CN111132732B - 增强对靶组织的治疗同时限制对非靶组织的损伤的系统 - Google Patents

增强对靶组织的治疗同时限制对非靶组织的损伤的系统 Download PDF

Info

Publication number
CN111132732B
CN111132732B CN201880043399.8A CN201880043399A CN111132732B CN 111132732 B CN111132732 B CN 111132732B CN 201880043399 A CN201880043399 A CN 201880043399A CN 111132732 B CN111132732 B CN 111132732B
Authority
CN
China
Prior art keywords
microbubbles
frequency
ultrasound
radius
target tissue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880043399.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111132732A (zh
Inventor
R·德皮乔托
约阿夫·利维
J·格林菲尔德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Insightec Ltd
Original Assignee
Insightec Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US15/637,163 external-priority patent/US11123575B2/en
Application filed by Insightec Ltd filed Critical Insightec Ltd
Publication of CN111132732A publication Critical patent/CN111132732A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111132732B publication Critical patent/CN111132732B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0092—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin using ultrasonic, sonic or infrasonic vibrations, e.g. phonophoresis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N7/02—Localised ultrasound hyperthermia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/06—Head
    • A61M2210/0693—Brain, cerebrum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N2007/0004—Applications of ultrasound therapy
    • A61N2007/0021—Neural system treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N2007/0039—Ultrasound therapy using microbubbles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N2007/0073—Ultrasound therapy using multiple frequencies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N2007/0078—Ultrasound therapy with multiple treatment transducers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N2007/0082—Scanning transducers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N2007/0086—Beam steering
    • A61N2007/0095—Beam steering by modifying an excitation signal

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)

Abstract

使用聚焦超声源增强对靶组织的治疗同时限制其对非靶组织的损伤的各种方法，包括：选择从聚焦超声源发射的超声波的频率以在靶组织中产生聚焦；提供具有第一尺寸分布的微泡，使得至少50％的微泡的半径小于与匹配所选定的超声波频率的共振频率相对应的临界半径；以及以选定的频率施加超声波以治疗靶组织。

