者。
50.根据前述权利要求中一项或多项的方法或用途，其中所述药物用于治疗显示至少一个MGMT基因的至少一个启动子的部分或完全甲基化的患者。
51.根据前述权利要求中一项或多项的方法或用途，其中所述药物用于治疗新诊断出的癌，优选在一线化学治疗环境中。
52.根据前述权利要求中一项或多项的用途，其中所述药物额外地与放射治疗、优选外线束放射组合使用。
53.根据前述权利要求中一项或多项的方法，所述的方法包含放射治疗，优选额外地包含放射治疗。
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