JP2017532340A - 光線力学療法、x線誘起光線力学療法、放射線療法、化学療法、免疫療法、及びこれらの任意の組み合わせのためのナノ粒子 - Google Patents
光線力学療法、x線誘起光線力学療法、放射線療法、化学療法、免疫療法、及びこれらの任意の組み合わせのためのナノ粒子 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた助成金第U01−CA151455号、同第U01−CA198989号、及び同第1S10RR026988−01号の下、政府の支援で行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
以下の用語は、当業者によってよく理解されると考えられるが、以下の定義は、本開示の主題の説明を促進するために説明される。
光線力学療法(PDT)は、3つの非毒性構成成分、つまり、光増感剤(PS)、光源、及び組織酸素を組み合わせて、悪性細胞及び他の患部細胞に対する毒性を引き起こす光線療法である。PDTの最も幅広く許容されている機構は、光励起PSから組織中の酸素分子へとエネルギーを輸送して、細胞毒性を誘導する活性酸素種(ROS)、特に一重項酸素(1O2)を発生させることを伴う。PDTは、PSの選択的取り込み及び/または光への局所的曝露を介して、患部組織の局在化した破壊をもたらし、低侵襲癌療法を提供することができる。
実施例において本明細書に更に後述される、本開示の主題の例示的な一実施形態に従って、Hf−ポルフィリンNMOFを調製し、抵抗性頭頸部癌のPDTのためのPSとして使用した。いかなる1つの理論にも拘束されることを望むものではないが、ポルフィリン由来の架橋配位子を、好適な形態及び寸法を有する頑強かつ多孔性のUiO(Universitetet I Oslo(Norwegian for University of Oslo)の名を取って命名)NMOF構造に組み込むと、他のナノ粒子PDT剤に対するいくつかの利点をもたらすことができると考えられる。第1に、PS分子または部分は、NMOF構造体中でよく単離されて、凝集及び励起状態の自己消光を避けることができる。第2に、重金属(例えば、Hf)中心へのポルフィリン配位子の配位は、系間交差を促進して、ROS発生効率を亢進することができる。第3に、多孔性NMOF構造は、NMOF内部からのROS(一重項酸素(1O2)など)の容易な拡散のための経路を提供して、癌細胞に対する細胞傷害性効果を発揮することができる。更に、前例のないことに、高PS充填を達成して、治療困難な癌の有効なPDTをもたらすことができる。
別の例示的な実施形態において、本開示の主題は、腫瘍の治療における使用に好適な光物理的特性を有する、DBC−UiOなどのクロリン系NMOFを提供する。例えば、実施例において本明細書に後述されるように、DBC−UiOは、2つの結腸直腸腺癌マウスモデルにおける結腸癌を治療するために使用することができる。
X線シンチレーターは、X線線量測定及び撮像において幅広く使用されている。X線の高感度検出は、画像品質を維持または改善しながら、患者の曝露を低減する。発光体としてランタニドを有するいくつかの固体無機材(LaOBr:Tm、Gd2O2S:Tb、及びM'−YTaO4など)が、効率的なX線から光への変換体として開発されている。ナノ蛍光体もまた、X線ルミネセンスコンピュータ断層撮影(XLCT)と呼ばれる、二重モダリティX線及び光学撮像のための分子プローブとして用いられている。X線の深い透過深度及び低い光学自家蛍光背景を利用することによって、XLCTは、非常に高感度な分子撮像技術を提供することができる。更に、固体シンチレーターに基づくナノ粒子は、X線誘起PDT(X−PDT)のための一重項酸素増感剤に結合している。
放射線療法は、最も一般的かつ効率的な癌治療モダリティのうちの1つである。癌放射線療法では、腫瘍に高エネルギー放射線(例えば、X線)を照射して、治療体積中の悪性細胞を破壊する。NMOFは、放射線療法とPDTとの組み合わせによって、深部癌の治療を可能にする。本開示の主題のいくつかの実施形態において、高Z金属イオン(例えば、ZrまたはHf)を有するSBUを有するNMOFは、X線光子を吸収し、光電効果を通してそれらを高速電子に変換することによって、有効なX線アンテナとしての役割を果たし得る。その後、発生した電子は、非弾性散乱を通してMOF中の複数のPSを励起し、ヒドロキシラジカル及び1O2の効率的な発生をもたらす。追加の実施形態は、ランタニド金属(La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、及びLu)、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Pb、ならびにBi、またはX線放射線を強度に吸収する任意の金属イオンを含むSBUを有するNMOFを含み得る。
また、本明細書に更に後述されるように、UiO−66、UiO−67、及びアミノUiO−68を含む3つのHf NMOFを合成した。これらのNMOFは、Hf金属クラスタ及び無視できる光増感特性を有する配位子から構築された。MOFチャネルからのROS(特にヒドロキシルラジカル)の急速な拡散に加えて、Hf金属クラスタがX線を吸収する能力は、有効な放射線療法を可能にした。また、非結晶性構造を有するHfO2ナノ粒子を比較として使用した。
PDTは、隣接する正常な細胞を保存しながら、腫瘍細胞を選択的に死滅させることができる。PDTは、放射線療法または化学療法との交差抵抗性を引き起こさないため、伝統的な放射線療法及び/または化学療法に対して有意に応答していない癌患者の治療において有用である。PDTは、標的化された部位で局在化した浮腫として観察される、強度の急性炎症反応を誘発することができる。PDTによって誘発される炎症は、自然免疫系によって編成される腫瘍抗原非特異的プロセスである。PDTは、治療部位で、自然免疫警告要素によって検出され得る、損傷関連分子パターン(DAMP)などの豊富な警告/危険信号を急速に発生させる上で特に有効である。抗腫瘍免疫のPDT媒介亢進は、死腫瘍細胞及び瀕死腫瘍細胞による樹状細胞の刺激によるものと考えられており、これには、CD8+細胞傷害性T細胞(CTL)の動員及び活性化、その後、免疫メモリー細胞の形成及び後続の腫瘍増殖に対する抵抗が伴い得る。
本開示の主題のいくつかの実施形態に従うと、X線誘起PDTは、阻害剤系免疫療法と組み合わせて、適応免疫応答、例えば、細胞傷害性T細胞を使用した、確立された腫瘍の全身拒絶を引き起こすことができる。免疫療法剤と組み合わせると、一次性腫瘍の有効な根絶だけでなく、NMOF系X−PDT効果を使用して、遠隔転移性腫瘍の抑制/根絶もまた達成することができる。いくつかの実施形態において、抗腫瘍有効性は、免疫原性細胞死を引き起こすことが既知である免疫療法剤を追加することによって、亢進することができる。
本開示の主題のいくつかの実施形態において、X線源を精密化して、X−PDT効果を亢進してより効率的な癌細胞の死滅を可能にすることができる。X線照射器は、遮蔽されたエンクロージャの内側に少なくとも1つのX線源を含むパノラマ照射器を含み得、1つ以上のX線源はそれぞれ、腫瘍の近位の対向表面積に等しい面積にわたってX線束を放射するように動作可能である。例えば、これらの全体がそれぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2010/0189222号及び国際公開第2011/049743号を参照されたい。タングステン標的放射に基づくX線発生器が、この用途に適する。出力エネルギーは、典型的には100〜500kVの範囲である。特定の実施形態において、21以上の原子番号を有する少なくとも1つの金属を含有する、選択された材料の少なくとも1つの取り外し可能な減衰器またはフィルタが、本用途に関与する。各減衰器は、平板であっても、勾配のある厚さを有する板であってもよい。例えば、その全体がそれぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第7,430,282号を参照されたい。減衰器はまた、規則的に離間配置された格子/孔で調節されてもよい。この用途において、出力X線エネルギーは、放射線増感剤/放射線シンチレーターのエネルギー吸収を最大化するために、減衰器によるフィルタリング後に調節され得る。X線を屈折させるためのX線屈折レンズを有するX線帯域通過フィルタもまた、使用され得る。その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、国際公開第2008/102632号を参照されたい。
