DK150484B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-3-thiophencarboxylsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-3-thiophencarboxylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK150484B DK150484B DK372177AA DK372177A DK150484B DK 150484 B DK150484 B DK 150484B DK 372177A A DK372177A A DK 372177AA DK 372177 A DK372177 A DK 372177A DK 150484 B DK150484 B DK 150484B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- evaporated
- methanol
- compound
- solution
- methylene chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
150484
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cycliske forbindelser, nemlig 4-åmino-3-thiophencarboxylsyrederivater med den almene formel I
0
„>^NH2 - I
R
1 2 hvor R betegner C^_g-alkyl eller phenyl, og R betegner hydroxy eller C^_g-alkoxy, eller syreadditionssalte deraf.
2 150434
Forbindelserne med formlen I og salte deraf er værdifulde til anvendelse som midler mod fedme og til sænkning af blodlipiderne.
De skulle også være værdifulde ved behandling af aterosklerose og beslægtede cardiovaskulære sygdomme, der er knyttet til et forhøjet blodlipidspejl.
I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "C^_g-alkyl" alene eller i kombination såsom C^_g-alkoxy ligekædede eller forgrenede mættede aliphatiske alkylgrupper med 1-8 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl og isopropyl.
Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, hvor R·^ betegner
O
C^_g-alkyl, og R betegner C^_g-alkoxy, og salte deraf, især 4-amino--5-ethyl-3-thiophencarboxylsyre-methylester-hydrochlorid og 3-amino--4-methoxycarbonyl-2-n-propylthiophen-hydrochlorid, da der med sådanne forbindelser fås særlig god virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen X eller salte deraf er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
0
Jl , N-OH
^ R'
1 II
2 1 hvor R' betegner C^_g-alkoxy, og R har den ovenfor anførte betydning, behandles med en syre, og i en således vunden forbindelse med den almene formel la 0 ..........,^NH2
r'^ FX
3 150484 hvor R'2 og R1 har den ovenfor anførte betydning, C1_g-alkoxycar-bonylgruppen, om ønsket, hydrolyseres til en carboxygruppe, og en forbindelse med formlen I, om -ønsket, omdannes til et syreadditionssalt deraf.
Forbindelsen med formlen la kan fremstilles ved behandling af oxi-men med formlen II med en syre, fortrinsvis et hydrogenhalogenid, især hydrogenchlorid, i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether, især en di(lavere alkyl)ether såsom diethylether, en cyclisk ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, en lavere alkanol eller vand. Temperatur og tryk ved reaktionen er ikke kritisk. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved temperaturer mellem ca. 0 og 70°C, fortrinsvis ved stuetemperatur og ved atmosfæretryk.
Forbindelsen med formlen la kan omdannes til den tilsvarende syre eller til salte deraf ved konventionelle metoder. C^_g-Alkoxy-carbonylgruppen kan ved basehydrolyse i et sædvanligt inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis en lavere alkanol, især methanol eller ethanol, i en vandig ether, fortrinsvis vandig di(lavere alkyl)ether, især diethylether, eller i en vandig cyclisk ether, fortrinsvis tetrahydrofuran eller dioxan, omdannes til en carboxygruppe. Til de foretrukne baser hører alkalimetal-hydroxider såsom natrium-, kalium- og lithiumhydroxid og jordal-kalimetalhydroxider såsom barium-, calcium- og magnesiumhydroxid, især alkalimetalhydroxiderne. Ved denne hydrolyse er temperatur og tryk ikke kritisk. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved mellem ca. 0 og 100°C, fortrinsvis under reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, især ved 70°C og under atmosfæretryk.
Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel III
0
med en forbindelse med den almene formel IV
III
4 150484 !>γ- ' o
under dannelse af en forbindelse med den almene formel V
0 1 2 hvor R og R1 har den ovenfor anførte betydning, R betegner la-
O
vere alkyl, og R betegner halogen, mesyloxy eller tosyloxy.
Denne reaktion kan udføres i nærværelse af en lavere alkanol og et alkalimetalalkoxid, fortrinsvis methanol og natriummethoxid.
Selv om temperatur og tryk ikke er kritiske, udføres reaktionen almindeligvis ved atmosfæretryk og ved temperaturer mellem ca. 15 og ca. 60°C, fortrinsvis ved 25°C.
