CN110269945A - 一种用于诊断骨关节炎的mof荧光材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料及其制备方法，包括以下步骤：(1)携带有荧光材料的MOF材料的制备：所述的MOF材料为沸石型咪唑框架材料；(2)双磷酸盐复合材料的制备：以唑来膦酸和聚乙二醇为原料、N,N'‑羰基二咪唑为交联剂制备双磷酸盐复合材料；(3)将步骤(1)和步骤(2)制得的材料进行结合，制得用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料。该材料能够靶向结合于骨关节腔的羟基磷灰石沉积，从而能检测出较早期的骨关节炎，检测结果直观可靠，并且该材料可以选择关节腔注射或者静脉注射，具有较大的选择性，可实施性强。

Description

一种用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种荧光材料及其制备方法，具体涉及一种用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料及其制备方法。
背景技术
骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种多因素导致发病的，在中老年人群中十分常见的慢性退行性关节疾病，在全球分布广泛，女性多于男性，常见于膝关节、手指小关节、髋关节，也可见于肩关节、腕关节、踝关节等。骨关节炎是以关节软骨磨损、退变和关节周缘骨质增生为特征，急性期还常伴有滑膜炎。据调查，骨关节炎在60岁以上人群中患病率达50％以上，75岁以上人群患病率高达80％，该疾病的致残率可达53％。膝关节骨关节炎造成膝关节疼痛、肿胀、僵硬、膝关节活动度受限和功能障碍等，严重影响患者的生活质量，最终也间接影响其预期寿命。目前，由于对OA的病因学尚缺乏根本性的认识，医学界对其根治仍然缺乏行之有效的药物手段，关节置换手术往往成为患者最终必须选择的治疗方式。为了走出OA治疗方面的困境，阐明OA的病因学原理并在其基础上探索治疗OA的有效方案，成为了医学界有待突破的研究方向。
金属-有机框架材料(metal-organic frameworks，MOFs)是由金属离子与有机配体通过自组装的方式形成的一种多孔材料。这种多孔材料具有较大的比表面、较灵活的多孔性以及不饱和配位键等特性，广泛应用于气体储存、分离以及催化等方面。MOFs材料中的中心离子一般以过渡金属离子、稀土金属离子和主族金属离子为主，而沸石型咪唑框架材料(zeolitic imidazolate frameworks，ZIFs)是一类特殊的MOFs材料，一般是由过渡金属离子(Zn2+、Co2+等)与咪唑或咪唑衍生物配位而生成的一类含氮杂环MOFs材料。咪唑/咪唑衍生物是一个共轭的五元环，去质子化后与金属离子配位形成一个接近于145°的M-Im-M(M代表金属离子，Im代表咪唑/咪唑衍生物)键角，这样的连接方式与沸石分子筛中的Si-O-Si结构类似。由于ZIFs材料中M-Im-M单元的键长比沸石分子筛中的Si-O-Si键长更长，所以ZIFs结合了金属有机骨架材料和沸石两者的优势，从而在催化、医学以及气体吸附等方面应用广泛。2006年，Yaghi等人通过将Zn2+、Co2+与含有不同取代基的咪唑进行配位，得到了一系列ZIFs材料，如ZIF-8和ZIF-67等，均具有较好的化学稳定性和热稳定性。ZIF-8是ZIFs中较为代表性的一种，其骨架结构由Zn2+与2-甲基咪唑中的N原子相连形成的ZnN4四面体结构构成，其拓扑结构为方钠石结构。ZIF-8常见的合成方法有水热/溶剂热法、室温搅拌法、微波合成法、固相合成法、机械化学合成法以及超声波合成法。现在临床广泛应用的骨关节炎诊断技术是X线、CT和MRI，X线平片于早期并无明显异常，约数年后方逐渐出现关节间隙狭窄，此表明关节软骨已开始变薄。开始时，关节间隙在不负重时正常，承重后出现狭窄。病变后期，关节间隙有显著狭窄，软骨下可有显微骨折征，而后出现骨质硬化，最后关节边缘变尖，有骨赘形成负重处软骨下可有骨性囊腔形成典型的骨关节病征象。CT及MRI检查可在早期发现关节软骨及软骨下骨质的异常改变。其中最常用的是X线。
