JP2716094B2 - 胃腸管用コントラスト剤として用いられる、分子ふるいに包含された遷移金属イオン及び希土類金属イオン - Google Patents

胃腸管用コントラスト剤として用いられる、分子ふるいに包含された遷移金属イオン及び希土類金属イオン

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JP2716094B2
JP2716094B2 JP4502722A JP50272291A JP2716094B2 JP 2716094 B2 JP2716094 B2 JP 2716094B2 JP 4502722 A JP4502722 A JP 4502722A JP 50272291 A JP50272291 A JP 50272291A JP 2716094 B2 JP2716094 B2 JP 2716094B2
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    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、胃腸管の研究や診断のため、生体内で有用
なコントラスト剤（contrast agents）または画像化剤
（imaging agents）に関する。これらの薬剤は、３価の
ガドリニウムのような常磁性イオンを含む分子ふるい物
質である。このようなイオンを含む分子ふるいは、特に
経口投与に適し、上部胃腸管の磁気共鳴画像のコントラ
スト剤や画像を明るくする薬剤（image brightening ag
ents）としてよく機能する。
磁気共鳴画像（MRI）やコンピユーター断層撮影（C
T）のような精巧な方法が利用できることは、治療方法
や診断の研究における画像技術の利用の増加に貢献して
いる。胃腸管の画像技術は、特に興味深い分野である。
なぜならば、現在使用されている画像化剤は、一般に画
像が悪く、ひどい閉塞や解剖学的な異常くらいしか映像
化できないからである。
硫酸バリウムや常磁性酸化鉄は、胃腸管の研究のため
に伝統的に使用されている薬剤である。常磁性酸化鉄
は、磁気共鳴画像による研究に適したFe2O3の常磁性の
ため、汎用されるようになっているが、多くの欠点があ
る。欠点としては、ブラックバウエル（blackbowel）下
痢の副作用、重要な分析的観点からは、凝集により引き
起こされる人為産物の存在が挙げられる。常磁性鉄の濃
度が高くなったとき、それは強磁性となり、その作像性
質を大きく変える。画像が得られても、信号は黒で、画
像化された部分と画像化されない部分とを識別するのが
困難である。
特に胃腸管の研究に関する画像コントラスト剤の技術
進歩は遅い。歴史的には、最も一般的な薬剤は、その生
物非分解性から、磁気画像のための超常磁性酸化鉄であ
った。小腸におけるいくつかの磁気共鳴の研究で、優れ
たコントラスト効果が得られたが、ぼけの頻度の増加
や、腸の末端部位における「金属」人為産物の生成が報
告されている（Lonnemarkら、1989）。超磁性酸化鉄に
関する他の研究においては、すい臓の頭部と尾部、腎臓
の前部のへり、傍系大動脈領域における分解性の良さ
は、人間の患者で認められている。しかし、何人かの患
者では、下痢が起こるといった好ましくない副作用が生
じている（Hahnら、1990）。
磁気画像は、腫瘍や炎症性腹部疾患の研究や診断に特
に有用である。ガドリニウムで代表される常磁性物質
は、これらの研究のために用いられる可能性のある薬剤
と思われるが、常磁性金属自体は、その毒性のため人間
に使用することができない。それにもかかわらず、３価
のガドリニウムのジエチレントリアミンペンタ酢酸（di
ethylenetriamine penta-acetic acid:DTPA）錯体は、
錯体化されていない塩よりも毒性が少なく、人間の患者
に試みられている。胃腸管の混濁化が報告されている
が、磁気共鳴走査の60％未満が腹部病理のより改善され
た描写を示している。さらに、患者の40％近くが下痢や
鼓脹を訴えている（Claussenら、1989）。
腹部の画像化における使用のための、スルホン化した
イオン交換樹脂中の固体常磁性錯体の包含化が提案され
ている。酸に安定な物質中への包含化は、画像コントラ
スト剤が胃腸管の画像化のために経口投与されたとき、
包含化されなければ腹部中で起こるであろう大幅な脱メ
タル化反応（demetallation）を防止できると推測され
ている（BraybrookとHall,1989）。
超常磁性酸化鉄は、高分子担体マトリックス上に被覆
され、磁気共鳴画像のための経口コントラスト媒体とし
て評価されてきた。一般的に良い画像は、十二指腸以外
の小腸の領域で得られるが、有用な濃度範囲はかなり狭
いように思われる。なぜならば、いくつかの濃度では、
薬剤の消化の後、胃の中に人為生成物を生じさせるから
である（Lonnemarkら、1989）。
画像による研究のために人間に使用し得る、経口投与
しても有効でかつ耐容性のある薬剤の必要性は、明らか
である。特に、胃腸管の研究に応用できる磁気共鳴画像
薬剤は、胃腸管の解剖学的構造を画像化し、特に正常状
態と腫瘍のような病理状態とを識別するのに有用であ
る。現在使用されている胃腸画像化剤によくみられるよ
うな副作用のない、有効な経口投与可能な常磁性画像コ
ントラスト剤は、上記の鉄やガドリニウムの錯体に比較
して、相当な進歩を示すものである。これらの化合物
は、毒性や良好な画像性の欠如を含む、いくつかの問題
点をもっている。担体錯体やマトリックスのような改良
された組成物に関する報告でも、腸のいくつかの部位は
これらの物質により不適切に画像化され、また、副作用
が依然生じるとされている。例えば、３価のガドリニウ
ムは優れた常磁性磁気共鳴画像コントラスト剤である
が、その毒性のために、人間への使用は、それ自体毒性
を示し得るそのDTPA錯体に限定されている。
本発明は、画像研究、特に胃腸画像において選択され
る、現在入手可能な薬剤の使用に関連する前述またはそ
の他の問題に対処するものである。格子状の構造中で選
択的に常磁性金属イオンと結合する無毒性ゼオライト分
子ふるい担体は、ほとんど毒性を示さず、優れた画像性
をもつことが明らかになった。さらに、超常磁性酸化鉄
の使用に関連する多くの問題が改善され、それには、下
痢のような患者の副作用や金属の画像化に関する改善も
含む。
発明の一側面によれば、ゼオライトに包含化された常
磁性金属イオンは、動物や人間におけるコントラスト画
像に利用できる。常磁性イオンはナトリウムのような腸
イオンと比べ優先的に結合され、ゼオライトマトリック
スの中に比較的しっかりと保持されるため、有効で明瞭
な画像を得ることができる。
ゼオライト分子ふるいの中に包含された常磁性金属イ
オンの製剤は、経口投与可能であり、潜在的に有害な金
属イオンの漏出がほとんど生じないため、無毒である。
好ましい常磁性物質としては、最も好ましい実施態様で
あるCaGdAやNaGdXを形成する、CaAやNaXのようなホージ
ャサイト群ゼオライト中に包含された、３価のガドリニ
ウムや３価ガドリニウムを伴う２価マンガンが含まれ
る。
一般的に、本発明は、ゼオライト中に包含された常磁
性イオンの投与を含む画像方法である。この方法は人間
に対しても最もよく用いられるが、もちろん動物に対し
て用いることもできる。例えば、獣医が胃腸の異常につ
いて診断するために実施する場合である。ゼオライト中
に包含された常磁性イオンの量は、コントラスト剤また
は画像を明るくする薬剤として有効であるのには十分な
量である。本発明の特に有用な特長は、ゼオライトに包
含された常磁性イオンを用いて画像化した部分の明るさ
である。これは、暗いまたは深い灰色の部分となる、超
常磁性酸化鉄で得られる画像と対照的である。明るく画
像化される部分は、描写性が高まるため、その部分の解
剖学的構造を画像化したり、病理学的異常を発見したり
することにおいて、暗い明度よりも好ましい。
ゼオライトに包含された常磁性イオンは、画像による
人間の調査研究に特に有用であり、超常磁性酸化鉄より
も多くの利点をもつ。超常磁性鉄は、胃腸管の中で凝集
する傾向があり、それにより、常磁性から鉄磁性への転
換が起こる。加えて、満足できる画像を得るのに必要な
量を投与された超常磁性酸化鉄は、下痢や鼓脹を含む、
人間における好ましくない副作用を引き起こす。そのよ
うな効果は、ゼオライトに包含された３価のガドリニウ
ムでは観察されない。本発明は、また、例えば３価のガ
ドリニウムのような、磁気共鳴画像による研究に最も有
用であると考えられているいくつかの常磁性金属の毒性
に伴う問題を解消するものである。３価のガドリニウム
の毒性は、ジメチルテトラアミノペンタ酢酸（DTPA）と
結合し、ガドリニウム塩よりも毒性の少ない錯体を形成
することにより、弱まる。しかし、ガドリニウムDTPAを
用いたいくつかの研究においては、超磁性酸化鉄を用い
た場合と同様な問題、例えば下痢や鼓脹の副作用といっ
た問題が報告されている。加えて、この錯体の毒性は、
完全には測定されていない。一方、ゼオライトに包含さ
れたガドリニウムを使用した場合の毒性は観察されてい
ない。これは、ゼオライト分子ふるい中の金属イオンの
比較的堅い結合によるものと思われる。
本発明は、３価のガドリニウムと２価のマンガンにつ
いて説明されているが、ゼオライトとイオン交換する他
の種類のイオンも使用することができる。その例とし
て、４価のバナジウム、３価のバナジウム、２価の銅、
２価のニッケル、３価のクロム、２価のコバルト、２価
の鉄、３価の鉄、３価のコバルトが含まれる。これらの
イオンの塩の多くは、ゼオライト中に内在する対イオ
ン、例えば塩化物、酢酸塩、硝酸塩等を交換するのに用
いられる。これらの例は、発明の範囲を制限する目的で
挙げたものではない。例えば、イオン交換特性をもつ他
の種類として、ランタノイド元素や希土類元素に属する
種類を含むものである。
常磁性イオンを捕捉することのできる多くのゼオライ
トが存在する。それゆえ、ゼオライトは本発明の実施に
適している。例えば、合成ゼオライトである、Ａ型、Ｘ
型、Ｙ型、またはZSM-5型のゼオライトは、特に有用で
ある（Breck、1984;RankelとValyocsik、1983）。Ｘ型
とＹ型のゼオライトはホージャサイト（FAU）群のゼオ
ライトであり、Ａ型のゼオライトはリンデＡ型（LTA）
ゼオライトである。多くの種類の分子ふるいが入手可能
であり、モルデナイト群のゼオライトなどのそれらの分
子ふるいは、化学組成、空洞の直径、自然界で生じるも
のかどうかといった点で異なる。これらの物質の形状
は、ある程度、分子の典型的三次元骨格を形成する二次
構造単位の結合から派生する。そして形状は、イオン交
換特性、大きさに基づく分子の通過の制限の選択性、及
び吸収特性に影響を与えるであろう。
ゼオライトとみなされていない多くの分子ふるいもま
た、画像に有用な金属イオンを包含するのに用いること
ができる。ゼオライトは、アルミノケイ酸骨格構造をも
つ特殊な種類の分子ふるいである。ゼオライトの構成ブ
ロックは、無限に三次元組織として広がる、共通の酸素
原子を通じて結合したSi+4とAl+4の四面体である。同形
（isomorphic）の原子がアルミニウムやケイ素と置換さ
れたとき（例えば、ガリウム、ゲルマニウム、またはリ
ン）、合成分子ふるいが作り出される。骨格の原子もま
た、Mn2+やGd3+のような常磁性イオンと置換できるであ
ろう。分子ふるい、特にイオン交換特性をもつものは、
ゼオライトの場合と類似した用い方ができる。
ゼオライトのイオン交換特性は、いくつかのイオン、
特に遷移金属系列の金属イオンの優先的結合において、
とりわけ重要である。実際にゼオライト中に包含されて
いる金属イオンの量は、使用されている特定のゼオライ
ト型の特質と、他の正電荷を帯びたイオンの存在とによ
って、定まるであろう。このように、例えば、もしカル
シウムゼオライトＡ型とガドリニウム塩とを混合し、一
定時間の経過により平衡化させたならば、最終交換生成
物は、正電荷を帯びたガドリニウムイオンとカルシウム
イオンの両者を含むであろう。しかし、これらのゼオラ
イトは、遷移金属イオンと優先的に交換し、第１族また
は第２族の元素のイオンが共存する場合であっても、第
１族または第２族元素のイオンよりも、遷移金属イオン
の濃度がより大きくなる。とにかく、Gd+3やMn+2のよう
な常磁性イオンの優先的結合は、ゼオライトに包含され
た常磁性イオンを画像による研究に使用する場合に、優
れた磁気共鳴画性能を与えるのに十分である。
本発明のもう一つの実施例では、錯体化された常磁性
イオンは、ゼオライトマトリックスの中に包含される。
ゼオライト内部の錯体は、少なくとも２つの異なった方
法により調製される。すなわち、錯体の周囲にゼオライ
トを合成する方法と、ゼオライトの中に配位子を拡散さ
せ、金属イオンと錯体化させる方法である。典型的な錯
体化剤には、８−ヒドロキシキノリン、ジピコニリック
アシド（dipiconilic acid）、及びフタル酸を含むが、
他の多くの配位子もまた用いられる。その選択は、錯体
化のために選ばれる特別な常磁性イオンの種類による。
配位子の選択にあたり考慮すべき点の一つは、金属イオ
ンにおける占有部位の数である。４〜６の結合が一般的
に金属イオンとより堅く結合するが、いくつかの場合に
おいては、より多くの充填水が金属に接近できるよう
に、より少ない結合、例えば２が好ましい。一般的原理
として、充填水への接近が高まると、画像強度が大きく
なる。この場合、改良された画像が、より少ない量の常
磁性物質により達成できるであろう。
配位子の選択に関して二番目に考慮すべき点は、結合
親和力である。例えば４〜６のような大きな数の配位子
は、潜在的に毒性のある金属イオンの損失を排除すべ
く、より堅い結合を与えるので望ましい。多座配位子
は、一般的により安定な錯体を形成し、より好ましい。
配位子は、中性であるか、電荷を帯びて、錯体が利用で
きる正の電荷を有するのが好ましい。加えて、配位子
は、ニトロキシド（nitroxide）のような常磁性機能基
を持つであろう。金属イオンと結合した配位子ラジカル
は、画像強度を更に高めるであろう。
本発明のさらにもう一つの実施例は、自由金属イオ
ン、例えば分子ふるいの中へイオン交換された自由金属
イオンとして、かつ、錯体化された金属イオンとして、
分子ふるい中に包含された常磁性金属イオンである。そ
のような組成物は、ゼオライトのより大きな空洞に常磁
性イオンを保持できるという利点とともに、常磁性イオ
ンとイオン交換されたゼオライトの比較的高い充填性と
いう利点を有しており、それゆえに常磁性イオンが充填
水が触れ易く、画像強度を高めている。錯体化、特にキ
レート化によって、より大きな空洞の中に活性物質が配
置されて、水に近づき易くなるが、にもかかわらず、ゼ
オライトマトリックスからのイオンの損失が減少する。
これは、もし、例えばゼオライトが診断目的のための投
与の後、部分的に消化されるのであれば、考慮の対象に
なるであろう。
ゼオライトに包含された常磁性イオンは、胃腸管の磁
気共鳴画像による研究のために特に有用である。なぜな
らば、特に、これらの物質の製薬的に許容できる製剤
が、例えば動物や人に対して経鼻胃チューブによって、
腸に投与され得るからである。経口投与は、人の研究及
び治療を含む最も多くの応用のために好ましい。
分子ふるいに包含された常磁性イオンの投与後の探査
は、硫酸バリウムや胃運動描写画像を用いる技術と同様
な方法を伝統的なレントゲン写真やコンピユーター断層
写真（CT）で採用することによりなすことも可能である
が、最も好ましくは、磁気共鳴画像によってなされる。
ガドリニウムのようなＺ値（原子量）が高い金属は、ま
た、例えばＫエッジ画像のような単色のＸ線源により探
査され得る。加えて、いくつかのゼオライトに包含され
た金属錯体は、蛍光により探査され得る。
最も好ましい実施方法として、本発明は、胃腸管画像
に用いられる。ゼオライトに包含された３価のガドリニ
ウムを含む、製薬的に許容できる組成物は、ヒトや動物
に、好ましくは経口で投与され、磁気共鳴画像により探
査される。３価のガドリニウムは、カルシウムＡ型ゼオ
ライト、ナトリウムＸ型ゼオライト、またはその他の適
当な分子ふるいの中に包含され得る。より好ましい実施
態様としては、ゼオライトに包含された３価のガドリニ
ウムは、投与の前に、製薬的担体中で調製される。
本発明の、ゼオライトに包含された金属イオン化合物
は、製薬的に許容できる構成剤、分散剤、及び充填剤と
組み合わせることができる。粉末、細粒、カプセル、被
覆された錠剤、シロップ製剤、及び水溶性懸濁液が経口
製剤のために利用できる。採用される構成剤は、固体で
も液体でもよく、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、
デキストロース、ショ糖、デキストリン、ショ糖エステ
ル、デンプン、ソルビトール、マンニトール、結晶質セ
ルロース、タルク、カオリン、合成ケイ酸アルミニウ
ム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
セルロースアセテートフタレート、アルギン酸塩、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴ
ム、トラガカントゴム、ゼラチン、ベントナイト、かん
てん粉末、セラック、トウィーン80（Tween 80）、カラ
ゲニン、車前子のような固体を含むが、それらに限定さ
れるものではない。また、残余の電荷や修飾基をもつ、
改変されたゼオライト物質を、粘土のようないろいろな
担体マトリックスに吸収された状態で使用することがで
きる。懸濁液として適する液体の例としては、水、等張
塩溶液、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、グリセロール、ハートマン液、リンガ
ー液が含まれる。懸濁のためのより好ましい液体として
は、遠心分離または濾過によりEZpagueから硫酸バリウ
ム（BaSO4）を除去した後にたやすく得られるEZpaque上
澄み液がある。
投与は、最も好ましくは、経口によりなされる。経口
投与の形にすればより患者に受け入れられやすいからで
ある。しかし、投与は、また、脈管、腸、膣、肛門を通
して与えることにより、あるいは消化管に接近するチュ
ーブを通して注入のように任意の箇所において胃腸管に
直接与えることにより、なされる。甘味料やかんきつ類
の香料のような、香りでつつまれた物質等の味付け剤が
経口薬剤に添加され得る。着色料、保存料、充填剤、消
泡剤を含む他の添加剤を構成物に含有させることもでき
る。非経口使用の例としては、退行性骨盤の研究や膣の
内容物を明らかにするための調査が含まれる。脈管内へ
の投与も、また、有効であると予想されている。コロイ
ド状の酸化鉄のような粒子を、悪影響を与えることなく
血流中に注入できている。このことは、安定な分子ふる
い粒子が担体として同様に問題を生じないであろうこと
を示唆している。
本発明は、体表面の磁気共鳴画像に関しても使用され
るであろう。例えば、人工肢は、足、腕、手首、足首を
切断手術した者に対し、個々に適合するように作製しな
ければならない。現在の方法では、Ｘ線では骨のような
透りにくい物質しか示さず、写真では皮膚の表面のみし
か示さないため、時間を費やし、製作を困難にしてい
る。磁気共鳴画像は、骨と皮膚の両方を示し、それゆ
え、身体の残された部分に適合しなければならない人工
補綴装置の設計を容易にする。ゼオライトに包含された
３価のガドリニウムは、この目的のためには理想的であ
る。結晶物質は、皮膚の表面に都合よく塗布するのに十
分に粉末化される。好ましくは、乾燥粉末かあるいは水
やアルコール等の適当な液体中の懸濁物のどちらかにな
り得るエーロゾルの形がよい。好ましくは、まず、皮膚
表面への粉末の密着を促進するベンゾインチンキ等の薬
剤で皮膚を処理する。考え得る他の応用例は、異常なあ
るいは傷ついた足のためのはきものを適合させるのに有
用な、足の画像化である。表面の画像は、いくつかの金
属の表面等の無生物についても使用され得る。いくつか
の場合、特に高い分析力が要求されるところでは、表面
のでこぼこが、むらのある塗布による人為物によるより
も、むしろ検査される本来の表面に由来するように、均
一に塗布することが肝要である。
適当な結晶の大きさをもつゼオライトは、脈管内磁気
共鳴画像コントラスト剤としても使用されるであろう。
経口投与が患者に好まれるが、血流への直接注入は、速
さや狭窄部分の視覚化といった点で有利である。
本発明のゼオライトに包含されたイオン性物質は、典
型的には、懸濁液や分散液（好ましくは、EZ分散剤（E-
ZM社から入手可能）を用いて）として処方するか、ある
いは、容積に対する重量比が小さい、「EZpaque」の商
品名で知られる、製薬として購入できる硫酸バリウムの
懸濁液からの上澄み液として使用される。経口投与のた
めには、重量比は約１％が好ましい。これ以上のゼオラ
イト組成物の濃度を、懸濁液として調製することができ
る。しかし、磁気共鳴画像の目的のためには、１％より
大きい重量比では、画像強度が著しく減少する。EZpaqu
e上澄み液の１％懸濁液は、無期限に安定であると思わ
れる。
Ａ型ゼオライトに包含されたカルシウムガドリニウム
のきわだった利点は、分散溶媒中で使用されるときの比
較的低い濃度である。例えば、製剤の態様に応じては高
い重量％濃度を利用できるが、経口投与されるカルシウ
ムガドリニウムＡ型ゼオライトの１％濃度は、磁気共鳴
画像による研究のために優れた画像を得るのに有効であ
る。対照的に、硫酸バリウムが同じ分散溶媒に使用され
たとき、40〜50重量％の濃度が必要とされ、沈澱がしば
しば問題となる。
この種の脈管研究に有用な最も好ましい常磁性イオン
は、３価のガドリニウムであるが、上記の他の金属イオ
ンを用いることもできる。２価のマンガンを包含したゼ
オライトを使用しても、優れた結果が得られている。
ゼオライト中に、画像のために使用される錯体化され
または自由な常磁性イオンばかりでなく、常磁性イオン
が交換した第二のイオンが存在することが、当業者によ
り認識されるであろう。第二のイオンの種類は、製剤中
に用いられるゼオライト化合物の種類による。例えば、
カルシウムゼオライト、カルシウムＡ型ゼオライト、ナ
トリウムゼオライト、または第一族及び第二族の元素か
ら形成される他の塩が使用される。代わりに、親のゼオ
ライトを、常磁性イオンの捕捉の前または捕捉後、プロ
トン、アルカリまたはアルカリ土類金属イオン、遷移ま
たは希土類金属イオンと交換することができる。分子ふ
るいに包含された常磁性イオンが、調製の方法により水
酸化物イオン、塩化物イオン、または水のような他の配
位子を含むであろうことが、さらに理解されるべきであ
る。これらの物質のいくつかまたは全てが、包含された
イオンの性質に影響を与えるであろう。これらの中の一
つまたはいくつかの存在は、ゼオライトに包含された常
磁性イオンの薬理学的効果を変えたり弱めたりするだあ
ろう。
図１は、12時間前及び４時間前に、CaGdAの１％懸濁
液を経鼻胃チューブによりうさぎに投与し、その胃腸管
の磁気共鳴画像走査を行った結果を示したものである。
画面1Aは、胃におけるCaGdAの存在の効果を示す。画面1
Bは、CaGdAの存在下での腸の空腸領域の描写を示す。
図２は、CaGdAの１％懸濁液を経鼻胃チューブにより
犬に投与し、その胃腸管の磁気共鳴画像走査を行った結
果を示したものである。画面ＡとＢは、投与後１時間経
過時に行われた走査の結果である。画面ＣとＤは、投与
後３時間経過時に行われた走査の結果である。
本発明は、特に、ゼオライトに包含された常磁性イオ
ンを含有する製薬組成物、及びコントラスト剤や画像を
明るくする薬剤としてのそれらの利用に関する。適した
常磁性イオンが、ゼオライトのかごの中の「自由」イオ
ンとして、あるいは適切な錯体化剤により錯体化された
ものとして、広い範囲のゼオライトの中に包含されるで
あろう。自由イオンとは、配位子を欠く電荷を帯びた物
質を意味するが、必ずしも他の物質との電荷間の相互作
用を排除するものではない。そのような相互作用は、包
含するゼオライトのかごの中での、または、例えばアル
ミン酸塩の金属部分の置換のようなゼオライトの骨格を
形成する化合物としての、対イオンの相互作用の形で存
在するであろう。
ゼオライトに包含された金属イオンの調製の方法は、
当業界でよく知られており、一般的にゼオライトのイオ
ン交換能に基づく。ガドリニウムのような常磁性イオン
は、ホージャサイト群のゼオライトのほとんどを含む多
くの種類のゼオライトの中へ、あるいはイオン交換能を
もつ分子ふるいの中へ交換される。
ゼオライトに包含された「自由」金属イオンに加え
て、ゼオライトに包含された金属イオンキレート錯体か
ら、有用な画像組成物が得られることが発見されてい
る。金属イオンキレートが、「in situ」で、すなわち
イオンがゼオライト中に包含された後で形成されるか、
あるいは金属イオンキレートの周囲にゼオライトを合成
することにより金属イオン錯体が包含されることを示す
例が提示される。
Ａ型及びＸ型のナトリウムゼオライトは、８−ヒドロ
キシキノリン、ジピコニリックアシド（dipiconilicaci
d）及びフタル酸のガドリニウム（III）錯体の周囲にし
っかりと形成する。他の適当な配位子としては、サリチ
ルアミド、サリチル酸、アントラニル酸、ビピリジン、
テルピリジン（terpyridine）、フェナントロリン、エ
チレンジアミン、ビス（サリチルアルデヒド）エチレン
ジアミン、エチレンジアミンジ酢酸（ethylenediamine
diacetic acid）等が含まれる。キレート化された常磁
性物質は、一般原則として、自由イオンよりも大きく、
それゆえ、ゼオライト構造の中でより大きな場所に位置
していなければならない。次に、常磁性イオンは、より
小さな場所に位置するイオンよりも水に接近しやすい。
自由イオンと同等に常磁性イオンを充填した場合、ゼオ
ライト中の自由イオンの対照物と比べてキレート化され
たイオンの方が強度がより大きい。
ゼオライトに包含されたキレート化された常磁性イオ
ンで測定される強度は、水により接近しやすい状態で大
きな空洞中に活性的な金属が位置することを錯体化がも
たらすことを示す。しかし、これは、キレート化された
ものとイオン交換された金属イオンの両方の使用を排除
するものではない。ここに開示されているようなゼオラ
イト内の常磁性錯体は、少なくとも２つの異なる方法で
調製される。一つは、錯体の周囲にゼオライトを合成す
る方法であり、もう一つは、錯体を形成するためゼオラ
イト中に配位子を拡散させる方法である。キレート化
は、ゼオライトが部分的に消化されてしまう場合のよう
に、毒性に対する防御の第二策として機能するとも期待
される。
全ての分子ふるいがイオン交換能を示すわけではない
が、アルミノケイ酸類（aluminosilicates）、リン酸、
シリコアルミニウム類（silicoaluminum phophates）、
リン酸メタロアルミニウム類（metalloaluminum phosph
ates）を含むいくつかの種類は、この性質を有する。こ
こに開示されたような錯体化された常磁性イオンは、常
磁性物質をうまく包み込むのに有用であり、したがっ
て、常磁性物質をほとんどまたは全く失うことなく、金
属イオンを包含することのできるゼオライト型化合物の
範囲を広げている。
血液貯留剤のようないくつかの応用においては、安定
性は主な関心事ではないであろう。そのような場合、水
の配位のための最大数の部位を提供するため、最小数の
配位子をもつキレートであることが望ましい。一般的
に、常磁性イオンが充填水に接近すればするほど、測定
される信号は強くなる。安定性が重要である場合には、
有毒な金属イオンの保持を確実にするために、より多く
の数の結合部位をもつ多座配位の配位子が望ましい。
以下の実施例は、本発明の実施のより好ましい例を示
すものである。これらの例は発明の説明のために意図さ
れたものであり、決して発明の範囲を制限するものでは
ないことが理解されるべきである。
実施例１ ゼオライトに包含された３価のガドリニウムの調製 カルシウムゼオライト（カルシウムＡ）10gを約100mL
の脱イオン水の中で2gのGdCl3・6H2Oと混合し、18時
間、30℃で攪拌する。得られたゼオライト懸濁液を吸引
濾過し、塩化物イオンが硝酸銀試験で陰性になるまで脱
イオン水でよく洗浄する。得られたCaGdAは、比色指示
薬であるキシレノールオレンジを用いた検査で、自由Gd
+3イオンが陰性の結果を得た。ゼオライトは、減圧オー
ブン中で50℃で一夜乾燥した。得られた試料は、3.24重
量％の３価のガドリニウムを含んでいた。NaA、NaX、ま
たはNaYを用いた同様な手順により、表１に示すような
重量％の組成物を得た。GdCl3の代わりに使用されたMnC
l2は、NaXの中へ交換されたとき、MnNaXを形成した。
実施例２ ゼオライトに包含された３価ガドリニウムの錯体ビス
（８−ヒドロキシキノリン）クロロガドリニウム（II
I） 13.5gのアルミニウムイソプロポキシド（aluminum is
opropoxide）を4.8gの水酸化ナトリウムと混合し、攪拌
しながら0.5時間で90℃まで加熱し、18mLの水を加え
た。ケイ酸塩溶液をテフロンビーカー中で6gのシリカ、
4.8gのNaOH、18mLの水と混合することにより調製した。
混合液を室温まで冷却した後、ケイ酸塩溶液とアルミン
酸塩溶液とを混合し、50mLの水を加えた。0.18gのビス
（８−ヒドロキシキノリン）クロロガドリニウム（II
I）を３時間にわたりゲルの中に攪拌しながら注ぎ込ん
だ。混合液を、その後、密封されたポリエチレンボトル
の中で16時間、90℃で加熱した。室温に冷却した後、結
晶が集められ、多量の水で洗浄した。そして、ゼオライ
ト結晶を、表面物質を除去するためにソックスレー（So
xhlet）抽出器で24時間、トルエンにより抽出した。結
晶を、吸引濾過し、100℃で乾燥した。試料は、0.5重量
％のガドリニウムを含んでいた。
表３に、ゼオライトに包含されたキレート化された３
価のガドリニウムのいろいろな組成物に充填している金
属イオン、画像強度、及び測定に用いられる溶液の重量
％を示す。数値は、水、空気、及び分散剤である「EZpa
que」における数値と比較させている。
実施例３ ゼオライトに包含された３価のガドリニウム錯体のin s
itu形成 ナトリウムＸ型ゼオライト錯体 NaXゼオライトをGdCl3とイオン交換し、水で徹底的に
洗浄し、350℃で一夜焼成し、８−ヒドロキシキノリン
と反応させた。Gd3+とイオン交換した2.0gのNaXを1.0g
の８−ヒドロキシキノリンを含む100mLのエタノール中
で24時間、こねた。ゼオライトを濾過し、エタノールで
洗浄し、表面の錯体を除去するためトルエンで抽出し
た。試料は2.77重量％のガドリニウムを含んでいた。
３価のガドリニウムを含むMFI型分子ふるい 2gのシリカをテフロンビーカー内で3.5mLの48重量％
のフッ化水素に溶解した。0.19gのNaOHを含む3mLの水を
加え、混合液を室温になるまで放置して冷却した。0.2g
のガドリニウムトリクロライドを加え（Si/Gd＝61）、
さらに1.46gのテトラプロピルアンモニウムブロマイ
ド、14.3mLの水酸化アンモニウム、及び追加の25mLの水
を加えた。ゲルを４時間放置し、その後24時間、150℃
でオートクレーブした。室温に冷却後、分子ふるい結晶
を水で洗浄し、90℃で乾燥した。
表４は、８−ヒドロキシキノリンを用いてガドリニウ
ム（III）と交換するゼオライトの処理後、Ｘ型ゼオラ
イト中のガドリニウムのいくつかの異なる重量％での強
度を示す。
実施例４ うさぎの胃腸管画像 硫酸バリウムの遠心分離により得られるEZpaque上澄
み液から調製される99mLの分散媒体に1gのCaGdAを懸濁
させた。磁気共鳴画像検査を行う12時間前及び４時間前
に約200〜300ccの懸濁液を小児用経鼻胃（NG）チューブ
を用いてうさぎの胃の中に流し込んだ。磁気共鳴画像走
査は、通常のTlウェイド・シークエンス（Tl weighed s
equence）を用いて周期的に得られた。図１は、最後の
投与後４時間経過時の磁気共鳴画像走査である。CaGdA
は、画面Ａの明るい領域で示されるように、胃の中で探
知された。投与後12時間経過時に、CaGdAの大部分が腸
の中に流れ込み、画面Ｂに示されるように空腸領域に集
まった。
実施例５ 犬の胃腸画像 実施例２で述べたような実験手順が、500ccの１％CaG
dA懸濁液を経鼻胃チューブを通して投与したことを除、
犬の胃腸管画像において同様に行われた。図2Aは、投与
後１時間経過時に得られた磁気共鳴画像走査である。図
2Bは、投与後３時間経過時に得られた磁気共鳴画像走査
である。
予見的な実施例６ 本実施例は、瘻（フィステル：潰瘍などでできた穴）
のよい画像を得るのに有用な、出願人が考えた手順を概
説するものである。
磁気共鳴画像による瘻の描写 人の患者が瘻をもつと診断されることがある。一般的
に瘻への液体の注入は侵入の分散化を招くため、侵入の
徴候は表れない。適切な場合に、瘻は、EZpaque上澄み
液のような適当な媒体中の１％GdNaXの懸濁液を用いて
注入される。瘻の大きさに応じて、５〜15ccの注入液が
使用される。画像化は、瘻管の大きさと場所を視覚化す
るために、標準的な磁気共鳴画像の手順を用いて行う。
予見的な実施例７ 本実施例は、小児科での実施における胃腸管のよい画
像を得るのに有用な、出願人が考えた手順を概説するも
のである。
小児患者における磁気共鳴画像 若い患者は、一般的に、現在使用されている高浸透圧
のヨウ素化された薬剤に耐え得ない。以下の手順は、こ
の種の患者に対し用いられるものである。患者は、小児
用経鼻胃管を通してEZpaque上澄み液や他の適当な媒体
に溶かされた100〜150ccの１％GdNaX溶液を投与され
る。投与される懸濁液は、高浸透圧であってはならな
い。画像は、標準的磁気共鳴画像の手順を用いて投与後
直ちに得られる。
予見的な実施例８ 本実施例は、人工補綴装置が適用される表面の上出来
な画像を得るのに有用な、出願人が考えた手順を概説す
るものである。
切断手術を受けた者の長肢の部分の磁気共鳴画像 人工補綴装置が接合される肢は、医学上適切な接合表
面を提供するよう指示されているので、外科的手順によ
り人工補綴装置の接合に適するように準備される。肢の
表面は、該表面に塗布される粉末の接着を容易にするベ
ンゾインのような物質で被覆される。実施例１で述べた
ように調製された、ゼオライトに包含されたガドリニウ
ムは、液体中でまたはエーロゾルとして容易に分散する
ことができ、キシレノールオレンジによる検査で判別さ
れるのであるが、洗浄物がガドリニウムを含まなくなる
まで水でよく洗浄され、そして皮膚表面に塗布される。
塗布はエーロゾルによりなされる。すなわち、乾燥した
粉末によってか、それともアルコールや水のような懸濁
剤中の懸濁物によってである。表面が粉末のきめの細か
い層で覆われた後、標準的磁気画像の手順により画像が
得られる。得られた画像は、人工肢に適合して組み合わ
さる表面を設計するのに使用される。
本発明について、発明の実施のより好ましい態様を含
ませるべく、発明者によって見いだされた特別な実施例
について述べてきた。現在の開示内容に照らし、多くの
修正や変更が、発明の意図する範囲から離れることなく
例示する特別な実施例においてなされ得ることが当業者
によって認識されるであろう。例えば、ゼオライトや分
子ふるいの多くは、包含するマトリックスとして使用さ
れ得る。また、カチオン種の多くは、ゼオライト中に存
在し得るものであり、それらのいくつかは、関心事であ
る包含されたイオン（例えば、画像による研究での３価
のガドリニウム）の効果を修正するのに使用される。こ
れらの事項及び明らかに関連する修正は、請求の範囲の
示す範囲にあるものと考えられる。
参考文献 以下に掲げる文献は、ここで採用される方法、技術、
及び／または構成のためのまたはそれらを教示する背景
を補い、説明し、提供する限りにおいて、参照すること
により本明細書の一部とするものである。
Lonnemark,M.,Hemmingsson,A.,Bach-Gansmo,T.,Ericsso
n,A.,Oksendal,A.,Nyman,R.,Moxnes,A.,Acta Radiol.3
0,193-196（1989） Hahn,P.F.,Staark,D.D.,Lewis,J.M.,Saini,S.,Elizond
o,G.,Weissleder,R.,Fretz,C.J.,Ferrucci,J.T.,Radiol
ogy 175,695-700（1990） Claussen,Von C.,Kornmesser,W.,Laniado,M.,Kaminsky,
S.,Hamm,B.,Felix,R.,ROFO 148,683-689（1989） Braybrook,H.H.,Hall,L.D.,Drug.Des.Deliv.4,93-95（1
989） Breck,D.W.,Zeolite Molecular Sieves（Krieger Publi
shing Company,Malabar,FL,1984） Rankel,L.A.,Valyocaik,E.W.,U.S.Patent No.4,388,28
5,June 14,1983 Messina,C.A.,Lok,B.M.,Flanigen,E.M.,U.S.Patent No.
4,544,143（1985） Wilson,S.T.,Flanigen,E.M.,U.S.Patent No.4,567,028
（1986）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヤング，スチュアート・ダブリュー アメリカ合衆国、 94028 カリフォル ニア、ポートラ・ヴァリー、ラス・ピー ドラス・コート 45 (72)発明者 バルカス，ケネス・ジェイ，ジュニア アメリカ合衆国、 75056 テキサス、 ザ・コロニー、バラード・トレイル 4168 (72)発明者 シェリー，エイ・ディーン アメリカ合衆国、 75248 テキサス、 ダラス、スパンキー・ブランチ 6934 (56)参考文献 国際公開89／11874（ＷＯ，Ａ) 欧州特許186616（ＥＰ，Ｂ)

Claims (36)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】胃腸管の解剖学的構造を分析する方法であ
    って、画像化される領域に明るいコントラストを与える
    のに効果的な量の、ゼオライトの骨格構造中に包含され
    た常磁性イオンを、ほ乳類の胃腸管に投与して得られた
    画像を用いることを含む、方法。
  2. 【請求項２】胃腸管の解剖学的構造を分析する方法であ
    って、画像化される領域に明るいコントラストを与える
    のに効果的な量の、骨格が修正されたゼオライトを、ほ
    乳類の胃腸管に投与して得られた画像を用いることを含
    み、ここで、該ゼオライトの骨格は、アルミノケイ酸骨
    格構造中での、アルミニウムに代わる常磁性イオンの置
    換によって修正された、方法。
  3. 【請求項３】前記常磁性イオンが、希土類または遷移金
    属元素を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】前記常磁性イオンが、V+4、Cu+2、V+3、Ni
    +2、Cr+3、Co+2、Fe+2、Co+3、Mn+2、Gd+3、Dy+3、また
    はFe+3を含む、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】前記常磁性イオンが、Mn+2またはGd+3を含
    む、請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】前記常磁性イオンが、自由イオンまたは錯
    体化されたイオンを含む、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】前記錯体化されたイオンが、多座配位子か
    ら形成された、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記錯体化されたイオンがニトロキシド官
    能基を含む、請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】前記ゼオライトが、前記常磁性イオンの優
    先的結合を促進するのに十分なイオン交換特性を有する
    ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記ゼオライトが、ホージャサイト（FA
    U）、リンデＡ型（LTA）、またはZSM-5型（MFI）のゼオ
    ライトを含む、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】前記ゼオライトが、モルデナイト（MO
    R）型ゼオライトを含む、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】明るいコントラストを有する画像が、磁
    気共鳴により探査される、請求項１または請求項２に記
    載の方法。
  13. 【請求項１３】胃腸管の解剖学的構造を分析する方法で
    あって、ゼオライトの骨格構造中に包含された３価のガ
    ドリニウムを含む、製薬的に許容できる調剤をほ乳類の
    胃腸管に投与し、磁気共鳴画像化により該ガドリニウム
    を探査して得られた画像を用いることを含む、方法。
  14. 【請求項１４】前記３価のガドリニウムが、CaGdAまた
    はNaGdXである、請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】前記３価のガドリニウムがキレート化さ
    れた、請求項13に記載の方法。
  16. 【請求項１６】胃腸管の解剖学的構造を分析する方法で
    あって、ゼオライトの骨格構造中に包含された２価のマ
    ンガンを含む、製薬的に許容できる調剤をほ乳類の胃腸
    管に投与し、磁気共鳴画像化により該マンガンを探査し
    て得られた画像を用いることを含む、方法。
  17. 【請求項１７】前記２価のマンガンが、CaMnAまたはNaM
    nXである、請求項16に記載の方法。
  18. 【請求項１８】前記マンガンがキレート化された、請求
    項16に記載の方法。
  19. 【請求項１９】ゼオライトの骨格構造中に包含された常
    磁性イオンと製薬的に許容できる担体とを含む、ほ乳類
    において胃腸管にコントラストを与えまたは画像を明る
    くするための、薬剤組成物。
  20. 【請求項２０】前記常磁性イオンがキレート化された、
    請求項19に記載の薬剤組成物。
  21. 【請求項２１】キレート化がヒドロキシキノリン、フタ
    ル酸、またはジピコリン酸を用いてなされた、請求項20
    に記載の薬剤組成物。
  22. 【請求項２２】前記常磁性イオンが遷移金属イオンであ
    る、請求項19に記載の薬剤組成物。
  23. 【請求項２３】前記常磁性イオンが３価のガドリニウム
    を含む、請求項19に記載の薬剤組成物。
  24. 【請求項２４】前記常磁性イオンがMn+2を含む、請求項
    19に記載の薬剤組成物。
  25. 【請求項２５】前記常磁性イオンの薬理学的効果を変更
    または軽減させるのに十分な量の第二のイオンを更に含
    む、請求項19に記載の薬剤組成物。
  26. 【請求項２６】前記第二イオンが金属イオンまたは金属
    イオン錯体である、請求項25に記載の薬剤組成物。
  27. 【請求項２７】前記第二イオンがNa+1またはCa+2であ
    る、請求項25に記載の薬剤組成物。
  28. 【請求項２８】前記第二イオンが非金属性カチオン物質
    である、請求項25に記載の薬剤組成物。
  29. 【請求項２９】前記第二イオンがH+、NH4 +、またはR4N+
    であって、ここでＲは、ゼオライトに包含され得るカチ
    オン物質を提供するために組み合わせて選択される、ア
    ルキル基または水素である、請求項25に記載の薬剤組成
    物。
  30. 【請求項３０】骨格が修正されたゼオライト（ここで、
    該ゼオライトの骨格は、アルミノケイ酸骨格構造中で
    の、アルミニウムに代わる常磁性イオンの置換によって
    修正された）と製薬的に許容できる担体とを含む、ほ乳
    類において胃腸管にコントラストを与えまたは画像を明
    るくするための、薬剤組成物。
  31. 【請求項３１】前記製薬的に許容できる担体が、懸濁
    液、固体、または吸収マトリックスである、請求項19ま
    たは請求項30に記載の薬剤組成物。
  32. 【請求項３２】キレート化された金属イオンと、対抗す
    るゼオライトカチオンと交換可能な自由常磁性イオンと
    を含む、ほ乳類において胃腸管にコントラストを与えま
    たは画像を明るくするための、ゼオライト組成物。
  33. 【請求項３３】前記キレート化された金属イオンと前記
    自由常磁性イオンとが異なる、請求項32に記載のゼオラ
    イト組成物。
  34. 【請求項３４】前記キレート化された金属イオンが、２
    〜４の配位部位を有するキレート剤で錯体化された、請
    求項33に記載のゼオライト組成物。
  35. 【請求項３５】前記キレート剤が、８−ヒドロキシキノ
    リン、ジピコリン酸、またはフタル酸を含む、請求項34
    に記載のゼオライト組成物。
  36. 【請求項３６】前記キレート剤が、サリチルアミド、サ
    リチル酸、アントラニル酸、ビピリジン、ターピリジ
    ン、フェナントロリン、エチレンジアミン、ビス（サリ
    チルアルデヒド）エチレンジアミン、またはエチレンジ
    アミンジ酢酸を含む、請求項34に記載のゼオライト組成
    物。
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Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5393525A (en) * 1989-07-21 1995-02-28 Nycomed Imaging As Contrast medium comprising superparamagnetic or ferromagnetic particles capable of increasing viscosity after administration
US5122363A (en) * 1990-12-07 1992-06-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Zeolite-enclosed transistion and rare earth metal ions as contrast agents for the gastrointestinal tract
US5370901A (en) * 1991-02-15 1994-12-06 Bracco International B.V. Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients
US5344640A (en) * 1991-10-22 1994-09-06 Mallinckrodt Medical, Inc. Preparation of apatite particles for medical diagnostic imaging
US5342609A (en) * 1991-10-22 1994-08-30 Mallinckrodt Medical, Inc. Microfluidization of calcium/oxyanion-containing particles
US5407659A (en) * 1991-10-22 1995-04-18 Mallinckrodt Medical, Inc. Treated calcium/oxyanion-containing particles for medical diagnostic imaging
GB9122984D0 (en) * 1991-10-30 1991-12-18 Salutar Inc Contrast media
US5651955A (en) * 1992-01-03 1997-07-29 Nycomed Imaging As Method of electrical impedance imaging using ionic metal chelates
GB9200065D0 (en) * 1992-01-03 1992-02-26 Nycomed As Contrast media
GB9203037D0 (en) * 1992-02-11 1992-03-25 Salutar Inc Contrast agents
JP2911674B2 (ja) * 1992-02-20 1999-06-23 明治乳業株式会社 消化管造影用組成物
US5476646A (en) * 1992-05-01 1995-12-19 Sterling Winthrop Inc. X-ray contrast compositions containing iodophenoxyalkanes and pharmaceutically acceptable clays
US5316755A (en) * 1993-02-02 1994-05-31 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodophenoxy alkanes and iodophenyl ethers for visualization of the gastrointestinal tract
US5484585A (en) * 1993-03-11 1996-01-16 Sterling-Winthrop Inc. Compositions of iodobenzoic acid derivatives and pharmaceutically acceptable clays for visualization of the gastrointestinal tract
US5492687A (en) * 1993-03-11 1996-02-20 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodophenoxy alkylene ethers and pharmaceutically acceptable clays for visualization of the gastrointestinal tract
US5472682A (en) * 1993-03-31 1995-12-05 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodophenyl esters and iodophenyl sulfonates and pharmaceutically acceptable clays for visualization of the gastrointestinal tract
WO1994023782A1 (en) * 1993-04-14 1994-10-27 Pharmacyclics, Inc. Medical devices and materials having enhanced magnetic images visibility
US5424142A (en) * 1993-05-20 1995-06-13 E-Z-Em, Inc. Negative contrast agents for magnetic resonance imaging comprising barium sulfate and a clay
US5515863A (en) * 1994-01-07 1996-05-14 Fonar Corporation Gastrointestinal magnetic resonance imaging
US5817017A (en) * 1994-04-12 1998-10-06 Pharmacyclics, Inc. Medical devices and materials having enhanced magnetic images visibility
US5360604A (en) * 1994-04-14 1994-11-01 Sterling Winthrop Inc. X-ray contrast compositions containing an organic crystalline X-ray contrast agent in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5520904A (en) * 1995-01-27 1996-05-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Calcium/oxyanion-containing particles with a polymerical alkoxy coating for use in medical diagnostic imaging
DK81095A (da) * 1995-07-11 1997-01-12 Henrik S Thomsen Peroralt MR-kontraststof til lever og øvre tarmkanal
DE19529921C2 (de) * 1995-08-01 1997-09-25 Schering Ag Verwendung von MRT-Kontrastmitteln zur Ventilations-Bildgebung der Lunge
DE19843427C1 (de) * 1998-09-22 2000-03-16 Siemens Ag Führungsdraht für einen Katheter für MR-gestützte Intervention
ATE306197T1 (de) * 1998-10-30 2005-10-15 Rj Innovation Verfahren zur verhinderung von hypocalcämie in gebärenden tieren und dazu geeignete zusammensetzungen
US6701176B1 (en) 1998-11-04 2004-03-02 Johns Hopkins University School Of Medicine Magnetic-resonance-guided imaging, electrophysiology, and ablation
EP1031354A3 (en) 1999-01-19 2003-02-05 Rohm And Haas Company Polymeric MRI Contrast agents
DE50106650D1 (de) * 2000-11-03 2005-08-04 Intech Thueringen Gmbh Mit einem nmr-kontrastmittel versehener werkstoff und verfahren zu seiner herstellung
DE50210379D1 (de) * 2001-03-08 2007-08-09 Ct Angewandte Nanotech Can Paramagnetische nanopartikel
US8989870B2 (en) 2001-04-13 2015-03-24 Greatbatch Ltd. Tuned energy balanced system for minimizing heating and/or to provide EMI protection of implanted leads in a high power electromagnetic field environment
WO2002083016A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Surgi-Vision, Inc. Systems and methods for magnetic-resonance-guided interventional procedures
US9295828B2 (en) 2001-04-13 2016-03-29 Greatbatch Ltd. Self-resonant inductor wound portion of an implantable lead for enhanced MRI compatibility of active implantable medical devices
US8457760B2 (en) 2001-04-13 2013-06-04 Greatbatch Ltd. Switched diverter circuits for minimizing heating of an implanted lead and/or providing EMI protection in a high power electromagnetic field environment
US8509913B2 (en) 2001-04-13 2013-08-13 Greatbatch Ltd. Switched diverter circuits for minimizing heating of an implanted lead and/or providing EMI protection in a high power electromagnetic field environment
US20030035013A1 (en) * 2001-04-13 2003-02-20 Johnson Edward M. Personalized electronic cursor system and method of distributing the same
US8977355B2 (en) 2001-04-13 2015-03-10 Greatbatch Ltd. EMI filter employing a capacitor and an inductor tank circuit having optimum component values
US20070088416A1 (en) 2001-04-13 2007-04-19 Surgi-Vision, Inc. Mri compatible medical leads
US6934574B1 (en) * 2001-06-21 2005-08-23 Fonar Corporation MRI scanner and method for modular patient handling
US6944492B1 (en) 2001-10-01 2005-09-13 Fonar Corporation Patient bed support for an open MRI system
US20030100830A1 (en) * 2001-11-27 2003-05-29 Sheng-Ping Zhong Implantable or insertable medical devices visible under magnetic resonance imaging
US20040143180A1 (en) * 2001-11-27 2004-07-22 Sheng-Ping Zhong Medical devices visible under magnetic resonance imaging
CA2487140C (en) 2002-05-29 2011-09-20 Surgi-Vision, Inc. Magnetic resonance probes
US7074386B2 (en) * 2002-11-25 2006-07-11 Brookhaven Science Associates, Llc Pressure induced swelling in microporous materials
US7319082B2 (en) * 2003-10-27 2008-01-15 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of molecular sieve adsorbent for selective adsorption of oxygen from air
US7384624B2 (en) * 2004-12-27 2008-06-10 James Raines Oral contrast and method of producing the oral contrast
US8903505B2 (en) 2006-06-08 2014-12-02 Greatbatch Ltd. Implantable lead bandstop filter employing an inductive coil with parasitic capacitance to enhance MRI compatibility of active medical devices
