CN105694052B - 基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物及其制备方法与应用 - Google Patents

基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物，其结构单元如式I(n＝200～500)所示：本发明还公开了该改性的明胶复合物的制备方法，以大分子交联剂和明胶发生酰胺化反应制备得到。本发明制备的交联剂改性后的明胶复合物的热稳定性、抗生物降解能力、机械性能和表面疏水性均有较大程度的提高，特别是冷冻干燥后的明胶复合网络，其蜂巢小室状的表面微观形貌为药物的负载和包埋提供了栖居的场所，为其作为药物载体的应用提供了有利条件。

Description

基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物及其制备方 法与应用
技术领域
本发明属于明胶改性技术领域，具体涉及一种基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物及其制备方法与应用。
背景技术
明胶是由胶原经过碱性或酸性水解而得到的一类天然蛋白质，因其良好的生物相容性、生物降解性、促进细胞增生和分化、加速凝血且无毒的理化性质而广泛应用于生物材料等领域。但其热稳定性低、机械性能差、易于降解等特点限制了它的应用，因此常对明胶进行改性处理。
微晶纤维素(MCC)是一种来源广泛的可再生资源，其与活体细胞良好的兼容性与无毒性等特征，使其常常与明胶共混或者借助第三方交联剂与明胶反应来优化明胶的性质，进而达到医学领域的要求。如Ooi制备了一种戊二醛交联的明胶/纤维素水凝胶，并研究了其对茶碱的载药效率和释放规律(Shok Yin Ooi,Ishak Ahmad,Mohd.Cairul IqbalMohd Amin.Industrial Crops and Products,In Press,Corrected Proof,doi:10.1016/j.indcrop.2015.11.082.)；Raghavendra首次使用纳米姜黄色素水溶液浸渍明胶/纤维素共混体系，并探究了姜黄色素及纳米姜黄色素的累计释放规律(Gownolla MalegowdRaghavendra,Tippabattini Jayaramudu,Kokkarachedu Varaprasad,SinganamalaRamesh,Konduru Mohana Raju.RSC Adv.,2014,4,3494-3501.)。Rokhade成功将药物酮洛酸氨丁三醇包封入半穿插网络结构—明胶/羧甲基纤维素微球并研究了药物在此聚合物网络中的释放行为(Ajit P.Rokhade,Sunil A.Agnihotri,Sangamesh A.Patil,NadagoudaN.Mallikarjuna,Padmakar V.Kulkarni,Tejraj M.Aminabhavi.Carbohydrate Polymers,2006,65:243-252.)。
中国专利CN104861078A公开了一种基于纤维素化学交联的明胶膜及其制备方法，该专利中的明胶膜虽然弹性和柔韧性有所提高，但其抗拉伸能力较空白明胶膜是降低的，且其表面微观形貌不利于药物的负载和包埋，这对应用于药物载体而言，是非常不利的。另外，该明胶膜在抗降解利用方面有一定局限性。中国专利CN105237645A公开了基于氧化纤维素的大分子交联剂、其明胶膜及制备方法，该专利中的大分子交联剂TMN虽然不需要借助第三方分子作为桥梁而实现了明胶和纤维素两类大分子的直接相连，但其交联度是偏低的。另外，该专利中的明胶膜，其抗拉伸能力和抗生物降解能力都有一定的局限性。
药物奥美拉唑(C17H19N3O3S)，为苯并咪唑类化合物，属消化类药物，具有独特的抑制胃酸分泌的作用。该药物是两性电解质，微溶于水溶液，易溶于碱性溶液，在低pH的环境下容易转化成次硫磺胺化合物，此化合物在肠道内的生物利用度很低，会明显影响药物的效应。因此，用高分子材料对奥美拉唑进行包裹，对于提高药效具有很大的临床应用价值。
但目前尚未有关于以改性的明胶复合物作为药物奥美拉唑载体的应用报道。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的第一个目的是提供一种基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物及其制备方法。
本发明的第二个目的是提供该改性的明胶复合物在制备药物载体中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物，其结构单元如式I所示：
其中，n＝200～500。
本发明的第二个方面，提供上述基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物的制备方法，所述制备方法包括使式II所示大分子交联剂(MCN)和明胶(Gel)发生酰胺化反应，制备得到式I所示的改性明胶复合物(Gel-MCN)。
