CN110831665B - 用于破坏靶组织以进行治疗以及评估靶组织破坏的系统 - Google Patents

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Abstract

用于破坏靶组织以进行治疗的各种方法包括：识别靶组织的靶体积；在对应于靶体积的区域中破坏靶组织，以增大其中的组织渗透率；计算地生成靶体积的组织渗透率图；以及基于组织渗透率图，计算地评估靶体积内靶组织的破坏。

Description

用于破坏靶组织以进行治疗以及评估靶组织破坏的系统
相关申请的交叉引用
本申请要求美国专利申请号62/526,548(2017年6月29日提交)、62/526,545(2017年6月29日提交)、62/526,550(2017年6月29日提交)、15/637,163(2017年6月29日提交)、62/597,073(2017年12月11日提交)和62/597,076(2017年12月11日提交)的优先权和权益。这些优先权文件的全部公开内容在此通过引用并入本申请。
技术领域
本发明总体上涉及靶向药物递送，更具体地，涉及使用超声程序增强靶向药物递送的 系统和方法。
背景技术
经常对药物递送系统进行开发，目的是降低药物的总施用治疗剂量，增加其停留时间， 延长其随时间的释放以及增强对病变组织的靶向性。可以通过增加靶区域的浓度或剂量，同 时限制非靶区域的浓度或剂量来降低药物的毒性作用。因此，靶向药物递送系统将相对较高 水平的药物引导至焦点部位，从而使非靶器官或组织的药物吸收最小化，并降低治疗成本。
一种增强靶向药物递送的传统方法涉及使用超声。例如，将靶组织暴露于超声可以增 大其渗透率，允许更高比例的药物剂量对靶区域发挥治疗作用。在另一种方法中，将药物封 装在注射至靶区域的“纳米微泡”中；超声的应用可以使温度局部升高和气泡空化，从而触 发封装药物的释放。类似地，可以施加超声能量以化学激活施用至靶区域中的药物。尽管这 些传统方法可以改善靶向药物递送，但是仍然存在许多挑战。
例如，为了确保超声的应用仅使靶组织的渗透率增大(并且对非靶组织的渗透率没有 临床上的显著影响)，需要将超声束精确地聚焦到靶位置。但是，由于人体的异质解剖结构 (例如，皮肤、颅骨或肋骨位于超声换能器阵列与靶区域之间)，很难按照例如在较早的准 备阶段的计划将超声束精确聚焦到靶区域。另外，由于靶区域的尺寸通常大于超声聚焦区域 的尺寸，所以需要多次超声处理以产生共同覆盖靶区域的多个聚焦区域。但是，由于人体是 柔性的，即使患者处于静止状态时也会运动(例如，由于呼吸或小振幅的不自主运动)，因 此，随着时间的推移，即使相隔几秒钟内进行递送，多次超声处理形成的聚焦区域也可能会 偏离靶区域。聚焦区域偏离靶区域可能会不期望地增大非靶区域的渗透率，产生不利的治疗 结果。
因此，需要改进的靶向药物递送方法，在递送、释放和/或激活用于治疗的药物期间适 应患者的解剖结构和运动。
发明内容
本发明提供使用超声程序增大靶区域的组织渗透率的系统和方法；通过使用渗透率图 精确地跟踪具有变化的渗透率的组织区域。在各种实施例中，使用基于要施用用于治疗的治 疗剂的分子大小选择的MRI造影剂生成渗透率图。例如，靶组织通常可以渗透尺寸小于400道 尔顿的分子，但是治疗剂可能具有1,000道尔顿的尺寸，因此被阻止进入靶区域。通过应用超 声，靶区域中的组织可能被破坏，因此，其渗透率可以增大。渗透率水平和/或其中的渗透率 已经增大的组织区域的大小可以取决于超声施加的强度和/或持续时间。因此，通过调节超声
在一个实施例中，根据常规实践，微泡可选地在靶区域处产生(例如，声学地)和/或注射至靶区域中。将超声脉冲施加到微泡上可以产生一系列称为声空化的行为，可以帮助 组织破坏，从而增大靶区域处的组织渗透率。因此，在一个实施例中，组织渗透率图至少部 分地基于在超声程序过程中来自靶区域和/或非靶区域处的微泡的局部声响应(例如，瞬时声 响应水平、累积声响应剂量和/或声响应的频谱分布)而生成。
附加地或替代地，可以使用计算模拟来创建渗透率图。例如，模拟可以基于靶组织和/ 或非靶组织的材料特性(例如，热敏感性和/或热能耐受性)、微泡的特征(例如，施用曲线、 尺寸分布、浓度等)和/或超声参数(例如，超声脉冲的振幅、频率、持续时间等)的组织模 型来创建渗透率图。这些特性可以通过参考文献等凭经验确定。
在各种实施例中，将在渗透率图中具有增大的渗透率的组织区域与在超声程序之前限 定的靶区域进行比较(例如，配准到靶区域的图像)，以验证限定的靶区域中的组织渗透率 已经增大以允许治疗剂在其中渗透。另外，非靶区域中的组织渗透率优选地保持基本不变(例 如，任何渗透率变化在临床上是微不足道的，就其意义而言，任何所得的药物渗透均不具有 临床上的不利影响)，从而阻止治疗剂的进入路径，以便确保仅在期望的靶区域精确递送、 释放和/或激活治疗剂。在一些实施例中，如果具有增大的渗透率的组织区域(如由图所示) 小于限定的靶区域，则可以执行附加的超声处理以增大增大的组织渗透率的体积，以便包围 靶区域。但是，如果图上的区域大于限定的靶区域，则患者可以休息一两天，直到靶区域处 的组织再生并失去诱导的渗透率(且因此能够再次从基线水平破坏)。一旦证实图上的区域 基本上(例如，按体积计±5％或±10％)匹配限定的靶标区域，就可以将治疗剂施用于靶区 域用于治疗。