本開示の主題のいくつかの実施形態に従うと、光増感剤及び/またはX線吸収部分/シンチレーターは、例えば、PDT、放射線療法、X線誘起PDT、またはRTとX−PDTとの組み合わせにおいて使用するために、MOFまたはNMOF担体プラットフォーム中で組み合わせることができる。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の主題は、光増感剤(PS)と、架橋配位子を介してともに連結された複数の金属含有二次構成単位(SBU)とを含むMOFを提供する。いくつかの実施形態において、PSは、MOFのSBU中の金属との配位結合(PSまたはその誘導体が架橋配位子である実施形態、及びPSがMOF中の細孔または空洞内に非共有結合的に捕捉される実施形態を含む)によって、(すなわち、架橋配位子へのMOFの共有結合を介して)MOF中に組み込まれる。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の主題は、(例えば、MOFナノ粒子の非MOFコーティング層に結合されるか、または別様に関連付けられるのに対して)MOFナノ粒子のコア内に組み込まれたPSを含む、MOFナノ粒子(すなわち、NMOF)を提供することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、1つ以上の免疫療法剤及び/もしくは1つ以上の化学療法剤の同時投与ありもしくはなしのいずれかである、光線力学療法において、またはX線誘起光線力学療法において、MOF及び/または無機ナノ粒子を使用する方法を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、本開示の主題は、光線力学療法を介して、疾患、例えば、癌または病原性感染症の治療における使用のためのPSを含むMOFを提供する。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の主題は、疾患の治療を必要とする患者における該疾患を治療するための方法を提供し、本方法は、患者に、光増感剤と、架橋配位子を介してともに連結された複数のSBUとを含むMOFを投与することと、患者に可視光または近赤外(NIR)光を照射することとを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも1つ以上の架橋配位子は、PSもしくはその誘導体であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、PSは、MOF中(例えば、MOFマトリクス中の細孔もしくは空洞内)に包埋されるか、または非共有結合的に捕捉される。
いくつかの実施形態において、本開示の主題の組成物は、薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。任意の好適な医薬製剤を使用して、対象に投与するための組成物を調製することができる。いくつかの実施形態において、組成物及び/または担体は、ヒトにおいて薬学的に許容される。
本明細書に開示される方法及び組成物は、インビトロ(例えば、単離された細胞もしくは組織上)または対象においてインビボ(すなわち、患者などの生きた生物)のいずれかで、試料上で使用することができる。いくつかの実施形態において、本開示の主題の原理は、本開示の主題が、「対象」及び「患者」という用語に含まれる、全ての脊椎動物種(哺乳動物を含む)に関して有効であることを示すことが理解されるものの、対象または患者は、ヒト対象である。更に、哺乳動物は、本明細書に開示される組成物及び方法を用いることが望ましい、任意の哺乳動物種、特に農業及び家畜哺乳動物種を含むことが理解される。
本開示の主題の組成物の投与のための好適な方法としては、静脈内及び腫瘍内注射、経口投与、皮下投与、腹腔内注射、頭蓋内注射、ならびに直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、組成物は、任意の他の様式で、例えば、肺経路内に組成物を噴霧することによって、治療を必要とする部位に堆積され得る。本開示の主題の組成物を投与する具体的な様式は、治療される細胞の分布及び存在量、ならびに組成物のその投与部位からの代謝または除去の機構を含む様々な要因に依存する。例えば、比較的表在性の腫瘍は、腫瘍内注射され得る。対照的に、内部腫瘍は、静脈内注射に従って治療され得る。
有効な用量の本開示の主題の組成物が、対象に投与される。「有効な量」とは、検出可能な治療をもたらすのに十分な組成物の量である。本開示の主題の構成物の実際の投薬レベルは、特定の対象及び/または標的に所望される効果を達成するのに有効な組成物の量を投与するように変更することができる。選択される投薬レベルは、組成物の活性(例えば、RT、PDT、もしくはX−PDT活性、またはNMOF充填)及び投与経路に依存し得る。
PDTのためのDBP−Hf系NMOF
1.1.材料及び細胞株
別段述べられない限り、出発材料の全てを、Sigma−Aldrich(St.Louis,Missouri,United States of America)及びThermo Fisher Scientific(Waltham,Massachusetts,United States of America)から購入し、更なる精製なしで使用した。
Wang et al.(Synlett 1995,1995,1267)によって以前に報告された修正された文献手順に基づいて、ジピリルメタンを合成した。一般的な合成経路を図8に示す。1リットルのフラスコに、500mLの蒸留ピロール(7.2mol)を添加した。このフラスコに、パラホルムアルデヒド(1.74g、ホルムアルデヒドによって58mmol)を添加し、混合物を15分間脱気した。その後、この混合物を60℃まで加熱して、固体のうちのほとんどを溶解させた。室温まで冷却した後、この溶液に、0.53mLのトリフルオロ酢酸(TFA)を緩徐に添加した。この反応混合物を1時間撹拌してから、812mgの水酸化ナトリウムを添加し、その後、この混合物を更に45分間撹拌した。ピロールを真空下で蒸留させ、残りの固体をジクロロメタンで水から抽出し、水で2回洗浄した。クロロホルムを溶出剤として、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、オフホワイト色の生成物をもたらした。収率:4.94g、33.8mmol(58%)。1H−NMR(500MHz,クロロホルム−D,ppm):δ=7.72(s,2H)、6.61(d,2H)、6.15(d,2H)、6.03(s,2H)、3.94(s,2H)。
20mLのガラスバイアルに、3mLのHfCl4溶液[N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中、2mg/mL、0.018mmol]、3mLのH2DBP溶液(DMF中3.5mg/mL、0.018mmol)、及び0.45mLの酢酸(7.9mmol)を添加した。この反応混合物を、90℃の炉内で3日間維持した。遠心分離によって暗赤色の粉末を回収し、DMF、トリエチルアミン/エタノール(1:20vol/vol)、及びエタノールで洗浄した。
生理学的環境におけるDBP−UiOの安定性を試験するために、DBP−UiO粒子をRPMI1640細胞培養培地中で12時間インキュベートした。TEM画像は、インキュベーション後、未変化の形態のNMOFを呈した。
UV可視分光光度計(UV−2401PC、Shimadzu Corporation,Kyoto,Japan)で、H2DBP及びDBP−UiOのUV−可視吸収スペクトルを取得した。H2DBP溶液及びDBP−UiO NMOF懸濁液を、0.67mMのリン酸緩衝食塩水(PBS)中で調製した。0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.5、4、及び8mg/L濃度での、H2DBPの標準溶液の吸収を取得し、402nmでの吸収の線形適合を行うことによって標準曲線をプロットした。402nm及び619nmでのH2DBPの吸光係数はそれぞれ、2.2×105及び1.7×103M−1cm−1である。
640nmでのピーク発光を有する発光ダイオード(LED)アレイを、一重項酸素発生の光源として使用した。このLEDの照射量は、100mW/cm2である。一重項酸素センサーグリーン(SOSG)試薬(Life Technologies Carlsbad,California,United States of America)を用いて、一重項酸素を検出した。HBSS緩衝剤中、5μM溶液/懸濁液中にH2DBP及びDBP−UiO試料を調製した(DBP−UiO試料について、濃度は配位子当量として計算した)。2mLの、これらの溶液/懸濁液のうちのそれぞれに、SOSGストック溶液(5mMで5μL)を添加してから(最終濃度=12.5μM)、蛍光測定した。
SQ20B細胞を、5×105個の細胞/ウェルで6ウェルプレート上に播種し、更に24時間インキュベートした。DBP−UiO試料を、30mg/Lの濃度で細胞に添加した。4時間及び12時間インキュベートした後、細胞を回収し、細胞数を血球計数器によって計数した。細胞を濃縮硝酸で消化させ、ICP−MSに供して、Hf濃度を決定した。細胞取り込み量を、4時間及び12時間のインキュベーション後、それぞれ433.3±23.8及び451.4±26.1ngのHf/105個の細胞であると決定した。
DBP−UiO及びH2DBPの細胞傷害性を、シスプラチン及び従来の放射線療法に対して抵抗性であるヒト頭頸部癌細胞SQ20Bにおいて評価した。SQ20B細胞を、2000個の細胞/ウェルで96ウェルプレート上に播種した。この細胞を、24時間のインキュベーション後、様々な配位子濃度(配位子濃度に基づいて、5、10、20、50、及び100μM)のDBP−UiO及びH2DBPで治療した。更に4時間インキュベートし、その後、培養培地を100μLの新鮮なDMEM/F12培地と交換した。細胞に、100mW/cm2でLED光(640nm)を15分間(総光線量90J/cm2)または30分間(総光線量180J/cm2)それぞれ照射した。照射処理しなかった細胞は、対照としての役割を果たした。細胞を更にインキュベートして、DBP−UiOまたはH2DBPとともに72時間の総インキュベーション時間を達成した。(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラ−ゾリウム)(MTS)アッセイ(Promega,Madison,Wisconsin,United States of America)によって、細胞生存率を検出した。