Description

增强对靶组织的治疗同时限制对非靶组织的损伤的系统
相关申请的交叉引用
本申请要求美国专利申请号62/526,548(2017年6月29日提交)、62/526,545(2017年6 月29日提交)、62/526,550(2017年6月29日提交)、15/637,163(2017年6月29日提交)、62/597,073(2017年12月11日提交)和62/597,076(2017年12月11日提交)的优先权和权益。这些优先权文件的全部公开内容在此通过引用并入本申请。
技术领域
本发明大体上涉及微泡增强的超声治疗，更具体地，涉及用于优化超声频率和微泡大小以增加靶的治疗效率的系统和方法。
背景技术
聚焦超声(即，频率大于约20千赫兹的声波)可用于对患者体内的内部身体组织进行成像或治疗。例如，超声波可用于与肿瘤切除、靶向给药、打开血脑屏障(BBB)、栓体溶解和其他外科手术相关的应用。在肿瘤切除期间，压电陶瓷换能器放置在患者体外，但紧邻待切除的肿瘤(即，靶区域)。换能器将电子驱动信号转换成机械振动，从而产生声波的发射。换能器可以设置几何形状并与其他这样的换能器一起定位，使得它们发射的超声能量共同在对应于靶区域(或在靶区域内)的“聚焦区”处形成聚焦波束。可选地或另外地，单个换能器可以由多个单独驱动的换能器元件形成，换能器元件的相位可以各自独立地控制。这种“相控阵”换能器有助于通过调节换能器之间的相对相位以将聚焦区引导到不同的位置。如本文所用的，术语“元件”表示阵列中的单个换能器或单个换能器的可独立驱动的部分。磁共振成像(MRI) 可用于使患者和靶可视化，从而引导超声波束。
在聚焦超声程序中，可以在靶区域产生小气泡(或“微泡”)和/或将小气泡(或“微泡”) 引入靶区域。根据所施加的声场的振幅和频率，微泡可能振荡或坍塌(一种被称为“空化”的现象)，从而在靶区域和/或其周围环境中引起各种热效应。例如，微泡空化可以增强超声聚焦区域的能量吸收，从而使其中的组织比不存在微泡时更快地被加热并且更有效地被消融。如果在中枢神经系统中使用，微泡空化会破坏血管，从而引起血脑屏障的“开放”，从而增强靶向药物的递送。如本文所用的，微泡对所施加的超声处理的响应被称为“微泡响应”，并且由超声处理和/或微泡空化导致的在靶区域和/或非靶区域中的热效应被称为“治疗效果”。
施加超声波/脉冲后，微泡振荡/空化的机制与微泡的共振特征有关，即微泡可以响应于所施加的声场而以共振频率振荡。微泡共振频率通常取决于微泡的尺寸和它们存在的环境介质的性质(例如，试剂的粘度、容器的尺寸等)。通常，以与微泡共振频率相等的频率驱动换能器阵列，以使微泡响应最大化，从而优化治疗效率。尽管此方法可以改善靶区域的治疗效果，但非靶区域(例如，靶区域周围的组织)中存在的微气泡可能会由于增强了所施加的超声能量的作用而引起不希望的附带损伤，导致采用其他方法在临床上不受影响的非靶组织的损伤。
因此，需要改进的微泡增强治疗方法，其能在避免损伤非靶组织的同时有效治疗靶区域。
发明内容
本发明涉及微泡增强的超声治疗，其基于一个或多个超声参数(例如，频率和/或功率) 的值和靶区域处的微泡共振频率来优化治疗效果。在共振频率下，微泡将振荡和/或坍塌，从而增强所施加的超声的治疗效果。本申请的总体目标是限制非靶区域(例如，靶区域周围的组织和/或位于超声换能器和靶区域之间的组织)的微泡响应(从而限制治疗效果)和/或空化程度以避免(或至少减少)附带的损伤。在各种实施方案中，基于靶组织和/或非靶区域的特征(例如，类型、性质、结构、厚度、密度等)以及超声-组织的相互作用(比如组织界面处的反射、折射和/或散射和/或组织中的超声传播)来优化超声参数。另外，可以选择与所施加的超声波/脉冲的频率不同的微泡共振频率(例如基于微泡的平均半径)。优选地，微泡共振频率远远大于超声频率(例如，大十倍)，但是如果需要的话，微泡共振频率可以远远小于超声频率。例如，超声波/脉冲可以具有0.23MHz的频率，微泡共振频率可以为2MHz。因此，在使用低声功率的超声程序中，非靶区域的微泡对相对较低的声场无响应(或至少只有有限的响应而没有空化)，而靶区域(由于聚焦波束，此处的声场相对较高)的微泡会振荡和/或坍塌。因此，本发明的实施方案使得与所述靶周围的健康组织以及沿着换能器与靶区域之间路径的组织中的响应相比，对靶区域处施加的超声的微泡响应得到最大化。如本文所使用的，术语“最优”和“优化”通常涉及在用于治疗靶区域的临床实践、所利用的技术和所采用的方法的限制内确定/选择实践中可辨别的最优频率。
在一些实施方案中，通过选择微泡的尺寸分布来控制微泡共振频率。通常，微泡的半径越小，其共振频率就越大。因此，一旦确定了超声频率，就可以确定具有大体上等于超声频率的共振频率的微泡的平均半径。在一种实施方案中，选择微泡的尺寸分布，以使相当大的一部分的微泡(例如，大于50％、90％、95％或99％或更多)具有的半径小于与共振频率等于所施加的超声频率相对应的半径(从而微泡共振频率大于所施加的超声频率)。例如，选定的微泡的最大半径可以比与共振频率等于超声频率相对应的半径小50％。实际上，这可以通过使微泡通过具有与所选微泡尺寸相对应的孔径的过滤器来实现。然后可以将经过滤的微泡引入靶区域以增强超声治疗。同样，这些微泡可能对指向非靶区域的相对较低功率的声场无响应，以避免(或至少限制)对非靶组织的损伤，但这些微泡会响应于在靶区域的相对较高的声场而振荡和/或坍塌，从而增强靶区域的组织破坏。
因此，在一方面，本发明涉及一种用于增强对靶组织的治疗同时限制对非靶组织的损伤的系统。在各种实施方案中，该系统包括超声换能器；用于向靶组织提供具有第一尺寸分布的微泡的给药装置；和控制器，其被配置为(a)选择从超声换能器发射的超声波的频率，以在靶组织中产生聚焦；(b)确定微泡的第一尺寸分布，以使至少50％的微泡的半径不同于与匹配所选定的超声波频率的共振频率相对应的临界半径；以及(c)使超声换能器以选定的频率发射超声波，以治疗靶组织。在一种实施方案中，所述给药装置包括具有与临界半径不同的孔径的过滤器。在一种实施方案中，至少99％的所提供的微泡半径小于临界半径。此外，至少50％(或在某些实施方案中为99％)的所提供的微泡的最大半径比临界半径小至少50％。或者，至少99％的所提供的微泡半径大于临界半径。至少50％(或在某些实施方案中为99％) 的所提供的微泡的最小半径比临界半径大至少50％。
在各种实施方案中，该系统可以进一步包括用于获取靶组织和非靶组织的特征的成像装置；所述控制器对来自成像装置的指示所述特征的信号作出响应，并且被配置为基于该信号选择频率。另外，非靶组织可以包括位于聚焦超声与靶组织之间的介入组织；所述控制器可以进一步被配置为(i)基于所获取的特征预测超声波与介入组织之间的声相互作用，以及(ii) 至少部分地基于所预测的声相互作用选择超声波频率。进一步地，所述控制器可以进一步被配置为(i)使超声换能器以测试范围内的多个超声频率对靶组织进行超声处理；(ii)针对每个频率测量指示沉积在靶组织中的超声能量的量的参数值(例如，功率、能量、强度、声力 (acoustic force)、组织位移和/或温度)；以及(iii)基于测量值在测试范围内的频率中选择超声波的频率。在一个实施方案中，所述控制器进一步被配置为选择与测量值相对应的超声波频率，该测量值本身与沉积在靶组织中的超声能量的最大量相对应。另外，该系统可以进一步包括用于测量参数值的成像装置和/或声信号检测器。