其中，式I和式II中，n＝200～500。
优选的，上述制备方法中，大分子交联剂与明胶的质量比为(5-30)：100。
上述制备方法的具体反应步骤如下：
(1)将大分子交联剂(MCN)置于水中并在室温下搅拌8-12h，制得交联剂的悬浊液；
(2)将明胶颗粒置于水中，加入塑化剂丙三醇，35-50℃下搅拌溶解，得明胶水溶液；其中明胶的质量浓度为3％-5％，丙三醇为明胶干重的5％-15％；
(3)向明胶水溶液中滴加交联剂的悬浊液，滴加完毕后，在35-50℃下搅拌反应4-16h，即得改性明胶复合物。
优选的，步骤(1)和步骤(2)中，水的质量比为2:1-4。经过实验验证与分析，此条件下得到的改性明胶复合物的抗降解性能、热稳定性、机械性能和表面疏水性能较好，冷冻干燥处理后的明胶复合网络具有蜂巢状的小室结构。
进一步的，将上述改性明胶复合物置于聚四氟乙烯模具中，于室温静置1-3h，30-50℃鼓风烘干，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶膜。
或进一步的，将上述改性明胶复合物经冷冻干燥，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶复合网络。
经过实验验证与分析，此酰胺化反应得到的改性明胶复合物的抗降解性能、热稳定性、机械性能和表面疏水性能较好；改性明胶复合网络呈现蜂巢小室状的表面微观形态，便于药物的负载和包埋；载药后的明胶复合网络，为药物的负载作用机理提供了直观依据。
所述冷冻干燥的条件为：使用FD-1A-50真空冷冻干燥仪在-55℃、70Pa进行。
上述制备方法中，式II所示大分子交联剂(MCN)的制备方法，包括使N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和式III所示的功能化纤维素(MC)反应，得到式II所示的大分子交联剂(MCN)。
其中，式III中，n＝200～500。
优选的，上述式II所示大分子交联剂(MCN)的制备方法中，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)为活化剂，功能化纤维素、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入的质量比为1：(1-3)：(3-5)。
优选的，上述制备方法中，以水作为溶剂，溶剂水的用量为每克MC 150ml。
优选的，上述制备方法中，反应的条件为：20-35℃下搅拌反应0.5-3h。
MC与N-羟基琥珀酰亚胺制备大分子交联剂MCN的反应方程式如下：
上述式III所示的功能化纤维素的制备方法为：以微晶纤维素(MCC)和柠檬酸酐(CAD)为原料，制备柠檬酸酐功能化的微晶纤维素MC。
优选的，上述制备方法为：微晶纤维素与柠檬酸酐的质量比为1:2-8；将微晶纤维素与柠檬酸酐溶于有机溶剂，60-75℃下搅拌反应20-30h；反应结束后，洗涤、抽滤、干燥得MC。经过实验验证与分析，按照上述条件得到的MC，使MCC中的伯羟基位上的羟基得到最大程度的酯化，有利于性能优异的改性明胶复合物的形成。
微晶纤维素(MCC)通过柠檬酸酐(CAD)功能化的反应方程式如下：
进一步的，所述有机溶剂为DMF，DMF的用量为每克微晶纤维素30ml。选用DMF作为溶剂，对反应介质溶解性能好、便于除去，而且可以增加收率、缩短反应时间。
进一步的，所述洗涤依次采用DMF、蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水、乙醇，其体积比为1:1-15:1-5:1-30:1-5。第一次蒸馏水用于洗去溶剂DMF；饱和碳酸氢钠用于除去羧酸盐和氨基官能团，体积适量；第二次蒸馏水用于洗碳酸氢钠；最后乙醇洗用于除去体系的水，促进干燥。
其中，所述柠檬酸酐(CAD)的制备方法为：按摩尔比1:2:1.2-1.8称取相应质量的无水柠檬酸(CA)、乙酸和乙酸酐，35-40℃反应16-20h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂乙酸，残留油状物在搅拌的条件下加入3-5倍反应液体积的氯仿，大量白色固体析出。抽滤并用氯仿洗涤，干燥，得柠檬酸酐(CAD)。经过实验验证与分析，按照上述条件得到的CAD为五元环状酸酐，结构最稳定并且反应活性越高，能够使MCC中的伯羟基位上的羟基得到最大程度的酯化。
无水柠檬酸(CA)与乙酸酐制备柠檬酸酐(CAD)的反应方程式如下：
本发明的第三个方面，提供该基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物在制备药物载体、组织工程支架、止血绷带或其他生物材料中的应用。优选为在制备药物载体中的应用。进一步优选的，所述药物载体为负载药物奥美拉唑的载体。