Forbindelsen med formlen V behandles derefter med et alkalimetalalkoxid, fortrinsvis natriummethoxid, i nærværelse af et aromatisk carbonhydrid, fortrinsvis benzen, under dannelse af en forbindelse med den almene formel VI
0 ,Λ-γ° 2 hvor R og R' har den ovenfor anførte betydning.
5 150484
Selv om temperatur og tryk ikke er kritiske, udføres denne reaktion almindeligvis ved atmosfæretryk og ved temperaturer mellem ca. 15 og ca. 60°C, fortrinsvis ved 25°C.
Forbindelsen med formlen VI omdannes derefter til en oxim med formlen II efter til omdannelse af ketoner til oximer i og for sig kendte metoder. Fortrinsvis behandles ketonen med formlen VI med et hydroxylamin-hydrohalogenid, fortrinsvis hydroxylamin-hydro-chlorid, i en nitrogenholdig base. Der kan anvendes enhver konventionel nitrogenholdig base, fortrinsvis en amin. Egnede aminer er primære aminer såsom lavere alkylaminer, især methylamin, ethyl-amin eller anilin; sekundære aminer såsom di(lavere alkyl)aminer, især dimethylamin eller diethylamin; eller pyrrol; og tertiære aminer såsom tri(lavere alkyl) aminer, især trimethylamin og tri-ethylamin; eller pyridin eller picolin. Temperatur og tryk er ikke kritisk. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem stuetemperatur og tilbagesvaling, fortrinsvis ved ca. 22°C, og atmosfæretryk i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. et aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. n-hexan eller benzen. Reaktionen udføres fortrinsvis i et overskud af den nitro-genholdige base, der anvendes som opløsningsmiddel.
Som ovenfor anført er thiophenderivaterne med den almene formel I og de farmaceutisk tolerable salte deraf hypolipæmisk virksomme midler, dvs. de sænker blodlipidspejlet hos pattedyr. Denne egenskab er demonstreret på normale Charles River-hunrotter med en vægt på 150 - 180 g. Dyrene fodres først nogle dage med en majsolie--glucoseblanding, hvorefter der til dyrene oralt eller parenteralt administreres de forbindelser, der skal afprøves, i dimethylsulf-oxid.
Sammenligning af blodspejl-triglycerider, fedtsyre- og cholesterol-spejl hos rotter, der har fået forsøgsforbindelserne, viser en signifikant sænkning i forhold til de tilsvarende værdier hos ubehandlede dyr. Tilsvarende resultater er opnået med rotte-hepatocyter.
Fedtsyre- og cholesterolsyntesen i isolerede hepatocyter.
Charles River-hunrotter lades faste i 48 timer, hvorefter de i 7-14 dage hver formiddag fra kl. 8 til kl. 11 fodres med en diæt 6 150484 indeholdende 1% majsolie og 70% glucose. De isolerede rottehepa-tocyter fås ved in situ-perfusion af leveren. Hepatocyterne inkuberes i 60 minutter ved 37°C. Hver prøve indeholder et totalvolumen på 2,1 ml, bestående af 1 ml isolerede rottehepatocyter (10 -20 mg tørre celler), 1 ml Krebs-Henseleit hydrogencarbonatpuffer, pH-værdi 7,4, 16,5 millimol glucose, l7umol L-alanin (l,uCi), 3 ' ' 1 mCi H2O og 2 millimol inhibitor i vand eller dimethylsulfoxid ved pH-værdi 7,4. Alle forsøg gentages to gange og udføres hver gang med tre prøver. Det celleholdige medium tilsættes 0,4 ml 62,5%'s citronsyre og inkuberes i 45 minutter. Det udviklede C02 opfanges i 0,3 ml af en blanding af ethanolamin og 2-methoxyethanol i forholdet 1:2. Ved forsøgets afslutning bestemmes i denne opløsning 14 CC>2~indholdet ved hjælp af en scintillationstæller. Cellemediet hydrolyseres, syrnes (kun til bestemmelse af lipogenese-graden) og ekstraheres med hexan. På dette trin enten tælles lipiderne (til bestemmelse af lipogenese-graden) eller udfældes med digi- tonin, vaskes og måles (til bestemmelse af cholesterogenese-graden).