在一些实施方案中，所述控制器进一步被配置为确定频率范围，使得选定的频率在该范围中。此外，至少50％的所提供的微泡的半径可以小于与频率范围内的最大频率相对应的最小半径。或者，至少50％的所提供的微泡的半径可以大于与频率范围内的最小频率相对应的最大半径。在一个实施方案中，该系统进一步包括用于检测来自微泡的声信号的检测器。所述控制器然后可以进一步被配置为基于检测到的声信号确定对超声波的微泡响应是否高于预定阈值，如果是，则调整与超声波相关的选定频率和/或强度，和/或使给药装置提供具有第二尺寸分布的微泡；具有第二尺寸分布的微泡的半径可以小于(或者，在一些实施方案中，大于)具有第一尺寸分布的微泡的半径。另外，该系统可以进一步包括用于将辐射剂量传输到靶组织以进行治疗的辐射装置。在一个实施方案中，所述给药装置进一步被配置为向靶组织施用治疗剂以进行治疗。所述治疗剂可包括白消安、噻替哌、CCNU(洛莫司汀)、BCNU(卡莫司汀)、ACNU(尼莫斯汀)、替莫唑胺、甲氨蝶呤、托泊替康、顺铂、依托泊苷、伊立替康/SN-38、卡铂、阿霉素、长春花碱、长春新碱、甲基苄肼、紫杉醇、福莫司汀、异环磷酰胺/4-羟基异环磷酰胺/醛基异氟酰胺、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、博来霉素、羟基脲、多西他赛和/或阿糖胞苷(阿糖胞苷、ara-C)/ara-U。
在另一方面，本发明涉及一种使用聚焦超声源增强对靶组织的治疗同时限制对非靶组织的损伤的方法。在各种实施方案中，该方法包括：(a)选择从聚焦超声源发射的超声波的频率，以在靶组织中产生聚焦；(b)提供具有第一尺寸分布的微泡，使得至少50％的微泡的半径不同于与匹配所选定的超声波频率的共振频率相对应的临界半径；以及(c)以选定的频率施加超声波以治疗靶组织。在一种实施方案中，该方法进一步包括用孔径不同于临界半径的过滤器过滤微泡。在一种实施方案中，至少99％的所提供的微泡半径小于临界半径。此外，至少50％(或在某些实施方案中为99％)的所提供的微泡的最大半径比临界半径小至少50％。或者，至少99％的所提供的微泡半径大于临界半径。至少50％(或在某些实施方案中为99％) 的所提供的微泡的最小半径比临界半径大至少50％。
在各种实施方案中，该方法进一步包括使用例如成像数据获取靶组织和非靶组织的特征；基于所获取的特征选择超声波的频率。在一个实施方案中，所述非靶组织包括位于聚焦超声源与靶组织之间的介入组织。该方法可以进一步包括：基于所获取的特征预测超声波与介入组织之间的声相互作用，以及至少部分地基于所预测的声相互作用选择超声波频率。此外，该方法可以进一步包括以测试范围内的多个超声频率对靶组织进行超声处理以及针对每个频率测量指示沉积在靶组织中的超声能量的量的参数值(例如，功率、能量、强度、声力(acoustic force)、组织位移和/或温度)；基于测量值在测试范围内的频率中选择超声波的频率。在一个实施方案中，选定的超声波频率与测量值相对应，该测量值本身与沉积在靶组织中的最大超声能量相对应。
在一些实施方案中，该方法进一步包括确定频率范围，使得选定的频率在该范围中。此外，至少50％的所提供的微泡的半径可以小于与频率范围内的最大频率相对应的最小半径。或者，至少50％的所提供的微泡的半径可以大于与频率范围内的最小频率相对应的最大半径。在一种实施方案中，该方法进一步包括：检测来自微泡的声信号并确定对超声波的微泡响应是否高于预定阈值，如果是，则调整与超声波相关的选定频率和/或强度，和/或提供具有第二尺寸分布的微泡；具有第二尺寸分布的微泡的半径可以小于(或者，在一些实施方案中，大于)具有第一尺寸分布的微泡的半径。另外，该方法可以进一步包括将靶组织暴露于放射剂量以进行治疗或向靶组织施用治疗剂以进行治疗。所述治疗剂可包括白消安、噻替哌、CCNU (洛莫司汀)、BCNU(卡莫司汀)、ACNU(尼莫斯汀)、替莫唑胺、甲氨蝶呤、托泊替康、顺铂、依托泊苷、伊立替康/SN-38、卡铂、阿霉素、长春花碱、长春新碱、甲基苄肼、紫杉醇、福莫司汀、异环磷酰胺/4-羟基异环磷酰胺/醛基异氟酰胺、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、博来霉素、羟基脲、多西他赛和/或阿糖胞苷(阿糖胞苷、ara-C)/ara-U。
如本文所用的，术语“基本上”表示±10％，在一些实施例中，表示±5％。“临床上无影响的”是指对组织具有不期望的(有时是不具有期望的)作用，这种作用被临床医生认为是微不足道的，例如，在引起损伤发作之前。在整个说明书中，对“一个示例”、“一示例”、“一个实施例”或“一实施例”的引用是指结合该示例所描述的特定特征、结构或特性包括在本发明技术方案的至少一个示例中。因此，在整个说明书中各处出现的短语“在一个示例中”、“在一示例中”、“一个实施例”或“一实施例”不一定都指的是同一示例。此外，特定特征、结构、例程、步骤或特性可以在本发明技术方案的一个或多个示例中以任何合适方式组合。本文提供的标题仅是为了方便起见，并不旨在限制或解释所要求保护的技术的范围或含义。
附图说明
在附图中，不同视图中相同的参考标记通常代表相同的部件。而且，附图不一定按比例绘制，而是通常将重点放在说明本发明的原理上。在以下描述中，参考以下附图描述本发明的各种实施方案，其中：
图1示意性地描绘了根据本发明的各种实施方案的示例性超声系统；
图2描绘了根据各种实施方案的微泡尺寸和微泡共振频率之间的关系；
图3描绘了根据各种实施方案的用于将微泡引入靶区域的示例性给药系统；以及
图4是示出了根据本发明的各种实施方案的利用微泡来增强超声治疗和/或靶向给药的方法的流程图。
具体实施方式
图1示出了示例性超声系统100，其用于产生聚焦的声能束并将其传送到患者体内的靶区域101。所施加的超声波/脉冲可以消融靶区域中的组织和/或引起微泡振荡和/或空化以改善治疗效果。在各种实施例中，系统100包括换能器元件104的相控阵阵列102，驱动相控阵阵列102的波束形成器106，与波束形成器106通信的控制器108，以及将输入电子信号提供给波束形成器106的频率发生器110。在各种实施例中，该系统还包括成像器112，例如磁共振成像(MRI)设备、计算机断层摄影(CT)设备、正电子发射断层摄影(PET)设备、单光子发射计算机断层摄影(SPECT)设备或超声诊断设备，用于在靶区域101和/或非靶区域中的组织的解剖学特征(例如，类型、性质、结构、厚度、密度等)。
阵列102可以具有适于将其放置在患者身体表面上的弯曲(例如，球形或抛物线形)形状，或者可以包括一个或多个平面或者其他形状的部分。其尺寸可以在毫米到数十厘米之间变化。阵列102的换能器元件104可以是压电陶瓷元件，并且可以安装在硅橡胶中或安装在适合于衰减元件104之间的机械耦合的任何其他材料中。也可以使用压电复合材料或通常能够将电能转换为声能的任何材料。为了确保向换能器元件104的最大功率传输，可以将元件 104配置为在50Ω处发生电谐振，匹配输入连接器阻抗。
换能器阵列102耦合到波束形成器106，波束形成器106驱动各个换能器元件104，使得它们共同产生聚焦超声波束或场。对于n个换能器元件，波束形成器106可以包含n个驱动器电路，每个驱动器电路包括或由放大器118和相位延迟电路120组成；每个驱动电路驱动换能器元件104中的一个。波束形成器106从频率发生器110接收射频(RF)输入信号，通常在0.1MHz至10MHz的范围内，频率发生器110可以是例如可从斯坦福研究系统(StanfordResearch Systems)获得的DS345型发生器。对于波束形成器106的n个放大器118和延迟电路120，输入信号可以分成n个通道。在一些实施例中，频率发生器110与波束形成器106 集成在一起。射频发生器110和波束形成器106被配置为以相同的频率但是不同的相位和/或不同的振幅来驱动换能器阵列102的各个换能器元件104。
波束形成器106施加的放大或衰减因子α1-αn和相移a1-an用于发送和聚焦超声波能量，使其通过位于换能器元件104和靶组织之间的介入组织到达靶区域101，并在介入组织中引起波形畸变。使用控制器108计算放大因子和相移，控制器108可以通过软件、硬件、固件、硬接线或上述任何组合来提供计算功能。在各种实施例中，所述控制器108可以利用以常规方式用软件编程的通用或专用数字数据处理器，且无需过多的实验，以便确定与每个元件104 相关的超声参数(例如，频率、相移和/或放大因子)的最优值，从而在靶区域101产生所需的聚焦或任何其它所需的空间场模式。可以基于例如如下所述的聚焦质量、相对于靶区域101 的聚焦位置和/或对超声处理的微泡响应在超声程序之前、之后和/或之间的一个或多个时间点根据实验优化超声参数的最优值。可以使用成像器112监视所述聚焦的质量和位置，并且可以使用换能器102和/或声信号检测器122检测微泡响应。
