JP2021020948A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法 - Google Patents

Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】膵がん、大腸がん、及び肺がんを含む多数の障害を治療するために有用なＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、その組成物、及びその使用方法の提供。【解決手段】下式の構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくは前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩、または下式の構造と類似構造を有する化合物。【選択図】なし

Description

本明細書は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤、その組成物、及びその使用方法を提供する。これらの阻害剤は、膵がん、大腸がん、及び肺がんを含む多数の障害を治療するために有用である。
ＫＲＡＳ遺伝子変異は、膵がん、肺腺癌、大腸がん、胆嚢がん、甲状腺がん、及び胆管がんによく見られる。ＫＲＡＳ変異はＮＳＣＬＣ患者の約２５％においても認められ、また一部の研究により、ＫＲＡＳ変異はＮＳＣＬＣ患者の予後不良因子であることが示されている。最近、Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）変異は大腸がんにおける上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とする治療に抵抗性を付与することが見出されており、そのため、ＫＲＡＳの変異状態から、ＴＫＩ治療の処方に先立ち重要な情報を得ることができる。以上をまとめると、膵がん、肺腺癌、または大腸がんの患者、特にＫＲＡＳ変異を特徴とするそのようながんに罹患していると診断されている、化学療法後に進行が見られる患者を含めた患者のための新しい薬物療法が必要とされている。
Figure 2021020948
 ［式中、
Ｅ１及びＥ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンアリール、またはＣ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルクリル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールであるか、または
Figure 2021020948
 から選択され、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、かつ
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成する］
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、式（Ｉ）
Figure 2021020948
 ［式中、
Ｅ１及びＥ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、かつ
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成する］
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらに、式（ＩＩ）
Figure 2021020948
 ［式中、Ｅ１及びＥ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１であり、
ＪはＮ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり、
ＭはＮ、ＮＲ１３、またはＣＲ１３であり、
Figure 2021020948
 は各原子にその通常の原子価を与えるよう必要に応じ単結合または二重結合であり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルクリル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールであるか、または
Figure 2021020948
 から選択され、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
ＱはＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、もしくはＣ＝ＮＲ８であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ニトロ、もしくはＣ３〜６シクロアルキルであるか、またはＲ８及びＲ９はそれらが結合する炭素原子と共に互いに結合して３〜６員環を形成することができ、
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはＣ１〜６アルキレン−アミンであり、かつ
Ｒ１３はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、もしくはＣ３〜１４シクロアルキルであるか、
またはその薬学的に許容される塩であるが、
（１）ＪがＮＲ１０の場合、ＭはＮまたはＣＲ１３であり、
（２）ＭがＮＲ１３の場合、ＪはＮまたはＣＲ１０であり、
（３）ＪがＣＲ１０の場合、ＭはＮまたはＮＲ１３であり、かつ
（４）ＭがＣＲ１３の場合、ＪはＮまたはＮＲ１０である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、ＱがＣ＝Ｏであり、かつＥ１及びＥ２がそれぞれＣＲ１である場合は、（１）Ｒ１０がＣ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、もしくはハロであるか、または（２）Ｒ１３がＣ１〜３ハロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであるかのいずれかである。さまざまな実施形態では、ＪはＮＲ１０であり、ＭはＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＣＲ１０であり、ＭはＮＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＮであり、ＭはＮＲ１３である。さまざまな実施形態では、ＪはＮＲ１０であり、ＭはＮである。
さらに、式（ＩＩ）
Figure 2021020948
 ［式中、
Ｅ１及びＥ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１であり、
ＪはＮ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり、
ＭはＮ、ＮＲ１３、またはＣＲ１３であり、
Figure 2021020948
 は各原子にその通常の原子価を与えるよう必要に応じ単結合または二重結合であり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
ＱはＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ニトロ、もしくはＣ３〜６シクロアルキルであるか、またはＲ８及びＲ９はそれらが結合する炭素原子と共に互いに結合して３〜６員環を形成することができ、
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはＣ１〜６アルキレン−アミンであるが、
（１）ＪがＮＲ１０の場合、ＭはＮまたはＣＲ１３であり、
（２）ＭがＮＲ１３の場合、ＪはＮまたはＣＲ１０であり、
（３）ＪがＣＲ１０の場合、ＭはＮまたはＮＲ１３であり、かつ
（４）ＭがＣＲ１３の場合、ＪはＮまたはＮＲ１０である］
の構造を有する化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、ＱがＣ＝Ｏであり、かつＥ１及びＥ２がそれぞれＣＲ１である場合は、（１）Ｒ１０がＣ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、もしくはハロであるか、または（２）Ｒ１３がＣ１〜３ハロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであるかのいずれかである。さまざまな実施形態では、ＪはＮＲ１０であり、ＭはＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＣＲ１０であり、ＭはＮＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＮであり、ＭはＮＲ１３である。さまざまな実施形態では、ＪはＮＲ１０であり、ＭはＮである。
さらに、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）
Figure 2021020948
 ［式中、Ｅ１及びＥ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルクリル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールであるか、または
Figure 2021020948
 から選択され、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
ＱはＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、もしくはＣ３〜１４シクロアルキルであるか、またはＲ８及びＲ９はそれらが結合する炭素原子と共に互いに結合して３〜６員環を形成することができ、
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはＣ１〜６アルキレン−アミンである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらに、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）
Figure 2021020948
 ［式中、
Ｅ１及びＥ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
ＱはＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、もしくはＣ３〜１４シクロアルキルであるか、またはＲ８及びＲ９はそれらが結合する炭素原子と共に互いに結合して３〜６員環を形成することができ、
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはＣ１〜６アルキレン−アミンである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有する。他の実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ’）の構造を有する。
本明細書に開示する式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、以下の特徴のうち１つ以上を有し得る。いくつかの実施形態では、ＱはＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、ＱはＣ＝Ｓである。いくつかの実施形態では、ＱはＣ＝ＮＲ８である。さまざまな実施形態では、Ｒ８はＣ１〜２アルキルである。いくつかの実施形態では、ＱはＣＲ８Ｒ９である。さまざまな実施形態では、ＱはＣ＝ＣＲ８Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９はそれらが結合する炭素原子と共に互いに結合して３〜４員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣ１〜２アルキルであり、Ｒ９はＨである。
式（ＩＶ）または（ＩＶ’）
Figure 2021020948
 ［Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立してＣＲ１またはＮであり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルクリル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールであるか、または
Figure 2021020948
 から選択され、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３〜１４シクロアルキル、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜１４シクロアルキルであり、かつ
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、Ｎ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｎ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはＣ１〜６アルキレン−アミンである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する化合物は式（ＩＶ）の構造を有する。さまざまな実施形態では、本明細書に開示する化合物は式（ＩＶ’）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｅ１及びＥ２はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ８はヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。さらに、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）
Figure 2021020948
 ［式中、
Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立してＣＲ１またはＮであり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３〜１４シクロアルキル、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜１５シクロアルキルであり、かつ
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはＣ１〜６アルキレン−アミンである］
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する化合物は式（ＩＶ）の構造を有する。さまざまな実施形態では、本明細書に開示する化合物は式（ＩＶ’）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｅ１及びＥ２はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ８はヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
さらに、式（Ｖ）
Figure 2021020948
 ［式中、
Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立してＣＲ１またはＮであり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルクリル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールであるか、または
Figure 2021020948
 から選択され、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、かつ
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣ１〜６アルキレン−アミンであるか、またはその薬学的に許容される塩である］
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらに、式（Ｖ）
Figure 2021020948
 ［式中、
Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立してＣＲ１またはＮであり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、かつ
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣ１〜６アルキレン−アミンであるか、またはその薬学的に許容される塩である］
の構造を有する化合物を提供する。
本明細書に開示する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴のうち１つ以上を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｅ１及びＥ２の各々はＣＲ１である。他の実施形態では、Ｅ１はＣＲ１であり、Ｅ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｅ１はＮであり、Ｅ２はＣＲ１である。さまざまな実施形態では、Ｅ１及びＥ２の各々はＮである。
本明細書に開示する式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴のうち１つ以上を有し得る。さまざまな実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｎ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、またはＮＨ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキルである。さまざまな実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＣ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０はＣ０〜６アルキレンアミンである。例えば、Ｒ１０は、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、フェニル、ベンジル、ＯＣＨ３、Ｃｌ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、オルト置換アリール、オルト置換ヘテロアリール、または２置換シクロヘキシルを含む。例えば、Ｒ１０は、
Figure 2021020948
 であり得る。
本明細書に開示する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴のうち１つ以上を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
本明細書に開示する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴のうち１つ以上を有し得る。さまざまな実施形態では、Ｒ２はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はヘテロアリールである。さまざまな実施形態では、Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、アザインドリル、インドリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾリル、シンノリニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、インドリノニル、イソインドリノニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、またはテトラヒドロイソキノリニルである。例えば、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、フェニル、
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
であり得る。
さまざまな実施形態では、Ｒ２は、臭素、
Figure 2021020948
 であり得る。
本明細書に開示する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴のうち１つ以上を有し得る。さまざまな実施形態では、Ｒ３はハロである。さまざまな実施形態では、Ｒ３はＣｌである。さまざまな実施形態では、Ｒ３はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１〜２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１〜２ハロアルキルである。さまざまな実施形態では、Ｒ３はＣＦ３である。
本明細書に開示する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴のうち１つ以上を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は
Figure 2021020948
 である。さまざまな実施形態では、Ｒ４は
Figure 2021020948
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は
Figure 2021020948
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は
Figure 2021020948
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は
Figure 2021020948
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は
Figure 2021020948
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2021020948
Figure 2021020948
であり得る。
さまざまな実施形態では、Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールであるか、または
Figure 2021020948
 から選択される。
さまざまな実施形態では、
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
であり得る。
いくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2021020948
 である。
いくつかの実施形態では、環Ａはピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルを含む。いくつかの実施形態では、環Ａはピペリジニルを含む。
さまざまな実施形態では、環Ａは、
Figure 2021020948
Figure 2021020948
であり得る。
さまざまな実施形態では、環Ａは、
Figure 2021020948
 であり得る。
本明細書に開示する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴のうち１つ以上を有し得る。
いくつかの実施形態では、Ｌは結合である。
いくつかの実施形態では、ＬはＣ１〜２アルキレンである。
さまざまな実施形態では、ＬはＯである。いくつかの実施形態では、ＬはＳである。
さまざまな実施形態では、ＬはＮＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨまたはハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、シクロプロピル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または
Figure 2021020948
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−アミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜１アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールである。
Figure 2021020948
Figure 2021020948
である。
さまざまな実施形態では、Ｒ６はフェニル、シクロプロピル、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｏフェニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2021020948
Figure 2021020948
である。
さまざまな実施形態では、Ｒ５とＲ６とが共になって、
Figure 2021020948
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６の各々はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。
さまざまな実施形態では、Ｒ７とＲ５とが共になって、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である。
本明細書に開示する化合物は、薬学的に許容される塩形態であり得る。提供化合物は、本明細書に開示する化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤に製剤化することができる。
また、細胞においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する方法を提供し、これは、かかる細胞を本明細書に開示する化合物または組成物と接触させることを含む。さらに、対象におけるがんを治療する方法を提供し、これは、かかる対象に治療的有効量の本明細書に開示する化合物または組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは肺がん、膵がん、または大腸がんである。
定義
略語：本明細書では以下の略語が使用され得る。
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
本発明の説明において（特に以下の請求項において）用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、ならびに同様の指示語の使用は、特に明記しない限り、単数及び複数の両方が含まれると解釈される。本明細書における数値範囲の詳述は、本明細書中で特に明記しない限り、その範囲内に該当する別個の値それぞれに個々に言及する簡略な方法として使用されるものであり、別個の値それぞれは、それが個々に本明細書で引用されているかの如く明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての例、または例示的な言い回し（例えば、「のような」）の使用により、本願をより明確にすることを意図しており、他に請求項に記載しない限り、本発明の範囲を制限するものではない。明細書内のいかなる言い回しも、特許請求されていない任意の要素を本発明の実施に不可欠な要素として示していると解釈されるべきではない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖及び分岐Ｃ１−Ｃ８炭化水素基を指し、これには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、及び２−エチブチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。用語Ｃｍ−ｎは、アルキル基が「ｍ」個〜「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を指す。アルキル（例えば、メチル）基、またはアルキレン（例えば、−ＣＨ２−）基は、独立して選択される、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−ＮＣ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールのうち１つ以上、典型的に１〜３つで置換され得る。用語「ハロアルキル」は具体的に、アルキル基の水素のうち少なくとも１つ、例えば、１〜６つ、またはすべてがハロ原子で置換されているアルキル基を指す。
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語はそれぞれ、二重結合または三重結合をさらに含むアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。用語「アルコキシ」は、Ｒがアルキルである−ＯＲとして定義される。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」または「アミン」は互換的に−ＮＲ２基を指し、ここで、各Ｒは例えばＨまたは置換基である。いくつかの実施形態では、アミノ基をさらに置換してアンモニウムイオン、例えば、ＮＲ３ ＋を形成させる。アンモニウム部分は、具体的に「アミノ」または「アミン」の定義に含まれる。置換基は、例えば、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミド基、またはカルボキシラート基であり得る。Ｒ基をさらに置換してよく、例えば、ハロ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ウレア基、カルボニル基、カルボキシラート基、アミン基、及びアミド基から選択される１つ以上、例えば、１〜４つの基で置換してよい。「ａｍｉｄｅ（アミド）」基または「ａｍｉｄｏ（アミド）」基は互換的であり、アミン基またはアミノ基と類似しているが、さらにＣ（Ｏ）、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２を含む基を指す。意図されるアミノ基またはアミド基の一部（任意選択でアルキレン基、例えば、アルキレン−アミノ、またはアルキレン−アミドを有するものがある）として、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2021020948
 が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、Ｃ６〜１４単環式もしくは多環式の芳香族基、好ましくはＣ６〜１０単環式もしくは二環式の芳香族基、またはＣ１０〜１４多環式芳香族基を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。アリールはまた、Ｃ１０〜１４二環式及び三環式の炭素環も指し、その場合、１つの環が芳香環、他の環は飽和、部分的不飽和、または芳香族の環であり、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）である。特に明記しない限り、アリール基は、互いに独立して、例えば、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択される１つ以上の基、特に１〜４つの基で置換されても、置換されなくてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族炭素環を指し、その場合、多環式の環は縮合環、架橋環、またはスピロ環であり得る。炭素環は、３〜１０個の炭素環原子を有し得る。意図される炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロノニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式または多環式（例えば、二環式）の飽和もしくは部分的に不飽和の環系であり、総原子数３個以上（例えば、３〜１２個、４〜１０個、４〜８個、または５〜７個）を含有し、そのうち１〜５個（例えば、１個、２個、３個、４個、または５個）の原子は互いに独立して窒素、酸素、及びイオウから選択される環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチル、及びジアザシクロヘプチルが挙げられる。
特に明記しない限り、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、１つ以上、特に１〜４つの基で置換されても、置換されなくてもよい。いくつかの意図される置換基には、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１〜３つの芳香環を含有し、かつ芳香環に窒素、酸素、及びイオウから選択されるヘテロ原子を１〜４個（例えば、１個、２個、３個、または４個）含有している単環式または多環式の環系（例えば、二環式）を指す。ある実施形態では、ヘテロアリール基は５〜２０個、５〜１５個、５〜１０個、または５〜７個の環原子を有する。ヘテロアリールはまた、Ｃ１０〜１４二環式及び三環式の環も指し、その場合、１つの環が芳香環、他の環は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族の環である。ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが挙げられるが、これに限定されるものではない。特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、１つ以上、特に１〜４つまたは１つもしくは２つの置換基で置換されても、置換されなくてもよい。意図される置換基には、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールが含まれる。
本明細書で使用する場合、Ｂｏｃという用語は構造
Figure 2021020948
 を指す。
本明細書で使用する場合、Ｃｂｚという用語は構造
Figure 2021020948
 を指す。
本明細書で使用する場合、Ｂｎという用語は構造
Figure 2021020948
 を指す。
Figure 2021020948
 を指す。
本明細書で使用する場合、トリチルという用語は構造
Figure 2021020948
 を指す。
本明細書で使用する場合、トシルという用語は構造
Figure 2021020948
 を指す。
本明細書で使用する場合、Ｔｒｏｃという用語は構造
Figure 2021020948
 を指す。
本明細書で使用する場合、Ｔｅｏｃという用語は構造
Figure 2021020948
 を指す。
本明細書で使用する場合、Ａｌｌｏｃという用語は構造
Figure 2021020948
 を指す。
本明細書で使用する場合、Ｆｍｏｃという用語は構造
Figure 2021020948
 を指す。
開示化合物
本明細書は、下記で詳細に論じる、式Ｉ〜Ｖの１つの構造を有するＫＲＡＳ阻害剤を提供する。
本明細書に開示する化合物には、本明細書に開示する化合物の１つ以上の原子が、原子番号は同一であるが原子の質量もしくは質量数が、通常、天然で見られる原子の質量もしくは質量数とは異なる原子で置換されている、薬学的に許容されるすべての同位体標識化合物が含まれる。開示化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどが含まれる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用の部位もしくは機序、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性などの特徴を明らかにし、それにより化合物の有効性を決定または測定する際に支援として有用であり得る。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／または基質の組織分布の研究において有用である。こうした目的では、放射性同位体である三重水素、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みが容易であり、かつ即時的検出手段であることを考えると特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体を用いた置換では、代謝安定性がより高いことから生じる特定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の延長または必要用量の低減などを得ることができるため、一部の状況においては好ましい。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位体を用いた置換は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）検査において基質受容体占拠率を調べるのに有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来技術によっても、またはこれまでに用いられている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する下記の「調製」及び「実施例」に記載の過程と同様の過程によっても調製することができる。
本明細書に開示する同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来技術によっても、またはこれまでに用いられている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の各例とスキームに記載される過程と同様の過程によっても調製することができる。
本明細書に開示の特定の化合物は、光学異性体及び立体配座的異性体（または配座異性体）などの立体異性体（すなわち、原子の空間的配置のみが異なる異性体）として存在してよい。本明細書に開示する化合物には、すべての立体異性体が含まれ、純粋な個々の立体異性体調製物及びそれぞれの濃縮調製物の両方、さらにそのような立体異性体のラセミ混合物ならびに当業者に公知の方法に従って分離され得る個々のジアステレオマー及び鏡像異性体の両方が含まれる。さらに、本明細書に開示する化合物には、化合物のすべての互変異性型が含まれる。
本明細書に開示する特定の化合物は、アトロプ異性体、すなわち、分子の他の部分との立体的相互作用の結果として、分子内の単結合を軸にした回転が妨げられるかまたは大幅に遅い場合に生じる立体配座的な立体異性体として存在してよい。本明細書に開示する化合物には、すべてのアトロプ異性体が含まれ、純粋な個々のアトロプ異性体調製物、それぞれの濃縮された調製物の両方、またはそれぞれの非特定混合物が含まれる。単結合を軸にした回転障害が十分に大きい場合、及び立体配座間の相互変換が十分に遅い場合は、異性体種の分離及び単離が可能になり得る。例えば、限定するものではないが、以下のＲ１０基
Figure 2021020948
 などの基は、回転が制限され得る。
本開示は、式（Ｉ）
Figure 2021020948
 ［式中、Ｅ１及びＥ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、またはＣ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリールであるか、または
Figure 2021020948
 から選択され、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレンアミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、かつ
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成する］
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉの化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、または（Ｉ−Ｄ）：
Figure 2021020948
 の形態であり得る。
本開示はまた、式（ＩＩ）
Figure 2021020948
 ［式中、Ｅ１及びＥ２はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１であり、
ＪはＮ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり、
ＭはＮ、ＮＲ１３、またはＣＲ１３であり、
Figure 2021020948
 は各原子にその通常の原子価を与えるよう必要に応じ単結合または二重結合であり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、またはＣ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリールであるか、または
Figure 2021020948
 から選択され、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレンアミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
ＱはＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であり、
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ニトロ、もしくはＣ３〜６シクロアルキルであるか、またはＲ８及びＲ９はそれらが結合する炭素原子と共に互いに結合して３〜６員環を形成することができ、
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはＣ１〜６アルキレンアミンであり、
Ｒ１３はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンアミン、及びＣ３〜５シクロアルキル、またはその薬学的に許容される塩であるが、
（１）ＪがＮＲ１０の場合、ＭはＮまたはＣＲ１３であり、
（２）ＭがＮＲ１３の場合、ＪはＮまたはＣＲ１０であり、
（３）ＪがＣＲ１０の場合、ＭはＮまたはＮＲ１３であり、かつ
（４）ＭがＣＲ１３の場合、ＪはＮまたはＮＲ１０である］
の構造を有する化合物も提供する。
さまざまな実施形態では、ＪはＮＲ１０であり、ＭはＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＣＲ１０であり、ＭはＮＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＣＲ１０であり、ＭはＮである。さまざまな実施形態では、ＪはＮであり、ＭはＮＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＮであり、ＭはＣＲ１３である。いくつかの具体的に意図されるＲ１３には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ＣＨ２ＮＨ２、及びシクロプロピルが含まれる。いくつかの実施形態では、ＪはＮＲ１０であり、ＭはＮである。いくつかの実施形態では、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｅ１及びＥ２の各々がＣＲ１である場合、（１）Ｒ１０はＣ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、もしくはハロであるか、または（２）Ｒ１３はＣ１〜３ハロアルキルまたはＣ３〜５シクロアルキルであるかのいずれかである。
式ＩＩの化合物は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｊ）、（ＩＩ−Ｋ）、（ＩＩ−Ｌ）、（ＩＩ−Ｍ）、（ＩＩ−Ｎ）、（ＩＩ−Ｏ）、（ＩＩ−Ｐ）、または（ＩＩ−Ｑ）：
Figure 2021020948
 の形態であり得る。
本開示はまた、式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩ’）：
Figure 2021020948
 ［式中、各Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、またはＣ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリールであるか、または
Figure 2021020948
 から選択され、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレンアミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
ＱはＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であり、
Ｒ８及びＲ９の各々は互いに独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ニトロ、もしくはＣ３〜６シクロアルクリルであるか、またはＲ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合して３〜６員環を形成することができ、かつ
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはＣ１〜６アルキレンアミンである］
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供する。
式ＩＩＩの化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、または（ＩＩＩ−Ｄ）：
Figure 2021020948
 の形態であり得る。
式ＩＩＩ’の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ’）、（ＩＩＩ−Ｂ’）、（ＩＩＩ−Ｃ’）、または（ＩＩＩ−Ｄ’）：
Figure 2021020948
 の形態であり得る。
本開示はまた、式（ＩＶ）式または（ＩＶ’）：
Figure 2021020948
 ［式中、Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立してＣＲ１またはＮであり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、またはＣ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリールであるか、または
Figure 2021020948
 から選択され、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレンアミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ８はＣ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜５シクロアルキルであり、かつ
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはＣ１〜６アルキレンアミンである］
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供する。いくつかの実施形態では、Ｅ１及びＥ２はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ８はヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。化合物は、式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ’−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ’−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（ＩＶ’−Ｃ）、（ＩＶ−Ｄ）、または（ＩＶ’−Ｄ）：
Figure 2021020948
 の構造を有し得る。
本明細書はまた、式（Ｖ）：
Figure 2021020948
 ［式中、Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立してＣＲ１またはＮであり、
Ｒ１は独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり、
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、またはＣ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、各Ｒ’は互いに独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ’置換基はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して３〜７員環を形成し、
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ４は
Figure 2021020948
 であり、
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の架橋、縮合、もしくはスピロ式の６〜１１員環であり、
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、かかるアルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができ、
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリールであるか、または
Figure 2021020948
 から選択され、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレンアミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、もしくはシアノであるか、またはＲ５及びＲ６はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ７及びＲ５はそれらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成し、かつ
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ−Ｃ１〜８アルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、またはＣ１〜６アルキレンアミンである］
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＩＩ’）の化合物の場合、いくつかの実施形態では、ＱはＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、ＱはＣ＝Ｓである。いくつかの実施形態では、ＱはＣ＝ＮＲ８である。Ｒ８は、Ｃ１〜２アルキル、例えば、メチルであり得る。
Ｑは、ＣＲ８Ｒ９またはＣ＝ＣＲ８Ｒ９であり得る。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する炭素原子と共に互いに結合して３〜４員環、例えば、シクロプロピル環を形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣ１〜２アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ９はＨである。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、及び（Ｖ）の化合物の場合、さまざまな実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアリールオキシである。さまざまな実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜５アルキル、またはＣ１〜３アルキルである。さまざまな実施形態では、Ｒ１０はＣ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜１アルキレンアリール、またはフェニルである。さまざまな実施形態では、Ｒ１０はＣ０〜３アルキレンヘテロアリール、またはＣ０〜１アルキレンヘテロアリールであり、かかるヘテロアリールは、例えば、ピリジルであり得る。さまざまな実施形態では、Ｒ１０はＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり、かかるシクロアルキルは、例えば、シクロヘキシルであり得る。さまざまな実施形態では、Ｒ１０はＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルまたはＣ０〜１アルキレン−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルである。さまざまな実施形態では、Ｒ１０はＣ０〜６アルキレンアミンまたはＣ０〜３アルキレンアミンまたはアミンである。いくつかの具体的に意図されるＲ１０には、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、フェニル、ベンジル、ＯＣＨ３、Ｃｌ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
Figure 2021020948
Figure 2021020948
が含まれる。Ｒ１０は、オルト置換アリール、オルト置換ヘテロアリール、または２置換シクロヘキシル、例えば、
Figure 2021020948
 などを含むことができる。別の実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2021020948
 を含むことができる。
全化合物について：
Ｒ１は、小部分であり得る。例えば、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜２アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１〜２ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、またはハロ（例えば、Ｆ）であり得る。いくつかの具体的に意図されるＲ１には、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｃｌ、及びＣＦ３が含まれる。
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜１アルキレンアリール（例えば、アリール）、またはＣ０〜１アルキレンヘテロアリール（例えば、ヘテロアリール）であり得る。いくつかの具体的に意図されるＲ２基には、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、アザインドリル、インドリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾリル、シンノリニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、インドリノニル、イソインドリノニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、またはテトラヒドロイソキノリニルの各基が含まれる。他のいくつかの具体的なＲ２には、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、フェニル、
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2021020948
 である。
Ｒ３は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、Ｃ１〜２アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜２ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）であり得る。いくつかの具体的に意図されるＲ３には、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ｅｔ、Ｃ＝ＣＨ２、及びシクロプロピルが含まれる。
Ｌは、結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり得、かつＣ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、及びＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、アルキレン基の１個の炭素原子は任意選択でＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えることができる。例えば、Ｌは、Ｃ２アルキレン基の炭素がＮＨで置き換えられている場合は−ＣＨ２−ＮＨ−、またはＯ−Ｃ３アルキレン基の炭素がＯで置き換えられている場合は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−であり得る。Ｏ、Ｓ、またはＮＨを用いてＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキレンを置換する他の選択肢が具体的に意図される。いくつかの実施形態では、ＬはＣ１〜２アルキレン、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｌは結合である。
環Ａは、単環式４〜７員環であるか、または二環式の、架橋、縮合、またはスピロ式の６〜１１員環である。いくつかの具体的に意図される環には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、アゼチジニル、スピロヘプチル、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、ジアザビシクロデシル、ジアザビシクロノニル、ジアザビシクロオクチル、ジアザビシクロヘプチル、ヘキサヒドロピロロピリジル、オクタヒドロピロロピリジル、及びオクタヒドロピロロピリミジニルが含まれる。さまざまな実施形態では、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルを含むことができる。いくつかの実施形態では、環Ａはピペリジニルを含む。環Ａは、１〜３つの置換基でさらに置換され得る。環Ａに対する置換の非限定的ないくつかの例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボン酸またはエステル、ハロアルキル、アルキルアミン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキソ、ハロ、シアノ、及びイソシアノから選択される１〜３つの置換基が含まれる。
Ｒ４が
Figure 2021020948
 の場合、環Ａは、例えば、
Figure 2021020948
 であり得る。具体的には、Ｒ４が
Figure 2021020948
 の場合、環Ａは、例えば、
Figure 2021020948
 であり得る。
Ｒ４が
Figure 2021020948
 の場合、より具体的には
Figure 2021020948
 であり得る。そのような実施形態では、環Ａは、例えば、
Figure 2021020948
 であり得る。
Ｒ５及びＲ６は、本明細書に開示するＫＲＡＳ阻害剤のアクリルアミド部分の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６の各々はＨである。いくつかの具体的に意図されるＲ５置換基には、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、シクロプロピル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または
Figure 2021020948
 が含まれる。
いくつかの具体的に意図されるＲ６置換基には、フェニル、シクロプロピル、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｏフェニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2021020948
Figure 2021020948
が含まれる。
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する原子と共に互いに結合して４〜６員環、例えば、５員環または６員環を形成することができる。そのような環には、Ｒ５とＲ６とが共になっている
Figure 2021020948
 が含まれる。
ほとんどの実施形態では、Ｒ７はＨである。ただし、いくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。他の実施形態では、Ｒ７とＲ５とが共になって−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である。
いくつかの具体的に意図される部分選択肢
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
が含まれる。
いくつかの具体的に意図されるＲ４置換基には、
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
が含まれる。
いくつかの具体的に意図されるＲ４’置換基には、
Figure 2021020948
 が含まれ得る。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
Figure 2021020948
から選択される構造を有する化合物を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、本発明は、
Figure 2021020948
 から選択される構造を有する化合物、またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を開示する。
別の実施形態では、これらの化合物を本出願の化合物の製造工程における中間体として使用できる。
別の実施形態では、これらの化合物は、薬学的に許容される塩形態であり得る。
別の実施形態では、これらの化合物は、化合物のいずれか１つ以上と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤に含まれ得る。
別の実施形態では、これらの化合物を、細胞でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する方法に使用でき、細胞を化合物のいずれか１つの化合物または医薬製剤と接触させることを含む。
別の実施形態では、これらの化合物を、対象におけるがんを治療する方法に使用でき、対象に治療的有効量のいずれかの化合物または組成物を投与することを含む。
別の実施形態では、がんは肺がん、膵がん、または大腸がんである。
別の実施形態では、がんは肺がんである。
別の実施形態では、がんは膵がんである。
別の実施形態では、がんは大腸がんである。
別の実施形態では、方法は、それを必要とする患者に対し治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物を投与することをさらに含む。
別の実施形態では、薬学的に活性なさらなる化合物はカルフィルゾミブである。
別の実施形態では、薬学的に活性なさらなる化合物はシタラビンである。
別の実施形態では、本発明は、対象におけるがんを治療するための化合物のうち１つ以上を使用することを含む。
別の実施形態では、本発明は、化合物のうち１つ以上をがん治療用医薬品の調製に使用することを含む。
別の実施形態では、がんは血液系悪性疾患である。
別の実施形態では、本発明は、がん治療用化合物のうち１つ以上を使用することを含み、ここで、がんは血液系悪性疾患である。
以下の実施例１〜１１は分類体系を使用して表記されており、そこでは、第１の番号は化合物合成に使用される方法を指し、第２の番号は識別番号を指し、第３の番号は、記載されている場合、クロマトグラフィー分離工程における化合物の溶出順序を指す。第３の番号がない場合、その化合物は単一化合物であるかまたは異性体の混合物である。実施例１２〜５３で使用される分類体系では、第１の番号は識別番号であり、第２の番号は、記載されている場合、クロマトグラフィー分離工程における化合物の溶出順序を指す。第２の番号がない場合、その化合物は単一化合物であるかまたは異性体の混合物である。書式体裁を整えるため、実施例の連番が途切れ、特定の実施例番号が意図的に省略されている。「−」は、変更なし、またはその関連ボックスには項目がないことを意味する。具体的に意図される化合物には、表１及び表１（ａ）に記載のものが挙げられる。
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
開示化合物の合成
本明細書に開示する化合物は、多数の特定の方法により合成することができる。特定の合成経路を概説する実施例、及び下記の一般スキームは、通常の技量を有する合成化学者に指針を提供することを意図しており、かかる合成化学者は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成ステップの順序、時間、温度等が必要に応じ当業者の技能及び判断の範囲内で十分に変更可能であることを容易に理解するであろう。
Figure 2021020948
方法１の合成：本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物は、方法１に概説するように合成することができる。適切な芳香族酸またはヘテロ芳香族酸をステップ１のハロゲン化剤と反応させてハロゲン化芳香族酸またはハロゲン化ヘテロ芳香族酸を生成させる。その後、酸をステップ２のアミド化剤と反応させてアミド中間体を生成させる。その後、アミド中間体をステップ３の硫化剤と反応させてチオアミド中間体を生成させる。次に、チオアミド中間体をステップ４の酸化剤と反応させて図示のチアゾール環を形成させる。その後、ステップ５においてチアゾールのアミンを活性化剤を使用して脱離基に変換する。その後、脱離基を、ステップ６に示すように保護されたＲ４基で置換する。その後、ステップ７において、適切なＲ２（保護されている）試薬とチアゾール中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によって、Ｒ２部分を導入する。次いで、ステップ８において、使用した保護基に応じ、適切な条件下でＲ４基を脱保護した後、Ｒ４基をアシル化して図示のようにアクリルアミド部分を導入し、最後にＲ２を脱保護する。適切な保護基及び脱保護試薬は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓで考察されているように当業者に公知である。
意図されるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、及びＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられるが、これに限定されるものではなく、任意選択で、例えば、鉄またはアルミニウムなどの触媒の存在下においてである。通常の技量を有する合成化学者は、他のハロゲン化剤及び触媒の使用が可能であることを容易に理解するであろう。
意図されるアミド化剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、塩化チオニル、クロロギ酸イソブチル、シアノホスホン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール、及びポリホスホン酸無水物が挙げられるが、これに限定されるものではない。通常の技量を有する合成化学者は、他のアミド化剤の使用が可能であることを容易に理解するであろう。
意図される硫化剤としては、イオウ、五硫化二リン、及びローソン試薬が挙げられるが、これに限定されるものではない。通常の技量を有する合成化学者は、他の硫化剤の使用が可能であることを容易に理解するであろう。
意図される酸化剤としては、過酸化水素、ヨードベンゼンジアセタート、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、及びペルオキソ二硫酸アンモニウムが挙げられるが、これに限定されるものではない。通常の技量を有する合成化学者は、他の酸化剤の使用が可能であることを容易に理解するであろう。
意図される活性化剤としては、亜硝酸ナトリウム及び亜硝酸ｔ−ブチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。通常の技量を有する合成化学者は、他の活性化剤の使用が可能であることを容易に理解するであろう。
意図されるクロスカップリング反応としては、鈴木カップリング、根岸カップリング、檜山カップリング、熊田カップリング、及びＳｔｉｌｌｅカップリングが挙げられるが、これに限定されるものではない。通常の技量を有する化学者は、方法１に示すようなカップリングは、多数の条件において実施が可能であることを容易に理解するであろう。
Figure 2021020948
 方法２の合成：方法２では、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物を形成させるための代替方法を提供する。ステップ１のハロゲン化の後、ステップ２のカップリング反応で酸と反応させることにより保護されたＲ４基を導入する。ステップ３においてオキソ基を硫化剤を使用してイオウに変換する。その後、ステップ４において酸化剤存在下でチアゾール環を形成させる。それ以降のステップ５〜８は、上記方法１のステップ７及び８と同様である。
Figure 2021020948
 方法３の合成：方法３では、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物を形成させるための代替方法を提供する。ステップ１においてイソチアゾール中間体のＲ４基の脱保護及びアシル化を行い、アクリルアミド部分を導入する。その後、ステップ２において、適切なＲ２（保護されている）試薬とイソチアゾール中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によってＲ２部分を導入する。最後に、ステップ３において、Ｒ２基を脱保護する。
Figure 2021020948
 方法４の合成：方法４では、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物を形成させるための代替方法を提供する。ステップ１に示すように、イソチアゾール中間体の脱離基を保護されたＲ４基で置換した後、ステップ２においてＲ４基中間体の脱保護及びアシル化を行い、アクリルアミド部分を導入する。方法１のようにステップ３においてクロスカップリング反応によりＲ２部分を導入し、ステップ４においてＲ２基を脱保護する。
Figure 2021020948
 方法５の合成：方法５では、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物を形成させるための代替方法を提供する。この代替方法では、ステップ１に示す芳香族またはヘテロ芳香族のアミド中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリングによって最初にＲ２部分を導入する。その後、ステップ２においてアミド中間体を硫化剤と反応させてチオアミド中間体を生成させる。ステップ３においてこの中間体を酸化させることによりイソチアゾール環が提供される。その後、ステップ４においてアミン基を脱離基に変換し、続いてステップ５において、保護されたＲ４基で置換する。最後に、ステップ６において、Ｒ４基を脱保護し、アシル化剤と反応させた後、Ｒ２基を脱保護する。
Figure 2021020948
 方法６の合成：方法６では、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物を形成させるための代替方法を提供する。この代替方法では、イソチアゾール中間体をメタル化剤と反応させ、Ｘハロゲン化物を活性化させる。その後、活性化中間体と適切なＲ２（保護されている）試薬とを反応させてＲ２基を導入する。最終ステップにおいて、Ｒ４基の脱保護及びアシル化を行い、アクリルアミド部分を導入する。
意図されるメタル化剤としては、ビス（ピナコラト）ジボロン、マグネシウム、亜鉛、ヘキサメチルジスタンナン、及びｎ−ブチルリチウムが挙げられるが、これに限定されるものではない。通常の技量を有する合成化学者は、他のメタル化剤及び触媒の使用が可能であることを容易に理解するであろう。
Figure 2021020948
 方法７の合成：方法７では、本明細書に開示する式（Ｉ）の化合物を形成させるための代替方法を提供する。ステップ１に示す芳香族酸またはヘテロ芳香族酸中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリングによって最初にＲ２部分を導入する。その後、ステップ２においてアミド化剤存在下、酸部分を適切なＲ４（保護されている）試薬と反応させる。その後、ステップ３において酸誘導体のカルボニル基を硫化剤を使用してチオカルボニル基に変換する。その後、ステップ４においてチオ酸誘導体を酸化剤と反応させてイソチアゾール中間体を生成させる。最後に、Ｒ４基の脱保護及びアシル化を行ってアクリルアミド部分を導入し、Ｒ２基を脱保護する。

Figure 2021020948
 方法８の合成：本明細書に開示する式（ＩＩ）の化合物は、方法８に概説するように合成することができる。ステップ１において適切な芳香族酸またはヘテロ芳香族酸をアミド化剤と反応させ、第一級アミド中間体を生成させる。その後、アミドをイソシアナート形成試薬及びＲ１０置換アミンと反応させ、尿素中間体を生成させる。意図されるイソシアナート形成剤には、塩化オキサリル、塩化チオニル、及びオキシ塩化リンが含まれる。その後、ステップ３において尿素中間体を環化剤と反応させ、図示のキナゾリンジオン環を形成させる。意図される環化剤としては、塩基、例えば、カリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、及びホスファゼンなどの塩基が挙げられるが、これに限定されるものではない。その後、ステップ４において適切なＲ２（保護されている）試薬とキナゾリンジオン中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によってＲ２部分を導入する。その後、ステップ５においてキナゾリンジオンのオキソ基を活性化剤を使用して脱離基に変換する。意図される活性化剤としては、塩化チオニル、トリフリン酸無水物、オキシ塩化リン、及び五塩化リンが挙げられるが、これに限定されるものではない。その後、ステップ６に示すように、脱離基を保護されたＲ４基で置換して置換キナゾリノンを生成させる。ステップ７〜９において示される、それ以降の脱保護−アシル化−脱保護の順序は、方法１のステップ８と同様である。
Figure 2021020948
 方法９の合成：方法９では、本明細書に開示する式（ＩＩ）の化合物を形成させるための代替方法を提供する。ステップ１においてキナゾリンジオンのオキソ基を脱離基に変換する。ステップ２では、Ｒ４（保護されている）基の導入、Ｒ４基の脱保護、及び遊離Ｒ４基のアシル化を行う。ステップ３において、適切なＲ２（保護されている）試薬とキナゾリンジオン中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によってＲ２基を導入する。最後に、Ｒ２基を脱保護する。
Figure 2021020948
 方法１０の合成：本明細書に開示する式（Ｖ）の化合物は、方法１０に概説するように合成することができる。ステップ１に示すように適切な無水物をヒドラジンと反応させてフタラジンジオン環を形成させる。ステップ２において適切なＲ２試薬とキナゾリンジオン中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によってＲ２部分を導入する。その後、ステップ３においてＲ２基を保護する。フタラジンジオン環を２回ハロゲン化させる。意図されるハロゲン化剤には、塩化チオニル、オキシ塩化リン、及び塩化オキサリルが含まれる。その後、ステップ５に示すように、ハロゲン基の１つを保護されたＲ４基で置換して置換フタラジン環を形成させる。次いで、ステップ６及び７において、使用した保護基に応じ、適切な条件下でＲ４基を脱保護し、次いで遊離Ｒ４基をアシル化してアクリルアミド部分を導入する。ステップ８においてＲ２を脱保護する。最後に、ステップ９において適切なＲ１０試薬とフタラジン中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によってＲ１０部分を導入する。
Figure 2021020948
 方法１１の合成：方法１１では、本明細書に開示する式（ＩＩ）の化合物を形成させるための代替方法を提供する。ステップ１においてキナゾリンジオンのオキソ基を脱離基に変換する。ステップ２においてＲ４（保護されている）基を導入する。ステップ３において、適切なＲ２（保護されている）試薬とキナゾリンジオン中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によってＲ２基を導入する。最後に、Ｒ４基を脱保護し、その後ステップ４及び５においてアシル化する。
医薬組成物、投与、及び投与経路
本明細書はまた、本明細書に開示する化合物を、薬学的に許容される賦形剤、例えば、希釈剤または担体などと共に含む医薬組成物も提供する。本発明での使用に好適な化合物及び医薬組成物には、化合物が、その意図される目的を達成するために有効な量で投与され得るものが含まれる。化合物の投与を以下に詳述する。
好適な医薬製剤は、その投与経路及び所望用量に応じて当業者により決定され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５−７１２（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照のこと。製剤は、投与した薬剤の物理的状態、安定性、生体内での放出速度及び生体内でのクリアランス速度に影響を与え得る。投与経路に応じ、体重、体表面積または臓器サイズに従って好適な用量を算出してよい。適切な治療用量の決定に必要な計算のさらなる精密化は、過度の実験をすることなく、特に、用量情報及び本明細書に開示の評価法ならびに動物またはヒトの臨床試験を介して入手可能な薬物動態データに照らし、当業者により日常的に行われる。