SQ20B皮下異種移植マウスモデルを使用して、DBP−UiOのPDT有効性を調査した。SQ20B細胞懸濁液(1匹のマウス当たり5×106個の細胞)を、生後6週間の胸腺欠損のメスのヌードマウスの右側腹部領域に皮下植え付けすることによって、担腫瘍マウスを準備した。比較のために、3つの群、つまり、対照としてのPBS、H2DBP、及びDBP−UiOを含めた。腫瘍が100mm3に達した時、3.5mg/kgのDBP用量でPBS、H2DBP、及びDBP−UiOを動物に腫瘍内注射した。注射の12時間後、2%(v/v)のイソフルランでマウスを麻酔し、腫瘍に640nmのLEDを30分間照射した。光強度を100mW/cm2として測定し、総光線量は180J/cm2であった。注射及びPDTの両方を一度に実行した。
4mLのガラスバイアルに、0.5mLのBi(NO3)3・5H2O溶液(DMF中2.4mg/mL、2.5μmol)、0.5mLのH2DBP溶液(DMF中2.8mg/mL、2.5μmol)、及び4μLのトリフルオロ酢酸(0.05mmol)を添加した。この反応混合物を、80℃の炉内で3日間維持した。遠心分離によって紫色の粉末を回収し、DMF、トリエチルアミン/エタノール(1:100vol/vol)、及びエタノールで洗浄した。Bi−DBP NMOFは、TEMによって明らかにされるナノロッド形態を呈する。
DBP MOFの特性評価のまとめ
実施例1に記載するように、ポルフィリン誘導体、5,15−ジ(p−ベンゾアート)ポルフィリン(H2DBP)を、4−(メトキシカルボニル)−ベンズアルデヒドとジピリルメタンとの間の縮合反応によって合成し、1H及び13C NMR分光法ならびに質量分析法によって特性評価した。DBP配位子の直線状に整列したジカルボキシレート基は、Hf6(μ3−O)4(μ3−OH)4(DBP)6の構造体式を有するDBP−UiO NMOFの構築を可能にする。DBP−UiOを、80℃のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中、HfCl4とH2DBPとの間の溶媒熱反応によって合成した。結果として得られる暗紫色の粉末を、大量のDMF、エタノール中1%のトリエチルアミン(v/v)、及びエタノールで連続的に洗浄してから、ストック懸濁液としてエタノール中に分散させた。
DPDBP−UiO NMOF
3.1.DPDBP−UiO NMOFの合成
10,20−ジフェニル−5,15−ジ(p−ベンゾアート)ポルフィリン(H2DPDBP)の合成を示す模式図を、図9に示す。より具体的には、ベンズアルデヒド(0.65mL、6.4mmol)及びジピリルメタン(0.94g、6.4mmol)を、丸底フラスコ中、600mLの無水DCM中に溶解させた。15分間窒素脱気した後、TFA(0.27mL、3.5mmol)をシリンジを介して滴加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。その後、この反応物に、2.40gの2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ、10.6mmol)を添加し、混合物を更に1時間反応させてから、1mLのトリエチルアミンを添加して、反応混合物を中和させた。回転蒸発器によって溶媒を除去し、(1:1vol/volのヘキサン/DCMを溶出剤として)カラムクロマトグラフィーによって、ジフェニルポルフィリン生成物を精製した。収率は、36%(534mg、1.15mmol)である。1H−NMR(クロロホルム−D):10.34(s,2H)、9.42(d,4H)、9.11(d,4H)、8.30(dd,4H)、7.83(m,6H)、−3.09(s,2H)。
DPDBP−UiO NMOFを、DBP−UiOの方法に類似した方法で合成した。20mLのガラスバイアルに、4mLのHfCl4溶液(DMF中1mg/mL、0.012mmol)、1mLのH2DBP溶液(DMF中1.72mg/mL、0.003mmol)、3mLのH2DPDBP溶液(DMF中2.2mg/mL、0.009mmol)、及び0.36mLの酢酸(6.3mmol)を添加した。この反応混合物を、90℃の炉内で3日間維持した。遠心分離によって暗紫色の粉末を回収し、DMF、トリエチルアミン/エタノール(1:20vol/vol)、及びエタノールで洗浄した。
DHDBP−UiO NMOF
4.1.DHDBP−UiO NMOFの合成
10,20−ジ(m−ヒドロキシフェニル)−5,15−ジ(p−ベンゾアート)ポルフィリン(H2DHDBP)の合成を示す模式図を、図10に提供する。より具体的には、ジピリルメタン(635mg、4.34mmol)及びm−アニスアルデヒド(0.53mL、4.34mmol)を、丸底フラスコ中、430mLの無水ジクロロメタン中に溶解させた。15分間窒素脱気した後、TFA(0.20mL、2.6mmol)をシリンジを介して滴加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。その後、この反応物に、1.47gの2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ、6.5mmol)を添加し、混合物を更に1時間反応させてから、1mLのトリエチルアミンを添加して、反応混合物を中和させた。回転蒸発器によって溶媒を除去し、(1:1vol/volのヘキサン/DCMを溶出剤として)カラムクロマトグラフィーによって、5,15−ジ(m−メトキシフェニル)ポルフィリン生成物を精製した。収率は、28%(311mg、0.60mmol)である。1H−NMR(クロロホルム−D):10.34(s,2H)、9.41(d,4H)、9.15(d,4H)、7.88(m,4H)、7.72(t,2H)、7.38(dd,2H)、4.05(s,6H)、−3.12(s,2H)。
DPDBP−UiO NMOFを、DBP−UiOの方法に類似した方法で合成した。20mLのガラスバイアルに、3mLのHfCl4溶液(DMF中2mg/mL、0.019mmol)、1mLのH2DBP溶液(DMF中1.8mg/mL、0.003mmol)、2mLのH2DHDBP溶液(DMF中2.3mg/mL、0.006mmol)、及び0.27mLの酢酸(4.7mmol)を添加した。この反応混合物を、90℃の炉内で3日間維持した。遠心分離によって暗紫色の粉末を回収し、DMF、トリエチルアミン/エタノール(1:20vol/vol)、及びエタノールで洗浄した。TEMは、DHDBP−UiOの形態が、DBP−UiO及びDPDBP−UiOの形態に類似することを示す。DLSは、DHDBP−UiOの平均直径が66.3nmであることを示す。
クロリン系NMOF及び結腸癌の光線力学療法における使用
トルエンスルホニルヒドラジドによる5,15−ジ(p−メチルベンゾアート)ポルフィリン(Me2DBP)の部分還元は、26%の収率で5,15−ジ(p−メチルベンゾアート)クロリン(Me2DBC)をもたらした。図1を参照されたい。Me2DBCの塩基触媒加水分解は、88%の収率で5,15−ジ(p−ベンゾアート)クロリン(H2DBC)をもたらした。Me2DBC及びH2DBCを、NMR及び質量分析によって特性評価した。DMF中でのHfCl4とH2DBCとの間の溶媒熱反応は、暗紫色のDBC−UiOの粉末生成物をもたらし、これを、大量のDMF、エタノール中1%のトリエチルアミン(NEt3)(v/v)及びエタノールで連続的に洗浄し、ストック懸濁液としてエタノール中に貯蔵した。
X線シンチレーションのためのMOF
直鎖ジカルボキシレート配位子及びM6(μ3−O)4(μ3−OH)4(カルボキシレート)12SBU(M=HfまたはZr)から構築されるUiO構造体(Hf−MOF及びZr−MOF)が、それらの高い化学的安定性及び構造的予測性のため、本開示の主題に従って使用するために好適であり得る。この9,10−アンタセニルビス(安息香酸)(H2L)を、Hauptvogelら(Inorg.Chem.2011,50,8367)の手順に従って、高収率で調製した。DMF中、H2LをHfCl4またはZrCl4で、100℃で2日間処理することによって、Hf−MOF及びZr−MOFを合成した。結果として得られる白色の結晶性固体を、大量のDMF、メタノール、及び水で洗浄した。これら2つのMOFの結晶構造を、Lと同一の長さのアミノ−テルフェニルジカルボキシレート配位子から構築されるUiO MOFからシミュレーションされるパターンに対する、それらのPXRDパターンの類似性によって、明らかにした。図5A及び5Bを参照されたい。両方のMOFは、M6(μ3−O)4(μ3−OH)4(カルボキシレート)12SBUを直線状Lリンカーと接続することによって、fcu形態のUiO構造体構造を取る。図5A及び5Bを参照されたい。全てのSBU中、M4+を八面体の6つの頂点上に置いた。八面体の面を、μ3−O2−またはμ3−OH−によって交互に架橋させた。八面体の端を、カルボキシレート基によって架橋させ、各酸素が1つのM4+に配位し、各M4+イオンについて8個の配位環境が完了するようにした。図6A〜6Eを参照されたい。L配位子の立体容積のため、PXRDパターンの体系的不在に基づいて、非相互透過構造が得られた。開いた構造体は、PLATONによって計算される60.5%の空隙空間、及び1.2nmの端長を有する三角形の開いたチャネルを持つ。全てのSBUについて、0.8nmの直径を有する1つの八面体空洞、及び0.6nmの直径を有する2つの四面体空洞が存在する。図6A〜6Eを参照されたい。Hf−MOF及びZr−MOFのTEM及びSEM画像は、寸法約1μmの八面体微結晶を示した。MOFに対する窒素吸着測定は、Hf−MOF及びZr−MOFについてそれぞれ、2187m2/g及び2776m2/gのBET表面積を示した。両方のMOFの細孔径分布関数は、約0.6nm、0.8nm、及び1.2nmで極大を示し、結晶構造モデルから導出される空洞及びチャネルサイズと一貫した。
