CH628628A5

CH628628A5 - Process for the preparation of cyclic compounds

Info

Publication number: CH628628A5
Application number: CH954377A
Authority: CH
Inventors: Pasquale Nicholas Confalone; Giacomo Pizzolato; Marianne Rouge; Milan Radoje Uskokovic
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-08-23
Filing date: 1977-08-03
Publication date: 1982-03-15
Also published as: FR2365566B1; NO148673C; DE2737738A1; FI772494A; DK372177A; HU179484B; DK150484C; FI66859C; IL52792A0; LU78003A1; DE2737738C2; MC1156A1; GB1587084A; ATA607477A; JPS6121235B2; BE858012A; FR2365566A1; NZ184981A; NO148673B; FI66859B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Verbindungen der Formel I

worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben,

mit einer Säure behandelt und eine so erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

I-A

worin Rj Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl ist,

und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 einen Ester der Formed I herstellt, diesen verseift und die erhaltene Säure der Formel I-A gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

30

worin Rj Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl und R2 Nieder-alkoxy, bedeuten,

und Salzen davon.

Die Verbindungen der Formel I und deren Salze sind als 35 Mittel gegen Fettsucht und zur Senkung der Blutlipide von Wert. Sie sollten auch in der Behandlung von Aterosklerose und verwandten kardiovaskulären Erkrankungen, welche mit erhöhtem Blutlipidspiegel einhergehen, von Wert sein.

Der hier verwendete Ausdruck Niederalkyl, allein oder 40 in Kombination, wie Niederalkoxy oder Aralkyl, bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Alkyl-gruppen mit 1 bis 8 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl. Der Ausdruck «Halogen» bezieht sich auf alle vier Halogene, d.h. Chlor, Brom, Jod und Fluor. Der 45 Ausdruck «Alkalimetall» bezeichnet Natrium, Kalium oder Lithium. Der Ausdruck «Niederalkanol» bezeichnet Alkanole mit 1 bis 6 C-Atomen. Der Ausdruck «Alkoxid» bezieht sich auf Metallsalze, vorzugsweise Alkali- und Erdalkalimetallsalze von Alkanolen. Der Ausdruck «Erdalkalimetall» be-50 zieht sich auf Calcium, Barium und Magnesium. Der Ausdruck «Niederalkancarbonsäure» bezeichnet Alkancarbon-säuren mit 1 bis 8 C-Atomen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin Rj Niederalkyl ist.

55 Die Verbindung der Formel I und deren Salze werden er-findungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel II

I-B

60

worin R! Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl, R2 Niederalkoxy und R3 und R4 Niederalkyl oder Aralkyl sind,

und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach

65

N-OH

Ii

3

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worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben,

Die Verbindung der Formel I kann durch Behandlung des Oxims der Formel II mit einer Säure, vorzugsweise einem Halogenwasserstoff, insbesondere Chlorwasserstoff, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, insbesondere einem Di-Niederalkyläther wie Diäthyläther; einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; einem Niederalkanol; oder Wasser erhalten werden. Temperatur und Druck der Reaktion sind nicht kritisch. Die Reaktion kann zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosprä-rendruck ausgeführt werden.

Die Verbindung der Formel I kann in die entsprechende Säure oder in einen anderen Ester der Formel I oder in ihre Salze durch konventionelle Methoden überführt werden. Die Niedercarbalkoxygruppe kann durch Basenhydrolyse in einem konventionellen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, insbesondere Methanol oder Äthanol; einem wässrigen Äther, vorzugsweise wässrigen Di-niederalkyläther, insbesondere Diäthyläther; oder einem wässrigen cyclischen Äther, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, in eine Carboxygruppe umgewandelt werden. Zu den bevorzugten Basen gehören die Alkalimetahydroxide wie Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxid und Erdalkalimetallhydroxide wie Barium, Calcium und Magnesiumhydroxid, insbesondere die Alkalimetallhydroxide. Bei dieser Hydrolyse sind Temperatur und Druck nicht kritisch. Die Reaktion kann zweckmässig bei zwischen etwa 0 und 100°C durchgeführt werden, vorzugsweise unter Rückfluss des Reaktionsgemisches, insbesondere bei 70°C und unter Atmosphärendruck.

Ein primäres Amin der Formel I kann mit einem Nieder-alkylierungsmittel, z.B. einem niederen Alkylhalogenid, oder einem Aralkylierungsmittel, z.B. Aralkylhalogenid zu einer Verbindung der Formel worin Rx Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl, R2 Niederalkoxy und R3 und R4 Niederalkyl oder Aralkyl sind,

umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel II können z.B. wie in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 737 738 beschrieben hergestellt werden.

Wie bereits erwähnt, sind die Thiophenderivate der Formel I und ihre pharmazeutisch verwertbaren Salze hypoli-pämisch wirksame Mittel, d.h. sie setzen den Blutlipidspiegel von Säugetieren herab. Diese Eigenschaft wurde an normalen, weiblichen Charles River-Ratten im Gewicht von 150 bis 180 g demonstriert. Die Tiere wurden zuerst einige Tage mit einem Maisöl-Glukosegemisch gefüttert, darauf wurden ihnen die Testverbindungen in Dimethylsulfoxid oral oder parenteral verabreicht.

Der Vergleich der Bluttriglyceride, Fettsäuren und Cholesterinspiegel der Ratten, die die Testverbindungen erhalten hatten, zeigte eine signifikante Verminderung der entsprechenden Werte von unbehandelten Tieren. Entsprechende Resultate wurden mit Ratten-Hepatocyten erhalten.

Fettsäure und Cholesterinsynthese in isolierten Hepatocyten

Weibliche Charles River-Ratten liess man 48 Stunden fasten, worauf sie 7 bis 14 Tage lang von 8 bis 11 Uhr vormittags mit einer 1% Maisöl und 70% Glukose enthaltenden Diät gefüttert wurden. Die isolierten Rattenhepatocyten wurden durch in situ-Perfusion der Leber erhalten. Die Hepatocyten wurden 60 Minuten bei 37°C inkubiert. Jede Probe enthielt ein Gesamtvolumen von 2,1 ml, bestehend aus 1 ml isoliertem Rattenhepatocyten (10 bis 20 mg trockene Zellen), 1 ml Krebs-Henseleit Bicarbonatpuffer pH 7,4, 16,5 mM Glucose, 1 |iM L-Alanin (1 (iCi), 1 mCi 3H20 und 2 mM Inhibitor in Wasser oder Dimethylsulfoxid bei pH 7,4. Alle Experimente wurden 2mal wiederholt und mit jeweils 3 Proben ausgeführt. Das die Zellen enthaltende Medium wurde mit 0,4 ml 62,5 % Citronensäure versetzt und 45 Minuten inkubiert. Das entwickelte COa wurde in 0,3 ml eines Gemisches von Äthanolamin/2-Methoxy-äthanol (1:2) aufgefangen. Am Ende des Versuchs wurde in dieser Lösung der i4C02 Gehalt mittels eines Scintillationszählers bestimmt. Das Zell-Medium wurde verseift, angesäuert (nur zur Bestimmung der Lipogenese-Rate) und mit Hexan extrahiert. Auf dieser Stufe wurden die Lipide entweder ausgezählt (zur Bestimmung der Lipogenese-Rate) oder mit Digitonin gefällt, gewaschen und ausgezählt (zur Bestimmung der Cholestero-genese-Rate). Die Umwandlung von 3H20 [14C]Alanin in Fettsäuren oder Sterine wurde in einem Flüssigscintillations-zähler bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle I als nMol H20 und Alanin, die in Fettsäuren oder Cholesterin umgewandelt wurden und nMol Alanin, welche zu COz oxidiert wurden, pro mg Trockenzellen pro 60 Minuten angegeben.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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TABELLE I

Wirkung von 3-A mino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophen- hydrochlorid auf die Lipidsynthese und COz Produktion in isolierten Ratten-Hepatocyten

Menge Fettsäuresynthese Cholesterinsynthese CO, Produktion nM umgewandeltes umgewandeltes umgewandeltes

H,0 Alanin H,0 Alanin Alanin

% der Kontrollwerte

Kontrollwert (DMSO)

—

100

Testverbindung

0,05

17

9

28

19

49

0,25

21

10

29

21

50

0,10

18

10

35

23

53

0,05

18

11

33

26

54

0,01

30

19

49

31

73

Fettsäure und Cholesterinsynthese in vivo

Ratten wurden 48 Stunden fasten gelassen und dann 5 bis 15 Tage mit einer 1% Maisöl und 70% Glukose enthaltenden Diät gefüttert. Am Versuchstage wurde die Testverbindung 30 bis 60 Minuten vor der 3stündigen Fütterungsperiode durch orale Intubation oder 60 Minuten nach der 3stündigen Fütterungsperiode durch intraperitoneale Injektion verabreicht. 30 Minuten danach erhielten die Tiere eine

Injektion von 1 mCi 3H20, 12,3 mg Alanin (5 |xCi) und 25 30,6 mg a-Keto-glutarsäure in 0,25 ml Kochsalzlösung in die Schwanzvene. Weitere 30 Minuten später wurden die Tiere dekapitiert, die Lebern wurden rasch herausgeschnitten, verseift und angesäuert (nur zur Bestimmung der Lipogenese-Rate) und mit Hexan extrahiert. Die Lipide wurden entweder 30 gezählt (zur Bestimmung der Lipogenese-Rate) oder mit Digi-tonin ausgefällt, gewaschen und gezählt (zur Bestimmung der Cholesterogenese). Die Umwandlung von H20 und Alanin in Fettsäuren oder Sterine wurde in einem Flüssig-Scintillations-zähler vorgenommen. Die Resultate sind in den Tabellen II 35 bis V wiedergegeben.

TABELLE II

Wirkung der intraperitonealen Verabreichung 3-Amino-4-Carbomethoxy-2-N-propylthiophen-hydrochlorid auf die Lipogenese und Cholesterogenese in vivo

Menge

Fettsäuresynthese a

Cholesterinsynthese a

mMol/kg

[xMol Alanin

(J-Mol H2O

[xMol

Alanin

Kontrollwerte

—

614 ± 66

1,36 ± 0,07

35,7 ±

3,2

Testverbindung

0,1

251 ± 36

0,85 ± 0,06

17,6 ±

1,9

a Die Angaben beziehen sich auf die während 30 Minuten in Fettsäuren bzw. Cholesterin umgewandelten Mengen Alanin und H,0 per g Leber.

TABELLE III

Wirkung von 3-Amino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophen--hydrochlorid auf Serum Lipide

Dosis Triglyceride Cholesterin mMol/kg i.p. mg-% mg-%

Kontrollwerte — 67 ± 4 116 ± 7

65 T* *

Testverbindung 0,1 51 ± 3 105 ±11

5

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TABELLE IV

Wirkung der Oralverabreichung von 3-Amino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophen-hydrochlorid auf die Fettsäuresynthese in vivo

Dosis

Fettsäuresynthese a

mMol/kg (p. 0.)

[1M0I

H20

% des pMol Alanin

% des

Kontrollwerts

Kontrollwert

—

19,6 ±

2,4

100

473 ± 76

100

Testverbindung

1,2

7,1 ±

1,7

36

162 dz 60

34

a Die Angaben beziehen sich auf die während 30 Minuten in Fettsäuren umgewandelten Mengen H2O und Alanin per g Leber.

TABELLE V

Wirkung der oralen Verabreichung von 3-Amino-4-carbomethoxy-2-N-propylthiophen-hydrochlorid auf die Cholesterogenese

Dosis jiMol H2O

% des nMol Alanina

% des

nMol/kg

Kontrollwerts

Kontrollwerte

—

1,35 ± 0,04

100

33,0 ± 3,1

100

Testverbindung

1,2

0,88 ± 0,16

65

15,2 ± 3,2

46

0,4

0,96 ± 0,05

71

17,4 ± 0,9

53

"Die Angaben beziehen sich auf die während 30 Minuten in Cholesterin umgewandelten Mengen H2O und Alanin.