語句「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」は、動物またはヒトに投与した場合に有害な反応、アレルギー反応、または他の有害反応を生じさせない分子種及び組成物を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」には、すべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤と抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性物質に対するそのような賦形剤の使用は当該技術分野において周知である。従来のいかなる媒体または薬剤も、治療用組成物と不適合ではない限り、それを治療用組成物に使用することが意図される。組成物には、補助活性化合物も組み込むことができる。例示的な実施形態では、製剤は、コーンシロップ固形、高オレイン酸サフラワー油、ヤシ油、大豆油、Ｌ−ロイシン、リン酸三カルシウム、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−リシン酢酸塩、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ−グルタミン、Ｌ−バリン、リン酸二カリウム、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−アスパラギン一水和物、Ｌ−セリン、クエン酸カリウム、Ｌ−スレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−シスチン＝二塩酸塩、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ−イノシトール、硫酸鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ−カルニチン、アルファ−トコフェリルアセタート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、混合トコフェロール、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、ビタミンＡパルミタート、硫酸マンガン、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、葉酸、ベータカロチン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３、及びシアノコバラミンを含んでよい。
化合物は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在してよい。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、例えば、塩基付加塩及び酸付加塩を含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属または有機アミンなどを用いて形成されてよい。化合物の薬学的に許容される塩はまた、薬学的に許容される陽イオンを用いて調製してもよい。好適な薬学的に許容される陽イオンは当業者に周知であり、それらにはアルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウムの陽イオンが含まれる。炭酸塩または炭酸水素塩も可能である。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム、または第二鉄等である。好適なアミンの例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインが含まれる。
薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸塩または有機酸塩が含まれる。好適な酸性塩の例には、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が含まれる。他の好適な薬学的に許容される塩は当業者に周知であり、それらには、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、もしくはマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸の他、併せて有機のカルボン酸、スルホン酸、スルホ基もしくはホスホ基のある酸またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボニン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸、ならびに併せて、自然界でタンパク質合成に使われる２０種のアルファアミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸などのようなアミノ酸の他、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラミン酸塩生成を伴う）、または他の酸性有機化合物、アスコルビン酸などが併せて含まれる。
本明細書に開示する化合物を含有している医薬組成物は、従来の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、微細化、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥など各工程によって製造可能である。適切な製剤は選択投与経路に依存する。
経口投与の場合、好適な組成物は、本明細書に開示する化合物と、当該技術分野において周知の担体など薬学的に許容される賦形剤とを合わせることにより容易に製剤化され得る。そのような賦形剤及び担体により、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として治療対象患者の経口摂取用に本願化合物を製剤化することが可能となる。経口用医薬調製剤は、本明細書に開示する化合物を固体賦形剤を用いて加え、得られた混合物を任意選択で粉砕し、必要に応じ好適な助剤を加えてから顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより調製され得る。好適な賦形剤には、例えば、充填剤及びセルロース調製物が含まれる。必要に応じ、崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される原料としては多種多様な配合物について周知であり、それらは例えば、各種配合物用の結合剤（例えば、天然ポリマーまたは合成ポリマー）、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤及び香味剤、コーティング材、防腐剤、色素、粘稠剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤ならびに担体であってよい。
治療的有効量の本明細書の開示化合物を経口投与する場合、組成物は典型的に固体形態（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、またはトローチ剤）であるかまたは液剤（例えば、水性懸濁液、溶液、エリキシル剤、またはシロップ剤）である。
錠剤形態で投与する場合、組成物はさらに、機能性固体及び／または固体担体、例えば、ゼラチンまたはアジュバントなどを含有することができる。錠剤、カプセル、及び粉末は、約１〜約９５％の化合物、好ましくは約１５〜約９０％の化合物を含有することができる。
液体形態または懸濁液形態で投与する場合、機能性液体及び／または液状担体、例えば、水、石油、または動物由来もしくは植物由来の油などを加えることができる。液体形態の組成物はさらに、生理食塩水、糖アルコール溶液、デキストロースもしくは他の糖溶液、またはグリコールを含有することができる。液体形態または懸濁液形態で投与する場合、組成物は、約０．５〜約９０重量％の本明細書の開示化合物、好ましくは約１〜約５０％の本明細書の開示化合物を含有することができる。意図される一実施形態では、液状担体は非水性であるかまたは実質的に非水性である。液体形態での投与の場合、組成物は、投与直前に溶解または懸濁させる即時溶解性固体製剤として供給され得る。
治療的有効量の本明細書の開示化合物を静脈内注射、皮膚注射または皮下注射で投与する場合、組成物は発熱物質不含の非経口的に許容される水溶液形態である。そのような非経口的に許容される溶液の調製は、ｐＨ、等張性、安定性等に関し考慮すべきであるが、これらは当業者の技量の範囲内である。静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射用の好ましい組成物は典型的に、本明細書に開示する化合物の他に等張性ビヒクルを含有する。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した、遊離塩基または薬理学的に許容される塩の水溶液として投与用に調製してよい。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びその混合物中、ならびに油中に調製可能である。通常の保管条件及び使用条件下では、微生物の増殖予防のため、これらの調製物に任意選択で防腐剤を含有させることができる。
注射用組成物には、滅菌水性の溶液、懸濁液、または分散液、及び滅菌の注射液、懸濁液、または分散液を用時調製するための滅菌粉末が含まれ得る。すべての実施形態において、かかる形態は、滅菌形態でなければならなず、かつ注射針を容易に通過できる程度の流体でなければならない。製造条件及び保管条件下で安定でなければならなず、かつ、任意選択で防腐剤を含めることによって、細菌及び真菌類などの微生物の汚染作用に対し耐性である必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、その好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。意図される一実施形態では、担体は非水性であるかまたは実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用すること、分散の実施形態にある必要とされる化合物粒径を維持すること、及び界面活性剤を使用することによって維持が可能である。微生物作用の予防は、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの実施形態では、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に使用することによってもたらされ得る。
滅菌注射液は、活性化合物を必要量、必要に応じて他のさまざまな上掲の原料と共に適切な溶媒中に組み込み、その後、ろ過滅菌することによって調製する。一般に、分散液は、基礎分散媒及び上掲のうち必要な他の原料を含有する滅菌ビヒクルに各種の滅菌活性成分を組み込むことによって調製する。滅菌注射液調製用の滅菌粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、活性成分と、先の滅菌ろ過溶液で得た任意のさらなる所望原料とを加えた粉末が得られる、真空乾燥法及び凍結乾燥法である。
除放性製剤または徐放性製剤は、消化管で体液と接触する活性化合物の制御放出を達成するため、また血漿中の活性化合物レベルを実質的に一定かつ有効にするよう調製してもよい。例えば、放出は、溶出性、拡散、及びイオン交換の１つ以上により制御可能である。さらに、除放性製剤にすることにより、消化管内の飽和性または制限性の経路による吸収が高まり得る。例えば、これを目的として、生物学的分解性ポリマー、水可溶性ポリマーまたは両者の混合物、及び任意選択で好適な界面活性剤のポリマーマトリックスに化合物を埋め込んでよい。この場合、埋め込みとは、ポリマーのマトリックスに微粒子を組み込むことを意味する。制御放出製剤はまた、公知の分散または乳剤コーティング技術による分散微粒子または乳化微小滴の封入によっても得られる。
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、好適な噴射剤を使用して、加圧パックまたはネブライザーから提示されるエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの実施形態では、投与単位は、定量を送達するためのバルブを提供することにより決定され得る。吸入器または吸入装置で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン製）は、化合物の粉末混合物及びラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有させて製剤化することができる。
本明細書に開示する化合物は、注射（例えば、ボーラス注射または持続注入）による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、防腐剤を添加して、単位剤形（例えば、アンプルまたは多回投与容器内）で提示され得る。組成物は、油性もしくは水性のビヒクル中で、懸濁液、溶液、またはエマルジョンといった形態を取り得ると共に、懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤のような製剤化のための物質を含有することができる。
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の化合物水溶液が含まれる。さらに、化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質を含有することができる。任意選択で、安定化剤または化合物の溶解度を高める薬剤の好適なものを懸濁液に含有させて、高濃縮溶液の調製を可能にすることができる。別法として、含まれている組成物は、好適なビヒクル（例えば、発熱物質不含滅菌水）を用いて使用前に構成するための粉末形態であり得る。
本明細書に開示する化合物は、坐剤または停留浣腸（例えば、従来の坐剤用基剤を含有）のような直腸用組成物に製剤化することもできる。先に記載の製剤に加え、デポー調製物として化合物を製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化するか、またはやや不溶性の誘導体として、例えば、やや不溶性の塩として製剤化することができる。
特に、本明細書に開示する化合物は、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤形態か、またはカプセルもしくはオビュール（賦形剤との混合剤または単剤）か、または矯味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁液の形態で経口投与、頬側投与、または舌下投与することができる。そのような液体調製物は、懸濁剤などの薬学的に許容される添加物を用いて調製することができる。化合物はまた、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または冠動脈内に注射することができる。非経口投与の場合、化合物は、溶液を血液と等張にするため、他の物質、例えば、塩、またはマンニトールのような糖アルコールもしくはグルコースなどを含有できる滅菌水溶液形態にして使用することが最良である。
動物用の場合、通常の獣医学的処置に従って好適に許容される製剤として本明細書の開示化合物を投与する。獣医は、個々の動物に最適な投与レジメン及び投与経路を容易に決定できる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する化合物を単独で使用するか、または別の薬剤もしくはそのような疾患の治療に従来より行われている介入と組み合わせて使用する、ＫＲＡＳ関連障害の治療に必要なすべての構成成分をキットに包装してよい。具体的に、本発明は、医薬品一式パッケージを含む疾患の治療介入において使用するためのキットを提供し、かかるキットには、本明細書に開示する化合物ならびに緩衝剤及び前記医薬品の送達可能形態調製用の他の構成成分、ならびに／またはそのような医薬品の送達用デバイス、ならびに／または本明細書に開示する化合物を用いた併用療法に使用する任意の薬剤、ならびに／または医薬品と同梱される、疾患治療に関する指示書が含まれる。指示書は、任意の有形の媒体、例えば、印刷物、またはコンピュータで読み取り可能な磁性もしくは光媒体、またはインターネット経由でアクセス可能なワールドワイドウェブページのようなリモートコンピュータのデータソースを参照する旨の指示書などに固定してよい。
「治療的有効量」は、治療される対象の、治療もしくは発症予防、または既存症状の軽減を行うための有効量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らし、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療的有効用量」は、所望効果の達成がもたらされる化合物量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、治療的有効量の本明細書の開示化合物によりＫＲＡＳ活性が対照と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９０％低下することを指す。
投与される化合物量は、治療される対象、対象の年齢、健康、性別、及び体重、併用治療（受けている場合）の種類、罹患の重症度、所望される効果の性質、治療の方法と頻度、ならびに処方医師の判断に依存し得る。投与頻度もまた、動脈血酸素圧に対する薬力学的効果に依存し得る。ただし、最も好ましい用量は、個々の対象に合わせて調整することができ、これは過度の実験をせずとも当業者が理解し決定することができる。この場合、典型的には標準用量の調節（例えば、患者の体重が少ない場合は用量の減量）を行う。
個々の必要性は異なるが、化合物の有効量の最適範囲の決定は当業者の技量の範囲内である。例えば、本明細書で特定されている病態及び障害の治癒的または予防的治療においてヒトに投与する場合、本発明の化合物の典型的用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇであり得、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下、または１０ｍｇ／ｋｇ以下であり得、それは、例えば、約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）〜約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）であり得る。例えば、化合物の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日であり得る。かかる用量は、１回量で投与しても、または複数用量に分割して投与してもよい。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を使用する方法
本開示は、細胞を有効量の１つ以上の本明細書の開示化合物と接触させることを含む、ＲＡＳ介在性の細胞のシグナル伝達を阻害する方法を提供する。当該技術分野で公知の多種多様な方法によってＲＡＳ介在性シグナル伝達の阻害を評価し実証することができる。非限定的な例には、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰａｓｅ活性の低下を示すこと、（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の低下またはＧＤＰ結合親和性の増大を示すこと、（ｃ）ＧＴＰのＫｏｆｆの上昇またはＧＤＰのＫｏｆｆの低下を示すこと、（ｄ）ＲＡＳ経路下流のシグナル伝達分子レベルの低下、例えばｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ、またはｐＡＫＴのレベルの低下などを示すこと、及び／または（ｅ）ＲＡＳ複合体と、Ｒａｆを含むがこれに限定されない下流シグナル伝達分子との結合の減少を示すことが含まれる。上記の１つ以上の決定にはキット及び市販アッセイを利用することができる。
本開示はまた、本開示の化合物または医薬組成物を使用してＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの変異が関与する病態（例えば、がん）を含むがこれに限定されない疾患状態を治療する方法も提供する。
いくつかの実施形態では、がん治療のための方法を提供し、かかる方法は、有効量の本明細書の開示化合物を含む上述の医薬組成物のいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんはＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異により誘発される。さまざまな実施形態では、がんは膵がん、大腸がんまたは肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは胆嚢がん、甲状腺がん、及び胆管がんである。
いくつかの実施形態では、本開示は、障害の治療を必要とする対象の障害を治療する方法を提供し、ここで、前記方法は、かかる対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかを決定し、その対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合は、その対象に治療的有効用量の少なくとも１つの本明細書の開示化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
開示化合物は足場非依存性細胞増殖を阻害するため、腫瘍転移を阻害する能力を有する。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法を提供し、かかる方法は、有効量の本明細書の開示化合物を投与することを含む。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異はまた、血液悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／またはリンパ節を侵すがん）においても同定されている。したがって、特定の実施形態は、開示化合物を（例えば、医薬組成物の形態で）血液悪性腫瘍の治療を必要とする患者に投与することを対象とする。そのような悪性腫瘍には、白血病及びリンパ腫が挙げられるが、これに限定されるものではない。例えば、本願に開示の化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）及び／または他の白血病などの疾患の治療に使用することができる。他の実施形態では、化合物は、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫のすべてのサブタイプなどの治療に有用である。さまざまな実施形態では、化合物は、形質細胞悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、及びワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症などの治療に有用である。
腫瘍またはがんがＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異を含んでいるか否かの決定は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価すること、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列を評価すること、または推定上のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳもしくはＮＲＡＳ変異タンパク質の特徴を評価することによって実施され得る。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの配列は当該技術分野で公知である（例えば、受託番号ＮＰ２０３５２４）。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳヌクレオチド配列における変異の検出方法は当業者に公知である。これらの方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）法、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）法、リアルタイムＰＣＲ法、ＰＣＲシークエンシング、変異アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）法、直接配列決定法、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーション法、ハイブリダイゼーション法、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型決定アッセイ、高解像度融解曲線分析及びマイクロアレイ解析が挙げられるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、リアルタイムＰＣＲにより試料をＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異について評価する。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブを使用する。変異が存在する場合、プローブが結合して蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ遺伝子の特定領域（例えば、エキソン２及び／またはエキソン３）に直接配列決定法を使用してＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を同定する。この技法では、配列決定を行った領域で考えられるすべての変異が同定される。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質の変異を検出する方法は当業者に公知である。これらの方法としては、変異タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質電気泳動及びウエスタンブロット法、ならびに直接ペプチド配列決定法を使用するＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異体の検出が挙げられるが、これに限定されるものではない。
腫瘍またはがんがＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異を含むか否かを決定する方法では多種多様な試料を使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍またはがんを有する対象から試料を採取する。いくつかの実施形態では、試料は新鮮な腫瘍／がんの試料である。いくつかの実施形態では、試料は凍結した腫瘍／がんの試料である。いくつかの実施形態では、試料はホルマリン固定パラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、試料は血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。いくつかの実施形態では、試料を処理して細胞溶解物にする。いくつかの実施形態では、試料を処理してＤＮＡまたはＲＮＡにする。
開示はまた、哺乳類の高増殖性障害を治療する方法に関し、かかる方法は、治療的有効量の本明細書の開示化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳類に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、大腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、肝外胆管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣細胞腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、骨悪性線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間葉系腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇口腔がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部がん、正中線上の癌、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞系腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔がん及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、腎孟・尿管移行上皮がん、栄養膜腫瘍、小児希少がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がんなどのがんに罹患している対象の治療に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、良性の皮膚過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非がん性高増殖性障害の治療に関する。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、肺がん治療を対象とし、かかる方法は、有効量の上記化合物のいずれか（またはそれを含む医薬組成物）をそれを必要とする対象に投与することを含む。ある実施形態では、肺がんは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌、肺扁平上皮癌または肺大細胞癌である。いくつかの実施形態では、肺がんは小細胞肺癌である。開示化合物で治療可能な他の肺がんとしては、腺管腫瘍、カルチノイド腫瘍及び未分化がんが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本開示はさらに、Ｇ１２Ｃ変異体のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質の活性を、該タンパク質と有効量の開示化合物とを接触させることにより調節する方法を提供する。調節は、タンパク質活性の阻害または活性化であり得る。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｇ１２Ｃ変異体のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質と有効量の開示化合物溶液とを接触させることによりタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、関心対象タンパク質を発現する細胞、組織、または臓器を接触させることにより、Ｇ１２Ｃ変異体のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、げっ歯類及び哺乳類（例えば、ヒト）を含むがこれに限定されない対象に対して有効量の開示化合物を投与することによって、該対象におけるタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、調節率は２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を越える。いくつかの実施形態では、阻害率は２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を越える。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ活性を、前記細胞と、前記細胞においてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の開示化合物とを接触させることにより阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、組織におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ活性を、前記組織と、前記組織においてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の開示化合物とを接触させることにより阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、生物におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ活性を、前記生物と、前記生物においてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の開示化合物とを接触させることにより阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、動物におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ活性を、前記動物と、前記動物においてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の開示化合物とを接触させることにより阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳類におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ活性を、前記哺乳類と、前記哺乳類においてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の開示化合物とを接触させることにより阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトにおけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ活性を、前記ヒトと、前記ヒトにおいてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の開示化合物とを接触させることにより阻害する方法を提供する。本開示は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ活性により誘発された疾患の治療を必要とする対象において当該疾患を治療する方法を提供する。
併用療法：
本開示はまた併用療法の方法も提供し、その場合、他の経路調節が公知である薬剤、またはその同一経路の他の構成成分、または重複セットの標的酵素を、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用する。一態様では、そのような治療としては、相乗的または相加的な治療効果を得るため、１つ以上の開示化合物を、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療と組み合わせることが含まれるが、これに限定されるものではない。
現在、多くの化学療法薬が当該技術分野で公知であり、開示化合物との併用が可能である。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレートする抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン物質からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、ならびに非ペプチド低分子、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシラート）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、及びアドリアマイシンなど、ならびに化学療法剤の宿主である。化学療法剤の非限定的例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホン酸；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミド及びトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジコン；エルホミチン；エリプチニウムアセタート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセルなど；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。
好適な化学療法用細胞調整剤には、腫瘍でのホルモン作用を調節または阻害するよう作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）などを含む抗エストロゲン剤、ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリンのような抗アンドロゲン剤など；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンのようなプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる。
所望される場合、本開示の化合物または医薬組成物は、一般に処方される抗がん剤と併用可能であり、それらには、ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、アービタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗悪性腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド、フェルギノール、ホロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害薬、レベッカマイシン、レジキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｖ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダルなどがある。
本開示はさらに、哺乳類において、異常細胞増殖の阻害または高増殖性障害の治療のために、本明細書で提供される化合物または医薬組成物を放射線治療と組み合わせて使用する方法に関する。放射線治療を行う技術は当該技術分野で公知であり、これらの技術は本明細書に記載する併用療法に使用することができる。この併用療法における開示化合物の投与は、本明細書に記載のように決定することができる。
放射線治療は、いくつかの方法のうち１つ、または数種の方法の組み合わせにより行うことができ、それらには、限定するわけではないが、体外照射療法、内部照射療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、放射線治療及び永久挿入または一時挿入式密封小線源治療が挙げられる。本明細書で使用する用語「小線源治療」とは、体内の腫瘍部位もしくは他の増殖性組織疾患部位または近傍に、空間的に閉じ込められた放射性物質を挿入することによって送達を行う放射線治療を指す。かかる用語には、制限するわけではないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露が含まれるものとする。本開示の細胞調整剤としての使用に好適な線源には、固体及び液体の両方が含まれる。非限定的な例として、線源は放射性核種、例えば、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、固体線源としてのＩｒ−１９２、固体線源としてのＩ−１２５、または光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療用光線を放出する他の放射性核種などであり得る。放射性物質は、放射性核種（複数可）の任意の溶液から作製された流体、例えば、Ｉ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液であっても、またはＡｕ−１９８、Ｙ−９０のような固体放射性核種の小粒子を含有している好適な流体のスラリーを用いて作製された放射性流体であってもよい。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性マイクロスフェアに実現可能である。
本開示の化合物または医薬組成物は、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害剤、抗増殖薬、解糖阻害剤、またはオートファジー阻害剤から選択される１つ以上の物質をある量組み合わせて使用することができる。
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管新生薬剤を、開示化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と併用することができる。抗血管新生薬剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、欧州特許公開第ＥＰ０８１８４４２号、欧州特許公開第ＥＰ１００４５７８号、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、欧州特許公開第６０６０４６号、欧州特許公開第９３１７８８号、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ１９９９００７６７５、欧州特許公開第ＥＰ１７８６７８５号、欧州特許公開第ＥＰ１１８１０１７号、米国公開第ＵＳ２００９００１２０８５号、米国公開第ＵＳ５８６３９４９号、米国公開第ＵＳ５８６１５１０号、及び欧州特許公開第ＥＰ０７８０３８６号に記載されており、それらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤はＭＭＰ−１阻害活性がほとんどまたは全くない。他のマトリックスメタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２及び／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものがより好ましい。本開示において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例には、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、及びＲＳ１３−０８３０がある。
本願化合物を他の抗腫瘍薬との併用療法で使用してもよく、例えば、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンディフチトクス、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンリン酸エステル、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合薬、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナンスルファート、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球造血刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、もしくはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２とＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形性上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポチエン、エチルエチオプルプリンすず、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍溶解物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、黒色腫細胞ウイルス溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどと併用できる。
本発明の化合物はさらにＶＥＧＦＲ阻害剤と共に使用してよい。他に以下の特許及び特許出願に記載の化合物を併用療法に使用することができる：ＵＳ６，２５８，８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６，２３５，７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６，６３０，５００、ＵＳ６，５１５，００４、ＵＳ６，７１３，４８５、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ５，７７０，５９９、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５，９９０，１４１、ＷＯ００／１２０８９、及びＷＯ００／０２８７１。
いくつかの実施形態では、併用では、本発明の組成物と組み合わせて、少なくとも１つの抗血管新生薬を含む。薬剤には、試験管内合成により調製された化学的組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、及びその組み合わせと複合体が含まれるが、これに限定されるものではない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリックモジュレーター、毒素であり得、またはより一般的には、その標的を阻害または刺激（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それにより細胞死を促進するかまたは細胞増殖を停止させるよう作用してよい。
例示的な抗血管新生薬には、アービタックス（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦと、または可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそのリガンド結合領域と特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えばＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）など、及び抗ＶＥＧＦ受容体薬剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えばベクティビックス（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１剤と抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらまたはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋなどに対してに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）など、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が含まれる。本発明の医薬組成物には、増殖因子に特異的に結合してその活性を阻害する１つ以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、例えば、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子（Ｓｃａｔｔｅｒ Ｆａｃｔｏｒ）としても知られる）のアンタゴニストなど、及びその受容体「ｃ−ｍｅｔ」と特異的に結合する抗体または抗原結合領域も含まれ得る。
他の抗血管新生薬には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、米国公開第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６，４１３，９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号を参照のこと）、インテグリンとそのリガンドとの結合を拮抗するＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．、米国公開第２００２／００４２３６８号）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／または抗エフリン抗体もしくは抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号；第５，７２８，８１３号；第５，９６９，１１０号；第６，５９６，８５２号；第６，２３２，４４７号；第６，０５７，１２４号及びそれらのパテントファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ−ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドと特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が含まれる。
さらなる抗血管新生薬／抗腫瘍薬には、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド．（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ７７０６２２）；ペガプタニブ八ナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ−Ｄ１４８Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管新生薬、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；アンジオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０、（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ、Ｊａｐａｎ）；ＳＵ−０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴ技術、（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−ステルス、（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲン−Ｅ断片、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン、（Ｓｏｓｅｉ、Ｊａｐａｎ）；２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン、（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ−１１２０、（Ｔａｋｅｄａ、Ｊａｐａｎ）；ＦＲ−１１１１４２、（Ｆｕｊｉｓａｗａ、Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板第４因子、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）；血管内皮細胞増殖因子アンタゴニスト、（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第二世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子治療、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ１、（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管新生阻害剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦアンタゴニスト、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１及びＢＰＩに由来する抗血管新生薬、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ８０６２、（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）；ＡＳ１４０４、（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；アンジオスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；遺伝子ワクチン、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ１０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ７８２０、（Ｅｉｓａｉ、Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管新生、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノゲン活性化阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンジオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ６３３、（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ、Ｊａｐａｎ）；薬物送達システム、眼球内、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネクス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ−３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ、及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６、（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ７０６、（Ｓａｎｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ、（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ１４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ、Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデート、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００、（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ２４７、（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ７３２、（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮細胞増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ、Ｊａｐａｎ）、ＲＧ１３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）、ＲＰＩ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；がん治療、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ホノキオール、（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ３００、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２、（Ｔａｉｓｈｏ、Ｊａｐａｎ）；ＶＥＧＦ受容体調節因子、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２アンタゴニスト、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、Ｊａｐａｎ）；タムスタチン、（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断型可溶性ＦＬＴ１（血管内皮細胞増殖因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ならびにトロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）が含まれる。
オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のプロテインホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰ類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンのようなｃＡＭＰレベルを高める薬物が挙げられるが、これに限定されるものではない。さらに、ＡＴＧ５（オートファジーに関与）を含むがこれに限定されない、タンパク質発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡを使用してもよい。
がん治療に使用でき、かつ本発明の１つ以上の化合物と併用できる薬学的に活性なさらなる化合物／薬剤には、エポエチンアルファ；ダルベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１、及びＡＭＧ７０６、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
ある実施形態では、本明細書で提供する組成物を化学療法剤と合わせて投与する。好適な化学療法剤には、天然物由来物質、例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンなど、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、自己のアスパラギン合成能のない細胞を欠乏状態にするＬ−アスパラギナーゼ）、抗血小板薬、抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミドと類似体、メルファラン、及びクロラムブシル）、エチレンイミンとメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）など、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ−０１、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＰＤ−０３３２９９１、ディナシクリブ、Ｐ２７−００、ＡＴ−７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホン酸（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）と類似体、及びストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキシウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及びプラチナ配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）など、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロキアム酸、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ−１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、ザリプシス）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１及びＴＧＲ−１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１３０）、複数キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）及びホルモンアゴニスト、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロリド及びトリプトレリン）など、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ−６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ−ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的剤（例えば、ＭＫＣ−３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ−３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ−８８８））、ＢＣＬ−２アンタゴニストが含まれ得る。他の化学療法剤には、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、または上述の化学療法剤の任意の類似体もしくは誘導された変異型が含まれ得る。
本発明の化合物は、放射線治療、ホルモン治療、手術及び免疫療法と組み合わせて使用してもよく、それらの治療法は当業者に周知である。
ある実施形態では、本明細書で提供する医薬組成物をステロイドと合わせて投与する。好適なステロイドとしては、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセタート、フルプレドニデンアセタート、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロベタソールプロピオン酸塩、ハロメタソン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフランカルボン酸エステル、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセタート、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベニトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、ならびにその塩及び／または誘導体が挙げられるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、本発明の化合物は、悪心を治療するさらなる薬学的活性薬剤と併用することができる。悪心を治療するために使用できる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
本開示の化合物または医薬組成物はまた、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤から選択される１つ以上の物質の任意の量、ならびに抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ−１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０などの各薬剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ−Ｔ細胞、及びＢｉＴＥを含む免疫療法と併用することもできる。
ＥＧＦＲ阻害剤としては、低分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスのヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これに限定されるものではない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（アービタックス）、パニツムマブ（ベクティビックス）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが含まれる。ＥＧＦＲの低分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ、エルロチニブ（タルセバ）、及び最近ではラパチニブ（タイケルブ）が含まれる。例えば、Ｙａｎ Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５；３９（４）：５６５−８、及びＰａｅｚ Ｊ Ｇ，ｅｔ．ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４（５６７６）：１４９７−５００を参照のこと。
低分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、以下の特許公開に記載の任意のＥＧＦＲ阻害剤、ならびに前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容される塩及び溶媒和物のすべてが含まれる：欧州特許出願ＥＰ５２０７２２（公開日１９９２年１２月３０日）；欧州特許出願ＥＰ５６６２２６（公開日１９９３年１０月２０日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９６／３３９８０（公開日１９９６年１０月３１日）；米国特許第５，７４７，４９８号（発行日１９９８年５月５日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９６／３０３４７（公開日１９９６年１０月３日）；欧州特許出願ＥＰ７８７７７２（公開日１９９７年８月６日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／３００３４（公開日１９９７年８月２１日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／３００４４（公開日１９９７年８月２１日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／３８９９４（公開日１９９７年１０月２３日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／４９６８８（公開日１９９７年１２月３１日）；欧州特許出願ＥＰ８３７０６３（公開日１９９８年４月２２日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９８／０２４３４（公開日１９９８年１月２２日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／３８９８３（公開日１９９７年１０月２３日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９５／１９７７４（公開日１９９５年７月２７日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９５／１９９７０（公開日１９９５年７月２７日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／１３７７１（公開日１９９７年４月１７日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９８／０２４３７（公開日１９９８年１月２２日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９８／０２４３８（公開日１９９８年１月２２日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／３２８８１（公開日１９９７年９月１２日）；ドイツ出願ＤＥ１９６２９６５２（公開日１９９８年１月２９日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９８／３３７９８（公開日１９９８年８月６日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／３２８８０（公開日１９９７年９月１２日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／３２８８０（公開日１９９７年９月１２日）；欧州特許出願ＥＰ６８２０２７（公開日１９９５年１１月１５日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／０２２６６（公開日１９９７年１月２３日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／２７１９９（公開日１９９７年７月３１日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９８／０７７２６（公開日１９９８年２月２６日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／３４８９５（公開日１９９７年９月２５日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９６／３１５１０’（公開日１９９６年１０月１０日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９８／１４４４９（公開日１９９８年４月９日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９８／１４４５０（公開日１９９８年４月９日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９８／１４４５１（公開日１９９８年４月９日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９５／０９８４７（公開日１９９５年４月１３日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／１９０６５（公開日１９９７年５月２９日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９８／１７６６２（公開日１９９８年４月３０日）；米国特許第５，７８９，４２７号（発行日１９９８年８月４日）；米国特許第５，６５０，４１５号（発行日１９９７年７月２２日）；米国特許第５，６５６，６４３号（発行日１９９７年８月１２日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９９／３５１４６（公開日１９９９年７月１５日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９９／３５１３２（公開日１９９９年７月１５日）；ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９９／０７７０１（公開日１９９９年２月１８日）；及びＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９２／２０６４２（公開日１９９２年１１月２６日）。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ８（１２）：１５９９−１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のいずれかが含まれる。
抗体系ＥＧＦＲ阻害剤には、その天然のリガンドによってＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断できる、任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が含まれる。抗体系ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７−２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９−６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５−４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６−１２４３に記載のものが含まれる。したがって、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ、１９９９、前掲）、またはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ−８５０８）、または抗体もしくはその結合特異性を有する抗体断片であり得る。
ＭＥＫ阻害剤としては、ＣＩ−１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、及びＰＤ−３２５９０１が挙げられるが、これに限定されるものではない。
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ウォルトマンニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７−ヒドロキシウォルトマンニン類似体、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても知られ、ＰＣＴ公開ＷＯ０９／０３６，０８２及びＷＯ０９／０５５，７３０に記載されている）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られ、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍより入手可能）、ＰＩ１０３塩酸塩（３−［４−（４−モルホリニルピリド−［３′，２′：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノール塩酸塩、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍより入手可能）、ＰＩＫ７５（Ｎ′−［（１Ｅ）−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン］−Ｎ，２−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホノ−ヒドラジド塩酸塩、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍより入手可能）、ＰＩＫ９０（Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−ニコチンアミド、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍより入手可能）、ＧＤＣ−０９４１ビスメシラート（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンビスメシラート、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍより入手可能）、ＡＳ−２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍより入手可能）、及びＴＧＸ−２２１（７−メチル−２−（４−モルホリニル）−９−［１−（フェニルアミノ）エチル］−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍより入手可能）、ＸＬ−７６５、及びＸＬ−１４７が挙げられるが、これに限定されるものではない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ−８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ−１０３、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７、及びＡＥＺＳ−１３６が含まれる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ−１−１（Ａｋｔ１を阻害）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９−４０８）；Ａｋｔ−１−１，２（Ａｋ１及びＡｋ２を阻害）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２），３９９−４０８）；ＡＰＩ−５９ＣＪ−Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ９１，１８０８−１２）；１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５０１１７００）；インドール−３−カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ−３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化を妨害；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５），５２４２−５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ１３，７８７−９７）；及びトリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ−２またはＮＣＩ識別子：ＮＳＣ１５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４，４３９４−９）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
ＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合的ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びＴｏｒｉｎ１などを含む各阻害剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。ＦＫＢＰ１２エンハンサー；ラパマイシン及びその誘導体に含まれる他のＴＯＲ阻害剤には、ＣＣＩ−７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；ＷＯ９４０９０１０）及びＡＰ２３５７３；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されている、例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、またはＡＰ２３８４１などのラパログ；４０−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノアート］−ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０−エピ−（テトラゾリト）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンチニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパナイシン、及びＷＯ０５００５４３４に開示の他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、ＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、米国特許第５，１１８，６７７号、米国特許第５，１１８，６７８号、米国特許第５，１００，８８３号、米国特許第５，１５１，４１３号、米国特許第５，１２０，８４２号、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７及び米国特許第５，２５６，７９０号に開示の誘導体；リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５０１６２５２）；４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体（例えば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号）が挙げられる。
免疫療法には、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤＬ−１剤、抗ＣＴＬＡ−４剤、抗ＬＡＧ１剤、及び抗ＯＸ４０剤が含まれるが、これに限定されるものではない。例示的な抗ＰＤ−１抗体及びその使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１０（１）：１８６−１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７−１７６１（２００７）、及びＫｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６（公開番号ＷＯ２００６／１２１１６８Ａ１）により記載されており、その各々は参照により本明細書に明白に組み込まれ、それらには、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４）、ガリキシマブ（抗Ｂ７．１）、ＢＭＳ−９３６５５８（抗ＰＤ−１）、ＭＫ−３４７５（抗ＰＤ−１）、ＡＭＰ２２４（抗Ｂ７ＤＣ）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗Ｂ７−Ｈ１）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗Ｂ７−Ｈ１）、ＭＥＤＩ−５７０（抗ＩＣＯＳ）、ＡＭＧ５５７（抗Ｂ７Ｈ２）、ＭＧＡ２７１（抗Ｂ７Ｈ３）、ＩＭＰ３２１（抗ＬＡＧ−３）、ＢＭＳ−６６３５１３（抗ＣＤ１３７）、ＰＦ−０５０８２５６６（抗ＣＤ１３７）、ＣＤＸ−１１２７（抗ＣＤ２７）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（抗ＯＸ４０Ｌ）、アタシセプト（抗ＴＡＣＩ）、ＣＰ−８７０８９３（抗ＣＤ４０）、ルカツムマブ（抗ＣＤ４０）、ダセツズマブ（抗ＣＤ４０）、ムロモナブ−ＣＤ３（抗ＣＤ３）、イピルムマブ（抗ＣＴＬＡ−４）が含まれる。免疫療法には、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）も含まれる。
ＧＩＴＲアゴニストとしては、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号ｂｏｘ．ｃ、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／００３１１８及び２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許第８，５９１，８８６号、欧州特許第ＥＰ１８６６３３９号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／０２８６８３、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／００７１９０、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／１３３８２２、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／０５５８０８、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／４０１９６、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００１／０３７２０、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２０７５８、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０８３２８９、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／１１５４５１、米国特許第７，６１８，６３２号、及びＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／０５１７２６に記載のものなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害薬（カルフィルゾミブまたはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブ）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブ）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2021020948
 を有する化合物またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に対し、治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物、例えば、シタラビン、プロテアソーム阻害剤（カルフィルゾミブもしくはオプロゾミブなど）、ＢＣｌ−２阻害剤（ベネトクラクスなど）、ＭＣｌ−１阻害剤（ＡＭＧ−１７６など）、モノクローナル抗体（ダラツムマブなど）、及び免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）と投与する。
本明細書に記載の化合物は、治療する病態に応じて本明細書に開示する薬剤または他の好適な薬剤と併用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物が、上記のような他の薬剤と同時投与されることになる。本明細書に記載の化合物を併用療法に使用する場合、第２の薬剤と共に同時または別々に投与される。この併用投与には、２つの薬剤を同一剤形にした同時投与、個別剤形での同時投与、及び個別投与が含まれ得る。すなわち、本明細書に記載の化合物と上記薬剤のいずれかとを合わせて同一剤形に製剤化し同時投与することができる。別法として、開示化合物と上記薬剤のいずれかとを同時投与することができ、ここで、両薬剤とも別個の製剤に含まれている。別の代替法では、本開示の化合物の投与後に上記薬剤のいずれかを投与するか、またはその逆で投与することができる。個別投与プロトコルのいくつかの実施形態では、開示化合物及び上記薬剤のいずれかは、数分の間隔を置いて、または数時間の間隔を置いて、または数日の間隔を置いて投与される。
本発明の一態様として、別々に投与され得る薬学的活性化合物の組み合わせを用いた疾患／病態の治療が企図され、本発明はさらに別個の医薬組成物をキット形態にまとめることに関する。キットは、２つの別個の医薬組成物、すなわち本発明の化合物と、第２の医薬化合物とを含む。キットは、別個の組成物を収めるための容器、例えば、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどを含む。容器のさらなる例には、シリンジ、箱、及びバッグが含まれる。いくつかの実施形態では、キットは、別個の構成成分を使用するための使用説明書を含む。キット形態は、別個の構成成分を異なる剤形（例えば、経口及び非経口剤形）で投与することが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場合、または処方する医療専門家が組み合わせの個々の成分の漸増を望む場合に特に都合がよい。
方法１
実施例１−１：１−（４−（６−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（中間体Ａ）。
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（３．９１ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．、Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ、ＵＫ）とＮ−クロロスクシンイミド（１．３６ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）との混合Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３３ｍＬ）を７０℃で２０時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。生じた析出物をろ過によって回収し、水で洗浄してから真空乾燥させ、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６９ （１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）、６．４８−７．２３ （２Ｈ、ｂｒ ｓ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１９．７０ （１Ｆ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ２７０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンズアミド（中間体Ｂ）。
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（中間体Ａ、３．９６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（４．９７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ、Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＫＹ、ＵＳＡ）との混合Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）に、塩化アンモニウム（１．１０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．１３ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、１５分間撹拌した。生じた析出物をろ過によって回収し、水で洗浄してから真空乾燥させ、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンズアミドが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３ （１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．７２ （１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）、７．４７ （１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．８６ （２Ｈ、ｓ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２０．７９ （１Ｆ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ２６８．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾチオアミド
ローソン試薬（２．８１ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンズアミド（中間体Ｂ、３．１０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７７ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄した。その後、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過によって回収して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜３％含有ＤＣＭ）で精製し、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾチオアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９３−１０．１５ （１Ｈ、ｍ）、９．６３ （１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．２８ （１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ １．９６ Ｈｚ）、６．３４ （２Ｈ、ｓ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１９．５２ （１ Ｆ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ２８４．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミン
過酸化水素（水中、３０重量％、２．９３ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾチオアミド（２．７１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の氷冷したピリジン溶液（３２ｍＬ）に滴下し、続いて、得られた混合物を室温まで昇温させ、２４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて析出した固体をろ別して回収し、水で洗浄してから真空乾燥させ、６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２−８．２６ （２Ｈ、ｍ）、７．９５−８．０６ （１Ｈ、ｍ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１４．３２ （１ Ｆ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ２８３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：６−ブロモ−３，５−ジクロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｃ）
６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミン（２．４７ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、水（１２ｍＬ）、及び濃縮塩酸（３７重量％、１２ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）の氷冷した混合液に、亜硝酸ナトリウム（０．７８８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で２．５時間撹拌し、その後、濃縮塩酸（３７重量％、１２ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）に溶解させた塩化銅（Ｉ）（１．３９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で加えた。続いて反応混合物を室温まで昇温させ、２０時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、析出した固体をろ別して回収し、真空乾燥させた。回収した物質をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３：１）（２００ｍＬ）に取り、水（２００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜２０％含有ヘプタン）で精製し、６−ブロモ−３，５−ジクロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾールが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９９ （１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ １．５７ Ｈｚ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１１．４８ （１ Ｆ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４２５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ）
６−ブロモ−３，５−ジクロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｃ、１５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）と１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２０４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）との混合Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍＬ）を室温で２０時間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜２０％含有ヘプタン）で精製し、４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７．６０ （１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ １．５６ Ｈｚ）、３．６８−３．７９ （４Ｈ、ｍ）、３．４０−３．５１ （４Ｈ、ｍ）、１．２６ （９Ｈ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４５１．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：４−（６−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ、１１１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メトキシベンゼンボロン酸（０．１１４ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０４１ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４−ジオキサン溶液（１．６ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との混合液を９０℃で２１時間加熱した。その後、反応混合物を減圧濃縮して、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）０〜２０％含有ヘプタン）で精製して、４−（６−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５５８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：１−（４−（６−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
塩化水素（４Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、４−（６−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）とメタノール（２．０ｍＬ）との混合物に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、６−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾールが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４５８．０ （Ｍ＋１）＋。
この物質（８８ｍｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。塩化アクリロイル（０．２６Ｍ ＤＣＭ溶液、０．７５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１−（４−（６−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５１２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
メチルエーテル保護基の付いていない化合物については、この段階で粗物質を精製した。メチルエーテル保護基が付けられた化合物については、粗物質を精製せずに次の変換で使用した。
得られた１−（４−（６−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを、１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）に取り、０℃に冷却した。三臭化ホウ素溶液（１．０Ｍヘキサン溶液、０．９７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１）（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜３％含有ＤＣＭ）で精製し、１−（４−（６−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９９ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．０４ （ｓ、１ Ｈ）、７．５５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８１ − ６．９４ （ｍ、２ Ｈ）、６．７９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．１９ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７、２．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．７７ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５、２．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８７ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ、４ Ｈ）、３．６３ （ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ、４ Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２４．１６ （１Ｆ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４９８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
方法２
実施例２−１：１−（４−（５−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）［１，２］チアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロニコチン酸。
Ｎ‐クロロスクシンイミド（２．７８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−ブロモニコチン酸（４．５１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）のＤＭＦ溶液（７５ｍＬ）に加え、得られた混合物を７０℃で２．５時間加熱した。その後、加熱を中止し、撹拌を１６時間継続した。続いて反応混合物を氷水に注いだ。氷解後、得られたスラリーをフリットガラス漏斗に通してろ過した。回収した固体を風乾し、２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロニコチン酸を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０５ （ｓ、１Ｈ）、７．６４ （ｂｒ． ｓ、２Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ２５０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−（２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロニコチノイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロニコチン酸（１．１２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１４ｍＬ）にＴＢＴＵ（１．９３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応物を、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（９１２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）で順に処理した。得られた溶液を室温で２５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、順次、水で洗浄し（２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜７％含有ＤＣＭ）で精製し、４−（２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロニコチノイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５８ （ｓ、１Ｈ）、６．６６ （ｓ、２Ｈ）、３．３３ （ｓ、８Ｈ）、１．４０ （ｓ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４１９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−（２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロピリジン−３−カルボノチオイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
ローソン試薬（３５３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、４−（２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロニコチノイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７．５ｍＬ）に加え、得られた溶液を５０℃で２．５時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）で順に処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２回）し、混合抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜６％含有ＤＣＭ）で精製し、４−（２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロピリジン−３−カルボノチオイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４７ （ｓ、１Ｈ）、６．５８ （ｂｒ． ｓ、２Ｈ）、４．３０ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ １３．３、６．３、３．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−４．１３ （ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．７７ （ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５９ （ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５０ （ｍ、３Ｈ）、１．４１ （ｓ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４３４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４−（５，６−ジクロロイソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
ＮＣＳ（１１６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、４−（２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロピリジン−３−カルボノチオイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に加え、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。その後、水（１０ｍＬ）と１Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）との混合物を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。混合抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜４％含有ＤＣＭ）で精製し、４−（５，６−ジクロロイソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．１０ （ｓ、１Ｈ）、３．６９−３．８０ （ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．５７ （ｍ、４Ｈ）、１．５１ （ｓ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ３８９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（５，６−ジクロロイソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（３−メトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸（２８７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４−ジオキサン溶液（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合液にアルゴンを吹き込んでからテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に再度アルゴンを吹き込み、その後、密封管内で１００℃にて２５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を食塩水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。混合抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜３．５％含有ＤＣＭ）で精製し、４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン。
トリフルオロ酢酸（５６０μＬ、７．６ｍｍｏｌ）を、４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）に加え、得られた溶液を室温で２．３時間撹拌し、その後、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜２５％含有ＤＣＭ）で精製し、５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをＴＦＡ塩として与えた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７８ （ｓ、１Ｈ）、７．９４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５３ （ｍ、２Ｈ）、７．３１ （ｄ、Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．８３ （ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．４３ （ｍ、４Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４１１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：１−（４−（５−クロロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）［１，２］チアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
氷冷した５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＴＦＡ塩；１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭのスラリー（５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（２３μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液を０℃で７０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭで抽出（３回）し、混合抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜７％含有ＤＣＭ）で精製し、１−（４−（５−クロロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）［１，２］チアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７３ （ｓ、１Ｈ）、７．９３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５４ （ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３９ （ｍ、２Ｈ）、７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７、１０．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７、２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５、２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．９４ （ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．７６ （ｍ、４Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４６５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：１−（４−（５−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）［１，２］チアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
三臭化ホウ素（１．０Ｍヘキサン溶液、４００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を１−（４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３７．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の氷冷した１，２−ジクロロエタン溶液（４ｍＬ）に加え（滴下）、得られた混合物を０℃で２．３時間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１）で抽出した（２回）。混合抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜６％含有ＤＣＭ）で精製し、１−（４−（５−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）［１，２］チアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９７ （ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、８．７２ （ｓ、１Ｈ）、７．７９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２８ （ｍ、３Ｈ）、７．０９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７、１０．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７、２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４−５．７９ （ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．９５ （ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．７６ （ｍ、４Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４５１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
方法３
実施例３−１：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：１−（４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
０．２Ｍ塩化アクリロイルのＤＣＭ溶液（１．２４０ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｄ、８７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）の氷冷したジクロロメタン溶液（２．３ｍＬ）に加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、混合物を減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で超音波処理した。懸濁固体をろ別して回収し、ＭｅＯＨで洗浄してから真空乾燥させ、１−（４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１３ （１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ １．５６ Ｈｚ）、６．８４ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．４７、１６．７３ Ｈｚ）、６．１７ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ２．３５、１６．６３ Ｈｚ）、５．６６−５．８２ （１Ｈ、ｍ）、３．７３−３．９３ （４Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６７ （４Ｈ、ｍ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．３９ （ｓ、１Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４０５．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ｅ）。
１−（４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ｄ、７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３−メトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸（４７．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた水（０．５００ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）との混合液を１００℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜３％含有ＤＣＭ）で精製し、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４８２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
三臭化ホウ素（１．０Ｍヘキサン溶液、０．６６４ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の氷冷した１，２−ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）に加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２：１）（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜３％含有ＤＣＭ）で精製し、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９０−１０．０４ （１Ｈ、ｍ）、８．１０ （１Ｈ、ｓ）、７．８０ （１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ８．４１ Ｈｚ）、７．４３ （１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ＝ １．９６、６．１１、８．１７ Ｈｚ）、７．１６−７．３１ （３Ｈ、ｍ）、７．０７ （１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ２．３５ Ｈｚ）、６．８７ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．４７、１６．７３ Ｈｚ）、６．１９ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ２．２５、１６．７３ Ｈｚ）、５．７７ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ２．２５、１０．４７ Ｈｚ）、３．８８ （４Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １９．５６ Ｈｚ）、３．６１−３．７２ （４Ｈ、ｍ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２３．７８ （ｓ、１Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４６８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｅの代替的合成法
Figure 2021020948
 １−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ｅ、代替的合成法）：
６−ブロモ−３，５−ジクロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｃ、７１５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．６ｍＬ）に、１−（ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン−ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）（９６１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．６ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２４３ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、５０℃で２２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に加え、生じた析出物をろ過によって回収し、水で洗浄した。回収した固体をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜３％含有ＤＣＭ）で精製し、１−（４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを与えた。
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
方法４
実施例４−１：１−（６−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
Figure 2021020948
 ステップ１：６−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
６−ブロモ−３，５−ジクロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｃ、１６９ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）と２−Ｂｏｃ−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（２１２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ、ＵＳＡ）との混合ＤＭＦ溶液（３．５ｍＬ）を室温で５時間撹拌した。氷水（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。生じた析出物をろ過によって回収し、水で洗浄してから真空乾燥させ、６−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５２−７．７４ （１ Ｈ、ｍ）、４．５５ （４ Ｈ、ｓ）、４．０９ （４ Ｈ、ｓ）、１．３８ （９ Ｈ、ｓ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．５５ （１Ｆ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４６４．０ （Ｍ＋１）。
ステップ２：１−（６−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
塩化水素溶液（４Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、６−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４９ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−３−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾールを得た：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ３６３．８ （Ｍ＋１）＋。
この物質に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。その後、塩化アクリロイル（０．２Ｍ ＤＣＭ溶液、２．６９ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）０〜１０％含有ＤＣＭ）で精製し、１−（６−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６５ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ）、６．２５ − ６．３６ （１ Ｈ、ｍ）、６．１０ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １７．０、２．３ Ｈｚ）、５．６４ − ５．７２ （１ Ｈ、ｍ）、４．５８ （４ Ｈ、ｓ）、４．４７ （２ Ｈ、ｓ）、４．１８ （２ Ｈ、ｓ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．５４ （１Ｆ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４１８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：１−（６−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
１−（６−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１０２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、（３−メトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸（５９．３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１０４ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた水（０．５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）との混合液を１００℃で１時間加熱した。その後、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜５％含有ＤＣＭ）で精製した。精製した物質をＭｅＯＨ中で超音波処理し、懸濁固体をろ別して回収し、ＭｅＯＨで洗浄してから真空乾燥させ、１−（６−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９３ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）、７．６７ （１ Ｈ、ｓ）、７．４５ − ７．５７ （２ Ｈ、ｍ）、７．２３ − ７．３６ （２ Ｈ、ｍ）、７．１６ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）、６．２７ − ６．３９ （１ Ｈ、ｍ）、６．１１ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １７．０、２．２ Ｈｚ）、５．６５ − ５．７６ （１ Ｈ、ｍ）、４．５８ − ４．６７ （４ Ｈ、ｍ）、４．５０ （２ Ｈ、ｓ）、４．２２ （２ Ｈ、ｓ）、３．９３ （３ Ｈ、ｓ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２３．８８ （１Ｆ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４９４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：１−（６−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
三臭化ホウ素（１．０Ｍヘキサン溶液、０．６３８ｍＬ、０．６３８ｍｍｏｌ）を、１−（６−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（６３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の氷冷した１，２−ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）に加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２：１）（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ（２Ｍアンモニア含有）０〜２％含有ＤＣＭ）で精製し、１−（６−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２−１０．０４ （１ Ｈ、ｍ）、７．７９ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）、７．６６ （１ Ｈ、ｓ）、７．４３ （１ Ｈ、ｄｔ、Ｊ ＝ ８．３、４．０ Ｈｚ）、７．２６ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）、７．２２ （２ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ）、７．０５ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）、６．２６−６．３８ （１ Ｈ、ｍ）、６．１２ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８、２．２ Ｈｚ）、５．６６−５．７２ （１ Ｈ、ｍ）、４．５８−４．６７ （４ Ｈ、ｍ）、４．５０ （２ Ｈ、ｓ）、４．２２ （２ Ｈ、ｓ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２３．９８ （１Ｆ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４８０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021020948
Figure 2021020948
方法５
実施例５−１：Ｎ−（１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−３−アゼチジニル）−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド
Figure 2021020948
 ステップ１：２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンズアミド。
（３−メトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸（２．０４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンズアミド（中間体Ｂ（１．９３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８３２ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を溶解させた水溶液（９．６ｍＬ）と、１，４−ジオキサン溶液（３８．４ｍＬ）との混合液を９０℃で２日間加熱した。その後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ、３回）。有機抽出物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その後、溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、懸濁固体をろ別して回収してＭｅＯＨで洗浄してから乾燥させ、２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンズアミドが得られた。濃縮したろ液をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０％〜１００％含有ヘプタン）で精製し、さらなる２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０１ − ８．１７ （ｍ、１Ｈ）、７．９２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５ （ｓ、１Ｈ）、７．４３ − ７．５５ （ｍ、３Ｈ）、７．２３ − ７．３４ （ｍ、２Ｈ）、７．１０ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３ （ｓ、２Ｈ）、３．９３ （ｓ、３Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ３４５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾチオアミド。
２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンズアミド（２．１１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４１ｍＬ）にローソン試薬（１．４９ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）、食塩水（６０ｍＬ）で順に洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で超音波処理し、生じた析出物をろ過によって回収し、ＤＣＭで洗浄してから真空乾燥させ、２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾチオアミドを得た。ろ液をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０％〜１００％含有ヘプタン）で精製し、さらなる２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾチオアミドが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ３６１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミン。
過酸化水素溶液（３０％水溶液、２．２ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾチオアミド（１．９２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の氷冷したピリジン溶液（１８ｍＬ）にゆっくりと加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、室温で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、生じた析出物をろ過によって回収し、水、ＭｅＯＨで順に洗浄してから真空乾燥させ、５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１４ （ｓ、２Ｈ）、７．９９ − ８．０３ （ｍ、１Ｈ）、７．９３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８ − ７．５５ （ｍ、１Ｈ）、７．４７ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１ （ｄ、Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２４．７１ （ｓ、１Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ３５９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：３，５−ジクロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール。
５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミン（１．５５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を、塩化銅（ＩＩ）（０．８７０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（４３ｍＬ）に６５℃で１５分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌し、その後、室温に冷却して氷水（５０ｍＬ）で希釈した。析出した固体をろ別して回収し、水で洗浄してから真空乾燥させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で超音波処理し、懸濁固体をろ別して回収し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥させて未反応の５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミンを回収した。ろ液を減圧濃縮し、３，５−ジクロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾールが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９８ （ｓ、１Ｈ）、７．９６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９ − ７．５６ （ｍ、２Ｈ）、７．２８ − ７．３６ （ｍ、２Ｈ）、７．２４ − ７．２８ （ｍ、１Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２２．１７ （ｓ、１Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ３７８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：（１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
３，５−ジクロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）、及び３−Ｂｏｃ−３−メチルアミノアザチジン（０．０９８ｍＬ、０．５２９ｍｍｏｌ、Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）の混合ＤＭＦ溶液（１．３ｍＬ）を室温で１８時間撹拌した。その後、氷水（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。その後、析出した固体をろ別して回収して水で洗浄し、真空乾燥させて（１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５２８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：Ｎ−（１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−３−アゼチジニル）−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド。
標題化合物を、方法１、ステップ８に報告されている手順に従って、（１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３１．１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）から３ステップで調製した：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８９ − １０．１０ （ｍ、１Ｈ）、７．７９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３ （ｓ、１Ｈ）、７．４３ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、５．１、２．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０ − ７．３０ （ｍ、３Ｈ）、７．０５ （ｄ、Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７、１０．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０ − ６．２３ （ｍ、１Ｈ）、５．６９ − ５．８１ （ｍ、１Ｈ）、５．３７ − ５．５９ （ｍ、１Ｈ）、４．６３ − ４．７４ （ｍ、３Ｈ）、４．５３ − ４．６１ （ｍ、１Ｈ）、３．１４ − ３．２３ （ｍ、３Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２４．１０ （ｓ、１Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４６８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021020948
Figure 2021020948
方法６
実施例６−１：１−（４−（６−（６−アミノ−３−クロロ−２−ピリジニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ、１．１０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．５３７ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（１２ｍＬ）を１００℃で４０時間加熱した。その後、反応混合物を減圧濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０％〜１００％含有ヘプタン）で精製し、４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８５ （ｓ、１Ｈ）、３．５９ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、４Ｈ）、３．４４ − ３．５４ （ｍ、４Ｈ）、１．４３ （ｓ、９Ｈ）、１．３５ （ｓ、５Ｈ）、１．１５ （ｓ、７Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２５．１１ （ｓ、１Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４９８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−（６−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ、１２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた水溶液（０．２５ｍＬ）と、１，２−ＤＣＥ（０．７５ｍＬ）との混合液を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０％〜１００％含有ヘプタン）で精製し、４−（６−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４９８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：１−（４−（６−（６−アミノ−３−クロロ−２−ピリジニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
標題化合物を、方法１、ステップ８に報告されている手順に従って、４−（６−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）から２ステップで調製した：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９７ − ８．１０ （ｍ、１Ｈ）、７．６０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．６、１０．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８ （ｓ、２Ｈ）、６．１９ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８、２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１ − ５．８４ （ｍ、１Ｈ）、３．８６ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １９．９ Ｈｚ、４Ｈ）、３．６３ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ、４Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２６．０４ （ｓ、１Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４５２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021020948
方法７
実施例７−１：１−（（３Ｒ）−４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン｜１−（（３Ｓ）−４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）安息香酸。
方法１、ステップ７に記載の手順と同様の手順を使用して中間体Ａから調製した：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ３４６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾイル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）安息香酸（０．１５０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１８８ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２３ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３０２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水性洗浄液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜４０％／ヘプタン）で精製し、４−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾイル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５８６ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップ３：４−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）フェニルカルボノチオイル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
ローソン試薬（０．０４１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、４−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾイル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に加え、得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜３０％／ヘプタン）で精製し、４−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）フェニルカルボノチオイル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ６０２．２ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップ４：４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
ＮＢＳ（０．０２２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、４−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）フェニルカルボノチオイル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。水性洗浄液をＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層を減圧濃縮し、４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５７８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：１−（（３Ｒ）−４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン｜１−（（３Ｓ）−４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
方法１、ステップ８に記載の手順と同様の手順を使用して調製した：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１３ （ｂｒ． ｓ．、１ Ｈ） ８．１２ （ｄ、Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．８０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．４３ （ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．２０ − ７．３０ （ｍ、３ Ｈ） ７．０８ （ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．２ Ｈｚ、１ Ｈ） ６．７８ − ６．９１ （ｍ、１ Ｈ） ６．２７ − ６．７０ （ｍ、１ Ｈ） ６．２０ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．６、２．０ Ｈｚ、１ Ｈ） ５．７６ − ５．８４ （ｍ、１ Ｈ） ４．７３ − ４．８７ （ｍ、１ Ｈ） ４．１９ − ４．７２ （ｍ、２ Ｈ） ３．５５ − ３．９０ （ｍ、３ Ｈ） ３．３６ − ３．４７ （ｍ、１ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５１８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021020948
方法８
実施例８−１：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン
Figure 2021020948
 ステップ１：４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアミド。
４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（２３．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）を溶解させた塩化チオニル（６７ｍＬ、０．９２ｍｏｌ）の混合液を還流冷却器で７０℃にて１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に取り、水酸化アンモニウム（３０％水溶液、８２ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ２５１．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ベンズアミド。
４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアミド（５．９０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（１Ｍ、ＤＣＭ溶液；１２．９ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）との混合ＤＣＥ溶液（１００ｍＬ）を還流冷却器で８０℃にて１時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、２−イソプロピルアニリン（６．６２ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、０℃に冷却した。析出した固体をろ過して除去し、回収したろ液を減圧濃縮し、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ベンズアミドが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０６ （ｂｒ． ｓ．、１Ｈ） １０．３１ （ｓ、１Ｈ） ７．９７ − ８．０５ （ｍ、２Ｈ） ７．８２ （ｄ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、１Ｈ） ７．３２ − ７．３８ （ｍ、１Ｈ） ７．１４ − ７．２５ （ｍ、２Ｈ） ３．１１ （ｓｐｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、１Ｈ） １．２４ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、６Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．６ （ｓ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４１２．７及び４１４．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ）。
ＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、８．３０ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ベンズアミド（１．５６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合ＴＨＦ溶液（１９ｍＬ）に−２０℃で加え、得られた混合物を１時間かけて室温に昇温させた。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した（１００ｍＬ、２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させて超音波処理し、ろ過によって回収してから真空乾燥し、７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９．４３ （ｂｒ． ｓ．、１Ｈ） ８．２９ （ｓ、１Ｈ） ７．５５ − ７．５９ （ｍ、２Ｈ） ７．３９ − ７．４４ （ｍ、１Ｈ） ７．１６ （ｄ、Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ、１Ｈ） ６．７５ （ｓ、１Ｈ） ２．５９ − ２．７７ （ｍ、１Ｈ） １．１７ − １．２４ （ｍ、３Ｈ） １．１１ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ３９２．９及び３９５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ、１．１７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（２．０２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１２８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２Ｍ、水溶液、４．４５ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ溶液（３０ｍＬ）を８５℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（１００ｍＬ、３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％含有ヘプタン）で精製し、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９０ （ｄ、Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ、１Ｈ） ８．１１ （ｄ、Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ、１Ｈ） ７．５３ − ７．５９ （ｍ、１ Ｈ） ７．４８ （ｔｔ、Ｊ ＝ ７．０、２．２ Ｈｚ、１Ｈ） ７．３８ − ７．４４ （ｍ、１Ｈ） ７．３２ − ７．３７ （ｍ、２Ｈ） ６．９３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４、４．３ Ｈｚ、１Ｈ） ６．８６ （ｔ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、１Ｈ） ６．１５ （ｓ、１Ｈ） ３．６６ （ｄ、Ｊ ＝ ３０ Ｈｚ、３Ｈ） ２．７３ （ｄｑ、Ｊ ＝ １４．２、７．０ Ｈｚ、１Ｈ） １．１１ （ｔ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、３Ｈ） １．０３ （ｄｄ、Ｊ ＝ １２．７、６．８ Ｈｚ、３Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．８ （ｓ、１Ｆ） −１１５．２ （ｓ、１Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４３９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３９５ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．７５３ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（９ｍＬ）に、オキシ塩化リン（０．５０３ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４５７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５の代替手順（下記表に注記のように使用）：ステップ４で得た生成物（１．０当量）、トリエチルアミン（１８．０当量）、及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１２当量）のアセトニトリル溶液（０．０７Ｍ）の撹拌混合物に、オキシ塩化リン（６．０当量）を加え、得られた反応混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。その後、反応混合物を、１０℃で急速に撹拌された水（１００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。水性懸濁液を１５分間撹拌してからＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過した後、減圧濃縮し、ベンゾトリアゾール付加物中間体が得られ、それを直接ステップ６で使用した。
ステップ６：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（方法８、ステップ５で得られたもの）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．７５３ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（９ｍＬ）を６０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（７５ｍＬ、３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜６０％含有ヘプタン）で精製し、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ６０７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
注：（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン２，２，２−トリフルオロアセタートを使用した場合は、以下のように合成した：
（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
Figure 2021020948
ステップ６−ａ：４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
塩化アクリロイル（１．３４ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジン（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、Ｂｏｃ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｈｉｒｌｅｙ、ＮＹ）のＴＨＦ溶液（３０．０ｍＬ）に−１０℃で加え、得られた混合物を−１０℃で５分間撹拌した。その後、トリエチルアミン（６．２６ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を−１０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）後、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを与えた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．７２ − ６．８５ （ｍ、１Ｈ） ６．１０ − ６．１８ （ｍ、１Ｈ） ５．６８ − ５．７６ （ｍ、１Ｈ） ４．０８ − ４．３２ （ｍ、２Ｈ） ３．６８ − ４．０３ （ｍ、２Ｈ） ２．８６ − ３．１４ （ｍ、２Ｈ） ２．６６ − ２．８０ （ｍ、１Ｈ） １．３８ − １．４３ （ｓ、９Ｈ） ０．９６ − １．０４ （ｍ、３Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ２７７．３ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップ６−ｂ：（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン２，２，２−トリフルオロアセタート。
４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２１ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（４．７ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）との混合ＤＣＭ溶液（１６ｍＬ）を室温で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン２，２，２−トリフルオロアセタートが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０ − ８．９９ （ｍ、１Ｈ） ６．７４ − ６．９１ （ｍ、１Ｈ） ６．１２ − ６．２６ （ｍ、１Ｈ） ５．７０ − ５．８４ （ｍ、１Ｈ） ４．２５ − ４．４４ （ｍ、１Ｈ） ４．０７ − ４．２５ （ｍ、１Ｈ） ３．４９ − ３．５３ （ｍ、１Ｈ） ３．２２ − ３．３２ （ｍ、２Ｈ） ２．９２ − ３．０８ （ｍ、２Ｈ） １．１４ − １．２９ （ｍ、３Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） １５５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。
４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９４ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（４ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。
０℃にて、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の氷冷したＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に塩化アクリロイル（０．０７９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（７５ｍＬ、３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカンテーションし、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｄ、Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ、１Ｈ） ７．４１ − ７．５４ （ｍ、２Ｈ） ７．２９ − ７．３７ （ｍ、２Ｈ） ７．１４ （ｄｔ、Ｊ ＝ ７．８、１．７ Ｈｚ、１Ｈ） ６．７０ − ６．７９ （ｍ、２Ｈ） ６．５８ − ６．６８ （ｍ、１Ｈ） ６．５０ （ｄ、Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ、１Ｈ） ６．３９ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８、１．８ Ｈｚ、１Ｈ） ５．７５ − ５．８４ （ｍ、１Ｈ） ３．７９ − ４．０６ （ｍ、８Ｈ） ３．７５ （ｓ、２Ｈ） ３．６６ （ｓ、１Ｈ） ２．６９ （ｔｔ、Ｊ ＝ １３．４、６．８ Ｈｚ、１Ｈ） １．２０ − １．２４ （ｍ、３Ｈ） １．０７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．８、３．９ Ｈｚ、３Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ −１１３．０５ （ｓ、１Ｆ） −１１３．５５ （ｓ、１Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ９：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
ＢＢｒ３（１Ｍ、ＤＣＥ溶液、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（０．３７２ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の氷冷したＤＣＥ溶液（１．７ｍＬ）に加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した後、室温まで昇温させ、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（１００ｍＬ、３回）。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンを得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０６ （ｂｒ． ｄ．、Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ、１Ｈ） ８．０３ （ｄ、Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ、１Ｈ） ７．５１ − ７．５６ （ｍ、１Ｈ） ７．４５ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、１Ｈ） ７．３３ （ｔｄｄ、Ｊ ＝ ７．５、７．５、３．８、１．４ Ｈｚ、１Ｈ） ７．１４ − ７．２５ （ｍ、２Ｈ） ６．８４ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８、１０．４ Ｈｚ、１Ｈ） ６．６２ − ６．７４ （ｍ、２Ｈ） ６．１４ − ６．２６ （ｍ、２Ｈ） ５．７１ − ５．７８ （ｍ、１Ｈ） ３．７１ − ３．９９ （ｍ、８Ｈ） ２．５２ − ２．５９ （ｍ、１Ｈ） １．０２ − １．１２ （ｍ、６Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．６ （ｓ、１Ｆ） −１１４．８ （ｓ、１Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
方法９
実施例９−１：６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン
Figure 2021020948
 ステップ１：７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。
７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ、４７０ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６２３ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）との混合アセトニトリル溶液（１１．４ｍＬ）にオキシ塩化リン（０．９１５ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、その後、室温に冷却して減圧濃縮し、７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４１３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（４９２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−Ｎ−ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（４７８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．６２３ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（２．３ｍＬ）を室温で１０分間撹拌した。その後、氷水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。析出した固体をろ別して回収し、水で洗浄してから真空乾燥させ、４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５７７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を、４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２９７ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．０ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、（Ｓ）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４７７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
塩化アクリロイル（０．２５８Ｍ ＤＣＭ溶液、４．０ｍＬ、１．０３１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンとＤＩＰＥＡ（０．２６９ｍＬ、１．５４７ｍｍｏｌ）との氷冷した混合ＤＣＭ溶液（２．０ｍＬ）に加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。減圧濃縮した後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９１ − ８．０８ （ｍ、１Ｈ）、７．４９ − ７．６７ （ｍ、２Ｈ）、７．４１ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７６ − ６．９８ （ｍ、１Ｈ）、６．５２ − ６．６７ （ｍ、１Ｈ）、６．０９ − ６．２９ （ｍ、１Ｈ）、５．７５ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６１ − ４．９６ （ｍ、１Ｈ）、４．２３ − ４．４８ （ｍ、１Ｈ）、３．９３ − ４．２１ （ｍ、２Ｈ）、３．５０ − ３．７７ （ｍ、１Ｈ）、３．３３ − ３．４９ （ｍ、１Ｈ）、３．２３ − ３．２８ （ｍ、１Ｈ）、２．９４ − ３．２４ （ｍ、１Ｈ）、１．２７ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ、６Ｈ）、１．０９ （ｂｒ ｓ、３Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。
（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４−ジオキサン溶液（１．６ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との混合液を９０℃で１７時間加熱した。その後、反応混合物を減圧濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ６２７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
ＢＢｒ３（１Ｍヘキサン溶液、０．３２ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（１．０ｍＬ）との氷冷した混合液に加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１）（５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ０〜１０％含有ＤＣＭ）で精製し、６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４２ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６ − ８．１１ （ｍ、１Ｈ）、７．５０ − ７．６３ （ｍ、１Ｈ）、７．４７ （ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５ − ７．２６ （ｍ、１Ｈ）、７．０５ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８ − ６．９６ （ｍ、１Ｈ）、６．４４ − ６．５８ （ｍ、１Ｈ）、６．１１ − ６．２９ （ｍ、２Ｈ）、５．７１ − ５．８２ （ｍ、１Ｈ）、４．６８ − ４．９８ （ｍ、１Ｈ）、３．９６ − ４．５２ （ｍ、３Ｈ）、３．５２ − ３．８５ （ｍ、２Ｈ）、３．３４ − ３．５１ （ｍ、１Ｈ）、２．９５ − ３．２６ （ｍ、１Ｈ）、１．２７ − １．４１ （ｍ、３Ｈ）、０．９５ − １．１３ （ｍ、６Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ６１１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
方法１０
実施例１０−１：１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
Figure 2021020948
 ステップ１：６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（中間体Ｇ）。
ヒドラジン（０．２３２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を、５，６−ジクロロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２．００ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ、ＵＳＡ）とエタノール（３０ｍＬ）との混合物に加え、得られた混合物を還流で２時間加熱してから室温に冷却した。生じた析出物をろ過によって回収し、水で洗浄し、６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ２３１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン。
６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（中間体Ｇ、３．８０ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０．２６ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．４２３ｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３２．９ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ溶液（６０ｍＬ）を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。水層を分離させ、５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させ、ろ過によって回収し、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ３０７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン。
ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２．６７ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（２．６２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．７５ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）との氷冷した混合アセトニトリル溶液（４０ｍＬ）に加え、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温させ、１．５時間撹拌した。さらなるｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２．６７ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。続いて反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、順次、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過してから減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２５０ｍＬ、２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−１，４，７−トリクロロフタラジン。
ピリジン（１．４５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（４．６６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（６．３９ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた混合物を１００℃で１．５時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、内温を１０℃未満に維持しつつ、撹拌した水（３００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。１５分撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、順次、有機抽出物を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜２５％含有ヘプタン）で精製し、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−１，４，７−トリクロロフタラジンを得た：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５８１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｈ）。
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−１，４，７−トリクロロフタラジン（５．２１ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．７７ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）との混合ＤＣＭ溶液（３５ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で１９時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％含有ヘプタン）で精製し、４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，６−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物が得られた。個々の位置異性体をキラルＳＦＣ精製（ＯＪ−Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、超臨界ＣＯ２中１５％（２０ｍＭ ＮＨ３含有ＭｅＯＨ））によって単離し、４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを第２溶出異性体として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｓ、１Ｈ） ８．１７ （ｓ、１Ｈ） ７．５６ − ７．６１ （ｍ、４Ｈ） ７．４０ − ７．４６ （ｍ、２Ｈ） ７．３１ − ７．３７ （ｍ、４Ｈ） ６．９９ − ７．０７ （ｍ、１Ｈ） ６．７７ （ｔ、Ｊ ＝ ８．６１ Ｈｚ、１Ｈ） ６．４２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２２ Ｈｚ、１Ｈ） ３．７２ − ３．７７ （ｍ、４Ｈ） ３．５３ − ３．５９ （ｍ、４Ｈ） １．５１ （ｓ、９Ｈ） ０．６６ （ｓ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ７３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を、撹拌した４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｈ、１．２１ｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ、２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジンが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ６３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
塩化アクリロイル（０．１４８ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン（１．０４ｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６９４ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）との混合ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンが得られた：ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ６８５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ８：１−（４−（４，７−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ｉ）。
ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、３．３ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を、１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１．１３ｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、１−（４−（４，７−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンが得られた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２６ （ｂｒ ｓ、１Ｈ） ８．３１ （ｓ、１Ｈ） ８．１４ （ｓ、１Ｈ） ７．３１ − ７．４０ （ｍ、１Ｈ） ６．７８ − ６．９２ （ｍ、３Ｈ） ６．１７ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．６３、２．３５ Ｈｚ、１Ｈ） ５．７４ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．３７、２．３５ Ｈｚ、１Ｈ） ３．７９ − ３．９２ （ｍ、４Ｈ） ３．４６ − ３．５５ （ｍ、４Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４４７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ９：１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ｏ−トリル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
１−（４−（４，７−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ｉ、２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２−トリルボロン酸（３０．４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、Ｌｏｇａｎ ＵＴ、ＵＳＡ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．４６ｍｇ、５．５９μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）、及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．０８４ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（０．３ｍＬ）を４０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、順次、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ｏ−トリル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを与えた：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１５ （ｂｒ ｓ、１Ｈ） ８．３３ （ｓ、１Ｈ） ７．３６ − ７．４５ （ｍ、２Ｈ） ７．２４ − ７．３６ （ｍ、４Ｈ） ６．９０ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．６３、１０．３７ Ｈｚ、１Ｈ） ６．７０ − ６．８０ （ｍ、２Ｈ） ６．１８ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７３、２．２５ Ｈｚ、１Ｈ） ５．７５ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５６、２．１５ Ｈｚ、１Ｈ） ３．８３ − ３．９７ （ｍ、４Ｈ） ３．４７ − ３．６２ （ｍ、４Ｈ） １．９８ − ２．０６ （ｍ、３Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５０３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
Figure 2021020948
方法１１
実施例１１−１：６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン
Figure 2021020948
 ステップ１：４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。
オキシ塩化リン（１．２０４ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ、５１５ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３１ｍＬ、２３．５５ｍｍｏｌ）、及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２．０１ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌したアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。その後、ろ液を約１０℃で急速に撹拌された水（１５０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。水性懸濁液を１５分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、粗４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンが得られた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ ４９４．０。
ステップ２：４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６８ｍｇ、１．４３８ｍｍｏｌ）を、粗４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（６４７ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．６８ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）との撹拌した混合ジメチルスルホキシド溶液（６ｍＬ）に加えた。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して食塩水で洗浄し（７５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７．７９ （１ Ｈ、ｓ） ７．４９ − ７．５９ （２ Ｈ、ｍ） ７．３６ − ７．４２ （１ Ｈ、ｍ） ７．１１ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ） ６．８０ （１ Ｈ、ｓ） ３．７９ − ３．９２ （４ Ｈ、ｍ） ３．６２ − ３．７３ （４ Ｈ、ｍ） ２．６０ （１ Ｈ、ｓｐｔ、Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ） １．４９ − １．５４ （９ Ｈ、ｍ） １．２２ （３ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ） １．０８ （３ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５６１．０。
ステップ３：４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
密封バイアル内でアルゴン雰囲気下、４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−５−メチル−１ｈ−インダゾール（０．１４４ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）、Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０１６ｍＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．４０９ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）に混合した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３：１）０〜５０％含有ヘプタン）で精製し、４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ６１３．２。
ステップ４：６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を、４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合ジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンが得られた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５１３．２。
ステップ５：６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
塩化アクリロイル（１０．３３μｌ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（６５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．２６７ｍｍｏｌ）との撹拌した混合ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。さらなる塩化アクリロイル（５．１７μｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３：１）０〜８０％含有ヘプタン）で精製し、不純生成物が得られた。不純生成物をさらなるクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、分離したジアステレオマーが得られた。第１の溶出対象ジアステレオマーは、６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンであった（実施例１１−１−１）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０．２８ （１ Ｈ、ｂｒ ｓ） ７．９４ （１ Ｈ、ｓ） ７．３５ − ７．４９ （４ Ｈ、ｍ） ７．２５ − ７．３１ （２ Ｈ、ｍ） ７．１１ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ７．６７ Ｈｚ） ６．６４ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７９、１０．５７ Ｈｚ） ６．５４ （１ Ｈ、ｓ） ６．４１ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７９、１．８７ Ｈｚ） ５．８１ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５７、１．６６ Ｈｚ） ３．８３ − ４．０７ （８ Ｈ、ｍ） ２．７４ （１ Ｈ、ｓｐｔ、Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ） ２．１３ （３ Ｈ、ｓ） １．２３ （３ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ） １．０４ （３ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５６７．２。第２の溶出対象ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３：１）０〜８０％含有ヘプタン）でさらに精製し、６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンが得られた（実施例１１−１−２）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０．３７ （１ Ｈ、ｂｒ ｓ） ７．９４ （１ Ｈ、ｓ） ７．３４ − ７．５０ （４ Ｈ、ｍ） ７．２１ − ７．３１ （２ Ｈ、ｍ） ７．１３ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ７．６７ Ｈｚ） ６．６４ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．９０、１０．６８ Ｈｚ） ６．５５ （１ Ｈ、ｓ） ６．４１ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７９、１．６６ Ｈｚ） ５．８１ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．４７、１．５５ Ｈｚ） ３．８３ − ４．０８ （８ Ｈ、ｍ） ２．７０ （１ Ｈ、ｓｐｔ、Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ） ２．１３ （３ Ｈ、ｓ） １．２２ （３ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ） １．０３ （３ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５６７．２。
上記の方法１１、ステップ１〜５は以下のとおりである：
Figure 2021020948
Figure 2021020948
項２−個々の実施例
実施例１２
１−（４−（７−クロロ−４−シクロプロピル−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｈ、０．０６０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を投入した２０ｍＬバイアルに、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０３３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を封止し、室温で１０分間撹拌してから、シクロプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、０．８２０ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ；Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＵＳＡ）をシリンジで加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱してから、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、アセトン０〜３０％含有ヘプタン）で精製し、４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．３１−８．３８ （ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．２３ （ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．６４ （ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．４７ （ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３８ （ｍ、４Ｈ）、６．９９−７．０９ （ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．８５ （ｍ、１Ｈ）、６．３６−６．４７ （ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７９ （ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．５１ （ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．４８ （ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．５４ （ｍ、９Ｈ）、１．３７−１．４５ （ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．３３ （ｍ、１Ｈ）、１．００−１．１５ （ｍ、２Ｈ）、０．６１−０．７１ （ｍ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ７３７．４。
ステップ２：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピル−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン。
トリフルオロ酢酸（０．３１６ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を、４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ溶液（０．７ｍＬ）に加えた。得られた混合物を封止し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を使用して塩基性にした。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピル−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．３０−８．３６ （ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．２４ （ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．６４ （ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．４６ （ｍ、２Ｈ）、７．３３ （ｑ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、４Ｈ）、６．９７−７．０９ （ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．８３ （ｍ、１Ｈ）、６．３６−６．４６ （ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５５ （ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．２６ （ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．４９ （ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．４６ （ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．３３ （ｍ、１Ｈ）、１．０６−１．１２ （ｍ、２Ｈ）、０．６１−０．７０ （ｍ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ６３７．２。
ステップ３：１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピル−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン（０．０２３ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を投入した２０ｍＬバイアルにトリエチルアミン（１６μｌ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を封止し、室温で１０分間撹拌してから、塩化アクリロイル（４．０μｌ、０．０４９ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応混合物を封止し、室温で２０分間撹拌を継続した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．３２−８．３８ （ｍ、１Ｈ）、８．１６−８．２４ （ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．６５ （ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．４８ （ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３８ （ｍ、４Ｈ）、６．９８−７．１０ （ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８４ （ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．７２ （ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．４７ （ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．４０ （ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．８２ （ｍ、１Ｈ）、３．７９−４．０８ （ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．６２ （ｍ、４Ｈ）、２．３８−２．４９ （ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．４５ （ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．３７ （ｍ、１Ｈ）、１．０４−１．１３ （ｍ、２Ｈ）、０．６２−０．６８ （ｍ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ６９１．２。
ステップ４：１−（４−（７−クロロ−４−シクロプロピル−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０２２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を投入した２０ｍＬバイアルにテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．０７０ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを封止し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ２４ｇ、ＭｅＯＨ０〜５％含有ＤＣＭ）で精製し、１−（４−（７−クロロ−４−シクロプロピル−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．３０−８．３７ （ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．１８ （ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３８ （ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．１８ （ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９４ （ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．８５ （ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．７２ （ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．４２ （ｍ、１Ｈ）、５．７３−５．８４ （ｍ、１Ｈ）、３．７３−４．０５ （ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．６２ （ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．５２ （ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．４２ （ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．３４ （ｍ、１Ｈ）、１．０３−１．１４ （ｍ、２Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４５３．２。
実施例１３
１−（４−（４−アニリノ−７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−（フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を投入した２０ｍＬバイアルにジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）を加え、次いでアニリン（０．０７５ｍＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを封止し、８０℃で３時間還流させた。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水で洗浄した（１０ｍＬ、２回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、ＥｔＯＡｃ０〜３０％含有ヘプタン）で精製し、４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−（フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．１７−８．２５ （ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．８１ （ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６９ （ｍ、５Ｈ）、７．５０−７．５５ （ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４６ （ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３７ （ｍ、５Ｈ）、７．０６−７．１１ （ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．８３ （ｍ、１Ｈ）、６．５７−６．６６ （ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．５０ （ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．８１ （ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．４３ （ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．５３ （ｍ、９Ｈ）、０．６９−０．７５ （ｍ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ７８８．２。
ステップ２：７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−Ｎ−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−１−アミン。
実施例１２、ステップ２と同様、４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−（フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの反応により７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−Ｎ−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−１−アミンが生成した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．１９−８．２６ （ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．８０ （ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６８ （ｍ、５Ｈ）、７．４９−７．５５ （ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４６ （ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．３７ （ｍ、５Ｈ）、７．０２−７．１１ （ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．８４ （ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．６７ （ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．５３ （ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４７ （ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．２７ （ｍ、４Ｈ）、０．７０−０．７６ （ｍ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ６８８．２。
ステップ３：１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−（フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
実施例１２、ステップ３と同様、７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−Ｎ−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−１−アミンの反応により１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−（フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンが生成した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．１６−８．２４ （ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８４ （ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６７ （ｍ、４Ｈ）、７．５２−７．５５ （ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４６ （ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．３８ （ｍ、６Ｈ）、７．０２−７．１１ （ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．８４ （ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．７１ （ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．５１ （ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．３９ （ｍ、２Ｈ）、５．７３−５．８１ （ｍ、１Ｈ）、３．８６−４．０５ （ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．５３ （ｍ、４Ｈ）、０．６９−０．７５ （ｍ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ７４２．３。
ステップ４：１−（４−（４−アニリノ−７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
実施例１２、ステップ４と同様、１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−（フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの反応により１−（４−（４−アニリノ−７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンが生成した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ７．９６−８．０９ （ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５７ （ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４４ （ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３３ （ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６ （ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０７ （ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．８７ （ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．７７ （ｍ、１Ｈ）、６．５４−６．６７ （ｍ、１Ｈ）、６．２９−６．４１ （ｍ、１Ｈ）、５．６８−５．８２ （ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．９６ （ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．４３ （ｍ、４Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５０４．２。
実施例１４
１−（４−（７−クロロ−４−シクロペンチル−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
実施例１２、ステップ１と同様、４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｈ）及びシクロペンチル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、Ｒｉｅｋｅ Ｍｅｔａｌｓ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）の反応により４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが生成した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．１８−８．２２ （ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．１６ （ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６６ （ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５６ （ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４７ （ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３８ （ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３３ （ｍ、２Ｈ）、７．０９ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．８２ （ｍ、１Ｈ）、６．３７−６．４４ （ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７８ （ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．５１ （ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．２３ （ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．９６ （ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７９ （ｍ、３Ｈ）、１．５１−１．５４ （ｍ、９Ｈ）、０．６２−０．６７ （ｍ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ７６５．２。
ステップ２：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチル−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン。
実施例１２、ステップ２と同様、４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの反応により６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチル−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジンが生成した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．１７−８．２１ （ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．１６ （ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６６ （ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５６ （ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４６ （ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３８ （ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３３ （ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０８ （ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．８２ （ｍ、１Ｈ）、６．３７−６．４５ （ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６７ （ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．３６ （ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．２２ （ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１２ （ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９１ （ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．７７ （ｍ、３Ｈ）、０．５９−０．６７ （ｍ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ６６５．２。
ステップ３：１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
実施例１２、ステップ３と同様、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチル−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジンの反応により１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンが生成した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．１８−８．２５ （ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１７ （ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６７ （ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５７ （ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４８ （ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３７ （ｍ、４Ｈ）、６．９９−７．１０ （ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８３ （ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．７１ （ｍ、１Ｈ）、６．３３−６．４３ （ｍ、２Ｈ）、５．７３−５．８１ （ｍ、１Ｈ）、３．８４−４．０７ （ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．８２ （ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．６５ （ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．９６ （ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．７７ （ｍ、４Ｈ）、０．６２−０．６７ （ｍ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ７１９．２。
ステップ４：１−（４−（７−クロロ−４−シクロペンチル−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
実施例１２、ステップ４と同様、１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの反応により１−（４−（７−クロロ−４−シクロペンチル−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンが生成した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．１０−８．２２ （ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３８ （ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．９３ （ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８５ （ｍ、１Ｈ）、６．６１−６．７２ （ｍ、１Ｈ）、６．３３−６．４４ （ｍ、１Ｈ）、５．７４−５．８５ （ｍ、１Ｈ）、３．８２−４．０５ （ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．８２ （ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．６３ （ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．２４ （ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．９６ （ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７９ （ｍ、２Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４８１．２。
実施例１５
１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（１−ピペリジニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｈ、０．０６０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を投入した２０ｍＬバイアルにピペリジン（１．０ｍＬ、１０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを封止し、８０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水で洗浄した（１０ｍＬ、２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．０９−８．１４ （ｍ、１Ｈ）、７．９７−８．０３ （ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３５ （ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８８ （ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７６ （ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．４４ （ｍ、８Ｈ）、１．７２−１．８１ （ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．７１ （ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．５３ （ｍ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５４２．２。
ステップ２：２−（７−クロロ−１−（ピペラジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−３−フルオロフェノール。
実施例１２、ステップ２と同様、４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの反応により２−（７−クロロ−１−（ピペラジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−３−フルオロフェノールが生成した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．０９−８．１３ （ｍ、１Ｈ）、７．９５−８．０３ （ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３８ （ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．８９ （ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８２ （ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８ （ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．３８ （ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．２１ （ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．８０ （ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．６９ （ｍ、２Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４４２．２。
ステップ３：１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（１−ピペリジニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
実施例１２、ステップ３と同様、２−（７−クロロ−１−（ピペラジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−３−フルオロフェノールの反応により１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（１−ピペリジニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンが生成した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．０８−８．１５ （ｍ、１Ｈ）、７．９８−８．０５ （ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３９ （ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．９４ （ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．８５ （ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．７０ （ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．４３ （ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．８４ （ｍ、１Ｈ）、３．７７−４．０５ （ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．５６ （ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．３８ （ｍ、４Ｈ）、１．７３−１．８５ （ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．７０ （ｍ、２Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４９６．２。
実施例１６
１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−フェノキシフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコにフェノール（０．１３０ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）を投入した。混合物を０℃に冷却してから、カリウムｔ−ブトキシド（０．１５３ｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌してから室温に昇温させ、３０分間撹拌した。４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｈ、０．１００ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で反応を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、アセトン１０〜５０％）で精製し、４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−フェノキシフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５５１．２。
ステップ２：２−（７−クロロ−４−フェノキシ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−３−フルオロフェノール。
実施例１２、ステップ２と同様、４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−フェノキシフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの反応により、２−（７−クロロ−４−フェノキシ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−３−フルオロフェノールが生成した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．３７−８．４２ （ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．１９ （ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４５ （ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３４ （ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２５ （ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．９８ （ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．８７ （ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．４５ （ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．２２ （ｍ、４Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４５１．２。
ステップ３：１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
実施例１２、ステップ３と同様、２−（７−クロロ−４−フェノキシ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−３−フルオロフェノールの反応により１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンが生成した。１Ｈ ＮＭＲ （クロロホルム−ｄ） δ： ８．４１−８．４５ （ｍ、１Ｈ）、８．１７−８．２０ （ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４５ （ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３７ （ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２６ （ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．８７ （ｍ、２Ｈ）、６．５９−６．７０ （ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．４１ （ｍ、１Ｈ）、５．９７−６．０６ （ｍ、１Ｈ）、５．７４−５．８１ （ｍ、１Ｈ）、３．７６−４．０３ （ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．５３ （ｍ、４Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５０５．２。
実施例１７−１及び１７−２
（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン（実施例１７−１）及び（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン（実施例１７−２）
Figure 2021020948
 ステップ１：４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ、４５９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（３−メトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸（８２３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合液に溶解させたスラリーをアルゴン流で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度アルゴン流で脱気した。反応混合物を密封し、１００℃で２３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、食塩水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜２％含有ＤＣＭ）で精製し、４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５２８．０。
ステップ２：５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール。
４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．０４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。得られた黄色の溶液を室温で４時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜２５％含有ＤＣＭ）で精製し、５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾールのモノ−ＴＦＡ塩を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４２８．０。
ステップ３：（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン。
５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（７４ｍｇのモノ−ＴＦＡ塩、０．１４ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２ｍＬ）に塩化チオニル（４１μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。得られた茶色溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物の反応を水（５０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜１５％含有ＤＣＭ）で精製し、（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１０ （ｓ、１Ｈ）、７．９４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５５ （ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３５ （ｍ、２Ｈ）、７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１−６．７２ （ｍ、２Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．９３ （ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．６８ （ｍ、４Ｈ）、３．０７ （ｄ、Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８ （ｓ、６Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５３９．２。
ステップ４：（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン。
０℃にて、（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン（２３．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（４ｍＬ）に三臭化ホウ素（１．０Ｍヘキサン溶液、２１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。得られた黄色のスラリーを０℃で２．７５時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で反応を停止させた。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１混合物で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜１８％含有ＤＣＭ）で精製し、（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９７ （ｓ、１Ｈ）、８．１０ （ｓ、１Ｈ）、７．８０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４６ （ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．３０ （ｍ、３Ｈ）、７．０７ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２−６．７１ （ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９３ （ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．６９ （ｍ、４Ｈ）、３．０７ （ｄ、Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７ （ｓ、６Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５２５．０。
実施例１８−１〜１８−３
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−オン。（実施例１８−１）及び２−（ブロモメチル）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン（実施例１８−２）及び１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−オン（実施例１８−３）
Figure 2021020948
 ステップ１：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−オン。
バイアルに、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ｏ、２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（０．４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を投入した。フェノール（５．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（２０．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％水溶液、２４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液を密封し、５５℃で２９時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（６ｍＬ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）でさらに２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜３．５％含有ＤＣＭ）で精製し、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２ （ｓ、１Ｈ）、７．９４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５５ （ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３４ （ｍ、２Ｈ）、７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３ （ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、５．２０ （ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、５．１４ （ｔ、Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２ （ｄ、Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．８５ （ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．６６ （ｍ、４Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５１２．０。
ステップ２：２−（ブロモメチル）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン及び１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−オン。
０℃にて、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−オン（１７．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（４ｍＬ）に三臭化ホウ素溶液（１．０Ｍヘキサン溶液、１６７μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。得られたスラリーを０℃で４０分間撹拌してから飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１混合物で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜７％含有ＤＣＭ）で精製し、生成物２種が得られた。
第１溶出ピーク：２−（ブロモメチル）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９６ （ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、８．１３ （ｓ、１Ｈ）、７．８０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４７ （ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２９ （ｍ、３Ｈ）、７．０７ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８ （ｓ、１Ｈ）、５．４１ （ｓ、１Ｈ）、４．３８ （ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．９３ （ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．７２ （ｍ、４Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５６０．０
第２溶出ピーク：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロパ−２−エン−１−オン。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９８ （ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、８．１１ （ｓ、１Ｈ）、７．７９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４８ （ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２８ （ｍ、３Ｈ）、７．０７ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３ （ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、５．２０ （ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、５．０７−５．１４ （ｍ、１Ｈ）、４．１２ （ｂｒ． ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．８６ （ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．６６ （ｍ、４Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４９８．０
実施例１９−１〜１９−３
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン（実施例１９−１）及び１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン（実施例１９−２）及び１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン（実施例１９−３）
Figure 2021020948
Figure 2021020948
ステップ１：４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
中間体Ｄ（２３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、５−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５３５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、下記合成を参照のこと）と炭酸セシウム（６３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合液に溶解させたスラリーをアルゴン流で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度アルゴン流で脱気した。反応混合物を密封し、１００℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、食塩水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ０〜４．５％／ＭｅＯＨ）で精製し、４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ （陽イオン） ｍ／ｚ： ５１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９０ （ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、８．０６ （ｓ、１Ｈ）、８．０３ （ｓ、１Ｈ）、７．３１ （ｄ、Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３ （ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．６９ （ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．６０ （ｍ、４Ｈ）、１．４５ （ｓ、９Ｈ）。
Figure 2021020948
 ５−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール。
７−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）と、酢酸カリウム（１．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（１．２３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン懸濁液（１８ｍＬ）をアルゴン流で脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン錯体（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、再度アルゴン流で脱気した。反応混合物を密封し、８０℃で２日間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ２〜６５％／ヘプタン）で精製し、５−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ （陽イオン） ｍ／ｚ： ２７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、４４．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨードメタン（６９μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに１５分間撹拌してから飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭで分配した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの混合物が得られた。粗混合物は精製せずにその後のステップで使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ （陽イオン） ｍ／ｚ： ５３２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｊ）及び５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｋ）。
４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４３ｍｇ）の混合物のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）の粗混合物に、トリフルオロ酢酸（４８４μＬ、６．５ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。得られた溶液を室温で２５分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ０〜２５％／ＭｅＯＨ）で精製した。
第１溶出ピーク：５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾールのモノ−ＴＦＡ塩（中間体Ｊ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ （陽イオン） ｍ／ｚ： ４３２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１６ （ｓ、１Ｈ）、８．０３ （ｓ、１Ｈ）、７．３５ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４ （ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．７６ （ｍ、４Ｈ）、３．５６ （ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．４２ （ｍ、４Ｈ）。
第２溶出ピーク：５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾールのモノ−ＴＦＡ塩（中間体Ｋ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ （陽イオン） ｍ／ｚ： ４３２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
中間体Ｊ（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の氷冷したモノ−ＴＦＡ塩のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）のスラリーに、ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）に次いで塩化アクリロイル（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ０〜７％／ＭｅＯＨ）で精製し、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ （陽イオン） ｍ／ｚ： ４８６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１３ （ｓ、１Ｈ）、８．０２ （ｓ、１Ｈ）、７．３３ （ｄ、Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．６、１０．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７、２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５、２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．９５ （ｍ、４Ｈ）、３．８４ （ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．７２ （ｍ、４Ｈ）、３．５６ （ｓ、３Ｈ）。
ステップ５：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７２．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の氷冷した１，２−ジクロロエタン溶液（５ｍＬ）に三臭化ホウ素溶液（１．０Ｍヘキサン溶液、７４６μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。得られたスラリーを０℃で３．７５時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１混合物で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ０〜６％／ＭｅＯＨ）で精製し、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ （陽イオン） ｍ／ｚ： ４７２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４０ （ｓ、１Ｈ）、８．１２ （ｓ、１Ｈ）、７．９２ （ｓ、１Ｈ）、７．１２ （ｄ、Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．９１ （ｍ、２Ｈ）、６．１８ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．４、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．９４ （ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．７０ （ｍ、４Ｈ）、３．５２ （ｓ、３Ｈ）。
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンの合成の場合。
ステップ３の中間体Ｋを使用してステップ４及び５を上記のように実施し、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンが生成された。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ （陽イオン） ｍ／ｚ： ４７２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２８ （ｓ、１Ｈ）、８．１１ （ｓ、１Ｈ）、８．０１ （ｓ、１Ｈ）、６．９５ （ｄ、Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．９０ （ｍ、２Ｈ）、６．１８ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．４、２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３ （ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．９４ （ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．６６ （ｍ、４Ｈ）。
実施例２０
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−ヒドロキシ−２−メチリデン−１−ブタノン
Figure 2021020948
 ステップ１：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチレンブタン−１−オン。
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチレンブタン酸（１０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、Ｐｉｈｋｏ、Ｐ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，２５３８−２５４１及びＧｒｅａｎｅｙ，Ｍ．Ｆ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７，９，１９３１−１９３４に従って調製）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に塩化オキサリル（０．２１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を０℃で加え、次いで触媒量のＤＭＦ（５μＬ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｎ、１２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製し、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチレンブタン−１−オンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０６ （ｓ、１Ｈ）、７．９４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．６１ （ｍ、４Ｈ）、７．５２−７．４９ （ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．４０ （ｍ、６Ｈ）、７．３３−７．２８ （ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１９ （ｍ、１Ｈ）、５．３７ （ｓ、１Ｈ）、５．２４ （ｓ、１Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．７６ （ｍ、６Ｈ）、３．５３ （ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．３１ （ｓ、４Ｈ）、１．０１ （ｓ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ７６４。
ステップ２：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−ヒドロキシ−２−メチリデン−１−ブタノン。
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチレンブタン−１−オン（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液にＢＢｒ３（０．２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液２Ｍを０℃で加えた。反応混合物の反応を水で停止させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン０〜５０％／ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶離）で精製し、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−ヒドロキシ−２−メチリデン−１−ブタノンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９３ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１１ （ｓ、１Ｈ）、７．８０ （ｄ、Ｊ ＝ １２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３ （ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２０ （ｍ、３Ｈ）、７．０７ （ｓ、１Ｈ）、５．３２ （ｓ、１Ｈ）、５．１６ （ｓ、１Ｈ）、３．８３ （ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．６３ （ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．５３ （ｔ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２ （ｔ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、２Ｈ）。 １９ＦＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１２３．８ （ｓ、１Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５１２。
実施例２１
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−キノリニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（合成下記）を使用し、中間体Ｄから方法１によって１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−キノリニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを作製し、その際、以下を変更した：ステップ７では、Ｓ−Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、炭酸カリウム水溶液、及びＤＭＥを使用し、ステップ８−１では、ＴＦＡ／ＤＣＭを使用し、ステップ８−２では、溶媒にＤＣＥを使用し、ステップ８−３では、三臭化ホウ素溶液（１．０Ｍ ＤＣＥ溶液）を使用して１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−キノリニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．８１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ４．２、１．３ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．７２ − ７．７８ （ｍ、２ Ｈ） ７．６４ （ｓ、１ Ｈ） ７．２８ （ｄ、Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ、１ Ｈ） ７．１６ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４、４．３ Ｈｚ、１ Ｈ） ６．５６ − ６．６６ （ｍ、１ Ｈ） ６．４０ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８、１．６ Ｈｚ、１ Ｈ） ５．７８ − ５．８７ （ｍ、１ Ｈ） ４．０１ （ｂｒ． ｓ．、２ Ｈ） ３．８９ （ｂｒ． ｓ．、２ Ｈ） ３．５０ − ３．６０ （ｍ、４ Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ −１２１．３３ （ｓ、１ Ｆ）。 ＭＳ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ４６９．１ （Ｍ ＋ １）＋。
Figure 2021020948
 ７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン。
５−ブロモ−７−メトキシキノリン（０．４０７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、ＯｘＣｈｅｍ、Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．９１２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．５０３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（９ｍＬ）を９０℃で１時間撹拌し、その後、１００℃で４５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（７５ｍＬ、２回）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン０〜８０％／ＥｔＯＡｃ）で精製し、７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンが得られた。ＭＳ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ２８６．１ （Ｍ ＋ １）＋。
実施例２２
１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−４−（２−プロペノイル）−２−ピペラジンカルボン酸
Figure 2021020948
 ０℃にて、４−アクリロイル−１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−２−カルボン酸メチル（実施例７−３、０．０２２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ溶液（１：１；６ｍＬ）にＮａＯＨ（５Ｎ水溶液；１．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。反応物を５Ｎ ＨＣｌで０℃にて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＨＰＬＣで精製し、１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−４−（２−プロペノイル）−２−ピペラジンカルボン酸が得られた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ５１２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．１４ − ３．２８ （ｍ、１ Ｈ） ３．５２ − ３．８７ （ｍ、３ Ｈ） ４．１５ − ５．０３ （ｍ、２ Ｈ） ５．１５ − ５．２３ （ｍ、１ Ｈ） ５．７７ − ５．８３ （ｍ、１ Ｈ） ６．１３ − ６．２４ （ｍ、１ Ｈ） ６．８６ （ｂｒ． ｓ．、１ Ｈ） ７．０６ − ７．１２ （ｍ、１ Ｈ） ７．２０ − ７．３０ （ｍ、３ Ｈ） ７．３８ − ７．４９ （ｍ、１ Ｈ） ７．７６ − ７．８４ （ｍ、１ Ｈ） ８．０７ − ８．１３ （ｍ、１ Ｈ） ９．９８ （ｂｒ． ｓ．、１ Ｈ） １３．４２ （ｂｒ． ｓ．、１ Ｈ）。
実施例２３
１−（４−（５−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 実施例２３を、ステップ７の（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（下記合成を参照のこと）を使用し、ステップ８−３を省略して方法１に記載のように作製した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４８２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９２ − １３．１９ （１ Ｈ、ｍ）、８．０２ − ８．２１ （１ Ｈ、ｍ）、７．４７ − ７．６０ （２ Ｈ、ｍ）、７．０２ − ７．０９ （１ Ｈ、ｍ）、６．８０ − ６．９３ （１ Ｈ、ｍ）、６．１５ − ６．２５ （１ Ｈ、ｍ）、５．７１ − ５．８２ （１ Ｈ、ｍ）、３．８０ − ３．９６ （４ Ｈ、ｍ）、３．６０ − ３．７２ （４ Ｈ、ｍ）、１．５５ − １．７４ （１ Ｈ、ｍ）、０．７２ − ０．７９ （２ Ｈ、ｍ）、０．５８ − ０．７１ （２ Ｈ、ｍ）。
（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸
Figure 2021020948
 ステップ１：２−ブロモ−１−シクロプロピル−４−フルオロベンゼン。
室温にて、２Ｌ丸底フラスコに２−ブロモ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（２２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１２．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル溶液（１．１Ｌ）を加えた。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液；１８３ｍＬ）を加え、反応物をＮ２ガスで２０分間脱気した。テトラキス（８．４５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再度Ｎ２ガスで２０分間脱気した。その後、反応混合物をＮ２雰囲気下で５Ｌオートクレーブに移し、１３０℃に４０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通してろ過し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に水（５００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３００ｍＬ、２回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、１００％石油エーテル）で精製し、２−ブロモ−１−シクロプロピル−４−フルオロベンゼンを得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２１４／２１６ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ − ７．２３ （ｍ、１Ｈ）、６．９５ （ｄｔ、Ｊ ＝ ７．０、１．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ １３．８、８．５、５．４ Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２ − ０．８８ （ｍ、２Ｈ）、０．７６ − ０．５０ （ｍ、２Ｈ）。
ステップ２：２−ブロモ−３−シクロプロピル−６−フルオロベンズアルデヒド。
５００ｍＬ丸底フラスコにＮ２雰囲気下、２−ブロモ−１−シクロプロピル−４−フルオロベンゼン（６．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１３０ｍＬ）を加えた。ＬＤＡ（１８．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．２当量）を−７８℃で滴下し（内温は−６５℃〜−７０℃に維持）、反応混合物を１時間撹拌した。その後、ＤＭＦ（６ｍＬ）を反応混合物に滴加し（内温は−６５℃〜−７０℃に維持）、反応物をさらに３時間−７８℃で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、ゆっくりと室温に昇温させた。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、食塩水溶液で洗浄した（５０ｍＬ、２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜２％／ヘキサン）で精製し、２−ブロモ−３−シクロプロピル−６−フルオロベンズアルデヒドを得た。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２４２ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０．４３ （ｄ、Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６ − ７．１２ （ｍ、１Ｈ）、７．０６ （ｔ、Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５ （ｔｄ、Ｊ ＝ ８．４、４．３ Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７ − ０．９４ （ｍ、２Ｈ）、０．７８ − ０．５２ （ｍ、２Ｈ）。
ステップ３：４−ブロモ−５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール。
１００ｍＬ密封管に２−ブロモ−３−シクロプロピル−６−フルオロベンズアルデヒド（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（４．０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）のエチレングリコール溶液（４０ｍＬ）を加えた。反応物を２時間９０℃にて撹拌し、その後、１５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ、２回）。合わせた有機層を水（４０ｍＬ、２回）で洗浄してから食塩水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、水性無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜２０％／ヘキサン）で精製し、４−ブロモ−５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾールを得た。化合物を逆相分取液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ：Ｃ１８、１５０×２０ｍｍ、５μｍ；移動相：０．１％ＴＦＡを入れた水とアセトニトリル；流量：１５ｍＬ／分）で精製し、純粋な化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ陽性イオン）ｍ／ｚ：２３７／２３９．０ （Ｍ＋１）。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．３１ （ｓ、１Ｈ）、７．９７ （ｓ、１Ｈ）、７．４６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１ （ｔｔ、Ｊ ＝ ８．５、５．３ Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４ − ０．８７ （ｍ、２Ｈ）、０．９３ − ０．３３ （ｍ、２Ｈ）。
ステップ４：５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸。
１００ｍＬ丸底フラスコに４−ブロモ−５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール（０．６２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．９９６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２５ｍＬ）を加え、酢酸カリウム（０．７７ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物をＮ２ガスで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（０．２１３ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を再度Ｎ２ガスで１０分間脱気した後、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％／ヘキサン）で精製した。化合物をさらに逆相分取液体クロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅカラム；ＭｅＣＮ０〜７０％／水）で精製し、５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽性イオン）ｍ／ｚ： ２８５．２ （Ｍ＋１）。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８８ （ｓ、１Ｈ）、８．１３ （ｑ、Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．８、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８ − ２．６０ （ｍ、１Ｈ）、１．３８ （ｄ、Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ、１２Ｈ）、１．０７ − ０．８５ （ｍ、２Ｈ）、０．７５ − ０．４８ （ｍ、２Ｈ）。
実施例２４
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−（メチルアミノ）−１−イソキノリニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：１−（５−クロロ−７−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルイソキノリン−３−アミン。
０℃にて、４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ、３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．６ｍＬ）にイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．０５０ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌してから、塩化亜鉛（１．９Ｍ ２−メチルテトラヒドロフラン溶液、０．０５３ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に昇温させ、４０分間撹拌した。その後、反応混合物をＳｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．７６ｍｇ、６．６６μｍｏｌ）及び（１−ブロモイソキノリン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、下記合成を参照のこと）が入ったバイアルに移し、７０℃に一晩加熱した。粗反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。ＭｅＯＨ６〜２０％含有ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（５−クロロ−７−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルイソキノリン−３−アミンが得られた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４２８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
（１−ブロモイソキノリン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
室温にて、１−ブロモイソキノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ａｌｔｒｉｎｃｈａｍ、ＵＫ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．７９ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌してから、Ｂｏｃ−無水物（０．２０８ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。ＥｔＯＡｃ０〜２０％含有ヘプタンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（１−ブロモイソキノリン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ３４５．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
室温にて、（１−ブロモイソキノリン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、２２．５２ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌してからヨウ化メチル（０．０３３ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。ＥｔＯＡｃ０〜１０％含有ヘプタンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（１−ブロモイソキノリン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８．２５ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．９５ （ｍ、２Ｈ）、７．７９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２ （ｓ、３Ｈ）、１．５４ （ｓ、９Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ３５９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−（メチルアミノ）−１−イソキノリニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
方法１、ステップ８−２と同様の手順。ＭｅＯＨ０〜１４％含有ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで１５分かけて精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７．９０ （ｓ、１Ｈ）、７．６３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５ （ｔ、Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２−６．８４ （ｍ、１Ｈ）、６．６７ （ｓ、１Ｈ）、６．１５−６．２８ （ｍ、１Ｈ）、５．６８−５．８１ （ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．９７ （ｍ、４Ｈ）、３．６３ （ｍ、４Ｈ）、２．９０ （ｓ、３Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４８２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５
１−（４−（６−（３−アミノ−１−イソキノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
ステップ１：４−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−１−イル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
実施例２５、ステップ１と同様の手順であるが、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液の代わりにイソプロピルマグネシウムリチウムクロリドの１．３Ｍ ＴＨＦ溶液を、また（１−ブロモイソキノリン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにビス（２−メチル−２−プロパニル）（１−ブロモ−３−イソキノリニル）−２−イミドジカルボナート（合成は下記）を使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ６１４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ビス（２−メチル−２−プロパニル）（１−ブロモ−３−イソキノリニル）−２−イミドジカルボナートの合成：
０℃にて、１−ブロモイソキノリン−３−アミン（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ａｌｔｒｉｎｃｈａｍ、ＵＫ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）にＢｏｃ−無水物（３．１２ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０５５ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に昇温させ、一晩撹拌した。その後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。ＥｔＯＡｃ０〜１０％含有ヘプタンで１５分かけて溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ビス（２−メチル−２−プロパニル）（１−ブロモ−３−イソキノリニル）−２−イミドジカルボナートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８．３６ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．９２ （ｍ、３Ｈ）、１．４４ （ｓ、１８Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ２６７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−（４−（６−（３−アミノ−１−イソキノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
方法１、ステップ８−１及び８−２と同様の手順であるが、ステップ８−１では４Ｍ ＨＣｌ含有ジオキサン／ＭｅＯＨの代わりにＴＦＡ含有ＤＣＭを使用。ＭｅＯＨ０〜１２％含有ＤＣＭで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。その後、この物質をＳＦＣ精製（超臨界ＣＯ２（総流量は７ｇ／分とした）中、ジオールカラム（２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ）に１７％（２０ｍＭ ＮＨ３含有ＭｅＯＨ）を使用）に供し、１−（４−（６−（３−アミノ−１−イソキノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７．８５ （ｓ、１Ｈ）、７．５３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３ （ｔ、Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２ （ｓ、１Ｈ）、６．７１ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．８、１６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．２ （ｄｄ、Ｊ ＝ １．５、１６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０ （ｄｄ、Ｊ ＝ １．５、１０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．９３ （ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．６６ （ｍ、４Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４６８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６
１−（４−（６−（２−アミノ−４−キノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｄ、３２０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン（８２４ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（５ｍＬ）を密封バイアルに入れて電子レンジで１６０℃にて４０分加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。ＥｔＯＡｃ０〜３０％含有ヘプタンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ６６２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−メチル−２−プロパニル４−（６−（２−（ビス（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−キノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボキシラート。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモキノリン−２−イル）−２−イミドジカルボナート（１９．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、４−ブロモキノリン−２−アミン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）を出発物質として使用して、実施例２６のビス（２−メチル−２−プロパニル）（１−ブロモ−３−イソキノリニル）−２−イミドジカルボナートと同様に調製）、４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．９９ｍｇ、６．０５μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１５３ｍｇ、６．０５μｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１３．７９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を溶解させたＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）を密封バイアルに入れて６０℃で３０分加熱した。粗反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。ＥｔＯＡｃ０〜５０％含有ヘプタンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−メチル−２−プロパニル４−（６−（２−（ビス（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−キノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボキシラートが得られた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ７１４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：１−（４−（６−（２−アミノ−４−キノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
方法１、ステップ８−１及び８−２と同様の手順であるが、ステップ８−１で４Ｍ ＨＣｌ含有ジオキサン／ＭｅＯＨの代わりにＴＦＡ含有ＤＣＭを使用。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７．９０ （ｓ、１Ｈ）、７．５３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４９ （ｍ、１Ｈ）、７．１０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０８ （ｍ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７−６．８１ （ｍ、２Ｈ）、６．１９ （ｄｄ、Ｊ ＝ １．８、１６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２ （ｄｄ、Ｊ ＝ １．８、１０．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．９３ （ｍ、４Ｈ）、３．５６−３．６６ （ｍ、４Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ） ４６８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
１−（４−（３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：６，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオン。
ヒドラジン（１．２６ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を、撹拌した２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（４．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）に加えた。反応混合物を１６時間還流させてから室温に冷却して減圧濃縮し、粗６，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオンが得られ、それを直接次ステップで使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： １６４．１。
ステップ２：５，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン。
ピリジン（４．５７ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を、粗６，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオン（４．３８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ｖ）溶液（２０．１ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、約１０℃で急速に撹拌された水（２５０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。水性懸濁液を１５分間撹拌してからＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、５，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９．４１ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ４．３０、１．５６ Ｈｚ） ８．６５ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４１、１．５６ Ｈｚ） ８．０２ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ ８．４１、４．３０ Ｈｚ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ２００．０。
ステップ３：３，５−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（７Ｈ）−オン及び３，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。
Ｎ‐クロロスクシンイミド（１２６８ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ、ＵＳＡ）を、撹拌した５，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（９５０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（２０ｍＬ）に加え、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。さらなるＮ−クロロスクシンイミド（１２６８ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ、ＵＳＡ）を加え、反応混合物を１００℃でさらに４時間撹拌した。さらなるＮ−クロロスクシンイミド（６３４ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ、ＵＳＡ）を加え、反応混合物をさらに４時間撹拌した。その後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜７５％含有ヘプタン）で精製し、３，５−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（７Ｈ）−オン化合物及び３，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの位置異性体混合物が得られた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ２１５．９。
ステップ４：３，５，８−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン。
ピリジン（２．０２４ｍＬ、２３．７９ｍｍｏｌ）を、３，５−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（７Ｈ）−オンと３，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２．５７ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の位置異性体混合物のオキシ塩化リン溶液（８．９０ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、約１０℃で急速に撹拌された水（１５０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。水性懸濁液を１５分間撹拌してからＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％含有ヘプタン）で精製し、３，５，８−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９．２７ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ２．３５ Ｈｚ） ８．５８ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ２．３５ Ｈｚ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ２３３．９。
ステップ５：４−（３，５−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２７８ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）を、３，５，８−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（２９２ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２．４９１ｍｍｏｌ）との撹拌した混合ジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、アセトン０〜２５％含有ヘプタン）で精製し、溶出対象の２種の位置異性体のうち最初の位置異性体である４−（３，５−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９．０１ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ２．５４ Ｈｚ） ８．４３ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ２．５４ Ｈｚ） ４．０４ − ４．１５ （４ Ｈ、ｍ） ３．６４ − ３．７０ （４ Ｈ、ｍ） １．５０ （９ Ｈ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ３８４．０。
ステップ６：４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（３，５−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９９ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、２−イソプロピルフェニルボロン酸（９３ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｈａｖｅｒ Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５９．８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、１．０３６ｍＬ、２．０７２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に混合した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％含有ヘプタン）で精製し、出発物質と所望生成物の混合物が得られた。混合物を、少ない２−イソプロピルフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｈａｖｅｒ Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して本来の反応条件に再度供した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。さらなる２−イソプロピルフェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｈａｖｅｒ Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）を加え、反応混合物をさらに６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％含有ヘプタン）で精製し、４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．９５ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ２．３５ Ｈｚ） ７．７２ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ２．５４ Ｈｚ） ７．４５ − ７．５３ （２ Ｈ、ｍ） ７．２６ − ７．３３ （１ Ｈ、ｍ） ７．１６ − ７．２１ （１ Ｈ、ｍ） ４．０４ − ４．２３ （４ Ｈ、ｍ） ３．６６ − ３．７３ （４ Ｈ、ｍ） ２．６７ （１ Ｈ、ｓｐｔ、Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ） １．４８ （９ Ｈ、ｓ） １．１６ （３ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ） １．０３ （３ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４６８．２。
ステップ７：４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
メチルリチウム（１．６Ｍジエチルエーテル溶液、０．１３７ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、撹拌した４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）に−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌してから０℃に昇温させ、３０分間撹拌した。反応混合物を冷却して−７８℃に戻し、さらなるメチルリチウム（１．６Ｍジエチルエーテル溶液、０．０６８ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌してから０℃に昇温させ、さらに１５分間撹拌した。反応混合物の反応を水（２０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、粗４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４８４．３。
４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１，２−ジカルボニトリル（４５．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を、粗４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の撹拌した混合ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％含有ヘプタン）で精製し、４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７．７２ （１ Ｈ、ｓ） ７．５１ − ７．５５ （２ Ｈ、ｍ） ７．３２ − ７．３７ （１ Ｈ、ｍ） ７．２２ − ７．２７ （１ Ｈ、ｍ） ４．０８ − ４．２５ （４ Ｈ、ｍ） ３．７１ − ３．７９ （４ Ｈ、ｍ） ２．８７ （３ Ｈ、ｓ） ２．７３ （１ Ｈ、ｓｐｔ、Ｊ ＝ ６．６８ Ｈｚ） １．５４ （９ Ｈ、ｓ） １．２１ （３ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ） １．０７ （３ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４８２．１。
ステップ８：４−（３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１０１ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４．００ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．３２４ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）に混合し、その後、８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％含有ヘプタン）で精製し、４−（３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率７３．１％）が得られた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５５８．２。
ステップ９：３−フルオロ−２−（５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）フェノール。
トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を、撹拌した４−（３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過した後、減圧濃縮し、粗３−フルオロ−２−（５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）フェノールが得られた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４５８．１。
ステップ１０：１−（４−（３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
塩化アクリロイル（９．４５μｌ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−２−（５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）フェノール（５３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）との撹拌した混合ジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、１−（４−（３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ９．５１ （０．６ Ｈ、ｂｒ ｓ） ８．９８ （０．４ Ｈ、ｂｒ ｓ） ７．６３ （０．４ Ｈ、ｓ） ７．５８ （０．６ Ｈ、ｓ） ７．３５ − ７．４３ （２ Ｈ、ｍ） ７．１０ − ７．２６ （３ Ｈ、ｍ） ６．７８ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．６３、８．２２ Ｈｚ） ６．５９ − ６．７１ （２ Ｈ、ｍ） ６．３６ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１．５７ Ｈｚ） ５．７８ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５６、１．３７ Ｈｚ） ４．１０ − ４．３８ （４ Ｈ、ｍ） ３．８０ − ４．０３ （４ Ｈ、ｍ） ２．６０ − ２．７２ （１ Ｈ、ｍ） ２．６１ （１．２ Ｈ、ｓ） ２．５９ （１．８ Ｈ、ｓ） ０．９１ − １．０８ （６ Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５１２．３。
実施例２８
１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン及び１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 α−メチルベンジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、４９２μｌ、０．２４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．６８ｍｇ、４．９２μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）、及び１−（４−（４，７−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ｉ、２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を密封バイアルに入れて６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンと、１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンとの混合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８．２７ （１ Ｈ、ｓ） ８．１５ （０．３３ Ｈ、ｓ） ８．１０ （０．６７ Ｈ、ｓ） ７．１９ − ７．３１ （５ Ｈ、ｍ） ７．１０ − ７．１６ （１ Ｈ、ｍ） ６．８６ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７３、１０．６６ Ｈｚ） ６．６２ − ６．７８ （２ Ｈ、ｍ） ６．２７ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１．９６ Ｈｚ） ５．８０ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．６６、１．８６ Ｈｚ） ４．９４ − ５．０１ （１ Ｈ、ｍ） ３．９３ − ４．０３ （４ Ｈ、ｍ） ３．４９ − ３．６０ （４ Ｈ、ｍ） １．８１ （３ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５１７．１。
実施例２９
１−（４−（７−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2021020948
 ４−フルオロベンジル亜鉛クロリド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、０．０８９ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、１−（４−（４，７−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（中間体Ｉ、１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．６５ｍｇ、４．０２μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）との撹拌した混合テトラヒドロフラン溶液（０．１ｍＬ）に密封バイアル内で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌してから、４０℃に３時間加熱した。さらなる４−フルオロベンジル亜鉛クロリド（０．０８９ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃でさらに１６時間撹拌した。さらなる４−フルオロベンジル亜鉛クロリド（０．０８９ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、１−（４−（７−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８．３２ （１ Ｈ、ｓ） ８．１９ （１ Ｈ、ｓ） ７．２６ − ７．３４ （３ Ｈ、ｍ） ６．９８ （２ Ｈ、ｔ、Ｊ ＝ ８．７１ Ｈｚ） ６．６９ − ６．９１ （３ Ｈ、ｍ） ６．２８ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．９２、１．８６ Ｈｚ） ５．８２ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５６、１．７６ Ｈｚ） ４．５４ − ４．６５ （２ Ｈ、ｍ） ３．９９ （４ Ｈ、ｍ） ３．５８ （４ Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５２１．２。
実施例３０及び３１
２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−４−フェニル−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３０）及び２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−１−フェニル−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３１）
Figure 2021020948
 ステップ１：１，４，６，７−テトラクロロフタラジン（中間体Ｌ）。
ピリジン（４３１μｌ、５．２８ｍｍｏｌ）を、６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（中間体Ｇ、６１０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合オキシ塩化リン溶液（２．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１００℃に２時間加熱し、その後、冷却し、約１０℃で急速に撹拌された水（７５ｍＬ）にゆっくりと注いだ。得られた懸濁液をろ過し、固体を水で洗浄し、１，４，６，７−テトラクロロフタラジンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．４３ （２ Ｈ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ２６６．９。
ステップ２：４−（４，６，７−トリクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｍ）。
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３４０ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）を、１，４，６，７−テトラクロロフタラジン（中間体Ｌ、５４３ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８４６ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）との撹拌した混合ジクロロメタン溶液（８ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。さらなる１−ｂｏｃ−ピペラジン（３４０ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに２３時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％含有ヘプタン）で精製し、４−（４，６，７−トリクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．３５ （１ Ｈ、ｓ） ８．１２ （１ Ｈ、ｓ） ３．６８ − ３．７５ （４ Ｈ、ｍ） ３．４５ − ３．５２ （４ Ｈ、ｍ） １．５１ （９ Ｈ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４１７．０。
ステップ３：４−（６，７−ジクロロ−４−フェニルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（４，６，７−トリクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｍ、９５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）、フェニルボロン酸（２７．７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．３４１ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、密封バイアル内で１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に混合した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１３．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃でさらに２４時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、４−（６，７−ジクロロ−４−フェニルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．１３ （１ Ｈ、ｓ） ８．０７ （１ Ｈ、ｓ） ７．６２ − ７．６７ （２ Ｈ、ｍ） ７．５０ − ７．５５ （３ Ｈ、ｍ） ３．６５ − ３．７４ （４ Ｈ、ｍ） ３．４４ − ３．５３ （４ Ｈ、ｍ） １．４７ （９ Ｈ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４５９．１。
ステップ４：６，７−ジクロロ−１−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）フタラジン。
４−（６，７−ジクロロ−４−フェニルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）に入れて室温で２０分間撹拌した。反応混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてろ過した後、減圧濃縮し、粗６，７−ジクロロ−１−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）フタラジンが得られ、それを直接次ステップで使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ３５９．０。
ステップ５：１−（４−（６，７−ジクロロ−４−フェニルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
塩化アクリロイル（０．０１３ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、６，７−ジクロロ−１−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）フタラジン（５３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）との撹拌した混合ジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、１−（４−（６，７−ジクロロ−４−フェニルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．２０ （１ Ｈ、ｓ） ８．１４ （１ Ｈ、ｓ） ７．６６ − ７．７５ （２ Ｈ、ｍ） ７．５４ − ７．６２ （３ Ｈ、ｍ） ６．６６ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．６３、１０．３７ Ｈｚ） ６．３７ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１．９６ Ｈｚ） ５．７８ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５６、１．９６ Ｈｚ） ３．８５ − ４．０４ （１ Ｈ、ｍ） ３．５３ − ３．７２ （１ Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４３１．２。
ステップ６：２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−４−フェニル−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール及び２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−１−フェニル−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール。
１−（４−（６，７−ジクロロ−４−フェニルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１７．８４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９．００ｍｇ、１０．４０μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．１５６ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、密封バイアル内で１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）に混合した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。さらなる２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（８．９２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）及びＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９．００ｍｇ、１０．４０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、２つの位置異性体生成物の混合物が得られた。逆相分取クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ、１５０×３０ｍｍ；（０．１％ＴＦＡ含有水）３５〜５５％含有（０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル）；流量＝３０ｍＬ／分）で分離した位置異性体生成物が得られた。個々の位置異性体を含有する画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和してＤＣＭで抽出し、有機抽出物を減圧濃縮した。分離した位置異性体を個々別々にさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製した。逆相分取クロマトグラフィーから第１に溶出させた位置異性体は２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−４−フェニル−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３０）であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．２１ （１ Ｈ、ｓ） ８．０６ （１ Ｈ、ｓ） ７．６２ − ７．６９ （２ Ｈ、ｍ） ７．４５ − ７．５１ （３ Ｈ、ｍ） ７．２４ − ７．３２ （１ Ｈ、ｍ） ６．８１ − ６．９０ （１ Ｈ、ｍ） ６．７５ （１ Ｈ、ｔ、Ｊ ＝ ８．４１ Ｈｚ） ６．６５ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１０．５６ Ｈｚ） ６．３８ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１．７６ Ｈｚ） ５．７９ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５６、１．７６ Ｈｚ） ３．８６ − ４．０２ （４ Ｈ、ｍ） ３．５７ − ３．７６ （４ Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４８９．０。逆相カラムから第２に溶出させた位置異性体は２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−１−フェニル−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３１）であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．１５ （１ Ｈ、ｓ） ８．１２ （１ Ｈ、ｓ） ７．６８ − ７．７３ （２ Ｈ、ｍ） ７．５３ − ７．５８ （３ Ｈ、ｍ） ７．３０ （１ Ｈ、ｂｒ ｔｄ、Ｊ ＝ ８．２２、６．６５ Ｈｚ） ６．８８ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ８．２２ Ｈｚ） ６．７８ （１ Ｈ、ｔ、Ｊ ＝ ８．６１ Ｈｚ） ６．５７ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１０．５６ Ｈｚ） ６．２８ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７３、１．６６ Ｈｚ） ５．７１ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５６、１．５６ Ｈｚ） ３．７８ − ３．８９ （４ Ｈ、ｍ） ３．５１ − ３．７３ （４ Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４８９．１。
実施例３２及び３３
２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−４−メトキシ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３２）及び２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−１−メトキシ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３３）
Figure 2021020948
 実施例３２及び３３を、実施例３０及び３１と同様の方法で調製した。ただし、ステップ３を以下のとおり変更した。
ステップ３：４−（６，７−ジクロロ−４−メトキシフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（４，６，７−トリクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｍ、１９８ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（メタノール２５％溶液、２ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を密封バイアル内で混合した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％含有ヘプタン）で精製し、４−（６，７−ジクロロ−４−メトキシフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．２９ （１ Ｈ、ｓ） ８．０８ （１ Ｈ、ｓ） ４．２２ （３ Ｈ、ｓ） ３．６８ − ３．７３ （４ Ｈ、ｍ） ３．３３ − ３．３８ （４ Ｈ、ｍ） １．５１ （９ Ｈ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４１３．１。
ステップ６から：第１溶出位置異性体：２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−４−メトキシ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３２）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．２３ （１ Ｈ、ｓ） ８．１１ （１ Ｈ、ｓ） ７．３２ （１ Ｈ、ｔｄ、Ｊ ＝ ８．３１、６．４６ Ｈｚ） ６．８８ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ８．２２ Ｈｚ） ６．７７ − ６．８３ （１ Ｈ、ｍ） ６．６５ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１０．５６ Ｈｚ） ６．３７ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１．７６ Ｈｚ） ５．７９ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．４７、１．８６ Ｈｚ） ４．１８ （３ Ｈ、ｓ） ３．７９ − ４．０５ （４ Ｈ、ｍ） ３．３４ − ３．５４ （４ Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４４３．１。
第２溶出位置異性体：２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−１−メトキシ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３３）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．３２ （１ Ｈ、ｓ） ８．０１ （１ Ｈ、ｓ） ７．３２ （１ Ｈ、ｔｄ、Ｊ ＝ ８．２７、６．５５ Ｈｚ） ６．８９ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ８．２２ Ｈｚ） ６．７７ − ６．８３ （１ Ｈ、ｍ） ６．６０ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １７．０２、１０．５６ Ｈｚ） ６．３０ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１．７６ Ｈｚ） ５．７５ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５６、１．７６ Ｈｚ） ４．２２ （３ Ｈ、ｓ） ３．６７ − ３．９８ （４ Ｈ、ｍ） ３．２５ − ３．５５ （４ Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４４３．１。
実施例３４：
１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−４−ベンジル−６，７−ジクロロフタラジン
Figure 2021020948
 実施例３４を、実施例３０及び３１と同様の方法で調製した。ただし、ステップ６を省略し、ステップ２及び３を以下のとおり変更した。
ステップ２及び３：４−（４−ベンジル−６，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
ベンジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１．９２６ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、１，４，６，７−テトラクロロフタラジン（中間体Ｌ、２５８ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）の入った密封バイアルに加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．７９ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜５０％含有ヘプタン）で精製し、４−（４−ベンジル−６，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．１１ （１ Ｈ、ｓ） ８．１０ （１ Ｈ、ｓ） ７．２７ − ７．３５ （４ Ｈ、ｍ） ７．２０ − ７．２５ （１ Ｈ、ｍ） ４．５９ （２ Ｈ、ｓ） ３．６９ − ３．７４ （４ Ｈ、ｍ） ３．４４ − ３．４９ （４ Ｈ、ｍ） １．５２ （９ Ｈ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４７３．１． ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４７３．１。
ステップ５から：１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−４−ベンジル−６，７−ジクロロフタラジン。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．１３ （１ Ｈ、ｓ） ８．１２ （１ Ｈ、ｓ） ７．２８ − ７．３６ （４ Ｈ、ｍ） ７．２０ − ７．２６ （１ Ｈ、ｍ） ６．６５ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．８２、１０．５６ Ｈｚ） ６．３７ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．８２、１．５７ Ｈｚ） ５．７８ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５６、１．５６ Ｈｚ） ４．６１ （２ Ｈ、ｓ） ３．８３ − ４．０１ （４ Ｈ、ｍ） ３．４８ − ３．６２ （４ Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４２７．１。
実施例３５及び３６：
２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−４−ベンジル−７−クロロ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３５）及び２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−１−ベンジル−７−クロロ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３６）
Figure 2021020948
 １−（４−（４−ベンジル−６，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。（実施例３４、３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１２．７７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７．０９ｍｇ、８．１９μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．１２３ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、密封バイアル内で１，２−ジメトキシエタン（０．３ｍＬ）に混合した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、２つの位置異性体生成物の混合物が得られた。逆相分取クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ、１５０×３０ｍｍ；（０．１％ＴＦＡ含有水）２０〜９０％含有（０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル）；流量＝３０ｍＬ／分）で、部分的に分離した位置異性体生成物が得られた。位置異性体を含有する画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和してＤＣＭで抽出し、有機抽出物を減圧濃縮した。逆相分取クロマトグラフィーで第１に溶出した位置異性体は２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−４−ベンジル−７−クロロ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３５）であり、約３６％の第２溶出位置異性体を含有していた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．１３ （１ Ｈ、ｓ） ８．１１ （１ Ｈ、ｓ） ７．１２ − ７．３７ （６ Ｈ、ｍ） ６．９１ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ８．２２ Ｈｚ） ６．７７ （１ Ｈ、ｔ、Ｊ ＝ ８．６１ Ｈｚ） ６．６４ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１０．５６ Ｈｚ） ６．３７ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１．７６ Ｈｚ） ５．７９ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５６、１．９６ Ｈｚ） ４．５５ （２ Ｈ、ｓ） ３．３４ − ４．０１ （８ Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５０３．１。第２に溶出した位置異性体は２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−１−ベンジル−７−クロロ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３６）であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．１２ （１ Ｈ、ｓ） ８．０５ （１ Ｈ、ｓ） ７．２６ − ７．３６ （５ Ｈ、ｍ） ７．１９ − ７．２４ （１ Ｈ、ｍ） ６．９３ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ８．４１ Ｈｚ） ６．７６ （１ Ｈ、ｔ、Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ） ６．５８ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１０．７６ Ｈｚ） ６．２８ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１．７６ Ｈｚ） ５．７５ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５６、１．７６ Ｈｚ） ４．５４ （２ Ｈ、ｓ） ３．３２ − ３．９３ （８ Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５０３．１。
実施例３７
１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−４−ベンジル−６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フタラジン及び１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−４−ベンジル−７−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フタラジン
Figure 2021020948
 実施例３７を、実施例３５及び３６と同様の方法で調製し、その際、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに５−メチル−１ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いた。この実施形態では、２つの位置異性体生成物は分離していなかった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．２３ （０．６ Ｈ、ｓ） ８．２２ （０．４ Ｈ、ｓ） ８．０２ （０．４ Ｈ、ｓ） ８．００ （０．６ Ｈ、ｓ） ７．１９ − ７．５７ （８ Ｈ、ｍ） ６．６８ （０．４ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１０．５６ Ｈｚ） ６．６０ （０．６ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１０．５６ Ｈｚ） ６．３８ （０．４ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．６３、１．７６ Ｈｚ） ６．３２ （０．６ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．８２、１．７６ Ｈｚ） ５．７９ （０．４ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５６、１．７６ Ｈｚ） ５．７３ （０．６ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５６、１．７６ Ｈｚ） ４．６７ （１．２ Ｈ、ｓ） ４．６０ （０．８ Ｈ、ｓ） ３．７４ − ４．０６ （４ Ｈ、ｍ） ３．４６ − ３．７０ （４ Ｈ、ｍ） ２．２１ （１．８ Ｈ、ｓ） ２．０６ （１．２ Ｈ、ｓ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５２３。
実施例３８
６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 方法８、ステップ１〜４に試薬として２，５，６−トリクロロニコチン酸（ステップ１）、アミノメチルシクロプロパン（ステップ２）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（ステップ４、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、及び炭酸ナトリウム（ステップ４）を使用して、実施例３８の出発物質を調製した。
ステップ１：７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（０．０３６ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）との撹拌した混合アセトニトリル溶液（０．５ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、粗７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが得られ、それを直接次ステップで使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ５９９．８。
ステップ２：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
オキシ塩化リン（０．０８７ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）を、粗７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９５ｍＬ、２．０９９ｍｍｏｌ）、及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１６７ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌したアセトニトリル溶液（２ｍＬ）に加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（０．２９５ｍＬ、２．０９９ｍｍｏｌ）及び１−（ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３２．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるトリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）及び１−（ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３２．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌してから、６０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣を再度１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（０．２９５ｍＬ、２．０９９ｍｍｏｌ）及び１−（ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３２．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３：１）０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られ、それをさらに精製することなく次ステップで用いた。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ７２１．８。
ステップ３：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．０２５ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６ｍｇ、８．３１μｍｏｌ）の撹拌した混合テトラヒドロフラン溶液（０．２ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３：１）０〜１００％含有ヘプタン）で精製し、６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．０４ （１ Ｈ、ｓ） ７．２６ − ７．３３ （１ Ｈ、ｍ） ６．８２ （１ Ｈ、ｄ、Ｊ ＝ ８．２９ Ｈｚ） ６．７１ （１ Ｈ、ｔ、Ｊ ＝ ８．９１ Ｈｚ） ６．５１ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７９、１０．５７ Ｈｚ） ６．３０ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７９、１．４５ Ｈｚ） ５．７２ （１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝ １０．４７、１．５５ Ｈｚ） ４．１５ （２ Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ６．４３ Ｈｚ） ３．６９ − ３．９０ （８ Ｈ、ｍ） １．１４ − １．２７ （４ Ｈ、ｍ） ０．７３ − ０．８８ （１ Ｈ、ｍ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈ： ４８３．８。
実施例３９
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ）。
１，１′−カルボニルジイミダゾール（４０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を２，５，６−トリクロロニコチン酸（５０．７ｇ、２２４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）に少しずつ加え、添加の合間のガス発生が止まるようにした。得られた混合物を５分間撹拌し、その後、掃除機で脱気し、窒素でフラッシュした（２回）。得られた混合物を５０℃に６０分間加熱し、その後、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、体積が半分になるまで濃縮した。得られた混合物を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（６０ｍＬ、４３７ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。反応物を１０分間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１００ｍＬ、３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１）（３００ｍＬ）に懸濁させ、ろ過した。ろ過後の固形物を回収し、残った母液を一部蒸発させて体積を半分にし、０℃に冷却してろ過した。ろ別された２種の固形物を合わせ、２，５，６−トリクロロニコチンアミドを得た。
ステップ２：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド。
２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１．１３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを６５℃で４０分間加熱し、その後、加熱を中止し、反応物を室温に冷却した。２−イソプロピル−６−メチルアニリン（０．８０ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）を加え、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５：１）（１０ｍＬ）に懸濁させ、ろ過した。ろ過後の固形物を回収し、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ９．６３ （ｓ、１ Ｈ）、９．３５ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．２５ （ｓ、１ Ｈ）、７．１９−７．２６ （ｍ、２ Ｈ）、７．１３ （ｄ、Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．１４ （ｑｕｉｎ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．２９ （ｓ、３ Ｈ）、１．２３ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ４００．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド（１．４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間室温で撹拌した後、反応物を体積が１／３になるまで濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。この物質を、さらに精製することなく以降のステップで使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３６４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
粗６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．６ｍｍｏｌ）の混合アセトニトリル溶液（１０ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでオキシ塩化リン（０．５０ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、その後、室温に冷却して濃縮した。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ Ｉｎｃ．、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）で処理した。得られた溶液を室温で１４時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）１０〜５０％／ヘプタン）で精製し、４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｓ、１ Ｈ）、７．３４−７．４３ （ｍ、２ Ｈ）、７．２３ （ｄ、Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．９７ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．３４ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．１５ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０１ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８０ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、３．０９−３．３２ （ｍ、２ Ｈ）、２．４９−２．５９ （ｍ、１ Ｈ）、１．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．５５ （ｓ、９ Ｈ）、１．５０ （ｄｄ、Ｊ ＝ １．７、６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．１８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．７、１．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０９ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．８、２．３ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５４６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
丸底フラスコに４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８．３ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．５０ｇ、７６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．４９５ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を投入した。１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を加え、混合物を９０℃に加熱した。（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）カリウムトリフルオロボラート（中間体Ｑ、７．４５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）及びさらなる［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１７６ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１回）及び食塩水（１回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）５〜４０％／ヘプタン）で精製し、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．１４ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３３−７．４５ （ｍ、２ Ｈ）、７．２５ （ｄ、Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ、２ Ｈ）、６．６４−６．７３ （ｍ、２ Ｈ）、３．９１−５．１５ （ｍ、４ Ｈ）、３．６７ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、３．３２ （ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、２．４９−２．７６ （ｍ、１ Ｈ）、１．９５−２．０８ （ｍ、３ Ｈ）、１．５３ （ｓ、１２ Ｈ）、１．１４−１．２９ （ｍ、３ Ｈ）、０．９５−１．０７ （ｍ、３ Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ −１０４．５６ （ｂｒ ｓ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ６２２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１．５時間室温で撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、２回）で分配した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで塩化アクリロイル（０．０９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０分間室温で撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）１０〜６０％／ヘプタン）で精製し、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０７ （ｓ、１ Ｈ）、８．４０ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．１７−７．２５ （ｍ、３ Ｈ）、７．０６−７．１３ （ｍ、１ Ｈ）、６．７９−６．９１ （ｍ、１ Ｈ）、６．６９ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６５ （ｔ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．２０ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．７３−５．７８ （ｍ、１ Ｈ）、４．９１ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．２１−４．４６ （ｍ、２ Ｈ）、３．９５−４．２０ （ｍ、１ Ｈ）、３．４２−３．８０ （ｍ、２ Ｈ）、３．０３−３．２７ （ｍ、１ Ｈ）、２．５３−２．６３ （ｍ、１ Ｈ）、１．８５ （ｂｒ ｓ、３ Ｈ）、１．３２ （ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０５ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．９１ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ −１１５．７１ − −１１５．５０ （ｍ、１ Ｆ）、−１１６．１６ （ｂｒ ｓ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５７６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2021020948
 （２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）カリウムトリフルオロボラート（中間体Ｑ）。
フッ化カリウム（４４．７ｇ、７７０ｍｍｏｌ）の水溶液（７５ｍＬ）を、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３０ｇ、１９２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）のアセトニトリル懸濁溶液（７５０ｍＬ）に加えた。混合物を２分間撹拌し、その後、Ｌ−（＋）−酒石酸（７２．２ｇ、４８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３７５ｍＬ）を付加漏斗で１０分かけて加えた。混合物を機械的撹拌装置で１時間激しく撹拌し、その後、得られた懸濁液をろ過し、ろ過後の固形物を少量のＴＨＦで洗浄した。固形物を捨て、溶液から固体が析出し始めるまでろ液を部分的に濃縮した。その後、混合物を−２０℃に冷却し、１６時間撹拌した。反応物を徐々に昇温させ、２−プロパノール（２０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液をろ過し、ろ過後の固形物を２−プロパノールで洗浄した。ろ液を再度、部分的に濃縮して懸濁液を形成させ、その後、−２０℃に冷却し、さらに２０分間撹拌した。得られた懸濁液を２−プロパノールで希釈してろ過し、ろ過後の固形物を２−プロパノールで洗浄した。２バッチの固体を合わせ、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）カリウムトリフルオロボラートを得た（中間体Ｑ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０７ （ｑ、Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ、１ Ｈ） ６．９３ （ｑ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、１ Ｈ） ６．３０−６．３８ （ｍ、２ Ｈ）。
実施例４０
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｒ）。
３−アミノ−２−ブロモ−４−ピコリン（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）のスラリーに［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをアルゴンを用いて２分間脱酸素処理をし、その後、２−プロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、５．４０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。得られた溶液を６０℃で１７時間加熱した後、加熱を中止し、反応物を室温に冷却した。反応混合物の反応を水（１０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で停止させ、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜１５％／ＤＣＭ）で精製し、２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄ、Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７８ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７２ （ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、３．１４−３．２５ （ｍ、１ Ｈ）、２．０８ （ｓ、３ Ｈ）、１．１４ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： １５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。
２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、３．１０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４６ｍＬ）の−７８℃のスラリーに塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、７．４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られたスラリーを６０℃で３．５時間加熱し、その後、加熱を中止して、反応物を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、その後、２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｒ、２．１２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）溶液をカニューレで加えた。得られたスラリーを室温に昇温させて１時間撹拌した後、水（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１）に懸濁させ、ろ過した。ろ過後の固形物を回収し、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．３１ （ｓ、１ Ｈ）、９．５４ （ｓ、１ Ｈ）、８．６６ （ｓ、１ Ｈ）、８．３４ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１６ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２４−３．３３ （ｍ、１ Ｈ）、２．２２ （ｓ、３ Ｈ）、１．１７ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ４００．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（４．７１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ溶液（５５ｍＬ）にＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２３．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。１０分後、氷浴を除去し、得られた溶液をさらに３０分間室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１２５ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し（１回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜１１％／ＤＣＭ）で精製し、６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．２７ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．５９ （ｓ、１ Ｈ）、８．５２ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２８ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．８２−２．９２ （ｍ、１ Ｈ）、２．０４ （ｓ、３ Ｈ）、１．０８ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０１ （ｄ、Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３６５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４，６，７−トリクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．５２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４５ｍＬ）のスラリーにＤＩＰＥＡ（１．８０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）に次いでオキシ塩化リン（１．５８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を８０℃で１．７５時間加熱し、その後、室温に冷却して濃縮し、４，６，７−トリクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。この物質を、さらに精製することなく以降のステップで使用した。
ステップ５：４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４，６，７−トリクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．６４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（３．６１ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を加えた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、その後、氷水（６０ｍＬ）を加えた。混合物をさらに５分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜１１％／ＤＣＭ）で精製し、４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １１．６、５．２ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．２５ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７９−４．９３ （ｍ、１ Ｈ）、４．１０−４．２４ （ｍ、１ Ｈ）、３．８７−４．０５ （ｍ、１ Ｈ）、３．７７−３．８７ （ｍ、１ Ｈ）、３．６２−３．７６ （ｍ、１ Ｈ）、２．９９−３．２５ （ｍ、２ Ｈ）、２．５５−２．６９ （ｍ、１ Ｈ）、１．９４ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．３２ （ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０６ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．００ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１７ｍＬ）に酢酸カリウム（９１４ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロフェニル）ボロン酸（３１３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を加えた。混合物にアルゴンを吹き込み、その後、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に再度アルゴンを吹き込み、９０℃で加熱した。３０秒後、水３滴を反応混合物に加えた。加熱を９０℃で４０分継続し、その後、反応物を室温に冷却した。水（５０ｍＬ）及び食塩水（４ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（１回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜９％／ＤＣＭ）で精製し、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．３９ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４７−７．５５ （ｍ、１ Ｈ）、７．１６−７．３３ （ｍ、４ Ｈ）、４．８６−４．９７ （ｍ、１ Ｈ）、４．２１−４．３０ （ｍ、１ Ｈ）、３．９０−４．０６ （ｍ、２ Ｈ）、３．８０−３．８９ （ｍ、１ Ｈ）、３．６７−３．７８ （ｍ、１ Ｈ）、３．０４−３．１６ （ｍ、１ Ｈ）、２．６５−２．７５ （ｍ、１ Ｈ）、１．９３ （ｓ、３ Ｈ）、１．４８ （ｓ、９ Ｈ）、１．３６ （ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０６ （ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．９４ （ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．１ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ６０７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９３５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に加えた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．８０７ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）に次いで塩化アクリロイル（０．１３１ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ；シリンジで滴加した）で処理した。得られた溶液を０℃で３５分間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜１１％／ＤＣＭ）で精製し、６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．３９ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４７−７．５５ （ｍ、１ Ｈ）、７．１６−７．３４ （ｍ、４ Ｈ）、６．７８−６．９４ （ｍ、１ Ｈ）、６．１５−６．２６ （ｍ、１ Ｈ）、５．７３−５．８０ （ｍ、１ Ｈ）、４．９５ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．３６−４．４５ （ｍ、０．５ Ｈ）、４．２４−４．３６ （ｍ、１．５ Ｈ）、４．１１−４．２１ （ｍ、０．５ Ｈ）、３．９８−４．０８ （ｍ、０．５ Ｈ）、３．７１−３．８５ （ｍ、１ Ｈ）、３．６０−３．６９ （ｍ、０．５ Ｈ）、３．４１−３．５３ （ｍ、０．５ Ｈ）、３．０６−３．２７ （ｍ、１ Ｈ）、２．６５−２．７５ （ｍ、１ Ｈ）、１．９４ （ｄ、Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．３４ （ｄ、Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０７ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．９４ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．５、０．９ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５６０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ）。
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ）の混合ジクロロメタン溶液（４８ｍＬ）に塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）に次いで、触媒量のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（４８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。水酸化アンモニウム溶液（ＮＨ３ ２８．０〜３０％、３．６ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンの１：１混合物で希釈して５分間撹拌し、その後、ろ過した。ろ過後の固形物を捨て、残った母液を体積が半分になるまで部分的に濃縮し、ろ過した。ろ過後の固形物をヘプタンで洗浄し、減圧オーブン（４５℃）で一晩乾燥させ、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２３ （ｄ、Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、１ Ｈ） ８．０９ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ） ７．９３ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ２１０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ、５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）のスラリーに塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、１４．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を７５℃で１時間加熱し、その後、加熱を中止し、反応物を体積が半分になるまで濃縮した。０℃に冷却後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、次いで２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｒ、３．５９ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）をカニューレで滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液の１：１混合物で反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。この物質を、さらに精製することなく以降のステップで使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（９．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）にＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５０．２ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。氷浴を除去し、得られた混合物を４０分間室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜５０％／ヘプタン）で精製し、７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．２７ （ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４８−８．５５ （ｍ、２ Ｈ）、７．２９ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．８７ （ｑｕｉｎ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．９９−２．０６ （ｍ、３ Ｈ）、１．０９ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０１ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： −１２６．９０ （ｓ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）にオキシ塩化リン（１．６３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、その後、室温に冷却して濃縮し、４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。この物質を、さらに精製することなく以降のステップで使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３６７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３．５ｍｍｏｌ）の氷冷したアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）に次いで（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（３．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を加えた。得られた混合物を室温に昇温させて１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム冷水溶液（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をさらに５分間撹拌し、各層に分離させ、水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜５０％／ヘプタン）で精製し、４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボラート（中間体Ｑ、２．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（８０ｍＬ）を窒素で１分間脱気した。脱酸素水（１４ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２回）及びＤＣＭ（１回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜６０％／ヘプタン）で精製し、４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１９ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．３８ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．２６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １２．５、９．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２３−７．２８ （ｍ、１ Ｈ）、７．１８ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７２ （ｄ、Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６８ （ｔ、Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７７−４．９８ （ｍ、１ Ｈ）、４．２４ （ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９３−４．０８ （ｍ、１ Ｈ）、３．８４ （ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．５２−３．７５ （ｍ、１ Ｈ）、３．０７−３．２８ （ｍ、１ Ｈ）、２．６２−２．７４ （ｍ、１ Ｈ）、１．８６−１．９３ （ｍ、３ Ｈ）、１．４３−１．４８ （ｍ、９ Ｈ）、１．３５ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．８、６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．２６−１．３２ （ｍ、１ Ｈ）、１．０７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．６、１．７ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．９３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．６、２．１ Ｈｚ、３ Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： −１１５．６５ （ｓ、１ Ｆ）、−１２８．６２ （ｓ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ６０７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を、４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７．３ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．８４９ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ；シリンジで滴加した）で順次処理した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜１００％／ヘプタン）で精製し、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２０ （ｓ、１ Ｈ）、８．３９ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．２４−８．３４ （ｍ、１ Ｈ）、７．２３−７．３２ （ｍ、１ Ｈ）、７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８７ （ｔｄ、Ｊ ＝ １６．３、１１．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６９ （ｔ、Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．２１ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．７４−５．８０ （ｍ、１ Ｈ）、４．９１ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．２３−４．４５ （ｍ、２ Ｈ）、３．９７−４．２１ （ｍ、１ Ｈ）、３．４４−３．７９ （ｍ、２ Ｈ）、３．１１−３．３１ （ｍ、１ Ｈ）、２．６７−２．７７ （ｍ、１ Ｈ）、１．９１ （ｓ、３ Ｈ）、１．３５ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０８ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．９４ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ −１１５．６４ （ｓ、１ Ｆ）、−１２８．６３ （ｓ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２
１−（２−シクロプロピル−４−メチル−３−ピリジニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｔ）。
３−アミノ−２−ブロモ−４−ピコリン（４．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン付加物（１．７８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）のスラリーにシクロプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、６８．４ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を付加漏斗でゆっくりと加えた。得られた混合物を７０℃で６時間加熱し、その後、加熱を中止し、反応物を室温に冷却した。反応混合物の反応を５Ｎ ＮａＯＨ溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜５０％／ヘプタン）で精製し、２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８２ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８２ （ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、２．１７ （ｓ、３ Ｈ）、１．８５ （ｑｕｉｎ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、０．９２−０．９９ （ｍ、４ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： １４９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミド。
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ、３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、１０．７ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を６５℃で２時間加熱し、その後、加熱を中止し、反応物を濃縮した。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｔ、２．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０５ｍＬ）にカニューレで加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜５０％／ヘプタン）で精製し、２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ９．８５ （ｓ、１ Ｈ）、９．６８ （ｓ、１ Ｈ）、８．２９ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７ （ｄ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．２９ （ｓ、３ Ｈ）、２．０８−２．１６ （ｍ、１ Ｈ）、１．０８−１．１３ （ｍ、２ Ｈ）、０．９５−１．０２ （ｍ、２ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３８３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：７−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミド（３．３５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）にＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１７．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。氷浴を除去し、得られた混合物を１４時間室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、７−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。この物質を、さらに精製することなく以降のステップで使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３４７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
７−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５ｍＬ）にオキシ塩化リン（１．２２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、その後、室温に冷却して濃縮し、４，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。この物質を、さらに精製することなく以降のステップで使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３６５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（７−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（８．７ｍｍｏｌ）の氷冷したＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（７．７４ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）に次いで（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（１．７５ｇ、８．７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜６０％／ヘプタン）で精製し、４−（７−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３１−８．３９ （ｍ、２ Ｈ）、７．１８ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．８２ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．１０−４．２１ （ｍ、１ Ｈ）、３．９６ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、３．８２ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６２−３．７２ （ｍ、１ Ｈ）、３．１９−３．５２ （ｍ、２ Ｈ）、１．９４ （ｓ、３ Ｈ）、１．６２ （ｄｑ、Ｊ ＝ ８．２、４．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．３２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．５、３．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．８７−０．９８ （ｍ、１ Ｈ）、０．６９−０．８４ （ｍ、２ Ｈ）、０．５７−０．６８ （ｍ、１ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５２９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：４−（１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（７−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９８７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５２４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、酢酸カリウム（９１６ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）にアルゴンを吹き込み、８０℃で加熱した。２分後、水３滴を反応混合物に加え、温度を９０℃に昇温させた。加熱を９０℃で１時間継続し、その後、反応物を室温に冷却した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（１回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜６５％／ヘプタン）で精製し、４−（１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２２ （ｓ、１ Ｈ）、８．１９−８．３１ （ｍ、２ Ｈ）、７．２３−７．３２ （ｍ、１ Ｈ）、７．１０ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７４ （ｄ、Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６９ （ｔ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７６−４．９８ （ｍ、１ Ｈ）、４．１５−４．３１ （ｍ、１ Ｈ）、３．９９ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、３．７８−３．８９ （ｍ、１ Ｈ）、３．５５−３．７７ （ｍ、１ Ｈ）、２．９９−３．２９ （ｍ、２ Ｈ）、１．９１ （ｄ、Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．６８ （ｔｄ、Ｊ ＝ ８．０、４．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．３５ （ｄｄ、Ｊ ＝ １８．７、６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．８２−０．８９ （ｍ、１ Ｈ）、０．７１−０．８２ （ｍ、２ Ｈ）、０．５７−０．６６ （ｍ、１ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ６０５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：１−（２−シクロプロピル−４−メチル−３−ピリジニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（２．１７ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を、４−（１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）に次いで塩化アクリロイル（０．１０３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して処理した。反応物を０℃で２時間撹拌し、その後、水で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜８０％／ヘプタン）で精製し、１−（２−シクロプロピル−４−メチル−３−ピリジニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３２ （ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．２８ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５１−７．６０ （ｍ、１ Ｈ）、７．２７−７．３８ （ｍ、３ Ｈ）、７．１４ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８０−６．９２ （ｍ、１ Ｈ）、６．２０ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．６９−５．８０ （ｍ、１ Ｈ）、４．９２ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．２４−４．４６ （ｍ、２ Ｈ）、３．９７−４．１９ （ｍ、１ Ｈ）、３．７１ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、３．４２−３．６６ （ｍ、１ Ｈ）、３．０５−３．３０ （ｍ、１ Ｈ）、１．９７ （ｓ、３ Ｈ）、１．６５ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、１．３３ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．９０ （ｔｄ、Ｊ ＝ ５．４、２．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、０．８０−０．８７ （ｍ、１ Ｈ）、０．７０−０．７９ （ｍ、１ Ｈ）、０．６０−０．７０ （ｍ、１ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５５９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３
６−クロロ−１−（４，６−ジ（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−アミン（中間体Ｕ）。
４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（３．００ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）のＴＨＦ溶液（１８ｍＬ）の混合物中にアルゴン気泡を５分間吹き込み脱酸素処理をした。２−プロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、９１．０ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、次いでＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）をシリンジで加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、セライトパッドに通してろ過した。ろ滓をＥｔＯＡｃですすぎ、ろ液を回収して濃縮し、４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−アミン（３．４５ｇ）が得られた。この物質を、さらに精製することなく以降のステップで使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： １８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。
２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、３．３０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（４９ｍＬ）を塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、１１．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で４５分間加熱し、その後、加熱を中止し、反応物を濃縮した。残渣をアセトニトリル（４９ｍＬ）に溶解させ、−１０℃に冷却し、４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−アミン（中間体Ｕ、３．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）をカニューレで加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮した。残渣を温ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）（１１０ｍＬ）に懸濁させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜４０％／ヘプタン）で精製し、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．３０−１１．４６ （ｍ、１ Ｈ）、９．６６ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．９５−９．０１ （ｍ、１ Ｈ）、８．６５−８．７２ （ｍ、１ Ｈ）、３．２６ （ｓ、２ Ｈ）、１．１７ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、１２ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ４３２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（２．１０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の−２０℃のＴＨＦ溶液（４９ｍＬ）にＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物の反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で停止させ、食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３：１）で抽出した（１回）。層に分離させ、水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃに懸濁させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．３３ （ｓ、１ Ｈ）、９．１８ （ｓ、１ Ｈ）、８．６１ （ｓ、１ Ｈ）、２．９０−３．０２ （ｍ、２ Ｈ）、１．１０ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、６ Ｈ）、０．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３９４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４−（６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５１８ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）にオキシ塩化リン（０．２５５ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を８０℃で４５分間加熱し、その後、−１０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）、次いで（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（１．３７ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）をカニューレで加えた。得られた混合物を室温に昇温させて１０分間撹拌し、その後、さらなるＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し（１回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜８０％／ヘプタン）で精製し、４−（６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１５ （ｓ、１ Ｈ）、８．４８ （ｓ、１ Ｈ）、５．７５ （ｓ、１ Ｈ）、４．９０ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．２１ （ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９１−４．０６ （ｍ、１ Ｈ）、３．８３ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．７３ （ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．０３−３．１９ （ｍ、１ Ｈ）、２．６９ （ｄｑ、Ｊ ＝ １３．４、６．７ Ｈｚ、２ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．３１−１．３６ （ｍ、３ Ｈ）、１．０９ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、６ Ｈ）、１．００ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（４２６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）との混合１，４−ジオキサン溶液（４．３ｍＬ）の混合物中にアルゴン気泡を５分間吹き込み脱酸素処理をした。［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１０分加熱した。２−フルオロフェニルボロン酸（２４３ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）をゆっくりと加え、次いで水６滴を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜８％／ＤＣＭ）で精製し、４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０５ （ｓ、１ Ｈ）、８．４６ （ｓ、１ Ｈ）、８．１５ （ｓ、１ Ｈ）、７．４９−７．５４ （ｍ、１ Ｈ）、７．２７−７．３２ （ｍ、１ Ｈ）、７．１２−７．１６ （ｍ、１ Ｈ）、４．９３ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．２９ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０７ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８５ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．７５ （ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．５６ （ｓ、２ Ｈ）、３．０８−３．２２ （ｍ、３ Ｈ）、２．６７−２．７８ （ｍ、２ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．０８ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、６ Ｈ）、０．９２ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ６３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６．６−クロロ−１−（４，６−ジ（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（０．１７６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．４ｍＬ）に加えた。得られた混合物を３８℃で２時間加熱し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．４ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．４９４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）で処理した。２分後、塩化アクリロイル（０．０１９ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加し、反応物を０℃でさらに１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃ（２回）で分配した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜１００％／ヘプタンの後、ＭｅＯＨ０〜８％／ＤＣＭ）で精製し、６−クロロ−１−（４，６−ジ（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０６ （ｓ、１ Ｈ）、８．４６−８．５２ （ｍ、１ Ｈ）、７．４８−７．５５ （ｍ、１ Ｈ）、７．２６−７．３４ （ｍ、２ Ｈ）、７．１７ （ｔｄ、Ｊ ＝ ７．４、１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８２−６．９３ （ｍ、１ Ｈ）、６．２２ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．７５−５．８０ （ｍ、１ Ｈ）、５．００ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．３１−４．４３ （ｍ、２ Ｈ）、４．０２−４．２１ （ｍ、１ Ｈ）、３．８１ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．４５−３．７０ （ｍ、１ Ｈ）、３．１０−３．３０ （ｍ、１ Ｈ）、２．７３ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ、２ Ｈ）、１．３６ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０９ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、６ Ｈ）、０．９３ （ｄ、Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５９０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４
６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチル−３−ピリジニル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。
２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、３．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、１１．６ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を６５℃で２時間加熱し、その後、加熱を中止し、反応物を濃縮した。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、カニューレで２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｔ、２．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。この物質を、さらに精製することなく以降のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．３０ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、９．４４−９．７３ （ｍ、１ Ｈ）、８．６４ （ｓ、１ Ｈ）、８．２１ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０７ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．２２ （ｓ、３ Ｈ）、０．９２ （ｓ、２ Ｈ）、０．９１ （ｄ、Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ、２ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ４００．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（４６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ溶液（５ｍＬ）にＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．３０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜４０％／ヘプタン）で精製し、６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．２６ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．５９ （ｓ、１ Ｈ）、８．３６ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１９ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．０５ （ｓ、３ Ｈ）、１．８６−１．９６ （ｍ、１ Ｈ）、０．８８−０．９５ （ｍ、１ Ｈ）、０．７９−０．８７ （ｍ、１ Ｈ）、０．７３−０．７９ （ｍ、１ Ｈ）、０．６２−０．７０ （ｍ、１ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３６２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４，６，７−トリクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４．６０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．３２ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５ｍＬ）にオキシ塩化リン（１．７７ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、その後、室温に冷却して濃縮し、４，６，７−トリクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。この物質を、さらに精製することなく以降のステップで使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３８０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４−（６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｖ）。
４，６，７−トリクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２．７ｍｍｏｌ）の氷冷したＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１１．１ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）に次いで（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２．５４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜５０％／ヘプタン）で精製し、４−（６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｄ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．３３ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１７ （ｄ、Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．８５ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．１６ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９６ （ｂｒ ｄｄ、Ｊ ＝ ３．４、２．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８２ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６９ （ｑ、Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．１９−３．２９ （ｍ、１ Ｈ）、３．０３−３．１９ （ｍ、１ Ｈ）、１．９５ （ｄ、Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．５８−１．６８ （ｍ、１ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．３２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．６、２．５ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．８８−０．９７ （ｍ、１ Ｈ）、０．７７−０．８６ （ｍ、１ Ｈ）、０．７０−０．７７ （ｍ、１ Ｈ）、０．５９−０．６９ （ｍ、１ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５４４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｖ、９９２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５１０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、酢酸カリウム（８９２ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（１６ｍＬ）をアルゴンで脱気し、８０℃で加熱した。２分後、水２滴を反応混合物に加え、温度を９０℃に昇温させた。加熱を９０℃で１時間継続し、その後、反応物を室温に冷却した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜５０％／ヘプタン）で精製し、４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０４−１０．２２ （ｍ、１ Ｈ）、８．３１−８．４５ （ｍ、１ Ｈ）、８．２３ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１９−７．３１ （ｍ、１ Ｈ）、７．０９ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、６．６０−６．７６ （ｍ、２ Ｈ）、４．７５−５．０２ （ｍ、１ Ｈ）、４．１０−４．３６ （ｍ、１ Ｈ）、３．９２−４．０６ （ｍ、１ Ｈ）、３．５６−３．８９ （ｍ、２ Ｈ）、２．９１−３．３０ （ｍ、２ Ｈ）、１．９０ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．６１−１．７７ （ｍ、１ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．３０−１．４０ （ｍ、３ Ｈ）、０．５９−０．９０ （ｍ、４ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ６２０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：１−（２−シクロプロピル−４−メチル−３−ピリジニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（２．４７ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を、４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）に次いで塩化アクリロイル（０．１２０ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して処理した。反応物を０℃で２時間撹拌し、その後、水で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜５０％／ヘプタン）で精製し、６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチル−３−ピリジニル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０６−１０．２６ （ｍ、１ Ｈ）、８．３３−８．４９ （ｍ、１ Ｈ）、８．２３ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２０−７．３４ （ｍ、１ Ｈ）、７．０９ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７９−６．９２ （ｍ、１ Ｈ）、６．６３−６．７８ （ｍ、２ Ｈ）、６．１６−６．２９ （ｍ、１ Ｈ）、５．７６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．４、２．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７７−５．０８ （ｍ、１ Ｈ）、４．２１−４．４７ （ｍ、２ Ｈ）、３．９８−４．２０ （ｍ、１ Ｈ）、３．３９−３．９２ （ｍ、２ Ｈ）、２．９２−３．２８ （ｍ、１ Ｈ）、１．８５−１．９９ （ｍ、３ Ｈ）、１．６２−１．７９ （ｍ、１ Ｈ）、１．３４ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．７４−０．８８ （ｍ、３ Ｈ）、０．５６−０．６８ （ｍ、１ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５７４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５
６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチル−３−ピリジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｖ、５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（２６９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、酢酸カリウム（４５０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（７ｍＬ）をアルゴンで脱気し、８０℃で加熱した。２分後、水３滴を反応混合物に加え、温度を９０℃に昇温させた。加熱を９０℃で１時間継続し、その後、反応物を室温に冷却した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜４０％／ヘプタン）で精製し、４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．２５ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４９−７．５６ （ｍ、１ Ｈ）、７．２５−７．３５ （ｍ、３ Ｈ）、７．１１ （ｄ、Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．９０ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．２４ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９３−４．０７ （ｍ、１ Ｈ）、３．８５ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６５−３．７９ （ｍ、１ Ｈ）、３．２１−３．３０ （ｍ、１ Ｈ）、３．０９−３．２０ （ｍ、１ Ｈ）、１．９６ （ｓ、３ Ｈ）、１．６０−１．７０ （ｍ、１ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．３６ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．８６−０．９３ （ｍ、１ Ｈ）、０．７２−０．８３ （ｍ、２ Ｈ）、０．６１−０．７１ （ｍ、１ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ６０５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチル−３−ピリジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（１．２８ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を、４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５２１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．７６２ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）に次いで塩化アクリロイル（０．４４０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して処理した。反応物を０℃で２時間撹拌し、その後、水で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した（１回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜５０％／ヘプタン）で精製し、６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−メチル−３−ピリジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．２５ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４８−７．５６ （ｍ、１ Ｈ）、７．２４−７．３５ （ｍ、３ Ｈ）、７．１１ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７８−６．９２ （ｍ、１ Ｈ）、６．２０ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．７２−５．７９ （ｍ、１ Ｈ）、４．９４ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．２５−４．４４ （ｍ、２ Ｈ）、３．９９−４．２０ （ｍ、１ Ｈ）、３．４３−３．６９ （ｍ、２ Ｈ）、３．０２−３．１５ （ｍ、１ Ｈ）、１．９６ （ｄ、Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．６０−１．７１ （ｍ、１ Ｈ）、１．３４ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．８９ （ｂｒ ｄｄ、Ｊ ＝ ８．３、４．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、０．７２−０．８４ （ｍ、２ Ｈ）、０．６１−０．７１ （ｍ、１ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５５９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６
６−クロロ−１−（２−エチル−４−メチル−３−ピリジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
Figure 2021020948
 ステップ１：２−エチル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｗ）。
臭化エチルマグネシウム（３Ｍジエチルエーテル溶液、３．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、塩化亜鉛溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）にシリンジでゆっくりと加えた。添加は発熱的であった。溶液を室温で１０分間撹拌し、その後、３−アミノ−２−ブロモ−４−ピコリン（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン付加物（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２０分間加熱し、その後、加熱を中止し、反応物を室温に冷却した。反応混合物の反応を１０％水酸化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ、次いで４０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ１〜５％／ＤＣＭ）で精製し、２−エチル−４−メチルピリジン−３−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｄ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８７ （ｄ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．５９ （ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、２．７４ （ｑ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．１９ （ｓ、３ Ｈ）、１．３３ （ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： １３７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。
２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、５．４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を６５℃で１．５時間加熱し、その後、加熱を中止し、反応物を室温に冷却した。２−エチル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｗ、１．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）をカニューレで加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、部分的に濃縮してほとんどのＴＨＦを除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水で洗浄し（１回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）（６０ｍＬ）に懸濁させ、ろ過し、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。生成物を直接次ステップに使用した。
ステップ３：６，７−ジクロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（１０．７ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）にＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し（１回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１）（６０ｍＬ）に懸濁させ、ろ過し、６，７−ジクロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．１４−１２．３９ （ｍ、１ Ｈ）、８．５４ （ｓ、１ Ｈ）、８．４７ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２８ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．４１−２．４９ （ｍ、２ Ｈ）、２．０３ （ｓ、３ Ｈ）、１．０７ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、３Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３５０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４−（６，７−ジクロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
６，７−ジクロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８ｍＬ）にオキシ塩化リン（０．４０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間加熱し、その後、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）、次いで（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を加えた。得られた混合物を室温に昇温させて３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）１０〜５０％／ヘプタン）で精製し、４−（６，７−ジクロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．４４ （ｓ、１ Ｈ）、７．２７ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．８５ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．１２−４．２１ （ｍ、１ Ｈ）、３．９５ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、３．８２ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６９ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．９４−３．２７ （ｍ、２ Ｈ）、２．２５−２．４３ （ｍ、２ Ｈ）、１．９４ （ｄ、Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．３２ （ｔ、Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０５ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５３３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（６−クロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６，７−ジクロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（１９９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、酢酸カリウム（２５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合液を窒素で脱気し、６５℃で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）１０〜５０％／ヘプタン）で精製し、４−（６−クロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｓ、１ Ｈ）、８．３６ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４７−７．５５ （ｍ、１ Ｈ）、７．２０−７．３３ （ｍ、４ Ｈ）、４．９０ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．２４ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、３．９９ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、３．８５ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．７２ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．３３−３．４７ （ｍ、１ Ｈ）、３．０３−３．２１ （ｍ、１ Ｈ）、２．３０−２．４３ （ｍ、２ Ｈ）、１．９５ （ｓ、３ Ｈ）、１．４６ （ｓ、９ Ｈ）、１．３６ （ｔ、Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０４ （ｄｔ、Ｊ ＝ ７．５、２．３ Ｈｚ、３ Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ −１１３．８４ − −１１３．８５ （２ｓ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５９２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：６−クロロ−１−（２−エチル−４−メチル−３−ピリジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を、４−（６−クロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５００ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）に次いで塩化アクリロイル（０．１００ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬ、２回）、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）１０〜６０％／ヘプタン）で精製し、６−クロロ−１−（２−エチル−４−メチル−３−ピリジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．１０ （ｓ、１ Ｈ）、７．３８−７．４６ （ｍ、１ Ｈ）、７．０８−７．２０ （ｍ、４ Ｈ）、６．６２ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、６．４２ （ｄｄ、Ｊ ＝ １６．７、１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．８２ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．５、１．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．２４−５．２１ （ｍ、３ Ｈ）、３．６０−４．１５ （ｍ、３ Ｈ）、３．００−３．３６ （ｍ、１ Ｈ）、２．４１−２．６０ （ｍ、２ Ｈ）、２．００−２．１２ （ｍ、３ Ｈ）、１．４５−１．６１ （ｍ、３ Ｈ）、１．１５−１．２２ （ｍ、３ Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ −１１１．９４ − −１１３．０８ （ｍ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７
６−クロロ−１−（４，６−ジエチル−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：４，６−ジビニルピリミジン−５−アミン。
４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（５．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１６．３ｇ、１２２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９．７ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４−ジオキサン溶液（１３０ｍＬ）と水（１３ｍＬ）との混合液を窒素で脱気し、１００℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、その後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３回）、ＤＣＭ（１００ｍＬ、５回）で順に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）０〜２０％／ＤＣＭ）で精製し、４，６−ジビニルピリミジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．６２ （ｓ、１ Ｈ）、６．８０−６．８９ （ｍ、２ Ｈ）、６．４６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １７．０、１．７ Ｈｚ、２ Ｈ）、５．７１ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．９、１．８ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．８６ （ｂｒ ｓ、２ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ ｖｅ イオン）： １４８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４，６−ジエチルピリミジン−５−アミン（中間体Ｘ）。
４，６−ジビニルピリミジン−５−アミン（３．１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）をパラジウム（１０重量％担持活性炭、１．１２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０ｐｓｉ水素でパージし（４回）、２０ｐｓｉ水素下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、濃縮し、４，６−ジエチルピリミジン−５−アミンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．５９ （ｓ、１ Ｈ）、３．６２ （ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、２．７０ （ｑ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、４ Ｈ）、１．３４ （ｔ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ ｖｅ イオン）： １５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４，６−ジエチルピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。
２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、４．６７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１００ｍＬ）に塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、１５．５ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で１時間加熱し、その後、加熱を中止し、反応物を濃縮して体積を３分の１にした。トルエン（１００ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。４，６−ジエチルピリミジン−５−アミン（中間体Ｘ、３．１３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍＬ）をカニューレで滴加した。得られた混合物を室温に昇温させて１５分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）に懸濁させ、ろ別した。ろ別した固体を真空オーブンで５０℃にて短時間乾燥させ、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４，６−ジエチルピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ ｖｅ イオン）： ４０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジエチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４，６−ジエチルピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（７．２８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）にＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、３６．２ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。得られた混合物を室温に昇温させて５分間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ、５回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を真空オーブンで４５℃にて一晩乾燥させ、６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジエチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。この物質を、さらに精製することなく以降のステップで使用した。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ ｖｅ イオン）： ３６６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：４−（６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジエチルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジエチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．８７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）を、トリエチルアミン（３．７１ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）、次いでオキシ塩化リン（１．２６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で３０分間加熱し、その後、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、次いで（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２．２２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を加えた。反応混合物を室温に昇温させて３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と食塩水（４０ｍＬ）で分配した。有機層を水（３０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜１００％／ヘプタン）で精製し、４−（６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジエチルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０９ （ｓ、１ Ｈ）、８．４８ （ｓ、１ Ｈ）、４．８８ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．１９ （ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９０−４．００ （ｍ、１ Ｈ）、３．８３ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６６−３．７８ （ｍ、１ Ｈ）、３．０５−３．３５ （ｍ、２ Ｈ）、２．３５−２．４６ （ｍ、４ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．３３ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０８ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：４−（６−クロロ−１−（４，６−ジエチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジエチルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３５４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、酢酸カリウム（３１７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（６．５ｍＬ）をアルゴンで５分間脱気した。水４滴を加え、混合物を９０℃で３０分加熱した。反応物を室温に冷却し、その後、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）０〜３０％／ＤＣＭ）で精製し、４−（６−クロロ−１−（４，６−ジエチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０１ （ｓ、１ Ｈ）、８．４５ （ｓ、１ Ｈ）、７．４９−７．５７ （ｍ、１ Ｈ）、７．２６−７．３４ （ｍ、２ Ｈ）、７．２０−７．２６ （ｍ、１ Ｈ）、４．８８−４．９８ （ｍ、１Ｈ）、４．２７ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９３−４．０３ （ｍ、１ Ｈ）、３．８５ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．７０−３．８１ （ｍ、１ Ｈ）、３．０５−３．３５ （ｍ、２ Ｈ）、２．３５−２．４６ （ｍ、４ Ｈ）、１．４６ （ｓ、９ Ｈ）、１．３７ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０６ （ｔｄ、Ｊ ＝ ７．５、１．６ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ −１１４．０１ （ｓ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ６０８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：６−クロロ−１−（４，６−ジエチル−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を、４−（６−クロロ−１−（４，６−ジエチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．４７０ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）に次いで塩化アクリロイル（０．０４８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、さらなるＤＩＰＥＡ（０．３００ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、次いでさらなる塩化アクリロイル（０．０２０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０℃で２０分経過後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ、２回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）０〜６０％／ＤＣＭ）で精製し、６−クロロ−１−（４，６−ジエチル−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０１ （ｓ、１ Ｈ）、８．４８ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５０−７．５７ （ｍ、１ Ｈ）、７．２７−７．３５ （ｍ、３ Ｈ）、７．２０−７．２７ （ｍ、１ Ｈ）、６．７９−６．９３ （ｍ、１ Ｈ）、６．１７−６．２６ （ｍ、１ Ｈ）、５．６５−５．８０ （ｍ、１ Ｈ）、４．９２−５．０２ （ｍ、１ Ｈ）、４．２３−４．４４ （ｍ、２ Ｈ）、３．９９−４．２０ （ｍ、１ Ｈ）、３．７２−３．８８ （ｍ、１ Ｈ）、３．４０−３．７１ （ｍ、１ Ｈ）、２．３５−２．４８ （ｍ、４ Ｈ）、１．３６ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０６ （ｔ、Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、６ Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ −１１４．０１ （ｓ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５６２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（４−（２−プロパニル）−１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。
２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１．００ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、２．４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で３０分間加熱し、その後、加熱を中止し、反応物を室温に冷却した。４−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−アミン（７１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、ろ過した。ろ過後の固形物を捨て、ろ液を濃縮し、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６９ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、１０．６４ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．７１ （ｓ、１ Ｈ）、８．５８ （ｓ、１ Ｈ）、３．１３ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．２５ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ ｖｅ イオン）： ３９３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：６，７−ジクロロ−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（１．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に昇温させて３０分間撹拌した後、０℃に再冷却し、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に昇温させて１５分間撹拌した後、半飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ、２回）。合わせた有機層を水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ抽出カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を通した溶出により乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ５〜７０％／ヘプタン）で精製し、６，７−ジクロロ−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．２０ （ｓ、１ Ｈ）、９．１４ （ｓ、１ Ｈ）、８．５４ （ｓ、１ Ｈ）、２．８６ （ｑｕｉｎ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．１１ （ｔ、Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ ｖｅ イオン）： ３５７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−（６，７−ジクロロ−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
６，７−ジクロロ−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．０１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合アセトニトリル溶液（４０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（４．４０ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）に次いでオキシ塩化リン（１．５７ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１５分間加熱し、その後、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（７．３４ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）に次いで（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（１．８９ｇ、９．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）で処理した。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、その後、氷水（１００ｍＬ）を加え、混合物をさらに１５分間撹拌した。混合物をろ別し、ろ別した固体をＤＣＭで溶解させ、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ抽出カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）に通して乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ４０〜１００％／ヘプタン）で精製し、４−（６，７−ジクロロ−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１０ （ｓ、１ Ｈ）、８．４０ （ｄ、Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．８５ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．０７−４．１８ （ｍ、１ Ｈ）、３．８８−４．００ （ｍ、１ Ｈ）、３．８１ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６４−３．７７ （ｍ、１ Ｈ）、３．２８ （ｓ、１ Ｈ）、３．０１−３．１９ （ｍ、１ Ｈ、）、２．６５ （ ｔ、Ｊ＝１３．３、６．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．４４ （ｓ、９ Ｈ）、１．３１ （ｄｄ、Ｊ＝６．４、３．３ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０９−１．１３ （ｍ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（６，７−ジクロロ−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（９１１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（３６ｍＬ）をアルゴンで５分間脱気した。水を１滴加え、得られた混合物を９０℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で分配した。合わせた有機抽出物を水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ抽出カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を通した溶出により乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ５０〜１００％／ヘプタン）で精製し、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１０ （ｓ、１ Ｈ）、９．００ （ｓ、１ Ｈ）、８．３１−８．３９ （ｍ、１ Ｈ）、７．２１−７．３２ （ｍ、１ Ｈ）、６．６５−６．７７ （ｍ、２ Ｈ）、４．８８ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．１１−４．３３ （ｍ、１ Ｈ）、３．９１−３．９８ （ｍ、１ Ｈ）、３．８３ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６４−３．７８ （ｍ、１ Ｈ）、３．２８ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、３．０３−３．２１ （ｍ、１ Ｈ）、２．６３ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．３６ （ｂｒ ｓ、３ Ｈ）、１．０９ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０１ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ −１１５．４１ （ｂｒ ｓ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ６１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（４−（２−プロパニル）−１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に加えた。反応物を３０分間室温で撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（３．０５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）に次いで塩化アクリロイル溶液（０．２５８Ｍ ＤＣＭ溶液、１０．８４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に昇温させて１５分間撹拌した後、０℃に再冷却し、塩化アクリロイル溶液（０．２５８Ｍ ＤＣＭ溶液、２．０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。室温に昇温させた後、さらに１０分間撹拌し、反応物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）４０〜１００％／ヘプタン）で精製し、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（４−（２−プロパニル）−１，３−チアゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．１０ （ｓ、１ Ｈ）、９．０１ （ｓ、１ Ｈ）、８．３７ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．２２−７．３２ （ｍ、１ Ｈ）、６．８０−６．９３ （ｍ、１ Ｈ）、６．６６−６．７７ （ｍ、２ Ｈ）、６．２０ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．７１−５．８１ （ｍ、１ Ｈ）、４．８３−５．０４ （ｍ、１ Ｈ）、３．９８−４．４５ （ｍ、３ Ｈ）、３．５６−３．８７ （ｍ、２ Ｈ）、３．０７ （ｂｒ ｄｄ、Ｊ ＝ ４．１、２．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．５９−２．７０ （ｍ、１ Ｈ）、１．３３ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０７−１．１４ （ｍ、３ Ｈ）、１．０１ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ −１１５．４１ （ｂｒ ｓ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−メチル−２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド。
２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１．０２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で４０分間加熱し、その後、加熱を中止し、反応物を室温に冷却した。２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．７０８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、ろ過した。ろ過後の固形物を回収し、Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．４３ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、９．７９−１０．１６ （ｍ、１ Ｈ）、８．６５ （ｓ、１ Ｈ）、７．４９ （ｂｒ ｄｄ、Ｊ ＝ ７．５、１．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４３ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１８−７．２８ （ｍ、２ Ｈ）、１．４０ （ｓ、９ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ ｖｅ イオン）： ４２２．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップ２：１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド（１．２６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の氷冷した混合ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に昇温させて１０分間撹拌した後、半飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を添加して反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ、２回）。合わせた有機層を水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ抽出カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を通した溶出により乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、ろ過した。ろ過後の固形物を回収し、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．１９ （ｓ、１ Ｈ）、８．５６ （ｓ、１ Ｈ）、７．６５ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．２、１．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４１−７．４６ （ｍ、１ Ｈ）、７．３３ （ｔｄ、Ｊ ＝ ７．５、１．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２１ （ｄｄ、Ｊ ＝ ７．８、１．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．１７ （ｓ、９ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３６４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９２５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合アセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．５７４ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）に次いでオキシ塩化リン（０．２８４ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で４５分間加熱し、その後、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）、次いで（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（０．５２２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を加えた。得られた溶液を４０分かけて徐々に室温まで昇温させた後、飽和炭酸水素ナトリウム冷水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、さらに１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ、２回）、合わせた有機抽出物をＣｈｅｍ Ｅｌｕｔ抽出カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を通した溶出により乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ３０〜８０％／ヘプタン）で精製し、４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３３−８．４８ （ｍ、１ Ｈ）、７．６１ （ｄ、Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３６−７．４２ （ｍ、１ Ｈ）、７．２９ （ｔｄ、Ｊ ＝ ７．５、１．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．００ （ｄｄ、Ｊ ＝ ７．７、１．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６８−４．８９ （ｍ、１ Ｈ）、３．８８−４．２５ （ｍ、２ Ｈ）、３．７７−３．８６ （ｍ、１ Ｈ）、３．５２−３．７１ （ｍ、１ Ｈ）、３．０９−３．２６ （ｍ、１ Ｈ）、２．８４−３．０７ （ｍ、１ Ｈ）、１．４４ （ｓ、９ Ｈ）、１．２４ （ｓ、３ Ｈ）、１．１３ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ、９ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９０５ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３４７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）をアルゴンで５分間脱気した。水を１滴加え、得られた混合物を９０℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、その後、水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ、２回）で分配した。合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ抽出カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を通した溶出により乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ４０〜１００％／ヘプタン）で精製し、４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０３−１０．０９ （ｍ、１ Ｈ）、８．３１−８．３９ （ｍ、１ Ｈ）、７．５３ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２５−７．３２ （ｍ、１ Ｈ）、７．１８−７．２４ （ｍ、２ Ｈ）、６．９４ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６１−６．７３ （ｍ、２ Ｈ）、４．８０ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０９−４．２５ （ｍ、１ Ｈ）、３．９２−４．０１ （ｍ、１ Ｈ）、３．８４ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６３ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．９９−３．２６ （ｍ、２ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．２９−１．３７ （ｍ、３ Ｈ）、１．１１ （ｓ、９ Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ −１１５．３５ − −１１５．４４ （ｍ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ６２２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−メチル−２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を、４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９８４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）に次いで塩化アクリロイル溶液（０．２５８Ｍ ＤＣＭ溶液、４．９０ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に昇温させて３０分間撹拌した後、０℃に再冷却し、塩化アクリロイル溶液（０．２５８Ｍ ＤＣＭ溶液、１．０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。室温に昇温させた後、さらに５分間撹拌し、反応物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）４０〜１００％／ヘプタン）で精製し、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−メチル−２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．０６ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．３８ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５４ （ｄ、Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１７−７．３２ （ｍ、３ Ｈ）、６．９１−７．０２ （ｍ、１ Ｈ）、６．８３ （ｂｒ ｄｄ、Ｊ ＝ １０．２、１６．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６１−６．７４ （ｍ、２ Ｈ）、６．２０ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．７２−５．８０ （ｍ、１ Ｈ）、４．８５ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０７−４．５１ （ｍ、３ Ｈ）、３．５９−３．８１ （ｍ、３ Ｈ）、１．２４−１．３７ （ｍ、３ Ｈ）、１．０６−１．１３ （ｍ、９ Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ −１１５．４２ （ｍ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５０
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−プテリジノン
Figure 2021020948
 ステップ１：３−アミノ−６−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸メチル。
３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１０．０ｇ、４５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（６．９３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、及び炭酸カリウム（１３．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させたＤＭＥ／水の１０：１混合液（２２０ｍＬ）を窒素で５分間脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、その後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、３−アミノ−６−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ２８２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸メチル。
３−アミノ−６−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（２２．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液（２２０ｍＬ）に亜硝酸イソアミル（１５．８ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）及び塩化銅（１２．６ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、水（１Ｌ）とＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜５％／ヘキサン）で精製し、３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３００．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド。
３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（１３．５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に水酸化アンモニウム溶液（３０％、１５０ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で４時間加熱した後、室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜３０％／ヘキサン）で精製し、３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３２ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．１６ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．６４−７．７７ （ｍ、２ Ｈ）、７．４１−７．４７ （ｍ、２ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ２８６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ピラジン−２−カルボキサミド。
３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（７０４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル溶液（２Ｍ ＤＣＭ溶液、１．３５ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）との混合ＤＣＥ溶液（１５ｍＬ）を８０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２−イソプロピルアニリン（０．３５ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、超音波処理してろ過した。ろ過後の固形物を回収し、３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ピラジン−２−カルボキサミドを得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ４４６．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｙ）。
ＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ピラジン−２−カルボキサミド（２０８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の氷冷した混合ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ、２回）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜５０％／ヘプタン）で精製し、６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．４０−７．４７ （ｍ、３ Ｈ）、７．３１ （ｄｔ、Ｊ＝８．３、４．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１７−７．２４ （ｍ、２ Ｈ）、７．０９−７．１６ （ｍ、２ Ｈ）、２．６９ （ｑｕｉｎ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、１．２２ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０６ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ４１０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−プテリジノン。
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３７３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２６９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）に次いでオキシ塩化リン（０．１２７ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）に次いで（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン２，２，２−トリフルオロアセタート（５８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後、徐々に室温まで昇温させた。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ、２回）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜３％／ＤＣＭ）で精製し、６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−プテリジノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１−７．６１ （ｍ、１ Ｈ）、７．４４ （ｄｔ、Ｊ ＝ ７．９、１．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３３−７．３８ （ｍ、２ Ｈ）、７．２７−７．３２ （ｍ、２ Ｈ）、７．２４ （ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１３ （ｂｒ ｄｔ、Ｊ ＝ ７．９、１．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８９ （ｂｒ ｄｄ、Ｊ ＝ １６．４、１０．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．２２ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．７６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．２、１．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６８−５．５４ （ｍ、１ Ｈ）、４．２１−４．４４ （ｍ、６ Ｈ）、２．６９−２．８３ （ｍ、１ Ｈ）、１．２１−１．３１ （ｍ、３ Ｈ）、１．１０ （ｔ、Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．９９ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．７、３．４ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ５４６．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５１
７−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−プテリジノン
Figure 2021020948
 ステップ１：７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
ガラス製マイクロ波反応槽に、６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｙ、９３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．６４ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）、及び炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン／水溶液（１０：１）（１１ｍＬ）を投入した。反応物を窒素で５分間脱気し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）で１００℃にて１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜４０％／ヘプタン）で精製し、７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、７．３８−７．４８ （ｍ、３ Ｈ）、７．３０ （ｄｔ、Ｊ ＝ ８．３、４．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０８−７．２０ （ｍ、４ Ｈ）、２．７１ （ｑｕｉｎ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．６１ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．２１ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０５ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ３９１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：７−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−プテリジノン。
７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２５２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）に次いでオキシ塩化リン（０．１１９ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、カニューレで、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）、次いで（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン２，２，２−トリフルオロアセタート（５４４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、徐々に室温まで昇温させた。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ、２回）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ０〜３％／ＤＣＭ）で精製し、７−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−プテリジノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８−７．５７ （ｍ、１ Ｈ）、７．４２ （ｄｔ、Ｊ ＝ ７．７、１．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３２−７．３７ （ｍ、２ Ｈ）、７．２０−７．３１ （ｍ、３ Ｈ）、７．１０ （ｂｒ ｄｔ、Ｊ ＝ ７．１、１．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８０−６．９５ （ｍ、１ Ｈ）、６．２０ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．７５ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．３、２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６６−５．５７ （ｍ、１ Ｈ）、４．１３−４．４６ （ｍ、３ Ｈ）、３．４４−３．７３ （ｍ、３ Ｈ）、２．５６−２．７０ （ｍ、１ Ｈ）、２．４２ （ｓ、３ Ｈ）、１．２５ （ｂｒ ｓ、３ Ｈ）、１．０９ （ｔ、Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．９７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．６、１．７ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ５２７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２
７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：２，６−ジクロロ−５−メチルニコチン酸。
２，６−ジクロロ−５−メチルニコチン酸エチル（６．４９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）のＴＦＡ溶液（３０ｍＬ）と５Ｎ ＨＣｌ（２４ｍＬ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、部分的に濃縮した。水を加え、混合物をろ過した。ろ過後の固形物を回収し、真空下乾燥させ、２，６−ジクロロ−５−メチルニコチン酸を得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ２０５．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２，６−ジクロロ−５−メチルニコチンアミド。
２，６−ジクロロ−５−メチルニコチン酸（４．５５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の氷冷した混合ＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、１６．６ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）に次いでＤＭＦ数滴を加えた。反応混合物を徐々に室温まで昇温させ、１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）に懸濁させて０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（３０％、９．１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、ろ過した。ろ過後の固形物を水で洗浄し、真空下乾燥させ、２，６−ジクロロ−５−メチルニコチンアミドを得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ２０４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−メチルニコチンアミド。
２，６−ジクロロ−５−メチルニコチンアミド（５１３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（２Ｍ ＤＣＭ溶液、１．３８ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）との混合ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を６５℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２−イソプロピルアニリン（０．３６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５：１）に懸濁させ、ろ過した。ろ過後の固形物を回収し、２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−メチルニコチンアミドを得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ３６５．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：７−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
ＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４．５４ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−メチルニコチンアミド（８３１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の氷冷した混合ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）にシリンジで加えた。得られた混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ、２回）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５：１）に懸濁させ、ろ過した。ろ過後の固形物を回収し、７−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３６ （ｓ、１ Ｈ）、７．４９ （ｄｄ、Ｊ ＝ ８．５、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４４ （ｔｄ、Ｊ ＝ ６．８、１．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２６−７．３３ （ｍ、１ Ｈ）、７．２３ （ｄｄ、Ｊ ＝ ７．９、１．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．６８ （ｑｕｉｎ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．３４ （ｓ、３ Ｈ）、１．０８ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．０２ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ３２９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：（Ｓ）−４−（７−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
７−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４４４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）に次いでオキシ塩化リン（０．１２５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）に次いで（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２９７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）で処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、徐々に室温まで昇温させた。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ、２回）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜３０％／ヘプタン）で精製し、（Ｓ）−４−（７−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｄ、Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４７ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．８、１．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４１ （ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２８ （ｄｔ、Ｊ ＝ ７．７、１．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０９ （ｄｔ、Ｊ ＝ ７．８、１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７０−４．９０ （ｍ、１ Ｈ）、３．８９−４．２０ （ｍ、２ Ｈ）、３．９７−４．０９ （ｍ、２ Ｈ）、３．７６−３．８８ （ｍ、１ Ｈ）、３．５３−３．７２ （ｍ、１ Ｈ）、２．４４ （ｔｄ、Ｊ ＝ ６．８、４．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．３５ （ｄ、Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．２５ （ｂｒ ｓ、３ Ｈ）、１．０６ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８、３ Ｈ）、１．０２ （ｄｄ、Ｊ ＝ ６．８、１．７ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ５１１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：（３Ｓ）−４−（７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
（Ｓ）−４−（７−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４３９ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４１８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４−ジオキサン溶液（７ｍＬ）と水（０．０５）との混合液を９０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜３０％／ヘプタン）で精製し、（３Ｓ）−４−（７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ５８７．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７：７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−４−（７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）に次いで塩化アクリロイル（０．０４２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温に昇温させて３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜５０％／ヘプタン）で精製し、７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．９４ （ｓ、１ Ｈ）、８．１０−８．１９ （ｍ、１Ｈ）、７．３８ （ｄｄ、Ｊ ＝ ７．５、１．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３１ （ｔｄ、Ｊ ＝ ７．１、０．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１６−７．２４ （ｍ、２ Ｈ）、７．０６ （ｂｒ ｄｔ、Ｊ ＝ ７．９、１．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７５−６．９７ （ｍ、１ Ｈ）、６．７１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６４ （ｔ、Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．２１ （ｂｒ ｄｄ、Ｊ ＝ １６．９、５．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．７６ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．２、２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７６−４．９８ （ｍ、１ Ｈ）、４．１０−４．５１ （ｍ、２ Ｈ）、３．２４−３．８１ （ｍ、４ Ｈ）、２．４３−２．４９ （ｍ、１ Ｈ）、２．１２ （ｄ、Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．２２−１．３３ （ｍ、３ Ｈ）、１．０５ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、０．９６ （ｄ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）。ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ）： ５４１．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−１−（２−プロパニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021020948
 ステップ１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。
２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、２．４３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合ＴＨＦ溶液（２１．５ｍＬ）に室温で塩化オキサリル溶液（２Ｍ ＤＣＭ溶液、５．７０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で３時間加熱し、その後、加熱を中止して反応物を０℃に冷却した。１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）をカニューレで加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温に昇温させ、さらに１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ過後の固形物を回収してアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．３９ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、９．５１ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．６２ （ｓ、１ Ｈ）、７．２９ （ｓ、１ Ｈ）、４．３３−４．４４ （ｍ、１ Ｈ）、１．８７ （ｓ、３ Ｈ）、１．３３ （ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３８９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：６，７−ジクロロ−１−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
ＫＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（３．５２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の氷冷した混合ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）にシリンジでゆっくりと加えた。１０分後、得られた混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。得られたスラリーの反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で停止させ、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ、２回）。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、６，７−ジクロロ−１−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。この物質を、さらに精製することなく以降のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．２２ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．５５ （ｓ、１ Ｈ）、７．４５ （ｓ、１ Ｈ）、４．２２−４．３４ （ｍ、１ Ｈ）、１．７８ （ｓ、３ Ｈ）、１．２５ （ｔ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ３５３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４，６，７−トリクロロ−１−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
６，７−ジクロロ−１−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．１９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．７１ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル溶液（６０ｍＬ）にオキシ塩化リン（１．６８ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３０分間加熱し、その後、室温に冷却して濃縮し、４，６，７−トリクロロ−１−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。この物質を、さらに精製することなく以降のステップで使用した。
ステップ４：４−（６，７−ジクロロ−１−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
４，６，７−トリクロロ−１−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３．３６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（４．７１ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）、次いで（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２．７１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ、次いで５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）０〜５０％／ヘプタン）で精製し、４−（６，７−ジクロロ−１−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｄ、Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４２ （ｓ、１ Ｈ）、４．７７−４．９８ （ｍ、１ Ｈ）、４．１５ （ｂｒ ｄｄ、Ｊ ＝ ２６．７、１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６１−４．０７ （ｍ、４ Ｈ）、２．９４−３．２８ （ｍ、２ Ｈ）、１．７２ （ｄ、Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．４４ （ｓ、９ Ｈ）、１．３２ （ｂｒ ｄｄ、Ｊ ＝ １３．０、６．７ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．２１−１．２８ （ｍ、６ Ｈ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５３６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（３３０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、無水炭酸ナトリウム（４１６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた１，４−ジオキサン溶液（３．５ｍＬ）と水（０．８７ｍＬ）との混合液を８０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜１００％／ヘプタン）で精製し、（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｄ、Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５０−７．６６ （ｍ、１ Ｈ）、７．２４−７．３７ （ｍ、４ Ｈ）、４．９２ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．２４ （ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９５−４．１２ （ｍ、２ Ｈ）、３．６７−３．８９ （ｍ、２ Ｈ）、３．００−３．２９ （ｍ、２ Ｈ）、１．７０ （ｓ、３ Ｈ）、１．４５ （ｓ、９ Ｈ）、１．３６ （ｔ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．１４−１．２８ （ｍ、６ Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ −１１３．９５ （ｄ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５９６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−１−（２−プロパニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
トリフルオロ酢酸（７．４ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７．４ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（７．４ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．２８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）に次いで塩化アクリロイル（０．２Ｍ ＤＣＭ溶液、３．６７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ、２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ０〜５０％／ヘプタン、その後、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）０〜５０％／ＤＣＭ）で精製し、６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−１−（２−プロパニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５０−７．５９ （ｍ、１ Ｈ）、７．２３−７．４１ （ｍ、４ Ｈ）、６．７７−６．９３ （ｍ、１ Ｈ）、６．２１ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．７１−５．８１ （ｍ、１ Ｈ）、４．９６ （ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、４．２２−４．４６ （ｍ、２ Ｈ）、３．９６−４．２１ （ｍ、２ Ｈ）、３．３７−３．８９ （ｍ、２ Ｈ）、３．００−３．２８ （ｍ、１ Ｈ）、１．７１ （ｄ、Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．３４ （ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、１．１２−１．２９ （ｍ、６ Ｈ）。 １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ −１１３．９６ （ｄ、Ｊ＝９．５ Ｈｚ、１ Ｆ）。 ｍ／ｚ （ＥＳＩ、＋ｖｅ イオン）： ５５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
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バイオアッセイデータ
表１５の化合物では、以下のアッセイ条件を用いた。
共役ヌクレオチド交換アッセイ：Ｇ１２ＣとＣ１１８Ａの両アミノ酸置換及びＮ末端Ｈｉｓタグを含有する、精製されたＧＤＰ結合型ＫＲＡＳタンパク質（アミノ酸１〜１６９）をアッセイバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中で化合物用量反応滴定を用いて２時間プレインキュベートした。化合物とのプレインキュベーションの後、精製したＳＯＳタンパク質（アミノ酸５６４〜１０４９）及びＧＴＰ（Ｒｏｃｈｅ １０１０６３９９００１）をアッセイウェルに加え、さらに１時間インキュベートした。ＳＯＳ介在性ヌクレオチド交換阻害の程度を決定するため、精製したＧＳＴタグ付きｃＲＡＦ（アミノ酸１〜１４９）、ニッケルキレートＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬ１０８Ｒ）、及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６７６５３０２）をアッセイウェルに加え、１０分間インキュベートした。その後、アッセイプレートを、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）法を使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで読み取り、４パラメータロジスティックモデルを使用してデータを分析し、ＩＣ５０値を計算した。
Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２ ＭＳＤアッセイ：ＭＩＡ ＰａＣａ−２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−１４２０（商標））細胞及びＡ５４９（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−１８５（商標））細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １６００００４４）と１×ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １０３７８０１６）含有ＲＰＭＩ１６４０培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １１８７５０９３）で培養した。化合物処理の１６時間前に、ＭＩＡ ＰａＣａ−２またはＡ５４９細胞を９６ウェル細胞培養プレートに密度２５，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物用量反応滴定を増殖培地に希釈し、細胞培養プレートの適切なウェルに加え、その後、３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。化合物処理の後、１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ（Ｒｏｃｈｅ １１３７６４５４００１）で細胞を１０分間刺激し、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋不含の氷冷したダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １４１９０１４４）で洗浄し、その後、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ４６９３１３２００１）とホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ４９０６８３７００１）を含有しているＲＩＰＡバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１％Ｉｇｅｐａｌ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、及び０．５％ドデシル硫酸ナトリウム）に溶解させた。細胞溶解物を−８０℃で一晩凍結保存した。Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２ Ｗｈｏｌｅ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓａｔｅキット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋ１５１ＤＷＤ）を製造者のプロトコルに従って使用し、化合物で処理した溶解物のＥＲＫ１／２リン酸化を評価した。アッセイプレートをＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００で読み取り、４−パラメータロジスティックモデルを使用してデータを分析し、ＩＣ５０値を計算した。
Figure 2021020948
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表１６の化合物では、以下のアッセイ条件を用いた。
共役ヌクレオチド交換アッセイ：Ｇ１２ＣとＣ１１８Ａの両アミノ酸置換及びＮ末端Ｈｉｓタグを含有する、精製されたＧＤＰ結合型ＫＲＡＳタンパク質（アミノ酸１〜１６９）をアッセイバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中で化合物用量反応滴定を用いて５分間プレインキュベートした。化合物とのプレインキュベーションの後、精製したＳＯＳタンパク質（アミノ酸５６４〜１０４９）及びＧＴＰ（Ｒｏｃｈｅ １０１０６３９９００１）をアッセイウェルに加え、さらに３０分間インキュベートした。ＳＯＳ介在性ヌクレオチド交換阻害の程度を決定するため、精製したＧＳＴタグ付きｃＲＡＦ（アミノ酸１〜１４９）、ニッケルキレートＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬ１０８Ｒ）、及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６７６５３０２）をアッセイウェルに加え、５分間インキュベートした。その後、アッセイプレートを、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）法を使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで読み取り、４パラメータロジスティックモデルを使用してデータを分析し、ＩＣ５０値を計算した。
Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２ ＭＳＤアッセイ：ＭＩＡ ＰａＣａ−２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−１４２０（商標））細胞及びＡ５４９（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−１８５（商標））細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １６００００４４）と１×ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １０３７８０１６）含有ＲＰＭＩ１６４０培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １１８７５０９３）で培養した。化合物処理の１６時間前に、ＭＩＡ ＰａＣａ−２またはＡ５４９細胞を９６ウェル細胞培養プレートに密度２５，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物用量反応滴定を増殖培地に希釈し、細胞培養プレートの適切なウェルに加え、その後、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。化合物処理の後、１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ（Ｒｏｃｈｅ １１３７６４５４００１）で細胞を１０分間刺激し、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋不含の氷冷したダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １４１９０１４４）で洗浄し、その後、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ４６９３１３２００１）とホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ４９０６８３７００１）を含有しているＲＩＰＡバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、１％Ｉｇｅｐａｌ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、及び０．５％ドデシル硫酸ナトリウム）に溶解させた。Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２ Ｗｈｏｌｅ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓａｔｅキット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋ１５１ＤＷＤ）を製造者のプロトコルに従って使用し、化合物で処理した溶解物のＥＲＫ１／２リン酸化を評価した。アッセイプレートをＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００で読み取り、４−パラメータロジスティックモデルを使用してデータを分析し、ＩＣ５０値を計算した。
Figure 2021020948
本発明は好ましい実施形態と関連させて記載されている。しかしながら、本発明は開示の実施形態に限定されるものではないことを理解されるべきである。本明細書において本発明の実施形態が記載されているが、当業者によるさまざまな変更が可能であることが理解される。そのような変更は下記請求項により包含される。

Claims (32)

  1. Figure 2021020948
     から選択される構造を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  2. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  3. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  4. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  5. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  6. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  7. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  8. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  9. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  10. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  11. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  12. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  13. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  14. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  15. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  16. 構造
    Figure 2021020948
     を有する化合物、
    またはその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、もしくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  17. 薬学的に許容される塩形態の、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 請求項１〜１７に記載の化合物のいずれか１つ以上及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬製剤。
  19. 細胞においてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  20. 対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に対し、治療的有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または治療的有効量の請求項１８に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  21. 前記がんは、肺がん、膵がん、または大腸がんである、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記がんは、肺がんである、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記がんは、膵がんである、請求項２０に記載の方法。
  24. 前記がんは、大腸がんである、請求項２０に記載の方法。
  25. 治療的有効量の薬学的に活性なさらなる化合物を、それを必要とする前記患者に投与することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
  26. 前記薬学的に活性なさらなる化合物はカルフィルゾミブである、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記薬学的に活性なさらなる化合物はシタラビンである、請求項２５に記載の方法。
  28. 対象におけるがんを治療するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  29. がん治療用医薬品の調製における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 前記がんは血液系悪性疾患である、請求項２９に記載の化合物。
  31. がんを治療するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 前記がんは血液系悪性疾患である、請求項３１に記載の化合物。
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