在某些实施例中，使用物理模型通过计算来估计超声参数的最优值。例如，所述物理模型可以基于与每个元件104相关联的一个或多个超声参数以及关于换能器元件104的几何形状的信息和它们相对于靶区域101的位置和方向来预测聚焦特征(例如，聚焦区域204的形状、大小和位置)。基于该预测，控制器108可以确定在靶区域101处生成最期望的聚焦特征的超声参数的最优值。在一些实施例中，所述物理模型包括有关介入组织的特征及其对声能传播的影响(例如，反射、折射和/或散射)的详细信息。这样的信息可以从成像器112和/ 或其他合适的装置获得。图像采集可以是三维的(3D)，或者作为替换，成像器112可以提供一组二维图像(2D)，该二维图像适合于重建靶区域和/或非靶区域的3D图像。可以在成像器 112、控制器108或单独的设备中实现图像处理功能。
在某些治疗方案中，从不同方向向靶区域101传播的超声波/脉冲可能会遇到高度变化的解剖结构，比如不同厚度的组织层和不同的声阻抗；其结果是，在靶区域101处的能量沉积随着频率显著变化并且通常是非单调地变化，并且对于特定患者的最优频率通常是不可预测的。因此，在一些实施例中，通过在超声程序之前或期间(例如，在治疗准备期间)使用在测试频率范围内的具有不同“测试频率”的波按顺序对靶区域101进行超声处理来优化超声频率；对于每个测试频率，测量指示在靶区域101中的能量沉积的参数(例如，温度、声力、组织位移、功率、能量、强度等)。另外，测量结果可以用于调整物理预测模型的参数。
所述测试范围可以包括适合于超声治疗的全部频率范围(例如，在各个实施例中为0.1 MHz至10MHz)，但通常是其较小的子范围，在该子范围内所述最优频率是可以预期的。可以例如基于使用物理模型得到的最优频率的估计值、计算模拟的结果或针对其他患者中的相同靶标所获得的经验数据来确定这类子范围。待测试的频率可以在测试范围内均匀地分布或不均匀地分布。在各种实施例中，基于例如相同器官或组织的先前经验，测试频率的密度会随着越来越接近估计的最优频率而增加。测试范围和其中的测试频率可以是预定的，或者在优化过程中可以动态地调整。例如，在一个实施例中，首先在较大的测试范围(例如，从0.1 到10MHz)上以较大的频率间隔(例如，以20kHz的步长)进行测试以确定能在靶区域101 上实现高能量沉积的频率的子范围(例如，从0.1到1MHz)，然后通过以更小的间隔(例如，以5kHz为步长)进行测试，在子范围内确定最优频率。在另一个实施例中，针对预定的可能测试频率的子集进行测试，每个实际测试频率选自基于先前测试的结果的可能测试频率组。
因此，优化超声频率可能包括迭代地设置测试频率，以选定的频率对靶区域101进行超声处理以及定量评估在靶区域101处产生的能量沉积。这可以通过以下方式实现：例如，使用MRI测温法测量由于沉积的能量导致的靶区域101的温度升高，使用MR-ARFI测量由于靶区域101的声压导致的组织位移，使用超声检测测量从靶区域101反射的超声强度，或以已知和可预测的方式使用通常用于测量与在靶区域101处的能量沉积相关的参数的任何实验技术。在频率优化之后，可以调整相控阵换能器102的相位和/或振幅设置以优化针对选定频率的聚焦。例如，在美国专利公开第2016/0008633号中提供了确定用于超声应用的最优频率的方法，其内容通过引用并入本文。
在各种实施例中，通过使用常规的给药系统124(例如，注射器、蠕动泵等)在靶区域 101附近经静脉，或在某些情况下通过注射，引入微泡，以增强超声治疗。例如，微泡可以以液滴的形式引入患者的大脑，所述液滴随后以充气气泡的形式蒸发，或者夹带另一种合适的物质，例如常规的超声造影剂。微泡可对施加的具有体积脉动的振荡声压发生反应。根据超声波/脉冲的振幅，微泡振荡将与所施加的声压线性或非线性相关。对于低声压，瞬时微泡半径可能会相对于所施加声压的振幅线性波动。微泡振荡受诸如共振频率、阻尼系数和包膜性能等参数的控制。因此，如果所施加的声波/脉冲的频率等于微泡共振频率，则微泡承受较大的力并且会坍塌。如果其中存在微泡，则有破坏非靶组织的风险。
为了避免这种不希望的影响，在各个实施例中，选择与所选定的最优超声频率ft显著不同(例如，大或小十倍)的微泡共振频率fm。另外，激活换能器元件104，以在治疗期间传输具有低声功率(例如，5W)的声波/脉冲。这样，由于到达非靶区域的超声波/脉冲的声强度低并且其频率与微泡共振频率显著不同，因此非靶区域中的微泡对所施加的声场可能没有反应(或只有有限的响应，而不会发生空化)。因此，这确保没有(或至少是非常有限)的非靶组织被破坏。相反，在超声波束聚焦的靶区域101处，声强度显著大于靶区域之外的声强度，并且足以引起微泡振荡和/或坍塌。这将增强在靶区域101处的能量吸收，以用于组织消融，和/或引起血管的破坏，以用于靶向药物递送。
参考图2，可以在超声程序之前根据经验建立微泡尺寸(例如，平均半径R0)和微泡共振频率fm之间的关系200。如图所示，通常，微泡的半径越小，它们具有的共振频率越大。因此，在一些实施例中，通过控制它们的尺寸分布来控制所引入的微泡的共振频率fm。例如，按如上所述确定了超声的最优频率ft之后，可以使用建立的关系200计算确定(利用任何必要的内插或外推)与最优超声频率对应的微泡半径。然后，可以选择微泡的尺寸分布，以使相当大的一部分的微泡(例如，大于50％、90％、95％或99％或更多)具有的半径小于与等于所施加的超声频率ft的共振频率相对应的半径。在一个实施例中，选择所施用的微泡的最大半径，使其比与等于所施加的超声频率ft的共振频率相对应的半径小至少50％。这可以通过使用具有选定微泡尺寸的孔径的过滤器对微泡进行过滤来实现。在另一个实施方案中，所施用的微气泡的最小半径被选择为比与共振频率相对应的半径大至少50％，该共振频率等于所施加的超声频率ft。同样，具有选定的孔径的过滤器可以实现微泡尺寸以过滤微泡；随后，可以将未通过过滤器的微泡悬浮在微泡溶液中，以便稍后注入目标区域。同样，使用具有选定微泡尺寸的孔径的过滤器对微泡进行过滤；然而，将未通过过滤器的微泡悬浮在微泡溶液中，以便稍后将其注入靶区域。
在各种实施例中，所述过滤器与给药系统124集成在一起。例如，参考图3，给药系统 124可包括流体连接至一个或多个容器308、310的一个或多个独立通道302-306，所述容器 308、310存储预先形成的微泡和/或治疗剂，以用于靶向药物递送。然后所述通道302-306可以流体连接至引入装置(例如，导管或针头)312，以将微泡和/或治疗剂从它们相应的通道施用到患者体内。另外，系统124可以包括连接至控制器316的致动机构(例如，注射器、蠕动泵等)314，所述控制器316用于迫使微泡和/或治疗剂通过它们的相应通道进入引入装置312，以向患者进行给药。所述控制器316可以是与超声控制器108分开的分离单元，或者可以与超声控制器108集成在一起作为单个单元。在一些实施例中，所述容器中的微泡在尺寸上是多分散的；因此，与其相关的每个通道可具有不同孔径的过滤器。例如，通道302、304可具有孔径分别为0.5μm和2μm的过滤器322、324。通过将容器308连接到不同的通道，可以产生具有不同的最大尺寸的微泡。当靶区域/非靶区域的条件(例如大小或温度)和 /或对超声波/脉冲的微泡响应在治疗过程中发生变化时，并且需要调整微泡大小以保持在靶区域获得最佳治疗效果，同时最大程度地减少对非靶区域的损伤时，所述方法尤其有用。在一种实施例中，如以下进一步描述的，基于所监测的靶区域/非靶区域的条件和/或微泡响应来实时调节容器308与通道302、304之间的流体耦合。可以在美国专利申请第62/597,076号中找到用于选择微泡的期望尺寸分布并将微泡引入靶区域101的给药系统124和一个或多个过滤器的构造，其内容通过引用并入本文。