3 14
Omdannelsen af og [ C]-alanin i fedtsyrer eller steroler bestemmes i en væske-scintillationstæller. Resultaterne er angivet i tabel I som nanomol H20 og alanin, der er omdannet til fedtsyrer eller cholesterol, og nanomol alanin, der er oxideret til CO2» pr· mg tørre celler pr. 60 minutter.
7 150484
Tabel I
Virkning af 3-amino-4-methoxycarbonyl-2-n-propylthiophen-hydro-chlorid på lipidsyntesen og CC^-produktionen i isolerede rotte--hepatocyter.
Mængde Fedtsyresyntese Cholesterolsyntese CO^-produktion nanoM omdannet omdannet omdannet H2O Alanin H2O Alanin Alanin
Procent af kontrolværdier
Kontrolværdi (DMSO) — 100 100 100 100 100
Forsøgsforbindelse 0,05 17 9 28 19 49 0,25 21 10 29 21 50 0,10 18 10 35 23 53 0,05 18 11 33 26 54 0,01 30 19 49 31 73
Fedtsyre- og cholesterolsyntese in vivo«
Rotter lades faste i 48 timer og fodres derefter i 5 - 15 dage med en diæt indeholdende 1% majsolie og 70% glucose. På forsøgsdagen administreres forsøgsforbindelsen 30 - 60 minutter før den 3 timer lange fodringsperiode ved oral intubation eller 60 minutter efter den 3 timer lange fodringsperiode ved intraperitoneal injektion.
3 30 minutter senere gives der til dyrene en injektion af 1 mCi I^O, 12,3 mg alanin (5/uCi) og 30,6 mg α-keto-glutarsyre i 0,25 ml kogsaltopløsning i halevenen. Yderligere 30 minutter senere dekapiteres dyrene, leverne skæres hurtigt ud, hydrolyseres og syrnes (kun til bestemmelse af lipogenese-graden) og ekstraheres med hexan. Lipiderne bliver enten målt (til bestemmelse af 8 150484 lipogenesegraden) eller udfældet med digitonin, vasket og talt (til bestemmelse af cholesterogenesen). Omdannelsen af I^O og alanin til fedtsyrer eller steroler bestemmes i en væske-scintilla-tionstæller. Resultaterne er angivet nedenfor i tabel II - VI.
Tabel II
Virkning af intraperitoneal administration af 3-amino-4-methoxy-carbonyl-2-n-propylthiophen-hydrochlorid på lipogenesen og cholesterogenesen in vivo.
a & Mængde Fedtsyresyntese Cholesterolsyntese millimol/kg yumol Alanin yumol HjO ^umol Alanin
Kontrolværdi --- 614 - 66 1,36 - 0,07 35,7 - 3,2
Testforbindelse 0,1 251 - 36 0,85 - 0,06 17,6 - 1,9 a Angivelserne er beregnet på de i løbet af 30 minutter til fedt syrer eller cholesterol omdannede mængder alanin eller HjO pr. g lever.
Tabel III
Virkning af 3-amino-4-methoxycarbonyl-2-n-propylthiophen-hydro-chlorid på serumlipider.
Dosis Triglycerider Cholesterol millimol/kg mg-% mg-% i.p.
Kontrolværdi — 67-4 116-7
Testforbindelse 0,1 51-3 105 - 11 9 150484
Tabel IV
Virkning af oral administration af 3-amino-4-methoxycarbonyl--2-n-propylthiophen-hydrochlorid på fedtsyresyntesen in vivo.
Dosis Fedtsyresyntese a millimol/ /Uino]_ η„0 % af kon- ,umol % af kon-
Kg φ.ο.; / z troiværdi /aianin trolværdi
Kontrolværdi --- 19,6 - 2,4 100 473 - 76 100
Testforbindelse 1,2 7,1 - 1,7 . 36 162 - 60 34 a Angivelserne er beregnet på de i løbet af 30 minutter til fedtsyrer omdannede mængder H20 og aianin pr. g lever.
Tabel V
Virkning af oral administration af 3-amino-4-methoxycarbonyl-2-n--propylthiophen-hydrochlorid på cholesterogenesen.