可选地，如果已经基于渗透率图施用了治疗剂，则可能没有必要获得和验证新的图用 于随后的施用。例如，可以基于在第一系列超声处理之后创建的组织渗透率图将治疗剂施用 到靶区域；随后的超声处理可应用于其中具有治疗剂的靶区域。因为治疗剂本身可以表现出 对超声的响应性和/或增强靶组织的破坏速率，所以该方法可以有利地增加治疗剂在靶区域的 吸收速率(例如，包括渗透速率、释放速率和/或激活速率)。
因此，本发明提供了用于创建靶区域的组织渗透率图的方法以及，如果需要，创建非 靶区域的组织渗透率图的方法。基于此，可以以增强的靶向性施用治疗剂。另外，由于超声 可以深入地渗透到体内并以受控的方式在期望的区域产生聚焦束，因此使用超声增大组织的 渗透率允许将治疗剂精确地递送至靶区域和/或在靶区域内激活。
因此，一方面，本发明涉及一种用于破坏靶组织以进行治疗并评估靶组织的破坏的系 统。在各种实施例中，所述系统包括成像设备，用于获取靶组织的靶体积的一个或多个部分 的数字表示；超声换能器，用于生成和传递成形能量束的一个或多个超声处理到靶体积以产 生与靶体积相对应的区域中的靶组织的破坏，以便增大其中的组织渗透率；以及控制器，响 应于成像设备，配置为生成组织渗透率图，所述组织渗透率图指示组织渗透率增大的区域以 及由于破坏而引起的组织渗透率的估计，并基于组织渗透率图来计算地评估靶体积内的靶组 织的破坏。在一个实施方式中，所述控制器进一步配置为至少部分地基于MRI对比成像、超声 处理的计划或模拟和/或在破坏期间靶体积的声学响应来生成组织渗透率图。
在一些实施例中，所述控制器进一步配置为基于组织渗透率图来计算地确定靶体积内 的组织是否可以接纳治疗剂。例如，所述控制器可以配置为基于分子大小和估计的组织渗透 率来计算地确定靶体积内的组织是否可以接纳治疗剂。另外，所述控制器可以进一步配置为 基于组织渗透率图来计算地验证靶体积外的组织不能接纳治疗剂至临床上显著的程度。在一 个实施例中，所述控制器进一步配置为将组织渗透率图中的靶体积与使用成像设备获取的靶 体积进行比较。在一些实施例中，所述系统进一步包括用于仅当靶体积内的组织能够接纳治 疗剂并且靶体积与使用成像设备获取的靶体积基本匹配时才施用治疗剂的施用设备。
另外地或替代地，所述系统可以包括用于基于组织渗透率图将治疗剂施用到靶体积中 的施用设备。所述控制器可以进一步配置为在施用治疗剂之后使超声换能器生成定形的能量 束的第二超声处理并将其递送至靶体积。在各种实施例中，组织渗透率图包括多个渗透率水 平，每个渗透率水平与靶体积中的组织区域相关并指示能够进入相关组织区域的分子的最大 尺寸。然后施用设备可以配置为基于渗透率水平来施用治疗剂。治疗剂可以包括白消安、硫 替帕、CCNU(洛莫司汀)、BCNU(卡莫司汀)、ACNU(尼莫斯汀)、替莫唑胺、甲氨蝶呤、 托泊替康、顺铂、依托泊苷、伊立替康/SN-38、卡铂、阿霉素、长春花碱、长春新碱、普卡 巴嗪紫杉醇、福美汀、异环磷酰胺/4-羟基异环磷酰胺/醛基异环磷酰胺、贝伐单抗、5-氟尿 嘧啶、博来霉素、羟基脲、多西他赛和/或阿糖胞苷(阿糖胞苷、阿拉伯糖苷、ara-C)/ara -U。
在一些实施例中，成像设备进一步配置为在超声处理的递送期间获取靶体积的图像， 并且控制器进一步配置为基于图像来调整与随后的超声处理相关的参数。另外，控制器可以 进一步配置为使超声换能器生成多个超声处理，每个超声处理将成形的声能递送至靶体积中 的一个聚焦区域，所述聚焦区域共同与靶体积延伸。超声处理可以使靶体积中的微气泡生成 和空化。另外地或替代地，所述系统可以进一步包括用于将微泡种子施用至靶体积的施用设 备；超声处理和微泡种子使微泡生成。进一步，所述系统可以进一步包括用于将微泡施用至 靶体积的施用设备；超声处理可以使微泡空化。
另一方面，本发明涉及破坏靶组织用于治疗以及评估靶组织的破坏的方法。在各种实 施例中，所述方法包括以下步骤：(a)识别靶组织的靶体积；(b)在对应于靶体积的区域 中使靶组织破坏，以增大其中的组织渗透率；(c)通过计算生成组织渗透率图，指示组织渗 透率增大的区域以及由于破坏而引起的组织渗透率的估计；(d)至少部分地基于组织渗透率 图和识别的靶体积，计算地评估靶组织在靶体积内的破坏。在一个实施方式中，在步骤(b) 期间至少部分地基于MRI对比成像、超声处理的计划或模拟和/或靶体积的声学响应来生成组 织渗透率图。
在一些实施例中，所述方法进一步包括基于组织渗透率图计算地确定靶体积内的组织 是否可以接纳治疗剂。例如，靶体积内的组织是否可以接纳治疗剂可以基于分子大小和估计 的组织渗透率来计算地确定。另外，所述方法可以包括基于组织渗透率图计算地验证靶体积 外的组织不能接纳治疗剂至临床上显著的程度。在一个实施例中，步骤(d)包括将组织渗透 率图中的靶体积与在步骤(a)中识别的靶体积进行比较并确定它们之间的匹配。仅当靶体积 内的组织可以吸收治疗剂并且靶体积与步骤(a)中识别的靶体积基本匹配时，才施用治疗剂。