在治疗期间，可以使用成像器112或其他合适的装置(例如，温度传感器或生物传感器) 监视对靶区域和/或非靶区域的治疗效果(例如，组织渗透性增强或消融)。另外，可以使用换能器102和/或声-信号检测器122监视对在靶区域和/或非靶区域处施加的声场的微泡响应。如果在靶区域中的治疗效果低于期望的靶目标和/或在非靶区域中检测到不希望的微泡反应和/或治疗效果，则可以调整超声参数的确定值。例如，当靶BBB区域处的组织渗透性增加不足以使期望的治疗剂穿透渗入时，则可以增加超声强度和/或降低超声频率以引起额外的微泡空化，从而破坏靶BBB地区，使其达到令人满意的程度。相反，当靶区域外部的敏感器官受到破坏时，可以降低超声功率和/或增加超声频率以减少非靶区域的微泡响应。或者，可以通过在后续给药中调节微泡的共振频率fm使其与选定的最优超声频率ft进一步不同，从而在治疗期间减小微泡响应及其能量增强效果。例如，微泡共振频率fm和选定的超声频率ft之间的差可以从十倍增加到二十倍，以减小对超声处理的微泡响应。在一些实施例中，在非靶区域中的治疗效果基本上低于安全性阈值。可能希望减小微泡共振频率fm与选择的超声频率ft之间的差(例如，从十倍到五倍)，以便在不损害安全性的情况下提高靶区域的治疗效率。可以通过改变微泡的化学性质(例如，包膜材料的分子量或组成)和/或使用图2所示的建立的关系通过内插或外推计算出相应的微泡尺寸来实现对微泡共振频率fm的调节；随后，可以使用具有与计算的微泡尺寸相对应的孔径的过滤器对微泡进行过滤。通过这种方式，出于安全或功效的原因，可以在治疗本身期间改变治疗增强效果。因此，本发明的各种实施例有利地提供了一种方法，该方法能使靶区域101处的治疗效果最大化，同时使非靶区域处的微泡导致的损伤最小化。例如，在与本申请同日提交的标题为“Cavitation-Enhanced Targeted Drug Delivery and Dosing”的美国专利申请中提供了在超声程序中测量组织渗透性的方法；例如，在美国专利申请第62/597,073(2017年12月11日提交)中提供了在超声程序中实时监测对靶和/或非靶区域的治疗效果的方法；例如，在国际申请号PCT/US18/33815(2018年5月22 日提交)中提供了测量对所施加声场的微泡响应的方法；以及例如，在美国专利申请第 62/681,282号(2018年6月6日提交)中提供了用于配置换能器阵列以检测微泡响应的方法。这些申请的内容均通过引用并入本文中。
在一些实施例中，超声治疗是与其他治疗方法(例如放射疗法或靶向药物递送)结合进行的。例如，超声诱导的微泡振荡/空化可破坏靶区域101中的血管组织；这使得能显著降低放射疗法中的放射剂量，同时仍能达到期望的治疗效率。例如，在2017年6月29日提交的美国专利申请第15/637,163号中提供了结合超声治疗和放射治疗的方法，其内容通过引用并入本文。在另一种治疗方案中，超声诱导的微泡振荡/空化可能会增加靶区域的组织渗透性；这使得更高剂量的治疗剂能到达靶组织，从而增强治疗效果。
图4示出了根据各种实施例的使用微泡来增强超声治疗和/或靶向药物递送同时限制其对非靶组织的损伤的代表性方法400。在第一步402中，利用成像器(例如，MRI设备)112 获取靶区域和/或非靶区域的信息(例如，位置、大小、形状、类型、性质、结构、厚度、密度等)。在第二步骤404中，至少部分地基于使用成像器获取的信息，使用物理模型确定与超声换能器相关联的一个或多个超声参数(例如，频率、振幅、相位)的最优值。附加地或替代地，可以在超声程序之前根据经验确定超声参数的最优值。在第三步骤406中，基于所确定的超声换能器的最优值，确定微泡特征(例如，共振频率)，以增强超声治疗。优选地，微泡共振频率远远大于超声频率(例如，大十倍)，但是如果需要的话，微泡共振频率可以远远小于超声频率。在第四步骤408中，可以使用例如两者之间的已建立的关系确定与所确定的共振频率相对应的微泡的尺寸分布。在第五步骤410中，然后可以将具有所确定的尺寸分布的微泡引入靶区域。在第六步骤412中，可以基于所确定的最优值激活超声换能器，以进行治疗。在治疗期间，可以(在第七步骤414中)监测在靶区域/非靶区域的治疗效果和/或微泡响应。如果在靶区域中的治疗效果低于期望的靶目标和/或在非靶区域中检测到不希望的微泡反应和/或治疗效果，则可以调整超声参数值和/或微泡特征。可以在整个超声程序中重复执行步骤408-414。
通常，可以将利用微泡来增强超声治疗和/或靶向药物递送同时限制对非靶组织的损伤的功能构造在在硬件、软件或两者的组合中实现的一个或多个模块中，或者将它们集成在成像器122、超声系统100和/或管理系统124的控制器中，或者由单独的外部控制器提供，或者由一个或多个其他计算实体提供。这样的功能可以包括例如分析使用成像器112获取的靶区域和/或非靶区域的成像数据；凭经验和/或使用成像数据确定超声参数的最优值；建立微泡尺寸分布与微泡共振频率之间的关系；基于最优超声参数值确定微泡共振频率及与其对应的微泡尺寸分布；将具有所确定的尺寸分布的微泡引入靶区域；使用所确定的最优参数值激活超声换能器；在超声程序中监视靶区域/非靶区域的治疗效果和/或微泡响应；和/或按如上所述调整最优超声参数值和/或微泡共振频率。
另外，超声控制器108和/或给药系统控制器316可以包括在硬件、软件或两者的组合中实现的一个或多个模块。对于其中功能作为一个或多个软件程序提供的实施例，所述程序可以用许多高级语言中的任何一种来编写，例如PYTHON、FORTRAN、PASCAL、JAVA、C、 C++、C#、BASIC、各种脚本语言和/或HTML。另外，软件可以用指向驻留在靶计算机上的微处理器的汇编语言来实现；例如，如果软件配置为在IBM PC或PC克隆上运行，则可以用Intel80x86汇编语言实现。所述软件可以实施在制品上，包括但不限于软盘、闪存盘、硬盘、光盘、磁带、PROM、EPROM、EEPROM、现场可编程门阵列或CD-ROM。可以使用例如一个或多个FPGA、CPLD或ASIC处理器来实现使用硬件电路的实施例。
所述治疗剂可以包括适合于治疗肿瘤的任何药物。例如，为了治疗胶质母细胞瘤(GBM)，该药物可以包括例如以下的一种或多种，或者由例如以下的一种或多种组成：白消安、噻替哌、CCNU(洛莫司汀)、BCNU(卡莫司汀)、ACNU(尼莫斯汀)、替莫唑胺、甲氨蝶呤、托泊替康、顺铂、依托泊苷、伊立替康/SN-38、卡铂、阿霉素、长春花碱、长春新碱、甲基苄肼、紫杉醇、福莫司汀、异环磷酰胺/4-羟基异环磷酰胺/醛基异氟酰胺、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、博来霉素、羟基脲、多西他赛、阿糖胞苷(阿糖胞苷、ara-C)/ara-U等。
此外，为了治疗GBM，本领域技术人员可以选择药物和优化的BBB开放方案，以在患者安全性范围内提高跨越了BBB的药物吸收。在这方面，众所周知，在许多肿瘤的核心中BBB实际上已经被破坏，从而允许部分抗肿瘤药物的渗透；但是在“邻近肿瘤的大脑”(BAT)区域周围BBB大部分是完整的，而在该区域可能发现侵袭性/逃逸性GBM细胞，而这会导致肿瘤复发。如本文所述，可以使用超声来攻克BBB，从而在肿瘤核心和BAT内更好地递送药物。使用的药物具有不同程度的毒性和通过BBB的不同渗透百分比。理想的药物对肿瘤具有很高的细胞毒性但没有BBB渗透(这样其吸收和细胞毒性作用可以被限制在被破坏的BBB 区域中)、神经毒性低(避免损伤神经系统)并且在规定剂量下具有可耐受的全身性毒性(例如，低于阈值)。该药物可以静脉内给药，或者在某些情况下，可以在肿瘤区域附近注射。
本文使用的术语和表达用作描述性的术语和表达而非限制性，并且在使用这些术语和表达时，无意排除所示出和所描述的特征或其一部分的任何等同体。另外，已经描述了本发明的某些实施例，对于本领域普通技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以使用结合本文公开的概念的其他实施例。因此，所描述的实施例被认为是仅在所有方面对本发明进行说明，而非限制。