因此现有的骨关节炎X线诊断技术存在以下问题：1.不能诊断早期骨关节炎；2.准确率较低而且关节间隙变窄亦可由半月板退变、吸收以及投照角度改变所致；3.临床症状及影像学检查与软骨本身的病变程度并不平行；4.X线片只是间接反映关节软骨变薄，不能确切地反映关节内其他非骨性结构的病变。这均是由于X线只能使骨组织清晰显影而对软组织和软骨组织显影效果较差，而骨关节炎的病变主要发生在关节软骨，至疾病晚期才出现软骨下骨硬化增生。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料及其制备方法，该材料可直观、可靠、简便易行的诊断骨关节炎，不仅可以用于诊断早期骨关节炎，而且诊断结果不受拍摄角度影响并可以反映关节病变程度。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)携带有荧光材料的MOF材料的制备：所述的MOF材料为沸石型咪唑框架材料；
(2)双磷酸盐复合材料的制备：以唑来膦酸和聚乙二醇为原料、N,N'-羰基二咪唑为交联剂制备双磷酸盐复合材料；
(3)将步骤(1)和步骤(2)制得的材料进行结合，制得用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料。
进一步的，所述步骤(1)的制备过程如下：
将9mL 1.0M的2-甲基咪唑溶液、1mL 0.3mM的六水合硝酸锌溶液、200μL甲醇和4mg的Cy7-NHS粉末混合，将混合物在室温下温育3小时，然后收集固体并用去离子水洗涤直至在上清液中未检测到Cy7-NHS在750nm处的吸光度；随后将固体在室温下干燥，得到复合物Cy7-NHS-6ZIF-8。
进一步的，所述步骤(2)的制备过程如下：
将100mg唑来膦酸溶于蒸馏所得的含三乙醇胺的二甲基甲酰胺中，将其与90mg干燥的N,N'-羰基二咪唑粉末一起加入到密闭的充满氮气的容器中；将混合后的反应体系在60℃油浴中持续搅拌反应24h；将反应后的体系用旋转蒸发器蒸发出三乙醇胺，离心得到沉淀产物，将沉淀产物用乙腈洗涤以去除N,N'-羰基二咪唑，然后再在旋转蒸发器中蒸干得到N,N'-羰基二咪唑修饰的唑来膦酸；
将1g聚乙二醇和22.6mg N,N'-羰基二咪唑修饰的唑来膦酸溶于含三乙醇胺的DMSO中，在密闭的含氮气容器中反应12h，以三乙醇胺为流动相用乙腈柱层析法分离出纯净的聚乙二醇-唑来膦酸共轭物PEG-ZOL，置于冷藏条件下备用；
以1:1的乙腈/甲醇、1-2滴三乙醇胺为流动相，碘为碘汀试剂，采用薄层色谱法对各反应步骤及纯化步骤进行监测，用傅氏转换红外线光谱分析仪和核磁共振技术对反应产物进行验证。
进一步的，所述步骤(3)的制备过程如下：
将步骤(2)制得的PEG-ZOL配成溶液、然后加入步骤(1)制得的Cy7-NHS-ZIF-8搅拌24h，使PEG-ZOL吸附于Cy7-NHS-ZIF-8。
以上所述的制备方法制得的用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料。
有益效果：本发明提供了一种用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料及其制备方法，使用该材料进行骨关节炎的诊断具有以下优势：
1、本发明能检测出较早期的骨关节炎；
2、本发明中的MOFs材料可携带多种荧光材料可选择性强，所携带的双磷酸盐能靶向结合于关节腔的羟基磷灰石沉积；
3、检测结果直观，能很好的被患者理解；
4、该材料可以选择关节腔注射或者静脉注射，具有较大的选择性，可实施性强。
附图说明
图1为本发明制备的用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料的扫描电镜(SEM)图像。
图2为本发明制备的用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料的透射电子显微镜(TEM)图像。
图3为患有骨关节炎(右腿)大鼠关节腔注药48h后活体成像扫描结果图。
图4为注入200μLMOF荧光材料后的小动物活体成像图，图A为注入24h后的成像图，图B为注入48h后的成像图，图C为注入168h后的成像图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步地说明，以更好地理解本发明。
一、制备用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料
(1)携带有荧光材料的MOF材料的制备：将9mL 1.0M的2-甲基咪唑溶液、1mL 0.3mM的六水合硝酸锌溶液、200μL甲醇和4mg的Cy7-NHS粉末混合，将混合物在室温下温育3小时，然后收集固体并用去离子水洗涤直至在上清液中未检测到Cy7-NHS在750nm处的吸光度；随后将固体在室温下干燥，得到复合物Cy7-NHS-6ZIF-8。
