BR112019024525B1 - Composto, sal farmaceuticamente aceitável e formulação farmacêutica de inibidores de kras c12c - Google Patents

Composto, sal farmaceuticamente aceitável e formulação farmacêutica de inibidores de kras c12c Download PDF

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Victor J. Cee
Longbin Liu
David John Kopecky
Patricia Lopez
Ryan Paul Wurz
Thomas T. Nguyen
Shon Booker
Nobuko Nishimura
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Nuria A. Tamayo
John Gordon Allen
Jennifer Rebecca Allen
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Abstract

são proporcionados aqui inibidores de kras g12c, composição dos mesmos e métodos de uso dos mesmos. estes inibidores são úteis para o tratamento de vários distúrbios, incluindo câncer de pâncreas, colorretal e pulmão.

Description

[0001] São proporcionados aqui inibidores de KRAS G12C, composição dos mesmos e métodos de uso dos mesmos. Estes inibidores são úteis para o tratamento de alguns distúrbios, incluindo cânceres de pâncreas, colorretal e pulmão.
ANTECEDENTES
[0002] Mutações no gene KRAS são comuns em câncer de pâncreas, adenocarcinoma do pulmão, câncer colorretal, câncer da vesícula biliar, câncer da tireoide e câncer do duto biliar. Mutações de KRAS também são observadas em cerca de 25% dos pacientes com NSCLC e alguns estudos indicaram que mutações de KRAS são um fator de prognóstico negativo em pacientes com NSCLC. Recentemente, se verificou que mutações do homólogo do oncogene viral de sarcoma de rato Kirsten v- Ki-ras2 (KRAS) conferem resistência terapias direcionadas ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) no câncer colorretal; consequentemente, o estado mutacional de KRAS pode proporcionar informações importantes antes da prescrição da terapia TKI. Tomados em conjunto, existe uma necessidade de novos tratamentos médicos para pacientes com câncer de pâncreas, adenocarcinoma do pulmão ou câncer colorretal, especialmente aqueles que foram diagnosticados como tendo esses tipos de câncer caracterizados por uma mutação de KRAS e incluindo aqueles que progrediram após a quimioterapia.
SUMÁRIO
[0003] É aqui proporcionado composto que tem uma estrutura da fórmula (I)
Figure img0001
(I) em que E1 e E2 são, cada um independentemente, N ou CR1; R1 é independentemente H, hidróxi, Ci-galquila, Ci- 6haloalquila, C1-6alcóxi, NH-C1-6alquila, N(C1-6alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, Ci-6alquila, Ci-6haloalquila, OR', N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, C0-3 alquileno-C3-i4cicloalquila, C0-3alquileno-C2-i4heterocicloalquila, arila, heteroarila, C03 alquilenoarila ou C0-3 alquileno-heteroarila e cada R' é independentemente H, Ci-6 alquila, Ci-6haloalquila, C3- i4cicloalquila, C2-i4heterocicloalquila, C2-3alquenila, C2- 3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, Ci-3alquila, Ci-2haloalquila, Ci-3alcóxi, C3-4cicloalquila, C2-3 alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila; R4 é
Figure img0002
o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-ii membros L é uma ligação, Ci-6alquileno, -O-C0-5alquileno, - S-C0-5alquileno ou -NH-C0-5 alquileno e, para C2-6alquileno, - O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5 alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R4' é H, Ci-6alquila, C2-6alquinila, Ci-6alquileno-O- Ci-4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-6 haloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, C0-3alquileno-C3-4cicloalquila, C0-3alquileno-C2-i4 heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C6-i4arila, ou selecionado de
Figure img0003
R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, Ci-6alquila, C2-6alquinila, Ci-6 alquileno-O-Ci-4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-6haloalquila, Ci-6alquilenoamina, C0-6 alquileno-amida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno- C(O)OCi-4alquila, Ci-6 alquileno-O-arila, C0-3alquileno- C(O)Ci-4alquileno-OH, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C3-i4cicloalquila, C0-3alquileno-C2-i4heterocicloalquila, C0-3alquileno- C6-i4arila, C0-3alquileno-C2-i4heteroarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros, e R7 é H ou Ci-8alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0004] Em uma outra modalidade, são aqui proporcionados compostos que têm uma estrutura da fórmula (I)
Figure img0004
(I) em que E1 e E2 são, cada um independentemente, N ou CR1; R1 é independentemente H, hidróxi, Cx-galquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, NH-C1-6alquila, N(C1-4alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, OR', N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C6-14arila ou C0-3alquileno-C2-14heteroarila e cada R' é independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-14cicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, C1-3alquila, C1-2haloalquila, C1-3alcóxi, C3-14cicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila;
Figure img0005
R4 é o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-11 membros; L é uma ligação, C1-6alquileno, -O-C0-5alquileno, -S-C0-5alquileno ou -NH-C0-5 alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5 alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, Cx-βalquila, C2-8alquinila, C1-6 alquileno-O-Ci-4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-6haloalquila, Ci-6alquilenoamina, C0-6 alquileno-amida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno- C(O)OC1-4alquila, C1-6 alquileno-O-arila, C0-3alquileno- C(O)C1-4alquileno-OH, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, C0-3alquileno- C6-14arila, C0-3alquileno-C2-14heteroarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros, e R7 é H ou C1-6alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0005] São proporcionados adicionalmente compostos da fórmula (II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0006
em que E1 e E2 são, cada um independentemente, N ou CR1; J é N, NR10 ou CR10; M é N, NR13 ou CR13; é uma ligação simples ou dupla, consoante o necessário para atribuir a cada átomo a sua valência normal; R1 é independentemente H, hidróxi, C1-6alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcóxi, NH-C1-4alquila, N(C1-4alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, OR', N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno- C2-14heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno- C6-14arila ou C0-3alquileno-C2-14heteroarila e cada R' é independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-14cicloalquila, C2-14heterocicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, Ci-3alquila, C2-i4heterocicloalquila, C2-3 alquenila, ou heteroarila; de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-ii membros; L é uma ligação, Ci-6alquileno, -O- C0-5alquileno, -S-C0-5alquileno ou -NH-C0-5 alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5 alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R4' é H, Ci-8alquila, C2-8alquinila, Ci-6alquileno-O-Ci-4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-6 haloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, C0-3alquileno-C3-i4cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,
Figure img0007
Figure img0008
o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-11 membros; L é uma ligação, C1-6alquileno, -OC0–5alquileno, -S-C0–5alquileno ou -NH-C0–5 alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5 alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R4' é H, C1–8alquila, C2-8alquinila, C1–6alquileno-O-C1-4alquila, C1–6alquileno-OH, C1–6 haloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, C0-3alquileno-C3–14cicloalquila, C0–3alquileno-C2–14 heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0–3alquilenoC6-14arila, ou selecionado de
Figure img0009
R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, Ci-6alquila, C2-6alquinila, Ci-6 alquileno-O-Ci-4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-6haloalquila, Ci-6alquilenoamina, C0-6 alquileno-amida, Co—3alquileno-C(O)OH, Co-3alquileno- C(O)OCi-4alquila, Ci-6 alquileno-O-arila, Co—3alquileno- C(O)C1-4alquileno-OH, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, Co—3alquileno-C3—i4cicloalquila, Co-3alquileno-C2—i4heterocicloalquila, Co-3alquileno- C6-i4arila, Co—3alquileno-C2—i4heteroarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R7 é H ou Ci—8alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; Q é CR8R9, C=CR8R9, C=O, C=S ou C=NR8; R8 e R9 são, cada um independentemente, H, Ci—3alquila, hidróxi, Ci-3alcóxi, ciano, nitro ou C3—6cicloalquila ou R8 e R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel de 3-6 membros; Ri0 é Ci-8alquila, C0-3alquileno-C6-i4arila, C0-3alquileno- C3-i4heteroarila, C0-3 alquileno-C3-i4cicloalquila, C0-3alquileno-C2-i4heterocicloalquila, Ci-6alcóxi, O-C0-3 alquileno-C6-i4arila, O-C0-3alquileno-C3-i4heteroarila, O-C0-3 alquileno-C3-i4cicloalquila, O-C0-3 alquileno- C2-i4heterocicloalquila, NH-Ci-8alquila, N(Ci-8alquila)2, NH- C0-3alquileno-C6-i4arila, NH-C0-3alquileno-C2-i4heteroarila, NH- C0-3alquileno-C3-i4cicloalquila, NH-C0-3 alquileno- C2-i4heterocicloalquila, halo, ciano ou Ci-6alquileno-amina, e Ri3 é Ci-6alquila, Ci-6haloalquila, Ci- 6alquilenoamina ou C3-i4cicloalquila, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição de que (1) quando J é NRi0, M é N ou CRi3; (2) quando M é NRi3, J é N ou CRi0; (3) quando J é CRi0, M é N ou NRi3, e (4) quando M é CR13, J é N ou NR10.
[0006] Em algumas modalidades, quando Q é C=O e E1 e E2 são, cada um, CR1, então (1) R10 é Ci-3alquilenoarila, Ci-3alquileno-heteroarila, Co—3alquileno-C3—8cicloalquila, Ci-3alquileno-C2—7heterocicloalquila ou halo, ou (2) R13 é Ci-3haloalquila ou C3—5cicloalquila. Em várias modalidades, J é NR10 e M é CR13. Em algumas modalidades, J é CR10 e M é NR13. Em algumas modalidades, J é N e M é NR13. Em várias modalidades, J é NR10 e M é N.
[0007] São proporcionados adicionalmente compostos que têm uma estrutura da fórmula (II)
Figure img0010
RYEYA9 R3 "'E2'Y'M R4 (II) em que E1 e E2 são, cada um independentemente, N ou CR1; J é N, NR10 ou CR10; M é N, NR13 ou CR13; — é uma ligação simples ou dupla, conforme o necessário para atribuir a cada átomo a sua valência normal; R1 é independentemente H, hidróxi, C1-4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcóxi, NH-C1-4alquila, N(C1-4alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, OR', N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, Co-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C6-14arila ou C0-3alquileno-C2-14heteroarila e cada R' é independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-14cicloalquila, C2-14heterocicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, Ci-3alquila, Ci—2haloalquila, Ci-3alcóxi, C3-4cicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila;
Figure img0011
R4 é R5 R6 ou R5 R6; o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-ii membros; L é uma ligação, Ci-6alquileno, -O-C0-5alquileno, -S-C0-5alquileno ou -NH-C0-5 alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5 alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, Ci-6alquila, C2-6alquinila, Ci-6 alquileno-O-Ci-4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-6haloalquila, Ci-6alquilenoamina, C0-6 alquileno-amida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno- C(O)OCi-4alquila, Ci-6 alquileno-O-arila, C0-3alquileno- C(O)Ci-4alquileno-OH, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C3-i4cicloalquila, C0-3alquileno-C2-i4heterocicloalquila, C0-3alquileno- C6-i4arila, C0-3alquileno-C2-i4heteroarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R7 é H ou Ci-8alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; Q é CR8R9, C=CR8R9, C=O, C=S ou C=NR8; R8 e R9 são, cada um independentemente, H, Ci-3alquila, hidróxi, Ci-3alcóxi, ciano, nitro ou C3-6cicloalquila ou R8 e R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel de 3-6 membros; Ri0 é Ci-8alquila, C0-3alquileno-C6-i4arila, C0-3alquileno-C3-i4heteroarila, C0-3 alquileno- C3-i4cicloalquila, C0-3alquileno-C2-i4heterocicloalquila, Ci-6alcóxi, O-C0-3 alquileno-C6-i4arila, O-C0-3alquileno- C3-i4heteroarila, O-C0-3 alquileno-C3-i4cicloalquila, O-C0-3 alquileno-C2-i4heterocicloalquila, NH-Ci-8alquila, N(Ci-8alquila)2, NH-C0-3alquileno-C6-i4arila, NH-C0-3alquileno- C2-i4heteroarila, NH-C0-3alquileno-C3-i4cicloalquila, NH-C0-3 alquileno-C2-i4heterocicloalquila, halo, ciano ou Ci-6alquileno-amina; com a condição de que (i) quando J é NRi0, M é N ou CRi3; (2) quando M é NRi3, J é N ou CRi0; (3) quando J é CRi0, M é N ou NRi3, e (4) quando M é CRi3, J é N ou NRi0.
[0008] Em algumas modalidades, quando Q é C=O e Ei e E2 são, cada um, CRi, então (i) Ri0 é Ci-3alquilenoarila, Ci-3alquileno-heteroarila, C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, Ci-3alquileno-C2-7heterocicloalquila ou halo, ou (2) Ri3 é Ci-3haloalquila ou C3-5cicloalquila. Em várias modalidades, J é NRi0 e M é CRi3. Em algumas modalidades, J é CRi0 e M é NRi3. Em algumas modalidades, J é N e M é NRi3. Em várias modalidades, J é NRi0 e M é N.
[0009]São proporcionados adicionalmente compostos da fórmula (III) ou (III'), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0012
em que E1 e E2 são, cada um independentemente, N ou CR1; R1 é independentemente H, hidróxi, Cx-galquila, C1-4haloalquila, C1-4alcóxi, NH-C1-4alquila, N(C1-4alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, OR', N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C6-14arila ou C0-3alquileno-C2-14heteroarila e cada R' é independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-14cicloalquila, C2-14heterocicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, C1-3alquila, C1-2haloalquila, C1-3alcóxi, C3-4cicloalquila, C2-14heterocicloalquila, C2-3 alquenila,C2-3alquinila, arila ou heteroarila;
Figure img0013
o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-11 membros; L é uma ligação, Ci-6alquileno, -O-Co-5alquileno, -S-Co—5alquileno ou -NH-C0-5 alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5 alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R4' é H, Ci-ealquila, C2-8alquinila, Ci-6alquileno-O- Ci-4alquila, Cx-6alquileno-OH, C1-6 haloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14 heterocicloalquila, arila, heteroarila,C0-3alquileno-C6-14arila, ou selecionado de
Figure img0014
R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, C1-6alquila, C2-6alquinila, C1-6 alquileno-O-C1-4alquila, C1-6alquileno-OH, C1-6haloalquila, C1-6alquilenoamina, C0-6 alquileno-amida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno- C(O)OC1-4alquila, C1-6 alquileno-O-arila, C0-3alquileno- C(O)C1-4alquileno-OH, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, C0-3alquileno- C6-14arila, C0-3alquileno-C2-14heteroarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R7 é H ou Ci-8alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; Q é CR8R9, C=CR8R9, C=O, C=S ou C=NR8; R8 e R9 são, cada um independentemente, H, Ci-6alquila, hidróxi, Cx-galcóxi, ciano, nitro ou C3-14cicloalquila ou R8 e R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel de 3-6 membros; Ri0 é Ci-8alquila, C0-3alquileno-C6-i4arila, C0-3alquileno-C3-i4heteroarila, C0-3 alquileno- C3-i4cicloalquila, C0-3alquileno-C2-i4heterocicloalquila, Ci-6alcóxi, O-C0-3 alquileno-C6-i4arila, O-C0-3alquileno- C3-i4heteroarila, O-C0-3 alquileno-C3-i4cicloalquila, O-C0-3 alquileno-C2-i4heterocicloalquila, NH-Ci-8alquila, N(Ci-8alquila)2, NH-C0-3alquileno-C6-i4arila, NH-C0-3alquileno- C2-i4heteroarila, NH-C0-3alquileno-C3-i4cicloalquila, NH-C0-3 alquileno-C2-i4heterocicloalquila, halo, ciano ou Ci-6alquileno-amina.
[0010] São proporcionados adicionalmente compostos da fórmula (III) ou (III'), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0015
em que E1 e E2 são, cada um independentemente, N ou CR1; R1 é independentemente H, hidróxi, Cx-galquila, C1-4haloalquila, C1-4alcóxi, NH-C1-4alquila, N(C1-4alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, OR', N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C6-14arila ou C0-3alquileno-C2-14heteroarila e cada R' é independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-14cicloalquila, C2-14heterocicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, C1-3alquila, C1-2haloalquila, C1-3alcóxi, C3-4cicloalquila, C2-14heterocicloalquila, C2-3 alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila; R4 é R5 R6,
Figure img0016
ou R5 R6; o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-11 membros; L é uma ligação, C1-6alquileno, -O-C0-5alquileno, -S-C0-5alquileno ou -NH-C0-5 alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5 alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, C1-6alquila, C2-6alquinila, C1-6 alquileno-O-C1-4alquila, C1-6alquileno-OH, C1-6haloalquila, C1-6alquilenoamina, C0-6 alquileno-amida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno- C(O)OC1-4alquila, C1-6 alquileno-O-arila, C0-3alquileno- C(O)C1-4alquileno-OH, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, Co-3alquileno-C3-i4cicloalquila, Co-3alquileno-C2—i4heterocicloalquila, Co—3alquileno-C6-i4aila, Co-3alquileno-C2—i4heteroarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R7 é H ou Ci—8alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; Q é CR8R9, C=CR8R9, C=O, C=S ou C=NR8; R8 e R9 são, cada um independentemente, H, Ci-6alquila, hidróxi, Cx-galcóxi, ciano, nitro ou C3-14cicloalquila ou R8 e R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel de 3-6 membros; Ri0 é Ci-8alquila, C0-3alquileno-C6-i4arila, C0-3alquileno-C3-i4heteroarila, C0-3 alquileno- C3-i4cicloalquila, C0-3alquileno-C2-i4heterocicloalquila, Ci-6alcóxi, O-C0-3 alquileno-C6-i4arila, O-C0-3alquileno- C3-i4heteroarila, O-C0-3 alquileno-C3-i4cicloalquila, O-C0-3 alquileno-C2-i4heterocicloalquila, NH-Ci-8alquila, N(Ci-8alquila)2, NH-C0-3alquileno-C6-i4arila, NH-C0-3alquileno- C2-i4heteroarila, NH-C0-3alquileno-C3-i4cicloalquila, NH-C0-3 alquileno-C2-i4heterocicloalquila, halo, ciano ou Ci-6alquileno-amina.
[0011] Em algumas modalidades, os compostos têm uma estrutura da fórmula (III). Em outras modalidades, os compostos têm uma estrutura da fórmula (III').
[0012] Os compostos da fórmula (II) ou (III) como aqui divulgados podem ter uma ou mais das seguintes características. Em algumas modalidades, Q é C=O. Em algumas modalidades, Q é C=S. Em algumas modalidades, Q é C=NR8. Em várias modalidades, R8 é C1-2alquila. Em algumas modalidades, Q é CR8R9. Em várias modalidades, Q é C=CR8R9. Em algumas modalidades, R8 e R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 3-4 membros. Em algumas modalidades, R8 é Ci-2alquila e R9 é H.
[0013] São também proporcionados compostos da fórmula (IV) ou (IV'), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0017
são, cada um independentemente, CR1 ou N; R1 é independentemente H, hidróxi, Ci-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, NH-C1-6alquila, N(C1-6alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, OR', N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C6-14arila ou C0-3alquileno-C2-14heteroarila e cada R' é independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-14cicloalquila, C2-14heterocicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, C1-2haloalquila, C1-3alcóxi, C3-4cicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila;
Figure img0018
o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-11 membros; L é uma ligação, Ci-6alquileno, -O-Co-5alquileno, -S-Co—5alquileno ou -NH-C0-5 alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R4' é H, Ci-ealquila, C2-8alquinila, Ci-6alquileno-O- Ci-4alquila, Cx-6alquileno-OH, C1-6 haloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14 heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C6-14arila, ou o
Figure img0019
R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, C1-6alquila, C2-6alquinila, C1-6 alquileno-O-C1-4alquila, C1-6alquileno-OH, C1-6haloalquila, C1-6alquilenoamina, C0-6 alquileno-amida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno- C(O)OC1-4alquila, C1-6 alquileno-O-arila, C0-3alquileno- C(O)C1-4alquileno-OH, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, C0-3alquileno- C6-14arila, C0-3alquileno-C2-14heteroarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R7 é H ou Ci-8alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R8 é H, Ci-3alquila, hidróxi, Ci-3alcóxi, halo, ciano, nitro, C3-14 cicloalquila ou NR11R12; Rii e Ri2 são, cada um independentemente, H, Ci-8alquila ou C3-i4cicloalquila, e Ri0 é Ci-8alquila, C0-3alquileno-C6-i4arila, C0-3alquileno-C2-i4heteroarila, C0-3alquileno- C3-i4cicloalquila, C0-3alquileno-C2-i4heterocicloalquila, Ci-6alcóxi, O-C0-3alquileno-C6-i4arila, O-C0-3alquileno- C2-i4heteroarila, O-C0-3alquileno-C3-i4 cicloalquila, O- C0-3alquileno-C2-i4heterocicloalquila, NH-Ci-8alquila, N(Ci-8alquila)2, NH-C0-3alquileno-C6-i4arila, NH-C0-3alquileno- C2-i4heteroarila, N-C0-3alquileno-C3-i4 cicloalquila, N- C0-3alquileno-C2-i4heterocicloalquila, halo, ciano ou Ci-6 alquileno-amina.
[0014] Em algumas modalidades, os compostos aqui divulgados têm uma estrutura da fórmula (IV). Em várias modalidades, os compostos aqui divulgados têm uma estrutura da fórmula (IV'). Em algumas modalidades, Ei e E2 são, cada um, CRi e R8 é hidróxi, halo, nitro ou C3-6cicloalquila.
[0015] Em algumas modalidades, R8 é metila.
[0016] São proporcionados adicionalmente compostos que têm uma estrutura da fórmula (IV) ou (IV'):
Figure img0020
R4 (IV) ou R4 (IV') em que E1 e E2 são, cada um independentemente, CR1 ou N; R1 é independentemente H, hidróxi, Cx-galquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, NH-C1-6alquila, N(C1-6alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, OR', N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C6-14arila ou C0-3alquileno-C2-14heteroarila e cada R' é independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-14cicloalquila, C2-14heterocicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, C1-2haloalquila, C1-3alcóxi, C3-14cicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila;
Figure img0021
R4 é R5 R6 ou R5 R6; o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-11 membros; L é uma ligação, C1-6alquileno, -O-C0-5alquileno, -S-C0-5alquileno ou -NH-C0-5 alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5 alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, C1-6alquila, C2-6alquinila, C1-6 alquileno-O-C1-4alquila, C1-6alquileno-OH, C1-6haloalquila, C1-6alquilenoamina, C0-6 alquileno-amida, Co—3alquileno-C(O)OH, Co-3alquileno- C(O)OCi-4alquila, Ci-6 alquileno-O-arila, Co—3alquileno- C(O)C1-4alquileno-OH, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, Co—3alquileno-C3—i4cicloalquila, Co-3alquileno-C2—i4heterocicloalquila, Co-3alquileno- C6-i4arila, Co—3alquileno-C2—i4heteroarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R7 é H ou Ci—8alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R8 é H, Ci-3alquila, hidróxi, Ci-3alcóxi, halo, ciano, nitro, C3-14 cicloalquila ou NR11R12 ; Rii e Ri2 são, cada um independentemente, H, Ci-8alquila ou C3-i5cicloalquila, e Ri0 é Ci-8alquila, C0-3alquileno-C6-i4arila, C0-3alquileno-C3-i4heteroarila, C0-3 alquileno- C3-i4cicloalquila, C0-3alquileno-C2-i4heterocicloalquila, Ci-6alcóxi, O-C0-3 alquileno-C6-i4arila, O-C0-3alquileno- C3-i4heteroarila, O-C0-3 alquileno-C3-i4cicloalquila, O-C0-3 alquileno-C2-i4heterocicloalquila, NH-Ci-8alquila, N(Ci-8alquila)2, NH-C0-3alquileno-C6-i4arila, NH-C0-3alquileno- C2-i4heteroarila, NH-C0-3alquileno-C3-i4cicloalquila, NH-C0-3 alquileno-C2-i4heterocicloalquila, halo, ciano ou Ci-6alquileno-amina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0017] Em algumas modalidades, os compostos aqui divulgados têm uma estrutura da fórmula (IV). Em várias modalidades, os compostos aqui divulgados têm uma estrutura da fórmula (IV'). Em algumas modalidades, E1 e E2 são, cada um, CR1 e R8 é hidróxi, halo, nitro ou C3-6cicloalquila.
[0018] Em algumas modalidades, R8 é metila.
[0019] São proporcionados adicionalmente compostos que têm uma estrutura da fórmula (V), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (V)
Figure img0022
em que E1 e E2 são, cada um independentemente, CR1 ou N; R1 é independentemente H, hidróxi, Ci-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, NH-C1-6alquila, N(C1-6alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, OR', N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C6-14arila ou C0-3alquileno-C2-14heteroarila e cada R' é independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-14cicloalquila, C2-14heterocicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi,C3–14cicloalquila, C2–6alquenila, C2–6alquinila, arila ou heteroarila;
Figure img0023
o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-11 membros; L é uma ligação, Ci-6alquileno, -O-Co-5alquileno, -S-Co—5alquileno ou -NH-C0-5 alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5 alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R4' é H, Ci-ealquila, C2-8alquinila, Ci-6alquileno-O- Ci-4alquila, Cx-6alquileno-OH, C1-6 haloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14 heterocicloalquila, arila, heteroarila,
Figure img0024
Figure img0025
R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, C1-6alquila, C2-6alquinila, C1-6 alquileno-O-C1-4alquila, C1-6alquileno-OH, C1-6haloalquila, C1-6alquilenoamina, C0-6 alquileno-amida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno- C(O)OC1-4alquila, C1-6 alquileno-O-arila, C0-3alquileno- C(O)C1-4alquileno-OH, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, C0-3alquileno- C6-14arila, C0-3alquileno-C2-14heteroarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R7 é H ou Ci-8alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros, e R10 é Cx-ealquila, Co—3alquileno-C6-i4arila, Co-3alquileno-C3—i4heteroarila, C0-3 alquileno- C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, C1-6alcóxi, O-C0-3 alquileno-C6-14arila, O-C0-3alquileno- C3-14heteroarila, O-C0-3 alquileno-C3-14cicloalquila, O-C0-3 alquileno-C2-14heterocicloalquila, NH-C1-ealquila, N(C1-ealquila)2, NH-C0-3alquileno-C6-14arila, NH-C0-3alquileno- C2-14heteroarila, NH-C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, NH-C0-3 alquileno-C2-14heterocicloalquila, halo, ciano ou C1-6alquileno-amina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0020] São proporcionados adicionalmente compostos que têm uma estrutura da fórmula (V): (V)
Figure img0026
em que E1 e E2 são, cada um independentemente, CR1 ou N; R1 é independentemente H, hidróxi, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, NH-C1-6alquila, N(C1-6alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, OR', N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C6-14arila ou C0-3alquileno-C2-14heteroarila e cada R' é independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-14cicloalquila, C2-14heterocicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, Cx-galquila, Ci—6haloalquila, Cx-galcóxi, C3-i4cicloalquila, C2-8alquenila, C2-8alquinila, arila ou heteroarila;
Figure img0027
R4 é R5 R6 ou V y R5 R6; o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-11 membros; L é uma ligação, C1-6alquileno, -O-C0-5alquileno, -S-C0-5alquileno ou -NH-C0-5alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, C1-6alquila, C2-6alquinila, C1-6 alquileno-O-C1-4alquila, C1-6alquileno-OH, C1-6haloalquila, C1-6alquilenoamina, C0-6 alquileno-amida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno- C(O)OC1-4alquila, C1-6 alquileno-O-arila, C0-3alquileno- C(O)C1-4alquileno-OH, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, C0-3alquileno- C6-14arila, C0-3alquileno-C2-14heteroarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R7 é H ou C1-8alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros, e R10 é Cx-βalquila, Co-3alquileno-C6—i4arila, Co-3alquileno-C3—i4heteroarila, C0-3 alquileno- C3-14cicloalquila, C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila, C1-6alcóxi, O-C0-3 alquileno-C6-14arila, O-C0-3alquileno- C3-14heteroarila, O-C0-3 alquileno-C3-14cicloalquila, O-C0-3 alquileno-C2-14heterocicloalquila, NH-C1-8alquila, N(C1-8alquila)2, NH-C0-3alquileno-C6-14arila, NH-C0-3alquileno- C2-14heteroarila, NH-C0-3alquileno-C3-14cicloalquila, NH-C0-3 alquileno-C2-14heterocicloalquila, halo, ciano ou C1-6 alquileno-amina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0021] Os compostos da fórmula (I), (II), (III), (III'), (IV), (IV') ou (V) como aqui divulgados podem ter uma ou mais das seguintes características. Em algumas modalidades, cada um de E1 e E2 é CR1. Em outras modalidades, E1 é CR1 e E2 é N. Em algumas modalidades, E1 é N e E2 é CR1. Em várias modalidades, cada um de E1 e E2 é N.
[0022] Os compostos da fórmula (II), (III), (III'), (IV), (IV') ou (V) como aqui divulgados podem ter uma ou mais das seguintes características. Em várias modalidades, R10 é C1-6alquila, arila, heteroarila, C3-14cicloalquila, C2-14 heterocicloalquila, C1-6alcóxi, O-C0-6alquileno-C6-14arila, O- C0-6alquileno-C2-14 heteroarila, O-C0-6alquileno- C3-14cicloalquila, O-C0-6alquileno-C2-14heterocicloalquila, N- C1-8alquila, N(C1-8alquila)2, NH-C0-6alquileno-C6-14arila, NH- C0-6alquileno-C2-14 heteroarila, NH-C0-6alquileno- C3-14cicloalquila ou NH-C0-6alquileno-C2-14 heterocicloalquila. Em várias modalidades, R10 é C1-8alquila. Em algumas modalidades, R10 é C0-3alquileno-C6-14arila. Em algumas modalidades, R10 é C0-3 alquileno-C2-14heteroarila. Em algumas modalidades, R10 é C0-3alquileno-C3-14 cicloalquila. Em algumas R10 é C0-3alquileno-C2-14heterocicloalquila. Em R10 é C0-6alquilenoamina. Por exemplo, R10 pode ser i-Pr, t-Bu, fenila, benzila, OCH3, Cl, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila,
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
[0023] Em algumas modalidades, R10 compreende um arila orto-substituído, heteroarila orto-substituído ou ciclohexila 2-substituído. Por exemplo, R10 pode ser
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
[0024] Os compostos da fórmula (I), (II), (III), (III'), (IV), (IV') ou (V) como aqui divulgados podem ter uma ou mais das seguintes características. Em algumas modalidades, R1 é H. Em algumas modalidades, R1 é F. Em algumas modalidades, R1 é metila.
[0025] Os compostos da fórmula (I), (II), (III), (III'), (IV), (IV') ou (V) como aqui divulgados podem ter uma ou mais das seguintes características. Em várias modalidades, R2 é arila. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila. Em várias modalidades, R2 é fenila, naftila, piridila, indazolila, indolila, azaindolila, indolinila, benzotriazolila, benzoxadiazolila, imidazolila, cinolinila, imidazopiridila, pirazolopiridila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, indolinonila, isoindolinonila, tetra-hidronaftila, tetra- hidroquinolinila ou tetra-hidroisoquinolinila. Por exemplo, R2 pode ser Cl, Br, CF3, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, piperidina, pirrolidina, azetidina, OCH3, OCH2CH3, fenila,
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
[0026] Em várias modalidades, R2 pode ser bromo,
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
[0027] Os compostos da fórmula (I), (II), (III), (III'), (IV), (IV') ou (V) como aqui divulgados podem ter uma ou mais das seguintes características. Em várias modalidades, R3 é halo. Em várias modalidades, R3 é Cl. Em várias modalidades, R3 é F. Em algumas modalidades, R3 é Ci-2alquila. Em algumas modalidades, R3 é metila. Em algumas modalidades, R3 é Ci-2haloalquila. Em várias modalidades, R3 é CF3.
[0028] Os compostos da fórmula (I), (II), (III), (III'), (IV), (IV') ou (V) como aqui divulgados podem ter uma ou mais das seguintes características. Em algumas modalidades,
Figure img0041
Em várias modalidades, R4 R4 é
Figure img0042
Em algumas modalidades R4 é
Figure img0043
Em algumas modalidades R4 é
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Em algumas modalidades R4 é
Figure img0045
Em algumas modalidades, R4 é
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Em algumas modalidades, R4 é
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
[0029] Em várias modalidades R4' é H, Cx-βalquila, C2- 8alquinila, Ci—6alquileno-O-Ci—4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci— 6haloalquila, C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, C0-3alquileno-C2- 7heterocicloalquila, C0-3alquileno-C6-14arila, ou selecionado
Figure img0050
[0030] Em várias modalidades,
Figure img0051
pode ser
Figure img0052
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Figure img0055
Figure img0056
[0031] Em algumas modalidades,o anel A é
Figure img0057
ou
Figure img0058
[0032] Em algumas modalidades, o anel A compreende piperidinila, piperazinila, pirrolidinila ou azetidinila. Em algumas modalidades, o anel A compreende piperidinila.
[0033] Em várias modalidades, o anel A pode ser
Figure img0059
Figure img0060
[0034] Em várias modalidades, o anel A pode ser
Figure img0061
Figure img0062
[0035] Os compostos da fórmula (I), (II), (III), (III'), (IV), (IV') ou (V) como aqui divulgados podem ter uma ou mais das seguintes características.
[0036] Em algumas modalidades, L é uma ligação.
[0037] Em algumas modalidades, L é C1-2alquileno.
[0038] Em várias modalidades, L é O. Em algumas modalidades,L é S.
[0039] Em várias modalidades, L é NH.
[0040] Em algumas modalidades, R5 é H ou halo.
[0041] Em algumas modalidades, R5 é H, Br, Cl, F, CN, CH3, CF3, CH2Br, CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH2fenila, ciclopropila, fenila, CH2fenila, CH2OCH3, CH2N(CH3)2, CH2N(CH2CH3)2, CH2CO2H, CH2CO2CH3, CH2NHC(O)CH3, CH2C(O)NHCH3, CH2OC(O)CH3 ou
Figure img0063
[0042] Em algumas modalidades, R6 é Ci-6alquila, Ci-6alquileno-O-Ci-6alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-3haloalquila, Ci-6alquileno-amina, C0-6alquileno-amida, C0-ialquilenoC(O)OCi-3 alquila, C0-ialquileno-C2-i4heterocicloalquila, C0-ialquileno- C3-i4cicloalquila ou C0-3alquileno-C6-i4arila.
[0043] Em várias modalidades, R6 é C0-6alquileno-amina ou C0-3alquileno-amida e é CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH3, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, CH2C(O)NHfenila, CH2NHC(O)CH3, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CO2H, CH2NH(CH3)CH2CO2CH3,CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NH(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, CH2NH(CH3)CH2C(O)NHCH3, CH2NMe2, CH2NH(CH3)CH2CH2OH, CH2NH(CH3)CH2CH2F, CH2N+(CH3)3,CH2NHCH2CHF2, CH2NHCH2CH3,
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
[0044] Em várias modalidades, R6 é fenila, ciclopropila, CH3, CF3, CH2CH3, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)2NH2, CH2Cl, CH2Br, CH2OCH3, CH2Ofenila, CH2OH, CO2H, CO2CH2CH3, CH2CO2H, CH2CH2NH2, CH2CH2OH, CH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH3, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, CH2C(O)NHfenila, CH2CHF2, CH2F, CHF2, CH2NHC(O)CH3, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CO2H, CH2NH(CH3)CH2CO2CH3, CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NH(CH3)CH2CH2OCH3, CH2NH(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, CH2NH(CH3)CH2C(O)NHCH3, CH2CH2CCH, CH2NMe2, CH2NH(CH3)CH2CH2OH, CH2NH(CH3)CH2CH2F, CH2N+(CH3)3, CH2NHCH2CHF2, CH2NHCH2CH3,
Figure img0067
Figure img0068
[0045] Em várias modalidades, R5 e R6 em conjunto são
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[0046] Em algumas modalidades, cada um de R5 e R6 é H.
[0047] Em algumas modalidades, R7 é H.
[0048] Em algumas modalidades, R7 é metila.
[0049] Em várias modalidades, R7 e R5 em conjunto são –CH2– ou –C(O)CH2–.
[0050] Os compostos aqui divulgados podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Os compostos proporcionados podem ser formulados em uma formulação farmacêutica compreendendo um composto aqui divulgad e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0051] Também é proporcionado um método de inibição de KRAS G12C em uma célula, compreendendo contatar a célula com um composto ou uma composição aqui divulgados. É proporcionado adicionalmente um método de tratamento de câncer em um sujeito, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição aqui divulgados. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão, câncer de pâncreas ou câncer colorretal. DESCRIÇÃO DETALHADA Definições Abreviaturas: As seguintes abreviaturas podem ser usadas aqui:
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[0052] O uso dos termos "um", "uma", "o", "a" e referentes similares no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações) deve ser considerado como abrangendo o singular e o plural, a não ser que de outro modo indicado. A enumeração de gamas de valores no presente documento pretende meramente servir como um método abreviado de fazer referência individualmente a cada valor separado que cai dentro da gama, salvo indicação em contrário no presente documento, e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo tal como se aqui fosse individualmente enumerado. O uso de qualquer um e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, “tal como”) proporcionados no presente documento se destina a ilustrar melhor a invenção e não é uma limitação do escopo da invenção a menos que de outra forma reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como sendo essencial para a prática da invenção.
[0053] Como aqui usado, o termo "alquila" se refere a grupos C1-C8 hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada, incluindo mas não limitados a metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2- metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,2- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2- etilbutila. O termo Cm-n significa que o grupo alquila tem "m" a "n" átomos de carbono. O termo "alquileno" se refere a um grupo alquila que tem um substituinte. Um grupo alquila (por exemplo, metila) ou alquileno (por exemplo, -CH2-) pode estar substituído com um ou mais e, tipicamente, um até três, por exemplo, de halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, nitro, ciano, alquilamino, C1-8alquila, C2-8alquenila, C2-8alquinila, -NC, amino, -CO2H, - CO2C1-C8alquila, -OCOC1-C8alquila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloalquila, C5-C10arila e C5-C10 heteroarila independentemente selecionados. O termo "haloalquila" se refere especificamente a um grupo alquila em que pelo menos um, por exemplo, um a seis, ou todos os hidrogênios do grupo alquila são substituídos por átomos halo.
[0054] Os termos "alquenila" e "alquinila" indicam um grupo alquila que inclui adicionalmente uma ligação dupla ou uma ligação tripla, respectivamente.
[0055] Tal como aqui usado, o termo "halo" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "alcóxi" é definido como -OR, em que R é alquila.
[0056] Tal como aqui usado, o termo "amino" ou "amina" se refere indistintamente a um grupo -NR2 em que cada R é, por exemplo, H ou um substituinte. Em algumas modalidades, o grupo amina é substituído adicionalmente para formar um íon amônio, por exemplo, NR3+. As porções de amônio são especificamente incluídas na definição de "amino" ou "amina". Os substituintes podem ser, por exemplo, um alquila, alcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, amida ou carboxilato. Um grupo R pode estar adicionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais, por exemplo, um a quatro, grupos selecionados de halo, ciano, alquenila, alquinila, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, ureia, carbonila, carboxilato, amina e amida. Um grupo "amida" ou "amido" se refere indistintamente a um grupo semelhante a um grupo amina ou amino mas incluindo adicionalmente um C(O), por exemplo, -C(O)NR2. Alguns grupos amino ou amido (alguns com grupos alquileno opcionais, por exemplo, alquileno-amino ou alquileno-amido) contemplados incluem CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH3, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, CH2C(O)NHfenila, CH2NHC(O)CH3, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CO2H, CH2NH(CH3)CH2CO2CH3, CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NH(CH3)CH2CH2OCH3, CH2NH(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, CH2NH(CH3)CH2C(O)NHCH3, CH2CH2CCH, CH2NMe2, CH2NH(CH3)CH2CH2OH, CH2NH(CH3)CH2CH2F, CH2N+(CH3)3,
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[0057] Tal como aqui usado, o termo "arila" se refere a um grupo C6-14 aromático monocíclico ou policíclico, preferencialmente um grupo C6-10 aromático monocíclico ou bicíclico ou grupo C10-14 aromático policíclico. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, fluorenila, azulenila, antrila, fenantrila, pirenila, bifenila e terfenila. Arila também se refere a anéis de carbono C10-14 bicíclicos e tricíclicos em que um anel é aromático e os outros são saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos, por exemplo, di-hidronaftila, indenila, indanila ou tetra-hidronaftila (tetralinila). Salvo indicação em contrário, um grupo arila pode não estar substituído ou estar substituído com um ou mais, e em particular um a quatro, grupos selecionados independentemente, por exemplo, de halo, C1-8alquila, C2-8alquenila, C2-8alquinila, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcóxi, amino, -CO2H, -CO2C1-C8alquila, -OCOC1-C8alquila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloalquila, C5-C10arila e C5-C10 heteroarila.
[0058] Tal como aqui usado, o termo "cicloalquila" se refere a um anel carbocíclico não aromático, monocíclico ou policíclico, em que o anel policíclico pode estar fundido, em ponte ou espiro. O anel carbocíclico pode ter 3 a 10 átomos de carbono no anel. Anéis carbocíclicos contemplados incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila e ciclononila.
[0059] Tal como aqui utilizado, o termo "heterocicloalquila" significa um sistema de anel monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico), saturado ou parcialmente insaturado, contendo 3 ou mais (por exemplo, 3 a 12, 4 a 10, 4 a 8 ou 5 a 7) átomos no total, dos quais um a cinco (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) dos átomos são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos não limitativos de grupos heterocicloalquila incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, di-hidropirrolila, morfolinila, tiomorfolinila, di-hidropiridinila, oxaciclo-heptila, dioxaciclo-heptila, tiaciclo-heptila e diazaciclo-heptila.
[0060] A menos que indicado de outra forma, um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila pode não estar substituído ou estar substituído com um ou mais, e em particular um a quatro, grupos. Alguns substituintes contemplados incluem halo, C1-8alquila, C2-8alquenila, C2-8alquinila, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcóxi, amino, -CO2H, -CO2C1-C8alquila, -OCOC1-C8alquila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloalquila, C5-C10arila e C5-C10 heteroarila.
[0061] Tal como aqui usado, o termo "heteroarila" se refere a um sistema de anel monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico) contendo um a três anéis aromáticos e contendo um a quatro (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre em um anel aromático. Em certas modalidades, o grupo heteroarila tem de 5 a 20, de 5 a 15, de 5 a 10 ou de 5 a 7 átomos de anel. Heteroarila também se refere a anéis C10-14 bicíclicos e tricíclicos em que um anel é aromático e os outros são saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, tetrazolila, triazinila, triazolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoisoxazolila, benzopiranila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzotiofenila, benzotriazolila, benzoxazolila, furopiridila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, indolizinila, indolila, indazolila, isobenzofuranila, isobenzotienila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, oxazolopiridinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piridopiridila, pirrolopiridila, quinolinila, quinoxalinila, quiazolinila, tiadiazolo-pirimidila e tienopiridila. Salvo indicação em contrário, um grupo heteroarila pode não estar substituído ou estar substituído com um ou mais, e em particular um a quatro ou um ou dois, substituintes. Substituintes contemplados incluem halo, C1-8alquila, C2-8alquenila, C2-8alquinila, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcóxi, amino, -CO2H, -CO2C1-C8alquila, -OCOC1-C8alquila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloalquila, C5-C10arila e C5-C10 heteroarila.
[0062] Como aqui usado, o termo Boc se refere à estrutura
Figure img0077
[0063] Como aqui usado, o termo Cbz se refere à estrutura
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[0064] Como aqui usado, o termo Bn se refere à estrutura
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[0065] Como aqui usado, o termo trifluoroacetamida se refere à estrutura
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[0066] Como aqui usado, o termo tritila se refere à estrutura
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[0067] Como aqui usado, o termo tosila se refere à estrutura
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[0068] Como aqui usado, o termo Troc se refere à estrutura
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[0069] Como aqui usado, o termo Teoc se refere à estrutura
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[0070] Como aqui usado, o termo Alloc se refere à o estrutura
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[0071] Como aqui usado, o termo Fmoc se refere à estrutura
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Compostos da divulgação
[0072] São aqui proporcionados inibidores de KRAS que têm estruturas de uma das Fórmulas I-V, discutidas em mais detalhe abaixo.
[0073] Os compostos aqui divulgados incluem todos os compostos marcados isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis, em que um ou mais átomos dos compostos aqui divulgados são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos divulgados incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I, respectivamente. Estes compostos marcados com radioisótopos podem ser úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, caracterizando, por exemplo, o local ou modo de ação, ou afinidade de ligação ao local de ação farmacologicamente importante. Certos compostos marcados isotopicamente da divulgação, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição em tecidos de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito considerando a sua facilidade de incorporação e meios rápidos de detecção.
[0074] A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode conferir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, tempo de meia vida in vivo aumentado ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, são preferenciais em algumas circunstâncias.
[0075] A substituição por isótopos emissores de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação de receptores pelo substrato. Compostos isotopicamente marcados da estrutura (I) podem ser geralmente preparados através de técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou através de processos análogos àqueles descritos nas Preparações e Exemplos como definido em baixo usando um reagente isotopicamente marcado apropriado em vez do reagente não marcado anteriormente empregue.
[0076] Compostos isotopicamente marcados como aqui divulgad podem ser geralmente preparados através de técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou através de processos análogos àqueles descritos nos exemplos e esquemas anexos com o uso de um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado anteriormente empregue.
[0077] Certos compostos como aqui divulgados podem existir como estereoisômeros (isto é, isômeros que diferem apenas no arranjo espacial dos átomos) incluindo isômeros ópticos e isômeros conformacionais (ou confôrmeros). Os compostos divulgados aqui incluem todos os estereoisômeros, como preparações de estereoisômeros individuais puras e preparações enriquecidas de cada um, e as misturas racêmicas de tais estereoisômeros assim como os diastereômeros e enantiômeros individuais que podem ser separados de acordo com métodos que são conhecidos dos peritos na técnica. Adicionalmente, os compostos aqui divulgados incluem todas as formas tautoméricas dos compostos.
[0078] Certos compostos aqui divulgados podem existir como atropisômeros, que são estereoisômeros conformacionais que ocorrem quando a rotação em redor de uma ligação simples na molécula é impedida, ou grandemente diminuída, como resultado de interações estéricas com outras partes da molécula. Os compostos aqui divulgados incluem todos os atropisômeros, tanto como preparações de atropisômeros individuais, preparações enriquecidas de cada, ou uma mistura não específica de cada um. Quando a barreira rotacional em redor da ligação simples é alta o suficiente, e a interconversão entre as conformações é lenta o suficiente, a separação e isolamento das espécies isoméricas podem ser permitidos. Por exemplo, grupos tais como, mas sem limitação, os seguintes grupos R10
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podem exibir rotação restringida.
[0079] A divulgação proporciona um composto que tem uma estrutura da fórmula (I)
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em que E1 e E2 são, cada um independentemente, N ou CR1; R1 é independentemente H, hidróxi, Ci-4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcóxi, NH-C1-4alquila, N(C1-4alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, OR', N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, C0-3alquileno- C3-8cicloalquila, Co—3alquileno-C2—7heterocicloalquila, C0--3alquilenoarila ou C0-3alquileno-heteroarila e cada R' é independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-4cicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, Ci-3alquila, Ci-2haloalquila, Ci-3alcóxi,
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o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-ii membros; L é uma ligação, Ci-6alquileno, -O-C0-5alquileno, -S-C0-5alquileno ou -NH-C0-5alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R4' é H, Ci-8alquila, C2-8alquinila, Ci-6alquileno-O-Ci-4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-6haloalquila, C0-3alquileno-C3-8cicloalquila,C2-7heterocicloalquila, C0–3alquilenoarila, ou selecionado de
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ou
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R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, Ci-8alquila, C2-8alquinila, Ci-6alquileno-O-Ci-4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-6haloalquila, Ci-6alquilenoamina, C0-6alquilenoamida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno-C(O)OCi-4alquila, Ci-6alquileno-O-arila, C0-3alquileno-C(O)C1-4alquileno-OH, Co-3alquileno-C2—7heterocicloalquila, C0-3alquilenoarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros, e R7 é H ou Ci—3alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0080] Um composto da fórmula I pode estar na forma da fórmula (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D):
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[0081] A divulgação também proporciona um composto que tem uma estrutura da fórmula (II)
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em que E1 e E2 são, cada um independentemente, N ou CR1; J é N, NR10 ou CR10; M é N, NR13 ou CR13; é uma ligação simples ou dupla, consoante o necessário para atribuir a cada átomo a sua valência normal; R1 é independentemente H, hidróxi, C1-4alquila, C1—4haloalquila, C1-4alcóxi, NH-C1-4alquila, N(C1-4alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, OR', N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, C0-3alquilenoarila ou C0-3alquileno-heteroarila e cada R' é independentemente H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-4cicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, Ci-3alquila, Ci-2haloalquila, Ci-3alcóxi, C3-4cicloalquila, C2-3alquenila, C2–3alquinila, arila ou heteroarila; R4 é
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o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-11 membros; L é uma ligação, C1-6alquileno, -O-C0-5alquileno, -S-C0-5alquileno ou -NH-C0-5alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R4' é H, C1-8alquila, C2-8alquinila, C1-6alquileno-O-C1-4alquila, C1-6alquileno-OH, C1-6haloalquila, C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, C2-7heterocicloalquila, C0-3alquilenoarila, ou selecionado de
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ou
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independentemente, H, halo, C1-8alquila, C2-8alquinila, C1-6alquileno-O-C1-4alquila, C1-6alquileno-OH, C1-6haloalquila, C1-6alquilenoamina, C0-6alquilenoamida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno-C(O)OC1-4alquila, C1-6alquileno-O-arila, C0-3alquileno-C(O)C1-4alquileno-OH, C0-3alquileno- C3-8cicloalquila, C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, C0-3alquilenoarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R7 é H ou Ci-3alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; Q é CR8R9, C=CR8R9, C=O, C=S ou C=NR8; R8 e R9 são, cada um independentemente, H, Ci-3alquila, hidróxi, Ci-3alcóxi, ciano, nitro ou C3-6cicloalquila ou R8 e R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel de 3-6 membros; Ri0 é Ci-8alquila, C0-3alquilenoarila, C0-3alquileno-heteroarila, C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, C0-3alquileno- C2-7heterocicloalquila, Ci-6alcóxi, O-C0-3alquilenoarila, O- C0-3alquileno-heteroarila, O-C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, O-C0-3alquilenoarila, O-C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, NH-Ci-8alquila, N(Ci-8alquila)2, NH-C0-3alquilenoarila, NH- C0-3alquileno-heteroarila, NH-C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, NH-C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, halo, ciano ou Ci-6alquilenoamina, e Ri3 é Ci-4alquila, Ci-3haloalquila, Ci-3alquilenoamina e C3-5cicloalquila, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição de (i) quando J é NRi0, M é N ou CRi3; (2) quando M é NRi3, J é N ou CRi0; (3) quando J é CRi0, M é N ou NRi3, e (4) quando M é CRi3, J é N ou NRi0.
[0082] Em várias modalidades, J é NRi0 e M é CRi3. Em algumas modalidades, J é CRi0 e M é NRi3. Em algumas modalidades, J é CRi0 e M é N. Em várias modalidades, J é N e M é NRi3. Em algumas modalidades, J é N e M é CRi3. Alguns Ri3 especificamente contemplados incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, trifluormetila, CH2NH2 e ciclopropila. Em algumas modalidades, J é NRi0 e M é N. Em algumas modalidades, quando Q é C=O e cada um de Ei e E2 é CR1, então (1) R10 é Ci-3alquilenoarila, C1-3alquileno- heteroarila, Co—3alquileno-C3—8cicloalquila, Ci—3alquileno- C2-7heterocicloalquila ou halo, ou (2) R13 é Ci—3haloalquila ou C3—5cicloalquila.
[0083] Um composto de fórmula II pode estar na forma da fórmula (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II- G), (II-H), (II-J), (II-K), (II-L), (II-P) ou (II-Q):
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[0084] A divulgação também proporciona um composto que tem uma estrutura da fórmula (III) ou fórmula (III'):
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em que cada R1 é independentemente H, hidróxi, Ci-4alquila, Ci—4haloalquila, Ci-4alcóxi, NH-Ci-4alquila, N(Ci-4alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, Ci-6alquila, Ci-6haloalquila, OR', N(R')2, C2—3alquenila, C2—3alquinila, C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, C2-7heterocicloalquila, Co—3alquilenoarila ou Co—3alquileno- heteroarila e cada R' é independentemente H, Ci-6alquila, Ci-6haloalquila, C3-4cicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, Ci-3alquila, Ci-2haloalquila, Ci-3alcóxi, C3-4cicloalquila, C2-3alquenila,C2–3alquinila, arila ou heteroarila; R4 é
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o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-ii membros; L é uma ligação, Ci-6alquileno, -O-C0-5alquileno, -S-C0-5alquileno ou -NH-C0-5alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R4' é H, Ci-8alquila, C2-8alquinila, Ci-6alquileno-O-Ci-4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-6haloalquila, C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, C0-3alquileno- C2-7heterocicloalquila, C0–3alquilenoarila, ou selecionado de
Figure img0106
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independentemente, H, halo, Cx-βalquila, C2-8alquinila, Ci-6alquileno-O-Ci—4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-6haloalquila, C1-6alquilenoamina, C0-6alquilenoamida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno-C(O)OC1-4alquila, C1-6alquileno-O-arila, C0-3alquileno-C(O)C1-4alquileno-OH, C0-3alquileno- C3-8cicloalquila, C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, C0-3alquilenoarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R7 é H ou C1-3alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; Q é CR8R9, C=CR8R9, C=O, C=S ou C=NR8; cada um de R8 e R9 independentemente é H, C1-3alquila, hidróxi, C1-3alcóxi, ciano, nitro ou C3-6cicloalquila ou R8 e R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel de 3-6 membros, e R10 é C1-8alquila, C0-3alquilenoarila, C0-3alquileno-heteroarila, C0-3alquileno- C3-8cicloalquila, C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, C1-6alcóxi, C1-6alcóxi, O-C0-3alquilenoarila, O-C0-3alquileno- heteroarila, O-C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, O- C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, NH-C1-8alquila, N(C1-8alquila)2, NH-C0-3alquilenoarila, NH-C0-3alquileno- heteroarila, NH-C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, NH- C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, halo, ciano ou C1-6alquilenoamina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0085] Um composto da fórmula III pode estar na forma da fórmula (III-A), (III-B), (III-C) ou (III-D):
Figure img0108
[0086] Um composto da fórmula III' pode estar na forma da fórmula (III-A'), (III-B'), (III-C') ou (III-D'):
Figure img0109
[0087] A divulgação também proporciona um composto que tem uma estrutura da fórmula (IV) ou fórmula (IV'):
Figure img0110
em que E1 e E2 são, cada um independentemente, CR1 ou N; R1 é independentemente H, hidróxi, C1-4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcóxi, NH-C1-4alquila, N(C1-4alquila)2, ciano ou halo; R2 é halo, Ci-6alquila, Ci—6haloalquila, OR' , N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, Co-3alquileno- C3-8cicloalquila, C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, C0-3alquilenoarila ou C0-3alquileno-heteroarila e cada R' é independentemente H, Ci-6alquila, Ci-6haloalquila, C3-4cicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, Ci-2haloalquila, Ci-3alcóxi, C3-4cicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila; R4 é
Figure img0111
Figure img0112
o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-ii membros; L é uma ligação, Ci-6alquileno, -O- C0-5alquileno, -S-C0-5alquileno ou -NH-C0-5alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH- C2-5alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R4' é H, Ci-8alquila, C2-8alquinila, Ci-6alquileno-O-Ci-4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-6haloalquila, C0-3alquileno- C3-8cicloalquila, C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, C0-3alquilenoarila, ou selecionado de
Figure img0113
Figure img0114
ou
Figure img0115
R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, Ci-8alquila, C2-8alquinila, Ci-6alquileno-O-Ci-4alquila, Ci-6alquileno-OH, Ci-6haloalquila, Ci-6alquilenoamina, C0-6alquilenoamida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno- C(O)OCi-4alquila, Ci-6alquileno-O-arila, C0-3alquileno- C(O)Ci-4alquileno-OH, C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, C0-3alquilenoarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R7 é H ou Ci—3alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R8 é Ci—3alquila, hidróxi, Ci-3alcóxi, halo, ciano, nitro, C3—scicloalquila ou NR11R12 ; R11 e R12 são, cada um independentemente, H, Ci—4alquila ou C3-5cicloalquila, e Ri0 é Ci-8alquila, C0-3alquilenoarila, C0-3alquileno-heteroarila, C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, Co-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, C1—salcóxi, O-C0-3alquilenoarila, O-C0-3alquileno-heteroarila, O-C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, O-C0-3alquileno- C2-7heterocicloalquila, NH-C1-8alquila, N(C1-8alquila)2, NH-C0-3alquilenoarila, NH-C0-3alquileno-heteroarila, NH-C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, NH-C0-3alquileno- C2-7heterocicloalquila, halo, ciano ou C1-6alquilenoamina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, E1 e E2 são, cada um, CR1 e R8 é hidróxi, halo, nitro ou C3-scicloalquila. Em algumas modalidades, R8 é metila. O composto pode ter uma estrutura da fórmula (IV-A), (IV'-A), (IV-B), (IV'-B), (IV-C), (IV'-C), (IV-D) ou (IV'-D):
Figure img0116
Figure img0117
[0088] São também proporcionados aqui compostos que têm uma estrutura da fórmula (V):
Figure img0118
em que E1 e E2 são, cada um independentemente, CR1 ou N; R1 é independentemente H, hidróxi, C1-4alquila, Ci—4haloalquila, Ci-4alcóxi, NH-Ci-4alquila, N(Ci-4alquila) 2, ciano ou halo; R2 é halo, Ci-6alquila, Ci—6haloalquila, OR' , N(R')2, C2-3alquenila, C2-3alquinila, Co-3alquileno- C3-8cicloalquila, C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, C0-3alquilenoarila ou C0-3alquileno-heteroarila e cada R' é independentemente H, Ci-6alquila, Ci-6haloalquila, C3-4cicloalquila, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila ou dois substituintes R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 3-7 membros; R3 é halo, Ci-3alquila, Ci-2haloalquila, Ci-3alcóxi, C2-3alquenila, C2-3alquinila, arila ou heteroarila; R4 é ,
Figure img0119
Figure img0120
o anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-11 membros; L é uma ligação, C1-6alquileno, -O-Co-5alquileno, -S-Co—5alquileno ou -NH-Co—5alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH; R4' é H, Cx-βalquila, C2-8alquinila, Ci—6alquileno-O-Ci-4alquila, Ci—6alquileno-OH, Ci-6haloalquila, Co-3alquileno- C3-8cicloalquila, C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila,C0–3alquilenoarila, ou selecionado de
Figure img0121
Figure img0122
ou
Figure img0123
R5 e R6 são, cada um independentemente, H, halo, C1-8alquila, C2-8alquinila, C1-6alquileno-O-C1-4alquila, C1-6alquileno-OH, C1-6haloalquila, C1-6alquilenoamina, C0-6alquilenoamida, C0-3alquileno-C(O)OH, C0-3alquileno- C(O)OC1-4alquila, C1-6alquileno-O-arila, C0-3alquileno- C(O)C1-4alquileno-OH, C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, C0-3alquilenoarila ou ciano ou R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros; R7 é H ou C1-3alquila ou R7 e R5, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 4-6 membros, e R10 é C1-8alquila, C0-3alquilenoarila, C0-3alquileno-heteroarila, C0-3alquileno- C3-8cicloalquila, C0-3alquileno-C2-7heterocicloalquila, C1-6alcóxi, O-C0-3alquilenoarila, O-C0-3alquileno-heteroarila, O-C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, O-C0-3alquileno- C2-7heterocicloalquila, NH-C1-8alquila, N-C1-8alquila, NH-C0-3alquilenoarila, NH-C0-3alquileno-heteroarila, NH-C0-3alquileno-C3-8cicloalquila, NH-C0-3alquileno- C2-7heterocicloalquila, halo, ciano ou C1-6alquilenoamina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0089] Para compostos das fórmulas (II), (III) e (III'): Em algumas modalidades, Q é C=O. Em algumas modalidades, Q é C=S. Em algumas modalidades, Q é C=NR8. R8 pode ser C1-2alquila, por exemplo metila.
[0090] Q pode ser CR8R9 ou C=CR8R9. R8 e R9, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel de 3-4 membros, por exemplo, um anel ciclopropila. Em algumas modalidades, R8 é Ci-2alquila (por exemplo, metila) e R9 é H.
[0091] Para compostos das fórmulas (II), (III), (III'), (IV), (IV') e (V): Em várias modalidades, R10 é C1-4alquila, arila, heteroarila, C3-6cicloalquila, C3-6heterocicloalquila, C1-4alcóxi ou arilóxi. Em várias modalidades, R10 é C1-8alquila, C1-5alquila ou C1-3alquila. Em várias modalidades, R10 é C0-3alquilenoarila, C0-1alquilenoarila ou fenila. Em várias modalidades, R10 é C0-3alquileno-heteroarila ou C0-1alquileno-heteroarila e o heterorarila pode ser, por exemplo, piridila. Em várias modalidades, R10 é C0-3alquileno- C3-8cicloalquila, C0-1alquileno-C3-8cicloalquila ou C3-8cicloalquila e o cicloalquila pode ser, por exemplo, ciclo-hexila. Em várias modalidades, R10 é C0-3alquileno- C3-8heterocicloalquila ou C0-1alquileno- C3-8heterocicloalquila. Em várias modalidades, R10 é C0-6alquilenoamina ou C0-3alquilenoamina ou amina. Alguns R10 especificamente contemplados incluem i-Pr, t-Bu, fenila, benzila, OCH3, Cl, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila,
Figure img0124
Figure img0125
Figure img0126
R10 pode compreender um arila orto-substituído, heteroarila orto-substituído ou ciclo-hexila 2-substituído, tal como, por exemplo,
Figure img0127
Figure img0128
Figure img0129
Em outra modalidade, R10 pode compreender
Figure img0130
Figure img0131
[0092] Para todos os compostos: R1 pode ser uma porção pequena. pode ser H, Ci-2alquila (por exemplo, metila) , Ci-2haloalquila (por exemplo, CF3) ou halo (por exemplo, F). Alguns R1 especificamente contemplados incluem H, F, Me, Cl e CF3. R2 pode ser Ci-3alquila, Ci—3haloalquila, Ci-3alcóxi, Co-ialquileno-C3—8CÍcloalquila, C3-6cicloalquila, C0-ialquilenoarila (por exemplo, arila) ou C0-ialquileno- heteroarila (por exemplo, heteroarila). Alguns grupos R2 especificamente contemplados incluem fenila, naftila, piridila, indazolila, indolila, azaindolila, indolinila, benzotriazolila, benzoxadiazolila, imidazolila, cinolinila, imidazopiridila, pirazolopiridila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, indolinonila, isoindolinonila, tetra-hidronaftila, tetra- hidroquinolinila ou tetra-hidroisoquinolinila. Alguns R2 específicos diferentes incluem Cl, Br, CF3, ciclopropila,
Figure img0132
Figure img0133
Figure img0134
Figure img0135
Figure img0136
e ' . Em algumas modalidades, R2
Figure img0137
R3 pode ser halo (por exemplo, Cl, F), (por exemplo, metila) ou C1-2haloalquila Alguns R3 especificamente contemplados incluem Cl, CF3, OMe, Et, C=CH2 e ciclopropila. L pode ser uma ligação, C1-6alquileno, -O-Co—5alquileno, -S-Co—5alquileno ou -NH-Co—5alquileno e, para C2-6alquileno, -O-C2-5alquileno, -S-C2-5alquileno e NH-C2-5alquileno, um átomo de carbono do grupo alquileno pode estar opcionalmente substituído por O, S ou NH. Por exemplo, L pode ser -CH2-NH- quando um carbono em um grupo C2 alquileno é substituído por NH, ou -O-CH2CH2-O- quando um carbono em um grupo O-C3alquileno é substituído por um O. Outras opções com substituição de C3, C4, C5 ou C6 alquileno por O, S ou NH são especificamente contempladas. Em algumas modalidades, L é C1-2alquileno, O, S ou NH. Em algumas modalidades, L é uma ligação. O anel A é um anel monocíclico de 4-7 membros ou um anel bicíclico, em ponte, fundido ou espiro de 6-11 membros. Alguns anéis especificamente contemplados incluem ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, imidazolidinila, hexa-hidropirimidinila, hexa-hidropiridazinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, azetidinila, espiro- heptila, espiro-octila, espiro-nonila, espiro-decila, diazabiciclo-decila, diazabiciclo-nonila, diazabiciclo- octila, diazabiciclo-heptila, hexa-hidro-pirrolopiridila, octa-hidro-pirrolopiridila e octa-hidro- pirrolopirimidinila. Em várias modalidades, o anel A pode compreender piperidinila, piperazinila, pirrolidinila ou azetidinila. Em algumas modalidades, o anel A compreende piperidinila. O anel A pode estar adicionalmente substituído com um a três substituintes. Alguns exemplos não limitativos de substituições no anel A incluem um a três substituintes selecionados de alquila, alquenila, alquinila, hidroxialquila, ácido ou éster carboxílico, haloalquila, alquilamina, C(O)NH2, oxo, halo, ciano e isociano. Quando R4 é
Figure img0138
o anel A pode ser, por exemplo
Figure img0139
Mais especificamente,quando R4 é
Figure img0140
o anel A pode ser, por exemplo,
Figure img0141
Quando R4 é
Figure img0142
pode ser mais especificamente
Figure img0143
Em tais modalidades, o anel A pode ser, por exemplo,
Figure img0144
Figure img0145
R5 e R6 são substituintes na fração acrilamida dos inibidores de KRAS divulgados aqui. Em algumas modalidades, cada um de R5 e R6 é H. Alguns substituintes R5 especificamente contemplados incluem H, Br, Cl, F, CN, CH3, CF3, CH2Br, CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH2fenila, ciclopropila, fenila, CH2fenila, CH2OCH3, CH2N(CH3)2, CH2N(CH2CH3)2, CH2CO2H, CH2CO2CH3, CH2NHC(O)CH3, CH2C(O)NHCH3, CH2OC(O)CH3 ou .
Figure img0146
[0093] Alguns substituintes R6 especificamente contemplados incluem fenila, ciclopropila, CH3, CF3, CH2CH3, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)2NH2, CH2Cl, CH2Br, CH2OCH3, CH2Ofenila, CH2OH, CO2H, CO2CH2CH3, CH2CO2H, CH2CH2NH2, CH2CH2OH, CH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH3, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, CH2C(O)NHfenila, CH2CHF2, CH2F, CHF2, CH2NHC(O)CH3, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CO2H, CH2NH(CH3)CH2CO2CH3, CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NH(CH3)CH2CH2OCH3, CH2NH(CH3)CH2C(O)N(CH3)2, CH2NH(CH3)CH2C(O)NHCH3, CH2CH2CCH, CH2NMe2, CH2NH(CH3)CH2CH2OH, CH2NH(CH3)CH2CH2F, CH2N+(CH3)3, CH2NHCH2CHF2, CH2NHCH2CH3,
Figure img0147
Figure img0148
R5 e R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel de 4-6 membros, por exemplo, um anel de 5 ou 6 membros. Tais anéis incluem R5 e R6 emconjunto sendo
Figure img0149
Figure img0150
[0094]Na maioria das modalidades, R7 é H. No entanto, em algumas modalidades, R7 é metila. Em outras modalidades, R7 são —CH2— ou -C(O) CH2— .
[0095] Algumas opções especificamente contempladas para a porção
Figure img0151
incluem ,
Figure img0152
Figure img0153
Figure img0154
Figure img0155
[0096] Alguns substituintes R4 especificamente contemplados incluem
Figure img0156
Figure img0157
Figure img0158
[0097] Alguns substituintes R4' especificamente contemplados podem incluir
Figure img0159
Figure img0160
[0098] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0161
Figure img0162
[0099] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0163
Figure img0164
aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00100] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0165
um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00101] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0166
um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00102] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0167
um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00103] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0168
um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00104] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0169
atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00105] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0170
ou um seu estereoisômero, um seu atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00106] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0171
um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00107] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0172
um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00108] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0173
atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00109] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0174
atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00110] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0175
um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00111] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0176
um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00112] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0177
um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00113] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0178
um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00114] Em outra modalidade, a presente invenção divulga compostos tendo uma estrutura selecionada de:
Figure img0179
O N ou um seu estereoisômero, um seu atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
[00115] Em outra modalidade, estes compostos podem ser usados como intermediários no processo de produção de compostos no presente pedido.
[00116] Em outra modalidade, estes compostos podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
[00117] Em outra modalidade, estes compostos podem estar em uma formulação farmacêutica compreendendo qualquer um ou mais dos compostos e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00118] Em outra modalidade, estes compostos podem ser usados em um método de inibição de KRAS G12C em uma célula, compreendendo contatar a célula com o composto de qualquer um dos compostos ou a formulação farmacêutica.
[00119] Em outra modalidade, estes compostos podem ser usados em um método de tratamento de câncer em um sujeito, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de quaisquer dos compostos ou das composições.
[00120] Em outra modalidade, o câncer é câncer do pulmão, câncer pancreático ou câncer colorretal.
[00121] Em outra modalidade, o câncer é câncer do pulmão.
[00122] Em outra modalidade, o câncer é câncer pancreático.
[00123] Em outra modalidade, o câncer é câncer colorretal.
[00124] Em outra modalidade, o método também compreende administrar ao paciente necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional.
[00125] Em outra modalidade, o composto farmaceuticamente ativo adicional é carfilzomib.
[00126] Em outra modalidade, o composto farmaceuticamente ativo adicional é citarabina.
[00127] Em outra modalidade, a presente invenção compreende o uso de um ou mais dos compostos para o tratamento de câncer em um sujeito.
[00128] Em outra modalidade, a presente invenção compreende o uso de um ou mais dos compostos na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[00129] Em outra modalidade, o câncer é uma malignidade hematológica.
[00130] Em outra modalidade, a presente invenção compreende o uso de um ou mais dos compostos para o tratamento de câncer em que o câncer é uma malignidade hematológica.
[00131] Os seguintes exemplos 1-11 são marcados usando um sistema de classificação no qual o primeiro número se refere ao método usado para sintetizar o composto, o segundo número é um número identificador e o terceiro número, se presente, se refere à ordem de eluição do composto em um processo de separação cromatográfica. Se o terceiro número estiver ausente, o composto é um composto único ou mistura de isômeros. Os Exemplos 12-53 usam um sistema de classificação no qual o primeiro número é um número identificador e o segundo número, se presente, se refere à ordem de eluição do composto em um processo de separação cromatográfica. Se o segundo número estiver ausente, o composto é um composto único ou mistura de isômeros. A numeração sequencial dos Exemplos é interrompida e certos números de Exemplos são omitidos intencionalmente devido a considerações de formatação. O "-" indica que nenhumas alterações foram feitas ou nenhumas entradas estão na caixa relevante. Compostos especificamente contemplados incluem aqueles listados na Tabela 1 e Tabela 1(a):
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Síntese dos compostos divulgados
[00132] Os compostos como aqui divulgados podem ser sintetizados via alguns métodos específicos. Os exemplos que descrevem vias sintéticas específicas, e os esquemas genéricos abaixo se destinam a proporcionar orientação ao químico de síntese com conhecimentos comuns, que prontamente apreciará que o solvente, concentração, reagente, grupo protetor, ordem das etapas de síntese, tempo, temperatura e similares podem ser modificados conforme necessário, bem e julgamento do especialista com conhecimentos comuns. Método 1
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[00133] Síntese do Método 1: Um composto de Fórmula (I) como aqui divulgad pode ser sintetizado como descrito no Método 1. Um ácido aromático ou heteroaromático apropriado reage com um agente halogenante na Etapa 1 para formar um ácido aromático ou heteroaromático halogenado. O ácido reage então com um agente amidante na Etapa 2 para formar um intermediário amida. O intermediário amida reage então com um agente de sulfuração na Etapa 3 para formar um intermediário tioamida. Em seguida, o intermediário tioamida reage com um oxidante na Etapa 4 para formar o anel tiazol como mostrado. A amina do tiazol é então convertida em um grupo lábil na Etapa 5 usando um agente de ativação. O grupo lábil é então substituído por um grupo R4 protegido, como mostrado na Etapa 6. A porção R2 é então introduzida na Etapa 7 por uma reação de acoplamento cruzado com o reagente R2 (protegido) apropriado com o haleto X no intermediário tiazol. Então, na Etapa 8, o grupo R4 é desprotegido sob condições apropriadas, dependendo do grupo protetor usado, o grupo R4 é então acilado para introduzir a porção acrilamida como mostrado, e por último, R2 é desprotegido. Grupos protetores e reagentes de desproteção apropriados são conhecidos dos peritos na técnica, por exemplo, como discutido em “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”.
[00134] Agentes de halogenação contemplados incluem, mas não estão limitados a, cloro, bromo, N-clorossuccinimida e N-bromossuccinimida, opcionalmente na presença de um catalisador, por exemplo, ferro ou alumínio. O químico de síntese com conhecimentos comuns compreenderá prontamente que podem ser usados outros agentes halogenantes e catalisadores.
[00135] Agentes amidantes contemplados incluem, mas não estão limitados a, N,N'-di-isopropilcarbodi-imida, N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio, cloreto de tionila, cloroformiato de isobutila, cianofosfonato de dietila, carbonildi-imidazol e anidrido polifosfônico. O químico de síntese com conhecimentos comuns compreenderá prontamente que outros agentes amidantes podem ser usados.
[00136] Agentes de sulfuração contemplados incluem, mas não estão limitados a, enxofre, pentassulfeto de fósforo e reagente de Lawesson. O químico de síntese com conhecimentos comuns compreenderá prontamente que outros agentes de sulfuração podem ser usados.
[00137] Oxidantes contemplados incluem, mas não estão limitados a, peróxido de hidrogênio, diacetato de iodobenzeno, hidroperóxido de t-butila, N-bromossuccinimida e peroxodissulfato de amônio. O químico de síntese com conhecimentos comuns compreenderá prontamente que outros oxidantes podem ser usados.
[00138] Agentes de ativação contemplados incluem, mas não estão limitados a, nitrito de sódio e nitrito de t-butila. O químico de síntese com conhecimentos comuns compreenderá prontamente que outros agentes de ativação podem ser usados.
[00139] Reações de acoplamento cruzado contempladas incluem, mas não estão limitadas a, acoplamento de Suzuki, acoplamento de Negishi, acoplamento de Hiyama, acoplamento de Kumada e acoplamento de Stille. O químico com conhecimentos comuns compreenderá prontamente que os acoplamentos mostrados no Método 1 podem ser realizados sob várias condições.
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[00140] Síntese do Método 2: O Método 2 proporciona um método alternativo para a formação de compostos da Fórmula (I) como aqui divulgad. Após a halogenação na Etapa 1, o grupo R4 protegido é introduzido por reação com o ácido em uma reação de acoplamento na Etapa 2. O grupo oxo é transformado em enxofre usando um agente de sulfuração na Etapa 3. Depois o anel tiazol é formado na presença de um oxidante na Etapa 4. As restantes etapas 5 a 8 são análogas às etapas 7 e 8 do Método 1 descrito acima. Método 3
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[00141] Síntese do Método 3: O Método 3 proporciona um método alternativo para a formação de compostos da Fórmula (I) como aqui divulgad. O grupo R4 do intermediário isotiazol é desprotegido e acilado na Etapa 1 para introduzir a porção acrilamida. A porção R2 é então introduzida na Etapa 2 por uma reação de acoplamento cruzado com o reagente R2 (protegido) apropriado com o haleto X no intermediário Método 4
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[00142] Síntese do Método 4: O método alternativo para a formação (I) como aqui divulgad. Depois de substituir um grupo lábil em um intermediário isotiazol por um grupo R4 protegido, como representado na Etapa 1, o intermediário do grupo R4 é desprotegido e acilado na Etapa 2 para introduzir a porção acrilamida. A porção R2 é introduzida por uma reação de acoplamento cruzado na Etapa 3, como no Método 1, e o grupo R2 é desprotegido na Etapa 4. Método 5
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Etapa 6
[00143] Síntese do Método 5: O Método 5 proporciona um método alternativo para a formação de compostos da Fórmula (I) como aqui divulgad. Nesta alternativa, a porção R2 é primeiramente introduzida por um acoplamento cruzado com o haleto X no intermediário amida aromática ou heteroaromática mostrada na Etapa 1. O intermediário amida reage então com um agente de sulfuração na Etapa 2 para formar um intermediário tioamida. A oxidação deste intermediário proporciona o anel isotiazol na Etapa 3. O grupo amina é então convertido em um grupo lábil na Etapa 4 e subsequentemente substituído por um grupo R4 protegido na Etapa 5. Finalmente, na Etapa 6, o grupo R4 é desprotegido e reage com um agente de acilação, e então o grupo R2 é desprotegido. Método 6
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[00144] Síntese do Método 6: O Método 6 proporciona um método alternativo para a formação de compostos da Fórmula (I) como aqui divulgad. Nesta alternativa, um intermediário isotiazol reage com um agente metalante para ativar o haleto X. O grupo R2 é então introduzido fazendo reagir o intermediário ativado com o reagente R2 (protegido) apropriado. Na última etapa, o grupo R4 é desprotegido e acilado para introduzir a porção acrilamida.
[00145] Agentes metalantes contemplados incluem, mas não estão limitados a, bis(pinacolato)diboro, magnésio, zinco, hexametildistanano e n-butil-lítio. O químico de síntese com conhecimentos comuns compreenderá prontamente que podem ser usados outros agentes metalantes e catalisadores. Método 7
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[00146] Síntese do Método 7: O Método 7 proporciona um método alternativo para a formação de compostos da Fórmula (I) como aqui divulgad. A porção R2 é primeiramente introduzida por um acoplamento cruzado com o haleto X no intermediário ácido aromático ou heteroaromático mostrado na Etapa 1. A porção ácido reage então com o reagente R4 (protegido) apropriado na presença de um agente amidante na Etapa 2. O grupo carbonila do derivado ácido é então convertido em um grupo tiocarbonila na Etapa 3 usando um agente de sulfuração. O derivado tioácido reage então com um oxidante para formar o intermediário isotiazol na Etapa 4. Por último, o grupo R4 é desprotegido e acilado para introduzir a porção acrilamida, e o grupo R2 é desprotegido. Método 8
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[00147] Síntese do Método 8: Um composto de Fórmula (II) como aqui divulgad pode ser sintetizado como descrito no Método 8. Um ácido aromático ou heteroaromático apropriado reage com um agente amidante na Etapa 1 para formar um intermediário amida primária. A amida reage então com um reagente de formação de isocianato e uma amina substituída em R10 para formar um intermediário ureia. Agentes formadores de isocianato contemplados incluem cloreto de oxalila, cloreto de tionila e oxicloreto de fósforo. O intermediário de ureia reage então com um agente de ciclização na Etapa 3 para formar o anel quinazolinodiona mostrado. Agentes de ciclização contemplados incluem, mas não estão limitados a, bases tais como hexametildissilazida de potássio, terc- butóxido de potássio, hidreto de sódio e bases de fosfazeno. A porção R2 é então introduzida na Etapa 4 por uma reação de acoplamento cruzado com o reagente R2 (protegido) apropriado com o haleto X no intermediário quinazolinodiona. Um grupo oxo da quinazolinodiona é então convertido em um grupo lábil na Etapa 5 usando um agente de ativação. Agentes de ativação contemplados incluem, mas não estão limitados a, cloreto de tionila, anidrido tríflico, oxicloreto de fósforo e pentacloreto de fósforo. O grupo lábil é então substituído por um grupo protegido R4 para formar uma quinazolinona substituída, como mostrado na Etapa 6. A sequência restante de desproteção-acilação-desproteção mostrada nas Etapas 7-9 é análoga à Etapa 8 no Método 1. Método 9
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[00148] Síntese do Método 9: O Método 9 proporciona um método alternativo para a formação de compostos da Fórmula (II) como aqui divulgad. Um grupo oxo da quinazolinodiona é convertido em um grupo lábil na Etapa 1. A Etapa 2 envolve a introdução do grupo R4 (protegido), desproteção do grupo R4 e acilação do grupo R4 livre. O grupo R2 é introduzido na Etapa 3 por uma reação de acoplamento cruzado com o reagente R2 (protegido) apropriado com o haleto X no intermediário quinazolinodiona. Finalmente, o grupo R2 é desprotegido. Método 10
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[00149] Síntese do Método 10: Um composto de Fórmula (V) como aqui divulgad pode ser sintetizado como descrito no Método 10. O anidrido apropriado reage com hidrazina para formar o anel ftalazinodiona como mostrado na Etapa 1. A porção R2 é introduzida na Etapa 2 por uma reação de acoplamento cruzado com o reagente R2 apropriado com o haleto X no intermediário quinazolinodiona. O grupo R2 é então protegido na Etapa 3. O anel ftalazinodiona é halogenado duas vezes. O agente halogenante contemplado inclui cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo e cloreto de oxalila. Um dos grupos halogêneo é então substituído por um grupo R4 protegido para formar um anel ftalazina substituído, como mostrado na Etapa 5. Então, nas Etapas 6 e 7, o grupo R4 é desprotegido sob condições apropriadas, dependendo do grupo protetor usado, e o grupo R4 livre é então acilado para introduzir a porção acrilamida. O R2 é desprotegido na Etapa 8. Por último, a porção R10 é introduzida na Etapa 9 por uma reação de acoplamento cruzado com o reagente R10 apropriado com o haleto X no intermediário ftalazina. Método 11
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[00150] Síntese do Método 11: O Método 11 proporciona um método alternativo para a formação de compostos da Fórmula (II) como aqui divulgad. Um grupo oxo da quinazolinodiona é convertido em um grupo lábil na Etapa 1. O grupo R4 (protegido) é introduzido na Etapa 2. O grupo R2 é introduzido na Etapa 3 por uma reação de acoplamento cruzado com o reagente R2 (protegido) apropriado com o haleto X no intermediário quinazolinodiona. Por último, o grupo R4 é desprotegido e subsequentemente acilado nas Etapas 4 e 5. Composições farmacêuticas, dosagem e vias de administração
[00151] São aqui também proporcionadas composições farmacêuticas que incluem um composto como aqui divulgad, em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, um diluente ou transportador. Compostos e composições farmacêuticas adequados para uso na presente invenção incluem aqueles em que o composto pode ser administrado em uma quantidade eficaz para atingir o seu propósito pretendido. Administração do composto descrita em mais detalhe abaixo.
[00152] Formulações farmacêuticas adequadas podem ser determinadas pelo perito na técnica dependendo da via de administração e da dosagem desejada. Ver, por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 1435-712 (18a edição, Mack Publishing Co, Easton, Pensilvânia, 1990). As formulações podem influenciar o estado físico, a estabilidade, a taxa de liberação in vivo e taxa de eliminação in vivo dos agentes administrados. Dependendo da via de administração, uma dose adequada pode ser calculada de acordo com o peso corporal, áreas de superfície corporal ou tamanho do órgão. O refinamento adicional dos cálculos necessário para determinar a dose de tratamento apropriada é rotineiramente feito por aqueles versados na técnica sem experimentação indevida, especialmente à luz da informação de dosagem e ensaios aqui descritos, bem como os dados farmacocinéticos que se podem obter através de ensaios clínico em animais ou seres humanos.
[00153] As frases "farmaceuticamente aceitáveis" ou "farmacologicamente aceitáveis" se referem a entidades moleculares e composições que não produzem reações adversas, alérgicas ou outras indesejáveis quando administradas a um animal ou um ser humano. Como usado aqui, "farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção e semelhantes. O uso de tais excipientes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com as composições terapêuticas, o seu uso em composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições. Em modalidades exemplificativas, a formulação pode compreender sólidos de xarope de milho, óleo de cártamo com alto teor oleico, óleo de coco, óleo de soja, L-leucina, fosfato de cálcio tribásico, L-tirosina, L-prolina, acetato L-lisina, DATEM (um emulsionante), L-glutamina, L-valina, fosfato de potássio dibásico, L-isoleucina, L-arginina, L-alanina, glicina, mono-hidrato de L-asparagina, L-serina, citrato de potássio, L-treonina, citrato de sódio, cloreto de magnésio, L -histidina, L-metionina, ácido ascórbico, carbonato de cálcio, ácido L-glutâmico, dicloridrato de L-cistina, L- triptofano, ácido L-aspártico, cloreto de colina, taurina, m-inositol, sulfato ferroso, palmitato de ascorbila, sulfato de zinco, L-carnitina, acetato de alfa-tocoferila, cloreto de sódio, niacinamida, tocoferóis mistos, pantotenato de cálcio, sulfato cúprico, cloridrato de cloreto de tiamina, palmitato de vitamina A, sulfato de manganês, riboflavina, cloridrato de piridoxina, ácido fólico, beta-caroteno, iodeto de potássio, filoquinona , biotina, selenato de sódio, cloreto de crómio, molibdato de sódio, vitamina D3 e cianocobalamina.
[00154] O composto pode estar presente em uma composição farmacêutica como um sal farmaceuticamente aceitável. Como aqui usado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, por exemplo, sais de adição de base e sais de adição de ácido.
[00155] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos podem também ser preparados com um cátion farmaceuticamente aceitável. Cátions adequados farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos dos peritos na técnica e incluem cátions alcalinos, alcalinoterrosos, de amônio e amônio quaternário. Carbonatos ou hidrogenocarbonatos também são possíveis. Exemplos de metais usados como cátions são sódio, potássio, magnésio, amônio, cálcio ou férrico e semelhantes. Exemplos de aminas adequadas incluem isopropilamina, trimetilamina, histidina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclo-hexilamina, etilenodiamina, N-metilglucamina e procaína.
[00156] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de sais de ácidos adequados incluem os cloridratos, formatos, acetatos, citratos, salicilatos, nitratos, fosfatos. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos dos peritos na técnica e incluem, por exemplo, ácidos fórmico, acético, cítrico, oxálico, tartárico ou mandélico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; com ácidos carboxílicos, sulfônicos, sulfo ou fosfo orgânicos ou ácidos sulfâmicos N- substituídos, por exemplo ácido acético, ácido trifluoroacético (TFA), ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurônico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4- aminossalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2- acetoxibenzoico, ácido embônico, ácido nicotínico ou ácido isonicotínico; e com aminoácidos, tais como os 20 aminoácidos alfa envolvidos na síntese de proteínas na natureza, por exemplo, ácido glutâmico ou ácido aspártico, e também com ácido fenilacético, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2 -dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- metilbenzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glicose- 6-fosfato, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico (com a formação de ciclamatos), ou com outros compostos orgânicos ácidos, tais como ácido ascórbico.
[00157] Composições farmacêuticas contendo os compostos aqui divulgados podem ser fabricadas de um modo convencional, por exemplo, por processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. A formulação apropriada depende da via de administração escolhida.
[00158] Para administração oral, composições apropriadas podem ser facilmente formuladas por combinação de um composto aqui divulgad com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como transportadores bem conhecidos na técnica. Tais excipientes e transportadores permitem que os presentes compostos sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas por adição de um composto como aqui divulgad com um excipiente sólido, opcionalmente triturando uma mistura resultante e processando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados incluem, por exemplo, enchimentos e preparações de celulose. Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados. Ingredientes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos para os vários tipos de formulação e podem ser, por exemplo, aglutinantes (por exemplo, polímeros naturais ou sintéticos), lubrificantes, surfactantes, agentes edulcorantes e aromatizantes, materiais de revestimento, conservantes, corantes, espessantes, adjuvantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes e transportadores para os vários tipos de formulação.
[00159] Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui divulgad é administrada oralmente, a composição tipicamente está na forma de um sólido (por exemplo, comprimido, cápsula, pílula, pó ou pastilhas) ou uma formulação líquida (por exemplo, suspensão aquosa, solução, elixir ou xarope).
[00160] Quando administrada na forma de comprimido, a composição pode conter adicionalmente um sólido funcional e/ou transportador sólido, tal como uma gelatina ou um adjuvante. O comprimido, cápsula e pó podem conter cerca de 1 a cerca de 95% de composto e, preferencialmente, de cerca de 15 a cerca de 90% de composto.
[00161] Quando administrado na forma líquida ou em suspensão, pode ser adicionado um líquido funcional e/ou um transportador líquido tal como água, petróleo ou óleos de origem animal ou vegetal. A forma líquida da composição pode conter adicionalmente solução salina fisiológica, soluções de açúcar e álcool, dextrose ou outras soluções de sacarídeo, ou glicóis. Quando administrado na forma líquida ou de suspensão, a composição pode conter cerca de 0,5 a cerca de 90% em peso de um composto aqui divulgad, e preferencialmente cerca de 1 a cerca de 50% de um composto aqui divulgad. Em uma modalidade contemplada, o transportador líquido é não aquoso ou substancialmente não aquoso. Para administração em forma líquida, a composição pode ser fornecida como uma formulação sólida de dissolução rápida para dissolução ou suspensão imediatamente antes da administração.
[00162] Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui divulgad é administrada por injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, a composição está na forma de uma solução aquosa parentericamente aceitável isenta de pirogênios. A preparação de tais soluções parentericamente aceitáveis, tendo em devida consideração o pH, isotonicidade, estabilidade e semelhantes, está dentro da perícia na técnica. Uma composição preferida para injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, tipicamente, contém, em adição a um composto aqui divulgad, um veículo isotônico. Tais composições podem ser preparadas para administração como soluções de base livre ou sais farmacologicamente aceitáveis em água adequadamente misturados com um surfactante, tal como hidroxipropilcelulose. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, e suas misturas e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, estas preparações podem opcionalmente conter um conservante para prevenir o crescimento de microrganismos.
[00163] Composições injetáveis podem incluir soluções, suspensões ou dispersões aquosas esterilizadas e pós esterilizados para a preparação extemporânea de soluções, suspensões ou dispersões injetáveis esterilizadas. Em todas as modalidades, a forma deve ser esterilizada e deve ser fluida na medida que exista fácil seringabilidade. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve resistir à ação contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos, por inclusão opcional de um conservante. O transportador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido, e semelhantes), suas misturas adequadas e óleos vegetais. Em uma modalidade contemplada, o transportador é não aquoso ou substancialmente não aquoso. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho requerido das partículas do composto na modalidade de dispersão e pelo uso de surfactantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser promovida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. Em muitas modalidades, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser provocada pelo uso nas composições de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[00164] Soluções injetáveis esterilizadas são preparadas por incorporação dos compostos ativos, na quantidade necessária, no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo esterilizado que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles acima enumerados. Na modalidade de pós esterilizados para a preparação de soluções injetáveis esterilizadas, os métodos preferidos de preparação são técnicas de secagem a vácuo e dessecação que geram um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma sua solução previamente esterilizada por filtração.
[00165] Formulações de liberação lenta ou liberação sustentada podem também ser preparadas de modo a obter uma liberação controlada do composto ativo em contato com os fluidos corporais no trato GI, e para proporcionar um nível substancialmente constante e eficaz do composto ativo no plasma sanguíneo. Por exemplo, a liberação pode ser controlada por uma ou mais de dissolução, difusão e troca iônica. Além disso, a abordagem de liberação lenta pode aumentar a absorção através de vias saturáveis ou limitantes dentro do trato GI. Por exemplo, o composto pode ser incorporado para este fim em uma matriz polimérica de um polímero biológico degradável, um polímero solúvel em água ou uma mistura de ambos, e opcionalmente surfactantes adequados. A incorporação pode significar neste contexto a incorporação de micropartículas em uma matriz de polímeros. Formulações de libertação controlada são também obtidas por meio de encapsulação de micropartículas dispersas ou microgotículas emulsionadas por meio de tecnologias conhecidas de revestimento de dispersão ou emulsão.
[00166] Para administração por inalação, os compostos da presente invenção são convenientemente administrados na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado. Na modalidade de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para distribuir uma quantidade calibrada. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
[00167] Os compostos aqui divulgados podem ser formulados para administração parenteral por injeção (por exemplo, por injeção de bolus ou infusão contínua). As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária (por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses), com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão.
[00168] As formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos na forma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões dos compostos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos ou ésteres de ácidos graxos sintéticos. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos e permitem a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, a presente composição pode estar em forma de pó para constituição com um veículo adequado (por exemplo, água esterilizada, sem pirogênios) antes do uso.
[00169] Os compostos aqui divulgados podem também ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção (por exemplo, contendo bases convencionais para supositórios). Adicionalmente às formulações descritas anteriormente, os compostos podem ser também formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa atuação podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[00170] Em particular, um composto aqui divulgad pode ser administrado oralmente, bucalmente ou sublingualmente na forma de comprimidos contendo excipientes, tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer isoladamente ou em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Tais preparações líquidas podem ser preparadas com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão. Um composto também pode ser injetado parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente ou intracoronariamente. Para administração parenteral, o composto é melhor usado na forma de uma solução aquosa esterilizada que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou álcoois de açúcar, tais como manitol ou glicose, para tornar a solução isotônica com o sangue.
[00171] Para uso veterinário, um composto aqui divulgad é administrado como uma formulação adequadamente aceitável de acordo com a prática veterinária normal. O veterinário pode prontamente determinar o regime de dosagem e a via de administração que são mais apropriados para um animal particular.
[00172] Em algumas modalidades, todos os componentes necessários para o tratamento de distúrbio relacionado com KRAS usando um composto tal como aqui divulgad, quer isoladamente ou em combinação com outro agente ou intervenção tradicionalmente usada para o tratamento de tais doenças, podem ser embalados em um kit. Especificamente, a presente invenção proporciona um kit para uso na intervenção terapêutica da doença, compreendendo um conjunto embalado de medicamentos que incluem o composto aqui divulgad, bem como tampões e outros componentes para a preparação de formas administráveis dos referidos medicamentos, e/ou dispositivos para a administração tais medicamentos, e/ou quaisquer agentes que são usados em terapia de combinação com o composto aqui divulgad, e/ou instruções para o tratamento da doença embaladas com os medicamentos. As instruções podem ser fixadas em qualquer meio tangível, como papel impresso, ou um meio magnético ou óptico legível por computador, ou instruções para referenciar uma fonte de dados de computador remota, como uma página da world wide web acessível através da internet.
[00173] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir o desenvolvimento, ou para aliviar os sintomas existentes, do sujeito a ser tratado. A determinação das quantidades eficazes está bem dentro da capacidade dos peritos na técnica, especialmente à luz da divulgação detalhada aqui proporcionada. Geralmente, uma "dose terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto que resulta na obtenção do efeito desejado. Por exemplo, em uma modalidade preferida, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui divulgad diminui a atividade de KRAS por pelo menos 5%, em comparação com o controle, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85% ou pelo menos 90%.
[00174] A quantidade de composto administrada pode estar dependente do sujeito a ser tratado, idade, saúde, sexo e peso do sujeito, do tipo de tratamento concomitante (se houver), da gravidade da aflição, da natureza do efeito desejado, da maneira e frequência do tratamento e do julgamento do médico prescritor. A frequência de dosagem também pode depender dos efeitos farmacodinâmicos nas pressões arteriais de oxigênio. Contudo, a dosagem mais preferida pode ser adaptada ao sujeito individual, como é entendido e determinável por um perito na técnica, sem experimentação indevida. Isto envolve tipicamente o ajuste de uma dose padrão (por exemplo, redução da dose se o paciente tiver um baixo peso corporal).
[00175] Embora as necessidades individuais variem, a determinação das gamas ideais de quantidades eficazes do composto está dentro da habilidade na técnica. Para administração a um ser humano no tratamento curativo ou profilático das afecções e distúrbios aqui identificados, por exemplo, dosagens típicas dos compostos da presente invenção podem ser cerca de 0,05 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, por exemplo, pelo menos 0,05 mg/kg, pelo menos 0,08 mg/kg, pelo menos 0,1 mg/kg, pelo menos 0,2 mg/kg, pelo menos 0,3 mg/kg, pelo menos 0,4 mg/kg ou pelo menos 0,5 mg/kg e preferencialmente 50 mg/kg ou menos, 40 mg/kg ou menos, 30 mg/kg ou menos, 20 mg/kg ou menos ou 10 mg/kg ou menos, que pode ser cerca de 2,5 mg/dia (0,5 mg/kg x 5 kg) a cerca de 5000 mg/dia (50 mg/kg x 100 kg), por exemplo. Por exemplo, as dosagens dos compostos podem ser de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, cerca de 0,05 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, cerca de 0,05 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, cerca de 0,05 mg/kg/dia a cerca de 3 mg/kg/dia, cerca de 0,07 mg/kg/dia a cerca de 3 mg/kg/dia, cerca de 0,09 mg/kg/dia a cerca de 3 mg/kg/dia, cerca de 0,05 mg/kg/dia a cerca de 0,1 mg/kg/dia, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 3 mg/kg/dia, cerca de 3 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 250 mg/dia, cerca de 10 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, cerca de 3 mg/dia a cerca de 10 mg/dia ou cerca de 100 mg/dia a cerca de 250 mg/dia. Tais doses podem ser administradas em uma dose única ou podem ser divididas em múltiplas doses.
Métodos de uso de inibidores de KRAS G12C
[00176] A presente divulgação proporciona um método para inibir a sinalização celular mediada por RAS, compreendendo o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um ou mais compostos aqui divulgados. A inibição da transdução de sinal mediada por RAS pode ser avaliada e demonstrada por uma grande variedade de formas conhecidas na técnica. Exemplos não limitativos incluem uma exibição de (a) uma diminuição na atividade GTPase de RAS; (b) uma diminuição na afinidade de ligação a GTP ou um aumento na afinidade de ligação a GDP; (c) um aumento na Koff de GTP ou uma diminuição na Koff de GDP; (d) uma diminuição nos níveis de moléculas de transdução de sinalização a jusante na via de RAS, tal como uma diminuição nos níveis de pMEK, pERK ou pAKT; e/ou (e) uma diminuição na ligação do complexo RAS a moléculas de sinalização a jusante, incluindo mas não se limitando a Raf. Kits e ensaios comercialmente disponíveis podem ser usados para determinar um ou mais dos itens acima.
[00177] A divulgação também proporciona métodos de uso dos compostos ou composições farmacêuticas da presente divulgação para o tratamento de condições de doença, incluindo mas não limitado a condições implicadas por mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C (por exemplo, câncer).
[00178] Em algumas modalidades, um método para o tratamento de câncer é proporcionado, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de qualquer das composições farmacêuticas anteriores compreendendo um composto como aqui divulgad a um sujeito em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o câncer é mediado por uma mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Em várias modalidades, o câncer é câncer de pâncreas, câncer colorretal ou câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o câncer é câncer da vesícula biliar, câncer da tireoide e câncer do duto biliar.
[00179] Em algumas modalidades, a divulgação proporciona método de tratamento de um distúrbio em um sujeito que dele necessite, em que o referido método compreende determinar se o sujeito tem uma mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C e se é determinado que o sujeito terá a mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C, depois administrar ao sujeito uma dose terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como aqui divulgad ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00180] Os compostos divulgados inibem o crescimento celular independente de ancoragem e, portanto, têm o potencial de inibir metástase tumoral. Consequentemente, outra modalidade da divulgação proporciona um método para inibir metástase do tumor, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgad.
[00181] As mutações KRAS, HRAS ou NRAS G12C também foram identificadas em malignidades hematológicas (por exemplo, cânceres que afetam o sangue, medula óssea e/ou linfonodos). Consequentemente, certas modalidades são dirigidas à administração de um composto divulgad (por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica) a um paciente com necessidade de tratamento de uma malignidade hematológica. Tais malignidades incluem, mas não estão limitadas a leucemias e linfomas. Por exemplo, os compostos presentemente divulgados podem ser usados para o tratamento de doenças tais como Leucemia linfoblástica aguda (LLA), Leucemia mielógena aguda (LMA), Leucemia linfocítica crônica (LLC), Linfoma linfocítico de pequenas células (SLL), Leucemia mielógena crônica (LMC), Leucemia monocítica aguda (AMoL) e/ou outras leucemias. Em outras modalidades, os compostos são úteis para o tratamento de linfomas, tais como todos os subtipos de linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin. Em várias modalidades, os compostos são úteis para o tratamento de malignidades de células plasmáticas tais como mieloma múltiplo, linfoma de células do manto e macroglobulinemia de Waldenstrom.
[00182] Determinar se um tumor ou câncer compreende uma mutação G12C em KRAS, HRAS ou NRAS pode ser realizada avaliando a sequência de nucleotídeos que codifica a proteína KRAS, HRAS ou NRAS, avaliando a sequência de aminoácidos da proteína KRAS, HRAS ou NRAS ou avaliando as características de uma proteína mutante putativa KRAS, HRAS ou NRAS. A sequência de KRAS, HRAS ou NRAS humana de tipo selvagem é conhecida na técnica (por exemplo, N.° de Acesso NP203524).
[00183] Os métodos para detectar uma mutação em uma sequência de nucleotídeos de KRAS, HRAS ou NRAS são conhecidos dos peritos na técnica. Estes métodos incluem, mas não se limitam a ensaios de reação em cadeia da polimerase-polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (PCR-RFLP), ensaios de reação em cadeia da polimerase-polimorfismo de conformação de fita simples (PCR- SSCP), ensaios de PCR em tempo real, sequenciamento por PCR, ensaios de amplificação por PCR específica para alelos mutantes (MASA), sequenciamento direto, reações de extensão de iniciadores, eletroforese, ensaios de ligação de oligonucleotídeos, ensaios de hibridação, ensaios TaqMan, ensaios de genotipagem de SNP, ensaios de fusão de alta resolução e análises de microarranjos. Em algumas modalidades, as amostras são avaliadas quanto a mutações G12C em KRAS, HRAS ou NRAS por PCR em tempo real. Na PCR em tempo real, são usadas sondas fluorescentes específicas para a mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Quando uma mutação está presente, a sonda se liga e a fluorescência é detectada. Em algumas modalidades, a mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C é identificada utilizando um método de sequenciamento direto de regiões específicas (por exemplo, éxon 2 e/ou éxon 3) no gene KRAS, HRAS ou NRAS. Esta técnica irá identificar todas as mutações possíveis na região sequenciada.
[00184] Os métodos para detectar uma mutação em uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS são conhecidos pelos especialistas na técnica. Estes métodos incluem, mas não estão limitados a, detecção de um mutante KRAS, HRAS ou NRAS usando um agente de ligação (por exemplo, um anticorpo) específico para a proteína mutante, eletroforese de proteínas e transferência Western e sequenciamento direto de peptídeos.
[00185] Os métodos para determinar se um tumor ou câncer compreende uma mutação G12C em KRAS, HRAS ou NRAS podem usar uma variedade de amostras. Em algumas modalidades, a amostra é retirada de um sujeito que tem um tumor ou câncer. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra fresca de tumor/câncer. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra congelada de tumor/câncer. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra embebida em parafina fixada com formalina. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de células tumorais circulantes (CTC). Em algumas modalidades, a amostra é processada quanto a um lisado celular. Em algumas modalidades, a amostra é processada quanto a DNA ou RNA.
[00186] A divulgação também se refere a um método de tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como aqui divulgad, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o referido método se relaciona com o tratamento de um sujeito que sofre de um câncer tal como leucemia mieloide aguda, câncer em adolescentes, carcinoma adrenocortical da infância, cânceres relacionados com SIDA (por exemplo Linfoma e Sarcoma de Kaposi), câncer anal, câncer do apêndice, astrocitomas, teratoide atípico, carcinoma de células basais, câncer do duto biliar, câncer da bexiga, câncer ósseo, glioma do tronco cerebral, tumor do cérebro, câncer da mama, tumores brônquicos, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, teratoide atípico, tumores embrionários, tumor de células germinativas, linfoma primário, câncer cervical, cânceres da infância, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielógena crônica (CML), distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer do cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma cutâneo de células T, carcinoma dutal extra-hepático in situ (DCIS), tumores embrionários, câncer do SNC, câncer endometrial, ependimoma, câncer esofágico, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor extracraniano de células germinativas, tumor extragonadal de células germinativas, câncer do olho, histiocitoma fibroso do osso, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores do estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, câncer da cabeça e pescoço, câncer do coração, câncer do fígado, linfoma de Hodgkin, câncer da hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células de ilhotas, tumores neuroendócrinos pancreáticos, câncer do rim, câncer da laringe, câncer do lábio e cavidade oral, câncer do fígado,
Figure img0209
carcinoma lobular in situ (LCIS),
Figure img0210
câncer do pulmão, linfoma, câncer escamoso metastático do pescoço com primário oculto,
Figure img0211
carcinoma do trato da linha média,
Figure img0212
câncer da boca,
Figure img0213
síndromes de neoplasia endócrina múltipla,
Figure img0214
mieloma múltiplo/neoplasma de células plasmáticas,
Figure img0215
micose fungoide, síndromes mielodisplásicas,
Figure img0216
neoplasmas
Figure img0217
mielodisplásicos/mieloproliferativos, mieloma múltiplo, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, histiocitoma fibroso maligno do osso e osteossarcoma, câncer da cavidade nasal e seio paranasal,
Figure img0218
câncer nasofaríngeo, neuroblastoma
Figure img0219
, linfoma não de Hodgkin,
Figure img0220
câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer oral, câncer do lábio e cavidade oral, câncer orofaríngeo, câncer do ovário, câncer pancreático, papilomatose, paraganglioma,
Figure img0221
câncer do seio paranasal e cavidade nasal,
Figure img0222
câncer da paratireoide,
Figure img0223
câncer peniano,
Figure img0224
câncer da faringe,
Figure img0225
blastoma pleuropulmonar, linfoma primário do sistema nervoso central (SNC),
Figure img0226
câncer da próstata, câncer retal, câncer de células transicionais,
Figure img0227
retinoblastoma,
Figure img0228
rabdomiossarcoma, câncer das glândulas salivares,
Figure img0229
câncer da pele, câncer do estômago (gástrico), câncer do pulmão de células pequenas,
Figure img0230
câncer do intestino delgado,
Figure img0231
sarcoma de tecidos moles, linfoma de Células T,
Figure img0232
câncer testicular, câncer da garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer da tireoide, câncer de células transicionais da pélvis renal e ureter, tumor trofoblástico, cânceres invulgares da infância,
Figure img0233
câncer da uretra, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar ou câncer induzido de modo viral. Em algumas modalidades, o referido método se refere ao tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose ou da próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
[00187] Em algumas modalidades, os métodos para tratamento são dirigidos ao tratamento de cânceres do pulmão, os métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos descritos acima (ou uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos) a um sujeito em necessidade do mesmo. Em certas modalidades, o câncer do pulmão é um carcinoma de pulmão de não pequenas células (NSCLC), por exemplo, adenocarcinoma, carcinoma de pulmão de células escamosas ou carcinoma de pulmão de grandes células. Em algumas modalidades, o câncer do pulmão é um carcinoma do pulmão de pequenas células. Outros cânceres do pulmão que podem ser tratados com os compostos divulgados incluem, mas não estão limitados a, tumores glandulares, tumores carcinoides e carcinomas indiferenciados.
[00188] A divulgação proporciona adicionalmente métodos para modular a atividade de uma proteína Mutante G12C de KRAS, HRAS ou NRAS por contato da proteína com uma quantidade eficaz de um composto da divulgação. A modulação pode inibir ou ativar a atividade proteica. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade da proteína por contato do mutante G12C da proteína KRAS, HRAS ou NRAS com uma quantidade eficaz de um composto da divulgação em solução. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade da proteína mutante G12C de KRAS, HRAS ou NRAS por contato de uma célula, tecido ou órgão que expressa a proteína de interesse. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade da proteína em sujeitos, incluindo, mas não limitado a roedores e mamífero (por exemplo, ser humano) por administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto da divulgação. Em algumas modalidades, a percentagem de modulação excede 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%. Em algumas modalidades, a percentagem de inibição excede 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%.
[00189] Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em uma célula por contato da referida célula com uma quantidade de um composto da divulgação suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C na referida célula. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um tecido por contato do referido tecido com uma quantidade de um composto da divulgação suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no referido tecido. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um organismo por contato do referido organismo com uma quantidade de um composto da divulgação suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no referido organismo. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um animal por contato do referido animal com uma quantidade de um composto da divulgação suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no referido animal. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um mamífero por contato do referido mamífero com uma quantidade de um composto da divulgação suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no referido mamífero. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um ser humano por contato do referido ser humano com uma quantidade de um composto da divulgação suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no referido ser humano. A presente divulgação proporciona métodos de tratamento de uma doença mediada pela atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um sujeito em necessidade de tal tratamento.
Terapia de Combinação:
[00190] A presente divulgação também proporciona métodos para terapias de combinação em que um agente conhecido por modular outras vias, ou outros componentes da mesma via, ou mesmo conjuntos sobrepostos de enzimas-alvo, é usado em combinação com um composto da presente divulgação, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, tal terapia inclui mas não está limitada à combinação de um ou mais compostos da divulgação com agentes quimioterapêuticos, anticorpos terapêuticos e tratamento com radiação, para proporcionar um efeito terapêutico sinérgico ou aditivo.
[00191] Muitos quimioterápicos são presentemente conhecidos na técnica e podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação. Em algumas modalidades, o quimioterápico é selecionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos intercalares, inibidores de fatores de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerases, modificadores da resposta biológica, anti-hormonais, inibidores da angiogênese e antiandrógenos. Exemplos não limitativos são agentes quimioterápicos, agentes citotóxicos e pequenas moléculas não peptídicas, tais como Gleevec® (Mesilato de Imatinib), Kyprolis® (carfilzomib), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa® (gefitinib) e Adriamicina, bem como uma série de agentes quimioterápicos. Exemplos não limitadores de agentes quimioterápicos incluem agentes alquilantes como tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXANTM); sulfonatos de alquila como bussulfan, improssulfan e pipossulfan; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamina; mostardas de nitrogênio como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, CasodexTM, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5- oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabólitos como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos do ácido fólico como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; agente de reposição de ácido fólico como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicosídeo; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptínio; etoglucídeo; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; PSK; razoxano; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2''-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por exemplo, paclitaxel e docetaxel; ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina, e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer dos acima.
[00192] Também incluídos como condicionadores quimioterápicos de células adequados são agentes anti- hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em tumores tais como antiestrógenos incluindo, por exemplo, tamoxifeno (NolvadexTM), raloxifeno, 4(5)-imidazóis inibidores de aromatases, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY 117018, onapristona e toremifeno (Fareston), e antiandrógenos tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelina; clorambucil; gencitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vimblastina; platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposídeo; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11); inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO).
[00193] Quando desejado, os compostos ou composição farmacêutica da presente divulgação podem ser usados em combinação com fármacos anticancerígenos comumente prescritos, tais como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Acridina carboxamida, Adecatumumab, 17-N- Alilamino-17-desmetoxigeldanamicina, Alpharadin, Alvocidib, 3-Aminopiridino-2-carboxaldeído-tiossemicarbazona, Amonafide, Antracenodiona, Imunotoxinas anti-CD22, Antineoplásicos, Ervas antitumorigênicas, Apaziquona, Atiprimod, Azatioprina, Belotecan, Bendamustina, BIBW 2992, Biricodar, Brostalicina, Briostatina, Sulfoximina de butionina, CBV (quimioterapia), Caliculina, agentes antineoplásicos não específicos para o ciclo celular, Ácido dicloroacético, Discodermolida, Elsamitrucina, Enocitabina, Epotilona, Eribulina, Everolimus, Exatecano, Exisulind, Ferruginol, Forodesina, Fosfestrol, regime de quimioterapia ICE, IT-101, Imexon, Imiquimod, Indolocarbazol, Irofulven, Laniquidar, Larotaxel, Lenalidomida, Lucantona, Lurtotecano, Mafosfamida, Mitozolomida, Nafoxidina, Nedaplatina, Olaparib, Ortataxel, PAC-1, Pawpaw, Pixantrona, Inibidor de proteassomos, Rebecamicina, Resiquimod, Rubitecano, SN-38, Salinosporamida A, Sapacitabina, Stanford V, Swainsonina, Talaporfina, Tariquidar, Tegafur-uracila, Temodar, Tesetaxel, Tetranitrato de triplatina, Tris(2- cloroetil)amina, Troxacitabina, Uramustina, Vadimezan, Vinflunina, ZD6126 ou Zosuquidar.
[00194] Esta divulgação se refere adicionalmente a um método para uso dos compostos ou composições farmacêuticas aqui proporcionados, em combinação com radioterapia para inibição do crescimento anormal de células ou tratamento do distúrbio hiperproliferativo no mamífero. As técnicas para a administração de radioterapia são conhecidas na técnica, e estas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação aqui descrita. A administração do composto da divulgação nesta terapia de combinação pode ser determinada como aqui descrito.
[00195] A radioterapia pode ser administrada através de um dos vários métodos, ou uma combinação de métodos, incluindo, sem limitação, terapia de feixe externo, radioterapia interna, radiação de implante, radiocirurgia estereotáxica, radioterapia sistêmica, radioterapia e braquiterapia intersticial permanente ou temporária. O termo "braquiterapia", tal como aqui usado, se refere a radioterapia administrada por um material radioativo espacialmente confinado inserido no corpo em um tumor ou perto de um tumor ou em outro local de doença do tecido proliferativo. O termo se destina, sem limitação, a incluir exposição a isótopos radioativos (por exemplo, At-211, I131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 e isótopos radioativos de Lu). Fontes de radiação adequadas para uso como um condicionador celular da presente divulgação incluem sólidos e líquidos. A título de exemplo não limitativo, a fonte de radiação pode ser um radionuclídeo, tal como I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 como uma fonte sólida, I-125 como uma fonte sólida, ou outros radionuclídeos que emitem fótons, partículas beta, radiação gama ou outros raios terapêuticos. O material radioativo também pode ser um fluido feito de qualquer solução de radionuclídeo(s), por exemplo, uma solução de I-125 ou I-131, ou um fluido radioativo pode ser produzido usando uma pasta de um fluido adequado contendo pequenas partículas de radionuclídeos sólidos, tais como Au- 198, Y-90. Além disso, o(s) radionuclídeo(s) pode(m) ser incorporado(s) em um gel ou microesferas radioativas.
[00196] Os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação podem ser usados em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de agentes antiangiogênicos, inibidores da transdução de sinal, agentes antiproliferativos, inibidores de glicólise ou inibidores da autofagia.
[00197] Agentes antiangiogênicos, tais como inibidores de MMP-2 (metaloproteinase de matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase de matriz 9) e inibidores de COX-11 (ciclo- oxigenase 11), podem ser usados em conjunto com um composto da divulgação e composições farmacêuticas aqui descritas. Agentes antiangiogênicos incluem, por exemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib e bevacizumab. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem alecoxib, valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores de metaloproteinases de matriz úteis são descritos em WO 96/33172, WO 96/27583, Publicação de Patente Europeia EP0818442, Publicação de Patente Europeia EP1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, Publicação de Patente Europeia 606046, Publicação de Patente Europeia 931 788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO1999007675, Publicação de Patente Europeia EP1786785, Publicação de Patente Europeia N.° EP1181017, Publicação dos Estados Unidos N.° US20090012085 , Publicação dos Estados Unidos US5863 949, Publicação dos Estados Unidos US5861 510 e Publicação de Patente Europeia EP0780386, todas as quais são incorporadas aqui na sua totalidade por referência. Os inibidores preferidos de MMP-2 e MMP-9 são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade inibindo MMP-1. Os mais preferidos são aqueles que inibem seletivamente MMP-2 e/ou AMP-9 em relação a outras metaloproteinases de matriz (isto é, MAP- 1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13). Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na divulgação são AG-3340, RO 32-3555 e RS 130830.
[00198] Os presentes compostos também podem ser usados em coterapias com outros agentes antineoplásicos, como acemanano, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABINA, trióxido arsênico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracila, HIT diclofenac, interferon alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato de etoposídeo, exemestano, exisulinda, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de gálio, gencitabina, gemtuzumab zogamicina, combinação gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatina, gonadotropina coriônica humana, alfa- fetoproteína fetal humana, ácido ibandrônico, idarrubicina, imiquimod, interferon alfa, interferon alfa, natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-N1, interferon alfa-n3, interferon alfacon- 1, interferon alfa, natural, interferon beta, interferon beta-1a, interferon beta-1b, interferon gama, interferon gama-1a natural, interferon gama-1b, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecano, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozol, interferon alfa de leucócitos, leuprorelina, levamisol + fluorouracila, liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, RNA de fita dupla com emparelhamento defeituoso, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida, noscapina, nova proteína estimuladora da eritropoiese, NSC 631570 octreótido, oprelvecina, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrônico, pegaspargase, peginterferon alfa-2b, polissulfato de pentosano sódico, pentostatina, picibanil, pirarrubicina, anticorpo policlonal antitimócitos de coelho, polietilenoglicol interferon alfa-2a, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburiembodiment, etidronato de rênio Re 186, RII retinamida, rituximab, romurtida, lexidronam samário (153 Sm), sargramostim, sizofirano, sobuzoxana, sonermina, cloreto de estrôncio-89, suramina, tasonermina, tazarotene, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposídeo, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecano, toremifeno, tositumomab-iodo 131, trastuzumab, treossulfano, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, fator de necrose tumoral alfa, natural, ubenimex, vacina para câncer da bexiga, vacina Maruyama, vacina de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZINA, estimalâmero de zinostatina ou ácido zolendrônico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleotídeo antissentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracila, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrante, galocitabina, imunógeno para gastrina 17, terapia genética com HLA-B7 (Vical), fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos, dicloridrato de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, MAb para CA 125 (Biomira), MAb para câncer (Japan Pharmaceutical Development), MAb para HER-2 e Fc (Medarex), MAb para 105AD7 idiotípico (CRC Technology), MAb para CEA idiotípico (Trilex), MAb para LYM-1-iodo 131 (Techniclone), MAb para mucina epitelial polimórfica-ítrio 90 (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafina gadolínio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomante, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecano, satraplatina, fenilacetato de sódio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina, etiletiopurpurina de estanho, tirapazamina, vacina para câncer (Biomira), vacina para melanoma (New York University), vacina para melanoma (Sloan Kettering Institute), vacina de oncolisado de melanoma (New York Medical College), vacina de lisados celulares de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital) ou valspodar.
[00199] Os compostos da invenção também podem ser usados com inibidores de VEGFR. Outros compostos descritos nas seguintes patentes e pedidos de patente podem ser usados em terapia de combinação: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 e WO 00/02871.
[00200] Em algumas modalidades, a combinação compreende uma composição da presente invenção em combinação com pelo menos um agente antiangiogênico. Os agentes incluem, mas não limitados a, composições químicas preparadas sinteticamente in vitro, anticorpos, regiões de ligação a antígenos, radionuclídeos e suas combinações e conjugados. Um agente pode ser um agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina ou, mais geralmente, pode atuar para inibir ou estimular o seu alvo (por exemplo, ativação ou inibição de receptor ou enzima) e desse modo promover a morte celular ou parar o crescimento celular.
[00201] Agentes antiangiogênicos exemplificativos incluem ERBITUX ™ (IMC-C225), agentes inibidores de KDR (receptor do domínio de cinase) (por exemplo, anticorpos e regiões de ligação a antígenos que se ligam especificamente ao receptor do domínio de cinase), agentes anti-VEGF (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação a antígenos que se ligam especificamente a VEGF, ou receptores solúveis de VEGF ou uma sua região de ligação a ligantes) tais como AVASTIN™ ou VEGF-TRAP™ e agentes do receptor de anti-VEGF (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação a antígenos que se ligam especificamente a este), agentes inibidores de EGFR (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação a antígenos que se ligam especificamente a este) tais como Vectibix (panitumumab), IRESSA™ (gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), agentes anti-Ang1 e anti-Ang2 (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação a antígenos especificamente ligando a estes ou aos seus receptores, por exemplo, Tie2/Tek) e agentes inibidores de anti-Tie2 cinase (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação a antígenos que se ligam especificamente a estes). As composições farmacêuticas da presente invenção também podem incluir um ou mais agentes (por exemplo, anticorpos, regiões de ligação a antígenos ou receptores solúveis) que se ligam especificamente e inibem a atividade de fatores de crescimento, tais como antagonistas do fator de crescimento de hepatócitos (HGF, também conhecido como Fator de Dispersão) e anticorpos ou regiões de ligação a antígenos que se ligam especificamente ao seu receptor "c- met".
[00202] Outros agentes antiangiogênicos incluem Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al, Publicação dos EUA N.° 2003/0162712; Patente dos EUA N.° 6,413,932), agentes anti-TWEAK (por exemplo, anticorpos que se ligam especificamente ou regiões de ligação a antígenos, ou antagonistas solúveis de receptores de TWEAK; ver, Wiley, Patente dos EUA N.° 6,727,225), domínio de distintegrina ADAM para antagonizar a ligação da integrina aos seus ligantes (Fanslow et al., Publicação dos EUA N.° 2002/0042368), anticorpos ou regiões de ligação a antígenos se ligando especificamente a receptor de anti-eph e/ou anticorpos antiefrina (Patentes dos EUA N.° 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 e membros da família de patentes das mesmas) e antagonistas anti-PDGF-BB (por exemplo, anticorpos de ligação específica ou regiões de ligação a antígenos), bem como anticorpos ou regiões de ligação a antígenos que se ligam especificamente a ligantes de PDGF-BB, e agentes inibidores de PDGFR cinase (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação a antígenos que se ligam especificamente a estes).
[00203] Agentes antiangiogênicos/antitumorais adicionais incluem: SD-7784 (Pfizer, EUA); cilengitida (Merck KGaA, Alemanha, EPO 770622); pegaptanib octassódico (Gilead Sciences, EUA); Alfastatina (BioActa, RU); M-PGA (Celgene, EUA, US 5712291); ilomastat (Arriva, EUA, US 5892112); emaxanib (Pfizer, EUA, US 5792783); vatalanib (Novartis, Suíça); 2-metoxiestradiol (EntreMed, EUA); TLC ELL-12 (Elan, Irlanda); acetato de anecortave (Alcon, EUA); Mab para alfa- D148 (Amgen, EUA); CEP-7055 (Cephalon, EUA); Mab anti-Vn (Crucell, Países Baixos) DAC:antiangiogênico (ConjuChem, Canadá); Angiocidina (InKine Pharmaceutical, EUA); KM-2550 (Kyowa Hakko, Japão); SU-0879 (Pfizer, EUA); CGP-79787 (Novartis, Suíça, EP 970070); tecnologia ARGENT (Ariad, EUA); YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, EUA); fragmento de fibrinogênio-E (BioActa, RU); inibidor da angiogênese (Trigen, RU); TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, EUA); SC- 236 (Pfizer, EUA); ABT-567 (Abbott, EUA); Metastatina (EntreMed, EUA); inibidor da angiogênese (Tripep, Suécia); maspina (Sosei, Japão); 2-metoxiestradiol (Oncology Sciences Corporation, EUA); ER-68203-00 (IVAX, EUA); Benefina (Lane Labs, EUA); Tz-93 (Tsumura, Japão); TAN-1120 (Takeda, Japão); FR-111142 (Fujisawa, Japão, JP 02233610); fator de plaquetas 4 (RepliGen, EUA, EP 407122); antagonista do fator de crescimento vascular endotelial (Borean, Dinamarca); bevacizumab (pINN) (Genentech, EUA); inibidores da angiogênese (SUGEN, EUA); XL 784 (Exelixis, EUA); XL 647 (Exelixis, EUA); MAb, integrina alfa5beta3, segunda geração (Applied Molecular Evolution, EUA, e MedImmune, EUA); terapia genética, retinopatia (Oxford BioMedica, RU); cloridrato de enzastaurina (EUAN) (Lilly, EUA); CEP 7055 (Cephalon, EUA, e Sanofi-Synthelabo, França); BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research, Italy); inibidor da angiogênese (Alchemia, Austrália); antagonista do VEGF (Regeneron, EUA); antiangiogênico derivado de rBPI 21 e BPI (XOMA, EUA); PI 88 (Progen, Austrália); cilengitida (pINN) (Merck KGaA, Alemanha; Munich Technical University, Alemanha, Scripps Clinic and Research Foundation, EUA); cetuximab (INN) (Aventis, França); AVE 8062 (Ajinomoto, Japão); AS 1404 (Cancer Research Laboratory, Nova Zelândia); SG 292 (Telios, EUA); Endostatina (Boston Childrens Hospital, EUA); ATN 161 (Attenuon, EUA); ANGIOSTATINA (Boston Childrens Hospital, EUA); 2-metoxiestradiol (Boston Childrens Hospital, EUA); ZD 6474 (AstraZeneca, RU); ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, RU); PPI 2458 (Praecis, EUA); AZD 9935 (AstraZeneca, RU); AZD 2171 (AstraZeneca, RU); vatalanib (pINN) (Novartis, Suíça, e Schering AG, Alemanha); inibidores da via do fator tecidual (EntreMed, EUA); pegaptanib (Pinn) (Gilead Sciences, EUA); xantorrizol (Yonsei University, Coreia do Sul); vacina, à base de genes, VEGF-2 (Scripps Clinic and Research Foundation, EUA); SPV5.2 (Supratek, Canadá); SDX 103 (University of California at San Diego, EUA); PX 478 (ProlX, EUA); METASTATINA (EntreMed, EUA); troponina I (Harvard University, EUA); SU 6668 (SUGEN, EUA); OXI 4503 (OXiGENE, EUA); o-guanidinas (Dimensional Pharmaceuticals, EUA); motuporamina C (British Columbia University, Canadá); CDP 791 (Celltech Group, RU); atiprimod (pINN) (GlaxoSmithKline, RU); E 7820 (Eisai, Japão); CYC 381 (Harvard University, EUA); AE 941 (Aeterna, Canadá); vacina, angiogênese (EntreMed, EUA); inibidor do ativador do plasminogênio de tipo urocinase (Dendreon, EUA); oglufanida (pINN) (Melmotte, EUA); inibidores de HIF-1alfa (Xenova, RU); CEP 5214 (Cephalon, EUA); BAY RES 2622 (Bayer, Alemanha); Angiocidina (InKine, EUA); A6 (Angstrom, EUA); KR 31372 (Korea Research Institute of Chemical Technology, Coreia do Sul); GW 2286 (GlaxoSmithKline, RU); EHT 0101 (ExonHit, França); CP 868596 (Pfizer, EUA); CP 564959 (OSI, EUA); CP 547632 (Pfizer, EUA); 786034 (GlaxoSmithKline, RU); KRN 633 (Kirin Brewery, Japão); sistema de administração de fármacos, intraocular, 2-metoxiestradiol (EntreMed, EUA); anginex (Maastricht University, Países Baixos, e Minnesota University, EUA); ABT 510 (Abbott, EUA); AAL 993 (Novartis, Suíça); VEGI (ProteomTech, EUA); inibidores do fator de necrose tumoral-alfa (National Institute on Aging, EUA); SU 11248 (Pfizer, EUA, e SUGEN, EUA); ABT 518 (Abbott, EUA); YH16 (Yantai Rongchang, China); S-3APG (Boston Childrens Hospital, EUA, e EntreMed, EUA); MAb, KDR (ImClone Systems, EUA); MAb, alfa5 beta1 (Protein Design, EUA); inibidor de KDR cinase (Celltech Group, RU, e Johnson & Johnson, EUA); GFB 116 (South Florida University, EUA, e Yale University, EUA); CS 706 (Sankyo, Japão); pró-fármaco de combretastatina A4 (Arizona State University, EUA); condroitinase AC (IBEX, Canadá); BAY RES 2690 (Bayer, Alemanha); AGM 1470 (Harvard University, EUA, Takeda, Japão, e TAP, EUA); AG 13925 (Agouron, EUA); Tetratiomolibdato (University of Michigan, EUA); GCS 100 (Wayne State University, EUA) CV 247 (Ivy Medical, RU); CKD 732 (Chong Kun Dang, Coreia do Sul); MAb, fator de crescimento vascular endotelial (Xenova, RU); irsogladina (INN) (Nippon Shinyaku, Japão); RG 13577 (Aventis, França); WX 360 (Wilex, Alemanha); esqualamina (pINN) (Genaera, EUA); RPI 4610 (Sirna, EUA); terapia para câncer (Marinova, Austrália); inibidores de heparanase (InSight, Israel); KL 3106 (Kolon, Coreia do Sul); Honokiol (Emory University, EUA); ZK CDK (Schering AG, Alemanha); ZK Angio (Schering AG, Alemanha); ZK 229561 (Novartis, Suíça, e Schering AG, Alemanha); XMP 300 (XOMA, EUA); VGA 1102 (Taisho, Japão); moduladores de receptores do VEGF (Pharmacopeia, EUA); antagonistas de VE-caderina-2 (ImClone Systems, EUA); Vasostatina (National Institutes of Health, EUA); vacina, Flk-1 (ImClone Systems, EUA); TZ 93 (Tsumura, Japan); TumStatin (Beth Israel Hospital, EUA); FLT 1 solúvel truncado (receptor do fator de crescimento vascular endotelial 1) (Merck & Co, EUA); ligantes de Tie-2 (Regeneron, EUA) e inibidor de trombospondina 1 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, EUA).
[00204] Inibidores da autofagia incluem, mas não estão limitados a, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™), bafilomicina A1, 5-amino-4- imidazolcarboxamida ribosídeo (AICAR), ácido ocadaico, toxinas de algas supressoras de autofagia que inibem proteína fosfatases de tipo 2A ou tipo 1, análogos de cAMP e fármacos que elevam os níveis de cAMP, tais como adenosina, LY204002, N6-mercaptopurina ribosídeo e vimblastina. Adicionalmente, podem também ser usados antissenso ou siRNA que inibe a expressão de proteínas, incluindo mas não limitadas a ATG5 (que estão implicadas na autofagia).
[00205] Compostos/agentes farmaceuticamente ativos adicionais que podem ser utilizados no tratamento de cânceres e que podem ser utilizados em combinação com um ou mais compostos da presente invenção incluem: epoetina alfa; darbepoetina alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifermina; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951, e AMG 706, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00206] Em certas modalidades, uma composição aqui proporcionada é administrada conjuntamente com um agente quimioterápico. Agentes quimioterápicos adequados podem incluir produtos naturais tais como alcaloides de vinca (por exemplo, vimblastina, vincristina e vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo e teniposídeo), antibióticos (por exemplo, dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina, enzimas (por exemplo, L-asparaginase que metaboliza sistemicamente L-asparagina e priva células que não têm a capacidade para sintetizar a sua própria asparagina), agentes antiplaquetários, agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tais como mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melfalano e clorambucil), etileniminas e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina e tiotepa), inibidores de CDK (por exemplo, seliciclib, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, dinaciclib, P27-00, AT-7519, RGB286638 e SCH727965), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina (BCNU) e análogos e estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC), antimetabólitos antiproliferativos/antimitóticos tais como análogos do ácido fólico (por exemplo, metotrexato), análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracila, floxuridina e citarabina), análogos de purina e inibidores relacionados (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2-clorodesoxiadenosina), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, exemestano e letrozol) e complexos de coordenação de platina (por exemplo, cisplatina e carboplatina), procarbazina, hidroxiureia, mitotano, aminoglutetimida, inibidores de histona desacetilase (HDAC) (por exemplo, tricostatina, butirato de sódio, apicidano, ácido suberoil-anilida-hidroâmico, vorinostat, LBH 589, romidepsina, ACY-1215 e panobinostat), inibidores de mTor (por exemplo, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus e sirolimus), inibidores de KSP(Eg5) (por exemplo, Array 520), agentes de ligação de DNA (por exemplo, Zalypsis), inibidor de PI3K delta (por exemplo, GS-1101 e TGR-1202), inibidor de PI3K delta e gama (por exemplo, CAL- 130), inibidor de multicinases (por exemplo, TG02 e sorafenib), hormônios (por exemplo, estrógeno) e agonistas de hormônios tais como agonistas do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH) (por exemplo, goserelina, leuprolida e triptorelina), anticorpo neutralizador de BAFF (por exemplo, LY2127399), inibidores de IKK, inibidores de p38MAPK, anti-IL-6 (por exemplo, CNTO328), inibidores de telomerase (por exemplo, GRN 163L), inibidores de aurora cinase (por exemplo, MLN8237), anticorpos monoclonais para superfícies celulares (por exemplo, anti-CD38 (HUMAX-CD38), anti-CS1 (por exemplo, elotuzumab), inibidores de HSP90 (por exemplo, 17 AAG e KOS 953), inibidores de PI3K / Akt (por exemplo, perifosina), inibidor de Akt (por exemplo, GSK- 2141795), inibidores de PKC (por exemplo, enzastaurina), FTIs (por exemplo, Zarnestra™), anti-CD138 (por exemplo, BT062), inibidor de cinases específico para Torc1/2 (por exemplo, INK128), inibidor de cinases (por exemplo, GS- 1101), agente de abordagem seletiva de ER/UPR (por exemplo, MKC-3946), inibidor de cFMS (por exemplo, ARRY-382), inibidor de JAK1/2 (por exemplo, CYT387), inibidor de PARP (por exemplo, olaparib e veliparib (ABT-888)), antagonista de BCL-2. Outros agentes quimioterápicos podem incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gencitabina, navelbina, sorafenib, ou qualquer análogo ou variante derivada dos anteriores.
[00207] Os compostos da presente invenção também podem ser usados em combinação radioterapia, terapia hormonal, cirurgia e imunoterapia, que são terapias bem conhecidas dos versados na técnica.
[00208] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica aqui proporcionada é administrada conjuntamente com um esteroide. Esteroides adequados podem incluir, mas não estão limitados a, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, butil-fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25- dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona e seus sais e/ou derivados. Em uma modalidade particular, os compostos da presente invenção também podem ser utilizados em combinação com agentes farmaceuticamente ativos adicionais que tratam náuseas. Exemplos de agentes que podem ser utilizados no tratamento de náuseas incluem: dronabinol; granisetron; metoclopramida; ondansetrom, e proclorperazina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00209] Os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação podem também ser usados em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de inibidores de EGFR, inibidores de MEK, inibidores de PI3K, inibidores de AKT, inibidores de TOR e terapias imunes, incluindo agentes anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-CTLA4, anti- LAG1 e anti-OX40, agonistas de GITR, células CAR-T e BiTEs.
[00210] Os inibidores de EGFR incluem, mas não estão limitados a, antagonistas de molécula pequena, inibidores de anticorpo ou nucleotídeo antissenso específico ou siRNA. Os inibidores de anticorpo úteis de EGFR incluem cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab. Antagonistas de moléculas pequenas de EGFR incluem gefitinib, erlotinib (Tarceva) e, mais recentemente, lapatinib (TykerB). Ver por exemplo, Yan L, et. al., "Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development", BioTechniques 2005; 39(4): 565-8, e Paez J G, et al., "EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy", Science 2004; 304(5676): 1497-500.
[00211] Exemplos não limitativos de inibidores de EGFR de molécula pequena incluem qualquer um dos inibidores de EGFR descritos nas seguintes publicações de patentes e todos sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos inibidores de EGFR: Pedido de Patente Europeia EP 520722, publicado a 30 de dezembro, 1992; Pedido de Patente Europeia EP 566226, publicado a 20 de outubro, 1993; Publicação Internacional PCT WO 96/33980, publicada a 31de outubro, 1996; Pat. dos EUA N.° 5,747,498, publicada a 5 de maio, 1998; Publicação Internacional PCT WO 96/30347, publicada a 3 de outubro, 1996; Pedido de Patente Europeia EP 787772, publicado a 6 de agosto, 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/30034, publicada a 21 de agosto, 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/30044, publicada a 21 de agosto, 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/38994, publicada a 23 de outubro, 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/49688, publicada a 31 de dezembro, 1997; Pedido de Patente Europeia EP 837063, publicado a 22 de abril, 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/02434, publicada a 22 de janeiro, 1998; Publicação Internacional PCT WO 97/38983, publicada a 23 de outubro, 1997; Publicação Internacional PCT WO 95/19774, publicada a 27 de julho, 1995; Publicação Internacional PCT WO 95/19970, publicada a 27 de julho, 1995; Publicação Internacional PCT WO 97/13771, publicada a 17 de abril, 1997; Publicação Internacional PCT WO 98/02437, publicada a 22 de janeiro, 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/02438, publicada a 22 de janeiro, 1998; Publicação Internacional PCT WO 97/32881, publicada a 12 de setembro, 1997; Pedido alemão DE 19629652, publicado a 29 de janeiro, 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/33798, publicada a 6 de agosto, 1998; Publicação Internacional PCT WO 97/32880, publicada a 12 de setembro, 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/32880 publicada a 12 de setembro, 1997; Pedido de Patente Europeia EP 682027, publicado a 15 de novembro, 1995; Publicação Internacional PCT WO 97/02266, publicada a 23 de janeiro, 197; Publicação Internacional PCT WO 97/27199, publicada a 31 de julho, 1997; Publicação Internacional PCT WO 98/07726, publicada a 26 de fevereiro, 1998; Publicação Internacional PCT WO 97/34895, publicada a 25 de setembro, 1997; Publicação Internacional PCT WO 96/31510’, publicada a 10 de outubro, 1996; Publicação Internacional PCT WO 98/14449, publicada a 9 de abril, 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/14450, publicada a 9 de abril, 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/14451, publicada a 9 de abril, 1998; Publicação Internacional PCT WO 95/09847, publicada a 13 de abril, 1995; Publicação Internacional PCT WO 97/19065, publicada a 29 de maio, 1997; Publicação Internacional PCT WO 98/17662, publicada a 30 de abril, 1998; Pat. dos EUA N.° 5,789,427, publicada a 4 de agosto, 1998; Pat. dos EUA N.° 5,650,415, publicada a 22 de julho, 1997; Pat. dos EUA N.° 5,656,643, publicada a 12 de agosto, 1997; Publicação Internacional PCT WO 99/35146, publicada a 15 de julho, 1999; Publicação Internacional PCT WO 99/35132, publicada a 15 de julho, 1999; Publicação Internacional PCT WO 99/07701, publicada a 18 de fevereiro, 1999, e Publicação Internacional PCT WO 92/20642 publicada a 26 de novembro, 1992. Exemplos não limitativos adicionais de inibidores de EGFR de molécula pequena incluem qualquer um dos inibidores de EGFR descritos em Traxler, P., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents 8(12):1599-1625.
[00212] Os inibidores de EGFR baseados em anticorpos incluem qualquer anticorpo ou fragmento de anticorpo anti- EGFR que possa bloquear parcialmente ou completamente a ativação de EGFR pelo seu ligante natural. Exemplos não limitativos de inibidores de EGFR baseados em anticorpos incluem os descritos em Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253; Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77:639645; Goldstein et al., 1995, Clin. Cancer Res. 1:1311-1318; Huang, S. M., et al., 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40, e Yang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59:1236-1243. Assim, o inibidor de EGFR pode ser o anticorpo monoclonal Mab E7.6.3 (Yang, 1999, supra), ou Mab C225 (N.° de Acesso ATCC HB- 8508) ou um anticorpo ou fragmento de anticorpo possuindo a especificidade de ligação dos mesmos.
[00213] Os inibidores MEK incluem, mas não estão limitados a CI-1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581, RDEA119, ARRY-142886, ARRY-438162 e PD-325901.
[00214] Inibidores de PI3K incluem, mas não estão limitados a vortmanina, análogos de 17-hidroxivortmanina descritos em WO 06/044453, 4-[2-(1H-Indazol-4-il)-6-[[4- metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4- il]morfolina (também conhecido como GDC 0941 e descrito nas Publicações PCT N.os WO 09/036,082 e WO 09/055,730), 2-Metil- 2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-di-hidroimidazo [4,5-c]quinolin-1-il]fenil]propionitrila (também conhecido como BEZ 235 ou NVP-BEZ 235 e descrito na Publicação PCT N.° WO 06/122806), (S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7- metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil) piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona (descrito na Publicação PCT N.° WO 2008/070740), LY294002 (2-(4- Morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona disponível de Axon Medchem), cloridrato de PI 103 (cloridrato de 3-[4-(4- morfolinilpirido-[3 ‘,2 ‘:4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il]fenol disponível de Axon Medchem), PIK 75 (cloridrato de N‘-[(1E)- (6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metileno]-N,2-dimetil-5- nitrobenzenossulfono-hidrazida disponível de Axon Medchem), PIK 90 (N-(7,8-dimetoxi-2,3-di-hidro-imidazo[1,2- c]quinazolin-5-il)-nicotinamida disponível de Axon Medchem), bismesilato de GDC-0941 (bismesilato de 2-(1H-Indazol-4-il)- 6-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina disponível de Axon Medchem), AS- 252424 (5-[1-[5-(4-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-furan-2-il]-met- (Z)-ilideno]-tiazolidino-2,4-diona disponível de Axon Medchem) e TGX-221 (7-Metil-2-(4-morfolinil)-9-[1- (fenilamino)etil]-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona disponível de Axon Medchem), XL-765 e XL-147. Outros inibidores de PI3K incluem desmetoxiviridina, perifosina, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, Palomid 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG100-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907 e AEZS-136.
[00215] Inibidores de AKT incluem, mas sem limitação, Akt- 1-1 (inibe Akt1) (Barnett et al. (2005) Biochem. J., 385 (Pt. 2), 399-408); Akt-1-1,2 (inibe Ak1 e 2) (Barnett et al. (2005) Biochem. J. 385 (Pt. 2), 399-408); API-59CJ-Ome (por exemplo, Jin et al. (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-12); compostos 1-H-imidazo[4,5-c]piridinila (por exemplo, WO05011700); indol-3-carbinol e seus derivados (por exemplo, Pat. dos EUA N.° 6,656,963; Sarkar e Li (2004) J Nutr. 134(12 Supl), 3493S-3498S); perifosina (por exemplo, interfere na localização de membrana de Akt; Dasmahapatra et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10(15), 5242-52, 2004); análogos lipídicos de éter de fosfatidilinositol (por exemplo, Gills e Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97); e triciribina (TCN ou API-2 ou identificador de NCI: NSC 154020; Yang et al. (2004) Cancer Res. 64, 4394-9).
[00216] Os inibidores de TOR incluem, mas não estão limitados a, inibidores incluindo AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inibidores de TORC1/TORC2 competitivos por ATP, incluindo PI-103, PP242, PP30 e Torin 1. Outros inibidores de TOR consistem em potenciador FKBP12; rapamicinas e seus derivados, incluindo: CCI-779 (temsirolimus), RAD001 (Everolimus; WO 9409010) e AP23573; rapálogos, por exemplo, como divulgad em WO 98/02441 e WO 01/14387, por exemplo, AP23573, AP23464 ou AP23841; 40- (2-hidroxietil)rapamicina, 40-[3- hidroxi(hidroximetil)metilpropanoato]-rapamicina (também denominado CC1779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também denominado ABT578), 32-desoxorrapamicina, 16-pentiniloxi- 32(S)-di-hidro-rapamicina, e outros derivados divulgados em WO 05005434; derivados divulgados em Pat. dos EUA N.° 5,258,389, WO 94/090101, WO 92/05179, Pat. dos EUA N.°. 5,118,677, Pat. dos EUA N.° 5,118,678, Pat. dos EUA N.° 5,100,883, Pat. dos EUA N.° 5,151,413, Pat. dos EUA N.° 5,120,842, WO 93/111130, WO 94/02136, WO 94/02485, WO 95/14023, WO 94/02136, WO 95/16691, WO 96/41807, WO 96/41807 e Pat. dos EUA N.° 5,256,790; derivados de rapamicina contendo fósforo (por exemplo, WO 05016252); derivados de 4H-1-benzopiran-4-ona (por exemplo, Pedido Provisório dos EUA N.° 60/528,340).
[00217] As terapias imunes incluem, mas não estão limitadas a, agentes anti-PD-1, agentes anti-PDL-1, agentes anti-CTLA-4, agentes anti-LAG1 e agentes anti-OX40. Anticorpos anti-PD-1 exemplificativos e os métodos para seu uso são descritos por Goldberg et al., Blood 110(1):186-192 (2007), Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13(6):1757-1761 (2007), e Korman et al., Pedido Internacional N.° PCT/JP2006/309606 (publicação N.° WO 2006/121168 A1), cada uma das quais é expressamente incorporada aqui por referência. Incluem: Yervoy™ (ipilimumab) ou Tremelimumab (para CTLA-4), galiximab (para B7.1), BMS-936558 (para PD- 1), MK-3475 (para PD-1), AMP224 (para B7DC), BMS-936559 (para B7-H1), MPDL3280A (para B7-H1), MEDI-570 (para ICOS), AMG557 (para B7H2), MGA271 (para B7H3), IMP321 (para LAG-3), BMS- 663513 (para CD137), PF-05082566 (para CD137), CDX-1127 (para CD27), anti-OX40 (Providence Health Services), huMAbOX40L (para OX40L), Atacicept (para TACI), CP-870893 (para CD40), Lucatumumab (para CD40), Dacetuzumab (para CD40), Muromonab-CD3 (para CD3), Ipilumumab (para CTLA-4). As terapias imunes também incluem células T geneticamente manipuladas (por exemplo, células CAR-T) e anticorpos biespecíficos (por exemplo, BiTEs).
[00218] Os agonistas de GITR incluem, mas não estão limitados a, proteínas de fusão de GITR e anticorpos anti- GITR (por exemplo, anticorpos anti-GITR bivalentes), tais como uma proteína de fusão de GITR descrita na Pat. dos EUA. N.° 6,111,090box.c, Patente Europeia N.°: 090505B1, Pat. dos EUA N.° 8,586,023, Publicações PCT N.os.: WO 2010/003118 e 2011/090754, ou um anticorpo anti-GITR descrito, por exemplo, na Pat. dos EUA N.° 7,025,962, Patente Europeia N.°: 1947183B1, Pat. dos EUA N.° 7,812,135, Pat. dos EUA N.° 8,388,967, Pat. dos EUA N.° 8,591,886, Patente Europeia N.°: EP 1866339, Publicação PCT N.°: WO 2011/028683, Publicação PCT N.°: WO 2013/039954, Publicação PCT N.°: WO2005/007190, Publicação PCT N.°: WO 2007/133822, Publicação PCT N.°: WO2005/055808, Publicação PCT N.°: WO 99/40196, Publicação PCT N.°: WO 2001/03720, Publicação PCT N.°: WO99/20758, Publicação PCT N.°: WO2006/083289, Publicação PCT N.°: WO 2005/115451, Pat. dos EUA N.° 7,618,632 e Publicação PCT N.°: WO 2011/051726.
[00219] Em algumas modalidades, o composto tendo a atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
Figure img0234
[00220] Em algumas modalidades, o composto tendo a
Figure img0235
atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00221] Em algumas modalidades, o composto tendo a
Figure img0236
atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00222] Em algumas modalidades, o composto tendo a
Figure img0237
estrutura ou um seu estereoisômero, um se atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00223] Em algumas modalidades, o composto tendo a
Figure img0238
estrutura ou um seu estereoisômero, um seu atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00224] Em algumas modalidades, o composto tendo a estrutura
Figure img0239
ou um seu estereoisômero, um seu atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00225] Em algumas modalidades, o composto tendo a estrutura
Figure img0240
ou um seu estereoisômero, um seu atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00226] Em algumas modalidades, o composto tendo a
Figure img0241
atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00227] Em algumas modalidades, o composto tendo a
Figure img0242
ou um seu estereoisômero, um seu atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00228] Em algumas modalidades, o composto tendo a
Figure img0243
atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00229] Em algumas modalidades, o composto tendo a
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estrutura A ou um seu estereoisômero, um seu atrpisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00230] Em algumas modalidades, o composto tendo a
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estrutura ou um seu estereoisômero, um seu atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00231] Em algumas modalidades, o composto tendo a
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atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00232] Em algumas modalidades, o composto tendo a
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ou um seu estereoisômero, um seu atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00233] Em algumas modalidades, o composto tendo a
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atropisômero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero, é administrado a um paciente necessitado e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo adicional, por exemplo, citarabina, um inibidor de proteassomos, como carfilzomib ou oprozomib, um inibidor de BCl-2, como venetoclax, um inibidor de MCl-1, como AMG-176, um anticorpo monoclonal, como daratumumab, e um fármaco imida imunomodulador (IMiD), como talidomida, lenalidomida, pomalidomida e apremilast.
[00234] Os compostos aqui descritos podem ser usados em combinação com os agentes aqui divulgados ou outros agentes adequados, dependendo da afecção a ser tratada. Assim, em algumas modalidades, um ou mais compostos da divulgação serão coadministrados com outros agentes, como descrito acima. Quando usados em terapia de combinação, os compostos aqui descritos são administrados com o segundo agente simultaneamente ou separadamente. Esta administração em combinação pode incluir a administração simultânea dos dois agentes na mesma forma de dosagem, administração simultânea em formas de dosagem separadas e administração separada. Ou seja, um composto aqui descrito e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser formulados em conjunto na mesma forma de dosagem e administrados simultaneamente. Alternativamente, um composto da divulgação e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser administrados simultaneamente, em que ambos os agentes estão presentes em formulações separadas. Em outra alternativa, um composto da presente divulgação pode ser administrado imediatamente seguido por qualquer um dos agentes descritos acima, ou vice- versa. Em algumas modalidades do protocolo de administração separada, um composto da divulgação e qualquer um dos agentes descritos acima são administrados com alguns minutos de intervalo, ou com algumas horas de intervalo ou com alguns dias de intervalo.
[00235] Como um aspecto da presente invenção contempla o tratamento da doença/afecções com uma combinação de compostos farmaceuticamente ativos que podem ser administrados separadamente, a invenção se refere adicionalmente à combinação de composições farmacêuticas separadas na forma de um kit. O kit compreende duas composições farmacêuticas separadas: um composto da presente invenção, e um segundo composto farmacêutico. O kit compreende um recipiente para conter as composições separadas, tal como uma garrafa dividida ou uma embalagem com folha metálica dividida. Exemplos adicionais de recipientes incluem seringas, caixas e bolsas. Em algumas modalidades, o kit compreende instruções para o uso dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferencialmente administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo profissional de saúde prescritor.
EXEMPLOS
Método 1 Exemplo 1-1: 1-(4-(6-(2-bromo-5-hidroxifenil)-5-cloro-7-
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Etapa 1: Ácido 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorobenzoico (Intermediário A). Uma mistura de ácido 2-amino-4-bromo-3- fluorobenzoico (3,91 g, 16,71 mmol, Apollo Scientific Ltd., Stockport, RU) e N-clorossuccinimida (1,36 mL, 16,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (33 mL) foi agitada a 70 °C durante 20 h. A mistura reacional foi então deixada arrefecer até à ta, foi adicionada água gelada (40 mL), e a mistura resultante foi agitada durante 1 h. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco em vácuo para dar ácido 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorobenzoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,48-7,23 (2H, s l). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -119,70 (1F, s). m/z (ESI, +ve) 270,0 (M+H)+.
Etapa 2: 2-Amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorobenzamida (Intermediário B). Cloreto de amônio (1,10 g, 20,6 mmol) e di-isopropiletilamina (5,13 mL, 29,5 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma mistura de ácido 2-amino-4-bromo-5- cloro-3-fluorobenzoico (Intermediário A, 3,96 g, 14,7 mmol ) e TBTU (4,97 g, 15,5 mmol, Advanced ChemTech, Louisville, KY, EUA) em N,N-dimetilformamida (30 mL) e o resultante foi agitado à ta durante 30 min. A mistura reacional foi então adicionada a bicarbonato de sódio aquoso saturado e agitada durante 15 min. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco em vácuo para dar 2-amino- 4-bromo-5-cloro-3-fluorobenzamida.. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,03 (1H, s l), 7,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1H, s l), 6,86 (2H, s). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -120,79 (1F, s). m/z (ESI, +ve) 268,9 (M+H)+.
Etapa 3: 2-Amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorobenzotioamida Reagente de Lawesson (2,81 g, 6,95 mmol) foi adicionado a 2- amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorobenzamida (Intermediário B, 3,10 g, 11,59 mmol) em THF (77 mL) e a mistura resultante foi agitada à ta durante 1 h. A mistura reacional foi então diluída com EtOAc (75 mL) e lavada sequencialmente com HCl aquoso a 2 M (50 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL). O extrato orgânico foi então seco sobre Na2SO4, recolhido por filtração e concentrado em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-3% de MeOH em DCM) proporcionou 2- amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorobenzo-tioamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93-10,15 (1H, m), 9,63 (1H, s l), 7,28 (1H, d, J = 1,96 Hz), 6,34 (2H, s). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -119,52 (1 F, s). m/z (ESI, +ve) 284,8 (M+H)+.
Etapa 4: 6-Bromo-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3-amina Peróxido de hidrogênio (30% em peso em água, 2,93 mL, 28,7 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida em banho de gelo de 2-amino-4-bromo-5-cloro-3- fluorobenzotioamida (2,71 g, 9,55 mmol) em piridina (32 mL), e a mistura resultante foi posteriormente deixada aquecer para a ta e agitada durante 24 h. Foi adicionada água (50 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água, e seco em vácuo para dar 6-bromo-5-cloro- 7-fluorobenzo[c]isotiazol-3-amina: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,12-8,26 (2H, m), 7,95-8,06 (1H, m). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -114,32 (1 F, s). m/z (ESI, +ve) 283,0 (M+H)+.
Etapa 5: 6-Bromo-3,5-dicloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol (Intermediário C) A uma mistura arrefecida em gelo de 6- bromo-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3-amina (2,47 g, 8,78 mmol), água (12 mL) e ácido clorídrico concentrado (37% em peso, 12 mL, 395 mmol) foi lentamente adicionada uma solução de nitrito de sódio (0,788 g, 11,4 mmol) em água (2,0 mL). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2,5 h e uma mistura de cloreto de cobre (I) (1,39 g, 14,1 mmol) em ácido clorídrico concentrado (37% em peso, 12 mL, 395 mmol) foi então adicionada a 0 °C. A mistura reacional foi subsequentemente deixada aquecer até à ta e agitada durante 20 h. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco em vácuo. O material recolhido foi retomado em DCM:MeOH (3:1) (200 mL) e lavado sequencialmente com água (200 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi então seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-20% de EtOAc em heptano) originou 6-bromo-3,5-dicloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (1H, d, J = 1,57 Hz). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -111,48 (1 F, s). m/z (ESI, +ve) 425,0 (M+H)+.
Etapa 6: 4-(6-Bromo-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário D) Uma mistura de 6-bromo-3,5-dicloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol (Intermediário C, 150 mg, 0,497 mmol) e 1-Boc-piperazina (204 mg, 1,09 mmol) em N,N- dimetilformamida (2,0 mL) foi agitada à ta durante 20 h. A mistura reacional foi então adsorvida em gel de sílica e purificada por cromatografia (gel de sílica, 0-20% de EtOAc em heptano) para proporcionar 4-(6-bromo-5-cloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,60 (1H, d, J = 1,56 Hz), 3,68-3,79 (4H, m), 3,40-3,51 (4H, m), 1,26 (9H, s). m/z (ESI, +ve) 451,8 (M+H)+.
Etapa 7: 4-(6-(2-Bromo-5-metoxifenil)-5-cloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila Uma mistura de 4-(6-bromo-5-cloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário D, 111 mg, 0,247 mmol), ácido 2- bromo-5-metoxibenzenoborônico (0,114 mL, 0,494 mmol), carbonato de sódio (0,041 mL, 0,988 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (14,3 mg, 0,012 mmol) em 1,4-dioxano (1,6 mL) e água (0,4 mL) foi aquecida a 90 °C durante 21 h. A mistura reacional foi então concentrada em vácuo, adsorvida em gel de sílica e purificada por cromatografia em coluna (gel de sílica, 0-20% de (3:1) EtOAc/EtOH em heptano) para fornecer 4-(6-(2-bromo-5- metoxifenil)-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila: m/z (ESI, +ve) 558,1 (M+H)+.
Etapa 8: 1-(4-(6-(2-bromo-5-hidroxifenil)-5-cloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona Cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano, 2,0 mL, 8,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(6-(2-bromo-5- metoxifenil)-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (107 mg, 0,192 mmol) e metanol (2,0 mL) e a mistura resultante foi agitada à ta durante 1 h. A mistura reacional foi então concentrada em vácuo para dar 6-(2-bromo-5-metoxifenil)-5-cloro-7- fluoro-3-(piperazin-1-il)benzo[c]isotiazol: m/z (ESI, +ve) 458,0 (M+1)+. A este material (88 mg) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,101 mL, 0,578 mmol) em diclorometano (2 mL) e a mistura resultante foi esfriada até 0 °C. Foi adicionado cloreto de acriloíla (0,26 M em DCM, 0,75 mL, 0,19 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 10 min. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para proporcionar 1-(4-(6-(2-bromo-5-metoxifenil)-5-cloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1- ona: m/z (ESI, +ve) 512,0 (M+H)+. Para compostos sem um grupo protetor de éter metílico, o material bruto foi purificado nesta fase. Para compostos contendo um grupo protetor de éter metílico, o material bruto foi usado na transformação seguinte sem purificação: O 1-(4-(6-(2-bromo-5-metoxifenil)-5-cloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona resultante foi recolhido em 1,2-dicloroetano (2,0 mL) e arrefecido para 0 °C. Foi adicionada solução de tribrometo de boro (1,0 M em hexanos, 0,97 mL, 0,97 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 h. A mistura reacional foi então adicionada a bicarbonato de sódio aquoso saturado (2,0 mL) e extraída com DCM/MeOH (2:1) (10 mL). O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-3% de MeOH em DCM) proporcionou 1-(4-(6- (2-bromo-5-hidroxifenil)-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol- 3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,99 (s l, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,81 - 6,94 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 6,19 (dd, J = 16,7, 2,2 Hz, 1 H), 5,77 (dd, J = 10,5, 2,2 Hz, 1 H), 3,87 (d l, J = 19,5 Hz, 4 H), 3,63 (t l, J = 5,1 Hz, 4 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -124,16 (1F, s). m/z (ESI, +ve) 498,0 (M+H)+ Tabela 1(b): Os Compostos 1-2 a 1-28 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Método 1, Etapas 1-8, acima, como se segue:
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Método 2 Exemplo 2-1: 1-(4-(5-cloro-6-(3-hidroxi-1- naftalenil)[1,2]tiazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1-piperazinil)-
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Etapa 1: Ácido 2-amino-6-bromo-5-cloronicotínico. N- Clorossuccinimida (2,78 g, 20,8 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 2-amino-6-bromonicotínico (4,51 g, 20,8 mmol, Ark Pharm Inc., Arlington Heights, IL, EUA) em DMF (75 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 2,5 h. O aquecimento foi então parado e a agitação foi continuada durante 16 h. A mistura reacional foi subsequentemente vertida em água gelada. Depois do gelo derreter, a pasta resultante foi filtrada através de um funil de frita de vidro. Os sólidos recolhidos foram secos ao ar, proporcionando ácido 2-amino-6-bromo-5-cloronicotínico: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,64 (s l, 2H). m/z (ESI, +ve) 250,9 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(2-amino-6-bromo-5-cloronicotinoil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila. A uma solução de ácido 2-amino- 6-bromo-5-cloronicotínico (1,12 g, 4,5 mmol) em DMF (14 mL) foi adicionado TBTU (1,93 g, 6,0 mmol). Após 5 min, a reação foi sequencialmente tratada com 1-Boc-piperazina (912 mg, 4,9 mmol) e DIPEA (2,33 mL, 13,4 mmol). A solução resultante foi agitada à ta durante 25 h, foi adicionada solução aquosa saturada de NaHCO3 (75 mL) e a mistura resultante foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada e sequencialmente lavada com água (2x), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 7% de MeOH em DCM) forneceu 4-(2-amino-6-bromo-5- cloronicotinoil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (s, 1H), 6,66 (s, 2H), 3,33 (s, 8H), 1,40 (s, 9H). m/z (ESI, +ve) 419,0 (M+H)+.
Etapa 3: 4-(2-Amino-6-bromo-5-cloropiridino-3- carbonotioil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. O reagente de Lawesson (353 mg, 0,87 mmol) foi adicionado a uma solução 4-(2-amino-6-bromo-5- cloronicotinoil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (610 mg, 1,45 mmol) em THF (7,5 mL), e a solução resultante foi agitada a 50 °C durante 2,5 h. A mistura reacional foi então deixada arrefecer até à ta e sequencialmente tratada com água (10 mL) e HCl aquoso a 1 N (4 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x) e os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-6% de MeOH em DCM) proporcionou 4-(2-amino-6-bromo-5-cloropiridino-3- carbonotioil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 (s, 1H), 6,58 (s l, 2H), 4,30 (ddd, J = 13,3, 6,3, 3,3 Hz, 1H), 4,01-4,13 (m, 2H), 3,683,77 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 3H), 1,41 (s, 9H). m/z (ESI, +ve) 434,9 (M+H)+.
Etapa 4: 4-(5,6-Dicloroisotiazolo[3,4-b]piridin-3- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. NCS (116 mg, 0,87 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2-amino-6- bromo-5-cloropiridino-3-carbonotioil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (343 mg, 0,79 mmol) em THF (8 mL) e a solução resultante foi agitada à ta durante 20 min. Uma mistura de água (10 mL) e sulfito de sódio aquoso a 1 M (5 mL) foi então adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 4% de MeOH em DCM) proporcionou 4-(5,6- dicloroisotiazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila: 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,10 (s, 1H), 3,69-3,80 (m, 4H), 3,50-3,57 (m, 4H), 1,51 (s, 9H). m/z (ESI, +ve) 389,0 (M+H)+.
Etapa 5: 4-(5-Cloro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)isotiazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. Uma mistura de 4-(5,6-dicloroisotiazolo[3,4- b]piridin-3-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (154 mg, 0,36 mmol), ácido (3-metoxinaftalen-1-il)borônico (287 mg, 1,42 mmol) e carbonato de césio (463 mg, 1,42 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi aspergida com argônio antes da adição de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (41 mg, 0,04 mmol). A mistura reacional foi novamente aspergida com argônio, depois aquecida em um tubo selado a 100 °C durante 25 h. Após arrefecimento até à ta, a mistura reacional foi diluída com salmoura (40 mL) e extraída com EtOAc (2x). Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-3,5% de MeOH em DCM) originou 4-(5-cloro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)isotiazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila: m/z (ESI, +ve) 511,1 (M+H)+.
Etapa 6: 5-Cloro-6-(3-metoxinaftalen-1-il)-3-(piperazin-1- il)isotiazolo[3,4-b]piridina. Ácido trifluoroacético (560 μL, 7,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(5-cloro-6- (3-metoxinaftalen-1-il)isotiazolo[3,4-b]piridin-3- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (155 mg, 0,30 mmol) em DCM (6 mL) e a solução resultante foi agitada à ta durante 2,3 h, depois concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-25% de MeOH em DCM) forneceu 5-cloro-6-(3-metoxinaftalen-1-il)-3- (piperazin-1-il)isotiazolo[3,4-b]piridina como um sal de TFA: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,76-3,83 (m, 4H), 3,35-3,43 (m, 4H). m/z (ESI, +ve) 411,0 (M+H)+.
Etapa 7: 1-(4-(5-Cloro-6-(3-metoxi-1- naftalenil)[1,2]tiazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1-piperazinil)- 2-propen-1-ona A uma pasta arrefecida em gelo de 5-cloro-6- (3-metoxinaftalen-1-il)-3-(piperazin-1-il)isotiazolo[3,4- b]piridina (sal de TFA; 100 mg, 0,19 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados sequencialmente DIPEA (100 μL, 0,57 mmol) e cloreto de acriloíla (23 μL, 0,29 mmol). A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 70 min e foi adicionada solução aquosa saturada de NaHCO3 (15 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (3x) e os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 até 7% de MeOH em DCM) proporcionou 1-(4-(5-cloro- 6-(3-metoxi-1-naftalenil)[1,2]tiazolo[3,4-b]piridin-3-il)- 1-piperazinil)-2-propen-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,25-7,39 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 16,7, 10,3 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 16,7, 2,3 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 10,5, 2,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81-3,94 (m, 4H), 3,69-3,76 (m, 4H). m/z (ESI, +ve) 465,0 (M+H)+.
Etapa 8: 1-(4-(5-Cloro-6-(3-hidroxi-1- naftalenil)[1,2]tiazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1-piperazinil)- 2-propen-1-ona. Tribrometo de boro (1,0 M em hexanos, 400 μL, 0,40 mmol) foi adicionado (gota a gota) a uma solução arrefecida em banho de gelo de 1-(4-(5-cloro-6-(3- metoxinaftalen-1-il)isotiazolo[3,4-b]piridin-3- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (37,3 mg, 0,08 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2,3 h. Solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL) foi então adicionada e a mistura resultante foi extraída com (4:1) DCM:MeOH (2x). Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-6% de MeOH em DCM) proporcionou 1-(4-(5-cloro-6-(3-hidroxi-1- naftalenil)[1,2]tiazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1-piperazinil)- 2-propen-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s l, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 16,7, 2,3 Hz, 1H), 5,74-5,79 (m, 1H), 3,81-3,95 (m, 4H), 3,68-3,76 (m, 4H). m/z (ESI, +ve) 451,0 (M+H)+. Tabela 2: Os Compostos 2-2 a 2-6 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Método 2, Etapas 1-8, acima, como se segue: Ex.# Estrutura
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Método 3 Exemplo 3-1: 1-(4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxinaftalen-1-
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Etapa 1: 1-(4-(6-Bromo-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona Foi adicionado cloreto de acriloíla a 0,2 M em DCM (1,240 mL, 0,248 mmol) a uma solução arrefecida em banho de gelo de 6-bromo-5-cloro-7-fluoro-3- (piperazin-1-il)benzo[c]isotiazol (Intermediário D, 87 mg, 0,248 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,129 mL, 0,744 mmol) em diclorometano (2,3 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 10 min. A mistura foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi sonicado em MeOH (2 mL). O sólido suspenso foi recolhido por filtração, lavado com MeOH e seco em vácuo para proporcionar 1-(4-(6-bromo-5- cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (1H, d, J = 1,56 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 10,47, 16,73 Hz), 6,17 (1H, dd, J = 2,35, 16,63 Hz), 5,66-5,82 (1H, m), 3,73-3,93 (4H, m), 3,553,67 (4H, m). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d e) δ -113,39 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 405,8 (M+H)+.
Etapa 2: 1-(4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (Intermediário E). Uma mistura de 1-(4-(6-bromo-5-cloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (Intermediário D, 79 mg, 0,20 mmol), ácido (3- metoxinaftalen-1-il)borônico (47,3 mg, 0,234 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (22,5 mg, 0,020 mmol) e carbonato de sódio (83 mg, 0,78 mmol) em água (0,500 mL) e 1,4-dioxano (2,0 mL) foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A mistura reacional foi então adsorvida em gel de sílica e purificada por cromatografia (gel de sílica, 0-3% de MeOH em DCM) para dar 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il) piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona: m/z (ESI, +ve) 482,0 (M+H)+.
Etapa 3: 1-(4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona. Tribrometo de boro (1,0 M em hexanos, 0,664 mL, 0,664 mmol) foi adicionado a uma solução arrefecida em banho de gelo de 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (64 mg, 0,13 mmol) em 1,2-dicloroetano (2,0 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 h. A mistura reacional foi então adicionada a bicarbonato de sódio aquoso saturado (2,0 mL) e a mistura resultante foi extraída com DCM:MeOH (2:1) (10 mL). O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-3% de MeOH em DCM) originou 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxinaftalen- 1-il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,90-10,04 (1H, m), 8,10 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,41 Hz), 7,43 (1H, ddd, J = 1,96, 6,11, 8,17 Hz), 7,16-7,31 (3H, m), 7,07 (1H, d, J = 2,35 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 10,47, 16,73 Hz), 6,19 (1H, dd, J = 2,25, 16,73 Hz), 5,77 (1H, dd, J = 2,25, 10,47 Hz), 3,88 (4H, d l, J = 19,56 Hz), 3,61-3,72 (4H, m). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ - 123,78 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 468,0 (M+H)+. Síntese alternativa do Intermediário E
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1-(4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (Intermediário E, síntese alternativa): A uma solução de 6- bromo-3,5-dicloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol (Intermediário C, 715 mg, 2,37 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,6 mL) foi sequencialmente adicionada uma solução de bis(2,2,2- trifluoroacetato) de 1-(piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (961 mg, 2,61 mmol, eNovation Chemicals LLC, Bridgewater, NJ, EUA) em N,N-dimetilformamida (5,6 mL) e N,N-di- isopropiletilamina (1,243 mL, 7,12 mmol). A mistura resultante foi agitada à ta durante 1 h e depois aquecida a 50 °C durante 22 h. Após arrefecimento até à ta, a mistura reacional foi adicionada a água gelada (10 mL) e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com água. O sólido recolhido foi adsorvido em gel de sílica e cromatograficamente purificado (gel de sílica, 0-3% de MeOH em DCM) para fornecer 1-(4-(6-bromo-5-cloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1- ona. Tabela 3: Os Compostos 3-2 a 3-24 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Método 3, Etapas 1-3, acima, como se segue:
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Método 4 Exemplo 4-1: 1-(6-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2- il)prop-2-en-1-ona.
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Etapa 1: 6-(6-Bromo-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3- il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc- butila. Uma mistura de 6-bromo-3,5-dicloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol (Intermediário C, 169 mg, 0,562 mmol) e 2-Boc-2,6-diazaespiro[3.3]heptano (212 mg, 1,07 mmol, AstaTech, Inc., Bristol, PA, EUA) em DMF (3,5 mL) foi agitada à ta durante 5 h. Foi adicionada água gelada (5 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 15 min. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco em vácuo para proporcionar 6-(6-bromo-5- cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)-2,6- diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52-7,74 (1 H, m), 4,55 (4 H, s), 4,09 (4 H, s), 1,38 (9 H, s). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ - 113,55 (1F, s). m/z (ESI, +ve) 464,0 (M+1). Etapa 2: 1-(6-(6-Bromo-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3- il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona. Solução de cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano, 5,0 mL, 20 mmol) foi adicionada a 6-(6-bromo-5-cloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano- 2-carboxilato de terc-butila (249 mg, 0,538 mmol) em metanol (10 mL) e a mistura resultante foi agitada à ta durante 2 h. A mistura reacional foi então concentrada em vácuo para proporcionar 6-bromo-5-cloro-7-fluoro-3-(2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)benzo[c]isotiazol: m/z (ESI, +ve) 363,8 (M+1)+. A este material foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,281 mL, 1,61 mmol) em diclorometano (3,0 mL) e a mistura resultante foi esfriada para 0 °C. Cloreto de acriloíla (0,2 M em DCM, 2,69 mL, 0,538 mmol) foi então adicionado e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 10 min. A mistura reacional foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado cromatograficamente (gel de sílica, 0-10% de (3:1) EtOAc/EtOH em DCM) para proporcionar 1-(6-(6-bromo-5- cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 6,25 - 6,36 (1 H, m), 6,10 (1 H, dd, J = 17,0, 2,3 Hz), 5,64 - 5,72 (1 H, m), 4,58 (4 H, s), 4,47 (2 H, s), 4,18 (2 H, s). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -113,54 (1F, s). m/z (ESI, +ve) 418,0 (M+H)+. Etapa 3: 1-(6-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2- il)prop-2-en-1-ona. Uma mistura de 1-(6-(6-bromo-5-cloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2- il)prop-2-en-1-ona (102 mg, 0,245 mmol), ácido (3- metoxinaftalen-1-il)borônico (59,3 mg, 0,294 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (28,3 mg, 0,024 mmol) e carbonato de sódio (104 mg, 0,979 mmol) em água (0,5 mL) e 1,4-dioxano (2,0 mL) foi aquecida a 100 °C durante 1 h. A mistura reacional foi então adsorvida em gel de sílica e purificada por cromatografia (gel de sílica, 0-5% de MeOH em DCM). O material purificado foi sonicado em MeOH e o sólido suspenso foi recolhido por filtração, lavado com MeOH e seco em vácuo para proporcionar 1-(6-(5-cloro-7-fluoro-6-(3- metoxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol-3-il)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,45 - 7,57 (2 H, m), 7,23 - 7,36 (2 H, m), 7,16 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 6,27 - 6,39 (1 H, m), 6,11 (1 H, dd, J = 17,0, 2,2 Hz), 5,65 - 5,76 (1 H, m), 4,58 - 4,67 (4 H, m), 4,50 (2 H, s), 4,22 (2 H, s), 3,93 (3 H, s). 19F RMN (376 MHz, DMSO- d6) δ -123,88 (1F, s). m/z (ESI, +ve) 494,0 (M+H) + . Etapa 4: 1-(6-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2- il)prop-2-en-1-ona. Tribrometo de boro (1,0 M em hexanos, 0,638 mL, 0,638 mmol) foi adicionado a 1-(6-(5-cloro-7- fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol-3-il)- 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona (63 mg, 0,128 mmol) gelada em 1,2-dicloroetano (2,0 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura reacional foi então adicionada a bicarbonato de sódio aquoso saturado (2,0 mL) e a mistura resultante foi extraída com DCM:MeOH (2:1) (10 mL). O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-2% de MeOH (com amônia 2 M) em DCM) originou 1-(6-(5-cloro-7-fluoro-6-(3- hidroxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol-3-il)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82-10,04 (1 H, m), 7,79 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,43 (1 H, dt, J = 8,3, 4,0 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 3,7 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,26-6,38 (1 H, m), 6,12 (1 H, dd, J = 16,8, 2,2 Hz), 5,66-5,72 (1 H, m), 4,58-4,67 (4 H, m), 4,50 (2 H, s), 4,22 (2 H, s). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -123,98 (1F, s). m/z (ESI, +ve) 480,0 (M+H)+. Tabela 4: Os Compostos 4-2 a 4-9 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Método 4, Etapas 1-4, acima, como se segue:
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Método 5
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Etapa 1: 2-Amino-5-cloro-3-fluoro-4-(3-metoxinaftalen-1- il)benzamida. Uma mistura de ácido (3-metoxinaftalen-1- il)borônico (2,04 g, 10,1 mmol), 2-amino-4-bromo-5-cloro-3- fluorobenzamida (Intermediário B (1,93 g, 7,20 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,832 g, 0,720 mmol), carbonato de sódio (1,2 mL, 28,8 mmol) em água (9,6 mL) e 1,4-dioxano (38,4 mL) foi aquecida a 90 °C durante 2 dias. A mistura reacional foi então filtrada através de um filtro de Celite, lavando com EtOAc. O filtrado foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e extraído com EtOAc (3 x 50 mL). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (30 mL) e seco sobre Na2SO4. A solução foi então filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi suspenso em MeOH (5 mL) e o sólido suspenso foi recolhido por filtração, lavado com MeOH e seco para dar 2-amino-5-cloro-3-fluoro-4-(3- metoxinaftalen-1-il)benzamida. A purificação cromatográfica do filtrado concentrado (gel de sílica, 0% a 100% de (3:1) EtOAc-EtOH em heptano) proporcionou mais 2-amino-5-cloro-3- fluoro-4-(3-metoxinaftalen-1-il)benzamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 - 8,17 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43 - 7,55 (m, 3H), 7,23 - 7,34 (m, 2H), 7,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). m/z (ESI, +ve) 345,0 (M+H)+.
Etapa 2: 2-Amino-5-cloro-3-fluoro-4-(3-metoxinaftalen-1- il)benzotioamida. A uma solução de 2-amino-5-cloro-3-fluoro- 4-(3-metoxinaftalen-1-il)benzamida (2,11 g, 6,12 mmol) em tetra-hidrofurano (41 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (1,49 mL, 3,67 mmol) e a mistura resultante foi agitada à ta durante 1 h. A mistura reacional foi então diluída com EtOAc (60 mL) e lavada sequencialmente com HCl a 2 M (60 mL), NaHCO3 aquoso saturado (60 mL) e salmoura (60 mL). O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi sonicado em DCM (5 mL) e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com DCM e seco em vácuo para proporcionar 2-amino-5- cloro-3-fluoro-4-(3-metoxinaftalen-1-il)benzotioamida.
Purificação cromatográfica do filtrado (gel de sílica, 0% a 100% de (3:1) EtOAc-EtOH em heptano) originou mais 2-amino- 5-cloro-3-fluoro-4-(3-metoxinaftalen-1-il)benzotioamida: m/z (ESI, +ve) 361,0 (M+H)+.
Etapa 3: 5-Cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-amina. Solução de peróxido de hidrogênio (30% em água, 2,2 mL, 21,3 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução arrefecida em banho de gelo de 2- amino-5-cloro-3-fluoro-4-(3-metoxinaftalen-1- il)benzotioamida (1,92 g, 5,33 mmol) em piridina (18 mL). A mistura resultante foi deixada a aquecer até à ta e agitada à ta durante 18 h. A mistura reacional foi então diluída com água (60 ml) e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado sequencialmente com água e MeOH e seco em vácuo para dar 5-cloro-7-fluoro-6-(3-metóxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-amina: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 2H), 7,99 - 8,03 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,55 (m, 1H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -124,71 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 359,0 (M+H)+.
Etapa 4: 3,5-Dicloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol. Foi adicionado 5-cloro-7-fluoro-6-(3- metoxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol-3-amina (1,55 g, 4,31 mmol) em porções ao longo de 15 min a uma suspensão de cloreto de cobre (II) (0,870 g, 6,47 mmol) e nitrito de terc- butila (0,77 mL, 6,47 mmol) em acetonitrila (43 mL) a 65 °C. A mistura resultante foi agitada a 65 °C durante 30 min e depois arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água gelada (50 mL). O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco em vácuo. O resíduo foi sonicado em DCM (10 mL) e o sólido suspenso foi recolhido por filtração, lavado com DCM e seco em vácuo para recuperar 5-cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-amina que não reagiu. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar 3,5-dicloro-7-fluoro-6-(3- metoxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,56 (m, 2H), 7,28 - 7,36 (m, 2H), 7,24 - 7,28 (m, 1H), 3,95 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -122,17 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 378,0 (M+H)+.
Etapa 5: (1-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila. Uma mistura de 3,5-dicloro-7-fluoro-6-(3- metoxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol (100 mg, 0,264 mmol), DIPEA (0,14 mL, 0,793 mmol) e 3-Boc-3-metilamino-azatidina (0,098 mL, 0,529 mmol, Beta Pharma Scientific, Inc.) em DMF (1,3 mL) foi agitada à ta durante 18 h. Foi então adicionada água gelada (3 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 15 min. O sólido precipitado foi depois recolhido por filtração, lavado com água e seco em vácuo para fornecer (1- (5-cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila: m/z (ESI, +ve) 528,0 (M+H)+.
Etapa 6: N-(1-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxi-1- naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-3-azetidinil)-N-metil-2- propenamida. O composto do título foi preparado a partir de (1-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-metóxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)azetidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (131,1 mg, 0,248 mmol) em três etapas seguindo o procedimento relatado no Método 1, Etapa 8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 - 10,10 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,2, 5,1, 2,9 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,10 - 6,23 (m, 1H), 5,69 - 5,81 (m, 1H), 5,37 - 5,59 (m, 1H), 4,63 - 4,74 (m, 3H), 4,53 - 4,61 (m, 1H), 3,14 - 3,23 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ - 124,10 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 468,0 (M+H)+. Tabela 5: Os Compostos 5-2 a 5-9 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Método 5, Etapas 1-6, acima, como se segue:
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Figure img0292
Figure img0293
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Método 6 Exemplo 6-1: 1-(4-(6-(6-Amino-3-cloro-2-piridinil)-5- cloro-7-fluoro-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2- propen-1-ona.
Figure img0295
Etapa 1: 4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila. Uma mistura de 4-(6-bromo-5- cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário D, 1,10 g, 2,45 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,86 g, 7,34 mmol), acetato de potássio (0,61 mL, 9,8 mmol) e Pd(dppf)Cl2^DCM (0,537 g, 0,734 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL) foi aquecida a 100 °C durante 40 h. A mistura reacional foi então concentrada em vácuo e purificada por cromatografia (gel de sílica, 0% a 100% (3:1) de EtOAc-EtOH em heptano) para proporcionar 4-(5- cloro-7-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 3,59 (d l, J = 4,7 Hz, 4H), 3,44 - 3,54 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,35 (s, 5H), 1,15 (s, 7H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -125,11 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 498,0 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(6-(6-Amino-3-cloropiridin-2-il)-5-cloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. Uma mistura de 4-(5-cloro-7-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[c]isotiazol-3- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (99,5 mg, 0,200 mmol), SPhos Pd G3 (17,3 mg, 0,020 mmol), 6-bromo-5- cloropiridin-2-amina (Combi-blocks Inc., San Diego, CA, EUA, 124 mg, 0,6 mmol), carbonato de sódio (85 mg, 0,80 mmol) em água (0,25 mL) e 1,2-DCE (0,75 mL) foi aquecida a 50 °C durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia (gel de sílica, 0% a 100% de (3:1) EtOAc-EtOH em heptano) para dar 4-(6-(6-amino-3- cloropiridin-2-il)-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila: m/z (ESI, +ve) 498,0 (M+H)+. Etapa 3: 1-(4-(6-(6-Amino-3-cloro-2-piridinil)-5-cloro-7- fluoro-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. O composto do título foi preparado a partir de 4-(6-(6-amino- 3-cloropiridin-2-il)-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (31,6 mg, 0,063 mmol) em duas etapas seguindo o procedimento relatado no Método 1, Etapa 8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 - 8,10 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 16,6, 10,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 6,19 (dd, J = 16,8, 2,3 Hz, 1H), 5,71 - 5,84 (m, 1H), 3,86 (d l, J = 19,9 Hz, 4H), 3,63 (d l, J = 1,0 Hz, 4H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -126,04 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 452,0 (M+H)+. Tabela 6: O Composto 6-2 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Método 6, Etapas 1-3, acima, como se segue:
Figure img0296
Método 7 Exemplo 7-1: 1-((3R)-4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxi-1- naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-3-(difluorometil)-1- piperazinil)-2-propen-1-ona|1-((3S)-4-(5-cloro-7-fluoro-6- (3-hidroxi-1-naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-3- (difluorometil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0297
Etapa 1: Ácido 2-amino-5-cloro-3-fluoro-4-(3- metoxinaftalen-1-il)benzoico. Preparado a partir do Intermediário A usando um procedimento análogo ao descrito no Método 1, Etapa 7: m/z (ESI, +ve) 346,0 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(2-Amino-5-cloro-3-fluoro-4-(3-metoxinaftalen-1- il)benzoil)-3-(difluorometil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. Uma mistura de ácido 2-amino-5-cloro-3-fluoro- 4-(3-metoxinaftalen-1-il)benzoico (0,150 g, 0,434 mmol), TBTU (0,188 g, 0,586 mmol), 3-(difluorometil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (0,123 g, 0,521 mmol) e DIPEA (0,23 mL, 1,302 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi então lavada com NaHCO3 aquoso saturado e a lavagem aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-40% de EtOAc/heptano) proporcionou 4-(2-amino-5-cloro-3-fluoro-4- (3-metoxinaftalen-1-il)benzoil)-3- (difluorometil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila: m/z (ESI, +ve) 586 (M+Na)+.
Etapa 3: 4-(2-Amino-5-cloro-3-fluoro-4-(3-metoxinaftalen-1- il)fenilcarbonotioil)-3-(difluorometil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila. Reagente de Lawesson (0,041 mL, 0,10 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2-amino-5- cloro-3-fluoro-4-(3-metoxinaftalen-1-il)benzoil)-3- (difluorometil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (0,095 g, 0,168 mmol) em THF (4 mL) e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 18 h. A mistura reacional foi então concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em coluna (gel de sílica, 0-30% de EtOAc/heptano) para dar 4- (2-amino-5-cloro-3-fluoro-4-(3-metoxinaftalen-1- il)fenilcarbonotioil)-3-(difluorometil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila: m/z (ESI, +ve) 602,2 (M+Na)+.
Etapa 4: 4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)-3-(difluorometil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila. NBS (0,022 g, 0,17 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2-amino-5-cloro-3-fluoro-4- (3-metoxinaftalen-1-il)fenilcarbonotioil)-3- (difluorometil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila em THF (7 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A mistura reacional foi diluída com água e lavada com tiossulfato de sódio a 10%. A lavagem aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram então concentradas em vácuo para dar 4-(5- cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol- 3-il)-3-(difluorometil)piperazino-1-carboxilato de terc- butila: m/z (ESI, +ve) 578,2 (M+H)+.
Etapa 5: 1-((3R)-4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxi-1- naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-3-(difluorometil)-1- piperazinil)-2-propen-1-ona|1-((3S)-4-(5-cloro-7-fluoro-6- (3-hidroxi-1-naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-3- (difluorometil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. Preparado usando um procedimento análogo ao descrito no Método 1, Etapa 8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s l, 1 H) 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,43 (t l, J = 7,0 Hz, 1 H) 7,20 - 7,30 (m, 3 H) 7,08 (dd, J=5,8, 2,2 Hz, 1 H) 6,78 - 6,91 (m, 1 H) 6,27 - 6,70 (m, 1 H) 6,20 (dd, J = 16,6, 2,0 Hz, 1 H) 5,76 - 5,84 (m, 1 H) 4,73 - 4,87 (m, 1 H) 4,19 - 4,72 (m, 2 H) 3,55 - 3,90 (m, 3 H) 3,36 - 3,47 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve) 518,0 (M+H)+. Tabela 7: Os Compostos 7-2 e 7-3 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Método 7, Etapas 1-5, acima, como se segue:
Figure img0298
Método 8 Exemplo 8-1: 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-(2- propanil)fenil)-4-(4-(2-propenoil)-1-piperazinil)-2(1H)-quinazolinona
Figure img0299
Etapa 1: 4-Bromo-5-cloro-2-fluorobenzamida. Uma mistura de ácido 4-bromo-5-cloro-2-fluorobenzoico (23,3 g, 92 mmol) em cloreto de tionila (67 mL, 0,92 mol) foi agitada a 70 °C sob um condensador de refluxo durante 1 h. A mistura reacional foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi recolhido em 1,4-dioxano (200 mL), tratado com hidróxido de amônio (30% aquoso, 82 mL, 0,64 mol) e agitado à ta durante 15 min. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para dar 4-bromo- 5-cloro-2-fluorobenzamida: m/z (ESI, +ve) 251,8 (M+H)+.
Etapa 2: 4-Bromo-5-cloro-2-fluoro-N-((2- isopropilfenil)carbamoil)benzamida. Uma mistura de 4-bromo- 5-cloro-2-fluorobenzamida (5,90 g, 23,4 mmol) e cloreto de oxalila (1 M em DCM; 12,9 mL, 25,7 mmol) em DCE (100 mL) foi agitada sob um condensador de refluxo a 80 °C durante 1 h. A mistura reacional foi então arrefecida até à ta e foi adicionado 2-isopropilanilina (6,62 mL, 46,7 mmol). A mistura resultante foi agitada à ta durante 15 min, depois arrefecida a 0 °C. O sólido precipitado foi removido por filtração e o filtrado recolhido foi concentrado em vácuo para dar 4-bromo-5-cloro-2-fluoro-N-((2- isopropilfenil)carbamoil)benzamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,06 (s l, 1H) 10,31 (s, 1H) 7,97 - 8,05 (m, 2H) 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,32 - 7,38 (m, 1H) 7,14 - 7,25 (m, 2H) 3,11 (spt, J = 6,8 Hz, 1H) 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -113,6 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve) 412,7 e 414,6 (M+H)+.
Etapa 3: 7-Bromo-6-cloro-1-(2-isopropilfenil)quinazolino- 2,4(1H,3H)-diona (Intermediário F). KHMDS (1 M em THF, 8,30 mL, 8,30 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-bromo-5- cloro-2-fluoro-N-((2-isopropilfenil)carbamoil)benzamida (1,56 g, 3,77 mmol) em THF (19 mL) a -20 °C e a mistura resultante foi deixada aquecer até à ta durante 1 hora. A mistura reacional foi então diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em DCM (5 mL), sonicado, recolhido por filtração, e seco em vácuo para dar 7-bromo-6-cloro-1-(2-isopropilfenil)quinazolino-2,4(1H,3H)- diona: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,43 (s l, 1H) 8,29 (s, 1H) 7,55 - 7,59 (m, 2H) 7,39 - 7,44 (m, 1H) 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,75 (s, 1H) 2,59 - 2,77 (m, 1H) 1,17 - 1,24 (m, 3H) 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve) 392,9 e 395,0 (M+H)+. Etapa 4: 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(2- isopropilfenil)quinazolino-2,4(1H,3H)-diona. Uma mistura de 7-bromo-6-cloro-1-(2-isopropilfenil)quinazolino-2,4(1H,3H)- diona (Intermediário F, 1,17 g, 2,96 mmol), ácido (2-fluoro- 6-metoxifenil)borônico (2,02 g, 11,9 mmol), SPhos Pd G3 (0,128 g, 0,148 mmol) e carbonato de potássio (2 M em água, 4,45 mL, 8,90 mmol) em DME (30 mL) foi agitada a 85 °C durante 16 h. A mistura reacional foi então diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (3 x 100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-50% de EtOAc em heptano) originou 6-cloro-7-(2- fluoro-6-metoxifenil)-1-(2-isopropilfenil)quinazolino- 2,4(1H,3H)-diona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 3,3 Hz, 1H) 7,53 - 7,59 (m, 1 H) 7,48 (tt, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H) 7,38 - 7,44 (m, 1H) 7,32 - 7,37 (m, 2H) 6,93 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H) 6,86 (t, J = 8,7 Hz, 1H) 6,15 (s, 1H) 3,66 (d, J = 30 Hz, 3H) 2,73 (dq, J = 14,2, 7,0 Hz, 1H) 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 1,03 (dd, J = 12,7, 6,8 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -113,8 (s, 1F) -115,2 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 439,1 (M+H)+.
Etapa 5: 4,6-Dicloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(2- isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona. A uma solução de 6- cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(2-isopropilfenil) quinazolino-2,4(1H,3H)-diona (0,395 g, 0,900 mmol) e Et3N (0,753 mL, 5,40 mmol) em acetonitrila (9 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,503 mL, 5,40 mmol) e a solução resultante foi agitada a 80 °C durante 1,5 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para dar 4,6-dicloro-7- (2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(2- isopropilfenil)quinazolin- 2(1H)-ona: m/z (ESI, +ve) 457,1 (M+H)+. Procedimento alternativo para a Etapa 5 (usado como indicado na tabela abaixo): A uma mistura agitada do produto da Etapa 4 (1,0 equiv.), trietilamina (18,0 equiv.) e 1H- benzo[d][1,2,3]triazol (12 equiv.) em acetonitrila (0,07 M) foi adicionado oxicloreto de fósforo (6,0 equiv.) e a mistura reacional resultante foi agitada a 80 °C durante 3,5 h. A mistura reacional foi então vertida lentamente em água agitada rapidamente (100 mL) a 10 °C. A suspensão aquosa foi agitada durante 15 min antes de ser extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar um intermediário aduto de benzotriazol que foi usado diretamente na Etapa 6.
Etapa 6: 4-(6-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(2- isopropilfenil)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. Uma solução de 4,6-dicloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(2- isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona (obtida a partir do Método 8, Etapa 5), piperazino-1-carboxilato de terc-butila (0,335 g, 1,80 mmol) e Et3N (0,753 mL, 5,40 mmol) em DCE (9 mL) foi agitada a 60 °C durante 20 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (3 x 75 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-60% de (3:1) EtOAc-EtOH em heptano) proporcionou 4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(2- isopropilfenil)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila: m/z (ESI, +ve) 607,3 (M+H)+. Nota: Quando 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-1-(3- metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona foi usado, foi sintetizado da seguinte forma: de (S)-1-(3-metilpiperazin-1-
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Etapa 6-a: 4-Acriloil-2-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. Cloreto de acriloíla (1,34 mL, 16,5 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-1-boc-2-metil-piperazina (3,00 g, 15,0 mmol, Boc Sciences, Shirley, NI) em THF (30,0 mL) a -10 °C e a mistura resultante foi agitada a -10 °C durante 5 min. Foi então adicionada lentamente trietilamina (6,26 mL, 44,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada a - 10 °C durante 15 min, depois deixada aquecer até à ta. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOA (3x) e as camadas orgânicas foram então combinada, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-100% de EtOAc em heptano) forneceu 4-acriloil-2-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,72 - 6,85 (m, 1H) 6,10 - 6,18 (m, 1H) 5,68 - 5,76 (m, 1H) 4,08 - 4,32 (m, 2H) 3,68 - 4,03 (m, 2H) 2,86 - 3,14 (m, 2H) 2,66 - 2,80 (m, 1H) 1,38 - 1,43 (s, 9H) 0,96 - 1,04 (m, 3H). m/z (ESI, +ve) 277,3 (M+Na)+.
Etapa 6-b: 2,2,2-Trifluoroacetato de (S)-1-(3- metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona. Uma mistura de 4- acriloil-2-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (3,21 g, 12,62 mmol) e TFA (4,7 mL, 63,1 mmol) em DCM (16 mL) foi agitada à ta durante 24 h. A mistura reacional foi então concentrada em vácuo para dar 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-1-(3-metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 - 8,99 (m, 1H) 6,74 - 6,91 (m, 1H) 6,12 - 6,26 (m, 1H) 5,70 - 5,84 (m, 1H) 4,25 - 4,44 (m, 1H) 4,07 - 4,25 (m, 1H) 3,49 - 3,53 (m, 1H) 3,22 - 3,32 (m, 2H) 2,92 - 3,08 (m, 2H) 1,14 - 1,29 (m, 3H). m/z (ESI, +ve) 155,1 (M+H)+.
Etapa 7: 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(2- isopropilfenil)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2(1H)-ona. Uma solução de 4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(2- isopropilfenil)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (0,594 g, 0,978 mmol) em TFA (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para dar 6-cloro-7-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(2- isopropilfenil)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2(1H)-ona: m/z (ESI, +ve) 507,2 (M+H)+.
Etapa 8: 4-(4-Acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro- 6-metoxifenil)-1-(2-isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona. A uma solução arrefecida em banho de gelo de 6-cloro-7-(2- fluoro-6-metoxifenil)-1-(2-isopropilfenil)-4-(piperazin-1- il)quinazolin-2(1H)-ona e DIPEA (0,85 mL, 4,9 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de acriloíla (0,079 mL, 0,98 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min. A mistura reacional foi então diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (3 x 75 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, decantada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-100% de (3:1) EtOAc-EtOH em heptano) originou 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7- (2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(2-isopropilfenil)quinazolin- 2(1H)-ona: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 7,41 - 7,54 (m, 2H) 7,29 - 7,37 (m, 2H) 7,14 (dt, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) 6,70 - 6,79 (m, 2H) 6,58 - 6,68 (m, 1H) 6,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H) 6,39 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H) 5,75 - 5,84 (m, 1H) 3,79 - 4,06 (m, 8H) 3,75 (s, 2H) 3,66 (s, 1H) 2,69 (tt, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H) 1,20 - 1,24 (m, 3H) 1,07 (dd, J = 6,8, 3,9 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, CDCI3) δ - 113,05 (s, 1F) -113,55 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 561,2 (M+H)+. Etapa 9: 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-(2- propanil)fenil)-4-(4-(2-propenoil)-1-piperazinil)-2(1H)- quinazolinona. BBr3 (1 M em DCE, 3,3 mL, 3,3 mmol) foi adicionado a uma solução arrefecida em banho de gelo de 4- (4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6- metoxifenil)-1-(2-isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona (0,372 g, 0,663 mmol) em DCE (1,7 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 20 min, depois deixada aquecer até à ta e agitada à ta durante 2 h. NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado à mistura reacional, seguido por EtOAc (150 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (3 x 100 mL) . A camada orgânica foi então seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-100% de (3:1) EtOAc-EtOH em heptano) proporcionou 6-cloro-7-(2- fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-(2-propanil)fenil)-4-(4-(2- propenoil)-1-piperazinil)-2(1H)-quinazolinona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (d l, J = 15,1 Hz, 1H) 8,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 7,51 - 7,56 (m, 1H) 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,33 (tdd, J = 7,5, 7,5, 3,8, 1,4 Hz, 1H) 7,14 - 7,25 (m, 2H) 6,84 (dd, J = 16,8, 10,4 Hz, 1H) 6,62 - 6,74 (m, 2H) 6,14 - 6,26 (m, 2H) 5,71 - 5,78 (m, 1H) 3,71 - 3,99 (m, 8H) 2,52 - 2,59 (m, 1H) 1,02 - 1,12 (m, 6H). 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ -113,6 (s, 1F) -114,8 (s, 1F). m/z (ESI, +ve) 547,1 (M+H)+. Tabela 8: Os Compostos 8-2 a 8-6 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Método 8, Etapas 1-9, acima, como se segue:
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Método 9 Exemplo 9-1: 6-Cloro-7-(2,3-dicloro-5-hidroxifenil)-4- ((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)-1-(2-(2- propanil)fenil)-2(1H)-quinazolinona
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Etapa 1: 7-Bromo-4,6-dicloro-1-(2-isopropilfenil) quinazolin-2(1H)-ona. A uma mistura de 7-bromo-6-cloro-1-(2- isopropilfenil)quinazolino-2,4(1H,3H)-diona (Intermediário F, 470 mg, 1,194 mmol) e DIPEA (0,623 mL, 3,58 mmol) em acetonitrila (11,4 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,915 mL, 5,97 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 2 h, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo para dar 7-bromo-4,6- dicloro-1-(2-isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona: m/z (ESI, +ve) 413,0 (M+H)+.
Etapa 2: (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-7-bromo- 6-cloro-1-(2-isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona. Uma mistura de 7-bromo-4,6-dicloro-1-(2- isopropifenil)quinazolin-2(1H)-ona (492 mg, 1,19 mmol), (S)- 4-N-boc-2-metilpiperazina (478 mg, 2,39 mmol) e DIPEA (0,623 mL, 3,58 mmol) em DMF (2,3 mL) foi agitada à ta durante 10 min. Foi depois adicionada água gelada (10 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 15 min. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco em vácuo para dar 4-(7-bromo-6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2- di-hidroquinazolin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila: m/z (ESI, +ve) 577,1 (M+H)+. TFA (2,0 mL, 26,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- (7-bromo-6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-di- hidroquinazolin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (297 mg, 0,516 mmol) em DCM (2,0 mL) e a mistura resultante foi agitada à ta durante 15 min. A concentração da mistura resultante em vácuo proporcionou (S)-7-bromo-6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-4-(2- metilpiperazin-1-il)quinazolin-2(1H)-ona: m/z (ESI, +ve) 477,0 (M+H)+.
Cloreto de acriloíla (0,258 M em DCM, 4,0 mL, 1,031 mmol) foi adicionado a uma mistura gelada de (S)-7-bromo-6-cloro- 1-(2-isopropilfenil)-4-(2-metilpiperazin-1-il)quinazolin- 2(1H)-ona e DIPEA (0,269 mL, 1,547 mmol) em DCM (2,0 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 20 min. Concentração em vácuo seguido de purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-100% de (3:1) EtOAc-EtOH em heptano) originou (S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il)- 7-bromo-6-cloro-1-(2-isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 - 8,08 (m, 1H), 7,49 - 7,67 (m, 2H), 7,41 (d l, J = 5,8 Hz, 1H), 7,21 (s l, 1H), 6,76 - 6,98 (m, 1H), 6,52 - 6,67 (m, 1H), 6,09 - 6,29 (m, 1H), 5,75 (s l, 1H), 4,61 - 4,96 (m, 1H), 4,23 - 4,48 (m, 1H), 3,93 - 4,21 (m, 2H), 3,50 - 3,77 (m, 1H), 3,33 - 3,49 (m, 1H), 3,23 - 3,28 (m, 1H), 2,94 - 3,24 (m, 1H), 1,27 (d l, J = 9,3 Hz, 6H), 1,09 (s l, 3H). m/z (ESI, +ve) 531,1 (M+H)+.
Etapa 3: (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-6-cloro- 7-(2,3-dicloro-5-metoxifenil)-1-(2- isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona. Uma mistura de (S)-4- (4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-7-bromo-6-cloro-1-(2- isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona (120 mg, 0,226 mmol), 2- (2,3-dicloro-5-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (82 mg, 0,272 mmol), Na2CO3 (96 mg, 0,906 mmol) e Pd(PPh3)4 (26,2 mg, 0,023 mmol) em 1,4-dioxano (1,6 mL) e água (0,4 mL) foi aquecida a 90 °C durante 17 h. A mistura reacional foi então concentrada em vácuo e purificada por cromatografia (gel de sílica, 0-100% de (3:1) EtOAc-EtOH em heptano) para proporcionar (S)-4-(4-acriloil-2- metilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2,3-dicloro-5-metoxifenil)- 1-(2-isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona: m/z (ESI, +ve) 627,0 (M+H)+.
Etapa 4: 6-Cloro-7-(2,3-dicloro-5-hidroxifenil)-4-((2S)-2- metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)-1-(2-(2- propanil)fenil)-2(1H)-quinazolinona. BBr3 (1 M em hexanos, 0,32 mL, 0,320 mmol) foi adicionado a uma mistura arrefecida em banho de gelo de (S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazin-1- il)-6-cloro-7-(2,3-dicloro-5-metoxifenil)-1-(2- isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona (40 mg, 0,064 mmol) e DCE (1,0 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min. NaHCO3 aquoso saturado (2,0 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com DCM/MeOH (2:1) (5 mL). O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-10% de MeOH em DCM) originou 6- cloro-7-(2,3-dicloro-5-hidroxifenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2- propenoil)-1-piperazinil)-1-(2-(2-propanil)fenil)-2(1H)- quinazolinona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (d l, J = 17,0 Hz, 1H), 7,86 - 8,11 (m, 1H), 7,50 - 7,63 (m, 1H), 7,47 (t l, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,26 (m, 1H), 7,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 - 6,96 (m, 1H), 6,44 - 6,58 (m, 1H), 6,11 - 6,29 (m, 2H), 5,71 - 5,82 (m, 1H), 4,68 - 4,98 (m, 1H), 3,96 - 4,52 (m, 3H), 3,52 - 3,85 (m, 2H), 3,34 - 3,51 (m, 1H), 2,95 - 3,26 (m, 1H), 1,27 - 1,41 (m, 3H), 0,95 - 1,13 (m, 6H). m/z (ESI, +ve) 611,0 (M+H)+. Tabela 9: Os Compostos 9-2 a 9-14 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Método 9, Etapas 1-4, acima, como se segue:
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Método 10 Exemplo 10-1: 1-(4-(7-Cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-
Figure img0319
Etapa 1: 6,7-Dicloro-2,3-di-hidroftalazino-1,4-diona (Intermediário G). Foi adicionada hidrazina (0,232 mL, 10,1 mmol) a uma mistura de 5,6-dicloroisobenzofuran-1,3-diona (2,00 g, 9,22 mmol, TCI America, Portland, OR, EUA) e etanol (30 mL) e a mistura resultante foi aquecida no refluxo durante 2 h antes de ser arrefecida até à ta. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com água para dar 6,7-dicloro-2,3-di-hidroftalazino-1,4-diona: m/z (ESI, +ve) 231,1 (M+H)+.
Etapa 2: 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2,3-di- hidroftalazino-1,4-diona. Uma mistura de 6,7-dicloro-2,3-di- hidroftalazino-1,4-diona (Intermediário G, 3,80 g, 16,45 mmol), ácido 2-fluoro-6-hidroxifenilborônico (10,26 g, 65,8 mmol, Combi-blocks Inc., San Diego, CA, EUA), SPhos Pd G3 (1,423 g, 1,645 mmol) e Na2CO3 aquoso a 2 M (32,9 mL, 65,8 mmol) em DME (60 mL) foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura reacional foi arrefecida até à ta e diluída com água (200 mL) e EtOAc (300 mL). A camada aquosa foi separada, acidificada com HCl a 5 N e extraída com EtOAc (300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi suspenso em DCM (50 mL) e recolhido por filtração para dar 6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2,3-di- hidroftalazino-1,4-diona: m/z (ESI, +ve) 307,0 (M+H)+.
Etapa 3: 6-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)- 7-cloro-2,3-di-hidroftalazino-1,4-diona. terc- Butil(cloro)difenilsilano (2,67 mL, 10,25 mmol) foi adicionado a uma mistura arrefecida em banho de gelo de 6- cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2,3-di-hidroftalazino- 1,4-diona (2,62 g, 8,54 mmol) e TEA (4,75 mL, 34,2 mmol) em acetonitrila (40 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 15 min, depois aquecida até à ta e agitada durante 1,5 h. Foi adicionado terc-butil(cloro)difenilsilano (2,67 mL, 10,25 mmol) suplementar e a mistura resultante foi agitada à ta durante 16 h. A mistura reacional foi subsequentemente diluída com água (300 mL), acidificada com HCl a 5 N e extraída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi separada e sequencialmente lavada com salmoura (250 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi recolhido em DCM (200 mL), foi adicionado TFA (20 mL) e a mistura resultante foi agitada à ta durante 45 min. A mistura reacional foi então diluída com NaHCO3 aquoso saturado (200 mL) e extraída com DCM (2 x 250 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo para dar 6-(2-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-7-cloro-2,3-di- hidroftalazino-1,4-diona: m/z (ESI, +ve) 545,2 (M+H)+.
Etapa 4: 6-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)- 1,4,7-tricloroftalazina. Foi adicionada piridina (1,45 mL, 17,1 mmol) a uma mistura de 6-(2-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-7-cloro-2,3-di- hidroftalazino-1,4-diona (4,66 g, 8,55 mmol) e oxicloreto de fósforo (6,39 mL, 68,4 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 1,5 h. A mistura reacional foi então arrefecida até à ta e lentamente vertida em água em agitação (300 mL) mantendo uma temperatura interna <10 °C. Após agitação durante 15 min, a mistura resultante foi extraída com EtOAc (400 mL) e o extrato orgânico foi sequencialmente lavado com salmoura (250 mL), seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-25% de EtOAc em heptano) proporcionou 6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-1,4,7-tricloroftalazina: m/z (ESI, +ve) 581,1 (M+H)+. Etapa 5: 4-(6-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-4,7-dicloroftalazin-1-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário H). 1-Boc- piperazina (5,00 g, 26,9 mmol) foi adicionada a uma mistura de 6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-1,4,7- tricloroftalazina (5,21 g, 8,95 mmol) e trietilamina (3,77 mL, 26,9 mmol) em DCM (35 mL), e a mistura resultante foi agitada à ta durante 19 h. A mistura reacional foi então particionada entre DCM (300 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (200 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-50% de EtOAc em heptano) originou uma mistura de 4-(6-(2-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-4,7-dicloroftalazin- 1-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila e 4-(7-(2- ((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-4,6- dicloroftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila. Os regioisômeros individuais foram isolados por purificação por SFC quiral (coluna OJ-H (30 x 250 mm, 5 μm), 15% (NH3 20 mM em MeOH) em CO2 supercrítico), proporcionando 4-(6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-4,7- dicloroftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila como segundo isômero a eluir: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H) 8,17 (s, 1H) 7,56 - 7,61 (m, 4H) 7,40 - 7,46 (m, 2H) 7,31 - 7,37 (m, 4H) 6,99 - 7,07 (m, 1H) 6,77 (t, J = 8,61 Hz, 1H) 6,42 (d, J = 8,22 Hz, 1H) 3,72 - 3,77 (m, 4H) 3,53 - 3,59 (m, 4H) 1,51 (s, 9H) 0,66 (s, 9H). m/z (ESI, +ve) 731,2 (M+H)+. Etapa 6: 6-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)- 4,7-dicloro-1-(piperazin-1-il)ftalazina. Ácido trifluoroacético (2 mL, 26,8 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-4,7-dicloroftalazin-1-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário H, 1,21 g, 1,654 mmol) em DCM (10 mL) e a mistura resultante foi agitada à ta durante 1,5 h. A mistura reacional foi então diluída com NaHCO3 aquoso saturado (75 mL) e extraída com DCM (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo para dar 6-(2- ((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-4,7-dicloro-1- (piperazin-1-il)ftalazina: m/z (ESI, +ve) 631,3 (M+H)+. Etapa 7: 1-(4-(6-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-4,7-dicloroftalazin-1-il)piperazin-1-il)prop- 2-en-1-ona. Cloreto de acriloíla (0,148 mL, 1,81 mmol) foi adicionado a uma mistura de 6-(2-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-4,7-dicloro-1- (piperazin-1-il)ftalazina (1,04 g, 1,647 mmol) e trietilamina (0,694 mL, 4,94 mmol) em DCM (10 mL), e a mistura resultante foi agitada à ta durante 45 min. NaHCO3 aquoso saturado (75 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo para dar 1-(4-(6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)- 6-fluorofenil)-4,7-dicloroftalazin-1-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona: m/z (ESI, +ve) 685,1 (M+H)+. Etapa 8: 1-(4-(4,7-Dicloro-6-(2-fluoro-6- hidroxifenil)ftalazin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (Intermediário I). TBAF (1 M em THF, 3,3 mL, 3,30 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(4-(6-(2-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-4,7-dicloroftalazin- 1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (1,13 g, 1,648 mmol) em THF (10 mL) e a mistura resultante foi agitada à ta durante 15 min. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 0-100% de EtOAc em heptano) para dar 1-(4-(4,7- dicloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)ftalazin-1-il)piperazin- 1-il)prop-2-en-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s l, 1H) 8,31 (s, 1H) 8,14 (s, 1H) 7,31 - 7,40 (m, 1H) 6,78 - 6,92 (m, 3H) 6,17 (dd, J = 16,63, 2,35 Hz, 1H) 5,74 (dd, J = 10,37, 2,35 Hz, 1H) 3,79 - 3,92 (m, 4H) 3,46 - 3,55 (m, 4H). m/z (ESI, +ve) 447,0 (M+H)+. Etapa 9: 1-(4-(7-Cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-(o- tolil)ftalazin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona. Uma mistura de 1-(4-(4,7-dicloro-6-(2-fluoro-6- hidroxifenil)ftalazin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (Intermediário I, 25 mg, 0,056 mmol), ácido 2-tolilborônico (30,4 mg, 0,224 mmol, Frontier Scientific Inc., Logan UT, EUA), Pd(PPh3)4 (6,46 mg, 5,59 μmol, Strem Chemicals Inc., NewburyPort, MA, EUA) e Na2CO3 aquoso a 2 M (0,084 mL, 0,168 mmol) em 1,4-dioxano (0,3 mL) foi agitada a 40 °C durante 18 h. A mistura reacional foi então diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com água (15 mL). A camada orgânica foi separada e sequencialmente lavada com salmoura (15 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0-100% de EtOAc em heptano) forneceu 1-(4-(7-cloro-6-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-4-(o-tolil)ftalazin-1-il)piperazin-1-il)prop- 2-en-1-ona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (s l, 1H) 8,33 (s, 1H) 7,36 - 7,45 (m, 2H) 7,24 - 7,36 (m, 4H) 6,90 (dd, J = 16,63, 10,37 Hz, 1H) 6,70 - 6,80 (m, 2H) 6,18 (dd, J = 16,73, 2,25 Hz, 1H) 5,75 (dd, J = 10,56, 2,15 Hz, 1H) 3,83 - 3,97 (m, 4H) 3,47 - 3,62 (m, 4H) 1,98 - 2,06 (m, 3H). m/z (ESI, +ve) 503,1 (M+H)+. Tabela 10: Os Compostos 10-2 a 10-13 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Método 10, Etapas 1-9, acima, como se segue:
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Figure img0321
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Método 11 Exemplo 11-1: 6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1-(2-(2- propanil)fenil)-4-(4-(2-propenoil)-1-piperazinil)-2(1H)-quinazolinona
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Etapa 1: 4-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-7-bromo-6- cloro-1-(2-isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona. Oxicloreto de fósforo (1,204 mL, 7,85 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 7-bromo-6-cloro-1-(2-isopropilfenil)quinazolino- 2,4(1H,3H)-diona (Intermediário F, 515 mg, 1,308 mmol), trietilamina (3,31 mL, 23,55 mmol) e 1H- benzo[d][1,2,3]triazol (2,01 g, 16,87 mmol) em acetonitrila (15 mL). A mistura reacional foi aquecida até 80 °C e agitada durante 1 h. A mistura reacional foi arrefecida até à ta e filtrada. O filtrado foi então vertido lentamente em água em agitação rápida (150 mL) a ~ 10 °C. A suspensão aquosa foi agitada durante 15 min antes de ser extraída duas vezes com EtOAc (150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (150 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para dar 4-(1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-7-bromo-6-cloro-1-(2- isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona bruto. m/z (ESI) M+H: 494,0.
Etapa 2: 4-(7-bromo-6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2- di-hidroquinazolin-4-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila. Piperazino-1-carboxilato de terc-butila (268 mg, 1,438 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 4-(1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-7-bromo-6-cloro-1-(2- isopropilfenil)quinazolin-2(1H)-ona bruto (647 mg, 1,308 mmol) e trietilamina (3,68 mL, 26,2 mmol) em dimetilsulfóxido (6 mL). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (75 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (75 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em heptano) originou 4-(7-bromo-6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2- di-hidroquinazolin-4-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,79 (1 H, s) 7,49 - 7,59 (2 H, m) 7,36 - 7,42 (1 H, m) 7,11 (1 H, d, J = 7,63 Hz) 6,80 (1 H, s) 3,79 - 3,92 (4 H, m) 3,62 - 3,73 (4 H, m) 2,60 (1 H, spt, J = 6,80 Hz) 1,49 - 1,54 (9 H, m) 1,22 (3 H, d, J = 6,85 Hz) 1,08 (3 H, d, J = 6,85 Hz). m/z (ESI) M+H: 561,0.
Etapa 3: 4-(6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-7-(5-metil-1H- indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)piperazino- 1-carboxilato de terc-butila. 4-(7-Bromo-6-cloro-1-(2- isopropilfenil)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (115 mg, 0,205 mmol), 4-borono-5-metil-1h-indazol (0,144 mL, 0,819 mmol, Ark Pharm Inc., Arlington Heights, IL, EUA), Sphos Pd G3 (0,016 mL, 0,020 mmol) e carbonato de sódio (aquoso a 2 M, 0,409 mL, 0,819 mmol) foram misturados em 1,2-dimetoxietano (1 mL) sob uma atmosfera de argônio em um frasco selado. A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 24 h. A mistura reacional foi arrefecida até à ta e diluída com EtOAc (50 mL) e água (40 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (40 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 até 50% de (3:1 EtOAc/EtOH) em heptano) originou 4-(6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-7-(5-metil-1H- indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4-il)piperazino- 1-carboxilato de terc-butila. m/z (ESI) M+H: 613,2.
Etapa 4: 6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-7-(5-metil-1H- indazol-4-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,71 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 4-(6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-7-(5- metil-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroquinazolin-4- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (78 mg, 0,127 mmol) em diclorometano (1 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para dar 6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-7-(5-metil- 1H-indazol-4-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2(1H)-ona bruto. m/z (ESI) M+H: 513,2.
Etapa 5: 6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1-(2-(2- propanil)fenil)-4-(4-(2-propenoil)-1-piperazinil)-2(1H)- quinazolinona. Cloreto de acriloíla (10,33 μL, 0,127 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 6-cloro-1-(2- isopropilfenil)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-4-(piperazin-1- il)quinazolin-2(1H)-ona (65 mg, 0,127 mmol) e trietilamina (0,178 mL, 1,267 mmol) em diclorometano (2 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 20 min. Foi adicionado cloreto de acriloíla (5,17 μL, 0,064 mmol) suplementar e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante mais 20 min. A mistura reacional foi diluída com DCM (25 mL) e extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 80% de (3:1 EtOAc/EtOH) em heptano) originou o produto impuro. Purificação cromatográfica adicional do produto impuro (gel de sílica, 0 a 100% de acetona em heptano) originou diastereômeros separados. 6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1-(2-(2- propanil)fenil)-4-(4-(2-propenoil)-1-piperazinil)-2(1H)- quinazolinona (Exemplo 11-1-1), foi o primeiro diastereômero a eluir. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 10,28 (1 H, s l) 7,94 (1 H, s) 7,35 - 7,49 (4 H, m) 7,25 - 7,31 (2 H, m) 7,11 (1 H, d, J = 7,67 Hz) 6,64 (1 H, dd, J = 16,79, 10,57 Hz) 6,54 (1 H, s) 6,41 (1 H, dd, J = 16,79, 1,87 Hz) 5,81 (1 H, dd, J = 10,57, 1,66 Hz) 3,83 - 4,07 (8 H, m) 2,74 (1 H, spt, J = 6,84 Hz) 2,13 (3 H, s) 1,23 (3 H, d, J = 6,84 Hz) 1,04 (3 H, d, J = 6,84 Hz). m/z (ESI) M+H: 567,2. O segundo diastereômero a eluir foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 0 até 80% de (3:1 EtOAc/EtOH) em heptano) para dar 6-cloro-7-(5-metil-1H- indazol-4-il)-1-(2-(2-propanil)fenil)-4-(4-(2-propenoil)-1- piperazinil)-2(1H)-quinazolinona (Exemplo 11-1-2). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 10,37 (1 H, s l) 7,94 (1 H, s) 7,34 - 7,50 (4 H, m) 7,21 - 7,31 (2 H, m) 7,13 (1 H, d, J = 7,67 Hz) 6,64 (1 H, dd, J = 16,90, 10,68 Hz) 6,55 (1 H, s) 6,41 (1 H, dd, J = 16,79, 1,66 Hz) 5,81 (1 H, dd, J = 10,47, 1,55 Hz) 3,83 - 4,08 (8 H, m) 2,70 (1 H, spt, J = 6,84 Hz) 2,13 (3 H, s) 1,22 (3 H, d, J = 6,84 Hz) 1,03 (3 H, d, J = 6,84 Hz). m/z (ESI) M+H: 567,2. Método 11, Etapas 1-5, acima do modo seguinte: Ex.# Estrutura
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Figure img0328
Seção 2—Exemplos Individuais Exemplo 12 1-(4-(7-Cloro-4-ciclopropil-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1- ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0329
Etapa 1: 4-(6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-7-cloro-4-ciclopropilftalazin-1-il)piperazino- 1-carboxilato de terc-butila. A um frasco de 20 mL carregado com 4-(6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)- 4,7-dicloroftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila (Intermediário H, 0,060 g, 0,082 mmol) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (0,033 g, 0,041 mmol) e 2- metiltetra-hidrofurano (2,0 mL). A mistura resultante foi tapada e agitada à ta durante 10 min antes de brometo de ciclopropilzinco (0,5 M em THF, 0,820 mL, 0,410 mmol; Rieke Metals, Lincoln, NE, EUA) ser adicionado através de seringa. A mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante 3 h antes de ser arrefecida até à ta e particionada entre EtOAc (30 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída uma vez mais com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (24 g de gel de sílica, 0 até 30% de acetona em heptano) para obter 4-(6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)- 7-cloro-4-ciclopropilftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,31-8,38 (m, 1H), 8,15-8,23 (m, 1H), 7,55-7,64 (m, 4H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 4H), 6,99-7,09 (m, 1H), 6,74-6,85 (m, 1H), 6,36-6,47 (m, 1H), 3,68-3,79 (m, 4H), 3,37-3,51 (m, 4H), 2,37-2,48 (m, 1H), 1,48-1,54 (m, 9H), 1,37-1,45 (m, 1H), 1,30-1,33 (m, 1H), 1,00-1,15 (m, 2H), 0,61-0,71 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 737,4.
Etapa 2: 6-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)- 7-cloro-4-ciclopropil-1-(piperazin-1-il)ftalazina. Ácido trifluoroacético (0,316 mL, 4,10 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-7-cloro-4-ciclopropilftalazin-1-il)piperazino- 1-carboxilato de terc-butila em DCM (0,7 mL). A mistura resultante foi tapada e agitada à ta durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com DCM (10 mL) e basificada usando NaHCO3 aquoso saturado (5 mL). A camada aquosa foi extraída uma vez mais com DCM (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para obter 6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-7-cloro-4-ciclopropil-1-(piperazin-1- il)ftalazina. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,30-8,36 (m, 1H), 8,18-8,24 (m, 1H), 7,55-7,64 (m, 4H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,33 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 6,97-7,09 (m, 1H), 6,74-6,83 (m, 1H), 6,36-6,46 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 4H), 3,16-3,26 (m, 4H), 2,35-2,49 (m, 1H), 1,37-1,46 (m, 1H), 1,30-1,33 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H), 0,61-0,70 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 637,2.
Etapa 3: 1-(4-(6-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-7-cloro-4-ciclopropilftalazin-1-il)piperazin- 1-il)prop-2-en-1-ona. A um frasco 20 mL carregado com 6-(2- ((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-7-cloro-4- ciclopropil-1-(piperazin-1-il)ftalazina (0,023 g, 0,036 mmol) foi adicionada trietilamina (16 μL, 0,114 mmol) e diclorometano (1,0 mL). A mistura resultante foi tapada e agitada à ta durante 10 min antes de cloreto de acriloíla (4,0 μL, 0,049 mmol) ser adicionado através de seringa. A mistura reacional foi tapada e continuada a agitar à ta durante 20 min. A reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (3 mL) e diluída com DCM (10 mL). A camada aquosa foi extraída uma vez mais com DCM (5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para obter 1-(4-(6-(2-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-7-cloro-4- ciclopropilftalazin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona. 1H
RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,32-8,38 (m, 1H), 8,16-8,24 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 4H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 4H), 6,98-7,10 (m, 1H), 6,75-6,84 (m, 1H), 6,60-6,72 (m, 1H), 6,41-6,47 (m, 1H), 6,31-6,40 (m, 1H), 5,72-5,82 (m, 1H), 3,79-4,08 (m, 4H), 3,44-3,62 (m, 4H), 2,38-2,49 (m, 1H), 1,40-1,45 (m, 1H), 1,33-1,37 (m, 1H), 1,04-1,13 (m, 2H), 0,62-0,68 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 691,2.
Etapa 4: 1-(4-(7-Cloro-4-ciclopropil-6-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. A um frasco de 20 mL carregado com 1-(4-(6-(2-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-7-cloro-4- ciclopropilftalazin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (0,022 g, 0,032 mmol) foi adicionado tetra-hidrofurano (2,0 mL) seguido por fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1,0 M em THF, 0,070 mL, 0,070 mmol). O frasco foi tapado e agitado à ta durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (24 g de sílica, 0 até 5% de MeOH em DCM) para obter 1-(4-(7-cloro-4-ciclopropil-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1- ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,30-8,37 (m, 1H), 8,11-8,18 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 1H), 6,96-7,18 (m, 1H), 6,88-6,94 (m, 1H), 6,76-6,85 (m, 1H), 6,59-6,72 (m, 1H), 6,31-6,42 (m, 1H), 5,73-5,84 (m, 1H), 3,73-4,05 (m, 4H), 3,35-3,62 (m, 4H), 2,40-2,52 (m, 1H), 1,35-1,42 (m, 1H), 1,29-1,34 (m, 1H), 1,03-1,14 (m, 2H). m/z (ESI) M+H: 453,2. Exemplo 13 1-(4-(4-Anilino-7-cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1- ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0330
Etapa 1: 4-(6-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-7-cloro-4-(fenilamino)ftalazin-1- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. A um frasco de 20 mL carregado com 4-(6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)- 6-fluorofenil)-4,7-dicloroftalazin-1-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (0,060 g, 0,082 mmol) foi adicionado dimetilsulfóxido (2,0 mL) seguido por anilina (0,075 mL, 0,820 mmol). O frasco foi tapado e submetido a refluxo a 80 °C durante 3 h. A reação foi arrefecida até à ta e particionada entre EtOAc (30 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2 x 10 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (40 g de sílica, 0 até 30% de EtOAc em heptano) para obter 4-(6-(2-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-7-cloro-4- (fenilamino)ftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,17-8,25 (m, 1H), 7,767,81 (m, 1H), 7,60-7,69 (m, 5H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,407,46 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 5H), 7,06-7,11 (m, 2H), 6,766,83 (m, 1H), 6,57-6,66 (m, 1H), 6,39-6,50 (m, 1H), 3,663,81 (m, 4H), 3,32-3,43 (m, 4H), 1,51-1,53 (m, 9H), 0,69 0,75 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 788,2.
Etapa 2: 7-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-6-cloro-N-fenil-4-(piperazin-1-il)ftalazin-1- amina. Analogamente ao Exemplo 12, etapa 2, a reação de 4- (6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-7-cloro- 4-(fenilamino)ftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila forneceu 7-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-6-cloro-N-fenil-4-(piperazin-1-il)ftalazin-1- amina. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,19-8,26 (m, 1H), 7,757,80 (m, 1H), 7,60-7,68 (m, 5H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,397,46 (m, 3H), 7,32-7,37 (m, 5H), 7,02-7,11 (m, 2H), 6,756,84 (m, 1H), 6,59-6,67 (m, 1H), 6,43-6,53 (m, 1H), 3,35 3,47 (m, 4H), 3,16-3,27 (m, 4H), 0,70-0,76 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 688,2.
Etapa 3: 1-(4-(6-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-7-cloro-4-(fenilamino)ftalazin-1-il)piperazin- 1-il)prop-2-en-1-ona. Analogamente ao Exemplo 12, etapa 3, a reação de 7-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-6-cloro-N-fenil-4-(piperazin-1-il)ftalazin-1- amina originou 1-(4-(6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-7-cloro-4-(fenilamino)ftalazin-1-il)piperazin- 1-il)prop-2-en-1-ona. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,16-8,24 (m, 1H), 7,77-7,84 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 4H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 6H), 7,02-7,11 (m, 2H), 6,77-6,84 (m, 1H), 6,65-6,71 (m, 1H), 6,46-6,51 (m, 1H), 6,30-6,39 (m, 2H), 5,73-5,81 (m, 1H), 3,86-4,05 (m, 4H), 3,37-3,53 (m, 4H), 0,69-0,75 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 742,3.
Etapa 4: 1-(4-(4-Anilino-7-cloro-6-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. Analogamente ao Exemplo 12, etapa 4, a reação de 1-(4-(6-(2- ((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-7-cloro-4- (fenilamino)ftalazin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona originou 1-(4-(4-anilino-7-cloro-6-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 7,96-8,09 (m, 2H), 7,46-7,57 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 6,96-7,07 (m, 1H), 6,81-6,87 (m, 1H), 6,70-6,77 (m, 1H), 6,54-6,67 (m, 1H), 6,29-6,41 (m, 1H), 5,68-5,82 (m, 1H), 3,74-3,96 (m, 4H), 3,12-3,43 (m, 4H). m/z (ESI) M+H: 504,2.
Exemplo 14 1-(4-(7-Cloro-4-ciclopentil-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1- ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0331
Etapa 1: 4-(6-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-7-cloro-4-ciclopentilftalazin-1-il)piperazino- 1-carboxilato de terc-butila. Analogamente ao Exemplo 12, etapa 1, a reação de 4-(6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)- 6-fluorofenil)-4,7-dicloroftalazin-1-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário H) e brometo de ciclopentilzinco (0,5 M em THF, Rieke Metals, Lincoln, NE,) originou 4-(6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-7-cloro-4-ciclopentilftalazin-1-il)piperazino- 1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,188,22 (m, 1H), 8,12-8,16 (m, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,507,56 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,287,33 (m, 2H), 7,09 (d l, J = 1,2 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 6,37-6,44 (m, 1H), 3,72-3,78 (m, 4H), 3,44-3,51 (m, 4H), 2,03-2,23 (m, 4H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 3H), 1,51-1,54 (m, 9H), 0,62-0,67 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 765,2.
Etapa 2: 6-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)- 7-cloro-4-ciclopentil-1-(piperazin-1-il)ftalazina. Analogamente ao Exemplo 12, etapa 2, a reação de 4-(6-(2- ((terc-butildifenilsilil)óxi)-6-fluorofenil)-7-cloro-4- ciclopentilftalazin-1-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila forneceu 6-(2-((terc-butildifenilsilil)óxi)-6- fluorofenil)-7-cloro-4-ciclopentil-1-(piperazin-1- il)ftalazina. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,17-8,21 (m, 1H), 8,12-8,16 (m, 1H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 2H), 6,99-7,08 (m, 1H), 6,74-6,82 (m, 1H), 6,37-6,45 (m, 1H), 3,58-3,67 (m, 4H), 3,27-3,36 (m, 4H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,08-2,12 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 3H), 1,69-1,77 (m, 3H), 0,59-0,67 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 665,2.
Etapa 3: 1-(4-(6-(2-((terc-Butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-7-cloro-4-ciclopentilftalazin-1-il)piperazin- 1-il)prop-2-en-1-ona. Analogamente ao Exemplo 12, etapa 3, a reação de 6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6- fluorofenil)-7-cloro-4-ciclopentil-1-(piperazin-1- il)ftalazina originou 1-(4-(6-(2-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-7-cloro-4- ciclopentilftalazin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,18-8,25 (m, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 4H), 6,99-7,10 (m, 1H), 6,75-6,83 (m, 1H), 6,62-6,71 (m, 1H), 6,33-6,43 (m, 2H), 5,73-5,81 (m, 1H), 3,84-4,07 (m, 4H), 3,71-3,82 (m, 1H), 3,49-3,65 (m, 4H), 1,80-1,96 (m, 4H), 1,67-1,77 (m, 4H), 0,62-0,67 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 719,2.
Etapa 4: 1-(4-(7-Cloro-4-ciclopentil-6-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. Analogamente ao Exemplo 12, etapa 4, a reação de 1-(4-(6-(2- ((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-7-cloro-4- ciclopentilftalazin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona originou 1-(4-(7-cloro-4-ciclopentil-6-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,10-8,22 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 1H), 6,86-6,93 (m, 1H), 6,77-6,85 (m, 1H), 6,61-6,72 (m, 1H), 6,33-6,44 (m, 1H), 5,74-5,85 (m, 1H), 3,82-4,05 (m, 4H), 3,75-3,82 (m, 1H), 3,40-3,63 (m, 4H), 2,06-2,24 (m, 4H), 1,81-1,96 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H). m/z (ESI) M+H: 481,2.
Exemplo 15 1-(4-(7-Cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-(1- piperidinil)-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0332
Etapa 1: 4-(7-Cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4- (piperidin-1-il)ftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. A um frasco de 20 mL carregado com 4-(6-(2- ((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-4,7- dicloroftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila (Intermediário H, 0,060 g, 0,082 mmol) foi adicionada piperidina (1,0 mL, 10,10 mmol). O frasco foi tapado e aquecido a 80 °C durante 2 h. A reação foi arrefecida até à ta e particionada entre EtOAc (30 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para obter 4-(7-cloro-6- (2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-(piperidin-1-il)ftalazin-1- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,09-8,14 (m, 1H), 7,97-8,03 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 6,75-6,88 (m, 2H), 3,65-3,76 (m, 4H), 3,30-3,44 (m, 8H), 1,72-1,81 (m, 4H), 1,61-1,71 (m, 3H), 1,48-1,53 (m, 9H). m/z (ESI) M+H: 542,2.
Etapa 2: 2-(7-Cloro-1-(piperazin-1-il)-4-(piperidin-1- il)ftalazin-6-il)-3-fluorofenol. Analogamente ao Exemplo 12, etapa 2, a reação de 4-(7-cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)- 4-(piperidin-1-il)ftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila forneceu 2-(7-cloro-1-(piperazin-1-il)-4- (piperidin-1-il)ftalazin-6-il)-3-fluorofenol. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,09-8,13 (m, 1H), 7,95-8,03 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 6,83-6,89 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 1H), 3,39-3,48 (m, 4H), 3,31-3,38 (m, 4H), 3,12-3,21 (m, 4H), 1,75-1,80 (m, 4H), 1,64-1,69 (m, 2H). m/z (ESI) M+H: 442,2. Etapa 3: 1-(4-(7-Cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-(1- piperidinil)-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. Analogamente ao Exemplo 12, etapa 3, a reação de 2-(7-cloro- 1-(piperazin-1-il)-4-(piperidin-1-il)ftalazin-6-il)-3- fluorofenol originou 1-(4-(7-Cloro-6-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-4-(1-piperidinil)-1-ftalazinil)-1- piperazinil)-2-propen-1-ona. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,08- 8,15 (m, 1H), 7,98-8,05 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 1H), 6,86- 6,94 (m, 1H), 6,76-6,85 (m, 1H), 6,59-6,70 (m, 1H), 6,30- 6,43 (m, 1H), 5,72-5,84 (m, 1H), 3,77-4,05 (m, 4H), 3,40- 3,56 (m, 4H), 3,32-3,38 (m, 4H), 1,73-1,85 (m, 4H), 1,64- 1,70 (m, 2H). m/z (ESI) M+H: 496,2 .
Exemplo 16 1-(4-(7-Cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-fenoxi-1- ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0333
Etapa 1: 4-(7-Cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4- fenoxiftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila. Um bfr seco de 50 mL foi carregado com fenol (0,130 g, 1,381 mmol) e tetra-hidrofurano (3,0 mL). A mistura foi arrefecida até 0 °C antes da adição de t-butóxido de potássio (0,153 g, 1,367 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min antes de ser aquecida até à ta e agitada durante 30 min. Foi adicionado 4-(6-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)- 6-fluorofenil)-4,7-dicloroftalazin-1-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário H, 0,100 g, 0,137 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 2 h. A reação foi arrefecida até à ta e extinta com água. A mistura resultante foi particionada entre EtOAc (30 mL) e água (15 mL). A camada aquosa foi extraída uma vez mais com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (40 g de sílica, 10 até 50% de acetona) para obter 4-(7-cloro-6-(2- fluoro-6-hidroxifenil)-4-fenoxiftalazin-1-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila: m/z (ESI) M+H: 551,2. Etapa 2: 2-(7-cloro-4-fenoxi-1-(piperazin-1-il)ftlazin-6- il)-3-fluorofenol. Analogamente ao Exemplo 12, etapa 2, a reação de 4-(7-cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4- fenoxiftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato forneceu 2-(7- cloro-4-fenoxi-1-(piperazin-1-il)ftlazin-6-il)-3- fluorofenol. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,37-8,42 (m, 1H), 8,14-8,19 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 6,89-6,98 (m, 1H), 6,76-6,87 (m, 4H), 3,36-3,45 (m, 4H), 3,13-3,22 (m, 4H). m/z (ESI) M+H: 451,2. Etapa 3: 1-(4-(7-Cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4- fenoxi-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona.
Analogamente ao Exemplo 12, etapa 3, a reação de 2-(7-cloro- 4-fenoxi-1-(piperazin-1-il)ftalazin-6-il)-3-fluorofenol originou 1-(4-(7-cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4- fenoxi-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ: 8,41-8,45 (m, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 1H), 6,78-6,87 (m, 2H), 6,59-6,70 (m, 1H), 6,31-6,41 (m, 1H), 5,97-6,06 (m, 1H), 5,74-5,81 (m, 1H), 3,76-4,03 (m, 4H), 3,38-3,53 (m, 4H). m/z (ESI) M+H: 505,2.
Exemplos 17-1 e 17-2 (2E)-1-(4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-metoxi-1-naftalenil)-2,1- benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-4-(dimetilamino)-2-buten- 1-ona (Exemplo 17-1) e (2E)-1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3- hidroxi-1-naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)- 4-(dimetilamino)-2-buten-1-ona (Exemplo 17-2)
Figure img0334
Exemplo 17-1 Exemplo 17-2 Etapa 1: 4-(5-Cloro-6-(3-metoxinaftalen-1-il) benzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila. Uma pasta de 4-(6-bromo-5-cloro-7- fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário D, 459 mg, 1,02 mmol), ácido (3- metoxinaftalen-1-il)borônico (823 mg, 4,07 mmol) e carbonado de césio (1,33 g, 4,07 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada com um fluxo de argônio. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (118 mg, 0,10 mmol) e a mistura foi novamente desgaseificada com um fluxo de Argônio. A mistura reacional foi selada e aquecida a 100 °C durante 23 h. A reação foi deixada arrefecer até à ta, diluída com salmoura (60 mL) e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-2% de MeOH em DCM) para proporcionar 4-(5-cloro-6-(3- metoxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol-3-l)piperazino-1- carboxilato de terc-butila. m/z (ESI) M+H: 528,0.
Etapa 2: 5-Cloro-6-(3-metoxinaftalen-1-il)-3-(piperazin-1- il)benzo[c]isotiazol. A uma solução de 4-(5-cloro-6-(3- metoxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (327 mg, 0,56 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,04 mL, 13,9 mmol) através de seringa. A solução amarela resultante foi agitada à ta durante 4 h e depois foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 025% de MeOH em DCM) para proporcionar o sal mono-TFA de 5- cloro-6-(3-metoxinaftalen-1-il)-3-(piperazin-1- il)benzo[c]isotiazol. m/z (ESI) M+H: 428,0.
Etapa 3: (2E)-1-(4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-metoxi-1- naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-4- (dimetilamino)-2-buten-1-ona A uma solução de 5-cloro-6-(3- metoxinaftalen-1-il)-3-(piperazin-1-il)benzo[c]isotiazol (74 mg do sal mono-TFA, 0,14 mmol) e cloridrato de ácido trans-4-dimetilaminocrotonoico (38 mg, 0,23 mmol) em DMA (2 mL) foi adicionado cloreto de tionila (41 μL, 0,69 mmol) através de seringa. A solução marrom resultante foi agitada à ta durante 2,5 h. A mistura reacional foi extinta com água (50 mL) e extraída com 8:1 DCM/MeOH. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-15% de MeOH em DCM) para proporciona (2E)-1-(4-(5-cloro- 7-fluoro-6-(3-metoxi-1-naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-1- piperazinil)-4-(dimetilamino)-2-buten-1-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,467,55 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,61-6,72 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,80-3,93 (m, 4H), 3,623,68 (m, 4H), 3,07 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H). m/z (ESI) M+H: 539,2. Etapa 4: (2E)-1-(4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxi-1- naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-4- (dimetilamino)-2-buten-1-ona A uma solução de (2E)-1-(4-(5- cloro-7-fluoro-6-(3-metoxi-1-naftalenil)-2,1-benzotiazol-3- il)-1-piperazinil)-4-(dimetilamino)-2-buten-1-ona (23,5 mg, 0,044 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 mL) a 0 °C foi adicionado tribrometo de boro (1,0 M em hexanos, 218 μL, 0,22 mmol) gota a gota através de seringa. A pasta amarela resultante foi agitada a 0 °C durante 2,75 h e depois extinta com NaHCO3 aquoso saturado (4 mL). A mistura foi extraída duas vezes com uma mistura 4:1 de DCM/MeOH. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-18% de MeOH em DCM) para proporcionar (2E)-1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxi-1- naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-4- (dimetilamino)-2-buten-1-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,407,46 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 3H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,62-6,71 (m, 2H), 3,80-3,93 (m, 4H), 3,62-3,69 (m, 4H), 3,07 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H). m/z (ESI) M+H: 525,0. Exemplos 18-1 a 18-3 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-metoxi-1-naftalenil)-2,1- benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-(hidroximetil)-2-propen- 1-ona (Exemplo 18-1) e 2-(bromometil)-1-(4-(5-cloro-7- fluoro-6-(3-hidroxi-1-naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-1- piperazinil)-2-propen-1-ona (Exemplo 18-2) e 1-(4-(5-cloro- 7-fluoro-6-(3-hidroxi-1-naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)- 1-piperazinil)-2-(hidroximetil)-2-propen-1-ona 3)
Figure img0335
Etapa 1: 1-(4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-metoxi-1-naftalenil)- 2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-(hidroximetil)-2- propen-1-ona. Um frasco foi carregado com uma solução de 1- (4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (Intermediário O, 29 mg, 0,06 mmol) em terc-butanol (0,4 mL) e água (0,4 mL). Fenol (5,7 mg, 0,06 mmol), DABCO (20,3 mg, 0,18 mmol) e formaldeído (solução aquosa a 37%, 24 μL, 0,24 mmol) foram adicionados sequencialmente. A solução resultante foi selada e aquecida a 55 °C durante 29 h. A reação foi arrefecida até à ta e particionada entre água (6 mL) e 10:1 DCM/MeOH. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas ou mais vezes com 10:1 DCM/MeOH. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 03,5% de MeOH em DCM) para proporcionar 1-(4-(5-cloro-7- fluoro-6-(3-metoxi-1-naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-1- piperazinil)-2-(hidroximetil)-2-propen-1-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,477,55 (m, 2H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,43 (s l, 1H), 5,20 (s l, 1H), 5,14 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,78-3,85 (m, 4H), 3,54-3,66 (m, 4H). m/z (ESI) M+H: 512,0. Etapa 2: 2-(Bromometil)-1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3- hidroxi-1-naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)- 2-propen-1-ona e 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxi-1- naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2- (hidroximetil)-2-propen-1-ona. A uma solução de 1-(4-(5- cloro-7-fluoro-6-(3-metoxi-1-naftalenil)-2,1-benzotiazol-3- il)-1-piperazinil)-2-(hidroximetil)-2-propen-1-ona (17,1 mg, 0,033 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 mL) a 0 °C foi adicionada solução de tribrometo de boro (1,0 M em hexanos, 167 μL, 0,17 mmol) gota a gota através de seringa. A pasta resultante foi agitada a 0 °C durante 40 min antes de ser extinta com NaHCO3 aquoso saturado (5 mL). A mistura foi extraída duas vezes com uma mistura 4:1 de DCM/MeOH. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-7% de MeOH em DCM) para dar dois produtos. Primeiro pico de eluição: 2-(bromometil)-1-(4-(5-cloro-7- fluoro-6-(3-hidroxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol-3- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,96 (s l, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,19-7,29 (m, 3H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,84-3,93 (m, 4H), 3,62-3,72 (m, 4H). m/z (ESI) M+H: 560,0 Segundo pico de eluição: 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3- hidroxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1- il)-2-(hidroximetil)prop-2-en-1-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,98 (s l, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37-7,48 (m, 1H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,43 (s l, 1H), 5,20 (s l, 1H), 5,07-5,14 (m, 1H), 4,12 (s l, 2H), 3,78-3,86 (m, 4H), 3,57-3,66 (m, 4H). m/z (ESI) M+H: 498,0
Exemplos 19-1 a 19-3 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-metoxi-1-metil-1H-indazol-7- il)-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona (Exemplo 19-1) e 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-hidroxi-1- metil-1H-indazol-7-il)-2,1-benzotiazol-3-il)-1- piperazinil)-2-propen-1-ona (Exemplo 19-2) e 1-(4-(5-cloro- 7-fluoro-6-(5-hidroxi-2-metil-2H-indazol-7-il)-2,1- benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona (Exemplo 19-3)
Figure img0336
Etapa 1: 4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-metoxi-1H-indazol-7- il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila. Uma pasta do Intermediário D (232 mg, 0,51 mmol), 5- metoxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol (535 mg, 1,95 mmol, ver síntese abaixo) e carbonato de césio (636 mg, 1,95 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada com um fluxo de argônio. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (59 mg, 0,05 mmol) e a mistura foi novamente desgaseificada com um fluxo de Argônio. A mistura reacional foi selada e aquecida a 100 °C durante 18 h. A reação foi deixada arrefecer até à ta e particionada entre salmoura (40 mL) e EtOAc. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-4,5% de DCM/MeOH) para proporcionar 4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-metoxi-1H- indazol-7-il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila. LCMS-ESI (POS.) m/z: 518,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s l, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,31 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,61-3,69 (m, 4H), 3,54-3,60 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Figure img0337
5-metoxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol. Uma suspensão de 7-bromo-5-metoxi-1H-indazol (1,00 g, 4,40 mmol, Ark Pharm Inc. Arlington Heights, IL, EUA), acetato de potássio (1,30 g, 13,2 mmol) e bis(pinacolato)diboro (1,23 g, 4,84 mmol) em 1,4-dioxano (18 mL) foi desgaseificada com um fluxo de Argônio. Foi adicionado [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ii) em complexo com diclorometano (108 mg, 0,13 mmol) e novamente desgaseificada com um fluxo de Argônio. A mistura reacional foi selada e aquecida a 80 °C durante 2 dias. A reação foi deixada arrefecer até à ta e particionada entre água (50 mL) e EtOAc. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 2-65% de EtOAc/heptano) para proporcionar 5-metoxi-7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol. LCMS-ESI (POS.) m/z: 275,1 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-metoxi-1-metil-1H- indazol-7-il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila e 4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5- metoxi-2-metil-2H-indazol-7-il)benzo[c]isotiazol-3- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-metoxi-1H-indazol-7- il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila (115 mg, 0,22 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 44,5 mg, 1,1 mmol). Após 10 min foi adicionado iodometano (69 μL, 1,1 mmol) e a reação foi agitada à ta durante mais 15 min antes de ser particionada entre cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) e DCM. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer uma mistura de 4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-metoxi-1-metil-1H- indazol-7-il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila e 4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5- metoxi-2-metil-2H-indazol-7-il)benzo[c]isotiazol-3- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. A mistura bruta foi usada na etapa subsequente sem purificação. LCMS-ESI (POS.) m/z: 532,0 (M+H)+.
Etapa 3: 5-cloro-7-fluoro-6-(5-metoxi-1-metil-1H-indazol-7- il)-3-(piperazin-1-il)benzo[c]isotiazol (Intermediário J) e 5-cloro-7-fluoro-6-(5-metoxi-2-metil-2H-indazol-7-il)-3- (piperazin-1-il)benzo[c]isotiazol (Intermediário K). A uma solução da mistura bruta de 4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-metoxi- 1-metil-1H-indazol-7-il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazino- 1-carboxilato de terc-butila e 4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5- metoxi-2-metil-2H-indazol-7-il)benzo[c]isotiazol-3- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (143 mg) em DCM (6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (484 μL, 6,5 mmol) através de seringa. A solução resultante foi agitada à ta durante 25 min e depois foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 025% de DCM/MeOH). Primeiro pico de eluição: O sal mono-TFA de 5-cloro-7- fluoro-6-(5-metoxi-1-metil-1H-indazol-7-il)-3-(piperazin-1- il)benzo[c]isotiazol (Intermediário J). LCMS-ESI (POS.) m/z: 432,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,67-3,76 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,36-3,42 (m, 4H). Segundo pico de eluição: O sal mono-TFA de 5-cloro-7- fluoro-6-(5-metoxi-2-metil-2H-indazol-7-il)-3-(piperazin-1- il)benzo[c]isotiazol (Intermediário K). LCMS-ESI (POS.) m/z: 432,0 (M+H)+.
Etapa 4: 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-metoxi-1-metil-1H- indazol-7-il)-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2- propen-1-ona. A uma pasta arrefecida em banho de gelo do sal mono-TFA do Intermediário J (108 mg, 0,20 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado DIPEA (104 μL, 0,60 mmol) seguido por cloreto de acriloíla (24 μL, 0,30 mmol) gota a gota através de seringa. A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 3 h e foi depois extinta com solução de NaHCO3 aquoso saturado (15 mL) e extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-7% de DCM/MeOH) para proporcionar 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-metoxi-1-metil-1H-indazol-7- il)-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. LCMS-ESI (POS.) m/z: 486,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 16,6, 10,6 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 16,7, 2,3 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 10,5, 2,3 Hz, 1H), 3,85-3,95 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,72 (m, 4H), 3,56 (s, 3H).
Etapa 5: 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-hidroxi-1-metil-1H- indazol-7-il)-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2- propen-1-ona. A uma solução arrefecida em banho de gelo de 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-metoxi-1-metil-1H-indazol-7- il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (72,5 mg, 0,15 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 mL) foi adicionada solução de tribrometo de boro (1,0 M em hexanos, 746 μL, 0,75 mmol) gota a gota através de seringa. A pasta resultante foi agitada a 0 °C durante 3,75 h e foi depois extinta com solução de NaHCO3 aquoso saturado (5 mL) e extraída duas vezes com uma mistura 4:1 de DCM/MeOH. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-6% de DCM/MeOH) para proporcionar 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-hidroxi-1- metil-1H-indazol-7-il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona. LCMS-ESI (POS.) m/z: 472,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81-6,91 (m, 2H), 6,18 (dd, J = 16,7, 2,5 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,813,94 (m, 4H), 3,62-3,70 (m, 4H), 3,52 (s, 3H). Para a síntese de 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(5-hidroxi-2- metil-2H-indazol-7-il)-2,1-benzotiazol-3-il)-1- piperazinil)-2-propen-1-ona. Usando o Intermediário K da Etapa 3, as Etapas 4 e 5 foram realizadas como acima para originar 1-(4-(5-cloro-7-fluoro- 6-(5-hidroxi-2-metil-2H-indazol-7-il)-2,1-benzotiazol-3- il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. LCMS-ESI (POS.) m/z: 472,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,77-6,90 (m, 2H), 6,18 (dd, J = 16,7, 2,5 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 10,4, 2,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,80-3,94 (m, 4H), 3,58-3,66 (m, 4H).
Exemplo 20 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxi-1-naftalenil)-2,1- benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-4-hidroxi-2-metilideno-1- butanona
Figure img0338
Etapa 1: 4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-1-(4-(5-cloro-7- fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol-3- il)piperazin-1-il)-2-metilenobutan-1-ona. A uma solução de ácido 4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-metilenobutanoico (101 mg, 0,29 mmol, preparado de acordo com Pihko, P.M., J. Org. Chem., 2006, 71, 2538-2541 e Greaney, M.F., Org. Lett., 2007, 9, 1931-1934) em DCM (2 mL) foi adicionada uma solução a 2 M de cloreto de oxalila (0,21 mL, 0,43 mmol) a 0 °C seguida por uma quantidade catalítica de DMF (5 μL). A mistura reacional foi deixada aquecer até à ta e agitada durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo em seguida diluída com DCM (1 mL) e adicionada a uma solução de 5-cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1-il)-3-(piperazin-1- il)benzo[c]isotiazol (Intermediário N, 122 mg, 0,29 mmol), trietilamina (0,20 mL, 1,43 mmol) e DCM (2 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer até à ta e DMAP (2 mg, 0,016 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à ta durante 15 h, em seguida concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: 0-50% de EtOAc:heptanos) para dar 4-((terc-butildifenilsilil)oxi)- 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-metoxinaftalen-1- il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)-2-metilenobutan- 1-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 4H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,477,40 (m, 6H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,20-7,19 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83-3,76 (m, 6H), 3,53 (s l, 2H), 3,31 (s, 4H), 1,01 (s, 9H). m/z (ESI) M+H: 764.
Etapa 2: 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxi-1-naftalenil)- 2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-4-hidroxi-2- metilideno-1-butanona. A uma solução de 4-((terc- butildifenilsilil)oxi)-1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3- metoxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazin-1-il)- 2-metilenobutan-1-ona (85 mg, 0,11 mmol) e DCM (2 mL) foi adicionada uma solução 2 M de BBr3 (0,28 mL, 0,56 mmol) em DCM a 0 °C. A mistura reacional foi extinta com água, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em coluna com gel de sílica (eluição com 0-50% de heptano/3:1 EtOAc:EtOH) para originar 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(3- hidroxi-1-naftalenil)-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)- 4-hidroxi-2-metilideno-1-butanona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s l, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 3,83 (s l, 4H), 3,63 (s l, 4H), 3,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H). 19FRMN (377 MHz, DMSO- d6) δ -123,8 (s, 1F). m/z (ESI) M+H: 512. Exemplo 21 1-(4-(5-cloro-7-fluoro-6-(7-hidroxi-5-quinolinil)-2,1- benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0339
1-(4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(7-hidroxi-5-quinolinil)-2,1- benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona foi feito a partir de Intermediário D pelo Método 1 usando 7-metoxi-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (síntese abaixo) com as seguintes alterações: na Etapa 7, S- Phos Pd G3, carbonato de potássio aquoso e DME foram usados; na Etapa 8-1, TFA/DCM foram usados; na Etapa 8-2, DCE foi usado como solvente, e na Etapa 8-3, solução de tribrometo de boro (1,0 M em DCE) foi usada para dar 1-(4-(5-cloro-7- fluoro-6-(7-hidroxi-5-quinolinil)-2,1-benzotiazol-3-il)-1- piperazinil)-2-propen-1-ona. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (dd, J = 4,2, 1,3 Hz, 1 H) 7,72 - 7,78 (m, 2 H) 7,64 (s, 1 H) 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1 H) 6,56 - 6,66 (m, 1 H) 6,40 (dd, J = 16,8, 1,6 Hz, 1 H) 5,78 - 5,87 (m, 1 H) 4,01 (s l, 2 H) 3,89 (s l, 2 H) 3,50 - 3,60 (m, 4 H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -121,33 (s, 1 F). MS (ESI, +ve) m/z: 469,1 (M + 1)+.
Figure img0340
7-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinolina. Uma solução de 5-bromo-7-metoxiquinolina (0,407 g, 1,71 mmol, OxChem, Wood Dale, IL, EUA), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,912 g, 3,59 mmol), PdCl2(dppf) (0,051 g, 0,070 mmol) e acetato de potássio (0,503 g, 5,13 mmol) em DMF (9 mL) foi agitada a 90 °C durante 1 h, depois a 100 °C durante 45 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 75 mL) . A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto foi adsorvido em sílica e purificado através de cromatografia em coluna (gel de sílica, 0-80% de heptano/EtOAc) para dar 7-metoxi-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina. MS (ESI, +ve) m/z: 286,1 (M + 1)+.
Exemplo 22 ácido 1-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxi-1-naftalenil)-2,1- benzotiazol-3-il)-4-(2-propenoil)-2-piperazinocarboxílico
Figure img0341
A uma solução de 4-acriloil-1-(5-cloro-7-fluoro-6-(3- hidroxinaftalen-1-il)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-2- carboxilato de metila (Exemplo 7-3, 0,022 g, 0,042 mmol) em THF/EtOH (1:1; 6 mL) a 0 °C foi adicionado NaOH (5 N aq.; 1,0 mL, 5,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 5 min. A reação foi acidificada com HCl 5 N a 0 °C, extraída com EtOAc e purificada por HPLC para originar ácido 1-(5-cloro-7-fluoro-6-(3-hidroxi-1-naftalenil)-2,1- benzotiazol-3-il)-4-(2-propenoil)-2-piperazinocarboxílico. m/z (ESI, +ve) 512,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,14 - 3,28 (m, 1 H) 3,52 - 3,87 (m, 3 H) 4,15 - 5,03 (m, 2 H) 5,15 - 5,23 (m, 1 H) 5,77 - 5,83 (m, 1 H) 6,13 - 6,24 (m, 1 H) 6,86 (s l, 1 H) 7,06 - 7,12 (m, 1 H) 7,20 - 7,30 (m, 3 H) 7,38 - 7,49 (m, 1 H) 7,76 - 7,84 (m, 1 H) 8,07 - 8,13 (m, 1 H) 9,98 (s l, 1 H) 13,42 (s l, 1 H).
Exemplo 23 1-(4-(5-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-indazol-4-il)-7-fluoro- 2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0342
O Exemplo 23 foi preparado como descrito no Método 1 usando ácido (5-ciclopropil-1H-indazol-4-il)borônico (ver síntese abaixo) na Etapa 7 e omitindo a Etapa 8-3. m/z (ESI, +ve) 482,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 - 13,19 (1 H, m), 8,02 - 8,21 (1 H, m), 7,47 - 7,60 (2 H, m), 7,02 - 7,09 (1 H, m), 6,80 - 6,93 (1 H, m), 6,15 - 6,25 (1 H, m), 5,71 - 5,82 (1 H, m), 3,80 - 3,96 (4 H, m), 3,60 - 3,72 (4 H, m), 1,55 - 1,74 (1 H, m), 0,72 - 0,79 (2 H, m), 0,58 - 0,71 (2 H, m). ácido (5-ciclopropil-1H-indazol-4-il)borônico
Figure img0343
Etapa 1: 2-bromo-1-ciclopropil-4-fluorobenzeno. A um balão de fundo redondo de 2 L à temperatura ambiente foi adicionado 2-bromo-4-fluoro-1-iodobenzeno (22 g, 73,1 mmol) e ácido ciclopropilborônico (12,6 g, 146 mmol) em éter ciclopentilmetílico (1,1 L). Na2CO3 (2 M aq.; 183 mL) foi adicionado e a reação foi desgaseificada com N2 gasoso durante 20 minutos. Foi adicionado tetraquis (8,45 g, 7,31 mmol) e a reação foi desgaseificada novamente com N2 gasoso durante 20 minutos. A mistura reacional foi então transferida para uma autoclave de 5 L sob atmosfera de N2 e aquecida até 130 °C durante 40 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de um filtro de Celite e lavada com éter dietílico (200 mL). Foi adicionada água (500 mL) ao filtrado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O material bruto foi adsorvido em um tampão de gel de sílica e purificado cromatograficamente (gel de sílica, 100% de éter de petróleo) para proporcionar 2-bromo-1-ciclopropil-4- fluorobenzeno. . GC-MS m/z: 214/216 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 — 7,23 (m, 1H), 6,95 (dt, J = 7,0, 1,5 Hz, 2H), 2,09 (ddd, J = 13,8, 8,5, 5,4 Hz, 1H), 1,12 — 0,88 (m, 2H), 0,76 - 0,50 (m, 2H).
Etapa 2: 2-bromo-3-ciclopropil-6-fluorobenzaldeído. A um balão de fundo redondo de 500 mL foi adicionado 2-bromo-1- cicloproil-4-fluorobenzeno (6,5 g, 30,2 mmol) em tetra- hidrofurano (130 mL) sob atmosfera de N2. LDA (18,1 mL, 36,3 mmol, 2 M em THF, 1,2 equiv) foi adicionado gota a gota a - 78 °C (temperatura interna mantida entre -65 °C e -70 °C) e a mistura reacional foi agitada durante 1 h. DMF (6 mL) foi então adicionado gota a gota à mistura reacional (temperatura interna mantida entre -65 °C e -70 °C) e a reação foi agitada durante mais 3 h a -78 °C. A reação foi extinta com solução de cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL) e lentamente aquecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter dietílico (200 mL) e a camada orgânica foi separada e lavada com uma solução de salmoura (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O material bruto foi adsorvido em um tampão de gel de sílica e purificado cromatograficamente (gel de sílica, 0-2% de EtOAc/hexano) para proporcionar 2-bromo-3-ciclopropil-6- fluorobenzaldeído. GC-MS m/z: 242 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,12 (m, 1H), 7,06 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,15 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 1,17 - 0,94 (m, 2H), 0,78 - 0,52 (m, 2H).
Etapa 3: 4-bromo-5-ciclopropil-1H-indazol A um tubo selado de 100 mL foi adicionado 2-bromo-3-ciclopropil-6- fluorobenzaldeído (4 g, 16,5 mmol) e hidrato de hidrazina (4,0 mL, 82 mmol) em etilenoglicol (40 mL). A reação foi agitada durante 2 h a 90 °C e depois aquecida até 150 °C durante 16 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e água gelada (40 mL) e EtOAc (50 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 40 mL) e solução de salmoura (40 mL), foram secas sobre sulfato de sódio aquoso anidro e concentradas em vácuo. O material bruto foi adsorvido em um tampão de gel de sílica e purificado cromatograficamente (gel de sílica, 0-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar 4-bromo-5-ciclopropil-1H-indazol. O composto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de fase reversa (YMC: C18, 150 x 20 mm, 5 μm; fase móvel: TFA 0,1% em água e acetonitrila; taxa de fluxo: 15 mL/min) para originar composto puro. MS (ESI positiva ion) m/z: 237/239,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,21 (tt, J = 8,5, 5,3 Hz, 1H), 1,24 - 0,87 (m, 2H), 0,93 - 0,33 (m, 2H).
Etapa 4: ácido 5-ciclopropil-1H-indazol-4-il)borônico. A um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado 4-bromo-5- ciclopropil-1H-indazol (0,62 g, 2,6 mmol) e bis(pinacolato)diboro (0,996 g, 3,92 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL); foi adicionado acetato de potássio (0,77 g, 7,84 mmol) e a mistura reacional foi desgaseificada com N2 gasoso durante 10 minutos. Foi adicionado aduto de PdCl2(dppf).DCM (0,213 g, 0,261 mmol) à mistura reacional; a mistura reacional foi novamente desgaseificada com N2 gasoso durante 10 minutos, depois aquecida até 100 °C durante 16 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de um filtro de Celite e lavada com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo e o material bruto foi adsorvido em um tampão de gel de sílica e purificado cromatograficamente (gel de sílica, 0-50% de EtOAc/hexano). O composto foi adicionalmente purificado por cromatografia líquida preparativa de fase reversa (coluna Grace; 0-70% de MeCN/água) para proporcionar ácido 5- ciclopropil-1H-indazol-4-il)borônico. MS (ESI positiva ion) m/z: 285,2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 8,13 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1H), 2,78 - 2,60 (m, 1H), 1,38 (d, J = 1,4 Hz, 12H), 1,07 - 0,85 (m, 2H), 0,75 - 0,48 (m, 2H).
Exemplo 24 1-(4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-(metilamino)-1-isoquinolinil)- 2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0344
Etapa 1: 1-(5-Cloro-7-fluoro-3-(piperazin-1- il)benzo[c]isotiazol-6-il)-N-metilisoquinolin-3-amina. A uma solução 4-(6-bromo-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário D, 30 mg, 0,067 mmol) em tetra-hidrofurano (0,6 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de cloreto de isopropil-magnésio (solução 2,0 M em tetra-hidrofurano, 0,050 mL, 0,100 mmol). A mistura foi agitada durante 5 min antes de ser adicionado cloreto de zinco (solução a 1,9 M em 2-metiltetra- hidrofurano, 0,053 mL, 0,100 mmol) e a mistura reacional foi aquecida até à ta e agitada durante 40 min. A mistura reacional foi então transferida para um frasco contendo Sphos Pd G3 (5,76 mg, 6,66 μmol) e (1-bromoisoquinolin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (24,7 mg, 0,073 mmol, ver síntese abaixo) e aquecida até 70 °C durante a noite. A reação bruta foi diluída com NH4Cl aq. sat. (50 mL) e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 6-20% de MeOH em DCM gerou 1-(5-cloro-7-fluoro-3-(piperazin-1- il)benzo[c]isotiazol-6-il)-N-metilisoquinolin-3-amina. m/z (ESI, +ve) 428,1 (M+H)+.
Síntese de (1-bromoisoquinolin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila: A uma solução de 1-bromoisoquinolin-3-amina (200 mg, 0,897 mmol, Maybridge Chemical Co., Altrincham, RU) em tetra-hidrofurano (5 mL) à ta foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de sódio (solução a 1 M em tetra- hidrofurano, 1,79 mL, 1,79 mmol). A mistura foi agitada durante 10 min antes de uma solução de Boc-anidrido (0,208 mL, 0,897 mmol) em THF (1 mL) ser adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 5 min antes de ser diluída com NH4Cl aq. sat. (50 mL) e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0-20% de EtOAc em heptano gerou (1- bromoisoquinolin-3-il)carbamato de terc-butila. m/z (ESI, +ve) 345,0 (M+Na)+.
A uma solução de (1-bromoisoquinolin-3-il)carbamato de terc- butila (140 mg, 0,433 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) à ta foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 22,52 mg, 0,563 mmol). A mistura foi agitada durante 15 min antes de ser adicionado iodeto de metila (0,033 mL, 0,520 mmol). Após agitação durante a noite, a reação foi diluída com NH4Cl aq. sat. (50 mL) e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0-10% de EtOAc em heptano gerou (1- bromoisoquinolin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,25 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,887,95 (m, 2H), 7,79 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 1,54 (s, 9H). m/z (ESI, +ve) 359,1 (M+H)+. Etapa 2: 1-(4-(5-Cloro-7-fluoro-6-(3-(metilamino)-1- isoquinolinil)-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2- propen-1-ona. Procedimento análogo ao Método 1, Etapa 8-2. Purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0-14% de MeOH em DCM ao longo de 15 min. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,72-6,84 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,15-6,28 (m, 1H), 5,68-5,81 (m, 1H), 3,87-3,97 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 2,90 (s, 3H). m/z (ESI, +ve) 482,0 (M+H)+. Exemplo 25 1-(4-(6-(3-Amino-1-isoquinolinil)-5-cloro-7-fluoro-2,1- benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0345
Etapa 1: 4-(6-(3-((terc-Butoxicarbonil)amino)isoquinolin-1- il)-5-cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila. Procedimento análogo ao Exemplo 25, Etapa 1, usando uma solução de cloreto de lítio e isopropilmagnésio a 1,3 M em THF em vez de solução de cloreto de isopropilmagnésio e (1-bromo-3-isoquinolinil)-2- imidodicarbonato de bis(2-metil-2-propanila) (síntese abaixo) em vez de (1-bromoisoquinolin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila. m/z (ESI, +ve) 614,2 (M+H)+.
Síntese de (1-bromo-3-isoquinolinil)-2-imidodicarbonato de bis(2-metil-2-propanila): A uma solução de 1- bromoisoquinolin-3-amina (1,0 g, 4,48 mmol, Maybridge Chemical Co., Altrincham, RU) em DCM (50 mL) a 0 °C foi adicionado Boc-anidrido (3,12 mL, 13,45 mmol) e DMAP (0,055 g, 0,448 mmol). A reação foi aquecida até à ta e agitada ao longo da noite. A mistura reacional foi então diluída com NH4Cl aq. sat. (100 mL) e DCM (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0-10% de EtOAc em heptano ao longo de 15 min gerou (1-bromo-3-isoquinolinil)-2-imidodicarbonato de bis(2-metil-2-propanila). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77-7,92 (m, 3H), 1,44 (s, 18H). m/z (ESI, +ve) 267,0 (M+H)+.
Etapa 2: 1-(4-(6-(3-Amino-1-isoquinolinil)-5-cloro-7- fluoro-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. Procedimento análogo ao Método 1, Etapas 8-1 e 8-2 com o uso de TFA em DCM em vez de HCl 4 M em dioxano/MeOH na Etapa 81. Purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0-12% de MeOH em DCM. Este material foi então sujeito a purificação por SFC: coluna de diol (21,2 x 250 mm, 5 μm) usando 17% de (NH3 20 mM em MeOH) em CO2 supercrítico (a taxa de fluxo total foi 7 g/min) para originar 1-(4-(6-(3-amino-1-isoquinolinil)-5-cloro-7- fluoro-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,85 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 10,8, 16,8 Hz, 1H), 6,2 (dd, J = 1,5, 16,8 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 1,5, 10,8 Hz, 1H), 3,82-3,93 (m, 4H), 3,50-3,66 (m, 4H). m/z (ESI, +ve) 468,0 (M+H)+.
Exemplo 26 1-(4-(6-(2-Amino-4-quinolinil)-5-cloro-7-fluoro-2,1- benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0346
Etapa 1: 4-(5-Cloro-7-fluoro-6- (tributilestanil)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila. Uma solução de 4-(6-bromo-5- cloro-7-fluorobenzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário D, 320 mg, 0,710 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexabutildiestanano (824 mg, 1,420 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (82 mg, 0,071 mmol, Strem Chemicals Inc., NewburyPort, MA, EUA) em N,N- dimetilacetamida (5 mL) foi aquecida em um frasco selado no micro-ondas a 160 °C durante 40 min. A mistura reacional foi diluída com NaHCO3 aq. sat. (50 mL), salmoura (50 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em coluna com gel de sílica eluindo com 0-30% de EtOAc em heptano originou 4-(5-cloro-7-fluoro-6- (tributilestanil)benzo[c]isotiazol-3-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila. m/z (ESI, +ve) 662,2 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(6-(2-(bis(((2-Metil-2- propanil)oxi)carbonil)amino)-4-quinolinil)-5-cloro-7- fluoro-2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinocarboxilato de 2- metil-2-propanila. Uma solução de (4-bromoquinolin-2-il)-2- imidodicarbonato de di-terc-butila (19,2 mg, 0,045 mmol, preparada de forma análoga a (1-bromo-3-isoquinolinil)-2- imidodicarbonato de bis(2-metil-2-propanila) no Exemplo 26 usando 4-bromoquinolin-2-amina (Ark Pharm Inc. Arlington Heights, IL, EUA) como material de partida, 4-(5-cloro-7- fluoro-6-(tributilestanil)benzo[c]isotiazol-3- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,030 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (6,99 mg, 6,05 μmol, Strem Chemicals Inc., NewburyPort, MA, EUA), iodeto de cobre(I) (1,153 mg, 6,05 μmol) e fluoreto de césio (13,79 mg, 0,091 mmol) em DMF (0,5 mL) foi aquecida em um frasco selado a 60 °C durante 30 min. A reação bruta foi diluída com NaHCO3 aq. sat. (50 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em coluna com gel de sílica eluindo com 0-50% de EtOAc em heptano originou 4- (6-(2-(bis(((2-metil-2-propanil)oxi)carbonil)amino)-4- quinolinil)-5-cloro-7-fluoro-2,1-benzotiazol-3-il)-1- piperazinocarboxilato de 2-metil-2-propanila. m/z (ESI, +ve) 714,2 (M+H)+.
Etapa 3: 1-(4-(6-(2-amino-4-quinolinil)-5-cloro-7-fluoro- 2,1-benzotiazol-3-il)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona. Procedimento análogo ao Método 1, Etapas 8-1 e 8-2 com o uso de TFA em DCM em vez de HCl 4 M em dioxano/MeOH na Etapa 81. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67-6,81 (m, 2H), 6,19 (dd, J = 1,8, 16,6 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 1,8, 10,6 Hz, 1H), 3,873,93 (m, 4H), 3,56-3,66 (m, 4H). m/z (ESI, +ve) 468,0 (M+H)+.
Exemplo 27 1-(4-(3-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-2-metil-5-(2-(2- propanil)fenil)pirido[2,3-d]piridazin-8-il)-1-piperazinil)- 2-propen-1-ona
Figure img0347
Etapa 1: 6,7-Di-hidropirido[2,3-d]piridazino-5,8-diona. Hidrazina (1,26 mL, 40,2 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de anidrido 2,3-piridinodicarboxílico (4,00 g, 26,8 mmol) em etanol (100 mL). A mistura reacional refluiu durante 16 h antes de ser esfriada para a ta e concentrada em vácuo para dar 6,7-di-hidropirido[2,3-d]piridazino-5,8-diona bruta que foi usada diretamente na etapa seguinte. m/z (ESI) M+H: 164,1.
Etapa 2: 5,8-Dicloropirido[2,3-d]piridazina. Piridina (4,57 mL, 53,7 mmol) foi adicionada a uma mistura de 6,7-di- hidropirido[2,3-d]piridazino-5,8-diona bruta (4,38 g, 26,8 mmol) em oxicloreto de fósforo(V) (20,1 mL, 215 mmol). A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 2 h. A mistura reacional foi arrefecida e vertida lentamente em água em agitação rápida (250 mL) a ~ 10 °C. A suspensão aquosa foi agitada durante 15 min antes de ser extraída com EtOAc (250 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (200 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em heptano) originou 5,8-dicloropirido[2,3- d]piridazina. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,41 (1 H, dd, J = 4,30, 1,56 Hz) 8,65 (1 H, dd, J = 8,41, 1,56 Hz) 8,02 (1 H, dd, J = 8,41, 4,30 Hz). m/z (ESI) M+H: 200,0.
Etapa 3: 3,5-Dicloropirido[2,3-d]piridazin-8(7H)-ona e 3,8- dicloropirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. N- Clorossuccinimida (1268 mg, 9,50 mmol, TCI America, Portland, OR, EUA) foi adicionada a uma solução agitada de 5,8-dicloropirido[2,3-d]piridazina (950 mg, 4,75 mmol) em ácido acético (20 mL) e a mistura reacional foi aquecida até 100 °C durante 16 h. Foi adicionada N-clorossuccinimida suplementar (1268 mg, 9,50 mmol, TCI America, Portland, OR, EUA) e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante mais 4 h. Foi adicionada N-clorossuccinimida suplementar (634 mg, 4,75 mmol, TCI America, Portland, OR, EUA) e a mistura reacional foi agitada durante mais 4 h. A mistura reacional foi então diluída com água (75 mL) e extraída três vezes com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 75% de EtOAc em heptano) originou uma mistura regioisomérica do composto 3,5- dicloropirido[2,3-d]piridazin-8(7H)-ona e 3,8- dicloropirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona. m/z (ESI) M+H: 215,9.
Etapa 4: 3,5,8-Tricloropirido[2,3-d]piridazina. Piridina (2,024 mL, 23,79 mmol) foi adicionada à mistura regioisomérica de 3,5-dicloropirido[2,3-d]piridazin-8(7H)- ona e 3,8-dicloropirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (2,57 g, 11,90 mmol) em oxicloreto de fósforo (8,90 mL, 95 mmol). A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 1,5 h. A mistura reacional foi arrefecida e vertida lentamente em água em agitação rápida (150 mL) a ~ 10 °C. A suspensão aquosa foi agitada durante 15 min antes de ser extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (150 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em heptano) originou 3,5,8- tricloropirido[2,3-d]piridazina. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,27 (1 H, d, J = 2,35 Hz) 8,58 (1 H, d, J = 2,35 Hz). m/z (ESI) M+H: 233,9.
Etapa 5: 4-(3,5-Dicloropirido[2,3-d]piridazin-8- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. 1-Boc- piperazina (278 mg, 1,494 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de 3,5,8-tricloropirido[2,3-d]piridazina (292 mg, 1,245 mmol) e trietilamina (0,350 mL, 2,491 mmol) em dimetilsulfóxido (5 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 3 h antes de ser diluída com EtOAc (75 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (75 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 25% de acetona em heptano) originou 4-(3,5- dicloropirido[2,3-d]piridazin-8-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila, o primeiro de dois regioisômeros a eluírem. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,01 (1 H, d, J = 2,54 Hz) 8,43 (1 H, d, J = 2,54 Hz) 4,04 - 4,15 (4 H, m) 3,64 - 3,70 (4 H, m) 1,50 (9 H, s). m/z (ESI) M+H: 384,0.
Etapa 6: 4-(3-Cloro-5-(2-isopropilfenil)pirido[2,3- d]piridazin-8-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. 4-(3,5-Dicloropirido[2,3-d]piridazin-8-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (199 mg, 0,518 mmol), ácido 2- isopropilfenilborônico (93 mg, 0,570 mmol, Alfa Aesar, Haver Hill, MA, EUA), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (59,8 mg, 0,052 mmol, Strem Chemicals Inc., NewburyPort, MA, EUA) e carbonato de sódio (aquoso a 2 M, 1,036 mL, 2,072 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (4 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 40 °C durante 16 h. A mistura reacional foi arrefecida até à ta, diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (40 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em heptano) originou uma mistura do material de partida e produto desejado. A mistura foi novamente submetida às condições da reação original usando menos ácido 2- isopropilfenilborônico (56 mg, 0,342 mmol, Alfa Aesar, Haver Hill, MA, EUA). A mistura foi agitada a 40 °C durante 16 h. Foi adicionado ácido 2-isopropilfenilborônico suplementar (28 mg, 0,171 mmol, Alfa Aesar, Haver Hill, MA, EUA) e a mistura reacional foi agitada durante mais 6 h. A mistura reacional foi arrefecida até à ta, diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (40 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em heptano) originou 4-(3-cloro-5-(2-isopropilfenil)pirido[2,3-d]piridazin-8- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,95 (1 H, d, J = 2,35 Hz) 7,72 (1 H, d, J = 2,54 Hz) 7,45 - 7,53 (2 H, m) 7,26 - 7,33 (1 H, m) 7,16 - 7,21 (1 H, m) 4,04 - 4,23 (4 H, m) 3,66 - 3,73 (4 H, m) 2,67 (1 H, spt, J = 6,75 Hz) 1,48 (9 H, s) 1,16 (3 H, d, J = 6,85 Hz) 1,03 (3 H, d, J = 6,85 Hz). m/z (ESI) M+H: 468,2.
Etapa 7: 4-(3-Cloro-5-(2-isopropilfenil)-2-metilpirido[2,3- d]piridazin-8-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. Foi adicionado metil-lítio (solução a 1,6 M em éter dietílico, 0,137 mL, 0,219 mmol) a uma solução agitada de 4- (3-cloro-5-(2-isopropilfenil)pirido[2,3-d]piridazin-8- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (93 mg, 0,199 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) a -78 °C. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 5 min antes de ser deixada aquecer até 0 °C e agitada durante 30 min. A mistura reacional foi arrefecida de novo até -78 °C e foi adicionado metil-lítio (solução 1,6 M em éter dietílico, 0,068 mL, 0,109 mmol) suplementar. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 5 min antes de ser deixada aquecer até 0 °C e agitada durante mais 15 min. A mistura reacional foi extinta com água (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar 4-(3-cloro-5-(2- isopropilfenil)-2-metil-1,2-di-hidropirido[2,3-d]piridazin- 8-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila bruto. m/z (ESI) M+H: 484,3. Foi adicionado 4,5-dicloro-3,6-dioxo-1,4-ciclo-hexadieno- 1,2-dicarbonitrila (45,0 mg, 0,198 mmol) a uma mistura agitada de 4-(3-cloro-5-(2-isopropilfenil)-2-metil-1,2-di- hidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila bruto (96 mg, 0,198 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 10 min. A mistura reacional foi diluída com DCM (30 mL) e lavada com água (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em heptano) originou 4-(3-cloro-5-(2-isopropilfenil)-2- metilpirido[2,3-d]piridazin-8-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,72 (1 H, s) 7,51 - 7,55 (2 H, m) 7,32 - 7,37 (1 H, m) 7,22 - 7,27 (1 H, m) 4,08 - 4,25 (4 H, m) 3,71 - 3,79 (4 H, m) 2,87 (3 H, s) 2,73 (1 H, spt, J = 6,68 Hz) 1,54 (9 H, s) 1,21 (3 H, d, J = 6,85 Hz) 1,07 (3 H, d, J = 6,85 Hz). m/z (ESI) M+H: 482,1.
Etapa 8: 4-(3-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-5-(2- isopropilfenil)-2-metilpirido[2,3-d]piridazin-8- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. 4-(3-Cloro-5- (2-isopropilfenil)-2-metilpirido[2,3-d]piridazin-8- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (78 mg, 0,162 mmol), ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borônico (101 mg, 0,647 mmol, Combi-Blocks), Sphos Pd G3 (14,00 mg, 0,016 mmol) e carbonato de sódio (aquoso a 2 M, 0,324 mL, 0,647 mmol) foram misturados em 1,2-dimetoxietano (1 mL) sob uma atmosfera de argônio e depois aquecidos a 80 °C durante 2,5 h. A mistura reacional foi arrefecida, diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com água (25 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em heptano) originou 4-(3-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-5-(2- isopropilfenil)-2-metilpirido[2,3-d]piridazin-8- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (66 mg, 0,118 mmol, rendimento de 73,1 %). m/z (ESI) M+H: 558,2.
Etapa 9: 3-Fluoro-2-(5-(2-isopropilfenil)-2-metil-8- (piperazin-1-il)pirido[2,3-d]piridazin-3-il)fenol. Ácido trifluoroacético (0,2 mL, 2,68 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(3-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-5-(2- isopropilfenil)-2-metilpirido[2,3-d]piridazin-8- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (64 mg, 0,115 mmol) em diclorometano (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com DCM (30 mL) e extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar 3-fluoro-2- (5-(2-isopropilfenil)-2-metil-8-(piperazin-1-il)pirido[2,3- d]piridazin-3-il)fenol bruto. m/z (ESI) M+H: 458,1.
Etapa 10: 1-(4-(3-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-5-(2- isopropilfenil)-2-metilpirido[2,3-d]piridazin-8- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona. Cloreto de acriloíla (9,45 μL, 0,116 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 3-fluoro-2-(5-(2-isopropilfenil)-2-metil-8-(piperazin-1- il)pirido[2,3-d]piridazin-3-il)fenol (53 mg, 0,116 mmol) e trietilamina (0,049 mL, 0,348 mmol) em diclorometano (1 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 10 min. A mistura reacional foi diluída com DCM (25 mL) e extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 até 100% de EtOAc em heptano) originou 1- (4-(3-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-metil-5-(2-(2- propanil)fenil)pirido[2,3-d]piridazin-8-il)-1-piperazinil)- 2-propen-1-ona. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,51 (0,6 H, s l) 8,98 (0,4 H, s l) 7,63 (0,4 H, s) 7,58 (0,6 H, s) 7,35 - 7,43 (2 H, m) 7,10 - 7,26 (3 H, m) 6,78 (1 H, dd, J = 16,63, 8,22 Hz) 6,59 - 6,71 (2 H, m) 6,36 (1 H, dd, J = 16,82, 1,57 Hz) 5,78 (1 H, dd, J = 10,56, 1,37 Hz) 4,10 - 4,38 (4 H, m) 3,80 - 4,03 (4 H, m) 2,60 - 2,72 (1 H, m) 2,61 (1,2 H, s) 2,59 (1,8 H, s) 0,91 - 1,08 (6 H, m). m/z (ESI) M+H: 512,3. Exemplo 28 1-(4-(7-Cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-((1R)-1- feniletil)-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona e 1- (4-(7-cloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-((1S)-1- feniletil)-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0348
Uma mistura de brometo de α-metilbenzilzinco (0,5 M em THF, 492 μL, 0,246 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (5,68 mg, 4,92 μmol, Strem Chemicals Inc,, NewburyPort, MA, EUA) e 1-(4-(4,7-dicloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)ftalazin-1- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (Intermediário I, 22 mg, 0,049 mmol) foi agitada a 60 °C em um frasco selado durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada e purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 até 100% de EtOAc em heptano) originou uma mistura de 1-(4-(7-cloro-6-(2- fluoro-6-hidroxifenil)-4-((1R)-1-feniletil)-1-ftalazinil)- 1-piperazinil)-2-propen-1-ona e 1-(4-(7-cloro-6-(2-fluoro- 6-hidroxifenil)-4-((1S)-1-feniletil)-1-ftalazinil)-1- piperazinil)-2-propen-1-ona. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,27 (1 H, s) 8,15 (0,33 H, s) 8,10 (0,67 H, s) 7,19 - 7,31 (5 H, m) 7,10 - 7,16 (1 H, m) 6,86 (1 H, dd, J = 16,73, 10,66 Hz) 6,62 - 6,78 (2 H, m) 6,27 (1 H, dd, J = 16,82, 1,96 Hz) 5,80 (1 H, dd, J = 10,66, 1,86 Hz) 4,94 - 5,01 (1 H, m) 3,93 - 4,03 (4 H, m) 3,49 - 3,60 (4 H, m) 1,81 (3 H, d, J = 7,04 Hz). m/z (ESI) M+H: 517,1. Exemplo 29 1-(4-(7-Cloro-4-(4-fluorobenzil)-6-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-1-ftalazinil)-1-piperazinil)-2-propen-1-ona
Figure img0349
Cloreto de 4-fluorobenzil-zinco (0,5 M em THF, 0,089 mL, 0,044 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 1-(4- (4,7-dicloro-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)ftalazin-1- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (Intermediário I, 18 mg, 0,040 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (4,65 mg, 4,02 μmol, Strem Chemicals Inc., NewburyPort, MA, EUA) em tetra-hidrofurano (0,1 mL) em um frasco selado sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada à ta durante 2 h antes de ser aquecida até 40 °C durante 3 h. Foi adicionado cloreto de 4-fluorobenzil-zinco suplementar (0,089 mL, 0,044 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 40 °C durante mais 16 h. Foi adicionado cloreto de 4- fluorobenzil-zinco suplementar (0,089 mL, 0,044 mmol) e a mistura reacional foi aquecida até 60 °C e agitada durante 6 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em heptano) originou 1-(4-(7-cloro-4-(4- fluorobenzil)-6-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-ftalazinil)-1- piperazinil)-2-propen-1-ona. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,32 (1 H, s) 8,19 (1 H, s) 7,26 - 7,34 (3 H, m) 6,98 (2 H, t, J = 8,71 Hz) 6,69 - 6,91 (3 H, m) 6,28 (1 H, dd, J = 16,92, 1,86 Hz) 5,82 (1 H, dd, J = 10,56, 1,76 Hz) 4,54 - 4,65 (2 H, m) 3,99 (4 H, m) 3,58 (4 H, m). m/z (ESI) M+H: 521,2. Exemplos 30 e 31 2-(1-(4-Acriloil-1-piperazinil)-7-cloro-4-fenil-6- ftalazinil)-3-fluorofenol (Exemplo 30) e 2-(4-(4-acriloil- 1-piperazinil)-7-cloro-1-fenil-6-ftalazinil)-3-fluorofenol (Exemplo 31)
Figure img0350
Etapa 1: 1,4,6,7-Tetracloroftalazina (Intermediário L). Piridina (431 μL, 5,28 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de 6,7-dicloro-2,3-di-hidroftalazino-1,4-diona (Intermediário G, 610 mg, 2,64 mmol) em oxicloreto de fósforo (2,4 mL, 26,4 mmol). A mistura reacional foi aquecida até 100 °C durante 2 h, depois arrefecida e lentamente vertida em água em agitação rápida (75 mL) a ~10 °C. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com água para dar 1,4,6,7-tetracloroftalazina. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,43 (2 H, s). m/z (ESI) M+H: 266,9.
Etapa 2: 4-(4,6,7-Tricloroftalazin-1-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário M). 1-Boc- piperazina (340 mg, 1,824 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de 1,4,6,7-tetracloroftalazina (Intermediário L, 543 mg, 2,027 mmol) e trietilamina (0,846 mL, 6,08 mmol) em diclorometano (8 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 2 dias. Foi adicionado 1-boc-piperazina (340 mg, 1,824 mmol) suplementar e a mistura reacional foi agitada à ta durante mais 23 h. A mistura reacional foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e extraída com DCM (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em heptano) originou 4-(4,6,7- tricloroftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,35 (1 H, s) 8,12 (1 H, s) 3,68 - 3,75 (4 H, m) 3,45 - 3,52 (4 H, m) 1,51 (9 H, s). m/z (ESI) M+H: 417,0.
Etapa 3: 4-(6,7-Dicloro-4-fenilftalazin-1-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila. 4-(4,6,7-Tricloroftalazin-1- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário M, 95 mg, 0,227 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (26,3 mg, 0,023 mmol, Strem Chemicals Inc., NewburyPort, MA, EUA), ácido fenilborônico (27,7 mg, 0,227 mmol) e carbonato de sódio (aquoso a 2 M, 0,341 mL, 0,682 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (1 mL) em um frasco selado sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 40 °C durante 24 h. Foram adicionados tetraquis(trifenilfosfina)paládio (26,3 mg, 0,023 mmol) e ácido fenilborônico (13,5 mg, 0,113 mmol) suplementares e a mistura reacional foi agitada a 40 °C durante mais 24 h. A mistura reacional foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em heptano) originou 4-(6,7- dicloro-4-fenilftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,13 (1 H, s) 8,07 (1 H, s) 7,62 - 7,67 (2 H, m) 7,50 - 7,55 (3 H, m) 3,65 - 3,74 (4 H, m) 3,44 - 3,53 (4 H, m) 1,47 (9 H, s). m/z (ESI) M+H: 459,1.
Etapa 4: 6,7-Dicloro-1-fenil-4-(piperazin-1-il)ftalazina. 4-(6,7-Dicloro-4-fenilftalazin-1-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (68 mg, 0,148 mmol) foi agitada em ácido trifluoroacético (1 mL, 13,46 mmol) à ta durante 20 min. A mistura reacional foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e extraída duas vezes com DCM (25 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar 6,7-dicloro-1- fenil-4-(piperazin-1-il)ftalazina bruta que foi usada diretamente na etapa seguinte. m/z (ESI) M+H: 359,0.
Etapa 5: 1-(4-(6,7-Dicloro-4-fenilftalazin-1-il)piperazin- 1-il)prop-2-en-1-ona. Cloreto de acriloíla (0,013 mL, 0,162 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 6,7-dicloro- 1-fenil-4-(piperazin-1-il)ftalazina (53 mg, 0,148 mmol) e trietilamina (0,062 mL, 0,443 mmol) em diclorometano (1 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 30 min. A mistura reacional foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) e extraída com DCM (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 até 100% de EtOAc em heptano) originou 1- (4-(6,7-dicloro-4-fenilftalazin-1-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,20 (1 H, s) 8,14 (1 H, s) 7,66 - 7,75 (2 H, m) 7,54 - 7,62 (3 H, m) 6,66 (1 H, dd, J = 16,63, 10,37 Hz) 6,37 (1 H, dd, J = 16,82, 1,96 Hz) 5,78 (1 H, dd, J = 10,56, 1,96 Hz) 3,85 - 4,04 (1 H, m) 3,53 - 3,72 (1 H, m). m/z (ESI) M+H: 431,2.
Etapa 6: 2-(1-(4-Acriloil-1-piperazinil)-7-cloro-4-fenil-6- ftalazinil)-3-fluorofenol e 2-(4-(4-acriloil-1- piperazinil)-7-cloro-1-fenil-6-ftalazinil)-3-fluorofenol. 1-(4-(6,7-Dicloro-4-fenilftalazin-1-il)piperazin-1-il)prop- 2-en-1-ona (43 mg, 0,104 mmol), ácido 2-fluoro-6- hidroxifenilborônico (17,84 mg, 0,114 mmol, Combi-Blocks Inc., San Diego, CA, EUA), Sphos Pd G3 (9,00 mg, 10,40 μmol) e carbonato de sódio (aquoso a 2 M, 0,156 mL, 0,312 mmol) foram misturados em 1,2-dimetoxietano (0,5 mL) em um frasco selado sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 3 h. Foram adicionados ácido 2- fluoro-6-hidroxifenilborônico (8,92 mg, 0,057 mmol, Combi- Blocks Inc., San Diego, CA, EUA) e SPhos Pd G3 (9,00 mg, 10,40 μmol) suplementares e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante mais 2 h. A mistura reacional foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em heptano) originou uma mistura dos dois produtos regioisoméricos. A cromatografia preparativa de fase reversa (XBridge Prep C18 5 um OBD, 150 x 30 mm; 35 a 55% de (TFA 0,1% em água) em (TFA 0,1% em acetonitrila); taxa de fluxo = 30 mL/min) originou os produtos regioisoméricos separados. As frações contendo os regioisômeros individuais foram neutralizadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraídas com DCM e os extratos orgânicos foram concentrados em vácuo. Os regioisômeros separados foram adicionalmente purificados individualmente por cromatografia em coluna (gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em heptano). 2-(1-(4-acriloil-1- piperazinil)-7-cloro-4-fenil-6-ftalazinil)-3-fluorofenol (Exemplo 30) foi o primeiro regioisômero a eluir da cromatografia preparativa de fase reversa. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,21 (1 H, s) 8,06 (1 H, s) 7,62 - 7,69 (2 H, m) 7,45 - 7,51 (3 H, m) 7,24 - 7,32 (1 H, m) 6,81 - 6,90 (1 H, m) 6,75 (1 H, t, J = 8,41 Hz) 6,65 (1 H, dd, J = 16,82, 10,56 Hz) 6,38 (1 H, dd, J = 16,82, 1,76 Hz) 5,79 (1 H, dd, J = 10,56, 1,76 Hz) 3,86 - 4,02 (4 H, m) 3,57 - 3,76 (4 H, m). m/z (ESI) M+H: 489,0. 2-(4-(4-acriloil-1-piperazinil)- 7-cloro-1-fenil-6-ftalazinil)-3-fluorofenol (Exemplo 31) foi o segundo regioisômero a eluir da coluna de fase reversa. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,15 (1 H, s) 8,12 (1 H, s) 7,68 - 7,73 (2 H, m) 7,53 - 7,58 (3 H, m) 7,30 (1 H, td l, J = 8,22, 6,65 Hz) 6,88 (1 H, d, J = 8,22 Hz) 6,78 (1 H, t, J = 8,61 Hz) 6,57 (1 H, dd, J = 16,82, 10,56 Hz) 6,28 (1 H, dd, J = 16,73, 1,66 Hz) 5,71 (1 H, dd, J = 10,56, 1,56 Hz) 3,78 - 3,89 (4 H, m) 3,51 - 3,73 (4 H, m). m/z (ESI) M+H: 489,1. Exemplos 32 e 33 2-(1-(4-Acriloil-1-piperazinil)-7-cloro-4-metoxi-6- ftalazinil)-3-fluorofenol (Exemplo 32) e 2-(4-(4-acriloil- 1-piperazinil)-7-cloro-1-metoxi-6-ftalazinil)-3-fluorofenol (Exemplo 33)
Figure img0351
Os Exemplos 32 e 33 foram preparados em um método análogo aos Exemplos 30 e 31 com a exceção da Etapa 3, que foi alterada da seguinte forma:
Etapa 3: 4-(6,7-Dicloro-4-metoxiftalazin-1-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila. 4-(4,6,7-Tricloroftalazin-1- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário M, 198 mg, 0,474 mmol) e metóxido de sódio (solução a 25% em metanol, 2 mL, 8,75 mmol) foram misturados em um frasco selado. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 2 h. A mistura reacional foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em heptano) originou 4-(6,7-dicloro-4- metoxiftalazin-1-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,29 (1 H, s) 8,08 (1 H, s) 4,22 (3 H, s) 3,68 - 3,73 (4 H, m) 3,33 - 3,38 (4 H, m) 1,51 (9 H, s). m/z (ESI) M+H: 413,1.
Da etapa 6: Primeiro regioisômero eluído: 2-(1-(4-acriloil- 1-piperazinil)-7-cloro-4-metoxi-6-ftalazinil)-3-fluorofenol (Exemplo 32) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,23 (1 H, s) 8,11 (1 H, s) 7,32 (1 H, td, J = 8,31, 6,46 Hz) 6,88 (1 H, d, J = 8,22 Hz) 6,77 - 6,83 (1 H, m) 6,65 (1 H, dd, J = 16,82, 10,56 Hz) 6,37 (1 H, dd, J = 16,82, 1,76 Hz) 5,79 (1 H, dd, J = 10,47, 1,86 Hz) 4,18 (3 H, s) 3,79 - 4,05 (4 H, m) 3,34 - 3,54 (4 H, m). m/z (ESI) M+H: 443,1.
Segundo regioisômero eluído: 2-(4-(4-acriloil-1- piperazinil)-7-cloro-1-metoxi-6-ftalazinil)-3-fluorofenol (Exemplo 33) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,32 (1 H, s) 8,01 (1 H, s) 7,32 (1 H, td, J = 8,27, 6,55 Hz) 6,89 (1 H, d, J = 8,22 Hz) 6,77 - 6,83 (1 H, m) 6,60 (1 H, dd, J = 17,02, 10,56 Hz) 6,30 (1 H, dd, J = 16,82, 1,76 Hz) 5,75 (1 H, dd, J = 10,56, 1,76 Hz) 4,22 (3 H, s) 3,67 - 3,98 (4 H, m) 3,25 - 3,55 (4 H, m). m/z (ESI) M+H: 443,1. Exemplo 34: 1-(4-Acriloil-1-piperazinil)-4-benzil-6,7-dicloroftalazina.
Figure img0352
O Exemplo 34 foi preparado em um método análogo aos Exemplos 30 e 31 com a exceção da etapa 6, que foi omitida, e Etapas 2 e 3, que foram alteradas da seguinte forma:
Etapas 2 e 3: 4-(4-Benzil-6,7-dicloroftalazin-1- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. Brometo de benzilzinco (0,5 M in THF, 1,926 mL, 0,963 mmol) foi adicionado a um frasco selado contendo 1,4,6,7- tetracloroftalazina (Intermediário L, 258 mg, 0,963 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (111 mg, 0,096 mmol, Strem Chemicals Inc., NewburyPort, MA, EUA) sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada à ta durante 16 h. 1-Boc-piperazina (1,79 g, 9,63 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 5 h. A mistura reacional foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (40 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (40 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em heptano) originou 4-(4-benzil-6,7-dicloroftalazin-1- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,11 (1 H, s) 8,10 (1 H, s) 7,27 - 7,35 (4 H, m) 7,20 - 7,25 (1 H, m) 4,59 (2 H, s) 3,69 - 3,74 (4 H, m) 3,44 - 3,49 (4 H, m) 1,52 (9 H, s). m/z (ESI) M+H: 473,1. m/z (ESI) M+H: 473,1.
Da etapa 5: 1-(4-acriloil-1-piperazinil)-4-benzil-6,7- dicloroftalazina. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,13 (1 H, s) 8,12 (1 H, s) 7,28 - 7,36 (4 H, m) 7,20 - 7,26 (1 H, m) 6,65 (1 H, dd, J=16,82, 10,56 Hz) 6,37 (1 H, dd, J=16,82, 1,57 Hz) 5,78 (1 H, dd, J=10,56, 1,56 Hz) 4,61 (2 H, s) 3,83 - 4,01 (4 H, m) 3,48 - 3,62 (4 H, m). m/z (ESI) M+H: 427,1. Exemplo 35 e 36:
2-(1-(4-Acriloil-1-piperazinil)-4-benzil-7-cloro-6- ftalazinil)-3-fluorofenol (Exemplo 35) e 2-(4-(4-acriloil- 1-piperazinil)-1-benzil-7-cloro-6-ftalazinil)-3-fluorofenol (Exemplo 36)
Figure img0353
1-(4-(4-Benzil-6,7-dicloroftalazin-1-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona. (Exemplo 34, 35 mg, 0,082 mmol), ácido 2-fluoro-6-hidroxifenilborônico (12,77 mg, 0,082 mmol, Combi-Blocks Inc., San Diego, CA, EUA), SPhos Pd G3 (7,09 mg, 8,19 μmol) e carbonato de sódio (aquoso a 2 M, 0,123 mL, 0,246 mmol) foram misturados em 1,2-dimetoxietano (0,3 mL) em um frasco selado sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura reacional foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 100% de EtOAc em heptano) originou uma mistura dos dois produtos regioisoméricos. A cromatografia preparativa de fase reversa (XBridge Prep C18 5 um OBD, 150 x 30 mm; 20 a 90% de (TFA 0,1% em água) em (TFA 0,1% em acetonitrila); taxa de fluxo = 30 mL/min) originou os produtos regioisoméricos parcialmente separados. As frações contendo os regioisômeros foram neutralizadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraídas com DCM e os extratos orgânicos foram concentrados em vácuo. 2-(1-(4-acriloil-1-piperazinil)-4- benzil-7-cloro-6-ftalazinil)-3-fluorofenol (Exemplo 35) foi o primeiro regioisômero a eluir durante a cromatografia preparativa de fase reversa e continha aproximadamente 36% do segundo regioisômero a eluir. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,13 (1 H, s) 8,11 (1 H, s) 7,12 - 7,37 (6 H, m) 6,91 (1 H, d, J = 8,22 Hz) 6,77 (1 H, t, J = 8,61 Hz) 6,64 (1 H, dd, J = 16,82, 10,56 Hz) 6,37 (1 H, dd, J = 16,82, 1,76 Hz) 5,79 (1 H, dd, J = 10,56, 1,96 Hz) 4,55 (2 H, s) 3,34 - 4,01 (8 H, m). m/z (ESI) M+H: 503,1. 2-(4-(4-acriloil- 1-piperazinil)-1-benzil-7-cloro-6-ftalazinil)-3-fluorofenol (Exemplo 36) foi o segundo regioisômero a eluir. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,12 (1 H, s) 8,05 (1 H, s) 7,26 - 7,36 (5 H, m) 7,19 - 7,24 (1 H, m) 6,93 (1 H, d, J = 8,41 Hz) 6,76 (1 H, t, J = 8,31 Hz) 6,58 (1 H, dd, J = 16,82, 10,76 Hz) 6,28 (1 H, dd, J = 16,82, 1,76 Hz) 5,75 (1 H, dd, J = 10,56, 1,76 Hz) 4,54 (2 H, s) 3,32 - 3,93 (8 H, m). m/z (ESI) M+H: 503,1.
Exemplo 37 1-(4-acriloil-1-piperazinil)-4-benzil-6-cloro-7-(5-metil- 1H-indazol-4-il)ftalazina e 1-(4-acriloil-1-piperazinil)-4- benzil-7-cloro-6-(5-metil-1H-indazol-4-il)ftalazina
Figure img0354
O Exemplo 37 foi preparado em um método análogo aos Exemplos 35 e 36 com ácido 5-metil-1h-indazol-4-ilborônico (Combi- Blocks Inc., San Diego, CA, EUA) em vez de ácido 2-fluoro- 6-hidroxifenilborônico. Nesta modalidade, os dois produtos regioisoméricos não foram separados. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,23 (0,6 H, s) 8,22 (0,4 H, s) 8,02 (0,4 H, s) 8,00 (0,6 H, s) 7,19 - 7,57 (8 H, m) 6,68 (0,4 H, dd, J = 16,82, 10,56 Hz) 6,60 (0,6 H, dd, J = 16,82, 10,56 Hz) 6,38 (0,4 H, dd, J = 16,63, 1,76 Hz) 6,32 (0,6 H, dd, J = 16,82, 1,76 Hz) 5,79 (0,4 H, dd, J = 10,56, 1,76 Hz) 5,73 (0,6 H, dd, J = 10,56, 1,76 Hz) 4,67 (1,2 H, s) 4,60 (0,8 H, s) 3,74 - 4,06 (4 H, m) 3,46 - 3,70 (4 H, m) 2,21 (1,8 H, s) 2,06 (1,2 H, s). m/z (ESI) M+H: 523. Exemplo 38 6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4- (4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona
Figure img0355
O material de partida para o Exemplo 38 foi preparado usando o Método 8 Etapas 1-4 com os reagentes ácido 2,5,6- tricloronicotínico (Etapa 1), aminometilciclopropano (Etapa 2), ácido 2-fluoro-6-hidroxifenilborônico (Etapa 4, Combi- Blocks Inc., San Diego, CA, EUA) e carbonato de sódio (Etapa 4).
Etapa 1: 7-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)- 6-cloro-1-(ciclopropilmetil)pirido[2,3-d]pirimidino- 2,4(1H,3H)-diona. terc-Butilclorodifenilsilano (0,036 mL, 0,139 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 6-cloro- 1-(ciclopropilmetil)-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)pirido[2,3- d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona (42 mg, 0,116 mmol) e trietilamina (0,065 mL, 0,464 mmol) em acetonitrila (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 1 h. A mistura reacional foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar 7-(2-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-6-cloro-1- (ciclopropilmetil)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona bruta que foi usada diretamente na etapa seguinte. m/z (ESI) M+H: 599,8.
Etapa 2: 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(2-((terc- butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-6-cloro-1- (ciclopropilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Oxicloreto de fósforo (0,087 mL, 0,933 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 7-(2-((terc-butildifenilsilul)oxi)- 6-fluorofenil)-6-cloro-1-(ciclopropilmetil)pirido[2,3- d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona bruto (70 mg, 0,117 mmol), trietilamina (0,295 mL, 2,099 mmol) e 1H- benzo[d][1,2,3]triazol (167 mg, 1,400 mmol) em acetonitrila (2 mL). A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi retomado em 1,2-dicloroetano (2 mL) e foram adicionados trietilamina (0,295 mL, 2,099 mmol) e 1- (piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (32,7 mg, 0,233 mmol, eNovation Chemicals LLC, Bridgewater, NJ, EUA). A mistura reacional foi agitada à ta durante 16 h. Foram adicionados trietilamina (0,148 mL, 1,050 mmol) e 1-(piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona (32,7 mg, 0,233 mmol, eNovation Chemicals LLC, Bridgewater, NJ, EUA) suplementares e a mistura reacional foi agitada à ta durante 1 h antes de ser aquecida até 60 °C e agitada durante 4 h. A mistura reacional foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado (40 mL) e extraída com DCM (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi novamente retomado em 1,2-dicloroetano (2 mL) e foram adicionados trietilamina (0,295 mL, 2,099 mmol) e 1- (piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (32,7 mg, 0,233 mmol, eNovation Chemicals LLC, Bridgewater, NJ, EUA). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 6 h. A mistura reacional foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado (40 mL) e extraída com DCM (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 a 100% de (3:1 EtOAc/EtOH) em heptano) originou 4-(4- acriloilpiperazin-1-il)-7-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)- 6-fluorofenil)-6-cloro-1-(ciclopropilmetil)pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona que foi levada para a etapa seguinte sem purificação adicional. m/z (ESI) M+H: 721,8.
Etapa 3: 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-1- (ciclopropilmetil)-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona. Fluoreto de tetrabutilamônio (solução a 1,0 M em tetra-hidrofurano, 0,025 mL, 0,025 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 4-(4-acriloilpiperazin- 1-il)-7-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-6-fluorofenil)-6- cloro-1-(ciclopropilmetil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (6 mg, 8,31 μmol) em tetra-hidrofurano (0,2 mL) . A mistura reacional foi agitada à ta durante 20 min antes de ser concentrada em vácuo. Purificação cromatográfica do resíduo (gel de sílica, 0 até 100% de (3:1 EtOAc/EtOH) em heptano) originou 6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-4-(4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,04 (1 H, s) 7,26 - 7,33 (1 H, m) 6,82 (1 H, d, J = 8,29 Hz) 6,71 (1 H, t, J = 8,91 Hz) 6,51 (1 H, dd, J = 16,79, 10,57 Hz) 6,30 (1 H, dd, J = 16,79, 1,45 Hz) 5,72 (1 H, dd, J = 10,47, 1,55 Hz) 4,15 (2 H, d l, J = 6,43 Hz) 3,69 - 3,90 (8 H, m) 1,14 - 1,27 (4 H, m) 0,73 - 0,88 (1 H, m). m/z (ESI) M+H: 483,8.
Exemplo 39 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-metil-6-(2- propanil)fenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-
Figure img0356
Etapa 1: 2,5,6-tricloronicotinamida (Intermediário P). 1,1‘- Carbonildi-imidazol (40 g, 247 mmol) foi adicionado em porções a ácido 2,5,6-tricloronicotínico (50,7 g, 224 mmol,
Combi-Blocks, San Diego, CA, EUA) em THF (400 mL), permitindo que a liberação de gás cessasse entre adições. A mistura resultante foi agitada durante 5 min e então foi desgaseificada com vácuo doméstico e enxaguada sob pressão com nitrogênio (x2). A mistura resultante foi aquecida até 50 °C durante 60 min, depois diluída com tolueno (100 mL) e concentrada até metade do volume. A mistura resultante foi esfriada para 0 °C e hidróxido de amônio (60 mL, 437 mmol) foi adicionado lentamente via seringa. A reação foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (3 x 100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi suspenso em 9:1 heptano/EtOAc (300 mL) e filtrado. Os sólidos filtrados foram recolhidos e o licor- mãe remanescente foi parcialmente evaporado para metade do volume, esfriado para 0 °C e filtrado. As duas colheitas de sólidos filtrados foram combinadas para proporcionar 2,5,6- tricloronicotinamida.
Etapa 2: 2,5,6-tricloro-N-((2-isopropil-6- metilfenil)carbamoil)nicotinamida. A uma mistura de 2,5,6- tricloronicotinamida (Intermediário P, 1,13 g, 5,0 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 2,7 mL, 5,4 mmol). A pasta resultante foi aquecida a 65 oC durante 40 min, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente. 2- Isopropil-6-metilanilina (0,80 mL, 5,36 mmol, Enamine, Monmouth Junction, NJ, EUA) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi particionado entre EtOAc (50 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi suspenso em 5:1 heptano/EtOAc (10 mL) e filtrado. Os sólidos filtrados foram recolhidos para proporcionar 2,5,6-tricloro-N-((2- isopropil-6-metilfenil)carbamoil)nicotinamida. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,63 (s, 1 H), 9,35 (s l, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,14 (quin, J = 6,9 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 400,0 (M+H)+.
Etapa 3: 6,7-dicloro-1-(2-isopropil-6- metilfenil)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. A uma mistura de 2,5,6-tricloro-N-((2-isopropil-6- metilfenil)carbamoil)nicotinamida (1,45 g, 3,6 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado KHMDS (solução 1 M em THF, 7,5 mL, 7,5 mmol). Após agitação durante 30 min à temperatura ambiente, a reação foi concentrada até 1/3 do volume e extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (40 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para proporcionar 6,7-dicloro- 1-(2-isopropil-6-metilfenil)pirido[2,3-d]pirimidino- 2,4(1H,3H)-diona. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. m/z (ESI, íon +ve): 364,0 (M+H)+.
Etapa 4: 4-(6,7-dicloro-1-(2-isopropil-6-metilfenil)-2-oxo- 1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino- 1-carboxilato de (S)-terc-butila. A uma mistura de 6,7- dicloro-1-(2-isopropil-6-metilfenil)pirido[2,3- d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona bruto (3,6 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado DIPEA (1,50 mL, 8,6 mmol) seguido de oxicloreto de fósforo (0,50 mL, 5,3 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 1 h, depois foi esfriada até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF (15 mL) e tratado com DIPEA (1,50 mL, 8,6 mmol), seguido de (S)-4-N-Boc-2- metilpiperazina (900 mg, 4,5 mmol, ArkPharm Inc., Arlington Heights, IL, EUA). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h e então foi diluída com EtOAc (30 mL). A mistura foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 10-50% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 4-(6,7-dicloro-1-(2- isopropil-6-metilfenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)- terc-butila. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,45 (s, 1 H), 7,34-7,43 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,97 (s l, 1 H), 4,34 (d l, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,15 (d l, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,01 (d l, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,80 (s l, 1 H), 3,09-3,32 (m, 2 H), 2,49-2,59 (m, 1 H), 1,99 (d, J = 3,7 Hz, 3 H), 1,55 (s, 9 H), 1,50 (dd, J = 1,7, 6,6 Hz, 3 H), 1,18 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 3 H), 1,09 (dd, J = 6,8, 2,3 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve ion): 546,1 (M+H)+.
Etapa 5: 4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2- isopropil-6-metilfenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (3S)- terc-butila. Um balão de fundo redondo foi carregado com 4- (6,7-dicloro-1-(2-isopropil-6-metilfenil)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila (8,3 g, 15,19 mmol), acetato de potássio (7,50 g, 76 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (0,495 g, 0,606 mmol). 1,4-Dioxano (40 mL) e água (8 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 90 °C. Trifluoroborato de (2-fluoro-6-hidroxifenil)potássio (Intermediário Q, 7,45 g, 34,2 mmol) e mais [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (0,176 g), foram adicionados. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h, depois foi esfriada até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (1x) e salmoura (1x). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 5-40% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1- (2-isopropil-6-metilfenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (3S)- terc-butila. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,68 (s l, 1 H), 8,14 (s l, 1 H), 7,33-7,45 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 6,64-6,73 (m, 2 H), 3,91-5,15 (m, 4 H), 3,67 (s l, 1 H), 3,32 (s l, 2 H), 2,49-2,76 (m, 1 H), 1,95-2,08 (m, 3 H), 1,53 (s, 12 H), 1,14-1,29 (m, 3 H), 0,95-1,07 (m, 3 H). 19F RMN (377 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm -104,56 (s l, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 622,1 (M+H)+.
Etapa 6: 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-metil-6- (2-propanil)fenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. A uma solução de 4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-isopropil-6- metilfenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)- 3-metilpiperazino-1-carboxilato de (3S)-terc-butila (680 mg, 1,1 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,5 mL, 19,6 mmol). A reação foi agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente e então foi concentrada. O resíduo foi particionado entre EtOAc (40 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 15 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com DIPEA (0,5 mL, 2,9 mmol) seguido de cloreto de acriloíla (0,09 mL, 1,1 mmol). A reação foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente, depois foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 10-60% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 6-cloro- 7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-metil-6-(2- propanil)fenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,07 (s, 1 H), 8,40 (s l, 1 H), 7,17-7,25 (m, 3 H), 7,06-7,13 (m, 1 H), 6,79-6,91 (m, 1 H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,65 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,20 (d l, J = 16,8 Hz, 1 H), 5,73-5,78 (m, 1 H), 4,91 (s l, 1 H), 4,214,46 (m, 2 H), 3,95-4,20 (m, 1 H), 3,42-3,80 (m, 2 H), 3,033,27 (m, 1 H), 2,53-2,63 (m, 1 H), 1,85 (s l, 3 H), 1,32 (t l, J = 5,9 Hz, 3 H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,91 (d l, J = 6,6 Hz, 3 H). 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -115,71 - -115,50 (m, 1 F), -116,16 (s l, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 576,0 (M+H)+.
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Trifluoroborato de (2-fluoro-6-hidroxifenil)potássio (Intermediário Q). Uma solução de fluoreto de potássio (44,7 g, 770 mmol) em água (75 mL) foi adicionada a uma suspensão de ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borônico (30 g, 192 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, EUA) em acetonitrila (750 mL). A mistura foi agitada durante 2 min e então uma solução de ácido L-(+)-tartárico (72,2 g, 481 mmol) em THF (375 mL) foi adicionada ao longo de um período de 10 min via funil de adição. A mistura foi agitada vigorosamente com um agitador mecânico durante 1 h e então a suspensão resultante foi filtrada e os sólidos filtrados foram lavados com uma pequena quantidade de THF. Os sólidos foram descartados e o filtrado foi parcialmente concentrado até os sólidos começarem a precipitar da solução. A mistura foi então esfriada para - 20 oC e agitada durante 16 h. A reação foi lentamente aquecida e 2-propanol (20 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi filtrada e os sólidos filtrados foram lavados com 2- propanol. O filtrado foi de novo parcialmente concentrado até se formar uma suspensão e então foi esfriado para -20 oC e agitado durante mais 20 min. A suspensão resultante foi diluída com 2-propanol e filtrada e os sólidos filtrados foram lavados com 2-propanol. Os dois lotes de sólidos foram combinados para proporcionar trifluoroborato de 2-fluoro-6- hidroxifenil)potássio (Intermediário Q). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,07 (q, J = 14,7 Hz, 1 H) 6,93 (q, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,30-6,38 (m, 2 H). Exemplo 40 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3- piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-
Figure img0358
Etapa 1: 2-Isopropil-4-metilpiridin-3-amina (Intermediário R). A uma pasta de 3-amino-2-bromo-4-picolina (360 mg, 1,9 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, EUA) em THF (4 mL) foi adicionado bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (79 mg, 0,10 mmol). A pasta resultante foi desoxigenada com argônio durante 2 min e então brometo de 2- propilzinco (solução 0,5 M em THF, 5,40 mL, 2,7 mmol, Sigma- Aldrich, St. Louis, MO) foi adicionado. A solução resultante foi aquecida a 60 °C durante 17 h, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com água (10 mL) e solução 1 N de NaOH (20 mL) e então foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 015% de MeOH/DCM) para proporcionar 2-isopropil-4- metilpiridin-3-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,66 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,72 (s l, 2 H), 3,14-3,25 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 151,1 (M+H)+.
Etapa 2: 2,5,6-Tricloro-N-((2-isopropil-4-metilpiridin-3- il)carbamoil)nicotinamida. A uma pasta a -78 °C de 2,5,6- tricloronicotinamida (Intermediário P, 3,10 g, 13,8 mmol) em THF (46 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 7,4 mL, 14,7 mmol) lentamente via seringa. A pasta resultante foi aquecida a 60 °C durante 3,5 h, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi esfriada para - 78 °C. Trietilamina (6,0 mL, 42,6 mmol) foi adicionado seguido de uma solução de 2-isopropil-4-metilpiridin-3-amina (Intermediário R, 2,12 g, 14,1 mmol) via cânula. A pasta resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h, depois foi particionada entre água (120 mL) e EtOAc (175 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi suspenso em 9:1 heptano/EtOAc e filtrado. Os sólidos filtrados foram recolhidos para proporcionar 2,5,6-tricloro-N-((2- isopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,31 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,24-3,33 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 400,9 (M+H)+.
Etapa 3: 6,7-Dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3- il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução gelada de 2,5,6-tricloro-N-((2-isopropil-4-metilpiridin-3- il)carbamoil)nicotinamida (4,71 g, 11,7 mmol) em THF (55 mL) foi adicionado KHMDS (solução 1 M em THF, 23,5 mL, 23,5 mmol) lentamente via seringa. Passados 10 min, o banho de gelo foi removido e a solução resultante foi agitada durante mais 30 min à temperatura ambiente. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (125 mL) e extraída com EtOAc (250 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 011% de MeOH/DCM) para proporcionar 6,7-dicloro-1-(2- isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidino- 2,4(1H,3H)-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,27 (s l, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 2,82-2,92 (m, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,01 (d, J= 6,8 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve ion): 365,0 (M+H)+.
Etapa 4: 4,6,7-Tricloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3- il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. A uma pasta de 6,7- dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3- d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona (2,52 g, 6,9 mmol) em acetonitrila (45 mL) foi adicionado DIPEA (1,80 mL, 10,3 mmol) seguido de oxicloreto de fósforo (1,58 mL, 10,3 mmol), lentamente via seringa. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 1,75 h e então foi esfriada até à temperatura ambiente e concentrada para proporcionar 4,6,7-tricloro-1- (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Etapa 5: 4-(6,7-Dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3- il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. A uma solução de 4,6,7-tricloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3- il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (2,64 g, 6,9 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado DIPEA (3,61 mL, 20,7 mmol), seguido de (S)-4-N-Boc-2-metilpiperazina (2,07 g, 10,3 mmol, Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, EUA). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e então água gelada (60 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante mais 5 min, depois foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-11% de MeOH/DCM) para proporcionar 4-(6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)- terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (dd, J = 11,6, 5,2 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,79-4,93 (m, 1 H), 4,10-4,24 (m, 1 H), 3,87-4,05 (m, 1 H), 3,77-3,87 (m, 1 H), 3,62-3,76 (m, 1 H), 2,99-3,25 (m, 2 H), 2,55-2,69 (m, 1 H), 1,94 (d, J = 2,5 Hz, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 1,32 (t l, J = 5,7 Hz, 3 H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve ion): 547,2 (M+H)+. Etapa 6: 4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)- terc-butila. A uma solução de 4-(6,7-dicloro-1-(2-isopropil- 4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)- terc-butila (1,02 g, 1,8 mmol) em 1,4-dioxano (17 mL) foi adicionado acetato de potássio (914 mg, 9,3 mmol) e ácido (2-fluorofenil)borônico (313 mg, 2,2 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA). A mistura foi aspergida com argônio e então [1,1‘- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (76 mg, 0,093 mmol) foi adicionado. A mistura foi novamente aspergida com argônio e aquecida a 90 °C. Após 30 segundos, três gotas de água foram adicionadas à mistura reacional. O aquecimento foi continuado a 90 °C durante 40 min e então a reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente. Água (50 mL) e salmoura (4 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-9% de MeOH/DCM) para proporcionar 4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin- 3-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,47-7,55 (m, 1 H), 7,16-7,33 (m, 4 H), 4,86-4,97 (m, 1 H), 4,21-4,30 (m, 1 H), 3,90-4,06 (m, 2 H), 3,80-3,89 (m, 1 H), 3,67-3,78 (m, 1 H), 3,04-3,16 (m, 1 H), 2,65-2,75 (m, 1 H), 1,93 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H), 1,36 (d l, J=6,6 Hz, 3 H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,94 (dd, J=6,6, 2,1 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve ion): 607,0 (M+H)+. Etapa 7: 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-metil-2-(2- propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (4,0 mL, 53,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)- terc-butila (935 mg, 1,54 mmol) em DCM (20 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (12 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (0,807 mL, 4,62 mmol) seguido de cloreto de acriloíla (0,131 mL, 1,62 mmol; adicionado gota a gota via seringa). A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 35 min, depois foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (35 mL) e extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 011% de MeOH/DCM) para proporcionar 6-cloro-7-(2- fluorofenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4- ((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (d l, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 4,8 Hz, 1 H),7,47-7,55 (m, 1 H), 7,16-7,34 (m, 4 H), 6,78-6,94 (m, 1 H), 6,15-6,26 (m, 1 H), 5,73-5,80 (m, 1 H), 4,95 (s l, 1 H), 4,36-4,45 (m, 0,5 H), 4,24-4,36 (m, 1,5 H), 4,11-4,21 (m, 0,5 H), 3,98-4,08 (m, 0,5 H), 3,71-3,85 (m, 1 H), 3,60-3,69 (m, 0,5 H),
Exemplo 41 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(4-metil-2-(2- propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
Figure img0359
Etapa 1: 2,6-Dicloro-5-fluoronicotinamida (Intermediário S). A uma mistura de ácido 2,6-dicloro-5-fluoro-nicotínico (4,0 g, 19,1 mmol, AstaTech Inc,, Bristol, PA) em diclorometano (48 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 11,9 mL, 23,8 mmol), seguido de uma quantidade catalítica de DMF (0,05 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e então foi concentrada.
O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (48 mL) e esfriado O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (48 mL) e esfriado para 0 °C. Solução de hidróxido de amônio (28,0-30% de base NH3, 3,6 mL, 28,6 mmol) foi adicionada lentamente via seringa. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min e então foi concentrada. O resíduo foi diluído com uma mistura 1:1 de EtOAc/Heptano e agitado durante 5 min, depois foi filtrado. Os sólidos filtrados foram descartados e o licor-mãe remanescente foi parcialmente concentrado para metade do volume e filtrado. Os sólidos filtrados foram lavados com heptano e secos em um forno de pressão reduzida (45 °C) durante a noite para proporcionar 2,6-dicloro-5- fluoronicotinamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 8,09 (s l, 1 H) 7,93 (s l, 1 H). m/z (ESI, +ve ion): 210,9 (M+H)+.
Etapa 2: 2,6-Dicloro-5-fluoro-N-((2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida. A uma pasta gelada de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida (Intermediário S, 5,0 g, 23,9 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 14,4 mL, 28,8 mmol) lentamente via seringa. A mistura resultante foi aquecida a 75 °C durante 1 h, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi concentrada até metade do volume. Após esfriamento para 0 °C, THF (20 mL) foi adicionado, seguido de uma solução de 2- isopropil-4-metilpiridin-3-amina (Intermediário R, 3,59 g, 23,92 mmol) em THF (10 mL), gota a gota via cânula. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 h e então foi extinta com uma mistura 1:1 de salmoura e cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para proporcionar 2,6-dicloro-5- fluoro-N-((2-isopropil-4-metilpiridin-3- il)carbamoil)nicotinamida. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. m/z (ESI, +ve ion): 385,1(M+H)+.
Etapa 3: 7-Cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3- il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução gelada de 2,6-dicloro-5-fluoro-N-((2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida (9,2 g, 24,0 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado KHMDS (solução 1 M em THF, 50,2 mL, 50,2 mmol) lentamente via seringa. O banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 40 min à temperatura ambiente. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-50% de 3:1 EtOAc- EtOH/heptano) para proporcionar 7-cloro-6-fluoro-1-(2- isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidino- 2,4(1H,3H)-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,27 (s l, 1H), 8,48-8,55 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,87 (quin, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,99-2,06 (m, 3 H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ: -126,90 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 349,1 (M+H)+.
Etapa 4: 4,7-Dicloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. A uma solução de 7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin- 3-il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona (4,7 g, 13,5 mmol) e DIPEA (3,5 mL, 20,2 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,63 mL, 17,5 mmol), gota a gota via seringa. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 1 h e então foi esfriada até à temperatura ambiente e concentrada para proporcionar 4,7-dicloro-6- fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. m/z (ESI, +ve ion): 367,1 (M+H)+.
Etapa 5: 4-(7-Cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin- 3-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. A uma solução gelada de 4,7-dicloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (13,5 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado DIPEA (7,1 mL, 40,3 mmol), seguido de (S)-4-N-Boc-2-metilpiperazina (3,23 g, 16,1 mmol, Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, EUA). A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h, depois foi diluída com solução aquosa saturada fria de bicarbonato de sódio (200 mL) e EtOAc (300 mL). A mistura foi agitada durante mais 5 min, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 050% de EtOAc/heptano) para proporcionar 4-(7-cloro-6-fluoro- 1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila. m/z (ESI, íon +ve): 531,2 (M+H)+.
Etapa 6: 4-(6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2- isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (3S)-terc-butila. Uma mistura de 4-(7-cloro- 6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila (4,3 g, 8,1 mmol), trifluoro(2-fluoro-6-hidroxifenil)borato de potássio (Intermediário Q, 2,9 g, 10,5 mmol), acetato de potássio (3,2 g, 32,4 mmol) e [1,1‘- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (661 mg, 0,81 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 1 min. Água desoxigenada (14 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante 1 h. A reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente, extinta com bicarbonato de sódio aquoso semissaturado e extraída com EtOAc (2x) e DCM (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 060% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 4-(6- fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d] pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (3S)- terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,19 (s l, 1 H), 8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J = 12,5, 9,2 Hz, 1 H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,68 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,77-4,98 (m, 1 H), 4,24 (t l, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,93-4,08 (m, 1 H), 3,84 (d l, J=12,9 Hz, 1 H), 3,52-3,75 (m, 1 H), 3,07-3,28 (m, 1 H), 2,62-2,74 (m, 1 H), 1,86-1,93 (m, 3 H), 1,43-1,48 (m, 9 H), 1,35 (dd, J = 10,8, 6,8 Hz, 3 H), 1,26-1,32 (m, 1 H), 1,07 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 3 H), 0,93 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 3 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ: -115,65 (s, 1 F), - 128,62 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 607,3 (M+H)+.
Etapa 7: 6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(4-metil-2- (2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)- 1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (25 mL, 324 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2- isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (3S)-terc-butila (6,3 g, 10,4 mmol) em DCM (30 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (30 mL), esfriado para 0 °C e tratado sequencialmente com DIPEA (7,3 mL, 41,7 mmol) e uma solução de cloreto de acriloíla (0,849 mL, 10,4 mmol) em DCM (3 mL; adicionado gota a gota via seringa). A reação foi agitada a 0 °C durante 10 min, depois foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso semissaturado e extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-100% de 3:1 EtOAc- EtOH/heptano) para proporcionar 6-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4- ((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,20 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,24-8,34 (m, 1 H), 7,23-7,32 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,87 (td, J = 16,3, 11,0 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,69 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,21 (d l, J = 16,2 Hz, 1 H), 5,74-5,80 (m, 1 H), 4,91 (s l, 1 H), 4,23-4,45 (m, 2 H), 3,97-4,21 (m, 1 H), 3,44-3,79 (m, 2 H), 3,11-3,31 (m, 1 H), 2,67-2,77 (m, 1 H), 1,91 (s, 3 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -115,64 (s, 1 F), -128,63 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 561,2 (M+H)+. Exemplo 42 1-(2-Ciclopropil-4-metil-3-piridinil)-6-fluoro-7-(2-fluoro- 6-hidroxifenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
Figure img0360
Etapa 1: 2-Ciclopropil-4-metilpiridin-3-amina (Intermediário T). A uma pasta de 3-amino-2-bromo-4-picolina (4,0 g, 21,4 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, EUA) e aduto de dicloreto de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ii) diclorometano (1,78 g, 2,1 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado brometo de ciclopropilzinco (solução 0,5 M em THF, 68,4 mL, 34,2 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) lentamente via um funil de adição. A mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 6 h, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com solução 5 N de NaOH e extraída com EtOAc (1x). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-50% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-amina. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,84 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,82 (s l, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,85 (quin, J = 6,7 Hz, 1 H), 0,92-0,99 (m, 4 H). m/z (ESI, +ve ion): 149,1 (M+H)+.
Etapa 2: 2,6-Dicloro-N-((2-ciclopropil-4-metilpiridin-3- il)carbamoil)-5-fluoronicotinamida. A uma solução de 2,6- dicloro-5-fluoronicotinamida (Intermediário S, 3,0 g, 14,4 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 10,7 mL, 21,5 mmol) lentamente via seringa. A mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante 2 h, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (30 mL) e adicionado via cânula a uma solução de 2-ciclopropil-4- metilpiridin-3-amina (Intermediário T, 2,1 g, 14,4 mmol) em THF (105 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, depois foi extinta com água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 050% de EtOAc/heptano) para proporcionar 2,6-dicloro-N-((2- ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)-5- fluoronicotinamida. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,85 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,08-2,16 (m, 1 H), 1,08-1,13 (m, 2 H), 0,95-1,02 (m, 2 H). m/z (ESI, +ve ion): 383,0 (M+H)+.
Etapa 3: 7-Cloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)-6- fluoropirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução gelada de 2,6-dicloro-N-((2-ciclopropil-4- metilpiridin-3-il)carbamoil)-5-fluoronicotinamida (3,35 g, 8,7 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado KHMDS (solução 1 M em THF, 17,5 mL, 17,5 mmol) lentamente via seringa. O banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 14 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para proporcionar 7- cloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)-6- fluoropirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. m/z (ESI, íon +ve): 347,0 (M+H)+.
Etapa 4: 4,7-Dicloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)- 6-fluoropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. A uma solução de 7-cloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)-6- fluoropirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona (8,7 mmol) e DIPEA (2,32 mL, 13,1 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,22 mL, 13,1 mmol), gota a gota via seringa. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 3 h e então foi esfriada até à temperatura ambiente e concentrada para proporcionar 4,7-dicloro-1-(2- ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-fluoropirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. m/z (ESI, íon +ve): 365,0 (M+H)+.
Etapa 5: 4-(7-Cloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)- 6-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. A uma solução gelada de 4,7-dicloro-1-(2-ciclopropil-4- metilpiridin-3-il)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (8,7 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado DIPEA (7,74 mL, 43,7 mmol), seguido de (S)-4-N-Boc-2-metilpiperazina (1,75 g, 8,7 mmol, Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, EUA). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 h, depois foi extinta com água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-60% de EtOAc/heptano) para proporcionar 4-(7-cloro-1-(2- ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31-8,39 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,82 (s l, 1 H), 4,10-4,21 (m, 1 H), 3,96 (s l, 1 H), 3,82 (d l, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,62-3,72 (m, 1 H), 3,19-3,52 (m, 2 H), 1,94 (s, 3 H), 1,62 (dq, J = 8,2, 4,0 Hz, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,32 (dd, J = 6,5, 3,6 Hz, 3 H), 0,87-0,98 (m, 1 H), 0,69-0,84 (m, 2 H), 0,57-0,68 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve ion): 529,0 (M+H)+.
Etapa 6: 4-(1-(2-Ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-fluoro- 7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (3S)- terc-butila. Uma mistura de 4-(7-cloro-1-(2-ciclopropil-4- metilpiridin-3-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)- terc-butila (987 mg, 1,87 mmol), ácido (2-fluoro-6- hidroxifenil)borônico (524 mg, 3,36 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, EUA), acetato de potássio (916 mg, 9,33 mmol) e [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (152 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi aspergida com argônio e aquecida a 80 °C. Após 2 min, três gotas de água foram adicionadas à mistura reacional e a temperatura foi aumentada para 90 °C. O aquecimento foi continuado a 90 °C durante 1 h e então a reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-65% de EtOAc/heptano) para proporcionar 4-(1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)-6- fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (3S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,22 (s, 1 H), 8,19-8,31 (m, 2 H), 7,23-7,32 (m, 1 H), 7,10 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,69 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,76-4,98 (m, 1 H), 4,15-4,31 (m, 1 H), 3,99 (s l, 1 H), 3,78-3,89 (m, 1 H), 3,55-3,77 (m, 1 H), 2,99-3,29 (m, 2 H), 1,91 (d, J = 2,7 Hz, 3 H), 1,68 (td, J = 8,0, 4,5 Hz, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,35 (dd, J = 18,7, 6,6 Hz, 3 H), 0,82-0,89 (m, 1 H), 0,71-0,82 (m, 2 H), 0,57-0,66 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve ion): 605,0 (M+H)+.
Etapa 7: 1-(2-Ciclopropil-4-metil-3-piridinil)-6-fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)- 1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (2,17 mL, 28,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)-6- fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (3S)-terc-butila (850 mg, 1,41 mmol) em DCM (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (1,23 mL, 7,03 mmol), seguido de cloreto de acriloíla (0,103 mL, 1,27 mmol), gota a gota via seringa. A reação foi agitada a 0 °C durante 2 h, depois foi extinta com água e extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-80% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 1-(2- ciclopropil-4-metil-3-piridinil)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,32 (t l, J = 10,1 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,51-7,60 (m, 1 H), 7,27-7,38 (m, 3 H), 7,14 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,80-6,92 (m, 1 H), 6,20 (d l, J = 16,6 Hz, 1 H), 5,69-5,80 (m, 1 H), 4,92 (d l, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,24-4,46 (m, 2 H), 3,97-4,19 (m, 1 H), 3,71 (s l, 1 H), 3,42-3,66 (m, 1 H), 3,05-3,30 (m, 1 H), 1,97 (s, 3 H), 1,65 (s l, 1 H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,90 (td, J = 5,4, 2,6 Hz, 1 H), 0,80-0,87 (m, 1 H), 0,70-0,79 (m, 1 H), 0,600,70 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve ion): 559,0 (M+H)+. Exemplo 43 6-Cloro-1-(4,6-di(2-propanil)-5-pirimidinil)-7-(2- fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-
Figure img0361
Etapa 1: 4,6-Di-isopropilpirimidin-5-amina (Intermediário U). Uma solução de 4,6-dicloro-5-aminopirimidina (3,00 g, 18,29 mmol, Combi-Blocks Inc,, San Diego, CA, EUA) em THF (18 mL) foi desoxigenada fazendo borbulhar argônio na mistura durante 5 min. Brometo de 2-propilzinco (solução 0,5 M em THF, 91,0 mL, 45,5 mmol, Sigma-Aldrich, St, Louis, MO) foi adicionado via seringa seguido de XantPhos Pd G3 (434 mg, 0,46 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e então foi filtrada em uma almofada de Celite. O bolo de filtração foi enxaguado com EtOAc e o filtrado foi recolhido e concentrado para originar 4,6-di-isopropilpirimidin-5- amina (3,45 g). Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. m/z (ESI, íon +ve): 180,2 (M+H)+.
Etapa 2: 2,5,6-Tricloro-N-((4,6-di-isopropilpirimidin-5- il)carbamoil)nicotinamida. Uma solução de 2,5,6- tricloronicotinamida (Intermediário P, 3,30 g, 14,6 mmol) em 1,2-dicloroetano (49 mL) foi tratada com cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 11,0 mL, 22,0 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 45 min, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (49 mL), esfriado para -10 °C e uma solução de 4,6-di-isopropilpirimidin-5-amina (Intermediário U, 3,15 g, 17,6 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada via cânula. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e então foi concentrada. O resíduo foi suspenso em 10:1 heptano/EtOAc morno (110 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-40% de EtOAc/heptano) para proporcionar 2,5,6- tricloro-N-((4,6-di-isopropilpirimidin-5- il)carbamoil)nicotinamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,30-11,46 (m, 1 H), 9,66 (s l, 1 H), 8,95-9,01 (m, 1 H), 8,65-8,72 (m, 1 H), 3,26 (s, 2 H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 12 H). m/z (ESI, +ve ion): 432,0 (M+H)+.
Etapa 3: 6,7-Dicloro-1-(4,6-di-isopropilpirimidin-5- il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução a -20 °C de 2,5,6-tricloro-N-((4,6-di-isopropilpirimidin-5- il)carbamoil)nicotinamida (2,10 g, 4,9 mmol) em THF (49 mL) foi adicionado KHMDS (solução 1 M em THF, 12,2 mL, 12,2 mmol). O banho de esfriamento foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL), diluída com salmoura e extraída com 3:1 EtOAc/MeOH (1x). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi suspenso em heptano/EtOAc e filtrado. O filtrado foi concentrado para proporcionar 6,7- dicloro-1-(4,6-di-isopropilpirimidin-5-il)pirido[2,3- d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,33 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 2,90-3,02 (m, 2 H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 394,0 (M+H)+.
Etapa 4: 4-(6,7-Dicloro-1-(4,6-di-isopropilpirimidin-5- il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. A uma solução de 6,7-dicloro-1-(4,6-di-isopropilpirimidin-5- il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona (900 mg, 2,28 mmol) e DIPEA (0,518 mL, 2,97 mmol) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,255 mL, 2,74 mmol) lentamente via seringa. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 45 min e então foi esfriada para -10 °C. DIPEA (1,2 mL, 6,88 mmol) foi adicionado, seguido de uma solução de (S)-4-N-Boc-2-metilpiperazina (1,37 g, 6,85 mmol, Combi- Blocks, Inc., San Diego, CA, EUA) em acetonitrila (5 mL) via cânula. A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 10 min e então mais DIPEA (1,2 mL, 6,88 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-80% de EtOAc/heptano) para proporcionar 4-(6,7-dicloro-1- (4,6-di-isopropilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,15 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 4,90 (s l, 1 H), 4,21 (d l, J=14,1 Hz, 1 H), 3,91-4,06 (m, 1 H), 3,83 (d l, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,73 (t l, J = 10,6 Hz, 1 H), 3,033,19 (m, 1 H), 2,69 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,31-1,36 (m, 3 H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 576,2 (M+H)+.
Etapa 5: 4-(6-Cloro-1-(4,6-di-isopropilpirimidin-5-il)-7- (2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. Uma mistura de 4-(6,7-dicloro-1-(4,6-di-isopropilpirimidin-5- il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (500 mg, 0,87 mmol) e acetato de potássio (426 mg, 4,34 mmol) em 1,4- dioxano (4,3 mL) foi desoxigenada fazendo borbulhar argônio na mistura durante 5 min. [1,1‘- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (63 mg, 0,087 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 10 min. Uma solução de ácido 2-fluorofenilborônico (243 mg, 1,735 mmol, Combi- Blocks, Inc., San Diego, CA, EUA) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionada lentamente seguido de 6 gotas de água. A mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante 1 h. A mistura reacional foi absorvida em um tampão de gel de sílica e purificada por cromatografia em gel de sílica (eluente: 08% de MeOH/DCM) para proporcionar 4-(6-cloro-1-(4,6-di- isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,49-7,54 (m, 1 H), 7,27-7,32 (m, 1 H), 7,12-7,16 (m, 1 H), 4,93 (s l, 1 H), 4,29 (d l, J = 13,9 Hz, 1 H), 4,07 (d l, J = 4,6 Hz, 1 H), 3,85 (d l, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,75 (t l, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,56 (s, 2 H), 3,08-3,22 (m, 3 H), 2,67-2,78 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 636,2 (M+H)+. Etapa 6. 6-Cloro-1-(4,6-di(2-propanil)-5-pirimidinil)-7-(2- fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (0,176 mL, 2,36 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(6-cloro-1-(4,6-di-isopropilpirimidin-5-il)-7- (2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (150 mg, 0,24 mmol) em DCM (2,4 mL). A mistura resultante foi aquecida a 38 °C durante 2 h e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (2,4 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (0,494 mL, 2,83 mmol). Passados 2 min, cloreto de acriloíla (0,019 mL, 0,24 mmol) foi adicionado gota a gota via seringa e a reação foi agitada a 0 °C durante mais 10 min. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi particionado entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-100% de EtOAc/heptano seguido de 0-8% de MeOH/DCM) para proporcionar 6-cloro-1-(4,6-di(2-propanil)-5-pirimidinil)- 7-(2-fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1 H), 8,46-8,52 (m, 1 H), 7,487,55 (m, 1 H), 7,26-7,34 (m, 2 H), 7,17 (td, J = 7,4, 1,6 Hz, 1 H), 6,82-6,93 (m, 1 H), 6,22 (d l, J = 16,6 Hz, 1 H), 5,75-5,80 (m, 1 H), 5,00 (s l, 1 H), 4,31-4,43 (m, 2 H), 4,02-4,21 (m, 1 H), 3,81 (d l, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,45-3,70 (m, 1 H), 3,10-3,30 (m, 1 H), 2,73 (d l, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 590,2 (M+H)+.
Exemplo 44 6-Cloro-1-(2-ciclopropil-4-metil-3-piridinil)-7-(2-fluoro- 6-hidroxifenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
Figure img0362
Etapa 1: 2,5,6-Tricloro-N-((2-ciclopropil-4-metilpiridin-3- il)carbamoil)nicotinamida. A uma solução de 2,5,6- tricloronicotinamida (Intermediário P, 3,5 g, 15,5 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 11,6 mL, 23,3 mmol) lentamente via seringa. A mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante 2 h, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (30 mL) e tratado com uma solução de 2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-amina (Intermediário T, 2,5 g, 17,1 mmol) em THF (15 mL) via cânula. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, depois foi extinta com água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para proporcionar 2,5,6-tricloro-N-((2-ciclopropil-4- metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,30 (s l, 1 H), 9,44-9,73 (m, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 0,92 (s, 2 H), 0,91 (d, J = 3,5 Hz, 2 H). m/z (ESI, +ve ion): 400,9 (M+H)+.
Etapa 2: 6,7-Dicloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3- il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução gelada de 2,5,6-tricloro-N-((2-ciclopropil-4-metilpiridin- 3-il)carbamoil)nicotinamida (460 mg, 1,15 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado KHMDS (solução 1 M em THF, 2,30 mL, 2,30 mmol) lentamente via seringa. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 h, depois foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-40% de 3:1 EtOAc- EtOH/heptano) para proporcionar 6,7-dicloro-1-(2- ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidino- 2,4(1H,3H)-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,26 (s l, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,86-1,96 (m, 1 H), 0,880,95 (m, 1 H), 0,79-0,87 (m, 1 H), 0,73-0,79 (m, 1 H), 0,62-0,70 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve ion): 362,9 (M+H)+.
Etapa 3: 4,6,7-Tricloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3- il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. A uma solução de 6,7- dicloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3- d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona (4,60 g, 12,7 mmol) e DIPEA (3,32 mL, 19,0 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,77 mL, 19,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 3 h e então foi esfriada até à temperatura ambiente e concentrada para proporcionar 4,6,7-tricloro-1-(2-ciclopropil-4- metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. m/z (ESI, íon +ve): 380,9 (M+H)+.
Etapa 4: 4-(6,7-Dicloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3- il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário V). A uma solução gelada de 4,6,7-tricloro- 1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona (12,7 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado DIPEA (11,1 mL, 63,3 mmol), seguido de (S)-4-N- Boc-2-metilpiperazina (2,54 g, 12,7 mmol, Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, EUA). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 h, depois foi extinta com água e extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 050% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 4-(6,7- dicloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,85 (s l, 1 H), 4,16 (d l, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,96 (dd l, J = 3,4, 2,2 Hz, 1 H), 3,82 (d l, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,69 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,19-3,29 (m, 1 H), 3,03-3,19 (m, 1 H), 1,95 (d, J = 3,9 Hz, 3 H), 1,581,68 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,32 (dd, J = 6,6, 2,5 Hz, 3 H), 0,88-0,97 (m, 1 H), 0,77-0,86 (m, 1 H), 0,70-0,77 (m, 1 H), 0,59-0,69 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve ion): 544,9 (M+H)+.
Etapa 5: 4-(6-Cloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)- 7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (3S)- terc-butila. Uma mistura de 4-(6,7-dicloro-1-(2-ciclopropil- 4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)- terc-butila (Intermediário V, 992 mg, 1,82 mmol), ácido (2- fluoro-6-hidroxifenil)borônico (510 mg, 3,27 mmol, Combi- Blocks, San Diego, CA, EUA), acetato de potássio (892 mg, 9,09 mmol) e [1,1‘- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (119 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (16 mL) foi desgaseificada com argônio e aquecida a 80 °C. Passados 2 min, duas gotas de água foram adicionadas à mistura reacional e a temperatura foi aumentada para 90 °C. O aquecimento foi continuado a 90 °C durante 1 h e então a reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 050% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 4-(6-cloro- 1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (3S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,04-10,22 (m, 1 H), 8,31-8,45 (m, 1 H), 8,23 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,19-7,31 (m, 1 H), 7,09 (s l, 1 H), 6,60-6,76 (m, 2 H), 4,75-5,02 (m, 1 H), 4,10-4,36 (m, 1 H), 3,92-4,06 (m, 1 H), 3,56-3,89 (m, 2 H), 2,91-3,30 (m, 2 H), 1,90 (d l, J = 19,3 Hz, 3 H), 1,61-1,77 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,30-1,40 (m, 3 H), 0,59-0,90 (m, 4 H). m/z (ESI, +ve ion): 620,9 (M+H)+. Etapa 6: 1-(2-Ciclopropil-4-metil-3-piridinil)-6-cloro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)- 1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (2,47 mL, 33,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(6-cloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3- il)-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (3S)-terc-butila (1,03 g, 1,66 mmol) em DCM (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (1,45 mL, 8,29 mmol) seguido de cloreto de acriloíla (0,120 mL, 1,49 mmol), gota a gota via seringa. A reação foi agitada a 0 °C durante 2 h, depois foi extinta com água e extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-50% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 6-cloro- 1-(2-ciclopropil-4-metil-3-piridinil)-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,06-10,26 (m, 1 H), 8,33-8,49 (m, 1 H), 8,23 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,20-7,34 (m, 1 H), 7,09 (d l, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,79-6,92 (m, 1 H), 6,63-6,78 (m, 2 H), 6,16-6,29 (m, 1 H), 5,76 (dd, J = 10,4, 2,3 Hz, 1 H), 4,775,08 (m, 1 H), 4,21-4,47 (m, 2 H), 3,98-4,20 (m, 1 H), 3,393,92 (m, 2 H), 2,92-3,28 (m, 1 H), 1,85-1,99 (m, 3 H), 1,621,79 (m, 1 H), 1,34 (d l, J = 19,5 Hz, 3 H), 0,74-0,88 (m, 3 H), 0,56-0,68 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve ion): 574,9 (M+H)+.
Exemplo 45 6-Cloro-1-(2-ciclopropil-4-metil-3-piridinil)-7-(2- fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
Figure img0363
Etapa 1: 4-(6-Cloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)- 7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. Uma mistura de 4-(6,7-dicloro-1-(2-ciclopropil-4- metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)- terc-butila (Intermediário V, 500 mg, 0,92 mmol), ácido (2- fluorofenil)borônico (269 mg, 1,92 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, EUA), acetato de potássio (450 mg, 4,58 mmol) e [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (75 mg, 0,09 mmol) em 1,4-dioxano (7 mL) foi desgaseificada com argônio e aquecida a 80 °C. Após 2 min, três gotas de água foram adicionadas à mistura reacional e a temperatura foi aumentada para 90 °C. O aquecimento foi continuado a 90 °C durante 1 h e então a reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 040% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 4-(6-cloro- 1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)-2- oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,49-7,56 (m, 1 H), 7,25-7,35 (m, 3 H), 7,11 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,90 (d l, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,24 (d l, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,93-4,07 (m, 1 H), 3,85 (d l, J = 13,9 Hz, 1 H), 3,65-3,79 (m, 1 H), 3,21-3,30 (m, 1 H), 3,093,20 (m, 1 H), 1,96 (s, 3 H), 1,60-1,70 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,86-0,93 (m, 1 H), 0,720,83 (m, 2 H), 0,61-0,71 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve ion): 605,0 (M+H)+. Etapa 2: 6-Cloro-1-(2-ciclopropil-4-metil-3-piridinil)-7- (2-fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (1,28 mL, 17,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(6-cloro-1-(2-ciclopropil-4-metilpiridin-3- il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)- terc-butila (521 mg, 0,86 mmol) em DCM (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (0,762 mL, 4,31 mmol), seguido de cloreto de acriloíla (0,440 mL, 0,86 mmol), gota a gota via seringa. A reação foi agitada a 0 °C durante 2 h, depois foi extinta com água e extraída com DCM (1x). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-50% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 6-cloro-1-(2-ciclopropil-4-metil-3- piridinil)-7-(2-fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2- propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (s l, 1 H), 8,25 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,48-7,56 (m, 1 H), 7,24-7,35 (m, 3 H), 7,11 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,78-6,92 (m, 1 H), 6,20 (d l, J = 16,2 Hz, 1 H), 5,72-5,79 (m, 1 H), 4,94 (s l, 1 H), 4,254,44 (m, 2 H), 3,99-4,20 (m, 1 H), 3,43-3,69 (m, 2 H), 3,023,15 (m, 1 H), 1,96 (d, J = 3,3 Hz, 3 H), 1,60-1,71 (m, 1 H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,89 (dd l, J = 8,3, 4,6 Hz, 1 H), 0,72-0,84 (m, 2 H), 0,61-0,71 (m, 1 H). m/z (ESI, +ve ion): 559,0 (M+H)+. Exemplo 46 6-Cloro-1-(2-etil-4-metil-3-piridinil)-7-(2-fluorofenil)-4- ((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona.
Figure img0364
Etapa 1: 2-Etil-4-metilpiridin-3-amina (Intermediário W). Brometo de etilmagnésio (solução 3 M em éter de dietila, 3,5 mL, 10,5 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de zinco (0,5 M em THF, 18 mL, 9,0 mmol) lentamente via seringa. A adição foi exotérmica. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e então 3-amino-2-bromo-4-picolina (1,5 g, 8,0 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, EUA) e aduto de dicloreto de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ii) diclorometano (120 mg, 0,16 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 20 min, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com solução 10% de hidróxido de amônio (30 mL) e extraída com EtOAc (80 mL, 2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 15% de MeOH/DCM) para proporcionar 2-etil-4-metilpiridin-3- amina. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,92 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 3,59 (s l, 2 H), 2,74 (q, J=7,6 Hz, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,33 (t, J=7,6 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve ion): 137,1 (M+H)+. Etapa 2: 2,5,6-Tricloro-N-((2-etil-4-metilpiridin-3- il)carbamoil)nicotinamida. A uma solução de 2,5,6- tricloronicotinamida (Intermediário P, 2,5 g, 11,1 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 5,4 mL, 10,8 mmol) lentamente via seringa. A mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante 1,5 h, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente. Uma solução de 2-etil-4- metilpiridin-3-amina (Intermediário W, 1,5 g, 10,7 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada via cânula. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então foi parcialmente concentrada para remover a maior parte do THF. O resíduo foi particionado entre bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 mL) e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi suspenso em 10:1 heptano/EtOAc (60 mL) e filtrado para proporcionar 2,5,6-tricloro-N-((2- etil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida. O produto foi conduzido diretamente para a etapa seguinte.
Etapa 3: 6,7-Dicloro-1-(2-etil-4-metilpiridin-3- il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução gelada de 2,5,6-tricloro-N-((2-etil-4-metilpiridin-3- il)carbamoil)nicotinamida (10,7 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado KHMDS (solução 1 M em THF, 16,0 mL, 16,0 mmol) lentamente via seringa. A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 10 min, depois foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (60 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi suspenso em 9:1 heptano/EtOAc (60 mL) e filtrado para proporcionar 6,7-dicloro-1-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3- d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,14-12,39 (m, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 2,41-2,49 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve ion): 350,9 (M+H)+. Etapa 4: 4-(6,7-Dicloro-1-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-2- oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. A uma solução de 6,7-dicloro-1-(2-etil-4-metilpiridin-3- il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona (1,0 g, 2,9 mmol) e DIPEA (1,5 mL, 8,6 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,40 mL, 4,3 mmol). A solução resultante foi aquecida a 80 °C durante 30 min e então foi esfriada para 0 °C. DIPEA (1,5 mL, 8,6 mmol) foi adicionado, seguido de (S)-4-N-Boc-2-metilpiperazina (800 mg, 4,0 mmol, Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, EUA). A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min, depois foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 1050% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 4-(6,7- dicloro-1-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,85 (s l, 1 H), 4,12-4,21 (m, 1 H), 3,95 (s l, 1 H), 3,82 (d l, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,69 (d l, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,94-3,27 (m, 2 H), 2,25-2,43 (m, 2 H), 1,94 (d, J = 1,7 Hz, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 1,32 (t, J = 6,2 Hz, 3 H), 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve ion): 533,0 (M+H)+. Etapa 5: 4-(6-Cloro-1-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2- fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. Uma mistura de 4-(6,7-dicloro-1-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-2- oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (450 mg, 0,84 mmol), ácido (2-fluorofenil)borônico (199 mg, 1,43 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, EUA), acetato de potássio (250 mg, 2,55 mmol) e [1,1‘- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (33 mg, 0,04 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada com nitrogênio e aquecida a 65 °C durante 1,5 h. A reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente, depois foi diluída com EtOAc (40 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 10-50% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 4-(6-cloro-1-(2-etil- 4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,43 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,47-7,55 (m, 1 H), 7,20-7,33 (m, 4 H), 4,90 (s l, 1 H), 4,24 (s l, 1 H), 3,99 (s l, 1 H), 3,85 (d l, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,72 (d l, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,33-3,47 (m, 1 H), 3,03-3,21 (m, 1 H), 2,30-2,43 (m, 2 H), 1,95 (s, 3 H), 1,46 (s, 9 H), 1,36 (t, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,04 (dt, J = 7,5, 2,3 Hz, 3 H). 19F RMN (377 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm -113,84 - -113,85 (2s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 592,9 (M+H)+.
Etapa 6: 6-Cloro-1-(2-etil-4-metil-3-piridinil)-7-(2- fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (3,0 mL, 40,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(6-cloro-1-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2- fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (500 mg, 0,84 mmol) em DCM (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com DIPEA (0,500 mL, 2,86 mmol), seguido de uma solução de cloreto de acriloíla (0,100 mL, 1,23 mmol) em DCM (2 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e então foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e salmoura (5 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 10-60% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 6-cloro- 1-(2-etil-4-metil-3-piridinil)-7-(2-fluorofenil)-4-((2S)-2- metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,45 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,38-7,46 (m, 1 H), 7,08-7,20 (m, 4 H), 6,62 (s l, 1 H), 6,42 (dd, J = 16,7, 1,6 Hz, 1 H), 5,82 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1 H), 4,24-5,21 (m, 3 H), 3,604,15 (m, 3 H), 3,00-3,36 (m, 1 H), 2,41-2,60 (m, 2 H), 2,002,12 (m, 3 H), 1,45-1,61 (m, 3 H), 1,15-1,22 (m, 3 H). 19F RMN (377 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm -111,94 - -113,08 (m, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 547,2 (M+H)+. Exemplo 47 6-Cloro-1-(4,6-dietil-5-pirimidinil)-7-(2-fluorofenil)-4- ((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-
Figure img0365
Etapa 1: 4,6-Divinilpirimidin-5-amina. Uma mistura de 4,6- dicloro-5-aminopirimidina (5,0 g, 30,5 mmol, Sigma Aldrich, St, Louis, MO), viniltrifluoroborato de potássio (16,3 g, 122 mmol, Sigma Aldrich, St, Louis, MO), Pd(dppf)Cl2 (1,12 g, 1,52 mmol) e carbonato de césio (49,7 g, 152 mmol) em 1,4-dioxano (130 mL) e água (13 mL) foi desgaseificada com nitrogênio e aquecida a 100 °C durante 4 h. A reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente e então foi diluída com água e sequencialmente extraída com EtOAc (3 x 100 mL) e DCM (5 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-20% de 4:1 DCM-MeOH/DCM) para proporcionar 4,6- divinilpirimidin-5-amina. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,62 (s, 1 H), 6,80-6,89 (m, 2 H), 6,46 (dd, J = 17,0, 1,7 Hz, 2 H), 5,71 (dd, J = 10,9, 1,8 Hz, 2 H), 3,86 (s l, 2 H). m/z (ESI, + ve ion): 148,1 (M+H)+.
Etapa 2: 4,6-Dietilpirimidin-5-amina (Intermediário X). Uma solução de 4,6-divinilpirimidin-5-amina (3,1 g, 21,1 mmol) em etanol (50 mL) foi tratada com paládio (10% em peso em carbono ativado, 1,12 g, 1,05 mmol). A mistura foi purgada com 20 psi de hidrogênio (4x) e agitada sob 20 psi de hidrogênio à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reacional foi filtrada em uma almofada de Celite e concentrada para originar 4,6-dietilpirimidin-5-amina. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,59 (s, 1 H), 3,62 (s l, 2 H), 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 4 H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 6 H). m/z (ESI, + ve ion): 152,2 (M+H)+.
Etapa 3: 2,5,6-Tricloro-N-((4,6-dietilpirimidin-5- il)carbamoil)nicotinamida. A uma suspensão de 2,5,6- tricloronicotinamida (Intermediário P, 4,67 g, 20,7 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 15,5 mL, 31,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante 1 h, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi concentrada até um terço do volume. Tolueno (100 mL) foi adicionado e a mistura foi esfriada para 0 °C. Uma solução de 4,6-dietilpirimidin-5-amina (Intermediário X, 3,13 g, 20,7 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 mL) foi adicionada gota a gota via cânula. A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15 min e então foi concentrada. O resíduo foi suspenso em MTBE (50 mL) e filtrado. Os sólidos filtrados foram secos brevemente em um forno de vácuo a 50 °C para proporcionar 2,5,6-tricloro-N-((4,6-dietilpirimidin-5- il)carbamoil)nicotinamida. m/z (ESI, íon + ve): 402,1 (M+H)+. Etapa 4: 6,7-Dicloro-1-(4,6-dietilpirimidin-5- il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução gelada de 2,5,6-tricloro-N-((4,6-dietilpirimidin-5- il)carbamoil)nicotinamida (7,28 g, 18,1 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado KHMDS (solução 1 M em THF, 36,2 mL, 36,2 mmol) lentamente via seringa. A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 5 min, depois foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com EtOAc (5 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi seco durante a noite em um forno de vácuo a 45 °C para proporcionar 6,7-dicloro-1-(4,6- dietilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)- diona. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. m/z (ESI, íon + ve): 366,0 (M+H)+.
Etapa 5: 4-(6,7-Dicloro-1-(4,6-dietilpirimidin-5-il)-2-oxo- 1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino- 1-carboxilato de (S)-terc-butila. Uma solução de 6,7-dicloro-1-(4,6-dietilpirimidin-5- il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona (3,87 g, 10,6 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi tratada com trietilamina (3,71 mL, 26,4 mmol) seguido de oxicloreto de fósforo (1,26 mL, 12,7 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 30 min e então foi esfriada para 0 °C. Trietilamina (1,50 mL, 10,7 mmol) foi adicionado, seguido de (S)-4-N-Boc- 2-metilpiperazina (2,22 g, 11,1 mmol, Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, EUA). A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min, depois foi particionada entre EtOAc (100 mL) e salmoura (40 mL). A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-100% de EtOAc/heptano) para proporcionar 4-(6,7- dicloro-1-(4,6-dietilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,09 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 4,88 (s l, 1 H), 4,19 (d l, J=13,7 Hz, 1 H), 3,90-4,00 (m, 1 H), 3,83 (d l, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,66-3,78 (m, 1 H), 3,05-3,35 (m, 2 H), 2,35-2,46 (m, 4 H), 1,45 (s, 9 H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 548,2 (M+H)+.
Etapa 6: 4-(6-Cloro-1-(4,6-dietilpirimidin-5-il)-7-(2- fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. Uma mistura de 4-(6,7-dicloro-1-(4,6-dietilpirimidin-5-il)-2- oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (354 mg, 0,65 mmol), ácido (2-fluorofenil)borônico (108 mg, 0,78 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, EUA), acetato de potássio (317 mg, 3,23 mmol) e [1,1‘- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (23 mg, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano (6,5 mL) foi desgaseificada com argônio durante 5 min. Quatro gotas de água foram adicionadas e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 30 min. A reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente e então foi particionada entre água (10 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-30% de 4:1 DCM-MeOH/DCM) para proporcionar 4-(6-cloro-1-(4,6-dietilpirimidin-5-il)-7-(2- fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,01 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,49-7,57 (m, 1 H), 7,26-7,34 (m, 2 H), 7,20-7,26 (m, 1 H), 4,88-4,98 (m, 1H), 4,27 (d l, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,93-4,03 (m, 1 H), 3,85 (d l, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,70-3,81 (m, 1 H), 3,05-3,35 (m, 2 H), 2,35-2,46 (m, 4 H), 1,46 (s, 9 H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,06 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 6 H). 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -114,01 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 608,2 (M+H)+.
Etapa 7: 6-Cloro-1-(4,6-dietil-5-pirimidinil)-7-(2- fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (3,0 mL, 38,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(6-cloro-1-(4,6-dietilpirimidin-5-il)-7-(2- fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (327 mg, 0,54 mmol) em DCM (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (0,470 mL, 2,69 mmol), seguido de cloreto de acriloíla (0,048 mL, 0,59 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 10 min e então mais DIPEA (0,300 mL, 1,71 mmol) foi adicionado, seguido de mais cloreto de acriloíla (0,020 mL, 0,25 mmol). Passados mais 20 min a 0 °C, a reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-60% de 4:1 DCM- MeOH/DCM) para proporcionar 6-cloro-1-(4,6-dietil-5- pirimidinil)-7-(2-fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2- propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,01 (s, 1 H), 8,48 (d l, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,50-7,57 (m, 1 H), 7,27-7,35 (m, 3 H), 7,20-7,27 (m, 1 H), 6,79-6,93 (m, 1 H), 6,17-6,26 (m, 1 H), 5,655,80 (m, 1 H), 4,92-5,02 (m, 1 H), 4,23-4,44 (m, 2 H), 3,994,20 (m, 1 H), 3,72-3,88 (m, 1 H), 3,40-3,71 (m, 1 H), 2,35-2,48 (m, 4 H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 6 H). 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -114,01 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 562,1 (M+H)+.
Exemplo 48 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2- propenoil)-1-piperazinil)-1-(4-(2-propanil)-1,3-tiazol-5-
Figure img0366
Etapa 1: 2,5,6-Tricloro-N-((4-isopropiltiazol-5- il)carbamoil)nicotinamida. A uma mistura de 2,5,6- tricloronicotinamida (Intermediário P, 1,00 g, 4,5 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 2,4 mL, 4,9 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 70 oC durante 30 min, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente. 4- (Propan-2-il)-1,3-tiazol-5-amina (715 mg, 5,0 mmol, Enamine, Monmout Junction, NJ, EUA) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e então foi concentrada. O resíduo foi suspenso em MeOH e filtrado. Os sólidos filtrados foram descartados e o filtrado foi concentrado para proporcionar 2,5,6-tricloro-N-((4- isopropiltiazol-5-il)carbamoil)nicotinamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,69 (s l, 1 H), 10,64 (s l, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 3,13 (d l, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). m/z (ESI, + ve ion): 393,0 (M+H)+.
Etapa 2: 6,7-Dicloro-1-(4-isopropiltiazol-5-il)pirido[2,3- d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução gelada de 2,5,6-tricloro-N-((4-isopropiltiazol-5- il)carbamoil)nicotinamida (1,75 g, 4,5 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado KHMDS (solução 1 M em THF, 9,3 mL, 9,3 mmol). A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min, depois foi resfriada até 0 oC e tratada com KHMDS (solução 1 M em THF, 1,0 mL, 1,0 mmol). A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15 min, depois foi extinta com cloreto de amônio aquoso semissaturado (60 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (60 mL), secas por eluição através de um cartucho de extração Chem Elut (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 5-70% de EtOAc/heptano) para proporcionar 6,7-dicloro-1-(4-isopropiltiazol-5- il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,20 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 2,86 (quin, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 6 H). m/z (ESI, + ve ion): 357,0 (M+H)+.
Etapa 3: 4-(6,7-dicloro-1-(4-isopropiltiazol-5-il)-2-oxo- 1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino- 1-carboxilato de (S)-terc-butila. A uma mistura de 6,7- dicloro-1-(4-isopropiltiazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidino- 2,4(1H,3H)-diona (3,01 g, 8,4 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi adicionado DIPEA (4,40 mL, 25,3 mmol), seguido de oxicloreto de fósforo (1,57 mL, 16,8 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 15 min, depois foi esfriada até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF (30 mL) e tratado com DIPEA (7,34 mL, 42,2 mmol), seguido de (S)-4-N-Boc-2-metilpiperazina (1,89 g, 9,5 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min, depois água gelada (100 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante mais 15 min. A mistura foi filtrada e os sólidos filtrados foram dissolvidos com DCM, secos por passagem através de um cartucho de extração Chem Elut (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 40-100% de EtOAc/heptano) para proporcionar 4- (6,7-dicloro-1-(4-isopropiltiazol-5-il)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,85 (s l, 1 H), 4,07-4,18 (m, 1 H), 3,88-4,00 (m, 1 H), 3,81 (d l, J = 13,9 Hz, 1 H), 3,64-3,77 (m, 1 H), 3,28 (s, 1 H), 3,01-3,19 (m, 1 H,), 2,65 ( t, J=13,3, 6,6 Hz, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,31 (dd, J=6,4, 3,3 Hz, 3 H), 1,09-1,13 (m, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 539,2 (M+H)+.
Etapa 4: 4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(4- isopropiltiazol-5-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (3S)- terc-butila. Uma mistura de 4-(6,7-dicloro-1-(4- isopropiltiazol-5-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)- terc-butila (2,03 g, 3,76 mmol), acetato de potássio (1,86 g, 18,9 mmol), ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borônico (911 mg, 5,84 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, EUA) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (282 mg, 0,39 mmol) em 1,4-dioxano (36 mL) foi desgaseificada com argônio durante 5 min. Uma gota de água foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida até 90 °C durante 1,5 h. A reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente e então foi particionada entre água (50 mL) e EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (60 mL), secos por eluição através de um cartucho de extração Chem Elut (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 50-100% de EtOAc/heptano) para proporcionar 4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-1-(4-isopropiltiazol-5-il)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (3S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,10 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,31-8,39 (m, 1 H), 7,217,32 (m, 1 H), 6,65-6,77 (m, 2 H), 4,88 (s l, 1 H), 4,114,33 (m, 1 H), 3,91-3,98 (m, 1 H), 3,83 (d l, J = 13,9 Hz, 1 H), 3,64-3,78 (m, 1 H), 3,28 (s l, 1 H), 3,03-3,21 (m, 1 H), 2,63 (s l, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,36 (s l, 3 H), 1,09 (d l, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -115,41 (s l, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 615,2 (M+H)+.
Etapa 5: 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-((2S)-2- metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)-1-(4-(2-propanil)-1,3- tiazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (10 mL, 130 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(4- isopropiltiazol-5-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (3S)- terc-butila (2,15 g, 3,50 mmol) em DCM (20 mL). A reação foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (3,05 mL, 17,5 mmol), seguido de solução de cloreto de acriloíla (0,258 M em DCM, 10,84 mL, 2,8 mmol). A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15 min, depois foi resfriada até 0 °C e tratada com solução de cloreto de acriloíla (0,258 M em DCM, 2,0 mL, 0,52 mmol). Após aquecimento até à temperatura ambiente e agitação durante mais 10 min, a reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 40100% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 6-cloro- 7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2- propenoil)-1-piperazinil)-1-(4-(2-propanil)-1,3-tiazol-5- il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10,10 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,37 (s l, 1 H), 7,22-7,32 (m, 1 H), 6,80-6,93 (m, 1 H), 6,66-6,77 (m, 2 H), 6,20 (d l, J = 16,6 Hz, 1 H), 5,71-5,81 (m, 1 H), 4,83-5,04 (m, 1 H), 3,98-4,45 (m, 3 H), 3,56-3,87 (m, 2 H), 3,07 (dd l, J = 4,1, 2,9 Hz, 1 H), 2,59-2,70 (m, 1 H), 1,33 (d l, J = 5,8 Hz, 3 H), 1,07-1,14 (m, 3 H), 1,01 (d l, J = 6,6 Hz, 3 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -115,41 (s l, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 569,2 (M+H)+.
Exemplo 49 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-(2-metil-2- propanil)fenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
Figure img0367
Etapa 1: N-((2-(terc-Butil)fenil)carbamoil)-2,5,6- tricloronicotinamida. A uma mistura de 2,5,6- tricloronicotinamida (Intermediário P, 1,02 g, 4,5 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 2,5 mL, 5,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 70 oC durante 40 min, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente. 2- terc-Butilanilina (0,708 mL, 4,5 mmol, Ark Pharm, Arlington Heights, IL, EUA) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e então foi concentrada. O resíduo foi suspenso em MeOH e filtrado. Os sólidos filtrados foram recolhidos para proporcionar N-((2- (terc-butil)fenil)carbamoil)-2,5,6-tricloronicotinamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,43 (s l, 1 H), 9,79-10,16 (m, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 7,49 (dd l, J = 7,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,43 (d l, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,18-7,28 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H). m/z (ESI, + ve ion): 422,0 (M+Na)+. Etapa 2: 1-(2-(terc-Butil)fenil)-6,7-dicloropirido[2,3- d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. A uma mistura gelada de N- ((2-(terc-butil)fenil)carbamoil)-2,5,6-tricloronicotinamida (1,26 g, 3,1 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado KHMDS (solução 1 M em THF, 6,6 mL, 6,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 10 min, depois foi extinta por adição de cloreto de amônio aquoso semissaturado (60 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (60 mL), secas por eluição através de um cartucho de extração Chem Elut (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) e concentradas. O resíduo foi suspenso em MeOH e filtrado. Os sólidos filtrados foram recolhidos para proporcionar 1-(2- (terc-butil)fenil)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidino- 2,4(1H,3H)-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,19 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1 H), 7,417,46 (m, 1 H), 7,33 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 1,17 (s, 9 H). m/z (ESI, +ve ion): 364,0 (M+H)+.
Etapa 3: 4-(1-(2-(terc-Butil)fenil)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila. A uma mistura de 1-(2-(terc- butil)fenil)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)- diona (925 mg, 2,54 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado DIPEA (0,574 mL, 3,30 mmol), seguido de oxicloreto de fósforo (0,284 mL, 3,05 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 45 min, depois foi esfriada para 0 °C. DIPEA (1,33 mL, 7,62 mmol) foi adicionado, seguido de (S)-4-N-Boc-2-metilpiperazina (0,522 g, 2,61 mmol, Sigma- Aldrich, St. Louis, MO, EUA). A solução resultante foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente ao longo de um período de 40 min, depois foi vertida em solução aquosa saturada fria de bicarbonato de sódio (50 mL) e agitada durante mais 10 min. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos por eluição através de um cartucho de extração Chem Elut (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 30-80% de EtOAc/heptano) para proporcionar 4-(1- (2-(terc-butil)fenil)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,33-8,48 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,36-7,42 (m, 1 H), 7,29 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1 H), 4,68-4,89 (m, 1 H), 3,88-4,25 (m, 2 H), 3,77-3,86 (m, 1 H), 3,52-3,71 (m, 1 H), 3,09-3,26 (m, 1 H), 2,84-3,07 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,24 (s, 3 H), 1,13 (d, J = 2,3 Hz, 9 H). m/z (ESI, +ve ion): 546,2 (M+H)+.
Etapa 4: 4-(1-(2-(terc-Butil)fenil)-6-cloro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (3S)-terc-butila.
Uma mistura de 4-(1-(2-(terc-butil)fenil)-6,7-dicloro-2- oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1,00 g, 1,83 mmol), acetato de potássio (905 mg, 9,22 mmol), ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borônico (347 mg, 2,22 mmol, Combi- Blocks, San Diego, CA, EUA) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (137 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi desgaseificada com argônio durante 5 min. Uma gota de água foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida até 90 °C durante 1,5 h. A reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente e então foi particionada entre água (40 mL) e EtOAc (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (40 mL), secos por eluição através de um cartucho de extração Chem Elut (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 40-100% de EtOAc/heptano) para proporcionar 4-(1-(2-(terc- butil)fenil)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-oxo-1,2- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (3S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,03-10,09 (m, 1 H), 8,31-8,39 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,25-7,32 (m, 1 H), 7,18-7,24 (m, 2 H), 6,94 (d l, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,61-6,73 (m, 2 H), 4,80 (d l, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,09-4,25 (m, 1 H), 3,92-4,01 (m, 1 H), 3,84 (d l, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,63 (d l, J = 9,1 Hz, 1 H), 2,993,26 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,29-1,37 (m, 3 H), 1,11 (s, 9 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -115,35 - -115,44 (m, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 622,2 (M+H)+.
Etapa 5: 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-(2-metil- 2-propanil)fenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (5,0 mL, 64,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(1-(2-(terc-butil)fenil)-6-cloro-7-(2-fluoro- 6-hidroxifenil)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de (3S)-terc-butila (984 mg, 1,58 mmol) em DCM (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (1,38 mL, 7,91 mmol), seguido de solução de cloreto de acriloíla (0,258 M em DCM, 4,90 mL, 1,27 mmol). A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min, depois foi resfriada até 0 °C e tratada com solução de cloreto de acriloíla (0,258 M em DCM, 1,0 mL, 0,26 mmol). Após aquecimento até à temperatura ambiente e agitação durante mais 5 min, a reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 40100% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar 6-cloro- 7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2-(2-metil-2- propanil)fenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,06 (d l, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,38 (d l, J = 12,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,17-7,32 (m, 3 H), 6,91-7,02 (m, 1 H), 6,83 (dd l, J = 10,2, 16,4 Hz, 1 H), 6,61-6,74 (m, 2 H), 6,20 (d l, J = 16,6 Hz, 1 H), 5,725,80 (m, 1 H), 4,85 (d l, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,07-4,51 (m, 3 H), 3,59-3,81 (m, 3 H), 1,24-1,37 (m, 3 H), 1,06-1,13 (m, 9 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -115,42 (m, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 576,2 (M+H)+.
Exemplo 50 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-
Figure img0368
Etapa 1: 3-Amino-6-cloro-5-(2-fluorofenil)pirazino-2- carboxilato de metila. Uma mistura de 3-amino-5,6- dicloropirazino-2-carboxilato de metila (10,0 g, 45 mmol, Ark Pharm, Inc,, Arlington Heights, IL), ácido (2- fluorofenil)borônico (6,93 g, 49,5 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, EUA) e carbonato de potássio (13,1 g, 95 mmol) em uma mistura 10:1 de DME/água (220 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 min e então tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,04 g, 0,90 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 16 h, depois foi deixada esfriar até à temperatura ambiente e particionada entre EtOAc (200 mL) e HCl 1 N (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para proporcionar 3-amino-6-cloro-5-(2- fluorofenil)pirazino-2-carboxilato de metila. m/z (ESI, +ve): 282,1 (M+H)+.
Etapa 2: 3,6-Dicloro-5-(2-fluorofenil)pirazino-2- carboxilato de metila. A uma solução de 3-amino-6-cloro-5- (2-fluorofenil)pirazino-2-carboxilato de metila (22,0 g, 78 mmol) em t-BuOH (220 mL) foi adicionado nitrito de isoamila (15,8 mL,117 mmol) e cloreto de cobre (12,6 g, 94 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 16 h e então foi particionada entre água (1 L) e EtOAc (2 L). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-5% de EtOAc/hexano) para proporcionar 3,6-dicloro-5-(2-fluorofenil)pirazino-2- carboxilato de metila. m/z (ESI, íon +ve): 300,9 (M+H)+.
Etapa 3: 3,6-Dicloro-5-(2-fluorofenil)pirazino-2- carboxamida. A uma solução de 3,6-dicloro-5-(2- fluorofenil)pirazino-2-carboxilato de metila (13,5 g, 44,8 mmol) em THF (150 mL) foi adicionada solução de hidróxido de amônio (30%, 150 mL, 44,8 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 4 h, depois foi deixada esfriar até à temperatura ambiente e particionada entre água e EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3,6-dicloro-5-(2- fluorofenil)pirazino-2-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8,32 (s l, 1 H), 8,16 (s l, 1 H), 7,64-7,77 (m, 2 H), 7,41-7,47 (m, 2 H). m/z (ESI, +ve): 286,0 (M+H)+.
Etapa 4: 3,6-Dicloro-5-(2-fluorofenil)-N-((2- isopropilfenil)carbamoil)pirazino-2-carboxamida. Uma mistura de 3,6-dicloro-5-(2-fluorofenil)pirazino-2- carboxamida (704 mg, 2,46 mmol) e solução de cloreto de oxalila (2 M em DCM, 1,35 mL, 2,71 mmol) em DCE (15 mL) foi aquecida a 80 °C durante 1 h. A reação foi esfriada até à temperatura ambiente e 2-isopropilanilina (0,35 mL, 2,46 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e então foi concentrada. O resíduo foi tratado com EtOAc, sonicado e filtrado. Os sólidos filtrados foram recolhidos para proporcionar 3,6- dicloro-5-(2-fluorofenil)-N-((2- isopropilfenil)carbamoil)pirazino-2-carboxamida. m/z (ESI, +ve): 446,8 (M+H)+.
Etapa 5: 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2- isopropilfenil)pteridino-2,4(1H,3H)-diona (Intermediário Y). KHMDS (solução 1 M em THF, 0,93 mL, 0,93 mmol) foi adicionado a uma mistura gelada de 3,6-dicloro-5-(2- fluorofenil)-N-((2-isopropilfenil)carbamoil)pirazino-2- carboxamida (208 mg, 0,46 mmol) em THF (4 mL). A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi particionada entre EtOAc (10 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 5 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-50% de EtOAc/heptano) para proporcionar 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2- isopropilfenil)pteridino-2,4(1H,3H)-diona. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,50 (s l, 1 H), 7,40-7,47 (m, 3 H), 7,31 (dt, J=8,3, 4,2 Hz, 1 H), 7,17-7,24 (m, 2 H), 7,09-7,16 (m, 2 H), 2,69 (quin, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve): 410,9 (M+H)+. Etapa 6: 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2- propenoil)-1-piperazinil)-1-(2-(2-propanil)fenil)-2(1H)- pteridinona. A uma solução de 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1- (2-isopropilfenil)pteridino-2,4(1H,3H)-diona (373 mg, 0,91 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,269 mL, 1,54 mmol), seguido de oxicloreto de fósforo (0,127 mL, 1,36 mmol). A solução resultante foi agitada a 80 °C durante 30 min e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF (5 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (0,54 mL, 3,08 mmol), seguido de uma solução de 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-1-(3-metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (582 mg, 1,00 mmol) em DMF (0,5 mL). A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min e então foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. A reação foi particionada entre EtOAc (10 mL) e água (2 x 10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-3% de MeOH/DCM) para proporcionar 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)- 1-piperazinil)-1-(2-(2-propanil)fenil)-2(1H)-pteridinona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,51-7,61 (m, 1 H), 7,44 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,33-7,38 (m, 2 H), 7,27-7,32 (m, 2 H), 7,24 (t l, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,13 (dt l, J = 7,9, 1,7 Hz, 1 H), 6,89 (dd l, J = 16,4, 10,4 Hz, 1 H), 6,22 (d l, J = 16,4 Hz, 1 H), 5,76 (dd, J = 10,2, 1,2 Hz, 1 H), 4,68-5,54 (m, 1 H), 4,21-4,44 (m, 6 H), 2,69-2,83 (m, 1 H), 1,21-1,31 (m, 3 H), 1,10 (t, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,99 (dd, J = 6,7, 3,4 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve): 546,8 (M+H)+.
Exemplo 51 7-(2-Fluorofenil)-6-metil-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)- 1-piperazinil)-1-(2-(2-propanil)fenil)-2(1H)-pteridinona (l)POCIj, DIPEA MeCN.60 °C (2) DIPEA,
Figure img0369
Etapa 1: 7-(2-Fluorofenil)-1-(2-isopropilfenil)-6- metilpteridino-2,4(1H,3H)-diona. Um reator de micro-ondas de vidro foi carregado com uma mistura de 6-cloro-7-(2- fluorofenil)-1-(2-isopropilfenil)pteridino-2,4(1H,3H)-diona (Intermediário Y, 930 mg, 2,27 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (166 mg, 0,28 mmol), trimetilboroxina (0,64 mL, 4,54 mmol, Sigma-Aldrich, St, Louis, MO, EUA) e carbonato de potássio (0,63 g, 4,54 mmol) em 10:1 dioxano/água (11 mL). A reação foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 min e aquecida em um reator de microondas Emrys Optimizer (Biotage, Uppsala, Suécia) a 100 °C durante 1,5 h. A reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente e então foi particionada entre água (10 mL) e EtOAc (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-40% de EtOAc/heptano) para proporcionar 7-(2-fluorofenil)-1-(2- isopropilfenil)-6-metilpteridino-2,4(1H,3H)-diona. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,53 (s l, 1 H), 7,38-7,48 (m, 3 H), 7,30 (dt, J = 8,3, 4,2 Hz, 1 H), 7,08-7,20 (m, 4 H), 2,71 (quin, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,61 (d, J = 2,3 Hz, 3 H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve): 391,0 (M+H)+.
Etapa 2: 7-(2-Fluorofenil)-6-metil-4-((2S)-2-metil-4-(2- propenoil)-1-piperazinil)-1-(2-(2-propanil)fenil)-2(1H)- pteridinona. A uma solução de 7-(2-fluorofenil)-1-(2- isopropilfenil)-6-metilpteridino-2,4(1H,3H)-diona (330 mg, 0,85 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,252 mL, 1,44 mmol) seguido de oxicloreto de fósforo (0,119 mL, 1,27 mmol). A solução resultante foi agitada a 60 °C durante 1 h e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF (5 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (0,51 mL, 2,88 mmol), seguido de uma solução de 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-1-(3-metilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (544 mg, 0,93 mmol) em DMF (0,5 mL) via cânula. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min e então foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. A reação foi particionada entre EtOAc (10 mL) e água (2 x 10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-3% de MeOH/DCM) para proporcionar 7-(2-fluorofenil)-6-metil-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)- 1-piperazinil)-1-(2-(2-propanil)fenil)-2(1H)-pteridinona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48-7,57 (m, 1 H), 7,42 (dt, J = 7,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,32-7,37 (m, 2 H), 7,20-7,31 (m, 3 H), 7,10 (dt l, J = 7,1, 1,0 Hz, 1 H), 6,80-6,95 (m, 1 H), 6,20 (d l, J = 16,6 Hz, 1 H), 5,75 (dd, J = 10,3, 2,0 Hz, 1 H), 4,66-5,57 (m, 1 H), 4,13-4,46 (m, 3 H), 3,44-3,73 (m, 3 H), 2,56-2,70 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 1,25 (s l, 3 H), 1,09 (t, J = 6,1 Hz, 3 H), 0,97 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve): 527,0 (M+H)+.
Exemplo 52 7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-6-metil-4-((2S)-2-metil-4-(2- propenoil)-1-piperazinil)-1-(2-(2-
Figure img0370
Etapa 1: Ácido 2,6-dicloro-5-metilnicotínico. Uma mistura de 2,6-dicloro-5-metilnicotinato de etila (6,49 g, 27,7 mmol, Pharmablock Inc., Sunnyvale, CA, EUA) em TFA (30 mL) e HCl 5 N (24 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente e então foi parcialmente concentrada. Água foi adicionada e a mistura foi filtrada. Os sólidos filtrados foram recolhidos e secos sob vácuo para proporcionar ácido 2,6-dicloro-5- metilnicotínico. m/z (ESI, +ve): 205,9 (M+H)+.
Etapa 2: 2,6-Dicloro-5-metilnicotinamida. A uma mistura gelada de ácido 2,6-dicloro-5-metilnicotínico (4,55 g, 22,1 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 16,6 mL, 33,1 mmol), seguido de várias gotas de DMF. A mistura reacional foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e foi agitada durante 1 h e então foi concentrada. O resíduo foi suspenso em tolueno (15 mL), esfriado para 0 °C e tratado com hidróxido de amônio (30%, 9,1 mL, 62 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e então foi filtrada. Os sólidos filtrados foram lavados com água e secos sob vácuo para proporcionar 2,6-dicloro-5-metilnicotinamida. m/z (ESI, +ve): 204,9 (M+H)+.
Etapa 3: 2,6-Dicloro-N-((2-isopropilfenil)carbamoil)-5- metilnicotinamida. Uma mistura de 2,6-dicloro-5- metilnicotinamida (513 mg, 2,50 mmol) e cloreto de oxalila (solução 2 M em DCM, 1,38 mL, 2,63 mmol) em THF (10 mL) foi aquecida a 65 °C durante 1 h. A reação foi esfriada até à temperatura ambiente e 2-isopropilanilina (0,36 mL, 2,63 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então foi concentrada. O resíduo foi particionado entre EtOAc (50 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi suspenso em 5:1 heptano/EtOAc e filtrado. Os sólidos filtrados foram recolhidos para proporcionar 2,6-dicloro-N- ((2-isopropilfenil)carbamoil)-5-metilnicotinamida. m/z (ESI, +ve): 365,8 (M+H)+.
Etapa 4: 7-Cloro-1-(2-isopropilfenil)-6-metilpirido[2,3- d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. KHMDS (solução 1 M em THF, 4,54 mL, 4,54 mmol) foi adicionado via seringa a uma mistura gelada de 2,6-dicloro-N-((2-isopropilfenil)carbamoil)-5- metilnicotinamida (831 mg, 2,27 mmol) em THF (10 mL). A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi particionada entre EtOAc (20 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi suspenso em 5:1 heptano/EtOAc e filtrado. Os sólidos filtrados foram recolhidos para proporcionar 7-cloro-1-(2-isopropilfenil)- 6-metilpirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,36 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,44 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,26-7,33 (m, 1 H), 7,23 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1 H), 2,68 (quin, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve): 329,9 (M+H)+.
Etapa 5: (S)-4-(7-Cloro-1-(2-isopropilfenil)-6-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino- 1-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 7-cloro-1-(2- isopropilfenil)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)- diona (444 mg, 1,35 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,70 mL, 4,04 mmol), seguido de oxicloreto de fósforo (0,125 mL, 1,35 mmol). A solução resultante foi agitada a 80 °C durante 2 h e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (5 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (0,70 mL, 4,04 mmol), seguido de (S)-4-N-Boc-2-metilpiperazina (297 mg, 1,48 mmol, Combi- Blocks, Inc., San Diego, CA, EUA). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min e então foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. A reação foi particionada entre EtOAc (10 mL) e água (2 x 10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-30% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar (S)-4-(7-cloro-1-(2-isopropilfenil)-6- metil-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,41 (t l, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,28 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1 H), 7,09 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 4,704,90 (m, 1 H), 3,89-4,20 (m, 2 H), 3,97-4,09 (m, 2 H), 3,763,88 (m, 1 H), 3,53-3,72 (m, 1 H), 2,44 (td, J = 6,8, 4,9 Hz, 1 H), 2,35 (d, J = 0,8 Hz, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 1,25 (s l, 3 H), 1,06 (d, J = 6,8, 3 H), 1,02 (dd, J = 6,8, 1,7 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve): 511,9 (M+H)+.
Etapa 6: (3S)-4-(7-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2- isopropilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de terc- butila. Uma mistura de (S)-4-(7-cloro-1-(2-isopropilfenil)- 6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (458 mg, 0,89 mmol), acetato de potássio (439 mg, 4,47 mmol), ácido (2- fluoro-6-hidroxifenil)borônico (418 mg, 2,68 mmol, Combi- Blocks, San Diego, CA, EUA) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (65 mg, 0,09 mmol) em 1,4-dioxano (7 mL) e água (0,05) foi aquecida a 90 °C durante 2 h. A reação foi deixada esfriar até à temperatura ambiente e então foi particionada entre bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL) e EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-30% de 3:1 EtOAc-EtOH/heptano) para proporcionar (3S)-4-(7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2- isopropilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de terc- butila. m/z (ESI, +ve): 587,9 (M+H)+.
Etapa 7: 7-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-6-metil-4-((2S)-2- metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)-1-(2-(2- propanil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (1,7 mL, 14,7 mmol) foi adicionado a uma solução de (3S)-4-(7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2- isopropilfenil)-6-metil-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de terc- butila (288 mg, 0,49 mmol) em DCM (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (3 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (0,34 mL, 1,96 mmol), seguido de uma solução de cloreto de acriloíla (0,042 mL, 0,51 mmol) em DCM (0,5 mL). A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min, depois foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-50% de 3:1 EtOAc- EtOH/heptano) para proporcionar 7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-6-metil-1-(2-metil-6-(2-propanil)fenil)-4- ((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,94 (s, 1 H), 8,10-8,19 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,31 (td, J = 7,1, 0,8 Hz, 1 H), 7,16-7,24 (m, 2 H), 7,06 (dt l, J = 7,9, 1,9 Hz, 1 H), 6,75-6,97 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,64 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,21 (dd l, J = 16,9, 5,7 Hz, 1 H), 5,76 (dd, J = 10,2, 2,5 Hz, 1 H), 4,76-4,98 (m, 1 H), 4,10-4,51 (m, 2 H), 3,24-3,81 (m, 4 H), 2,43-2,49 (m, 1 H), 2,12 (d, J = 2,9 Hz, 3 H), 1,22-1,33 (m, 3 H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). m/z (ESI, +ve): 541,8 (M+H)+.
Exemplo 53 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-metil-1-(2-propanil)-1H- pirazol-5-il)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-
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Etapa 1: 2,5,6-Tricloro-N-((1-isopropil-4-metil-1H-pirazol- 5-il)carbamoil)nicotinamida. A uma mistura de 2,5,6- tricloronicotinamida (Intermediário P, 2,43 g, 10,8 mmol) em THF (21,5 mL) foi adicionada solução de cloreto de oxalila (2 M em DCM, 5,70 mL, 11,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante 3 h, depois o aquecimento foi terminado e a reação foi deixada esfriar para 0 °C. Uma solução de 1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5- amina (1,50 g, 10,8 mmol, ChemBridge, San Diego, CA, EUA) em THF (15 mL) foi adicionada via cânula. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min e então foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais 16 h. A mistura reacional foi filtrada e os sólidos filtrados foram recolhidos e lavados com acetonitrila (20 mL) para proporcionar 2,5,6-tricloro-N-((1-isopropil-4-metil-1H- pirazol-5-il)carbamoil)nicotinamida. . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,39 (s l, 1 H), 9,51 (s l, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 4,33-4,44 (m, 1 H), 1,87 (s, 3 H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 389,9 (M+H)+.
Etapa 2: 6,7-Dicloro-1-(1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5- il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. KHMDS (solução 1 M em THF, 18,0 mL, 18,0 mmol) foi adicionado lentamente via seringa a uma mistura gelada de 2,5,6-tricloro-N-((1- isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)carbamoil)nicotinamida (3,52 g, 9,0 mmol) em THF (30 mL). Após 10 min, a mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A pasta resultante foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL) e então foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para proporcionar 6,7-dicloro-1-(1-isopropil-4-metil-1H-pirazol- 5-il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,22 (s l, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 4,22-4,34 (m, 1 H), 1,78 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 6,6 Hz, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 353,9 (M+H)+.
Etapa 3: 4,6,7-Tricloro-1-(1-isopropil-4-metil-1H-pirazol- 5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. A uma solução de 6,7- dicloro-1-(1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)pirido[2,3- d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona (3,19 g, 9,0 mmol) e DIPEA (4,71 mL, 27,0 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,68 mL, 18,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 30 min e então foi esfriada até à temperatura ambiente e concentrada para proporcionar 4,6,7-tricloro-1-(1-isopropil-4-metil-1H- pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Este material foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.
Etapa 4: 4-(6,7-Dicloro-1-(1-isopropil-4-metil-1H-pirazol- 5-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila. A uma solução de 4,6,7-tricloro-1-(1-isopropil-4-metil-1H- pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (3,36 g, 9,0 mmol) em THF (45 mL) foi adicionado DIPEA (4,71 mL, 27,1 mmol), seguido de (S)-4-N-Boc-2-metilpiperazina (2,71 g, 13,6 mmol, Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, EUA). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado gelado (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL, 2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0-50% de 3:1 EtOAc- EtOH/heptano) para proporcionar 4-(6,7-dicloro-1-(1- isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,43 (d, J = 19,1 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 4,77-4,98 (m, 1 H), 4,15 (dd l, J = 26,7, 13,5 Hz, 1 H), 3,61-4,07 (m, 4 H), 2,94-3,28 (m, 2 H), 1,72 (d, J = 5,2 Hz, 3 H), 1,44 (s, 9 H), 1,32 (dd l, J = 13,0, 6,7 Hz, 3 H), 1,21-1,28 (m, 6 H). m/z (ESI, +ve ion): 536,0 (M+H)+.
Etapa 5: (S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(1-isopropil-4- metil-1H-pirazol-5-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de terc- butila. Uma mistura de (S)-4-(6,7-dicloro-1-(1-isopropil-4- metil-1H-pirazol-5-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de terc- butila (703 mg, 1,31 mmol), ácido (2-fluorofenil)borônico (330 mg, 2,36 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, EUA), carbonato de sódio anidro (416 mg, 3,93 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (151 mg, 0,13 mmol) em 1,4-dioxano (3,5 mL) e água (0,87 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 0100% de EtOAc/heptano) para proporcionar (S)-4-(6-cloro-7- (2-fluorofenil)-1-(1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2- oxo-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,41 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,50-7,66 (m, 1 H), 7,24-7,37 (m, 4 H), 4,92 (s l, 1 H), 4,24 (t l, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,95-4,12 (m, 2 H), 3,67-3,89 (m, 2 H), 3,003,29 (m, 2 H), 1,70 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 1,36 (t, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,14-1,28 (m, 6 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -113,95 (d, J = 6,9 Hz, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 596,0 (M+H)+.
Etapa 6: 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-metil-1-(2- propanil)-1H-pirazol-5-il)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)- 1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (7,4 mL, 63,6 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(1-isopropil- 4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-oxo-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazino-1-carboxilato de terc- butila (532 mg, 0,74 mmol) em DCM (7,4 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (7,4 mL), esfriado para 0 °C e tratado com DIPEA (1,28 mL, 7,35 mmol), seguido de cloreto de acriloíla (solução 0,2 M em DCM, 3,67 mL, 0,74 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 20 min, depois foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: 050% de EtOAc/heptano seguido de 0-50% de 4:1 DCM-MeOH/DCM) para proporcionar 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-metil-1- (2-propanil)-1H-pirazol-5-il)-4-((2S)-2-metil-4-(2- propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (d l, J=7,5 Hz, 1 H), 7,50-7,59 (m, 1 H), 7,23-7,41 (m, 4 H), 6,77-6,93 (m, 1 H), 6,21 (d l, J = 16,4 Hz, 1 H), 5,71-5,81 (m, 1 H), 4,96 (s l, 1 H), 4,22-4,46 (m, 2 H), 3,96-4,21 (m, 2 H), 3,37-3,89 (m, 2 H), 3,00-3,28 (m, 1 H), 1,71 (d, J = 2,5 Hz, 3 H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,12-1,29 (m, 6 H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -113,96 (d, J=9,5 Hz, 1 F). m/z (ESI, +ve ion): 550,2 (M+H)+. Tabela 12: Exemplos de Compostos Separados Incluindo Estereoisômeros, alguns dos quais são Atropisômeros
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Dados do ensaio biológico
Para os compostos na Tabela 15, as seguintes condições de ensaio foram empregues: Ensaio de Troca de Nucleotídeos Acoplados: A proteína KRAS purificada ligada a GDP (aa 1-169), contendo ambas as substituições de aminoácidos G12C e C118A e uma cauda de His N-terminal, foi pré-incubada com uma titulação de resposta à dose de composto durante 2 horas em tampão de ensaio (HEPES 25 mM pH 7,4, MgCl2 a 10 mM e Triton X-100 a 0,01%). Após a pré-incubação com o composto, a proteína SOS purificada (aa 564-1049) e GTP (Roche 10106399001) foram adicionadas aos poços do ensaio e incubadas durante mais uma hora. Para determinar a extensão da inibição da troca de nucleotídeos mediada por SOS, cRAF purificada (aa 1-149) com cauda de GST, esferas aceitadoras AlphaLISA de quelato de níquel (PerkinElmer AL108R) e esferas doadoras de glutationa AlphaScreen (PerkinElmer 6765302) foram adicionadas aos poços do ensaio e incubadas durante 10 minutos. As placas de ensaio foram então lidas em um Leitor PerkinElmer EnVision Multilabel, usando a tecnologia AlphaScreen®, e os dados foram analisados usando um modelo logístico de 4 parâmetros para calcular os valores de IC50. Ensaio Fosfo-ERK1/2 MSD: Células MIA PaCa-2 (ATCC® CRL- 1420™) e A549 (ATCC® CCL-185™) foram cultivadas em Meio RPMI 1640 (ThermoFisher Scientific 11875093) contendo soro fetal de bovino a 10% (ThermoFisher Scientific 16000044) e 1x penicilina-estreptomicina-glutamina (ThermoFisher Scientific 10378016). Dezesseis horas antes do tratamento com o composto, células MIA PaCa-2 ou A549 foram semeadas em placas de cultura de células de 96 poços a uma densidade de 25 000 células/poço e incubadas a 37 °C, 5% de CO2. Uma titulação de resposta à dose do composto foi diluída em meio de crescimento, adicionada aos poços apropriados de uma placa de cultura de células, e, em seguida, incubada a 37 °C, 5% de CO2 durante 4 horas. Após o tratamento com o composto, as células foram estimuladas com 10 ng/mL de EGF (Roche 11376454001) durante 10 min, lavadas com solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco gelada, sem Ca2+ ou Mg2+ (ThermoFisher Scientific 14190144) e depois lisadas em tampão RIPA (Tris-HCl a 50 mM, pH 7,5, Igepal a 1%, desoxicolato de sódio a 0,5%, NaCl a 150 mM e dodecilsulfato de sódio a 0,5%) contendo inibidores de proteases (Roche 4693132001) e inibidores de fosfatases (Roche 4906837001). Os lisados celulares foram armazenados congelados a -80 °C durante a noite. A fosforilação de ERK1/2 em lisados tratados com o composto foi avaliada usando kits Lisado de Células Completas Fosfo-ERK1/2 (Meso Scale Discovery K151DWD) de acordo com o protocolo do fabricante. As placas de ensaio foram lidas em um Meso Scale Discovery Sector Imager 6000 e os dados foram analisados usando um modelo logístico de 4 parâmetros para calcular os valores de IC50. Tabela 15: Atividade bioquímica e celular de compostos
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Para os compostos na Tabela 16, as seguintes condições de ensaio foram empregues: Ensaio de Troca de Nucleotídeos Acoplados: A proteína KRAS purificada ligada a GDP (aa 1-169), contendo ambas as substituições de aminoácidos G12C e C118A e uma cauda de His N-terminal, foi pré-incubada com uma titulação de resposta à dose do composto durante 5 min em tampão de ensaio (HEPES 25 mM pH 7,4, MgCl2 a 10 mM e Triton X-100 a 0,01%). Após a pré-incubação com composto, a proteína SOS (aa 564-1049) purificada e GTP (Roche 10106399001) foram adicionados aos poços do ensaio e o sistema foi incubado durante mais 30 min. Para determinar a extensão da inibição da troca de nucleotídeos mediada por SOS, cRAF (aa 1-149) com cauda de GST purificada, esférulas aceitadoras de quelato de níquel AlphaLISA (PerkinElmer AL108R) e esférulas doadoras de glutationa AlphaScreen (PerkinElmer 6765302) foram adicionados aos poços do ensaio e o sistema foi incubado durante 5 minutos. As placas de ensaio foram então lidas em um Leitor PerkinElmer EnVision Multilabel, usando a tecnologia AlphaScreen®, e os dados foram analisados usando um modelo logístico de 4 parâmetros para calcular os valores de IC50.
Ensaio Fosfo-ERK1/2 MSD: Células MIA PaCa-2 (ATCC® CRL- 1420™) e A549 (ATCC® CCL-185™) foram cultivadas em Meio RPMI 1640 (ThermoFisher Scientific 11875093) contendo soro fetal de bovino a 10% (ThermoFisher Scientific 16000044) e 1x penicilina-estreptomicina-glutamina (ThermoFisher Scientific 10378016). Dezesseis horas antes do tratamento com o composto, células MIA PaCa-2 ou A549 foram semeadas em placas de cultura de células de 96 poços a uma densidade de 25 000 células/poço e incubadas a 37 °C, 5% de CO2. Uma titulação de resposta à dose do composto foi diluída em meio de crescimento, adicionada aos poços apropriados de uma placa de cultura de células, e, em seguida, incubada a 37 °C, 5% de CO2 durante 2 horas. Após o tratamento com o composto, as células foram estimuladas com 10 ng/mL de EGF (Roche 11376454001) durante 10 min, lavadas com solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco gelada, sem Ca2+ ou Mg2+ (ThermoFisher Scientific 14190144) e depois lisadas em tampão RIPA (Tris-HCl a 50 mM, pH 7,5, Igepal a 1%, desoxicolato de sódio a 0,5%, NaCl a 150 mM e dodecilsulfato de sódio a 0,5%) contendo inibidores de proteases (Roche 4693132001) e inibidores de fosfatases (Roche 4906837001). A fosforilação de ERK1/2 em lisados tratados com o composto foi avaliada usando kits Lisado de Células Completas Fosfo- ERK1/2 (Meso Scale Discovery K151DWD) de acordo com o protocolo do fabricante. As placas de ensaio foram lidas em um IMeso Scale Discovery Sector Imager 6000 e os dados foram analisados usando um modelo logístico de 4 parâmetros para calcular os valores de IC50. Tabela 16: Atividade bioquímica e celular de compostos
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A presente invenção é descrita em ligação com modalidades preferidas. No entanto, deve ser apreciado que a invenção não está limitada às modalidades reveladas. É entendido que, dada a descrição das modalidades da invenção aqui apresentada, várias modificações podem ser feitas por um perito na técnica. Tais modificações são abrangidas pelas reivindicações abaixo.

Claims (33)

1. Composto caracterizado por possuir uma estrutura selecionada de:
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ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma estrutura
Figure img0475
ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma estrutura
Figure img0476
ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
4. Composto caracterizado por possuir uma estrutura
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5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma estrutura
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ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma estrutura
Figure img0479
ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1,
Figure img0480
ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma estrutura
Figure img0481
ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma estrutura
Figure img0482
ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado porpossuir uma estrutura
Figure img0483
ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma estrutura
Figure img0484
ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma estrutura M°
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ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma estrutura
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ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma estrutura
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ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por possuir uma estrutura
Figure img0488
ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir uma estrutura
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ou um estereoisômero do mesmo, um atropisômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero.
17. Sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por compreender o composto conforme definido na reivindicação 1.
18. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 1, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 2, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
20. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 3, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
21. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 4, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
22. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 5, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
23. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 6, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
24. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 7, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
25. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 8, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
26. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 9, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
27. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 10, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
28. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 11, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
29. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 12, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
30. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 13, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
31. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 14, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
32. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 15, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
33. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 16, ou o estereoisômero do mesmo, o atropisômero do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o sal farmaceuticamente aceitável do seu estereoisômero, ou o sal farmaceuticamente aceitável do seu atropisômero e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
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