RuBipyL−UiO NMOF
7.1.[Ru(bipy)2(bpy−dc)]Cl2(RuBipyL)の合成
報告される方法で、5,5'−ビス(4−メトキシカルボキシルフェニル)−2,2'−ビピリジン(bpy−de)を調製した。図11に示すように、丸底フラスコ中、bpy−de(195mg、0.46mmol)及びルテニウム(II)ビス(2,2'−ビピリジン)二塩化物(206mg、0.43mmol)を30mLのエタノール中に溶解させ、窒素保護下で4日間還流させた。その後、この溶液を冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。濃縮した溶液にジエチルエーテル(30mL)を添加して、生成物Me2−RuBipyLを赤色の沈殿物(175mg、45%)としてもたらした。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):9.06(d,2H,J=8.5Hz)、8.87(d,2H,J=8.0Hz)、8.84(d,2H,J=8.0Hz)、8.60(dd,2H,J=8.5Hz,2.0Hz)、8.22(td,2H,J=8.0Hz,1.2Hz)、8.18(td,2H,J=8.0Hz,1.2Hz)、8.02(d,4H,J=8.5Hz)、7.95(d,2H,J=5.5Hz)、7.84(d,2H,J=5.5Hz)、7.80(d,2H,J=2.0Hz)、7.66(d,4H,J=8.5Hz)、7.59(td,2H,J=6.5Hz,1.0Hz)、7.55(td,2H,J=6.5Hz,1.0Hz)、3.89(s,6H)。
2mLのガラスバイアルに、1.51mgのRuBipyL(1.7μmol)、0.5mLのHfCl4溶液(DMF中1.4mg/mL、2.2μmol)、及び8μLのトリフルオロ酢酸(0.10mmol)を添加した。この反応混合物を、100℃の炉内で4日間維持した。遠心分離によって橙色の粉末を回収し、DMF、トリエチルアミン/エタノール(1:100vol/vol)、及びエタノールで洗浄した。
従来のPDT:
2ドラムバイアル中、4−ニトロソ−N,N−ジメチルアナリン(RNO、25μM)、ヒスチジン(10mM)、及びMOF試料(P−MOFまたはRu−MOF、5μM)の水溶液を調製した。439nmでの溶液吸収を、UV可視分光光度計によって監視した。この溶液に、LED光(P−MOFには640nm、100mWのLED、Ru−MOFには400nmのロングパスフィルタを有する白色光LED)を、0、2、5、10、15、20、30分間照射した。439nm(ΔOD)での吸収の低下を、照射時間に対してプロットした。相対的1O2発生速度を、データの線形適合によって評価した。適合等式は、以下の通りであり、
水溶液(10、20、または50μM)中、25μMのRNO及び10mMのヒスチジンの存在下でMOF試料を調製した。P−MOFには、1、2、または4GyのX線照射を適用した。Ru−MOFには、全ての試料に8GyのX線線量を与える。分光光度計によって、溶液のUV可視吸収スペクトルを取得した。これらの研究の結果を、図12A〜12Cに示す。
DBP−UiO NMOF(P−MOF)及びRuBipyL−UiO NMOF(Ru−MOF)の細胞取り込みを、マウス結腸直腸腺癌CT26、ヒト膠芽腫U87、及びヒト頭頸部癌SQ20Bを含む3つの癌細胞株中で評価した。細胞を、50μMのHf濃度のP−MOFまたはRu−MOFとともに4時間インキュベートした。細胞を回収し、細胞数を血球計数器によって計数した。濃縮硝酸を使用して、細胞を消化させ、ICP−MSによって金属濃度を決定した。
7.5.1.UiO NMOFの細胞株依存的細胞傷害性
4つのHNSCC(SQ20B、JSQ3、SCC61、HNSCC135)、2つの膠芽腫(GBM:U251、U87)、1つの結腸癌細胞(HT29)、1つのシスプラチン抵抗性卵巣癌細胞(OCa:A2780cisR)、1つの乳癌細胞(MCF−7)、及び1つの膵臓癌細胞(PDAC:BxPC−3)を含む10個の異なるヒト癌細胞株に対して、X線照射時のP−MOF及びRu−MOFの細胞傷害性を評価した。0〜1Gyの範囲の様々なX線照射線量を適用して、X線照射線量依存的細胞傷害性を決定した。P−MOFまたはRu−MOFを、10μMの配位子濃度で細胞とともに4時間インキュベートし、細胞培養培地を新鮮な培地と交換し、その後、X線照射した。250kVp及び10mAの電流でのX線ビームを照射に使用した。照射後、細胞を更に72時間インキュベートしてから、MTSアッセイによって細胞生存率を決定した。結果を表5に示す。
NMOF濃度依存的細胞傷害性を、U87細胞上に評価した。0〜15μMの範囲の様々な配位子濃度のP−MOFを、細胞とともに4時間インキュベートし、その後、0.5GyでX線照射した。250kVp及び10mAの電流でのX線ビームを照射に使用した。照射後、細胞を更に72時間インキュベートしてから、MTSアッセイによって細胞生存率を決定した。
可視光またはNIRは1cm未満の組織透過深度を有する一方で、X線は大きな組織透過深度を有する。インビトロLED光照射またはX線照射中、1cmの厚さを有する一片の牛肉、または4.5cmの厚さの牛肉の積み重ねを使用して細胞を覆って、深部腫瘍環境を模倣し、10μMの配位子濃度のP−MOFまたはRu−MOFの細胞傷害性を評価した。照射(X−PDTには0.5Gy及びPDTには180J/cm2)後、細胞を更に72時間インキュベートしてから、MTSアッセイによって細胞生存率を決定した。光は組織を透過することができないため、1cmまたは4.5cmの牛肉で遮断された光活性化PDTについて、細胞傷害性は観察されなかった。X線誘起癌細胞死滅は、牛肉遮断によってわずかに影響があったにすぎず、(牛肉遮断なしでの、約80〜83%の細胞死滅と比較して)4.5cmの遮断で65%超の細胞を効果的に死滅させた。図13A及び13Bを参照されたい。
TBP−Hf NMOF
8.1.TBP−Hf NMOFの合成及び特性評価。
2ドラムガラスバイアルに、1mLのHfCl4溶液[N,N−ジエチルホルムアミド(DEF)中2mg/mL、6.2μmol]、1mLのテトラ(ベンゾエート)ポルフィリン(H4TBP)溶液(DEF中1.9mg/mL、2.4μmol)、及び60mgの安息香酸(0.49mmol)を添加した。この反応混合物を、120℃の炉内で2日間維持した。遠心分離によって青紫色の粉末を回収し、DMF、トリエチルアミン/エタノール(1:20vol/vol)、及びエタノールで洗浄した。
UiO NMOFによるX線増感
Hf金属クラスタ、及び無視できる光増感特性を有する配位子から構築された、UiO−66、UiO−67、及びアミノUiO−68を含む3つのHf NMOFを合成した。更に、放射線増感剤として臨床治験にある非結晶性構造を有するHfO2ナノ粒子も、比較として使用した。
Hf−UiO−66(UiO−66)
HfCl4(DMF中3.52mg/mL、0.6mL、6.59μmol)の溶液、及びテレフタル酸(H2DBC、DMF中20mg/mL、0.2mL、24.1μmol)の溶液を混合した。この溶液に、25μLの酢酸を添加した。90℃の炉内で18時間反応させ、遠心分離によって回収した後、白色の粉末生成物をもたらした。母液を90℃で更に6時間維持して、追加の粉末生成物をもたらした。この生成物の2つの部分を組み合わせ、DMF及びエタノールで洗浄した。
HfCl4(DMF中4mg/mL、0.5mL、6.24μmol)の溶液、及び4,4−ビフェニルジカルボン酸(H2BPDC、DMF中6mg/mL、0.5mL、12.4μmol)の溶液を、1ドラムバイアル中で混合した。この溶液に20μLの酢酸を添加した。この混合物を90℃の炉内で18時間加熱し、遠心分離によって白色の粉末生成物を回収し、DMF及びエタノールで洗浄した。
アミノUiO−68の合成模式図を、図15に示す。簡潔には、2,5−ジブロモアニリン(2.00g、8.0mmol)、4−(メトキシカルボニル)−フェニルボロン酸(4.40g、24.5mmol)、及びCsF(5.82g、38mmol)を、100mLの丸底フラスコ中、窒素保護下で50mLの無水テトラヒドロフラン(THF)中に懸濁させた。その後、Pd(OAc)2(0.60g、2.7mmol)及びPPh3(1.61g、6.1mmol)を添加した。この混合物を、50℃で48時間加熱した。この生成物を、水/ジクロロメタン抽出物、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.2%〜0.5%のトリエチルアミンで、ジクロロメタン:エチルエーテル=50:1)によって精製した。収率:58%。1H NMR(クロロホルム−D):δ=8.10(m,4H)、7.65(d,2H)、7.57(d,2H)、7.22(d,1H)、7.09(d,1H)、7.01(s,1H)、3.93(2つの重なった一重線,6H)、3.88(s,2H)。