(2)双磷酸盐复合材料的制备：将100mg唑来膦酸溶于蒸馏所得的含三乙醇胺的二甲基甲酰胺中，将其与90mg干燥的N,N'-羰基二咪唑粉末一起加入到密闭的充满氮气的容器中；将混合后的反应体系在60℃油浴中持续搅拌反应24h；将反应后的体系用旋转蒸发器蒸发出三乙醇胺，离心得到沉淀产物，将沉淀产物用乙腈洗涤以去除N,N'-羰基二咪唑，然后再在旋转蒸发器中蒸干得到N,N'-羰基二咪唑修饰的唑来膦酸；
将1g聚乙二醇和22.6mg N,N'-羰基二咪唑修饰的唑来膦酸溶于含三乙醇胺的DMSO中，在密闭的含氮气容器中反应12h，以三乙醇胺为流动相用乙腈柱层析法分离出纯净的聚乙二醇-唑来膦酸共轭物PEG-ZOL，置于冷藏条件下备用；
以1:1的乙腈/甲醇、1-2滴三乙醇胺为流动相，碘为碘汀试剂，采用薄层色谱法对各反应步骤及纯化步骤进行监测，用傅氏转换红外线光谱分析仪和核磁共振技术对反应产物进行验证。
(3)将步骤(2)制得的PEG-ZOL配成溶液、然后加入步骤(1)制得的Cy7-NHS-ZIF-8搅拌24h，使PEG-ZOL吸附于Cy7-NHS-ZIF-8。
制得的用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料的扫描电镜图和透射电子显微镜图分别如图1和图2所示。
二、制作大鼠骨关节炎模型
1.取六周大的SD大鼠10只；
2.用7％水合氯醛麻醉；
3.打开大鼠右后肢关节囊，切断右侧半月板韧带，假术组仅仅打开关节囊；
4.关闭关节腔，缝两层。
三、MOF荧光材料用于骨关节炎的诊断
将制得的MOF荧光材料分别注入200μL于大鼠患侧和健侧关节内，并于48h后进行活体成像扫描，成像扫描结果如图3所示，通过比较Counts值判断荧光强度，从荧光强度可知，发现患侧荧光强于健侧，因此根据该材料在小鼠骨关节内的荧光强度即可诊断骨关节炎的患病情况。
图3为关节腔注射MOF材料后不同时间点大鼠后肢取材后小动物活体成像图片，可见关节炎造模侧(右侧)荧光强渡更高。图4为大鼠右后肢关节腔打入MOF材料后不同时间点荧光强度检测，可见荧光在活体动物体内可持续存在168h，具有较高的临床实用性。

Claims (5)

1.一种用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)携带有荧光材料的MOF材料的制备：所述的MOF材料为沸石型咪唑框架材料；
(2)双磷酸盐复合材料的制备：以唑来膦酸和聚乙二醇为原料、N,N'-羰基二咪唑为交联剂制备双磷酸盐复合材料；
(3)将步骤(1)和步骤(2)制得的材料进行结合，制得用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料。
2.根据权利要求1所述的一种用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的制备过程如下：
将9mL1.0M的2-甲基咪唑溶液、1mL0.3mM的六水合硝酸锌溶液、200μL甲醇和4mg的Cy7-NHS粉末混合，将混合物在室温下温育3小时，然后收集固体并用去离子水洗涤直至在上清液中未检测到Cy7-NHS在750nm处的吸光度；随后将固体在室温下干燥，得到复合物Cy7-NHS-6ZIF-8。
3.根据权利要求2所述的一种用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的制备过程如下：
将100mg唑来膦酸溶于蒸馏所得的含三乙醇胺的二甲基甲酰胺中，将其与90mg干燥的N,N'-羰基二咪唑粉末一起加入到密闭的充满氮气的容器中；将混合后的反应体系在60℃油浴中持续搅拌反应24h；将反应后的体系用旋转蒸发器蒸发出三乙醇胺，离心得到沉淀产物，将沉淀产物用乙腈洗涤以去除N,N'-羰基二咪唑，然后再在旋转蒸发器中蒸干得到N,N'-羰基二咪唑修饰的唑来膦酸；
将1g聚乙二醇和22.6mg N,N'-羰基二咪唑修饰的唑来膦酸溶于含三乙醇胺的DMSO中，在密闭的含氮气容器中反应12h，以三乙醇胺为流动相用乙腈柱层析法分离出纯净的聚乙二醇-唑来膦酸共轭物PEG-ZOL，置于冷藏条件下备用。
4.根据权利要求3所述的一种用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的制备过程如下：
将步骤(2)制得的PEG-ZOL配成溶液、然后加入步骤(1)制得的Cy7-NHS-ZIF-8搅拌24h，使PEG-ZOL吸附于Cy7-NHS-ZIF-8。
5.权利要求1-4任一项所述的制备方法制得的用于诊断骨关节炎的MOF荧光材料。
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