Dosis ,umol H20a % af kon- nano- Alanina % af kon-' tro1vær- mol trolvær- S/kg dien dien
Kontrolværdi --- 1,35 - 0,04 100 33,0 - 3,1 100
Testforbindelse 1,2 0,88 - 0,16 65 15,2 - 3,2 46 0,4 0,96 ± 0,05 71 17,4 ± 0,9 53 a Angivelserne er beregnet på de i løbet af 30 minutter til cholesterol omdannede mængder H20 og aianin.
ίο 150484
Tabel VI
Sammenligning af virkningen af forskellige forbindelser med formlen I. .
Forbindelse med formlen I Hæmning af fedtsyresyntesen _ (i % af forbindelse 1) R1 R2 -CH2CH2CH3 och3 100 (forbindelse 1) -ch3 och3 . 100 -ch2ch3 och3 100 -CH(CH3)2 och3 ioo -CH3 oh ioo -CH2CH3 oh ioo -CH(CH3)2 OH 100 -CH2CH2CH3 OH 100 —CcHc OH 19 -(CH2)3CH3 OCH3 11 -C6H5 OCB3 16
Forbindelserne med fonalen I og de farmaceutisk tolerable salte kan administreres parenteralt og oralt. Til parenteral administration kan anvendes opløsninger og suspensioner af forbindelserne i dimethylsulfoxid, vand eller gummi arabicum. Sterile vandige opløsninger af de tilsvarende vandopløselige salte er særlig velegnede .
De til sænkning af blodlipidspejlet nødvendige doseringer afhænger af symptomernes art og udstrækning. Ved oral administration er det nødvendigt med større mængder af det aktive stof end ved parenteral administration. Almindeligvis anvendes doseringer på ca. 0,1 - 1,2 mg aktivstof/kg legemsvægt for at opnå en signifikant sænkning af blodlipidspejlet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: n 150484
Eksempel 1.
Ind i en opløsning af 100 g 4-methoxycarbonyl-3-keto-2-propyl-tetra-hydrothiophen-oxim i 1 liter vandfrit ether ledes ved 0°C i 1 time gasformigt hydrogenchlorid. Reaktionsbeholderen lukkes med et tørrerør og omrøres natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes, indtil produktet krystalliserer. Det hvide faste stof frafiltreres og vaskes med ether. Der fås 60 g 3-amino-4-methoxy-carbonyl-2-n-propylthiophen-hydrochlorid med smeltepunkt 178 -180°C. Ved omkrystallisation af methanol/ether fås et produkt med smeltepunkt 180 - 181°C.
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende mådes a) Til en opløsning af 116,55 g 3-mercaptopropionsyre-methylester i 220 ml tørt methanol sættes ved -20°C 52,46 g natriummethoxid.
Efter 20 minutters forløb tilsættes dråbevis en opløsning af 203 g 2-bromvalerianesyre-ethylester i 150 g tørt methanol. Reaktionsblandingen lades opvarme til stuetemperatur under omrøring natten over. Methanolet afdampes, og remanensen fordeles mellem ether og vand. Den organiske fase vaskes med 10%'s hydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Der fås 130 g 4-thia-5-methoxycarbonyloctansyremethylester i form af en farveløs olie.
b) Til en suspension af 54,0 g natriummethoxid i 500 ml vandfrit benzen dryppes ved 25°C 130 g 4-thia-5-methoxycarbonyloctansyre-methylester. Blandingen omrøres natten over og hældes ud i isvand.
Den vandige fase ekstraheres med benzen/ether i forholdet 1:1 og syrnes derefter til pH-værdi 1 ved tilsætning af 6N HCl. Produktet, der delvis udskilles af den vandige opløsning, optages i methylen-chlorid. Den vandige fase efterekstraheres med methylenchlorid.
De samlede organiske faser tørres og inddampes, og der fås 94 g rent 4-methoxycarbonyl-3-keto-2-propyl-tetrahydrothiophen i form af en farveløs olie.
c) Til en opløsning af 94,0 g 4-methoxycarbonyl-3-keto-2-propyl--tetrahydrothiophen i 250 ml tørt pyridin sættes ved 25°C 40,0 g hydroxylamin-hydrochlorid. Reaktionsblandingen omrøres natten over 12 150484 ved stuetemperatur, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen fordeles mellem IN saltsyre og methylenchlorid. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes, og der fås 100 g rent 4-methoxycarbonyl-3-keto-2-propyl-tetrahydrothiophen-oxim i form af en farveløs olie.