3つのNMOF及びHfO2ナノ粒子の細胞取り込みを、まずSQ20B細胞上で評価した。50μMのHf濃度のNMOFまたはHfO2ナノ粒子を、SQ20B細胞とともに4時間インキュベートした。細胞を回収し、細胞数を血球計数器によって計数した。濃縮硝酸を使用して、細胞を消化させ、ICP−MSによって金属濃度を決定した。
3つのHf NMOF、及びX線照射によって誘起されたHfO2ナノ粒子の細胞傷害性を、SQ20B細胞に対して評価した。細胞を、異なるHf濃度のUiO−66、UiO−67、アミノUiO−68、またはHfO2ナノ粒子とともに4時間インキュベートし、その後、異なる線量でX線照射した。225kVp及び13mAの電流でのX線ビームを照射に使用した。照射後、細胞を更に72時間インキュベートしてから、MTSアッセイによって細胞生存率を決定した。
X線誘起光線力学療法(X−PDT)
生細胞中の1O2発生を、SOSGによって検出した。簡潔には、SQ20B細胞をペトリ皿中に播種し、24時間増殖させた。その後、この培地を1μMのSOSGを含有する新鮮な培地と交換して、細胞をSOSGで前負荷した。30分間インキュベートした後、細胞をPBSによって3回洗浄して、過剰量のSOSGを除去した。細胞を、PBS、10μMのHf用量のP−MOF、またはRu−MOFとともに4時間インキュベートし、その後、PBSで3回洗浄して、過剰量のNMOFを除去した。細胞に、1Gyの線量のX線照射を適用した。CLSMを使用して、細胞の内側の緑色の蛍光を検出することによって、生細胞中に発生した1O2を可視化した(励起/放射:504/525nm)。X線照射なしでP−MOFもしくはRu−MOFで治療した細胞中、またはPBS及びX線照射で治療した細胞中には、緑色の蛍光は観察されなかった。
腫瘍内注射後のNMOFの体内分布
マウス腺癌細胞CT26を、BALB/cマウスの右側腹部領域に皮下注射(100万個の細胞/マウス)した。腫瘍サイズが100mm3に達した後、50μLのP−懸濁液を、10μmol/kgのHf用量でマウスに腫瘍内注射した。注射直後及び注射の12時間後にマウスを屠殺した。注射の12時間後、マウスを、腫瘍部位に2GyのX線照射を受けさせ、注射の36時間、60時間、84時間、108時間、及び132後に屠殺した。各群及び時点について、3匹のマウスを屠殺した。血液、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、及び膀胱を収集して、ICP−MSによってHf濃度を決定した。腫瘍を収集し、飽和K3PO4で均質化した。DMSO、その後、遠心分離によって、DBP配位子を更に抽出した。上清をUV可視に供して、腫瘍中のDBP配位子濃度を決定した。沈殿物を凍結乾燥し、濃縮硝酸により消化させ、ICP−MSに供して、腫瘍中のHf濃度を決定した。
X線誘起療法のインビボ抗癌有効性
12.1 SQ20Bマウスモデルの皮下異種移植上に対するインビボ抗癌有効性
SQ20B細胞懸濁液(1匹のマウス当たり5×106個の細胞)を、生後6週間の胸腺欠損のオスのヌードマウスの右側腹部領域に皮下植え付けすることによって、担腫瘍マウスを準備した。比較のために、4つの群、つまり、(1)3画分についてPBS+2Gy/画分、(2)3画分についてP−MOFを10μmol/kg+2Gy/画分、(3)3画分についてRu−MOFを10μmol/kg+2Gy/画分、(4)3画分についてP−MOFを10μmol/kg+0.5Gy/画分を含めた。腫瘍が100mm3に達した時、10μmol/kgのHf用量のP−MOF、Ru−MOF、またはPBSを腫瘍内注射した。P−MOFがより大きな腫瘍において腫瘍阻害をもたらし得るかどうかを調査するために、腫瘍が250mm3に達した時、P−MOFに、10μmol/kgのHf用量で腫瘍内注射した。注射の12時間後、2%(v/v)イソフルランでマウスを麻酔し、腫瘍に、225kVp及び13mAの画像誘導X線を照射した。NMOFを一度注射し、その後、3回、毎日X線照射した。治療有効性を評価するために、腫瘍増殖及び体重発達を監視した。デジタルノギスで腫瘍サイズを毎日測定した。腫瘍量は、以下、(幅2×長さ)/2のように計算した。腫瘍植え付けの19日後に全てのマウスを屠殺した。
U87細胞懸濁液(1匹のマウス当たり5×106個の細胞)を、生後6週間の胸腺欠損のオスのヌードマウスの右側腹部領域に皮下植え付けすることによって、担腫瘍マウスを準備した。比較のために、2つの群、つまり、(1)PBS+0.5Gy、(2)P−MOFを10μmol/kg+0.5Gyを含めた。腫瘍が100mm3に達した時、10μmol/kgのHf用量のP−MOFまたはPBSを腫瘍内注射した。注射の12時間後、2%(v/v)イソフルランでマウスを麻酔し、腫瘍に、225kVp及び13mAの画像誘導X線を照射した。NMOFを一度注射し、その後、単回X線照射した。治療有効性を評価するために、腫瘍増殖及び体重発達を監視した。デジタルノギスで腫瘍サイズを毎日測定した。腫瘍量は、以下、(幅2×長さ)/2のように計算した。腫瘍植え付けの26日後に全てのマウスを屠殺した。
SQ20B細胞懸濁液(1匹のマウス当たり5×106個の細胞)を、生後6週間の胸腺欠損のオスのヌードマウスの右側腹部領域に皮下植え付けすることによって、担腫瘍マウスを準備した。比較のために、4つの群、つまり、(1)3画分についてPBS+2Gy/画分、(2)3画分についてP−MOFを10μmol/kg+0.5Gy/画分を含めた。腫瘍が100mm3に達した時、10μmol/kgのHf用量のP−MOF、Ru−MOF、またはPBSを腫瘍内注射した。注射の12時間後、2%(v/v)イソフルランでマウスを麻酔し、腫瘍に、225kVp及び13mAの画像誘導X線を照射した。NMOFを一度注射し、その後、3回、毎日X線照射した。治療有効性を評価するために、腫瘍増殖及び体重発達を監視した。デジタルノギスで腫瘍サイズを毎日測定した。腫瘍量は、以下、(幅2×長さ)/2のように計算した。腫瘍植え付けの19日後に全てのマウスを屠殺した。
CT26細胞懸濁液(1匹のマウス当たり2×106個の細胞)を、生後6週間のオスのBALB/cマウスの右側腹部領域に皮下植え付けすることによって、担腫瘍マウスを準備した。比較のために、3つの群、つまり、(1)3画分についてPBS+0.5Gy/画分、(2)3画分についてP−MOFを10μmol/kg+0.5Gy/画分、(3)3画分についてP−MOFを1μmol/kg+0.5Gy/画分を含めた。腫瘍が150mm3に達した時、10μmol/kgまたは1μmol/kgのHf用量のP−MOFまたはPBSを腫瘍内注射した。注射の12時間後、2%(v/v)イソフルランでマウスを麻酔し、腫瘍に、225kVp及び13mAの画像誘導X線を照射した。NMOFを一度注射し、その後、3回、毎日X線照射した。治療有効性を評価するために、腫瘍増殖及び体重発達を監視した。デジタルノギスで腫瘍サイズを毎日測定した。腫瘍量は、以下、(幅2×長さ)/2のように計算した。腫瘍植え付けの19日後に全てのマウスを屠殺した。
免疫療法と組み合わせたNMOFのインビボ抗癌有効性及びアブスコパル効果
13.1.P−MOF/INCB24360の合成及び特性評価
2ドラムガラスバイアルに、MedKoo Biosciences(Chapel Hill,North Carolina,United States of America)から得た2.28mgのINCB24360(8.4μmol)、及び1.0mLのP−MOF懸濁液(エタノール中2.0mg/mL)を添加した。超音波処理の助けによってINCB24360を溶解させた後、1.0mLの水を添加した。この混合物を暗所で12時間撹拌した。遠心分離によって充填したMOFを回収し、50%のエタノール(v/v)及び水によって洗浄した。
IDO阻害剤(INCB24360)と組み合わせたNMOFの抗癌有効性及びアブスコパル効果を、CT26及びTUBO側腹部担腫瘍BALB/cマウスを含む2つの免疫適格性モデルに対して評価した。CT26またはTUBO細胞懸濁液(1匹のマウス当たり2×106個の細胞)を右側腹部領域に、CT26またはTUBO細胞懸濁液(1匹のマウス当たり4×105個の細胞)を同一のマウスの左側腹部領域に皮下植え付けすることによって、担腫瘍マウスを準備した。比較のために、2つまたは3つの群、つまり、(1)PBS+0.5Gy、(2)P−MOFを10μmol/kg+0.5Gy、(3)P−MOF/INCB224360を10μmol/kg+0.5Gyを含めた。腫瘍が約100mm3に達した時、2μmol/kgのINCB24360用量に等しい7μmol/kgのHf用量のP−MOF、P−MOF/INCB24360、またはPBSを腫瘍内注射した。注射の12時間後、2%(v/v)イソフルランでマウスを麻酔し、腫瘍に、225kVp及び13mAの画像誘導X線を照射した。NMOFを一度注射し、その後、3日連続で毎日X線照射した。治療有効性を評価するために、腫瘍増殖及び体重発達を監視した。デジタルノギスで腫瘍サイズを毎日測定した。腫瘍量は、以下、(幅2×長さ)/2のように計算した。