具体的应用方法为：向改性明胶复合物中加入目标药物，使药物浓度为10-30mg/ml，在35-50℃下剧烈搅拌反应24-48h，得载药改性明胶复合物。
进一步的，将上述载药改性明胶复合物置于聚四氟乙烯模具中，于室温静置1-3h，30-50℃鼓风烘干，得载药改性的明胶膜。
或进一步的，将上述改性明胶复合物经冷冻干燥，得载药改性的明胶复合网络。
本发明的有益效果：
本发明制备的交联剂改性后的明胶复合物的热稳定性、抗生物降解能力、机械性能和表面疏水性均有较大程度的提高，特别是冷冻干燥后的明胶复合网络，其蜂巢小室状的表面微观形貌为药物的负载和包埋提供了栖居的场所，为其作为药物载体的应用提供了有利条件。
与现有技术相比，本发明改性明胶复合物的优点有：抗降解性能、热稳定性、机械性能，表面疏水性更好，有适于药物负载的表面微观形貌。特别是机械性能和抗降解能力，对于延长载药基材的寿命，使其在药物失效前充分发挥作用，对药物的控释和缓释是非常重要的。
本发明改性明胶复合物，在酶存在的环境下可抗降解，突出了复合物材料的抗降解能力。也是对中国专利CN104861078A中的降解方法的进一步延伸，并且其抗降解能力优于中国专利CN105237645A中的基于氧化纤维素的改性明胶膜。
另外，本发明探究了改性明胶复合物对药物奥美拉唑的释放行为并且提出了一个相应的释放机理(图12)。
与中国专利CN104861078A和中国专利CN105237645A相比较，本发明大分子交联剂改性后的明胶复合物，其突出优势在于：第一，本发明大分子交联剂改性后的明胶复合物，其表面微观形貌呈现蜂巢小室状，为药物的负载和包埋提供了栖居的场所，也为其作为药物载体的应用提供了有利条件；第二，本发明大分子交联剂改性后的明胶复合物，其抗降解能力是相对较高的，这充分说明了本发明大分子能有效的抑制明胶的体外降解，并且可以通过控制交联剂的质量来调节复合材料降解的速率，这对控制载药基材的寿命，使其在药物失效前充分发挥载体作用，为药物的负载和控释提供了有利条件；第三，本发明大分子交联剂改性后的明胶复合物，其机械性能，特别是拉伸强度，相较于空白明胶是显著增加的，这对于中国专利CN104861078A和中国专利CN105237645A中膜材料随交联剂的加入，拉伸强度减小而言，是一个重大突破。个别地，本发明大分子交联剂对明胶的交联度是显著大于中国专利CN105237645A中基于氧化纤维素的大分子交联剂的。
附图说明
图1为不同交联剂用量下的Gel-MCN成膜溶液的伯胺基残余量；
图2为MCN、Gel、Gel-MCN、Gel-MCN/opl的傅里叶红外光谱图；
图3为MCN、Gel、Gel-MCN、Gel-MCN/opl的XRD谱图；
图4为Gel、Gel-MCN、Gel-MCN/opl的TGA图；
图5为Gel、Gel-MCN、Gel-MCN/opl的DTG图；
图6为药物奥美拉唑的TGA/DTG图；
图7为奥美拉唑(opl)、Gel-MCN、Gel-MCN/opl的DSC图(插图为opl的局部放大图)；
图8为本发明交联剂改性的明胶膜的水接触角照片及对比；
图9为本发明交联剂改性明胶复合物及载药改性明胶复合物的表面及断面微观情况(a，复合网络表面；b，复合网络断面；c，膜断面)；
图10为药物奥美拉唑标准曲线；
图11为不同交联剂用量下的明胶复合物对药物奥美拉唑的释放行为曲线；
图12为本发明交联剂改性的明胶复合物对药物奥美拉唑的负载、释放行为机理图；
图13为本发明交联剂改性的明胶膜在溶菌酶中的体外降解情况。
具体实施方式
结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明实施例中所用到的试剂、仪器设备的来源如下：
试剂来源：明胶、微晶纤维素(MCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)均购自萨恩化学技术(上海)有限公司；
药物奥美拉唑由山东罗欣药业股份有限公司提供；
无水柠檬酸、乙酸、乙酸酐、氯仿、丙三醇均购自天津科密欧试剂有限公司，无需进一步纯化。
仪器设备：AVAVCE400MHZ核磁共振波谱仪、YENSOR-27红外光谱仪、Q600SDT热重及差热扫描量热同步测定仪、Quanta 200环境扫描电子显微镜、Vario EL Ⅲ元素分析仪、WDL-005微机控制电子拉力试验机、DSA100接触角测定仪(Krüss)、D8-ADVANCE X射线衍射仪、普析通用T6(新世纪)紫外-可见分光光度计。
若无特殊说明，本发明中所用到的上述未提及的试剂和仪器设备均为本领域常规的试剂及仪器设备。
实施例1：基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物的制备及其在负载药物奥美拉唑中的应用
(1)柠檬酸酐(CAD)的合成：
按摩尔比1:2:1.2称取相应质量的无水柠檬酸(CA)、乙酸和乙酸酐，35℃反应18h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂乙酸，残留油状物在搅拌的条件下加入3倍反应液体积的氯仿，大量白色固体析出。抽滤并用氯仿洗涤，干燥，得柠檬酸酐(CAD)。