Claims (23)

1.用于增强对靶组织的治疗同时限制对非靶组织的损伤的系统，该系统包括：
超声换能器；
给药装置，用于向靶组织提供具有第一尺寸分布的微泡；和
控制器，其被配置为：
(a)选择从超声换能器发射的超声波的频率，以在靶组织中产生聚焦；
(b)确定微泡的第一尺寸分布，以使至少50％的微泡的半径不同于与匹配所选定的超声波频率的共振频率相对应的临界半径；和
(c)使超声换能器以选定的频率发射超声波，以治疗靶组织。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述给药装置还包括具有与临界半径不同的孔径的过滤器。
3.根据权利要求1所述的系统，其中至少99％的所提供的微泡的半径小于所述临界半径。
4.根据权利要求1所述的系统，其中至少50％的所提供的微泡的最大半径比所述临界半径小至少50％。
5.根据权利要求1所述的系统，其中至少99％的所提供的微泡的最大半径比所述临界半径小至少50％。
6.根据权利要求1所述的系统，其中至少99％的所提供的微泡的半径大于所述临界半径。
7.根据权利要求1所述的系统，其中至少50％的所提供的微泡的最小半径比所述临界半径大至少50％。
8.根据权利要求1所述的系统，其中至少99％的所提供的微泡的最小半径比所述临界半径大至少50％。
9.根据权利要求1所述的系统，还包括用于获取靶组织和非靶组织的特征的成像装置，所述控制器对来自成像装置的指示所述特征的信号作出响应并被配置为基于该信号选择频率。
10.根据权利要求9所述的系统，其中所述非靶组织包括位于聚焦超声源与靶组织之间的介入组织，所述控制器还被配置为(i)基于所获取的特征预测超声波与介入组织之间的声相互作用，以及(ii)至少部分地基于所预测的声相互作用选择超声波的频率。
11.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器还被配置为：
(i)使超声换能器以测试范围内的多个超声频率对靶组织进行超声处理；
(ii)针对每个频率，测量指示沉积在靶组织中的超声能量的量的参数值；和
(iii)基于测量值在测试范围内的频率中选择超声波的频率。
12.根据权利要求11所述的系统，其中所述控制器还被配置为选择与测量值相对应的超声波频率，该测量值本身与沉积在靶组织中的超声能量的最大量相对应。
13.根据权利要求11所述的系统，其中所述参数包括功率、能量、强度、声力、组织位移或温度中的至少一个。
14.根据权利要求11所述的系统，还包括用于测量所述参数的值的成像装置或声信号检测器中的至少一个。
15.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器还被配置为确定频率范围，使得选定的频率在该范围中。
16.根据权利要求15所述的系统，其中所提供的微泡具有第一尺寸分布，其中至少50％的微泡的半径小于与频率范围内的最大频率相对应的最小半径。
17.根据权利要求15所述的系统，其中所提供的微泡具有第一尺寸分布，其中至少50％的微泡的半径大于与频率范围内的最小频率相对应的最大半径。
18.根据权利要求1所述的系统，还包括用于检测来自所述微泡的声信号的检测器，其中所述控制器还被配置为基于所检测的声信号确定对所述超声波的微泡响应是否高于预定阈值，如果是，则调整与超声波相关的选定频率或强度中的至少一个。
19.根据权利要求1所述的系统，还包括用于检测来自所述微泡的声信号的检测器，其中，所述控制器还被配置为基于所检测的声信号确定对所述超声波的微泡响应是否高于预定阈值，如果是，则使给药装置提供具有第二尺寸分布的微泡，具有第二尺寸分布的微泡的半径小于具有第一尺寸分布的微泡的半径。
20.根据权利要求1所述的系统，还包括用于检测来自所述微泡的声信号的检测器，其中，所述控制器还被配置为基于所检测的声信号确定对所述超声波的微泡响应是否高于预定阈值，如果是，则使给药装置提供具有第二尺寸分布的微泡，具有第二尺寸分布的微泡的半径大于具有第一尺寸分布的微泡的半径。
21.根据权利要求1所述的系统，还包括用于将辐射剂量传输到靶组织以进行治疗的辐射装置。
22.根据权利要求1所述的系统，其中所述给药装置还被配置为向靶组织施用治疗剂以进行治疗。
23.根据权利要求22所述的系统，其中所述治疗剂包括以下中的至少一种：白消安、噻替哌、CCNU(洛莫司汀)、BCNU(卡莫司汀)、ACNU(尼莫斯汀)、替莫唑胺、甲氨蝶呤、托泊替康、顺铂、依托泊苷、伊立替康/SN-38、卡铂、阿霉素、长春花碱、长春新碱、甲基苄肼、紫杉醇、福莫司汀、异环磷酰胺/4-羟基异环磷酰胺/醛基异氟酰胺、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、博来霉素、羟基脲、多西他赛或阿糖胞苷(阿糖胞苷、ara-C)/ara-U。
CN201880043399.8A 2017-06-29 2018-06-29 增强对靶组织的治疗同时限制对非靶组织的损伤的系统 Active CN111132732B (zh)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762526545P 2017-06-29 2017-06-29
US201762526550P 2017-06-29 2017-06-29
US201762526548P 2017-06-29 2017-06-29
US62/526,545 2017-06-29
US15/637,163 2017-06-29
US62/526,550 2017-06-29
US15/637,163 US11123575B2 (en) 2017-06-29 2017-06-29 3D conformal radiation therapy with reduced tissue stress and improved positional tolerance
US62/526,548 2017-06-29
US201762597073P 2017-12-11 2017-12-11
US201762597076P 2017-12-11 2017-12-11
US62/597,073 2017-12-11
US62/597,076 2017-12-11
PCT/IB2018/000841 WO2019002947A1 (en) 2017-06-29 2018-06-29 ULTRASONIC FREQUENCY AND MICROBULLE SIZE OPTIMIZATION IN MICROBULLY ASSISTED ULTRASONIC TREATMENT