另外地或替代地，所述方法可以包括基于组织渗透率图将治疗剂施用到靶体积中。所 述方法可以进一步包括在施用治疗剂之后生成成形声能束的第二超声处理并将其传送到靶体 积。在各种实施例中，组织渗透率图包括多个渗透率水平，每个渗透率水平与靶体积中的组 织区域相关并指示能够进入相关组织区域的分子的最大尺寸。然后可以基于渗透率水平施用 治疗剂。治疗剂可以包括白消安、硫替帕、CCNU(洛莫司汀)、BCNU(卡莫司汀)、ACNU(尼 莫斯汀)、替莫唑胺、甲氨蝶呤、托泊替康、顺铂、依托泊苷、伊立替康/SN-38、卡铂、阿 霉素、长春花碱、长春新碱、普卡巴嗪紫杉醇、福美汀、异环磷酰胺/4-羟基异环磷酰胺/醛 基异环磷酰胺、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、博来霉素、羟基脲、多西他赛和/或阿糖胞苷(阿糖 胞苷、阿拉伯糖苷、ara-C)/ara-U。
在一些实施例中，所述方法进一步包括生成成形的能量束的一个或多个超声处理并将 其递送到靶体积，用于使组织渗透率增大。当生成多个超声处理时，每个超声处理都将成形 的声能递送到靶体积中的一个聚焦区域，并且这些聚焦区域共同与靶体积共同延伸。另外， 所述方法可以包括在递送第一个超声处理期间对靶体积成像，并且基于此，调整与后续一个 超声处理的相关的参数。在一个实施例中，所述方法包括使靶体积中的微泡空化以增大其中 的组织渗透率。可以将微泡注入靶体积中和/或通过成形的声能束生成微泡。在一种实施方式 中，微泡是通过注入到靶体积中的微泡种子和成形的声能束生成的。
如本文所用，术语“基本上”是指组织体积的±10％，在一些实施例中，为组织体积的±5％。“临床上显著的”是指临床医生认为对组织具有不期望的(有时指缺少需要的)作用是显著的，例如，引发损伤。说明书中提及的“一个示例”、“示例”、“一个实施例” 或“一实施例”表示与描述该实例有关的特定特征、结构或特性包括在本技术的至少一个实 例中。因此，本说明书中在各个地方出现的短语“在一个示例中”、“在示例中”、“一个 实施例”或“实施例”不一定都指代相同的示例。此外，特定特征、结构、程序、步骤或特 性可以以任何合适的方式组合在本技术的一个或多个示例中。本文提供的标题仅是为了方便， 并不旨在限制或解释所要求保护的技术的范围或含义。
附图说明
在附图中，相同的附图标记在不同视图中通常指代相同的部分。而且，附图不一定按 比例绘制，而是通常将重点放在说明本发明的原理上。在以下描述中，参考以下附图描述本 发明的各种实施例，其中：
图1A示意性地示出了根据本发明的各种实施例的示例性超声系统；
图1B示意性地示出了根据本发明的各种实施例的示例性MRI系统；
图2示出了根据各种实施例在靶体积中生成的超声波/脉冲的一个或多个聚焦区域；
图3示出了根据各种实施例在靶组织区域中微泡的存在；
图4A示出了根据各种实施例渗透率图与靶体积的3D体素组的比较；
图4B示出了根据各种实施例的示例性渗透性图；
图5为示出根据各种实施例计算地生成渗透率图的方法的流程图；以及
图6为示出了根据本发明的各种实施例，通过以受控和可逆的方式暂时增大靶区域中的 组织渗透率来施用超声处理以增强靶向药物递送的方法的流程图。
具体实施方式
图1A示出了示例性超声系统100，用于生成聚焦声能束并将其递送至靶区域，用于破坏 组织，从而使组织渗透率增大。在各种实施例中，系统100包括换能器元件104的相控阵列10 2、驱动相控阵列102的波束形成器106、与波束形成器106通信的控制器108，以及向波束形成 器106提供输入电子信号的频率发生器110。
阵列102可以具有适合于将其放置在患者身体的表面上的弯曲(例如，球形或抛物线形) 形状，或者可以包括一个或多个平面或其它形状的部分。其尺寸可以在毫米到数十厘米之间 变化。阵列102的换能器元件104可以是压电陶瓷元件，并且可以安装在硅橡胶或任何其它适 于阻尼元件104之间的机械连接的材料中。也可以使用压电复合材料，或通常任何能够将电能 转换成声能的材料。为了确保向换能器元件104传递最大的功率，元件104可以配置为用于50 Ω的电谐振，匹配输入连接器阻抗。
换能器阵列102连接到波束形成器106，波束形成器106驱动各个换能器元件104，使得 它们共同产生聚焦的超声波束或场。对于n个换能器元件，波束形成器106可以包含n个驱动器 电路，每个驱动器电路包括或由放大器118和相位延迟电路120组成；每个驱动电路驱动换能 器元件104中的一个。波束形成器106从频率发生器110接收射频(RF)输入信号，通常在0.1 MHz至10MHz的范围内，频率发生器110可以是例如可从斯坦福研究系统(Stanford Researc h Systems)获得的DS345型发生器。对于波束形成器106的n个放大器118和延迟电路120，输 入信号可以分成n个通道。在一些实施例中，频率发生器110与波束形成器106集成在一起。射 频发生器110和波束形成器106配置为以相同的频率但以不同的相位和/或不同的振幅驱动换 能器阵列102的各个换能器元件104。