(2)CAD功能化的微晶纤维素(MC)的制备：
称取微晶纤维素(MCC)1g、CAD 6g于50ml DMF中，70℃油浴磁力搅拌24h，反应结束后依次用10ml DMF、150ml蒸馏水、50ml饱和NaHCO3溶液、300ml蒸馏水、10ml乙醇洗涤后抽滤，50℃真空干燥，得到粉末状固体化合物，即，CAD功能化的微晶纤维素MC。
(3)大分子交联剂(MCN)的合成：
按质量比1:2:4称取功能化纤维素(MC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，并溶于溶剂水中，20℃水浴磁力搅拌1h，反应结束后水洗、抽滤、干燥，得到粉末固体化合物，即，大分子交联剂(MCN)。
如图2所示，FT-IR：1777cm-1：γ-二羰基伸缩振动；1730cm-1：酯羰基吸收峰；说明MC中的羧基与NHS中的羟基发生了酯化反应。
(4)大分子交联剂MCN与明胶发生酰胺化反应及药物负载过程的具体步骤为：
a将大分子交联剂MCN置于20ml蒸馏水中并在室温下搅拌12h，制得交联剂的悬浊液；
b将1.2g明胶颗粒置于20ml蒸馏水中，加入0.18g塑化剂丙三醇，45℃下搅拌2h，得明胶水溶液；
c向明胶水溶液中滴加交联剂的悬浊液，滴加完毕后，在45℃下搅拌反应12h，得改性明胶复合物；
d向步骤c所得改性明胶复合物中加入药物奥美拉唑固体粉末，药物浓度为10mg/ml，在45℃下剧烈搅拌反应24h，得载药改性明胶复合物；
e将30g步骤c、d所得反应液置于聚四氟乙烯模具中，于室温静置2h，40℃鼓风烘干，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶膜Gel-MCN和载药改性明胶膜Gel-MCN/opl；
f将20g步骤c、d所得反应液使用FD-1A-50真空冷冻干燥仪在-55℃、70Pa的条件下冷冻干燥，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶复合网络Gel-MCN和载药改性明胶复合网络Gel-MCN/opl。
根据不同MCN含量，步骤a中，MCN的质量分别为0.06g、0.12g、0.18g、0.24g、0.30g、0.36g。
如图1所示，改性明胶反应液中的伯胺基残余量随MCN的加入而变少，并且随MCN量的增多，伯胺基越来越少。伯胺基残余量的多少可以反映交联度的大小，与中国专利CN104861078A中的交联度相比，本发明反应液的交联度是相对较低的。这是因为，明胶作为大分子，其占据的空间体积也是相对较大的。在实际反应中，并不会如式3所示，实现100％的完全交联，而是会有部分活性酯基团因空间位阻的影响不能按照理想情况消耗明胶的伯胺基。但与中国专利CN105237645A中的交联度相比，本发明反应液的交联度是大大提高的。图1可直观的看出MCN中的活性酯基可以消耗明胶中的伯胺基。
备注：测试方法为范斯莱克法，使用仪器为范斯莱克仪，可参考专利：CN202869916U。
如图2所示，明胶(b)的特征峰：1662cm-1：C＝O伸缩振动，酰胺Ι；1535cm-1：N-H弯曲振动，酰胺II；Gel-MCN(c)既有MCN(a)的特征峰，也有明胶的特征峰，并且1656cm-1的特征峰表明了酰胺化反应的发生(MCN的酯基与明胶的伯胺基)。药物奥美拉唑(e)的特征峰：1012cm-1：有机亚砜；667,830cm-1：吡啶环的C-H面外振动；1115,1072cm-1：吡啶环的C＝C、C＝N伸缩振动；1628,1685cm-1：吡啶环的C-H变形振动；3359cm-1：苯并咪唑的N-H伸缩振动；1465cm-1：苯并咪唑的C＝C、C＝N伸缩振动；1158,1204cm-1：醚氧键的特征峰。载药明胶复合物(d)有Gel-MCN的所有吸收峰，却没有新的特征峰出现，这说明药物只是包埋在改性明胶复合物中，而没有形成新的化学键。Gel-MCN/opl中1659cm-1处的特征峰相对较强，这是药物opl中1628，1685cm-1处的特征峰和Gel-MCN中1656cm-1处的特征峰重叠的结果，说明了药物分子在载体中的存在和化学稳定性。此外，药物奥美拉唑的特征峰在Gel-MCN/opl(d)中发生红移：3359cm-1移至3330cm-1，1204,1158cm-1移至1162,1110cm-1，1115,1072cm-1移至1054,1030cm-1，1465cm-1移至1445cm-1。这说明明胶的氢原子与药物奥美拉唑的受体原子氮、氧之间形成了氢键。由图2可知：功能纤维素酯MCN与明胶是以化学反应形成酰胺键的方式实现交联改性的；药物奥美拉唑通过氢键相互作用负载、包埋在改性明胶复合物载体中。