35

40

45

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwertbaren Salze können parenteral und oral verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung können Lösungen und Suspensionen der Verbindungen in Dimethylsulfoxid, Wasser oder Gummi arabicum verwendet werden. Besonders geeignet sind sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze.

Die zur Herabsetzung des Blutlipidspiegels erforderliche Dosierung hängt von der Art und dem Ausmass der Symptome ab. Bei der oralen Verabreichung sind grössere Mengen des Wirkstoffes erforderlich als bei der parenteralen Verabreichung. Im allgemeinen kommen Dosierungen von etwa 0,1 bis 1,2 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht in Betracht, um eine signifikante Herabsetzung des Blutlipidspiegels zu erreichen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

50

Beispiel 1

In eine Lösung von 100 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2-pro-pyl-tetrahydrothiophen-oxim in einem Liter wasserfreiem Äther wurde bei 0° eine Stunde lang gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Reaktionsgefäss wurde mit einem 55 Trockenrohr verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft bis das Produkt kristallisierte. Der weisse Feststoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhielt 60 g 3-Amino-4-carbo-methoxy-2-n-propylthiophen-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 60 von 178-180°C. Umkristallisation aus Methanol/Äther lieferte ein Produkt vom Schmelzpunkt 180-181°C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 116,55 g 3-Mercaptopropionsäure--methylester in 220 ml trockenem Methanol wurde bei —20° 65 mit 52,46 g Natriummethoxid versetzt. Nach 20 Minuten wurde eine Lösung von 203 g 2-Bromvaleriansäure-äthylester in 150 g trockenem Methanol tropfenweise zugegeben. Das

Reaktionsgemisch wurde unter Rühren über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit 10% Bicarbonatlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 130 g 4-Thia-5-carbomethoxyoctan-säuremethylester als farbloses Öl.

b) Zu einer Suspension von 54,0 g Natriummethoxid in 500 ml wasserfreiem Benzol wurden bei 25°C 130 g 4-Thia--5-carbomethoxy-octansäuremethylester getropft. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und in Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Benzol/Äther (1:1) extrahiert und dann durch Zusatz von 6 N HCl auf pH 1 angesäuert. Das Produkt, das sich teilweise aus der wässrigen Lösung abschied, wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft und lieferten 94 g reines 4-Carbomethoxy-3-keto-2--propyl-tetrahydrothiophen als farbloses Öl.

c) Eine Lösung von 94,0 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2--propyl-tetrahydrothiophen in 250 ml trockenem Pyridin wurde bei 25°C mit 40,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand zwischen 1 N Salzsäure und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 100 g reines 4-Carbomethoxy--3-keto-2-propyl-tetrahydrothiophen-oxim als farbloses Öl.

Beispiel 2

Eine Lösung von 41,1 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2-me-thyl-tetrahydrothiophen-oxim in 600 ml wasserfreiem Äther wurde bei 0° mit Chlorwasserstoff gesättigt und dann bei 25°C über Nacht gerührt. Der ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation und Aufarbeitung der Mutterlaugen wurden

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6

insgesamt 37,4 g 3-Amino-4-carbomethoxy-2-methylthio-phen-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 191-192°C erhalten.

In ähnlicher Weise wurden 49,12 g 4-Carbomethoxy-2--isopropyl-3-keto-tetrahydrothiophen-oxim in 18,49 g 3-Ami-no-4-carbomethoxy-2-isopropylthiophen-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 185°C (Zers.) überführt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 66,29 g 3-Mercaptopropionsäure-me-thylester in 50 ml wasserfreiem Methanol wurde bei 0° mit 120 ml einer 25% Natriummethoxidlösung in Methanol versetzt. Die Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 100 g 2-Brom-propionsäure-äthylester in 100 ml wasserfreiem Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch liess man über Nacht auf 25°C aufwärmen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Äther und 10% Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Äther nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 121,40 g 2-Methyl-3-thia-adipinsäure--l-äthyl-6-methylester als hellgelbes Öl.

In ähnlicher Weise wurden 61,4 g 3-Mercaptopropion-säure-methylester mit 106,8 g 2-BromvaIeriansäure-äthylester zu 120,91 g 2-Isopropyl-3-thia-adipinsäure-l-äthyl-6-me-thylester umgesetzt.

b) Eine Lösung von 121,4 g 2-Methyl-3-thia-adipinsäure--l-äthyl-6-methylester in 90 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise zu einer Suspension von 30 g wasserfreiem Natriummethoxid in 200 ml trockenem Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, danach zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Benzol nachextrahiert. Die wässrige Phase wurde dann durch Zusatz von 6 N HCl auf pH 1 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 79,17 g reines 4-Carbomethoxy-3-keto-2-methyltetrahydrothiophen als farbloses Öl.

In ähnlicher Weise wurden 120,91 g 2-Isopropyl-3-thia-adipinsäure-l-äthyl-6-methylester in 91 g 4-Carbomethoxy--2-isopropyl-3-keto-tetrahydrothiophen umgewandelt.

c) Eine Lösung von 37,26 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2--methyltetrahydrothiophen in 100 ml wasserfreiem Pyridin wurde mit 18,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt, danach eingedampft und zwischen 1 N Salzsäure und Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft und lieferten 40,1 g reines 4-Carbo-methoxy-3-keto-2-methyltetrahydrothiophen-oxim als farbloses Öl.

In ähnlicher Weise wurden 52,8 g 4-Carbomethoxy-2-iso-propyl-3-keto-tetrahydrothiophen in 49,0 g 4-Carbomethoxy--2-isopropyl-3-keto-tetrahydrothiophen-oxim umgewandelt.

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,07 g 3-Amino-4-carbomethoxy-2-me-thylthiophen-hydrochlorid in 35 ml Methanol wurde mit 23 ml 1 N Natronlauge behandelt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und in Kochsalzlösung gegossen. Das pH der Lösung wurde auf 5 gestellt und die Lösung wurde 7mal mit Methylenchlorid/Methanol (4:1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten 1,23 g reines 3-Ami-no-3-carboxy-2-methylthiophen vom Schmelzpunkt 162 bis 164°C. Ein Analysenpräparat wurde aus Äthylacetat/Pentan umkristallisiert, Schmelzpunkt 163-164°C.

In ähnlicher Weise wurden 5 g 3-Amino-4-carbomethoxy--2-isopropylthiophen-hydrochlorid in 3,3 g 3-Amino-4-carb-oxy-2-isopropylthiophen vom Schmelzpunkt 117-118°C und 1,41 g 3-Amino-4-carbomethoxy-2-propylthiophen hydro-chlorid in 0,625 g 3-Amino-4-carboxy-2-propylthiophen vom Schmelzpunkt 144-145°C umgewandelt.

Beispiel 4

In eine Lösung von 80,0 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2-phe-nyl-tetrahydrothiophen-oxim in 600 ml wasserfreiem Äther wurde bei 0° eine Stunde lang gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Suspension wurde mit 300 ml Methanol versetzt und über Nacht bei 25°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhielt 70,0 g 4-Amino-5-phenylthiophen-3-carbonsäure-methylester--hydrochlorid als hellgelben Feststoff vom Schmelzpunkt 181-182°C. Diese Verbindung kann aus Methanol umkristallisiert werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 104,95 g 3-Mercaptopropionsäure--methylester in 200 ml Methanol wurde bei 0° mit 207,5 g einer 25% Natriummethoxidlösung in Methanol versetzt. Die erhaltene homogene Lösung wurde tropfenweise unter Argon mit einer Lösung von 200 g a-Brom-phenylessigsäure-methyl-ester in 200 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 25°C gerührt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Man erhielt 234 g 2-Phenyl-3-thia-adipin-säure-dimethylester als farbloses Öl.