IDO阻害剤(INCB24360)と組み合わせたNMOFの抗癌有効性及びアブスコパル効果を、皮下TRAMP−C2担腫瘍C57BL/6マウスに対して評価した。TRAMP−C2細胞懸濁液(1匹のマウス当たり5×106個の細胞)を右側腹部領域に、TRAMP−C2細胞懸濁液(1匹のマウス当たり1×106個の細胞)を同一のマウスの左側腹部領域に皮下植え付けすることによって、担腫瘍マウスを準備した。比較のために、3つの群、つまり、(1)PBS+0.5Gy、(2)P−MOFを3.5μmol/kg+0.5Gy、(3)P−MOF/INCB224360を3.5μmol/kg+0.5Gyを含めた。腫瘍が約200mm3に達した時、1μmol/kgのINCB24360用量に等しい3.5μmol/kgのHf用量のP−MOF、P−MOF/INCB24360、またはPBSを腫瘍内注射した。注射の12時間後、2%(v/v)イソフルランでマウスを麻酔し、腫瘍に、225kVp及び13mAの画像誘導X線を照射した。NMOFを、合計3回の注射となるように、一日おきに注射した。X線照射を6日連続で毎日実行した。治療有効性を評価するために、腫瘍増殖及び体重発達を監視した。デジタルノギスで腫瘍サイズを毎日測定した。腫瘍量は、以下、(幅2×長さ)/2のように計算した。
IDO阻害剤(INCB24360)と組み合わせたNMOFの抗癌有効性及びアブスコパル効果を、皮下MC38担腫瘍C57BL/6マウスに対して評価した。MC38細胞懸濁液(1匹のマウス当たり2×106個の細胞)を右側腹部領域に、MC38細胞懸濁液(1匹のマウス当たり4×105個の細胞)を同一のマウスの左側腹部領域に皮下植え付けすることによって、担腫瘍マウスを準備した。比較のために、3つの群、つまり、(1)PBS+0.5Gy、(2)P−MOFを3.5μmol/kg+0.5Gy、(3)P−MOF/INCB224360を3.5μmol/kg+0.5Gyを含めた。腫瘍が約250mm3に達した時、1μmol/kgのINCB24360用量に等しい3.5μmol/kgのHf用量のP−MOF、P−MOF/INCB24360、またはPBSを腫瘍内注射した。注射の12時間後、2%(v/v)イソフルランでマウスを麻酔し、腫瘍に、225kVp及び13mAの画像誘導X線を照射した。NMOFを、合計3回の注射となるように、一日おきに注射した。X線照射を6日連続で毎日実行した。治療有効性を評価するために、腫瘍増殖及び体重発達を監視した。デジタルノギスで腫瘍サイズを毎日測定した。腫瘍量は、以下、(幅2×長さ)/2のように計算した。
IDO阻害剤(INCB24360)と組み合わせたNMOFの抗癌有効性及びアブスコパル効果を、皮下GL261担腫瘍C57BL/6マウスに対して評価した。GL261細胞懸濁液(1匹のマウス当たり2×106個の細胞)を右側腹部領域に、GL261細胞懸濁液(1匹のマウス当たり4×105個の細胞)を同一のマウスの左側腹部領域に皮下植え付けすることによって、担腫瘍マウスを準備した。比較のために、3つの群、つまり、(1)PBS+0.5Gy、(2)P−MOFを3.5μmol/kg+0.5Gy、(3)P−MOF/INCB224360を3.5μmol/kg+0.5Gyを含めた。腫瘍が約200mm3に達した時、1μmol/kgのINCB24360用量に等しい3.5μmol/kgのHf用量のP−MOF、P−MOF/INCB24360、またはPBSを腫瘍内注射した。注射の12時間後、2%(v/v)イソフルランでマウスを麻酔し、腫瘍に、225kVp及び13mAの画像誘導X線を照射した。NMOFを、合計3回の注射となるように、一日おきに注射した。X線照射を6日連続で毎日実行した。治療有効性を評価するために、腫瘍増殖及び体重発達を監視した。デジタルノギスで腫瘍サイズを毎日測定した。腫瘍量は、以下、(幅2×長さ)/2のように計算した。
IDO阻害剤(INCB24360)とPD−L1抗体とを組み合わせたNMOFの抗癌有効性及びアブスコパル効果を、皮下TUBO担腫瘍BALB/cマウスを含む2つの免疫適格性モデルに対して評価した。TUBO細胞懸濁液(1匹のマウス当たり2×106個の細胞)を右側腹部領域に、TUBO細胞懸濁液(1匹のマウス当たり4×105個の細胞)を同一のマウスの左側腹部領域に皮下植え付けすることによって、担腫瘍マウスを準備した。比較のために、3つの群、つまり、(1)PBS+0.5Gy、(2)P−MOFを3.5μmol/kg+0.5Gy+PD−L1抗体、(3)P−MOF/INCB224360を3.5μmol/kg+0.5Gy+PD−L1抗体を含めた。腫瘍が約200mm3に達した時、1μmol/kgのINCB24360用量に等しい3.5μmol/kgのHf用量のP−MOF、P−MOF/INCB24360、またはPBSを腫瘍内注射した。注射の12時間後、2%(v/v)イソフルランでマウスを麻酔し、腫瘍に、225kVp及び13mAの画像誘導X線を照射した。X線照射の12時間後、200μgのPD−L1抗体を群(2)及び(3)の各マウスに腹腔内注射した。NMOF及びPD−L1抗体を、合計3回の注射となるように、一日おきに注射した。X線照射を6日連続で毎日実行した。治療有効性を評価するために、腫瘍増殖及び体重発達を監視した。デジタルノギスで腫瘍サイズを毎日測定した。腫瘍量は、以下、(幅2×長さ)/2のように計算した。
P−MOFのペグ化
エタノール中P−MOF(1mg/mL)を、それぞれ1:1、1:2、1:5、及び1:10のNMOF:DSPE−PEG2000重量比で、THF中DSPE−PEG2000(5mg/mL)と混合した。窒素吹き込みによってこの懸濁液を50μLまで濃縮し、その後、1分間ボルテックスした。この懸濁液に1ミリリットルの水を添加した。この混合物を1分間ボルテックスし、5分間超音波処理して、ペグ化P−MOFをもたらした。
表在癌の治療におけるX線誘起光線力学療法のためのX線装置の精密化
15.1.異なるX線装置を使用した、皮下CT26担腫瘍マウスモデルに対するP−MOFのインビボ抗癌有効性。
図25A〜25Fは、(図25A)選択された減衰器の透過後に異なるエネルギーを有する、X線光子の画分の計算値、(図25B)銅減衰器によるフィルタリング後、120kVpでのW−標的源からのX線スペクトルの計算値、(図25C)銅減衰器によるフィルタリング、総光子数による正規化後、120kVpでのW−標的源からのX線スペクトルの計算値、(図25D)Hf及び水のX線質量エネルギー吸収係数の計算値、(図25E)Hf及び水のX線質量エネルギー吸収係数の割合の計算値、ならびに(図25F)異なるエネルギーでのX線光子の透過深度の計算値のグラフを示す。
CT26細胞懸濁液(1匹のマウス当たり2×106個の細胞)を、生後6週間のオスのBALB/cマウスの右側腹部領域に皮下植え付けすることによって、担腫瘍マウスを準備した。比較のために、3つの群、つまり、(1)3画分についてPBS+0.5Gy/画分、(2)5つの画分についてTBP−Hfを10μmol/kg+0.5Gy/画分、(3)5画分についてTBP−Hfを20μmol/kg+1Gy/画分を含めた。群(1)及び(2)は、以下のX線装置、225kVp、13mA、0.3mmのCuフィルタを採用する。群(3)は、別のX線装置、120kVp、20mA、2mmのCuフィルタを採用する。腫瘍が100mm3に達した時、TBP−HfまたはPBSをマウスに腫瘍内注射した。注射の12時間後、2%(v/v)イソフルランでマウスを麻酔し、腫瘍に画像誘導X線を照射した。NMOFを一度注射し、その後、5回、毎日X線照射した。治療有効性を評価するために、腫瘍増殖を監視した。デジタルノギスで腫瘍サイズを毎日測定した。腫瘍量は、以下、(幅2×長さ)/2のように計算した。
皮下CT26担腫瘍マウスモデル及び担4T1マウスモデルに対するPEG@TBP−Hfのインビボ抗癌有効性
CT26細胞懸濁液(1匹のマウス当たり2×106個の細胞)または4T1細胞懸濁液(1匹のマウス当たり5×105個の細胞)を、生後6週間のオスのBALB/cマウスの右側腹部領域に皮下植え付けすることによって、担腫瘍マウスを準備した。CT26モデルについて、比較のために、3つの群、つまり、(1)5つの画分についてPBS+1Gy/画分、(2)5つの画分についてペグ化TBP−Hfを20μmol/kg+1Gy/画分、(3)5つの画分についてTBP−Hfを20μmol/kg+1Gy/画分を含めた。X線を、120kVp、20mAで、かつ2mmのCuフィルタにより送達した。腫瘍が100mm3に達した時、TBP−Hf、ペグ化TBP−Hf、またはPBSをマウスに腫瘍内注射した。注射の12時間後、2%(v/v)イソフルランでマウスを麻酔し、腫瘍に画像誘導X線を照射した。NMOFを一度注射し、その後、5回、毎日X線照射した。治療有効性を評価するために、腫瘍増殖を監視した。デジタルノギスで腫瘍サイズを毎日測定した。腫瘍量は、以下、(幅2×長さ)/2のように計算した。TBP−Hfについて、第1の照射後2日目に55%腫瘍量が低減し、ペグ化TBP−Hfについて、第1の照射後3日目に44%腫瘍量が低減しており、第1のX線照射後の最初の6日間、TBP−Hfは、腫瘍増殖後退に関してペグ化TBP−Hfよりも優れていた。しかしながら、TBP−Hfが90%の腫瘍量の低減を達成し、ペグ化TBP−Hfが88%の腫瘍量の低減を達成した第1の照射後6日目以降、腫瘍増殖後退について、第1の照射後最大9日目まで、TBP−Hfとペグ化TBP−Hfとの間に統計的有意差は観察されなかった。
MOFの脂質コーティング
DOTAPコーティング(TBP−Hf@DOTAP)
15mLの遠心分離管に、TBP−Hf(0.20mL、エタノール中3mg/mL)及び1,2−ジ−(9Z−オクタデセノイル)−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(塩化物塩、DOTAP)(3mL、エタノール中5mg/mL)を混合した。この混合物をボルテックスし、短時間超音波処理してから、2.0mLの水を添加した。その後、この混合物を1分間ボルテックスし、5分間超音波処理した。コーティングされたMOFを、遠心分離によって単離させ、50mLの5%グルコース水溶液中に再分散させた。