如图3所示，药物奥美拉唑(a)的特征峰：9.55°,12.52°,15.85°,19.09°,24.91°和28.73°，峰形尖锐，展现了它良好的结晶特性；MCN(b)的特征峰：14.9°,16.2°和22.5°，相对尖锐，结晶性好；明胶(c)的特征峰：15-25°，圆滑平缓，说明明胶是由非晶相组成，没有结晶性；Gel-MCN(d)的特征峰：既有明胶平滑的特征峰范围(15-30°)，也有MCN的特征峰22.5°；Gel-MCN/opl(e)只有Gel-MCN的特征峰，而没有药物奥美拉唑的特征峰，这说明药物是以无定形状态分散于改性明胶复合物载体中。图3侧面说明了明胶与功能纤维素酯MCN之间发生了交联反应，并说明了药物是以分子状态分散于明胶基材中，证实了图2所述，药物分子在改性明胶复合物中的化学稳定性。
图4为药物奥美拉唑的TGA&DTG图，由图可见，奥美拉唑的分解过程分为四个阶段，各分解峰的温度分别是：248.92，294.38，366.62和431.84℃。
图5、图6为明胶(Gel)、Gel-MCN和Gel-25％MCN/opl的TGA&DTG图：a，空白明胶，分解温度为322.31℃；b-d，Gel-MCN改性明胶复合物，由图可见，其分解温度最高达到345.54℃，比原明胶升高了约23℃，且随MCN量的增加而增加，但交联剂达到一定量后，分解温度随MCN增加而变化甚微。特别的，Gel-15％MCN与Gel-25％MCN都经历了三阶分解，而Gel-5％MCN经历了四阶分解，多出的分解峰温度为312.73℃。这是因为，当交联剂质量为明胶干重的5％时，其量相对于明胶的质量是不足的，即有剩余未反应的明胶留在体系中，因此在312.73℃处出现分解峰。进一步说明了明胶与大分子交联剂MCN确实发生了酰胺化反应，并且提高了改性明胶复合物的热稳定性。e，Gel-25％MCN/opl，载药后的改性明胶复合物，图中，Gel-25％MCN改性明胶复合物的分解峰均出现，而丙三醇(255℃)和奥美拉唑的分解峰并未出现，这再次说明了药物分子在改性明胶材料中的无定形分散。丙三醇分解峰的消失是因为，奥美拉唑中N、O原子与丙三醇中大量的羟基形成了氢键，也就是奥美拉唑消耗了体系中丙三醇。而奥美拉唑与丙三醇之间的氢键相互作用、奥美拉唑与改性明胶复合物之间的氢键相互作用使得Gel-25％MCN/opl的分解温度升高至354.61℃，于Gel-25％MCN比较，升高了约10℃。
图7为药物奥美拉唑(a)、Gel-MCN(c)和Gel-MCN/opl(b)的DSC图。由图可见，Gel-MCN(c)和Gel-MCN/opl(b)的DSC图谱基本一致，只是曲线(b)没有丙三醇251.32℃处的吸热峰，这与图5图6的TGA&DTG图是一致的。插图为曲线(a)的局部放大图，可得奥美拉唑的熔点为154.03℃，而此熔点温度没有出现于载药后的改性明胶复合物DSC图谱中，再次说明了药物是以分子状态无定形分散于载体材料中。药物在基材中分子型扩散，有助于防止药物失活并提高其分散能力，因此药物的生物利用度可通过可控释放达到最佳状态。
采用DSA100接触角测定仪(Krüss)分别测试空白明胶膜、Gel-15％MCN和Gel-30％MCN改性明胶膜的水接触角，结果如图8所示。空白明胶膜的水接触角为77.8°，展现了明胶的亲水特性；改性明胶膜的水接触角随MCN量的增加而增大，最大达到128.97°。这是因为，功能纤维素酯交联改性后的明胶膜，其阻水能力是大大增加的，并且交联剂和明胶亲水基团之间的分子间作用也是随MCN的加入而增加的，这对于提高改性膜的水不溶性是十分有利的。可见交联剂MCN大大增加了明胶的疏水性与耐水性，克服水敏性生物材料长期以来的缺点，满足了其作为药物载体的需求。
采用WDL-005微机控制电子拉力试验机测试空白明胶膜及本发明大分子交联剂MCN改性明胶膜的机械性能，结果如表1所示。
表1 Gel-MCN改性明胶膜的机械性能
拉伸强度因MCN的增加而增大，说明膜抵抗外力的能力提高，这对于中国专利CN104861078A和中国专利CN105237645A中膜材料随交联剂的加入，拉伸强度减小而言，是一个重大突破。断裂伸长率和弹性模量随MCN的增加而增大、减小，说明的膜的弹性与柔韧性提高，克服了空白明胶膜刚性大，易碎的缺点。抗压能力强并且有一定柔韧性的改性明胶膜，对于生物材料领域的应用，是意义巨大的。
如图9所示，冷冻干燥的空白明胶网络表面(a，Gel)呈现龟裂的片状结构，但单片的表面是平整、光滑、均一的。功能纤维素酯改性后的Gel-MCN复合网络表面，打破了空白明胶网络的均质表面形貌，形成了布满大量小孔和囊管状结构的褶皱表面。放大观察倍数后，大量深浅不一的蜂巢小室和洞穴呈现，这对于包容、负载药物是非常有意义的，也直观地说明了交联反应的发生(打破了空白明胶均质的表面形貌)。载药后的Gel-MCN复合网络表面，蜂巢小室和囊管状结构消失，取而代之的是有纹路的表面结构。这是由于药物负载后，药物分子与载体材料之间的静电相互作用，使得小室和洞穴关闭，还有少量药物分子吸附在载体材料表面，共同导致了有纹路的表面形貌。载体腔室的关闭，有助于药物的负载和包埋，使药物能够完成短暂的隐藏，在合适的环境和时间释放，达到最佳药效。