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111132732A CN111132732A (zh) 2020-05-08
CN111132732B true CN111132732B (zh) 2021-09-21

Family

ID=63364094

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880043399.8A Active CN111132732B (zh) 2017-06-29 2018-06-29 增强对靶组织的治疗同时限制对非靶组织的损伤的系统
CN201880043567.3A Active CN110831665B (zh) 2017-06-29 2018-06-29 用于破坏靶组织以进行治疗以及评估靶组织破坏的系统
CN201880056389.8A Active CN111032157B (zh) 2017-06-29 2018-06-29 基于模拟的药物治疗计划

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880043567.3A Active CN110831665B (zh) 2017-06-29 2018-06-29 用于破坏靶组织以进行治疗以及评估靶组织破坏的系统
CN201880056389.8A Active CN111032157B (zh) 2017-06-29 2018-06-29 基于模拟的药物治疗计划

Country Status (4)

Country Link
EP (3) EP3645116B1 (zh)
JP (3) JP7289061B2 (zh)
CN (3) CN111132732B (zh)
WO (3) WO2019002940A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11123575B2 (en) 2017-06-29 2021-09-21 Insightec, Ltd. 3D conformal radiation therapy with reduced tissue stress and improved positional tolerance
WO2020113083A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Histosonics, Inc. Histotripsy systems and methods
US20220161013A1 (en) * 2019-04-04 2022-05-26 Northwestern University Improved delivery of drug therapy to the cns by ultrasound-based opening of the blood-brain barrier
US11730452B2 (en) * 2019-04-09 2023-08-22 Insightec Ltd. Systems and methods for regulating microbubbles in ultrasound procedures
WO2021014221A1 (en) 2019-07-25 2021-01-28 Insightec, Ltd. Aberration corrections for dynamically changing media during ultrasound therapy
JP2023513012A (ja) 2020-01-28 2023-03-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン ヒストトリプシー免疫感作のためのシステムおよび方法
CN115515677A (zh) 2020-03-05 2022-12-23 医视特有限公司 用于超声治疗的像差校正的差分预测
CN117957446A (zh) 2021-07-01 2024-04-30 医视特有限公司 基于血脑屏障破坏的诊断和治疗监测
CN113714070B (zh) * 2021-07-26 2022-05-24 中北大学 混合振膜结构宽频带电容式微机械超声换能器设计方法
WO2023180811A2 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Insightec Ltd. Monitoring tissue permeability during ultrasound procedures
WO2024047580A1 (en) * 2022-08-31 2024-03-07 Insightec Ltd. Enforced tissue residency of payload molecules by acoustic disruption
KR102626932B1 (ko) * 2023-01-03 2024-01-23 주식회사 뉴머스 환자 맞춤형 헬멧 및 이의 제조 방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000036982A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 The Regents Of The University Of Michigan Method and assembly for performing ultrasound surgery using cavitation
CN1806760A (zh) * 2005-01-19 2006-07-26 微星科技股份有限公司 颅内压量测方法及系统
CN1891167A (zh) * 2005-07-01 2007-01-10 株式会社日立制作所 声波化学治疗装置
WO2013034709A1 (en) * 2011-09-07 2013-03-14 Katholieke Universiteit Leuven Non-invasive in-situ radiation dosimetry
CN103120799A (zh) * 2004-08-18 2013-05-29 博莱科瑞士股份有限公司 用于反差成像的充气微泡组合物