波束形成器106施加的放大或衰减因子α1-αn和相移a1-an用于发射和聚焦超声能量到 靶区域上，并导致在位于换能器元件104和靶区域之间的组织中诱导的波失真。使用控制器1 08计算放大因子和相移，控制器108可以通过软件、硬件、固件、硬接线或其任何组合来提供 计算功能。例如，控制器108可以利用以常规方式用软件编程的通用或专用数字数据处理器， 且无需过多的实验，以便确定在靶区域获得所需焦点或任何其它所需空间场模式所需的相移 和放大因子。在某些实施例中，计算是基于关于位于换能器元件104之间的特征(例如，结构、 厚度、密度等)的详细信息以及它们对声能传播的影响。这样的信息可以从成像器122获得。 成像器122可以是例如磁共振成像(MRI)设备、计算机断层扫描(CT)设备、正电子发射断 层扫描(PET)设备、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)设备或超声波扫描设备。图像采 集可以是三维的(3D)，或者，成像器122可以提供一组适合于重建靶区域和/或其周围区域 的三维图像的二维(2D)图像。另外，超声系统100和/或成像器122可用于检测与微泡空化相 关的存在、类型和/或位置，以下进一步描述。附加地或替代地，所述系统可以包括：空化检 测设备(例如水诊器或合适的替代物)124，用于检测与微泡空化相关的信息；以及用于将治 疗剂和/或微泡非肠道地引入患者体内的施用系统126，以下进一步描述。可以使用促进换能 器操作的同一控制器108来操作成像器122、空化检测设备124和/或施用系统126；或者，可以 通过彼此相互通信的一个或多个单独的控制器分别控制。
图1B示出了示例性的成像器——即，MRI设备122。设备122可包括圆柱形电磁体134， 其在电磁体134的孔136内产生必需的静磁场。在医疗程序期间，患者位于可移动支撑台138 上的孔136内。患者体内(例如，患者的头部)的目标区域140可以定位在成像区域142内，其 中电磁体134产生基本上均匀的场。一组圆柱形磁场梯度线圈144也可以设置在孔136内并围绕 患者。梯度线圈144在预定时间和三个相互正交的方向上产生预定振幅的磁场梯度。利用场梯 度，不同的空间位置可以与不同的进动频率相关联，从而给MR图像提供其空间分辨率。围绕 成像区域142的RF发射器线圈146将RF脉冲发射到成像区域142中，使患者的组织发出磁共振(M R)响应信号。原始MR响应信号由RF线圈146感测并传递到MR控制器148，然后计算MR图像，可 以显示给用户。或者，可以使用单独的MR发射器和接收器线圈。利用MRI设备122获取的图像 可以为放射科医生和内科医生提供不同组织之间的视觉对比以及患者解剖结构的详细内部视 图，而传统的X射线技术无法将其可视化。
MRI控制器148可以控制脉冲序列，即磁场梯度和RF激励脉冲和响应检测周期的相对定 时和强度。使用传统图像处理系统将MR响应信号放大、调节并数字化为原始数据，并通过本 领域普通技术人员已知的方法进一步转换成图像数据阵列。基于图像数据，可以识别靶区域 (例如，肿瘤)。
为了进行靶向药物递送，必须在药物施用之前高精度地确定靶区域的位置。因此，在 各种实施例中，首先激活成像器122以获取靶区域和/或非靶区域的图像(例如，靶区域周围 的健康组织和/或位于换能器阵列102和靶区域之间的介于中间的组织)，并据此确定与其相 关的解剖特征(例如，位置、大小、密度、结构和/或形状)。例如，组织体积可以基于3D 图像或一系列2D图像切片表示为3D体素集(即，体积像素)，并且可以包括靶区域和/或非靶 区域。
参照图2，在各种实施例中，在使用成像器122识别与靶体积202相对应的3D体素集之后， 激活换能器阵列102以在靶体积202中产生聚焦区域204。通常，靶体积202的尺寸大于聚焦区 域204的尺寸。因此，换能器阵列102可以被顺序地激活以在靶体积202中产生多个聚焦区域2 04，以破坏其中的组织，从而暂时增大组织的渗透率。另外，每个聚焦区域204可以定形(例 如，定形为诸如球形或环形的焦点或体积)以符合靶区域202的局部形状。例如，在美国专利 第7,611,462号中提供了配置超声换能器元件以产生具有期望的尺寸和形状的聚焦区域的方 法，其内容通过引用并入本文。
通常，渗透率的程度和/或其中渗透率已经增大的组织区域的尺寸取决于超声施加的强 度和/或持续时间。因此，通过调节超声强度和/或持续时间，可以使靶区域的组织渗透率增 大至期望的程度，以允许治疗剂在其中渗透和/或扩散。在一些实施例中，由控制器108基于 来自成像器122的实时图像信息监视超声程序，直到由一系列超声处理产生的聚焦区域共同占 据靶体积202，破坏靶体积202内的组织并使组织的渗透率暂时增大。另外，控制器108可以基 于在先前系列的超声处理中获取的图像信息来调整后续系列的超声处理的超声参数(例如， 频率、功率、施加持续时间等)。
参照图3，在各种实施例中，由换能器元件104发射的声能可能高于阈值，从而导致在 靶区域202中包含的液体中产生小的气泡群(或“微泡”)302。由于传播的超声波或脉冲产 生的负压或当加热的液体破裂并充满气体/蒸汽时或当温和的声场施加在含有气穴核的组织 上时，可以形成微泡302。在相对低的声功率(例如，高于微泡产生阈值1-2瓦)下，产生的 微泡302常常经历具有相等振幅的压缩和和稀疏(rarefaction)的振荡，因此微泡通常保持 不破裂(即，“稳定空化”)。在较高的声功率(例如，高于微泡产生阈值10瓦以上)时，产生的微泡302经历的稀疏比压缩大，这可能导致微泡的惯性(或瞬态)空化，其中液体中的微泡快速坍塌。进而，微泡空化可导致靶区域202中的组织的瞬时破坏，并因此增大靶区域中 的组织渗透率。渗透率增大的程度可以取决于靶区域202中的微泡浓度和/或传递的声功率(或 功率密度)和声能。因此，可以通过调节微泡特征(例如浓度、施用方式等)和/或超声参数 (例如，振幅、频率、施加时长等)来实现期望的组织渗透率(即，允许治疗剂的渗透/扩散)， 如下所述。
在一些实施例中，微泡被注入到靶区域202中以辅助组织的破坏并由此增大其渗透率。 微泡可以以液滴的形式引入，所述液滴随后以充气气泡的形式蒸发，或者夹带另一种合适的 物质，例如常规的超声造影剂。注入的微泡本身可以产生或促进形成另外的微泡。例如，施 用系统126可以将种子微泡引入靶区域202，然后控制器108可以使超声波/脉冲聚焦在靠近种 子微泡的区域，从而引起微泡云的产生，用于破坏在靶区域202处的组织。因此，对靶组织的 实际破坏作用可能是由注射的微泡和组织中另外产生的微泡的组合引起的。
在一些实施例中，利用超声引起的微泡空化来瞬时破坏(或“打开”)靶向血脑屏障(BBB)区域。已发现打开血脑屏障可减轻淀粉样斑块负担，从而为阿尔茨海默氏病提供治疗价值。另外，破坏BBB区域可以使血流中存在的治疗剂穿透“打开的”BBB区域并将治疗有效地递送至靶脑细胞。同样，可以通过调节微泡特征和/或超声参数来控制BBB打开的程度和大 小。例如，为了有效且高效地引起靶区域202中的微泡的产生和/或空化，可能希望最大化传 输至靶区域202的声能的量，同时使健康的非靶组织(例如，位于换能器和靶区域之间的组织) 暴露于超声下最小化。通常，组织中超声吸收的程度是频率的函数，由下式给出：
I＝I0e-2αfz
其中，I0为进入组织的点处的超声强度(以W/cm2为单位)，I为波束经过距离z(以cm为单位) 穿过组织传播之后的强度，f为超声的频率(以MHz为单位)，以及α为该频率下的吸收系数 (以cm-1·MHz-1为单位)。α·f结果的值越大，在靶区域产生的吸收程度越大，但在到达靶 区域之前吸收的超声的比例更大。因此，在组织中的特定深度z处，所施加的波的超声频率可 以反映出路径区域中的声功率的吸收与聚焦区域处的峰值强度之间的折衷。在一些实施例中， 基于靶组织和/或介于中间的组织的解剖特征(例如，类型、大小、位置、性质、结构、厚度、 密度等)确定最佳超声传输频率，以在靶区域202处达到峰值强度。基于此，然后可以激活换 能器元件以引起微泡的产生和/或空化。例如，在美国专利公开号2016/0008633中提供了确定 用于超声应用的最佳频率的方法，其内容通过引用并入本文。
另外，如果预形成微泡并通过施用系统106将其引入靶体积202，则可能希望选择其尺 寸分布，以使微泡共振频率不同于超声传输频率，从而避免损伤非靶区域。通常，微泡的半 径越小，其共振频率就越大。因此，一旦确定了最佳超声频率，就可以确定具有基本上等于 超声频率的谐振频率的微泡的平均半径。在一种实施方式中，选择预形成的微泡的尺寸分布， 使得显著比例(例如，大于50％、90％、95％或99％或更大)的微泡的半径小于对应于共振 频率的半径，所述共振频率等于所施加的超声频率。优选地，微泡共振频率基本上大于超声 频率(例如，十倍)，但是如果需要的话，它可以基本上小于超声频率。结果，当以低声功 率激活换能器元件104时，非靶区域处的微泡对相对低的声场没有响应，而靶区域处(由于聚 焦的波束而声场相对较高)的微泡202可以振荡和/或坍塌。因此，该方法可以以高空间精度 破坏靶体积202处的组织，并且避免对靶标周围的健康组织造成不希望的附带损伤。例如，在 与此同时提交的题为“Ultrasound Frequency and Microbubble SizeOptimization in Mi crobubble-Enhanced Ultrasound Treatment(在微泡增强的超声治疗中的超声频率和微泡尺 寸优化)”的美国专利申请中提供了确定和选择需要的微泡尺寸分布的方法，其内容通过引 用并入本文。
参照图4A，在各种实施例中，在超声程序之后和在施用治疗药物之前，在靶区域202 和/或周围的健康非靶组织处的组织渗透率(或BBB开口)的图像或“图”402如下所述形成。 然后，将该图402与在超声过程之前获取(例如，使用成像器122)的靶体积202的3D体素集合 进行比较，以验证靶区域202中的组织渗透率已经增大到足以允许治疗药物在其中渗透和/或 扩散，而非靶区域的组织渗透率保持不变，足以基本上阻止治疗药物进入(即，防止药物在 非靶区域具有临床上显著的作用)。渗透率图402可包括在靶区域和/或非靶区域，或更具体 地，在BBB区域和/或其周围区域的开口处的组织渗透率水平(例如，具有各种尺寸的分子的 渗透率)。例如，参照图4B，可以将具有三种分子量D1-D3(D1<D2<D3)的MRI造影剂分别注入 靶区域。由此创建的渗透率图可以指示三个区域412-416：区域412允许所有具有三种分子量 的MRI造影剂在其中渗透和扩散，区域414仅允许具有D1和D2分子量的MRI造影剂在其中渗透和 扩散；区域216仅允许分子量为D1的MRI造影剂在其中渗透和扩散。结果，渗透率图402包括指 示能够进入组织的每个区域的分子的最大尺寸的各种水平418-422。当然，该过程可以利用多 于或少于三种造影剂来执行。
如果具有高组织渗透率的区域402基本(例如，在1％、5％或10％之内)在体积上与3 D靶体积202匹配(即，区域202、402在空间上基本上共扩展)，则可以施用治疗药物。如果具有高渗透率的区域402小于限定的靶体积202，则可以执行附加的超声处理以增大靶区域的 低渗透率部分404处的组织渗透率；可以继续进行超声介导的增大渗透率的程序，直到在具有 高渗透率的区域与限定的靶体积202之间实现基本匹配为止。在一些实施例中，当高渗透率区 域大于限定的3D靶体积202时，或当靶体积202外的敏感器官406具有高渗透率时，则取决于待 施用的治疗药物的毒性，患者可能需要休息一两天，直到破坏的组织再生(从而将组织渗透 率降低至正常状态)并准备再次破坏。
组织渗透率图402可以使用MRI造影剂生成。例如，可以基于如上所述的治疗剂的分子 大小来选择MRI造影剂。在各种实施例中，使用例如施用系统106将选择的MRI造影剂(优选地 与治疗剂的大小基本相同)注射到靶区域202中，以确定其中的组织渗透率。通过监视MRI图 像中的对比度变化(由于MRI造影剂渗透到破坏的组织中)，可以生成基于MRI造影剂尺寸反 映组织渗透率的图。另外，通过选择具有不同尺寸的可分辨的MRI造影剂并将其分别注射到靶 区域202中，该图可以指示各种水平的组织渗透率，每个水平指示能够进入并在组织中扩散的 分子的特定最大尺寸。在一些实施例中，使用非MRI的成像系统来获取靶体积202的3D体素集 合；结果，在比较之前可能需要在两个成像系统之间进行图像配准。例如，在美国专利号9, 934,570中提供了对使用两个或更多个成像系统获取的图像配准的方法，该专利的全部公开内 容通过引用结合于此。
附加地或替代地，可至少部分基于在超声程序期间来自靶区域的微泡的局部声响应(例 如，瞬时声响应水平、累积声响应剂量和/或声响应的频谱分布)来建立渗透率图402；声响 应可以使用空化检测设备124(图1所示)和/或超声换能器阵列102进行检测。通常，渗透率 已经增大和/或渗透率增大的程度的组织的体积与靶区域202中的微泡空化的量相关。因此， 通过检测源自位于靶区域202和/或非靶区域的微泡的声响应，可以估计组织渗透率的增大和/ 或具有增大的渗透率的组织的大小。例如，在2018年5月22日提交的国际申请PCT/US18/3381 5中提供了测量瞬时声学响应水平和累积声学响应剂量的方法，其全部公开内容通过引用并入 本文。另外，例如，在2018年6月6日提交的美国专利申请号62/681,282中提供了配置用于检 测来自微泡的声信号的换能器阵列的方法，其内容通过引用并入本文。
附加地或替代地，可在计划阶段创建渗透率图402。通常，组织渗透率的程度和/或具 有增大的渗透率的组织的体积可预测地与靶区域202中微泡特征(例如浓度)和/或超声参数 (例如所传递的声功率(或功率密度)和能量)相关。因此，通过使声功率发射的分布与微 泡施用同步，可以通过在超声处理程序期间计算累积的预期空化或其他声效应和/或计算地实 际模拟超声处理来可靠地估计组织渗透率的程度。例如，参照图5，在各种实施例中，在实施 用于预测渗透率图的计算模拟之前，首先获取靶组织和/或非靶组织的信息(在步骤502中)。 在一个实施例中，基于由成像器122获取的图像，使用传统组织分析软件手动或自动确定组织 信息。在第二步骤504中，计算模拟基于其信息来创建表征靶区域和/或非靶区域的材料特性 的组织模型。组织模型可以采用对应于表示靶组织和非靶组织的体素的三维细胞表的形式； 细胞的值表示与组织破坏相关的组织特征，例如耐热性。通过成像器122以断层扫描获得体素， 并且再次可以通过传统组织分析软件自动确定每个体素表示的组织类型。使用所确定的组织 类型和组织参数(例如，通过组织类型的耐热性)的查找表，可以填充组织模型的细胞。关 于识别各种组织的热敏感性和/或热能耐受性的组织模型的创建的进一步细节可以在美国专 利公开No.2012/0029396中获得，其全部公开内容通过引用并入本文。
另外，模拟可以基于要引入的微泡的特征(例如，施用概况、尺寸分布、浓度等)和/或所施加的超声参数(例如，超声脉冲的振幅、频率、持续时间等)，在靶区域/非靶区域对微泡空化进行计算建模(在步骤506中)。在一些实施例中，基于建模的微泡空化和所建立的组织模型，模拟以计算方式预测微泡空化对靶区域和/或非靶区域的影响(在步骤508中)。随后，通过计算预测由微泡增强的超声程序产生的靶组织/非靶组织的渗透率图402(在步骤 510中)。例如，在同日提交的题为“Simulation-Based Drug Treatment Planning(基于模 拟的药物治疗计划)”的美国专利申请中，提供了一种计算模拟微泡空化对靶区域/非靶区域 的影响的方法，并据此生成渗透率图402，其内容通过引用并入本文。
可以将使用MRI造影剂、局部声响应或计算模拟(单独或彼此组合)生成的渗透率图与 在超声程序之前获取的靶体积202的3D体素集进行比较。同样，基于比较，可以验证靶区域2 02中的组织渗透率以确保治疗药物可以在其中有效地渗透和/或扩散。
在各种实施例中，在应用第一系列超声处理并产生渗透率图402之后，基于渗透率图4 02将治疗剂施用到靶体积202中。因为治疗剂本身可以表现出对超声的响应性和/或增强靶组 织的破坏速率，所以该方法可以有利地增加治疗剂在靶区域的吸收速率(例如，包括渗透速 率、释放速率和/或激活速率)。另外，在这种情况下，可能不需要为随后的超声处理和/或 药物施用获得和验证新的渗透率图。
图6示出了代表性的方法600，使用超声处理通过以受控和可逆的方式临时增大靶区域 中的组织渗透率来增强靶向药物递送。在第一步骤602中，在施加超声处理之前，利用成像器 (例如，MRI设备)122来获取靶区域和/或非靶区域的信息(例如，位置、大小或形状)；靶 信息可以包括与靶区域相对应的三维体素集，在某些情况下，体素包括指定组织特征的属性。 可选地，在第二步骤604中，可以在靶区域中注射和/或产生微泡，以促进组织的破坏，从而 增大组织渗透率。例如，可以通过施加具有高于阈值的能量的超声脉冲来产生微泡。另外地 或替代地，可以使用施用系统126注射微泡。在第三步骤606中，基于限定的靶信息，将会聚 的超声束施加到靶区域，以便破坏组织并增大其中的组织渗透率。如果在靶区域存在微泡， 则组织破坏也可以由微泡空化导致(并因此增大组织渗透率)。在第四步骤608中，利用上述 方法(例如，使用MRI造影剂、局部声响应和/或计算模拟)来生成靶区域和/或非靶区域处的 组织的渗透率图。在第五步骤610中，将组织渗透率图与在步骤602中获取的靶体积进行比较， 以验证它们之间基本匹配。步骤606-610可以迭代地执行，直到具有充分增大的渗透率的组织 区域基本匹配限定的靶体积为止。在一些实施例中，当渗透率图上的破坏组织区域大于在步 骤602中识别的靶体积时，需要患者休息一两天，直到靶区域/非靶区域的组织再生并失去产 生的渗透率(且因此可以再次从基线水平进行破坏)(在步骤612中)。最后，在步骤614中， 将治疗剂施用到靶区域中以进行治疗。
通常，用于增大靶区域中的组织渗透率的功能包括，例如，分析使用成像器122获取的 靶区域和/或非靶区域的成像数据，基于成像数据确定靶体积的3D体素集，基于成像数据创建 表征靶区域/非靶区域的材料特征的组织模型，基于微泡特征和/或超声参数在靶区域/非靶区 域对微泡空化建模，通过计算预测在靶区域/非靶区域上的微泡空化的作用，通过计算预测靶 组织/非靶组织的渗透率图，在靶区域中生成和/或注射微泡，将超声束施加到靶区域用于增 大其中的组织渗透率，将MRI造影剂引入靶区域/非靶区域并产生基于此的渗透率图，将生成 的组织渗透率图与图像中识别的靶体积的3D体素集进行比较，和/或将治疗剂施用至靶区域进 行治疗，如上所述，整合在成像器122的控制器和/或超声系统100内，或由单独的外部控制器 或其他一个或多个计算实体提供，可以构造为以硬件、软件或两者的组合实现的一个或多个 模块。超声控制器108和/或MR控制器148可以包括以硬件、软件或两者的组合实现的一个或多 个模块。对于其中功能作为一个或多个软件程序提供的实施例，所述程序可以用许多高级语 言中的任何一种来编写，例如PYTHON、FORTRAN、PASCAL、JAVA、C、C++、C#、BASIC、各种 脚本语言和/或HTML。另外，软件可以用指向驻留在靶计算机上的微处理器的汇编语言来实现； 例如，如果软件配置为在IBM PC或PC克隆上运行，则可以用Intel 80x86汇编语言实现。所述 软件可以实施在制品上，包括但不限于软盘、闪存盘、硬盘、光盘、磁带、PROM、EPROM、E EPROM、现场可编程门阵列或CD-ROM。使用硬件电路的实施例可以使用例如一个或多个FPGA、 CPLD或ASIC处理器来实施。
治疗剂可以包括适合于治疗肿瘤的任何药物。例如，为了治疗胶质母细胞瘤(GBM)， 该药物可以包括例如以下的一种或多种，或者由例如以下的一种或多种组成：白消安、噻替 哌、CCNU(洛莫司汀)、BCNU(卡莫司汀)、ACNU(尼莫斯汀)、替莫唑胺、甲氨蝶呤、托泊替康、顺铂、依托泊苷、伊立替康/SN-38、卡铂、阿霉素、长春花碱、长春新碱、甲基苄 肼、紫杉醇、福莫司汀、异环磷酰胺/4-羟基异环磷酰胺/醛基异氟酰胺、贝伐单抗、5-氟尿 嘧啶、博来霉素、羟基脲、多西他赛、阿糖胞苷(阿糖胞苷、ara-C)/ara-U等。