b) Eine Lösung von 234 g 2-Phenyl-3-thia-adipinsäure-di-methylester in 300 ml trockenem Benzol wurde bei 25°C tropfenweise zu 54,05 g Natriummethoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat 2mal mit Diäthyläther extrahiert. Der Feststoff wurde zur wässrigen Phase gegeben, welche dann auf pH 1 durch Zusatz von 6 N HCl eingestellt wurde. Das Gemisch wurde 3mal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 145,24 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2-phenyl-tetra-hydrothiophen als gelbes Öl.

c) Eine Lösung von 82,24 g 4-Carbomethoxy-3-keto-2--phenyltetrahydrothiophen in 120 ml wasserfreiem Pyridin wurde mit 28,85 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Die Lösung wurde 2 Tage bei 25°C gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen 1 N Salzsäure und Methylenchlorid verteilt Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 90,0 g 4-Carbo-methoxy-3-keto-2-phenyltetrahydrothiophen-oxim als farbloses Öl.

Beispiel 5

Eine Lösung von 10,0 g 4-Amino-5-phenylthiophen-3--carbonsäure-methylester-hydrochlorid in 80 ml Methanol wurde mit 82 ml 1 N Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und auf pH 5 eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und lieferte 8,2 g reine 4-Amino-5-phenylthiophen-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 201-202°C (Äthylacetat/Pentan).

Beispiel 6

Herstellung von 4-Amino-5-äthyl-3-thiophencarbonsäure-methylester-hydrochlorid.

Einer Lösung von 125 g Methyl-3-mercapto-propionat in 75 ml trockenem Methanol werden bei 0° 249 ml 25 % Na-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

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triummethoxid enthaltendes Methanol tropfenweise zugesetzt. Dem Gemisch werden bei 0° 200 g Äthyl-2-brombutyrat in 75 ml trockenem Methanol tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 25° gerührt, dann konzentriert und zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man 229 g Diester als farbloses Öl erhält.

Einer Suspension von 63,5 g Natriummethoxid in 300 ml trockenem Benzol werden bei 25° 229 g des erhaltenen Diesters in 200 ml trockenem Benzol tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in 800 ml Wasser gegossen und die Benzolschicht mit 200 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Phasen werden vereinigt, vorsichtig mit 6N HCl angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid/Methanol 5/1 extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei man 149,7 g reines Keton als farbloses Öl erhält.

Einer Lösung von 276,1 g dieses Ketons in 500 ml wasserfreiem Pyridin werden portionenweise 121,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Std. bei 25° stehen gelassen, dann konzentriert und zwischen Methy-5 lenchlorid und 3N HCl verteilt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid/Methanol 5/1 gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, wobei man 253 g reines Oxim als gelbliches Öl erhält.

In einer Lösung von 253 g des erhaltenen Oxims in 2 1 io wasserfreiem Äther wird bei 25° eine Stunde lang gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird mit 0,5 g echtem Produkt angeimpft und über Nacht bei 25° gerührt. Das rohe Produkt wird filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man 15 173 g reines Aminothiophen-hydrochlorid von Smp. 161° erhält. Die entsprechende Säure, 4-Amino-5-äthyl-3-thio-phencarbonsäure schmilzt bei 132-133°C.

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Claims

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2

1.

mei

PATENTANSPRÜCHE Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For dern Verfahren von Anspruch 1 ein primäres Amin der Formel I herstellt und dieses mit einem Niederalkylierungs- oder Aralkylierungsmittel behandelt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

j 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der Rt Niederalkyl ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Amino-5-äthyl-3-thiophencarbonsäure-methyl-

io esterhydrochlorid herstellt.
6. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-4-carbomethoxy-2-n-propyIthiophen-hy-drochlorid herstellt.

worin Rj Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl und Ra Nieder-alkoxy, bedeuten, und Salzen davon,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

N-OH

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