冷冻干燥的空白明胶网络断面(b，Gel)呈现大量薄片状结构，单片厚度约为41.7nm。如同深海裙带菜一般堆积，有不规则且开放的孔道形成。功能纤维素酯改性后Gel-MCN复合网络断面，出现大量规则的方形小室，壁厚约为166.8nm，仍有有少量片状结构残余。与空白明胶复合网络的薄片厚度相比，Gel-MCN复合网络的壁厚是大大增加的。加厚的小室内壁为高效的药物负载和包埋提供了有利条件，并且提高了药物在临床应用时的药效和生物利用度。放大观察倍数，可见形成的蜂巢小室有深有浅，还有少量洞穴状的长孔道形成，这与Gel-MCN复合网络的表面形貌是一致的，这都为药物负载提供了有利条件。载药后Gel-MCN复合网络断面，与表面一致，药物负载后，由于静电相互作用，相邻的小室和孔道均已关闭，但距离较大的少量洞穴，仍处于开放状态。这是因为药物浓度是有限的，即药物颗粒的分散密度是有限的。此外，载药后的小室壁厚为417nm，是Gel-MCN复合网络的2.5倍，这也为小室载药后关闭提供了依据。鼓风干燥的空白明胶膜断面(c，Gel)呈现致密均一的微观形貌，这与空白明胶复合网络的表面形貌一致。Gel-MCN改性明胶膜断面打破了空白明胶膜断面的均质特征，形成了拥有很多孔的层状结构。放大观察倍数，孔穴有深有浅，这与冷冻干燥处理后的改性明胶复合网络形貌一致，为目标药物提供了栖居地。载药后的Gel-MCN改性明胶膜断面，孔隙结构基本被填平，形成了均一的多层结构，这与明胶网络的形貌是一致的。图9中直观的药物物理包埋现象，再一次证实了药物分子在载体材料中的化学稳定性与无定形分散。
图10为药物奥美拉唑的标准曲线，标准方程为C＝0.08568×A-3.99836×10-4,拟合度因子R2＝0.99982。其中，A为不同浓度奥美拉唑溶液的吸光度，由普析通用T6(新世纪)紫外-可见分光光度计在λmax＝305nm处测得。奥美拉唑浓度范围为0.01-0.1mg/ml，溶剂为0.1mol/L NaOH溶液。
药物释放行为的测试：
不同交联程度的改性明胶复合物对药物奥美拉唑释放行为的影响。称取相应质量的不同交联剂含量(5％、15％、25％)的载药改性明胶复合物，药物浓度为0.3mg/ml。分别浸泡于盛有50ml磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH 7.4)的锥形瓶中，37℃下进行静态释放规律研究。按照预设时间，前5小时每隔30min取出5ml释放液测量吸光度，并立即向原锥形瓶中加入5ml缓冲溶液。后面的6小时每隔60min取出5ml释放液测量吸光度，并立即向原锥形瓶中加入5ml缓冲溶液。由标准方程C＝0.08568×A-3.99836×10-4计算实时浓度Ct，再计算累计药物释放量，得图11，不同交联剂用量下的明胶复合物对药物奥美拉唑的释放行为曲线。由图可以看出，随着交联程度的升高，累积释放率是相应降低的，这是因为，交联程度越高，形成的改性明胶复合物网络是越致密的。此外，释放规律曲线的趋势可以分为三个阶段：控释(1h前)、突释和缓释(6h后)。控释是由于药物分子的持续扩散，突释是由于载体材料的降解，缓释是由于残留的药物分子和载体材料之间的氢键相互作用和静电相互作用。
图12为本发明交联剂改性的明胶复合物对药物奥美拉唑的负载、释放行为机理图。与图9的微观形貌一致，Gel-MCN为蜂巢状结构。载药中的Gel-MCN，药物分子和载体材料之间的静电相互作用和氢键相互作用使得药物牢牢的负载于载体材料中，并且引起了载体结构的变形。明胶是一种多聚两性电解质，在等电点处为两性离子，大于等电点时呈阴离子状态，小于等电点时呈阳离子状态。本发明所用明胶等电点为pH＝8，而反应液pH为6左右，因此明胶在此体系中是以阳离子状态存在。而药物奥美拉唑也是一种两性电解质，并且在弱酸环境下呈阴离子状态。因此，目标药物和载体材料特殊的电荷状态使得相互之间的静电相互作用非常强烈，这也保证了药物的成功负载和包埋。此外，药物和载体之间的氢键相互作用也是药物成功负载的条件之一。载药后的Gel-MCN，蜂巢状的小室呈现关闭状态，大部分药物分子被隐藏，这与图9的微观形貌是一致的。当载药材料置于PBS缓冲溶液后，药物开始释放，分为药物分子扩散主导的释放过程和基材降解主导的释放过程。药物分子扩散主导的释放过程，药物分子遵循由高浓度向低浓度扩散的原理，此过程的驱动力是浓度梯度，只有少量药物分子释放至缓冲液中，即图11所示的控释过程。基材降解主导的释放过程，改性明胶载体由于降解导致破裂、腔壁变薄、结构瓦解，隐藏的药物分子暴露于缓冲溶液中，此过程的驱动力是缓冲液对载药基材的侵蚀作用，大量的药物分子释放至缓冲液中，即图11所示的突释过程。残余的药物分子与改性明胶载体之间的静电相互作用和氢键相互作用，使得药物分子以恒定的速率缓慢释放，即图11所示的缓释过程。
体外降解性能的测试：