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6369039B1 (en) 1998-06-30 2002-04-09 Scimed Life Sytems, Inc. High efficiency local drug delivery
US7611462B2 (en) 2003-05-22 2009-11-03 Insightec-Image Guided Treatment Ltd. Acoustic beam forming in phased arrays including large numbers of transducer elements
TWI271202B (en) * 2004-11-12 2007-01-21 Ching-Hua Wang Formula for stimulating biological active substance entering skin or mucous membrane and the application of the same
JP2006231304A (ja) * 2005-02-28 2006-09-07 Advance Alpha:Kk マイクロバブル発生方法およびマイクロバブル発生装置
JP4630127B2 (ja) * 2005-05-17 2011-02-09 株式会社日立製作所 超音波診断治療装置
EP1904179A2 (en) 2005-06-07 2008-04-02 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method and apparatus for ultrasound drug delivery and thermal therapy with phase-convertible fluids
US20070016039A1 (en) * 2005-06-21 2007-01-18 Insightec-Image Guided Treatment Ltd. Controlled, non-linear focused ultrasound treatment
CN100386057C (zh) * 2005-10-31 2008-05-07 西安交通大学 基于包膜微泡的灌注成像与超声控制释放的系统和方法
US8548562B2 (en) * 2006-04-04 2013-10-01 John Trachtenberg System and method of guided treatment within malignant prostate tissue
TWI526233B (zh) * 2007-05-07 2016-03-21 指導治療系統股份有限公司 利用聲波能量調製藥劑輸送及效能之系統
WO2009081339A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Systems and methods for tracking and guiding high intensity focused ultrasound beams
EP2318086B1 (en) 2008-07-23 2016-04-13 Koninklijke Philips N.V. Ultrasound mediated drug delivery
US9987505B2 (en) * 2008-08-20 2018-06-05 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method for modifying glomerular permeability and function with focused ultrasound
WO2010030819A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems and methods for opening a tissue
US20120116221A1 (en) * 2009-04-09 2012-05-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and systems for image-guided treatment of blood vessels
JP2012524596A (ja) 2009-04-23 2012-10-18 イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 鼻気流式デバイスコントローラ
WO2010136168A2 (en) * 2009-05-25 2010-12-02 Merck Patent Gmbh Continuous administration of integrin ligands for treating cancer
EP2480144B1 (en) 2009-09-21 2024-03-06 The Trustees of Columbia University in the City of New York Systems for opening of a tissue barrier
KR101200249B1 (ko) * 2009-10-05 2012-11-09 한국전기연구원 경피 약물 전달 장치
CN101698121B (zh) * 2009-10-23 2011-06-22 西安交通大学 促进药物透过血脑屏障的适型超声系统
EP2598205B1 (en) 2010-07-29 2016-08-31 Insightec Ltd. Motion compensation for non-invasive treatment therapies
EP2744559A1 (en) * 2011-10-05 2014-06-25 Koninklijke Philips N.V. Assays for ultrasound mediated delivery
US20130331738A1 (en) * 2012-06-11 2013-12-12 Board Of Trustees University Of Arkansas Compositions and methods for potentiating sonothrombolysis
KR101991263B1 (ko) * 2012-06-27 2019-06-21 제주대학교 산학협력단 초음파의 열 효과를 가시화하는 스마트 조직 팬텀
US8927761B2 (en) * 2012-06-28 2015-01-06 Photocure Asa Form of hexyl-5-aminolevulinate hydrochloride and methods of using the same
WO2014008594A1 (en) * 2012-07-08 2014-01-16 Sunnybrook Health Sciences Centre System and method for using ultrasound-stimulated microbubble exposures to induce ceramide accumulation in endothelial and tumor cells
GB2505740A (en) * 2012-09-05 2014-03-12 Surf Technology As Instrument and method for ultrasound mediated drug delivery
EP2906291B1 (en) 2012-10-12 2019-05-15 Profound Medical Inc. Multi-foci sonications for hyperthermia treatments using magnetic resonance-guided focussed ultrasound
US10751125B2 (en) 2013-01-29 2020-08-25 Insightec, Ltd. Simulation-based focused-ultrasound treatment planning
EP2964328B1 (en) 2013-03-06 2021-09-01 Insightec, Ltd. Frequency optimization in ultrasound treatment
CN103417249B (zh) * 2013-07-15 2015-06-03 南京航空航天大学 一种超声检测与治疗一体化的内窥镜
JP6876436B2 (ja) * 2013-09-27 2021-05-26 イグザクト・セラピューティクス・アーエス 超音波により媒介される薬物送達
CN103520831A (zh) * 2013-10-14 2014-01-22 南京航空航天大学 药液超声治疗循环系统
CN104146730A (zh) * 2014-08-18 2014-11-19 中国人民解放军第三军医大学第二附属医院 医用诊断超声波激励微泡调控双侧血脑屏障通透性的用途
US11295866B2 (en) * 2014-12-18 2022-04-05 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. System and method of conducting in silico clinical trials
KR101657285B1 (ko) * 2015-05-13 2016-09-19 조선대학교산학협력단 초음파 치료 시뮬레이션시스템
US9934570B2 (en) 2015-10-09 2018-04-03 Insightec, Ltd. Systems and methods for registering images obtained using various imaging modalities and verifying image registration
US10475192B2 (en) 2016-06-10 2019-11-12 Insightec, Ltd. Motion tracking during non-invasive therapy

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000036982A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 The Regents Of The University Of Michigan Method and assembly for performing ultrasound surgery using cavitation
CN103120799A (zh) * 2004-08-18 2013-05-29 博莱科瑞士股份有限公司 用于反差成像的充气微泡组合物
CN1806760A (zh) * 2005-01-19 2006-07-26 微星科技股份有限公司 颅内压量测方法及系统
CN1891167A (zh) * 2005-07-01 2007-01-10 株式会社日立制作所 声波化学治疗装置
WO2013034709A1 (en) * 2011-09-07 2013-03-14 Katholieke Universiteit Leuven Non-invasive in-situ radiation dosimetry

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019002947A1 (en) 2019-01-03
WO2019002947A8 (en) 2020-04-02
CN111032157B (zh) 2023-04-21
WO2019002943A1 (en) 2019-01-03
JP7289061B2 (ja) 2023-06-09
EP3645116A1 (en) 2020-05-06
WO2019002940A1 (en) 2019-01-03
EP3645117A1 (en) 2020-05-06
EP3645118B1 (en) 2023-11-29
CN110831665B (zh) 2022-03-04
CN110831665A (zh) 2020-02-21
JP2020525169A (ja) 2020-08-27
CN111132732A (zh) 2020-05-08
EP3645118C0 (en) 2023-11-29
EP3645118A1 (en) 2020-05-06
EP3645117B1 (en) 2021-07-28
CN111032157A (zh) 2020-04-17
EP3645116B1 (en) 2021-07-28
JP2020525168A (ja) 2020-08-27
JP2020525167A (ja) 2020-08-27
JP7232204B2 (ja) 2023-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111132732B (zh) 增强对靶组织的治疗同时限制对非靶组织的损伤的系统
CN111655337B (zh) 在微泡增强的超声程序中控制治疗剂的递送
US11358007B2 (en) Ultrasound frequency and microbubble size optimization in microbubble-enhanced ultrasound treatment
US11986682B2 (en) Ultrasound autofocusing using reflections
US11291866B2 (en) Ultrasound focusing in dynamically changing media
CN110662575B (zh) 选择性靶向开放血脑屏障的系统和方法
CN115135248A (zh) 使用声反射器提供解剖目标区域组织信息的系统和方法
US20240091565A1 (en) Pre-treatment tissue sensitization for focused ultrasound procedures

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant