JPH06509544A - 胃腸管用コントラスト剤として用いられる、分子ふるいに包含された遷移金属イオン及び希土類金属イオン - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 胃腸管用コントラスト剤として用いられる、分子ふるいに包含された遷移金属イ オン及び希土類金属イオン本発明は、胃腸管の研究や診断のため、生体内で有用 なコントラスト剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ　ａｇｅｎｔｓ）または画像化剤（ｉｍａ ｇｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）に関する。これらの薬剤は、３価のがトリニウムのよ うな常磁性イオンを含む分子ふるい物質である。このようなイオンを含む分子ふ るいは、特に経口投与に適し、上部胃腸管の磁気共鳴画像のコントラスト剤や画 像を明るくする薬剤（ｉｍａｇｅ　ｂｒｉｇｈｔｅｎｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）と してよく機能する。

磁気共鳴画像（ＭＨＩ）やコンピューター断層撮影（ＣＴ）の　゛ような精巧な 方法が利用できることは、治療方法や診断の研究における画像技術の利用の増加 に貢献している。胃腸管の画像技術は、特に興味深い分野である。

なぜならば、現在使用されている画像化剤は、一般に画像か悪く、ひどい閉塞や 解剖学的な異常くらいしか映像化できないからである。

硫酸バリウムや常磁性酸化鉄は、胃腸管の研究のために伝統的に使用されている 薬剤である。常磁性酸化鉄は、磁気共鳴画像による研究に適したＦｅ２Ｏ３の常 磁性のため、汎用されるようになっているが、多くの欠点がある。欠点としては 、ブラックバラエル（ｂｌａｃｋｂｏｗｅｌ）、下痢の副作用、重要な分析的観 点からは、凝集により引き起こされる人為産物の存在が挙げられる。

常磁性鉄の濃度が高くなったとき、それは強磁性とな信号は黒で、画像化された 部分と画像化されない部分とを識別するのが困難である。

特に胃腸管の研究に関する画像コントラスト剤の技術進歩は遅い。歴史的には、 最も一般的な薬剤は、その生物非分解性から、磁気画像のための超常磁性酸化鉄 であった。小腸におけるいくつかの磁気共鳴の研究で、優れたコントラスト効果 が得られたが、ぼけの頻度の増加や、腸の末端部位における「金属」人為産物の 生成が報告されている（Ｌｏｎｎｅｍａｒｋら、１９８９）。起磁性酸化鉄に関 する他の研究においては、すい臓の頭部と尾部、腎臓の前部のへり、傍系大動脈 領域における分解性の良さは、人間の患者で認められている。しかし、何人かの 患者では、下痢が起こるといった好ましくない副作用が生じている（Ｈａｈｎら 、１９９０）。

磁気画像は、腫瘍や炎症性腹部疾患の研究や診断に特に有用である。ガドリニウ ムで代表される常磁性物質は、これらの研究のために用いられる可能性のある薬 剤と思われるが、常磁性金属自体は、その毒性のため人間に使用することができ ない。それにもかかわらず、３価のガドリニウムのジエチレントリアミンペンタ 酢酸（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅ　ｐｅｎｔａ−ａｃｅｔｉｃ　ａ ｃｉｄ：　ＤＴＰＡ）錯体は、錯体化されていない塩よりも毒性が少なく、人間 の患者に試みられている。胃腸管の混濁化が報告されているが、磁気共鳴走査の ６０％未満が腹部病理のより改善された描写を示している。さらに、患者の４０ ％近くが下痢や鼓張を訴えている（Ｃ１ａｕｓｓｅｎら、１９８９）。

腹部の画像化における使用のための、スルホン化したイオン交換樹脂中の固体常 磁性錯体の包含化が提案されている。酸に安定な物質中への包含化は、画像コン トラスト剤が胃腸管の画像化のために経口投与されたとき、包含化されなければ 腹部中で起こるであろう大幅な脱メタル化反応（ｄｅｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ） を防止できると推測されている（ＢｒａｙｂｒｏｏｋとＨａｌｌ、１９８９）。

超常磁性酸化鉄は、高分子担体マトリックス上に被覆され、磁気共鳴画像のため の経口コントラスト媒体として評価されてきた。一般的に良い画像は、十二指腸 以外の小腸の領域で得られるが、有用な濃度範囲はかなり狭いように思われる。

なぜならば、いくつかの濃度では、薬剤の消化の後、胃の中に人為生成物を生じ させるからである（Ｌｏｎｎｅｍａｒｋら、１９８９）。

画像による研究のために人間に使用し得る、経口投与しても有効でかっ耐容性の ある薬剤の必要性は、明らかである。特に、胃腸管の研究に応用できる磁気共鳴 画像薬剤は、胃腸管の解剖学的構造を画像化し、特に正常状態と腫瘍のような病 理状態とを識別するのに有用である。現在使用されている胃腸画像化剤によくみ られるような副作用のない、有効で経口投与可能な常磁性画像コントラスト剤は 、上記の鉄やガドリニウムの錯体に比較して、相当な進歩を示すものである。

これらの化合物は、毒性や良好な画像性の欠如を含む、いくつかの問題点をもっ ている。担体錯体やマトリックスのような改良された組成物に関する報告でも、 腸のいくつかの部位はこれらの物質により不適切に画像化され、また、副作用が 依然生じるとされている。例えば、３価のガドリニウムは優れた常磁性磁気共鳴 画像コントラスト剤であるが、その毒性のために、人間への使用は、それ自体毒 性を示し得るそのＤＴＰＡ錯体に限定されている。

本発明は、画像研究、特に胃腸画像において選択される、現在入手可能な薬剤の 使用に関連する前述またはその他の問題に対処するものである。格子状の構造中 で選択的に常磁性金属イオンと結合する無毒性ゼオライト分子ふるい担体は、は とんど毒性を示さず、優れた画像性をもつことが明らかになった。さらに、超常 磁性酸化鉄の使用に関連する多くの問題が改善され、それには、下痢のような患 者の副作用や金属の画像化に関する改Ｎも含む。

発明の一側面によれば、ゼオライトに包含化された常磁性金属イオンは、動物や 人間におけるコントラスト画像に利用できる。常磁性イオンはナトリウムのよう な陽イオンと比べ優先的に結合され、ゼオライトマトリックスの中に比較的しっ かりと保持されるため、有効で明瞭な画像を得ることができる。

ゼオライト分子ふるいの中に包含された常磁性金属イオンの製剤は、経口投与可 能であり、潜在的に有害な金属イオンの漏出がほとんど生じないため、無毒であ る。好ましい常磁性物質としては、最も好ましい実施態様であるＣａＧｄＡやＮ ａＧｄＸを形成する、ＣａＡやＮａＸのようなホージャサイト群ゼオライト中に 包含された、３価のガドリニウムや３価ガドリニウムを伴う２価のマンガンが含 まれる。

一般的に、本発明は、ゼオライト中に包含された常磁性イオンの投与を含む画像 方法である。この方法は人間に対して最もよく用いられるが、もちろん動物に対 して用いることもできる。例えば、獣医が胃腸の異常について診断するために実 施する場合である。ゼオライト中に包含された常磁性イオンの量は、コントラス ト剤または画像を明るくする薬剤として有効であるのには十分な量である。本発 明の特に有用な特長は、ゼオライトに包含された常磁性イオンを用いて画像化し た部分の明るさである。これは、暗いまたは深い灰色の部分となる、超常磁性酸 化鉄で得られる画像と対照的である。明るく画像化される部分は、描写性か高ま るため、その部分の解剖学的構造を画像化したり、病理学的異常を発見したりす ることにおいて、暗い明度よりも好ましい。

ゼオライトに包含された常磁性イオンは、画像による人間の調査研究に特に有用 であり、超常磁性酸化鉄よりも多くの利点をもつ。超常磁性鉄は、胃腸管の中で 凝集する傾向があり、それにより、常磁性から鉄磁性への転換が起こる。加えて 、満足できる画像を得るのに必要な量を投与された超常磁性酸化鉄は、下痢や鼓 張を含む、人間における好ましくない副作用を引き起こす。そのような効果は、 ゼオライトに包含された３価のガドリニウムでは観察されない。本発明は、また 、例えば３価のガドリニウムのような、磁気共鳴画像による研究に最も有用であ ると考えられているいくつかの常磁性金属の毒性に伴う問題を解消するものであ る。３価のガドリニウムの毒性は、ジメチルテトラアミノペンタ酢酸（ＤＴＰＡ ）と結合し、ガドリニウム塩よりも毒性の少ない錯体を形成することにより、弱 まる。しかし、ガドリニウムＤＴＰＡを用いたいくつかの研究においては、起磁 性酸化鉄を用いた場合と同様な問題、例えば下痢や鼓張の副作用といった問題が 報告されている。加えて、この錯体の毒性は、完全にはρ１定されていない。一 方、ゼオライトに包含されたガドリニウムを使用した場合の毒性は観察されてい ない。これは、ゼオライト分子ふるい中の金属イオンの比較的堅い結合によるも のと思われる。

本発明は、３価のガドリニウムと２価のマンガンについて説明されているが、ゼ オライトとイオン交換する他の種類のイオンも使用することができる。その例と して、４価のバナジウム、３価のバナジウム、２価の銅、２価のニッケル、３価 のクロム、２価のコバルト、２価の鉄、３価の鉄、３価のコバルトが含まれる。

これらのイオンの塩の多くは、ゼオライト中に内在する対イオン、例えば塩化物 、酢酸塩、硝酸塩等を交換するのに用いられる。これらの例は、発明の範囲を制 限する目的で挙げたものではない。例えば、イオン交換特性をもつ他の種類とし て、ランタノイド元素や希土類元素に属する種類を含むものである。

常磁性イオンを捕捉することのできる多くのゼオライトが存在する。それゆえ、 ゼオライトは本発明の実施に適している。例えば、合成ゼオライトである、Ａ型 、Ｘ型、Ｙ型、またはＺＳＭ−５型のゼオライトは、特に有用である（Ｂｒｅｃ ｋ、　１９８４；　ＲａｎｋｅｌとＶａｌｙｏｃｓｉｋＳ１９８３）。Ｘ型とＹ 型のゼオライトはホージャサイト（ＦＡＵ）ｎのゼオライトであり、Ａ型のゼオ ライトはリンデＡ型（ＬＴＡ）ゼオライトである。多くの種類の分子ふるいが入 手可能であり、モルデナイト群のゼオライトなどのそれらの分子ふるいは、化学 組成、空洞の直径、自然界で生じるものかどうかといった点で異なる。これらの 物質の形状は、ある程度、分子の典型的三次元骨格を形成する二次構造単位の結 合から派生する。そして形状は、イオン交換特性、大きさに基づく分子の通過の 制限の選択性、及び吸収特性に影響を与えるであろう。

ゼオライトとみなされていない多くの分子ふるいもまた、画像に有用な金属イオ ンを包含するのに用いることができる。ゼオライトは、アルミノケイ酸骨格構造 をもつ特殊な種類の分子ふるいである。ゼオライトの構成ブロックは、無限に三 次元組織として広がる、共通の酸素原子を通じて結合したＳｉ＋＜とＡ１＋４の 四面体である。同形（ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｃ）の原子がアルミニウムやケイ素と 置換されたとき（例えば、ガリウム、ゲルマニウム、またはリン）、合成分子ふ るいが作り出される。骨格の原子もまた、Ｍｎ２＋やＧｄ３”のような常磁性イ オンと置換できるであろう。分子ふるい、特にイオン交換特性をもつものは、ゼ オライトの場合と類似した用い方かできる。

ゼオライトのイオン交換特性は、いくつかのイオン、特に遷移金属系列の金属イ オンの優先的結合において、とりわけ重要である。実際にゼオライト中に包含さ れている金属イオンの量は、使用されている特定のゼオライト型の特質と、他の 正電荷を帯びたイオンの存在とによって、定まるであろう。このように、例えば 、もしカルシウムゼオライトＡ型とガドリニウム塩とを混合し、一定時間の経過 により平衡化させたならば、最終交換生成物は、正電荷を帯びたがトリニウムイ オンとカルシウムイオンの両者を含むであろう。しかし、これらのゼオライトは 、遷移金属イオンと優先的に交換し、第１族または第２族の元素のイオンが共存 する場合であっても、第１族または第２族元素のイオンよりも、遷移金属イオン の濃度がより大きくなる。とにかく、Ｇｄ”３やＭ　ｎ　”のような常磁性イオ ンの優先的結合は、ゼオライトに包含された常磁性イオンを画像による研究に使 用する場合に、優れた磁気共鳴画像性能を与えるのに十分である。

本発明のもう一つの実施例では、錯体化された常磁性イオンは、ゼオライトマト リックスの中に包含される。ゼオライト内部の錯体は、少なくとも２つの異なっ た方法により調製される。すなわち、錯体の周囲にゼオライトを合成する方法と 、ゼオライトの中に配位子を拡散させ、金属イオンと錯体化させる方法である。

典型的な錯体化剤には、８−ヒドロキシキノリン、ジピコニリックアシド（ｄｉ ｐｉｃｏｎｉｌｉｃ　ａｃｉｄ）、及びフタル酸を含むが、他の多くの配位子ち また用いられる。その選択は、錯体化のために選ばれる特別な常磁性イオンの種 類による。配位子の選択にあたり考慮すべき点の一つは、金属イオンにおける占 有部位の数である。

４〜６の結合が一般的に金属イオンとより堅く結合するが、いくつかの場合にお いては、より多くの充填水が金属に接近できるように、より少ない結合、例えば ２が好ましい。一般的原理として、充填水への接近が高まると、画像強度が大き くなる。この場合、改良された画像か、より少ない量の常磁性物質により達成で きるであろう。

配位子の選択に関して二番目に考慮すべき点は、結合親和力である。例えば４〜 ６のような大きな数の配位子は、潜在的に毒性のある金属イオンの損失を排除す べく、より堅い結合を与えるので望ましい。多座配位子は、一般的により安定な 錯体を形成し、より好ましい。配位子は、中性であるか、電荷を帯びて、錯体か 利用できる正の電荷を有するのが好ましい。加えて、配位子は、ニトロキシド（ ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ）のような常磁性機能基を持つであろう。金属イオンと結合 した配位子ラジカルは、画像強度を更に高めるであろう。

本発明のさらにもう一つの実施例は、自由金属イオン、例えば分子ふるいの中へ イオン交換された自由金属イオンとして、かつ、錯体化された金属イオンとして 、分子ふるい中に包含された常磁性金属イオンである。そのような組成物は、ゼ オライトのより大きな空洞に常磁性イオンを保持できるという利点とともに、常 磁性イオンとイオン交換されたゼオライトの比較的高い充填性という利点を有し ており、それゆえに常磁性イオンが充填水か触れ易く、画像強度を高めている。

錯体化、特にキレート化によって、より大きな空洞の中に活性物質が配置されて 、水に近つき易くなるが、にもかかわらず、ゼオライトマトリックスからのイオ ンの損失が減少する。これは、もし、例えばゼオライトが診断目的のための投与 の後、部分的に消化されるのであれば、考慮の対象になるであろう。

ゼオライトに包含された常磁性イオンは、胃腸管の磁気共鳴画像による研究のた めに特に有用である。なぜならば、特に、これらの物質の製薬的に許容できる製 剤が、例えば動物や人に対して経鼻前チューブによって、腸に投与され得るから である。経口投与は、人の研究及び治療を含む最も多くの応用のために好ましい 。

分子ふるいに包含された常磁性イオンの投与後の探査は、硫酸バリウムや胃運動 描写画像を用いる技術と同様な方法を伝統的なレントゲン写真やコンピューター 断層写真（ＣＴ）で採用することによりなすことも可能であるが、最も好ましく は、磁気共鳴画像によってなされる。ガドリニウムのようなＺ値（原子量）が高 い金属は、また、例えばにエツジ画像のような単色のＸ線源により探査され得る 。加えて、いくつかのゼオライトに包含された金属錯体は、蛍光により探査され 得る。

最も好ましい実施方法として、本発明は、胃腸管画像に用いられる。ゼオライト に包含された３価のガドリニウムを含む、製薬的に許容できる組成物は、ヒトや 動物に、好ましくは経口で投与され、磁気共鳴画像により探査される。３価のガ ドリニウムは、カルシウムＡ型ゼオライト、ナトリウムＸ型ゼオライト、または その他の適当な分子ふるいの中に包含され得る。より好ましい実施態様としては 、ゼオライトに包含された３価のガドリニウムは、投与の前に、製薬的担体中で 調製される。

本発明の、ゼオライトに包含された金属イオン化合物は、製薬的に許容できる構 成剤、分散剤、及び充填剤と組み合わせることかできる。粉末、細粒、カプセル 、被覆された錠剤、シロップ製剤、及び水溶性懸濁液が経口製剤のために利用で きる。採用される構成剤は、固体でも液体でもよく、リン酸カルシウム、炭酸カ ルシウム、デキストロース、ショ糖、デキストリン、ショ糖エステル、デンプン 、ソルビトール、マンニトール、結晶質セルロース、タルク、カオリン、合成ケ イ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、セルロー スアセテートフタレート、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア ルコール、アラビアゴム、　トラガカントゴム、ゼラチン、ヘントナイト、かん てん粉末、セラック、　トウイーン８０　（Ｔｗｅｅｎ　８０）、カラゲニン、 車前子のような固体を含むが、それらに限定されるものではない。また、残余の 電荷や修飾基をもつ、改変されたゼオライト物質を、粘土のようないろいろな担 体マトリ・ノクスに吸収された状態で使用することかできる。懸濁液として適す る液体の例としては、水、等張塩溶液、エタノール、プロピレングリコール、ポ リエチレングリコール、グリセロール、ハートマン液、リンガ−液が含まれる。

懸濁のためのより好ましい液体としては、遠心分離または濾過によりＥＺｐａｇ ｕｅから硫酸ノ・リウム（ＢａＳＯａ）を除去した後にたやすく得られるＥＺｐ ａｑｕｅｊ−澄み液かある。

投与は、最も好ましくは、経口によりなされる。経口投与の形にすればより患者 に受け入れられやすいからである。　しかし、投与は、また、脈管、腸、膣、肛 門を通して与えることにより、あるいは消化管に接近するチューブを通しての注 入のように任意の箇所において胃腸管に直接与えることにより、なされる。甘味 料やかんきつ類の香料のような、香りでつつまれた物質等の味付は剤が経口薬剤 に添加され得る。着色料、保存料、充填剤、消泡剤を含む他の添加剤を構成物に 含有させることもできる。非経口使用の例としては、退行性骨盤の研究や膣の内 容物を明らかにするための調査か含まれる。脈管内への投与も、また、有効であ ると予想されている。コロイド状の酸化鉄のような粒子を、悪影響を与えること なく血流中に注入できている。このことは、安定な分子ふるい粒子が担体として 同様に問題を生じないであろうことを示唆している。

本発明は、体表面の磁気共鳴画像に関しても使用されるであろう。例えば、人工 肢は、足、腕、手誼、足首を切断手術した者に対し、個々に適合するように作製 しなければならない。現在の方法では、Ｘ線では骨のような透りにくい物質しか 示さず、写真では皮膚の表面のみしか示さないため、時間を費やし、製作を困難 にしている。磁気共鳴画像は、骨と皮膚の両方を示し、それゆえ、身体の残され た部分に適合しなければならない人工補綴装置の設計を容易にする。ゼオライト に包含された３価のガドリニウムは、この目的のためには理想的である。結晶物 質は、皮膚の表面に都合よく塗布するのに十分に粉末化される。好ましくは、乾 燥粉末かあるいは水やアルコール等の適当な液体中の懸濁物のとちらかになり得 るエーロゾルの形がよ（へ〇好ましくは、まず、皮膚表面への粉末の密着を促進 するヘンジインチンキ等の薬剤で皮膚を処理する。考え得る他の応用例は、異常 なあるいは傷ついた足のｔコめのはきものを適合させるのに有用な、足の画像化 である。表面の画像は、いくつかの金属の表面等の無生物についても使用され得 る。いくつかの場合、特（こ高（１分析力か要求されるところでは、表面のでこ ぼこ力３・むらのある塗布による人為物によるよりも、むしろ検査される本来の 表面に由来するように、均一（こ塗布することか肝要である。

適当な結晶の大きさをもつゼオライトは、脈管的磁気共鳴画像コントラスト剤と しても使用されるであろう。経口投与か患者に好まれるか、血流への直接注入は 、速さや狭窄部分の視覚化といった点で有利である。

本発明のゼオライトに包含されたイオン性物質Ｃよ、典型的には、懸濁液や分散 液（好ましくは、ＥＺ分散剤（Ｅ−ＺＭ社から入手可能）を用いて）として処方 するか、あるいは、容積に対する重量比が小さい、ｒＥＺｐａｑｕｅＪの商品名 で知られる、製薬として購入できる硫酸バリウムの懸濁液からの上澄み液として 使用される。経口投与のためには、重量比は約１％が好ましい。これ以上のゼオ ライト組成物の濃度を、懸濁液として調製することができる。しかし、磁気共鳴 画像の目的のためには、１％より大きい重量比では、画像強度が著しく減少する 。ＥＺｐａｑｕｅ上澄み液の１％懸濁液は、無期限に安定であると思われる。

Ａ型ゼオライトに包含されたカルシウムガドリニウムのきわだった利点は、分散 溶媒中で使用されるときの比較的低い濃度である。例えば、製剤の態様に応じて は高い重量％濃度を利用できるが、経口投与されるカルシウムガドリウムＡ型ゼ オライトの１％濃度は、磁気共鳴画像による研究のために優れた画像を得るのに 有効である。対照的に、硫酸バリウムが同じ分散溶媒に使用されたとき、４０〜 ５０重量％の濃度か必要とされ、沈澱がしばしば問題となる。

この種の脈管研究に有用な最も好ましい常磁性イオンは、３価のガドリニウムで あるか、上記の他の金属イオンを用いることもできる。２価のマンガンを包含し たゼオライトを使用しても、優れた結果が得られている。

ゼオライト中に、画像のために使用される錯体化されたまたは自由な常磁性イオ ンばかりでなく、常磁性イオンか交換した第二のイオンが存在することが、当１ ｈにより認識されるであろう。第二のイオンの種類は、製剤中に用いられるゼオ ライト化合物の種類による。例えば、カルシウムゼオライト、カルシウムＡ型ゼ オライト、ナトリウムゼオライト、または第−族及び第二族の元素から形成され る他の塩が使用される。

代わりに、親のゼオライトを、常磁性イオンの捕捉の前または捕捉後、プロトン 、アルカリまたはアルカリ土類金属イオン、遷移または希土類金属イオンと交換 することができる。分子ふるいに包含された常磁性イオンが、調製の方法により 水酸化物イオン、塩化物イオン、または水のような他の配位子を含むであろうこ とか、さらに理解されるべきである。これらの物質のいくつかまたは全てが、包 含されたイオンの性質に影響を与えるであろう。これらの中の一つまたはいくつ かの存在は、ゼオライトに包含された常磁性イオンの薬理学的効果を変えたり弱 めたりするであろう。

図１は、１２時間前及び４時間前に、ＣａＧｄＡの１％懸濁液を経鼻前チューブ によりうさぎに投与し、その胃腸管の磁気共鳴画像走査を行った結果を示したも のである。画面ＩＡは、胃におけるＣａＧｄＡの存在の効果を示す。画面ＩＢは 、ＣａＧｄＡの存在下での腸の空腸領域の描写を示す。

図２は、ＣａＧｄＡの１％懸濁液を経鼻前チューブにより犬に投与し、その胃腸 管の磁気共鳴画像走査を行った結果を示したものである。画面ＡとＢは、投与後 １時間経過時に行われた走査の結果である。画面ＣとＤは、投与後３時間経過時 に行われた走査の結果で本発明は、特に、ゼオライトに包含された常磁性イオン を含有する製薬組成物、及びコントラスト剤や画像を明るくする薬剤としてのそ れらの利用に関する。

適した常磁性イオンか、ゼオライトのかごの中の１目由」イオンとして、あるい は適切な錯体化剤により錯体化されたものとして、広い範囲のゼオライトの中に 包含されるであろう。自由イオンとは、配位子を欠く電荷を帯びた物質を意味す るが、必ずしも他の物質との電荷間の相互作用を排除するものではない。そのよ うな相互作用は、包含するゼオライトのかごの中での、または、例えばアルミン 酸塩の金属部分の置換のようなゼオライトの骨格を形成する化合物としての、対 イオンの相互作用の形で存在するであろう。

ゼオライトに包含された金属イオンの調製の方法は、当業界でよく知られており 、一般的にゼオライトのイオン交換能に基づく。ガドリニウムのような常磁性イ オンは、ホージャサイト群のゼオライトのほとんどを含む多くの種類のゼオライ トの中へ、あるいはイオン交換能をもつ分子ふるいの中へ交換される。

ゼオライトに包含された１自由」金属イオンに加えて、ゼオライトに包含された 金属イオンキレート錯体から、有用な画像組成物か得られることが発見されてい る。金属イオンキレートが、　「ｉｎ　５ｉｔｕＪで、すなわちイオンが七オラ イド中に包含された後で形成されるか、あるいは金属イオンキレートの周囲にゼ オライトを合成することにより金属イオン錯体が包含されることを示す例か提示 される。

Ａ型及びＸ型のナトリウムゼオライトは、８−ヒドロキシキノリン、ンピコニリ ックアシド（ｄｉｐｉｃｏｎｉｌｉｃａｃｉｄ）及びフタル酸のガドリニウム（ ＩＩＩ）錯体の周囲にしっかりと形成する。他の適当な配位子としては、サリチ ルアミド、サリチル酸、アントラニル酸、ビピリジン、テルビリンン（ｔｅｒｐ ｙｒｉｄｉｎｅ）、フェナントロリン、エチレンジアミン、ビス（サリチルアル デヒド）エチレンジアミン、エチレンジアミンジ酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａ ｍｉｎｅ　ｄｉａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）等が含まれる。キレート化された常磁 性物質は、一般原則として、自由イオンよりも大きく、それゆえ、ゼオライト構 造の中でより大きな場所に位置していなければならない。次に、常磁性に接近し やすい。自由イオンと同等に常磁性イオンを充填した場合、ゼオライト中の自由 イオンの対照物と比べてキレート化されたイオンの方が強度かより太きい。

ゼオライトに包含されたキレート化された常磁性イオンで測定される強度は、水 により接近しやすい状態で大きな空洞中に活性的な金属が位置することを錯体化 がもたらすことを示す。しかし、これは、キレート化されたものとイオン交換さ れた金属イオンの両方の使用を排除するものではない。ここに開示されているよ うなゼオライト内の常磁性錯体は、少なくとも２つの異なる方法で調製される。

一つは、錯体の周囲にゼオライトを合成する方法であり、もう一つは、錯体を形 成するためゼオライト中に配位子を拡散させる方法である。キレート化は、ゼオ ライトか部分的に消化されてしまう場合のように、毒性に対する防御の第二策と して機能するとも期待される。

全ての分子ふるいがイオン交換能を示すわけではないが、アルミノケイ酸類（ａ ｌｕｍｉｎｏｓｉｌｉｃａｔｅｓ）、リン酸シリコアルミニウム類（ｓｉｌｉｃ ｏａｌｕｍｉｎｕｍ　ｐｈｏｐｈａｔｅｓ）、リン酸メタロアルミニウム類（ｍ ｅｔａｌｌｏａｌｕｍｉｎｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）を含むいくつかの種類 は、この性質を有する。

ここに開示されたような錯体化された常磁性イオンは、常磁性物質をうまく包み 込むのに有用であり、したかって、常磁性物質をほとんどまたは全く失うことな く、金属イオンを包含することのできるゼオライト型化合物の範囲を広げている 。

血液貯留剤のようないくつかの応用においては、安定性は主な関心事ではないで あろう。そのような場合、水の配位のための最大数の部位を提供するため、最小 数の配位子をもつキレートであることが望まし０゜一般的に、常磁性イオンが充 填水に接近すれ（イするｉｔど、測定される信号は強くなる。安定性力（重要で ある場合には、有毒な金属イオンの保持を確実（こするために、より多くの数の 結合部位をもつ多座配位の配イ立子力（望ましい。

以下の実施例は、本発明の実施のより好まし０例を示すものである。これらの例 は発明の説明のｔこめに意図されたものであり、決して発明の範囲をＩＩＩ限す るものではないことが理解されるべきである。

実施例１ １００ｍＬの脱イオン水の中で２ｇのＧｄＣＩ３・６Ｈ銀試験で陰性になるまで 脱イオン水でよく洗浄する。

得られたＣａＧｄＡは、比色指示薬であるキシレノールオレンジを用いた検査で 、自由Ｇｄ◆３イオンカ（陰性の結果を得た。ゼオライトは、減圧オーブン中で ５０℃で一夜乾燥した。得られた試料は、３２４重量％の３価のがトリニウムを 含んでＯｔこ。ＮａＡ、ＮａＸ。

またはＮａＹを用いた同様な手順により、表１１こ示すような重量％の組成物を 得た。Ｇａｃ　１３の代わり（こイ吏用されたＭ　ｎ　Ｃｌ　２は、ＮａＸの中 へ交換されｔことき、Ｍ　ｎ　Ｎ　ａ　Ｘを形成した。

表１　− 化合物　重量％金属 ＧｄＮｔＡ　ｓ、１ｇ ＧｄＣ龜＾　３．２４ Ｇｄ）ｆａＸ　６　＋１９ ＧｄＮａＹ　３．１１ にｎＮａＸ　５．５９ 表１に示されたいろいろなゼオライトを、示された重量％でＥＺ分散液中に懸濁 した。画像強度のデータは表２に示す通りである。

表２ ＧｄＮａＹ　１０６１．４３　２９．７６　１コ８２．１９　１２．４２　０． １ ２５９．４９　８．４５　０．０１ ２２８．９７　ｇ、５５　０．００１ １８７．６５　フ、６７　０．０００１ＧｄＮａＸ　４５４．０Ｂ　１９．９１ 　１１２７３．１３　３６．８４　０．１ ３４９．５４　１３．９３　０．０Ｌ ２１９．１７　１０．１１４　０．００１６４＋４９　１０．７７　０．０ＯＯ １ＧｄＮａＡ　３ｇ５．０６　１２＋５１　１１５２２．７１　２９．６７　０ ．１ ３９１．０５　ｇ、９０　０．０１ ２３７．０３　９．３７　０．００１ １９３、フ９　８．コ９　０．０００１ＧｄＣａＡ　４０１１．２５　４７．０ ６　１７７２．２４　２７．０９　０．１ ２８０．１１　１０．３Ｂ　０．０１ ２コ０．０６　フ、６９　０．００１ ２００、コ２　８．５６　０．０００１ＫｎＮａＸ　３４．５７　６．５０　１ １コ１２．４８　２９．０２　０．１ ４５３．１０　１ｇ、ｉフ　０．ｏ１ ２５７、コロ　ｇ、９０　０．０ＯＬ １８５、コツ　Ｂ、６６　、　０．０００１平均値 示された重量％でＥＺｐａｑｕｅ上澄み液中に懸濁した、すべてのゼオライトの サンプル大」１」ス ゼオライトに　４された３　ガドリニウムの「ビス（８−ヒドロキシキノリン） クロロガドリニウム（ＩＩＩ）１３５ｇのアルミニウムイソプロポキシド（ａｌ ｕｍｉｎｕｍ　１ｓｏｐｒｏｐｏｘｉｄｅ）を４．８ｇの水酸化ナトリウムと混 合し、攪拌しながら０５時間で９０℃まで加熱し、１８ｍＬの水を加えた。ケイ 酸塩溶液をテフロンビーカー中で６ｇのシリカ、４．８ｇのＮａＯＨ，１８ｍＬ の水と混合することにより調製した。混合液を室温まで冷却した後、ケイ酸塩溶 液とアルミン酸塩溶液とを混合し、５０ｍＬの水を加えた。０．１８ｇのビス（ ８−ヒドロキシキノリン）クロロガドリニウム（ｍ）を３時間にわたりゲルの中 に攪拌しながら注ぎ込んだ。混合液を、その後、密封されたポリエチレンボトル の中で１６時間、９０℃で加熱した。室温に冷却した後、結晶が集められ、多量 の水で洗浄した。そして、ゼオライト結晶を、表面物質を除去するためにソック スレー（Ｓｏｘｈｌｅｔ）抽出器で２４時間、トルエンにより抽出した。

結晶を、吸引濾過し、１００℃で乾燥した。試料は、０５重量％のガドリニウム を含んでいた。

表３に、ゼオライトに包含されたキレート化された３価のガドリニウムのいろい ろな組成物に充填している金属イオン、画像強度、及び測定に用いられる溶液の 重量％を示す。数値は、水、空気、及び分散剤であるｒ　ＥＺｐａｑｕｅＪにお ける数値と比較させている。

実施例３ ゼオライ」±Ｊ−創潰」２ｊこ３１ＩｌｉのガドリニウムＰ」↓−ｎ　５ｉｔｕ 形成 ナトリウムＸ型ゼオライトｅ ＮａＸゼオライトをに　ｄ　ＣＩ　３とイオン交換し、水で徹底的に洗浄し、３ ５０℃で一夜焼成し、８−ヒドロキシキノリンと反応させた。Ｇｄ３＋とイオン 交換した２　０ｇのＮａＸを１０ｇの８−ヒドロキシキノリンを含む１００ｍＬ のエタノール中で２４時間、こねた。

ゼオライトを濾過し、エタノールで洗浄し、表面の錯体を除去するためトルエン で抽出した。試料は２７７重量％のガドリニウムを含んでいた。

３価のガドリニウムを含むＭＦＩ型７子ふるい２ｇのシリカをテフロンビーカー 内で３．５ｍＬの４８重量％のフッ化水素に溶解した。０１９ｇのＮａＯＨを含 む３ｍＬの水を加え、混合液を室温になるまで放置して冷却した。０２ｇのガド リニウムトリクロライドを加え（Ｓｉ／Ｇｄ＝６１）、さらに１４６ｇのテトラ プロピルアンモニウムブロマイド、１４．３ｍＬの水酸化アンモニウム、及び追 加の２５ｍＬの水を加えた。ゲルを４時間放置し、その後２４時間、１５０℃で オートクレーブした。室温に冷却後、分子ふるい結晶を水で洗浄し、９０℃で乾 燥した。

表４は、８−ヒドロキシキノリンを用いてガドリニウム（ＩＩＩ）と交換するゼ オライトの処理後、Ｘ型ゼオライト中のがトリニウムのいくつかの異なる重量％ での強度を示す。

表４ 実施例４ 硫酸バリウムの遠心分離により得られるＥＺｐａｑｕｅ上澄み液から調製される ９９ｍＬの分散媒体に１ｇのＣａＧｄＡを懸濁させた。磁気共鳴画像検査を行う １２時間前及び４時間前に約２００〜３００ｃｃの懸濁液を小児用経鼻胃（ＮＧ ）チューブを用いてうさぎの胃の中に流し込んだ。磁気共鳴画像走査は、通常の Ｔ１ウェイＦ・シーフェンス（Ｔｌ　ｗｅｉｇｈｅｄ　５ｅｑｕｅｎｃｅ）を用 いて周期的に得られた。図１は、最後の投与後４時間経過時の磁気共鳴画像走査 である。ＣａＧｄＡは、画面への明るい領域で示されるように、胃の中で探知さ れた。

投与後１２時間経過時に、ＣａＧｄＡの大部分が腸の中に流れ込み、画面Ｂに示 されるように空腸領域に集実施例２て述べたような実験手順か、５００ｃｃの１ ％ＣａＧｄＡ懸濁液を経鼻胃チューブを通して投与したことを除き、犬の胃腸管 画像において同様に行われた。図２Ａは、投与後１時間経過時に得られた磁気共 鳴画像走査である。図２Ｂは、投与後３時間経過時に得られた磁気共鳴画像走査 である。

予見的な実施例６ 本実施例は、屡（フィステル：潰瘍などでできた穴）のよい画像を得るのに有用 な、出願人が考えた手順を概説するものである。

磁気共、による　の 人の患者が癲をもつと診断されることがある。一般的に膚への液体の注入は侵入 の分散化を招くため、侵入の徴候は表れない。適切な場合に、痩は、ＥＺｐａｑ ｕｅ上澄み液のような適当な媒体中の１％ＧｄＮａＸの懸濁液を用いて注入され る。屡の大きさに応じて、５〜１５ｃｃの注入液が使用される。画像化は、癲管 の大きさと場所を視覚化するために、標準的な磁気共鳴画像の手順を用いて行う 。

的な　７ 本実施例は、小児科での実施における胃腸管のよい画像を得るのに有用な、出願 人が考えた手順を概説するものである。

小−児１１各におり□全ｍ鷹Ｖへ１１」Ｌ像若い患者は、一般的に、現在使用さ れている高浸透圧のヨウ素化された薬剤に耐え得ない。以下の手順は、この種の 患者に対し用いられるものである。患者は、小児用経鼻胃管を通してＥＺｐａｑ ｕｅ上澄み液や他の適当な媒体に溶かされた１　００−１５０　ｃ　ｃの１％Ｇ ｄＮａＸ溶液を投与される。投与される懸濁液は、高浸透圧であってはならない 。画像は、標準的磁気共鳴画像の手順を用いて投与後直ちに得られる。

・　ｒな　８ 本実施例は、人工補綴装置が適用される表面の上出来な画像を得るのに有用な、 出願人が考えた手順を概説するものである。

切　′工を二けた　の　の　の磁　。

人工補綴装置が接合される肢は、医学上適切な接合表面を提供するよう指示され ているので、外科的手順により人工補綴装置の接合に適するように準備される。

肢の表面は、該表面に塗布される粉末の接着を容易にするベンゾインのような物 質で被覆される。実施例１で述べたように調製された、ゼオライトに包含−され たガドリニウムは、液体中でまたはエーロゾルとして容易に分散することができ 、キシレノールオレンジによる検査で判別されるのであるが、洗浄物がガドリニ ウムを含まなくなるまで水でよく洗浄され、そして皮膚表面に塗布される。塗布 はエーロゾルによりなされる。

すなわち、乾燥した粉末によってか、それともアルコールや水のような懸濁剤中 の懸濁物によってである。

表面が粉末のきめの細かい層で覆われた後、標準的磁気画像の手順により画像が 得られる。得られた画像は、人工肢に適合して組み合わさる表面を設計するのに 使用される。

本発明について、発明の実施のより好ましい態様を含ませるべく、発明者によっ て見いだされた特別な実施例について述べてきた。現在の開示内容に照らし、多 くの修正や変更が、発明の意図する範囲から離れることなく例示する特別な実施 例においてなされ得ることが当業者によって認識されるであろう。例えば、ゼオ ライトや分子ふるいの多くは、包含するマトリックスとして使用され得る。また 、カチオン種の多くは、ゼオライト中に存在し得るものであり、それらのいくつ かは、関心事である包含されたイオン（例えば、画像による研究での３価のガド リニウム）の効果を修正するのに使用される。これらの事項及び明らかに関連す る修正は、請求の範囲の示す範囲内にあるものと考えられる。

参考文献 以下に掲げる文献は、ここで採用される方法、技術、及び／または構成のための またはそれらを教示する背景を補い、説明し、提供する限りにおいて、参照する ことにより本明細書の一部とするものである。

Ｌｏｎｎｅｍａｒｋ、　Ｍ、、　ＨｅｍｍｉＨｅｍｍｌｎ、　Ａ、、　Ｂａｃｈ −Ｇａｎｓｍｏ、　Ｔ、。

Ｅｒ１ｃｓｓｏｎ、　Ａ、　、０ｋｓｅｎｄａ１．　Ａ、、　Ｎｙｍａｎ、　Ｒ ，、Ｍｏｘｎｅｓ、　Ａ。

Ａｃｔａ　Ｒａｄｉｏｌ、　３０．１９３−１９６　（１９８９）Ｈａｈｎ、　 Ｐ、Ｆ、、　５ｔａａｒｋ、　Ｄ、Ｄ、、　Ｌｅｗｉｓ、　Ｊ、Ｍ、、　５ａｉ ｎｔ、　Ｓ、。

Ｅｌｉｚｏｎｄｏ、　Ｇ、、　Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ、　Ｒ，、Ｆｒｅｔｚ、　 Ｃ，Ｊ、、　Ｆｅｒｒｕｃｃｉ、Ｊ、Ｔ、、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　１７５．　６ ９５−７００　（１９９０）Ｃ１ａｕｓｓｅｎ、　Ｙｏｎ　Ｃ，、Ｋｏｒｎｍｅ ｓｓｅｒ、　Ｗ、、　Ｌａｎ１ａｄｏ、　Ｍ、。

Ｋａｍｉｎｓｋｙ、Ｓ、、Ｈａｍｍ、Ｂ、、Ｆｅ１ｉｘ、Ｒ，、ＲＯＦＯ１４８ ，６８３Ｂｒａｙｂｒｏｏｋ、Ｈ，Ｈ，、Ｈａｌｌ、Ｌ、Ｄ、、Ｄｒｕｇ、Ｄｅ ｓ、Ｄｅｌｉｖ、４゜Ｂｒｅａｋ、Ｄ、！、、Ｚｅｏｌｉｔｅ　Ｍｏ１ｅｃｕｌ ａｒ　５ｉｅｖｅｓ　（ＫｒｉｅｇｅｒＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ 、Ｍａｌａｂａｒ、ＦＬ、１９８４）Ｒａｎｋｅｌ、Ｌ、Ａ、、Ｖａｌｙｏｃａ ｉｋ、Ｅ、Ｗ、、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎ。

４．３８８，２８５．　Ｊｕｎｅ　１４．１９８３Ｍｅｓｓｉｎａ、Ｃ，Ａ、、 Ｌｏｋ、Ｂ、Ｍ、、Ｆｌａｎｉｇｅｎ、Ｅ、Ｍ、、　Ｕ、５Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ 、４，５４４，１４３　（１９８５）Ｗｉｌｓｏｎ、Ｓ、Ｔ、、Ｆｌａｎｉｇｅ ｎ、Ｅ、Ｍ、、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ。

４．５６７．０２８　（１９８６） 国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ヤング、スチュアート・ダブリューアメリカ合衆国、　９４０ ２８　カリフォルニア、ポートラ・ヴアリー、ラス・ピードラス・コート４５ （７２）発明者　パルカス、ケネス・ジェイ、ジュニアアメリカ合衆国、　７５ ０５６　テキサス、ザ・コロニー、バラード・トレイル　４１６８（７２）発明 者　シェリー、エイ・ディーンアメリカ合衆国、　７５２４８　テキサス、ダラ ス、スパンキー・ブランチ　６９３４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．コントラスト剤または画像を明るくする薬剤として効果的な量の、分子ふる いに包含された常磁性イオンを、ほ乳類に投与することからなる画像化方法。 ２．コントラスト剤または画像を明るくする薬剤として効果的な量の、骨格が常 磁性イオンを含むように修正された分子ふるいを、ほ乳類に投与することからな る画像化方法。 ３．上記常磁性イオンが、希土類または遷移金属元素からなる請求項１または請 求項２に記載の方法。 ４、上記常磁性イオンが、Ｖ＋４、Ｃｕ＋２、Ｖ＋３、Ｎｉ＋２、Ｃｒ＋３、Ｃ ｏ＋２、Ｆｅ＋２、Ｃｏ＋３、Ｍｎ＋２、Ｇｄ＋３、Ｄｙ＋３、またはＦｅ＋３ からなる請求項１または請求項２に記載の方法。 ５．分子ふるいに包含された上記常磁性イオンが自由イオンまたは錯体化された イオンからなる請求項１に記載の方法。 ６．上記路体化されたイオンが多座配位配位子から形成された請求項５に記載の 方法。 ７．上記錯体化されたイオンがニトロキシドの官能基からなる請求項５に記載の 方法。 ８．上記常磁性イオンの優先的結合を促進するのに十分なイオン交換特性を分子 ふるいがもつことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ９．上記分子ふるいがホージャサイト（ＦＡＵ）、リンデＡ型（ＬＴＡ）、また はＺＳＭ−５型（ＭＦＩ）のゼオライトからなる請求項１または請求項２に記載 の方法。 １０．上記分子ふるいがモルデナイト（ＭＯＲ）型ゼオライトからなる請求項１ または請求項２に記載の方法。 １１．上記分子ふるいに包含された常磁性イオンが肛門経由、膣経由、または直 接注入により、瘻の領域に投与される請求項１に記載の方法。 １２．上記分子ふるいに包含された常磁性イオンが、腸または脈管に投与される 請求項１に記載の方法。 １３．上記分子ふるいに包含された常磁性イオンが経口的に投与される請求項１ に記載の方法。 １４．上記コントラスト剤または画像を明るくする薬剤が磁気共鳴により探査さ れる請求項１または請求項２に記載の方法。 １５．製薬的に許容できる分子ふるいに包含された３価のガドリニウム調剤を経 口投与し、磁気共鳴画像によりガドリニウムを探査することからなる胃腸管の画 像化の方法。 １６．上記分子ふるいに包含された３価のガドリニウムがＣａＧｄＡまたはＮａ ＧｄＸである請求項１５に記載の方法。 １７．上記３価のガドリニウムがキレート化されている請求項１５に記載の方法 。 １８．分子ふるいに包含された２価のマンガンからなる製薬的に許容できる調剤 を経口投与し、磁気共鳴画像によりマンガンを探査することからなる胃腸管の画 像化方法。 １９．上記分子ふるいに包含された２価のマンガンがＣａＭｎＡまたはＮａＭｎ Ｘである請求項１８に記載の方法。 ２０．上記マンガンがキレート化されている請求項１８に記載の方法。 ２１．製薬的に許容できる担体中の分子ふるいに包含された常磁性イオンからな り、ほ乳類への投与のためのコントラスト剤または画像を明るくする薬剤として 有用な製薬組成物。 ２２．上記常磁性イオンがキレート化されている請求項２１に記載の製薬組成物 。 ２３．キレート化がヒドロキシキノリン、フタル酸、またはジピコリン酸を用い てなされる請求項２２に記載の製薬組成物。 ２４．上記分子ふるいに包含された常磁性イオンが遷移金属イオンである請求項 ２２に記載の製薬組成物。 ２５．上記常磁性イオンが３価のガドリニウムからなる請求項２２に記載の製薬 組成物。 ２６．上記常磁性イオンがＭｎ＋２からなる請求項２２に記載の製薬組成物。 ２７．上記製薬的に許容でぎる担体が懸濁液、粉末、または吸収マトリックスで ある請求項２２に記載の製薬組成物。 ２８．上記分子ふるいに包含された常磁性イオンの薬理学的効果を変更または軽 減させるのに十分な量の第二のイオンを更に含む請求項２２に記載の製薬組成物 。 ２９．上記第二イオンが金属イオンまたは金属イオン錯体である請求項２８に記 載の製薬組成物。 ３０．上記第二金属イオンがＮａ＋１またはＣａ＋２である請求項２８に記載の 組成物。 ３１．上記第二イオンが非金属性カチオン物質である請求項２８に記載の組成物 。 ３２．上記第二イオンが、分子ふるいに包含され得るカチオン物質を提供するた めに組み合わせて選択されるＨ＋、ＮＨ４＋、またはＲ４Ｎ＋（Ｒはアルキル基 または水素）である請求項２８に記載の組成物。 ３３．対抗するゼオライトカチオンと交換可能なキレート化された金属イオンま たは自由金属イオンを含むゼオライト組成物。 ３４．上記キレート化された金属イオンと上記金属イオンとが異なる請求項３３ に記載のゼオライト組成物。 ３５．上記キレート化された金属イオンが２〜４の配位部位を有するキレート剤 で錯体化されている請求項３４に記載のゼオライト組成物。 ３６．上記キレート剤が８−ヒドロキシキノリン、ジピコニリックアシド、また はフタル酸からなる請求項３５に記載のゼオライト組成物。 ３７．上記キレート剤がサリチルアミド、サリチル酸、アントラニル酸、ビピリ ジン、ターピリジン、フェナントロリン、エチレンジアミン、ピス（サリチルア ルデヒド）エチレンジアミン、またはエチレンジアミンジ酢酸からなる請求項３ ５に記載のゼオライト組成物。 ３８．上記金属イオンが、対抗するゼオライトカチオンと交換可能な常磁性イオ ンである請求項３３に記載のゼオライト組成物。 ３９．コントラスト剤または画像を明るくする薬剤として有用な請求項３３に記 載のゼオライト組成物。