Eksempel 2.
En opløsning af 41,1 g 4-methoxycarbonyl-3-keto-2-methyl-tetra-hydrothiophen-oxim i 600 ml vandfrit ether mættes ved 0°C med hy-drogenchlorid og omrøres derefter natten over ved 25°C. Det udskilte faste stof isoleres, vaskes med ether og tørres. Efter omkrystallisation og oparbejdning af moderluden fås i alt 37,4 g 3-amino--4-raethoxycarbonyl-2-methylthiophen-hydrochlorid med smeltepunkt 191 - 192°C.
På lignende måde omdannes 49,12 g 4-methoxycarbonyl-2-isopropyl--3-keto-tetrahydrothiophen-oxim til 18,49 g 3-amino-4-methoxycar-bonyl-2-isopropylthiophen-hydrochlorid med smeltepunkt 185°C (sønderdeling).
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: a) Til en opløsning af 66,29 g 3-mercaptopropionsyre-methylester i 50 ml vandfrit methanol sættes ved 0°C 120 ml 25%'s natriummethoxid-opløsning i methanol. Til opløsningen sættes dråbevis en opløsning af 100 g 2-brompropionsyre-ethylester i 100 ml vandfrit methanol. Reaktionsblandingen lades opvarme natten over til 25°C. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen fordeles mellem ether og 10%'s natri-umhydrogencarbonatopløsning. Den vandige fase efterekstraheres med ether. De samlede organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes, og der fås 121,40 g 2-methyl-3-thia-adipinsyre-l--ethyl-6-methylester i form af en lysegul olie.
På lignende, måde omsættes 61,4 g 3-mercaptopropionsyre-methylester med 106,8 g 2-bromisovalerianesyre-ethylester til dannelse af 120,91 g 2-isopropyl-3-thia-adipinsyre-l-ethyl-6-methylester.
13 150484 b) En opløsning af 121,4 g 2-methyl-3-thia-adipinsyre-l-ethyl-6--methylester i 90 ml tørt benzen sættes dråbevis til en suspension af 30 g vandfrit natriummethoxid i 200 ml tørt benzen. Reaktionsblandingen lades opvarme natten over til stuetemperatur, hvorefter den fordeles mellem vand og ether. Den vandige fase efterekstraheres med benzen. Den vandige fase syrnes til pH-værdi 1 ved tilsætning af 6N HC1 og ekstraheres tre gange med methylenchlorid. Methylen-chloridekstrakterne tørres over natriumsulfat og inddampes, og der fås 79,17 g rent 4-methoxycarbonyl-3-keto-2-methyltetrahydrothiophen i form af en farveløs olie.
På lignende måde omdannes 120,91 g 2-isopropyl-3-thia-adipinsyre--l-ethyl-6-methylester til 91 g 4-methoxycarbonyl-2-isopropyl-3--keto-tetrahydrothiophen.
c) Til en opløsning af 37,26 g 4-methoxycarbonyl-3-keto-2-methyl--tetrahydrothiophen i 100 ml vandfrit pyridin sættes 18,0 g hydro-xylamin-hydrochlorid. Blandingen omrøres i 24 timer ved 25°C, hvorefter den inddampes og fordeles mellem IN saltsyreopløsning og methylenchlorid. Den vandige fase ekstraheres to gange med methylenchlorid, de samlede organiske ekstrakter tørres og inddampes, og der fås 40,1 g rent 4-methoxycarbonyl-3-keto-2-methyltetrahydro-thiophen-oxim i form af en farveløs olie.
På lignende måde omdannes 52,8 g 4-methoxycarbonyl-2-isopropyl-3--keto-tetrahydrothiophen til 49,0 g 4-methoxycarbonyl-2-isopropyl--3-keto-tetrahydrothiophen-oxim.
Eksempel 3.
En opløsning af 2,07 g 3-amino-4-methoxycarbonyl-2-methylthiophen--hydrochlorid i 35 ml methanol behandles med 23 ml IN natriumhydroxidopløsning. Blandingen koges i 1/2 time under tilbagesvaling, afkøles og hældes ud i kogsaltopløsning. pH-Værdien i opløsningen indstilles på 5, og opløsningen ekstraheres 7 gange med methylen/ methanol i forholdet 4:1. De organiske ekstrakter tørres og inddampes, og der fås 1,23 g rent 3-amino-4-carboxy-2-methylthiophen med smeltepunkt 162 - 164°C. Et analysepræparat omkrystalliseres af ethylacetat/pentan, smeltepunkt 163 - 164°C.