US20080038190A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Simpson Thomas J Composition apparatus and method for use in imaging
EP2005973A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 nanoPET Pharma GmbH Positronen emittierende anorganische Partikel enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für diagnostische Verfahren
US9108066B2 (en) 2008-03-20 2015-08-18 Greatbatch Ltd. Low impedance oxide resistant grounded capacitor for an AIMD
US10080889B2 (en) 2009-03-19 2018-09-25 Greatbatch Ltd. Low inductance and low resistance hermetically sealed filtered feedthrough for an AIMD
US8095224B2 (en) 2009-03-19 2012-01-10 Greatbatch Ltd. EMI shielded conduit assembly for an active implantable medical device
US9259290B2 (en) 2009-06-08 2016-02-16 MRI Interventions, Inc. MRI-guided surgical systems with proximity alerts
JP2012529977A (ja) 2009-06-16 2012-11-29 エムアールアイ・インターヴェンションズ，インコーポレイテッド Ｍｒｉ誘導装置、及び準リアルタイムに該装置を追跡し、該装置の動的可視化を生成することができるｍｒｉ誘導介入システム
US8882763B2 (en) 2010-01-12 2014-11-11 Greatbatch Ltd. Patient attached bonding strap for energy dissipation from a probe or a catheter during magnetic resonance imaging
US10596369B2 (en) 2011-03-01 2020-03-24 Greatbatch Ltd. Low equivalent series resistance RF filter for an active implantable medical device
US10272252B2 (en) 2016-11-08 2019-04-30 Greatbatch Ltd. Hermetic terminal for an AIMD having a composite brazed conductive lead
US11198014B2 (en) 2011-03-01 2021-12-14 Greatbatch Ltd. Hermetically sealed filtered feedthrough assembly having a capacitor with an oxide resistant electrical connection to an active implantable medical device housing
US9931514B2 (en) 2013-06-30 2018-04-03 Greatbatch Ltd. Low impedance oxide resistant grounded capacitor for an AIMD
US10350421B2 (en) 2013-06-30 2019-07-16 Greatbatch Ltd. Metallurgically bonded gold pocket pad for grounding an EMI filter to a hermetic terminal for an active implantable medical device
US9427596B2 (en) 2013-01-16 2016-08-30 Greatbatch Ltd. Low impedance oxide resistant grounded capacitor for an AIMD
USRE46699E1 (en) 2013-01-16 2018-02-06 Greatbatch Ltd. Low impedance oxide resistant grounded capacitor for an AIMD
US9521707B2 (en) * 2013-04-09 2016-12-13 Ptt Public Company Limited Electromagnetic oil tank heating unit
KR101830345B1 (ko) * 2016-07-15 2018-02-22 한국화학연구원 가돌리니움(Gd) 함유 코킹 저감 고체산 촉매 및 이의 제조 방법 및 용도
US10249415B2 (en) 2017-01-06 2019-04-02 Greatbatch Ltd. Process for manufacturing a leadless feedthrough for an active implantable medical device
CN106822925A (zh) * 2017-02-24 2017-06-13 合肥工业大学 一种MMT‑Gd‑DTPA复合物及其合成方法和在消化道磁共振诊断中的应用
US10905888B2 (en) 2018-03-22 2021-02-02 Greatbatch Ltd. Electrical connection for an AIMD EMI filter utilizing an anisotropic conductive layer
US10912945B2 (en) 2018-03-22 2021-02-09 Greatbatch Ltd. Hermetic terminal for an active implantable medical device having a feedthrough capacitor partially overhanging a ferrule for high effective capacitance area
CN112539087B (zh) * 2019-09-20 2023-12-19 通用电气公司 弹簧密封件中的涡轮卡扣
US11717804B1 (en) * 2022-11-16 2023-08-08 King Abdulaziz University Modified nanoclay for heavy metal and salt removal from water

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56139129A (en) * 1980-04-02 1981-10-30 Toyo Soda Mfg Co Ltd Zeolite occluding agent
US4259306A (en) * 1979-10-15 1981-03-31 Mobile Oil Corporation Synthesis of ZSM-39
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4388285A (en) * 1981-11-12 1983-06-14 Mobil Oil Corporation Process for the preparation of ZSM-5 utilizing transition metal complexes during crystallization
EP0125355B1 (en) * 1981-11-12 1987-07-08 Mobil Oil Corporation Process for the preparation of zsm-5 or mordenite utilizing transition metal complexes during crystallization
GB8317228D0 (en) * 1983-06-24 1983-07-27 Exxon Research Engineering Co Magnetizable adsorbents
US4707352A (en) * 1984-01-30 1987-11-17 Enzo Biochem, Inc. Method of radioactively labeling diagnostic and therapeutic agents containing a chelating group
PT81498B (pt) * 1984-11-23 1987-12-30 Schering Ag Processo para a preparacao de composicoes para diagnostico contendo particulas magneticas
DE3614142C2 (de) * 1985-04-26 1996-03-28 Toshiba Kawasaki Kk Verwendung eines Materials für die Diagnose durch Kernresonanz-Spektroskopie
US4728892A (en) * 1985-08-13 1988-03-01 Shell Oil Company NMR imaging of materials
US4943545A (en) * 1987-06-08 1990-07-24 Mobil Oil Corporation Activation of zeolites
US4927624A (en) * 1987-11-19 1990-05-22 The University Of Rochester Clay magnetic resonance contrast agents for gastrointestinal comsumption or introduction
US4797267A (en) * 1987-12-23 1989-01-10 Mobil Oil Corporation Method of producing rod-shaped ZSM-5 zeolite
GB8813425D0 (en) * 1988-06-07 1988-07-13 Hall L D Magnetic resonance imaging
US5122363A (en) * 1990-12-07 1992-06-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Zeolite-enclosed transistion and rare earth metal ions as contrast agents for the gastrointestinal tract

Also Published As

Publication number Publication date
CA2095832A1 (en) 1992-06-08
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JPH06509544A (ja) 1994-10-27
US5277896A (en) 1994-01-11
EP0560910B1 (en) 1996-03-13

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