降解液：含有溶菌酶的PBS缓冲溶液，将0.1％(w/v)的鸡蛋清溶液溶于磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)中，乙酸调节pH至5.2，即得降解液。将Gel-MCN改性明胶复合物置于60℃烘箱中恒重，37℃下分别于降解液中降解不同时间，记录降解相应时间后的质量残余率，结果如图13所示。可以看出，所有复合物材料在前12h均迅速降解，24h左右达到平衡。空白明胶因其亲水特性而迅速降解，48h剩余5.67％；功能纤维素酯MCN交联改性后的明胶复合材料，其降解速率明显降低，并且随MCN比重的增加，降解速率逐渐变慢。当MCN质量为明胶干重的25％时，降解24h后质量残余率为40.60％。中国专利201510757903.9在相同降解条件下的质量残余率为38.17％，综合整体降解趋势，本发明改性复合物的抗降解能力是相对较高的。这充分说明了MCN能有效的抑制明胶的体外降解，并且可以通过控制交联剂MCN的质量来调节复合材料降解的速率。这对控制载药基材的寿命，使其在药物失效前充分发挥载体作用，为药物的负载和控释提供了有利条件。此外，图13还比较了Gel-25％MCN和Gel-25％MCN/opl的降解速率，可见，载药后的改性明胶复合物，其前6h的降解速率大于空载改性明胶复合物，而6h后是小于Gel-25％MCN的，这与药物的释放行为是息息相关。降解的前6h，药物持续释放，生成的蜂巢小室陆续打开，此时的载药材料由于药物的卸载而变得粗糙松弛且腔壁变薄，所以更加易于降解；6h后，随着药物的释放，降解液中的药物浓度变大。由于咪唑类物质对溶菌酶有抑制作用，因此酶活性降低，降解速率变慢；同时，由于药物的大量卸载，载体材料变的非常单薄、脆弱，因此Gel-25％MCN/opl在6h后的降解速率与Gel-25％MCN偶有交叉。
实施例2：基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物的制备及其在负载药物奥美拉唑中的应用
(1)柠檬酸酐(CAD)的合成：
按摩尔比1:2:1.5称取相应质量的无水柠檬酸(CA)、乙酸和乙酸酐，37℃反应18h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂乙酸，残留油状物在搅拌的条件下加入4倍反应液体积的氯仿，大量白色固体析出。抽滤并用氯仿洗涤，干燥，得柠檬酸酐(CAD)。
(2)CAD功能化的微晶纤维素(MC)的制备：
称取微晶纤维素(MCC)1g、CAD 5g于40ml DMF中，65℃油浴磁力搅拌20h，反应结束后依次用10ml DMF、100ml蒸馏水、30ml饱和NaHCO3溶液、200ml蒸馏水、20ml乙醇洗涤后抽滤，50℃真空干燥，得到粉末状固体化合物，即，CAD功能化的微晶纤维素MC。
(3)大分子交联剂(MCN)的合成：
按质量比1:1:2称取功能化纤维素(MC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，并溶于溶剂水中，25℃水浴磁力搅拌1.5h，反应结束后水洗、抽滤、干燥，得到粉末固体化合物，即，功能纤维素酯(MCN)。
(4)大分子交联剂MCN与明胶发生酰胺化反应及药物负载过程的具体步骤为：
a将大分子交联剂MCN置于10ml蒸馏水中并在室温下搅拌10h，制得交联剂的悬浊液；
b将1.2g明胶颗粒置于30ml蒸馏水中，加入0.12g塑化剂丙三醇，40℃下搅拌1.5h，得明胶水溶液；
c向明胶水溶液中滴加交联剂的悬浊液，滴加完毕后，在40℃下搅拌反应11h，得改性明胶反应液；
d向步骤c所得明胶反应液中加入药物奥美拉唑固体粉末，药物浓度为20mg/ml，在40℃下剧烈搅拌反应36h，得载药改性明胶反应液；
e将30g步骤c、d所得反应液置于聚四氟乙烯模具中，于室温静置1h，50℃鼓风烘干，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶膜Gel-MCN和载药改性明胶膜Gel-MCN/opl；
f将20g步骤c、d所得反应液使用FD-1A-50真空冷冻干燥仪在-55℃、70Pa的条件下冷冻干燥，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶复合网络Gel-MCN和载药改性明胶复合网络Gel-MCN/opl。
实施例3：基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物的制备及其在负载药物奥美拉唑中的应用
(1)柠檬酸酐(CAD)的合成：
按摩尔比1:2:1.8称取相应质量的无水柠檬酸(CA)、乙酸和乙酸酐，40℃反应16h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂乙酸，残留油状物在搅拌的条件下加入5倍反应液体积的氯仿，大量白色固体析出。抽滤并用氯仿洗涤，干燥，得柠檬酸酐(CAD)。
(2)CAD功能化的微晶纤维素(MC)的制备：