,. 150434 På lignende måde omdannes 5 g 3-amino-4-methoxycarbonyl-2-isopro-pylthiophen-hydrochlorid til 3,3 g 3-amino-4-carboxy-2-isopropyl-thiophen med smeltepunkt 117 - 118°C og 1,41 g 3-amino-4-methoxy-carbonyl-2-propylthiophen-hydrochlorid til 0,625 g 3-amino-4-car-boxy-2-propylthiophen med smeltepunkt 144 - 145°C.
Eksempel 4.
Ind i en opløsning af 80,0 g 4-methoxycarbonyl-3-keto-2-phenyl--tetrahydrothiophen-oxim i 600 ml vandfri ether ledes gasformigt hydrogenchlorid ved 0°C i 1 time. Til suspensionen sættes 300 ml methanol, og der omrøres natten over ved 25°C. Reaktionsproduktet frafiltreres og vaskes med ether. Der fås 70,0 g 4-amino-5-phenyl-thiophen-3-carboxylsyre-methylester-hydrochlorid i form af et lysegult fast stof med smeltepunkt 181 - 182°C. Denne forbindelse kan omkrystalliseres af methanol.
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: a) Til en opløsning af 104,95 g 3-mercaptopropionsyre-methylester i 200 ml methanol sættes ved 0°C 207,5 g 25%'s natriummethoxidopløs-ning i methanol. Til den vundne homogene opløsning sættes dråbevis under argonatmosfære en opløsning af 200 g a-brom-phenyleddikesyre--methylester i 200 ml methanol. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved 25°C, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen fordeles mellem vand og methylenchlorid. Der fås 234 g 2-phenyl-3-thia-adi-pinsyre-dimethylester i form af en farveløs olie.
b) En opløsning af 234 g 2-phenyl-3-thia-adipinsyre-dimethylester i 300 ml tørt benzen sættes ved 25°C dråbevis til 54,05 g natriumme-thoxid. Reaktionsblandingen omrøres natten over og hældes ud i vand. Det faste stof frafiltreres, og filtratet ekstraheres-to gange med 15 • 150434 diethylether. Det faste stof sættes til den vandige fase, som ved tilsætning af 6N HC1 er indstillet på pH-værdi 1. Blandingen ek-straheres tre gange med methylenchlorid, og de organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved der fås 145,24 g 4-methoxycarbonyl-3-keto-2-phenyl-tetrahydrothiophen i form af en gul olie.
c) Til en opløsning af 82,24 g 4-methoxycarbonyl-3-keto-2-phenyl--tetrahydrothiophen i 120 ml vandfrit pyridin sættes 28,85 g hydroxylamin-hydrochlorid. Opløsningen omrøres i 2 dage ved 25°C, opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, og remanensen fordeles mellem IN saltsyre og methylenchlorid. Den vandige fase ef-terekstraheres med methylenchlorid. De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes, og der fås 90,0 g 4-methoxycarbonyl--3-keto-2-phenyltetrahydrothiophen-oxim i form af en farveløs olie.
Eksempel 5 .
Til en opløsning af 10,0 g 4-amino-5-phenylthiophen-3-carboxylsyre--methylester-hydrochlorid i 80 ml methanol sættes 82 ml IN natriumhydroxidopløsning. Blandingen opvarmes i 30 minutter under tilbagesvaling, afkøles til stuetemperatur og indstilles på pH-værdi 5.
Det udskilte produkt frafiltreres og tørres, og der fås 8,2 g ren 4-amino-5-phenylthiophen-3-carboxylsyre, smeltepunkt 201 -202°C (ethylacetat/pentan).
Eksempel 6.
Fremstilling af 4-amino-5-ethyl-3-thiophencarboxylsyre-methylester--hydrochlorid.