15mLの遠心分離管に、TBP−Hf(0.20mL、エタノール中3mg/mL)、1,2−ジ−(9Z−オクタデセノイル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC、60mL、エタノール中5mg/mL)、及びDOTAP(3mL、エタノール中5mg/mL)を混合した。この混合物をボルテックスし、短時間超音波処理してから、2.0mLの水を添加した。その後、この混合物を1分間ボルテックスし、5分間超音波処理した。コーティングされたMOFを、遠心分離によって単離させ、50mLの5%グルコース水溶液中に再分散させた。
15mLの遠心分離管に、TBP−Hf(0.20mL、エタノール中3mg/mL)、DSPE−PEG2k(0.12mL、エタノール中5mg/mL)、及びDOTAP(異なる製剤に、3mL、6mL、12mL、または30mL、エタノール中5mg/mL)を混合した。この混合物をボルテックスし、短時間超音波処理してから、2.0mLの水を添加した。その後、この混合物を1分間ボルテックスし、5分間超音波処理した。コーティングされたMOFを、遠心分離によって単離させ、超音波処理によって少量の水中に再分散させ、−20℃の冷凍庫内で凍結させた。凍結乾燥後、最後に紫色の粉末生成物をもたらした。
Claims (68)
- 金属有機構造体(MOF)であって、
a)光増感剤と、
b)架橋配位子を介してともに連結された複数の金属含有二次構成単位(SBU)と、を含み、任意で、前記SBUが、金属オキソクラスタである、MOF。 - 前記SBUのうちの1つ以上が、X線を吸収することができる金属カチオンを含有する、請求項1に記載のMOF。
- 前記SBUのうちの1つ以上が、Hf、ランタニド金属、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Pb、及びBiを含む群から選択される金属イオンを含有する、請求項1または請求項2に記載のMOF。
- 前記MOF中の空洞またはチャネル内に位置する、ポリオキソメタレート、金属ナノ粒子、または金属酸化物ナノ粒子のうちの少なくとも1つを更に含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のMOF。
- 各架橋配位子が、複数の配位部位を含む有機化合物を含み、任意で、各架橋配位子が、2〜10個の配位部位を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のMOF。
- 各架橋配位子が、2つまたは3つのSBUに結合することができる、請求項1〜5のいずれか一項に記載のMOF。
- 各架橋配位子が、少なくとも2つの基を含み、前記2つの基のそれぞれが個々に、カルボキシレート、芳香族または非芳香族窒素含有基、フェノール、アセチルアセトネート、ホスホネート、及びホスフェートからなる群から選択され、任意で、前記芳香族窒素含有基が、ピリジン基である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のMOF。
- 前記架橋配位子のうちの少なくとも1つが、前記光増感剤または前記光増感剤の誘導体を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のMOF。
- 少なくとも1つの架橋配位子が、ポルフィリン、クロリン、クロロフィル、フタロシアニン、ルテニウム−ビピリジン錯体、またはイリジウム−ビピリジン錯体を含む、請求項8に記載のMOF。
- 少なくとも1つの架橋配位子が、ジフェニル−ジ(ベンゾエート)ポルフィリン、ジベンゾアート(ビピリジン)ルテニウムビス(ビピリジン)、テトラ(ベンゾエート)ポルフィリン、またはジベンゾアート(ビピリジン)ルテニウムビス(フェニルピリジン)を含む、請求項9に記載のMOF。
- 前記SBUのうちの1つ以上が、酸化物及びOH−から選択されるアニオンを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のMOF。
- 少なくとも1つの架橋配位子が、ポルフィリン系配位子、クロリン系配位子、バクテリオクロリン系配位子、大環状π−共役系、ボロン−ジピロメテン(BODIPY)誘導体、またはジサリシリデン−1,2−シクロヘキシリデンジアミン誘導体である、請求項1に記載のMOF。
- 前記架橋配位子のうちの少なくとも1つが、5,15−ジ(p−ベンゾアート)ポルフィリン(DBP)またはその誘導体及び/もしくは金属錯体;5,15−ジ(p−ベンゾアート)クロリン(DBC)またはその誘導体及び/もしくは金属錯体;5,15−ジ(p−ベンゾアート)バクテリオクロリン(DBBC)またはその誘導体及び/もしくは金属錯体;5,10,15,20−テトラ(p−ベンゾアート)ポルフィリンまたはその誘導体及び/もしくは金属錯体;5,10,15,20−テトラ(p−ピリジル)ポルフィリン、フタロシアニン−オクタカルボン酸(任意で、金属で錯体化される);ジ(5'−ベンゾアートサリシリデン)−1,2−シクロヘキシリデンジアミンの白金またはパラジウム錯体;フタロシアニン(任意で、金属で置換される);ならびにモテクサフィンルテチウムから選択される、請求項13に記載のMOF。
- 前記架橋配位子のうちの少なくとも1つが、プロトポルフィリンIX、パドポルフィン;テトラ(m−ヒドロキシフェニル)クロリン(m−THPC);NPe6、クロリンe6、ロスタポルフィン、及びこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載のMOF。
- 前記光増感剤が、共有結合染料であり、任意で、前記染料が、アミドまたはチオ尿素結合を介して共有結合される、請求項1に記載のMOF。
- 前記架橋配位子のうちの少なくとも1つが、パラ−クアテルフェニルジカルボン酸誘導体である、請求項16に記載のMOF。
- 前記光増感剤が、前記MOF中に非共有結合的に捕捉された染料である、請求項1に記載のMOF。
- 前記染料が、トルイジンブルー、メチレンブルー、ナイルブルー、ヒペリシン、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、及びカルコゲノピリリウムからなる群から選択される化合物または化合物の誘導体である、請求項16または請求項19に記載のMOF。
- 前記光増感剤が、プロトポルフィリンIX、パドポルフィン;テトラ(m−ヒドロキシフェニル)クロリン(m−THPC);NPe6、クロリンe6、ロスタポルフィン、及びこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載のMOF。
- 非共有結合的に結合した白金系薬物、テモゾロミド、ドキソルビシン、カンプトテシン、パクリタキセル、ペメトレキセド、メトトレキサート、またはIDO阻害剤を更に含み、任意で、前記IDO阻害剤が、ICBN24360、NLG−919、1−メチル−D−トリプトファン、及び1−メチル−L−トリプトファンからなる群から選択される、請求項1に記載のMOF。
- 共有結合または静電気的に結合したポリエチレングリコール(PEG)部分または1つ以上の脂質分子を更に含み、任意で、前記1つ以上の脂質分子が、1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)、及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[アミノ(ポリエチレングリコール)](DSPE−PEG)を含む群から選択される、請求項1に記載のMOF。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載のMOFと、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬製剤。
- 患者における疾患を治療するための方法であって、
患者に、請求項1〜23のいずれか一項に記載のMOFを投与することと、
前記患者に可視光または近赤外光を照射することと、を含む、方法。 - 前記患者が、前記患者の皮膚、血液、及び胃腸管から選択される解剖学的構造の部分を照射される、請求項25に記載の方法。
- 前記疾患が、頭部腫瘍、頸部腫瘍、乳癌、婦人科腫瘍、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、中皮腫、軟部組織肉腫、及び膵臓癌から選択される、請求項25または請求項26に記載の方法。
- 患者における疾患を治療するための方法であって、
患者に、請求項1〜23のいずれか一項に記載のMOFを投与することと、
前記患者の少なくとも一部分にX線を照射することと、を含む、方法。 - 前記架橋配位子のうちの1つ以上が、9,10−アントラセニルビス(安息香酸)などのアントラセン系リンカーを含む、請求項28に記載の方法。
- 前記疾患が、頭部腫瘍、頸部腫瘍、乳癌、婦人科腫瘍、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、中皮腫、軟部組織肉腫、及び膵臓癌から選択される、請求項28または請求項29に記載の方法。
- 前記疾患が、転移性癌である、請求項28または請求項29に記載の方法。
- 前記患者に免疫療法剤を投与することを更に含む、請求項28に記載の方法。