称取微晶纤维素(MCC)1g、CAD 8g于60ml DMF中，72℃油浴磁力搅拌22h，反应结束后依次用15ml DMF、150ml蒸馏水、40ml饱和NaHCO3溶液、300ml蒸馏水、25ml乙醇洗涤后抽滤，50℃真空干燥，得到粉末状固体化合物，即，CAD功能化的微晶纤维素MC。
(3)大分子交联剂(MCN)的合成：
按质量比1:2:5称取功能化纤维素(MC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，并溶于溶剂水中，20℃水浴磁力搅拌3h，反应结束后水洗、抽滤、干燥，得到粉末固体化合物，即，功能纤维素酯(MCN)。
(4)大分子交联剂MCN与明胶发生酰胺化反应及药物负载过程的具体步骤为：
a将大分子交联剂MCN置于15ml蒸馏水中并在室温下搅拌11h，制得交联剂的悬浊液；
b将1.2g明胶颗粒置于25ml蒸馏水中，加入0.06g塑化剂丙三醇，37℃下搅拌2.5h，得明胶水溶液；
c向明胶水溶液中滴加交联剂的悬浊液，滴加完毕后，在37℃下搅拌反应14h，得改性明胶反应液；
d向步骤c所得明胶反应液中加入药物奥美拉唑固体粉末，药物浓度为30mg/ml，在37℃下剧烈搅拌反应48h，得载药改性明胶反应液；
e将30g步骤c、d所得反应液置于聚四氟乙烯模具中，于室温静置1.5h，40℃鼓风烘干，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶膜Gel-MCN和载药改性明胶膜Gel-MCN/opl；
f将20g步骤c、d所得反应液使用FD-1A-50真空冷冻干燥仪在-55℃、70Pa的条件下冷冻干燥，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶复合网络Gel-MCN和载药改性明胶复合网络Gel-MCN/opl。

Claims (10)

1.一种基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物，其结构单元如式I所示：
其中，n＝200～500。
2.一种如权利要求1所述的基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括使式II所示大分子交联剂和明胶发生酰胺化反应，制备得到式I所示的改性明胶复合物；
其中，式I和式II中，n＝200～500。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法中，大分子交联剂与明胶的质量比为(5-30)：100。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体反应步骤如下：
(1)将大分子交联剂置于水中并在室温下搅拌8-12h，制得交联剂的悬浊液；
(2)将明胶颗粒置于水中，加入塑化剂丙三醇，35-50℃下搅拌溶解，得明胶水溶液；其中明胶的质量浓度为3％-5％，丙三醇为明胶干重的5％-15％；
(3)向明胶水溶液中滴加交联剂的悬浊液，滴加完毕后，在35-50℃下搅拌反应4-16h，即得改性明胶复合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，水的质量比为2:1-4。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将所述改性明胶复合物置于聚四氟乙烯模具中，于室温静置1-3h，30-50℃鼓风烘干，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶膜；或将所述改性明胶复合物经冷冻干燥，得基于功能纤维素酯化学交联改性的明胶复合网络。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式II所示大分子交联剂的制备方法，包括使N-羟基琥珀酰亚胺和式III所示的功能化纤维素反应，得到式II所示的大分子交联剂；
其中，式III中，n＝200～500。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式II所示大分子交联剂的制备方法中，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为活化剂，功能化纤维素、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入的质量比为1：(1-3)：(3-5)。
9.权利要求1所述的基于功能纤维素酯化学交联剂改性的明胶复合物在制备药物载体、组织工程支架、止血绷带中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，应用方法为：向改性明胶复合物中加入目标药物，使药物浓度为10-30mg/ml，在35-50℃下剧烈搅拌反应24-48h，得载药改性明胶复合物。
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