Til en opløsning af 125 g methyl-3-mercapto-propionat i 75 ml tørt methanol sættes dråbevis ved 0°C 249 ml methanol indeholdende 25% natriummethoxid. Til blandingen sættes dråbevis ved 0°C 200 g
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-3-thiophencarb-oxylsyrederivater med den almene formel,I 17 150484 2Jv/NH2 R Γ7 ks>~V 1. hvor R betegner C^_g-alkyl eller phenyl, og R betegner hydroxy eller C^g-alkoxy, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II -V: 0 1 hvor R' betegner C^g-alkoxy, og R har den ovenfor anførte betydning, behandles med en syre, og C1_g-alkoxycarbonylgruppen i en således fremstillet forbindelse med den almene formel la 0 1 λ 2 / >--S la R ml 2 i hvor R' og R har den ovenfor anførte betydning, om ønsket, hydrolyseres til en carboxygruppe, og en forbindelse med formlen I, om ønsket, omdannes til et syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med 1 2 formlen I, hvor R betegner C1_g-alkyl, og R betegner C1_g-alkoxy.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71685476A | 1976-08-23 | 1976-08-23 | |
| US71685376A | 1976-08-23 | 1976-08-23 | |
| US71685476 | 1976-08-23 | ||
| US71685376 | 1976-08-23 | ||
| US82052177A | 1977-08-01 | 1977-08-01 | |
| US82052177 | 1977-08-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK372177A DK372177A (da) | 1978-02-24 |
| DK150484B true DK150484B (da) | 1987-03-09 |
| DK150484C DK150484C (da) | 1987-10-05 |
Family
ID=27418961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK372177A DK150484C (da) | 1976-08-23 | 1977-08-22 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-3-thiophencarboxylsyrederivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5340755A (da) |
| AR (1) | AR222453A1 (da) |
| AT (1) | AT359486B (da) |
| AU (1) | AU509956B2 (da) |
| BE (1) | BE858012A (da) |
| CH (1) | CH628628A5 (da) |
| DE (1) | DE2737738A1 (da) |
| DK (1) | DK150484C (da) |
| ES (1) | ES461796A1 (da) |
| FI (1) | FI66859C (da) |
| FR (1) | FR2365566A1 (da) |
| GB (1) | GB1587084A (da) |
| HU (1) | HU179484B (da) |
| IE (1) | IE45470B1 (da) |
| IL (1) | IL52792A (da) |
| IT (1) | IT1143757B (da) |
| LU (1) | LU78003A1 (da) |
| MC (1) | MC1156A1 (da) |
| NL (1) | NL7709246A (da) |
| NO (1) | NO148673C (da) |
| NZ (1) | NZ184981A (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6232765Y2 (da) * | 1981-02-28 | 1987-08-21 | ||
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| JPH08510451A (ja) | 1993-05-13 | 1996-11-05 | ネオルックス コーポレイション | 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療 |
| WO1998046588A2 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| DE102004063191A1 (de) | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Alkoxycarbonyl-3-aminothiophenen |
| UA104286C2 (uk) * | 2008-02-29 | 2014-01-27 | Нисан Кемикал Индастрис, Лтд. | Спосіб одержання тіофенової сполуки та її проміжних сполук (варіанти) |
| WO2024079734A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Adama Agan Ltd. | Process for the preparation of substituted aminothiophene |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2502421A (en) * | 1944-08-28 | 1950-04-04 | Parke Davis & Co | Tetrahydrothiophenes |
| US2502423A (en) * | 1944-12-23 | 1950-04-04 | Parke Davis & Co | 4-carbalkoxy-3-keto-2-substituted tetrahydrothiophene oximes |
| US2443598A (en) * | 1944-12-23 | 1948-06-22 | Parke Davis & Co | 3-amino-4-carbethoxy-2-alkyl derivatives of thiophene |
| US2502424A (en) * | 1944-12-23 | 1950-04-04 | Parke Davis & Co | 3-acylamino-4-carboalkoxy-2-omega-ralkylthiophenes |
-
1977
- 1977-08-03 CH CH954377A patent/CH628628A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-19 FR FR7725379A patent/FR2365566A1/fr active Granted
- 1977-08-22 ES ES461796A patent/ES461796A1/es not_active Expired
- 1977-08-22 IT IT26845/77A patent/IT1143757B/it active
- 1977-08-22 NL NL7709246A patent/NL7709246A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-22 DE DE19772737738 patent/DE2737738A1/de active Granted
- 1977-08-22 LU LU78003A patent/LU78003A1/xx unknown
- 1977-08-22 AR AR268888A patent/AR222453A1/es active
- 1977-08-22 IE IE1751/77A patent/IE45470B1/en unknown
- 1977-08-22 JP JP9963877A patent/JPS5340755A/ja active Granted
- 1977-08-22 AT AT607477A patent/AT359486B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-22 HU HU77HO2009A patent/HU179484B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-22 MC MC771256A patent/MC1156A1/xx unknown
- 1977-08-22 NO NO772917A patent/NO148673C/no unknown
- 1977-08-22 NZ NZ184981A patent/NZ184981A/xx unknown
- 1977-08-22 AU AU28092/77A patent/AU509956B2/en not_active Expired
- 1977-08-22 IL IL52792A patent/IL52792A/xx unknown
- 1977-08-22 DK DK372177A patent/DK150484C/da active
- 1977-08-22 GB GB35098/77A patent/GB1587084A/en not_active Expired
- 1977-08-22 BE BE180354A patent/BE858012A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-22 FI FI772494A patent/FI66859C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2365566B1 (da) | 1980-12-26 |
| NO148673C (no) | 1983-11-23 |
| DE2737738A1 (de) | 1978-03-09 |
| FI772494A (fi) | 1978-02-24 |
| DK372177A (da) | 1978-02-24 |
| HU179484B (en) | 1982-10-28 |
| DK150484C (da) | 1987-10-05 |
| FI66859C (fi) | 1984-12-10 |
| IL52792A0 (en) | 1977-10-31 |
| LU78003A1 (da) | 1978-09-14 |
| DE2737738C2 (da) | 1987-01-29 |
| MC1156A1 (fr) | 1978-04-17 |
| GB1587084A (en) | 1981-03-25 |
| ATA607477A (de) | 1980-04-15 |
| JPS6121235B2 (da) | 1986-05-26 |
| BE858012A (fr) | 1978-02-22 |
| FR2365566A1 (fr) | 1978-04-21 |
| NZ184981A (en) | 1980-08-26 |
| NO148673B (no) | 1983-08-15 |
| CH628628A5 (en) | 1982-03-15 |
| FI66859B (fi) | 1984-08-31 |
| IL52792A (en) | 1981-06-29 |
| ES461796A1 (es) | 1978-12-16 |
| AT359486B (de) | 1980-11-10 |
| IE45470L (en) | 1978-02-23 |
| AU509956B2 (en) | 1980-06-05 |
| AU2809277A (en) | 1979-03-01 |
| NL7709246A (nl) | 1978-02-27 |
| AR222453A1 (es) | 1981-05-29 |
| IE45470B1 (en) | 1982-09-08 |
| JPS5340755A (en) | 1978-04-13 |
| IT1143757B (it) | 1986-10-22 |
| NO772917L (no) | 1978-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO145657B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater. | |
| SU574145A3 (ru) | Способ получени производных тетрациклина | |
| NO141487B (no) | Traadloest informasjonstransmisjonssystem | |
| NO152130B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av bronchospasmolytisk virksomme forbindelser | |
| NO137440B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner | |
| US4337263A (en) | 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents | |
| JPH0395154A (ja) | ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体 | |
| DK150484B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-3-thiophencarboxylsyrederivater | |
| NO142173B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater | |
| UA124917C2 (uk) | 2,6-діамінопіридинові сполуки | |
| JPH072770A (ja) | 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物 | |
| PT94912A (pt) | Processo para a preparacao de derivados benzopirano e de benzotiopirano | |
| NO158379B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nitroalifatiske forbindelser. | |
| NO146225B (no) | Apparat for uttrekking av kjoett fra smaa skalldyr. | |
| PL113623B1 (en) | Process for preparing novel,substituted in position 11 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones | |
| NO764012L (da) | ||
| NO127149B (da) | ||
| DK155520B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosyrederivater eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| US4552765A (en) | Aletheine derivatives | |
| NO162017B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa-pyridylalkansyrederivater. | |
| AU629076B2 (en) | New piperidine derivatives the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
| IE58187B1 (en) | Novel allylic amines | |
| CA1087193A (en) | 2- (dimethylamino)(3-pyridyl)methyl -cyclohexanol and related compounds | |
| FI70212C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-aminolalkyl-5-pyridinoler |