- 前記免疫療法剤が、PD−1/PD−L1抗体、IDO阻害剤、CTLA−4抗体、OX40抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、PD−1/PD−L1を標的とするsiRNA、IDOを標的とするsiRNA、及びCCR7を標的とするsiRNAからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 患者における疾患を治療するための方法であって、
患者に、シンチレーター、及び光増感剤を含むナノ粒子を投与することと、
前記患者の少なくとも一部分にX線を照射することと、
前記患者に免疫療法剤を投与することと、を含む、方法。 - 前記疾患が、頭部腫瘍、頸部腫瘍、乳癌、婦人科腫瘍、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、中皮腫、軟部組織肉腫、皮膚癌、結合組織癌、脂肪癌、肺癌、胃癌、肛門生殖器癌、腎臓癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌、中枢神経系癌、網膜癌、血液癌、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、リンパ癌、及び膵臓癌から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記患者に、追加の癌治療を投与することを更に含む、請求項25、請求項28、または請求項35に記載の方法。
- 前記追加の癌治療が、外科手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法、及び遺伝子療法からなる群から選択され、任意で、前記化学療法が、(a)前記患者に、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ミトキサントロン、パクリタキセル、ジギトキシン、ジゴキシン、及びセプタシジンからなる群から選択される薬物を投与すること、ならびに/または(b)前記患者に、ポリマーミセル製剤、リポソーム製剤、デンドリマー製剤、ポリマー系ナノ粒子製剤、シリカ系ナノ粒子製剤、ナノスケール配位ポリマー製剤、ナノスケール金属有機構造体製剤、及び無機ナノ粒子製剤からなる群から選択される薬物製剤を投与すること、を含む、請求項36に記載の方法。
- 前記免疫療法剤が、抗CD52抗体、抗CD20抗体、抗CD20抗体、抗CD47抗体、抗GD2抗体、放射性標識抗体、抗体−薬物共役体、サイトカイン、ポリサッカライドK、及びネオ抗原からなる群から選択され、任意で、前記サイトカインが、インターフェロン、インターロイキン、または腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)であり、更に任意で、前記サイトカインが、IFN−α、INF−γ、IL−2、IL−12、及びTNF−αからなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記免疫療法剤が、アレムツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ゼヴァリン、アドセトリス、カドサイラ、及びオンタックからなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記免疫療法剤が、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、CTLA−4阻害剤、IDO阻害剤、及びCCR7阻害剤からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記疾患が、転移性癌である、請求項34に記載の方法。
- 前記患者にX線を照射することが、タングステン標的を使用してX線を発生させることを含む、請求項34に記載の方法。
- タングステン標的を使用して発生させた前記X線が、前記患者を照射する前にフィルタを通過し、任意で、前記フィルタが、少なくとも20の原子番号を有する元素を含み、更に任意で、前記フィルタが、銅を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記フィルタが、5mm未満、4mm未満、3mm未満、2mm未満、1mm未満、0.5mm未満、0.4mm未満、0.3mm未満、0.2mm未満、または0.1mm未満である厚さを有する、請求項43に記載の方法。
- 前記X線が、230kVp未満、225kVp未満、200kVp未満、180kVp未満、160kVp未満、140kVp未満、120kVp未満、100kVp未満、または80kVp未満であるピーク電位を使用して発生される、請求項34に記載の方法。
- 前記X線が、ピーク電位及び電流を使用して発生され、任意に、X線照射による前記患者におけるDNA損傷を最小化し、かつ前記シンチレーターによるX線吸収を最大化するように選択されたフィルタを使用して発生される、請求項34に記載の方法。
- 前記X線が、120kVpであるピーク電位を使用して発生される、請求項34に記載の方法。
- 前記シンチレーターが、ランタニドを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記シンチレーターが、ランタニドナノ粒子を含み、任意で、前記シンチレーターが、ランタニドコアシェルナノ粒子を含み、更に任意で、前記ランタニドコアシェルナノ粒子の前記シェルが、ランタニドカルコゲニドを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記シンチレーターが、ハフニウム、ジルコニウム、またはセリウムを含むMOFを含み、任意で、前記シンチレーターが、M6(μ3−O)4(μ3−OH)4L6を含み、式中、Mが、ハフニウム、ジルコニウム、またはセリウムであり、Lが、9,10−アントラセニルビス安息香酸である、請求項34に記載の方法。
- 前記光増感剤が、前記MOFに共有結合され、任意で、前記共有結合が、アミド共役、エステル共役、チオ尿素共役、クリックケミストリー、またはジスルフィド結合共役を通して形成される、請求項50に記載の方法。
- 前記シンチレーターが、炭素ドットを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記シンチレーターが、コアシェルナノ粒子を含み、前記シェルが、硫化亜鉛を含み、かつ前記コアが、遷移金属またはランタニド金属を含む、請求項34に記載の方法。
- 前記シンチレーターが、金、白金、またはイリジウムを含むナノ粒子を含む、請求項34に記載の方法。
- 前記シンチレーターが、ランタニドアルミニウムガーネットまたはフッ化ランタニドを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記光増感剤が、配位結合を通して前記シンチレーターに結合される、請求項34に記載の方法。
- 前記光増感剤が、カルボキシレート基、チオール基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはホスフェート基を含み、
前記シンチレーターが、金属を含み、
前記カルボキシレート基、チオール基、ヒドロキシル基、アミノ基、またはホスフェート基が、前記金属に結合する、請求項56に記載の方法。 - 前記光増感剤及び前記シンチレーターが、連結され、前記連結が、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリ(マレイン酸)、またはC2−C15直鎖もしくは分岐アルキル鎖を含む、請求項57に記載の方法。
- 前記シンチレーターが、MOF中またはメソポーラスシリカ中に被包される、請求項34に記載の方法。
- 前記光増感剤が、前記メソポーラスシリカの細孔中に捕捉されるか、または前記MOFに共有結合される、請求項60に記載の方法。
- 患者における疾患を治療するための方法であって、
患者にナノ粒子化学療法剤を投与することと、
患者に免疫療法剤を投与することと、を含む、方法。 - 前記患者に、X線吸収剤及び任意で光増感剤を投与することと、前記患者の少なくとも一部分にX線を照射することと、を更に含む、請求項62に記載の方法。
- 前記ナノ粒子化学療法剤が、X線吸収剤を含む金属有機構造体(MOF)であり、任意で、前記MOFが、X線を吸収することができる金属カチオンを含む二次架橋単位(SBU)を含み、前記MOFが、前記MOFの細孔またはチャネル中に捕捉された化学療法剤を含む、請求項63に記載の方法。
- 前記MOFが、光増感剤または光増感剤の誘導体を含む架橋配位子を含む、請求項64に記載の方法。
- 前記患者に光増感剤を投与することと、前記患者に可視光または近赤外光を照射することと、を更に含む、請求項62に記載の方法。
- 前記ナノ粒子化学療法剤が、光増感剤を含む金属有機構造体(MOF)であり、任意で、前記MOFが、光増感剤または光増感剤の誘導体を含む架橋配位子を含み、かつ前記MOFが、前記MOFの細孔またはチャネル中に捕捉された化学療法剤を含む、請求項66に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ミトキサントロン、パクリタキセル、ジギトキシン、ジゴキシン、及びセプタシジンを含む群から選択される、請求項64または請求項67に記載の方法。
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