另外，为了治疗GBM，本领域技术人员可以选择药物和优化以在患者安全性约束内增强 跨BBB的药物吸收的BBB开放方案。在这方面，众所周知，在许多肿瘤的核心中BBB实际上已经 被破坏，从而允许部分抗肿瘤药物的渗透；但是在“邻近肿瘤的大脑”(BAT)区域周围BBB 大部分是完整的，而在该区域可能发现侵袭性/逃逸性GBM细胞，而这会导致肿瘤复发。如本 文所述，可以使用超声来攻克BBB，从而在肿瘤核心和BAT内更好地递送药物。使用的药物具 有不同程度的毒性和通过BBB的不同渗透百分比。理想的药物对肿瘤具有很高的细胞毒性但没 有BBB渗透(这样其吸收和细胞毒性作用可以被限制在被破坏的BBB区域中)、神经毒性低(避 免损伤神经系统)并且在规定剂量下具有可耐受的全身性毒性(例如，低于阈值)。该药物 可以静脉内施用，或者在某些情况下，可以在肿瘤区域附近注射。另外，可以在美国专利申 请号62/597,076中找到用于将微泡和/或治疗剂引入靶区域202中的施用系统106的构造，其内 容通过引用并入本文。
本文使用的术语和表达用作描述的术语而非限制，并且在使用这些术语和表达时，无 意排除所示和所述特征的任何等同物或其部分。另外，已经描述了本发明的某些实施例，对 于本领域普通技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以使用包 含本文公开的概念的其他实施例。因此，所描述的实施例在所有方面都应视为仅是说明性的 而非限制性的。
要求保护的是：

Claims (15)

1.一种用于破坏靶组织以进行治疗以及评估靶组织破坏的系统，所述系统包括：
成像设备，用于获取靶组织的靶体积的至少一部分的数字表示；
超声换能器，用于生成至少一个成形的能量束的超声处理并递送到靶体积，用于引起与靶体积相对应的区域中的靶组织的破坏，从而增大其中的组织渗透率；以及
控制器，响应于成像设备，配置为生成组织渗透率图，指示组织渗透率增大的区域以及对由于破坏而引起的组织渗透率的估计，以及配置为基于组织渗透率图来计算地评估在靶体积内的靶组织的破坏；
其中，所述控制器进一步配置为将组织渗透率图中的靶体积与使用成像设备获取的靶体积进行比较；以及
其中，所述控制器进一步配置为基于所述组织渗透率图、基于治疗剂分子大小和估计的组织渗透率来计算地确定靶体积内的组织是否可以接纳治疗剂。
2.根据权利要求1所述的系统，进一步包括用于仅当靶体积内的组织能够接纳治疗剂并且组织渗透率图中的靶体积与使用成像设备获取的靶体积基本匹配时才施用治疗剂的施用设备。
3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器进一步配置为基于组织渗透率图来计算地验证非靶区域的渗透率，以防止治疗剂在非靶区域具有临床上显著的作用。
4.根据权利要求1所述的系统，进一步包括用于基于组织渗透率图将治疗剂施用到靶体积中的施用设备。
5.根据权利要求4所述的系统，其中，所述控制器进一步配置为在施用治疗剂之后使超声换能器生成定形的能量束的至少第二超声处理并将其递送至靶体积。
6.根据权利要求5所述的系统，其中，所述组织渗透率图包括多个渗透率水平，每个渗透率水平与靶体积中的组织区域相关并指示能够进入相关组织区域的分子的最大尺寸。
7.根据权利要求6所述的系统，其中，所述施用设备配置为基于渗透率水平来施用治疗剂。
8.根据权利要求1所述的系统，其中，所述治疗剂包括白消安、硫替帕、CCNU（洛莫司汀）、BCNU（卡莫司汀）、ACNU（尼莫斯汀）、替莫唑胺、甲氨蝶呤、托泊替康、顺铂、依托泊苷、伊立替康、卡铂、阿霉素、长春花碱、长春新碱、普卡巴嗪紫杉醇、福美汀、异环磷酰胺、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、博来霉素、羟基脲、多西他赛或阿糖胞苷中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的系统，其中，所述伊立替康为SN-38；所述异环磷酰胺为4-羟基异环磷酰胺、醛基异环磷酰胺；所述阿糖胞苷为阿拉伯糖苷、ara-C或ara-U。
10.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器进一步配置为至少部分地基于MRI对比成像、计算模拟，或在破坏期间靶体积的声响应来生成组织渗透率图。
11.根据权利要求1所述的系统，其中，所述成像设备进一步配置为在至少一个超声处理的递送期间获取靶体积的图像，并且所述控制器进一步配置为基于图像来调整与随后的超声处理相关的参数。
12.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器进一步配置为使超声换能器生成多个超声处理，每个超声处理将成形的声能递送至靶体积中的多个聚焦区域的其中之一，所述聚焦区域共同与靶体积共同延伸。
13.根据权利要求1所述的系统，其中，所述至少一个超声处理引起所述靶体积中的微泡的生成和空化。
14.根据权利要求4所述的系统，进一步包括用于将微泡种子施用至靶体积的施用设备，其中，所述至少一个超声处理和微泡种子使微泡生成。
15.根据权利要求1所述的系统，进一步包括用于将微泡施用至所述靶体积的施用设备，其中所述至少一个超声处理引起所述微泡的空化。
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